JP2014503535A - 三環系ｐｉ３ｋ阻害剤化合物及びその使用方法 - Google Patents

三環系ｐｉ３ｋ阻害剤化合物及びその使用方法 Download PDF

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Abstract

抗癌活性、抗炎症活性、又は免疫調節性、特にＰＩ３キナーゼの調節又は阻害活性を有する式Ｉの三環式ＰＩ３Ｋ阻害剤化合物が記載される。哺乳動物細胞、生物、もしくは関連する病状のインビトロ、インサイツ、及びインビボ診断又は治療のために式ＩのＰＩ３Ｋ阻害剤化合物を使用する方法が記載される。式Ｉの化合物は、その立体異性体、幾何異性体、互変異性体、及び薬学的に許容可能な塩を含む。破線は任意の二重結合を示し、その少なくとも一つの破線は二重結合である。置換基は記載の通りである。

Description

関連出願
この出願は、米国特許法施行規則第１．５３（ｂ）（１）条に従って出願された非仮出願であり、その内容を出典明示によりここに援用する２０１０年１２月１６日に出願された米国仮出願第６１／４２３６９４号の米国特許法第１１９条（ｅ）項に基づく優先権を主張する。
この発明は、一般的に、抗癌活性又は抗炎症活性を有する化合物、特にＰＩ３キナーゼ活性を阻害する化合物に関する。また本発明は、インビトロ、インサイツ、及びインビボ診断、又は哺乳動物細胞もしくは関連する病状の治療のための、本化合物の使用方法に関する。
ホスファチジルイノシトールは、細胞内シグナル伝達において重要な役割を担っている細胞膜において見出されている多くのリン脂質の一つである。３'-リン酸化ホスホイノシチドを介した細胞シグナル伝達は、多様な細胞プロセス、例えば癌化、増殖因子シグナル伝達、炎症、及び免疫に関与している(Ramehら (1999) J. Biol Chem, 274:8347-8350)。これらのリン酸化シグナル伝達生成物の生産に関与する酵素であるホスファチジルイノシトール３-キナーゼ(ＰＩ３-キナーゼ又はＰＩ３Ｋとも称される)は、ホスファチジルイノシトール(ＰＩ)及びリン酸化誘導体をイノシトール環の３'-ヒドロキシルでリン酸化するウイルス性腫瘍性タンパク質及び成長因子レセプターチロシンキナーゼに関連した活性として元々は同定された(Panayotouら (1992) Trends Cell Biol 2:358-60)。
ホスホイノシチド３-キナーゼ(ＰＩ３Ｋ)は、イノシトール環の３-ヒドロキシル残基において脂質をリン酸化する脂質キナーゼである(Whitmanら (1988) Nature, 332:664)。ＰＩ３-キナーゼにより生成された３-リン酸化リン脂質(ＰＩＰ３)は、例えばＡｋｔ及びホスホイノシチド依存性キナーゼ-１(ＰＤＫ１)のような、脂質結合ドメイン(プレクストリン相同(ＰＨ)領域を含む)を有するキナーゼを補充する第２メッセンジャーとして作用する。Ａｋｔの膜ＰＩＰ３への結合により、形質膜へＡｋｔが転位し、これによってＡｋｔはＰＤＫ１と接触し、これはＡｋｔの活性化に関与している。腫瘍サプレッサーホスファターゼであるＰＴＥＮはＰＩＰ３を脱リン酸化し、よって、Ａｋｔ活性化の負の調節因子として作用する。ＰＩ３-キナーゼＡｋｔ及びＰＤＫ１は、細胞周期調節、増殖、生存、アポトーシス、及び運動性を含む多くの細胞性プロセスの調節において重要であり、癌、糖尿病及び免疫炎症の分子機構の重要な要素である(Vivancoら (2002) Nature Rev. Cancer 2:489; Phillipsら (1998) Cancer 83:41)。
癌における主要なＰＩ３-キナーゼアイソフォームは、クラスＩ ＰＩ３-キナーゼ、ｐ１１０α(アルファ)である（米国特許第５８２４４９２；米国特許第５８４６８２４；米国特許第６２７４３２７）。他のアイソフォームは、心血管及び免疫炎症疾患に関連している(Workman P (2004) Biochem Soc Trans 32:393-396; Patelら(2004) Proceedings of the American Association of Cancer Research (Abstract LB-247) 95th Annual Meeting, March 27-31, Orlando, Florida, USA; Ahmadi K 及び Waterfield MD (2004) Encyclopedia of Biological Chemistry (Lennarz W J, Lane M D eds) Elsevier/Academic Press)。ＰＩ３キナーゼ／Ａｋｔ／ＰＴＥＮ経路は、このような調節又は阻害剤が増殖を阻害し、アポトーシスの抑圧を逆行させ、癌細胞における細胞傷害剤に対する耐性を克服することが予想されるため、癌薬剤の開発にとっては魅力的な標的である(Folkesら (2008) J. Med. Chem. 51:5522-5532; Yaguchiら (2006) Jour. of the Nat. Cancer Inst. 98(8):545-556)。
悪性グリオーマは成人における最も一般的な原発性脳腫瘍である。グリオブラストーマ(ＧＢＭ)においては、最も高悪性度のグリオーマサブタイプ、腫瘍形成及び増殖は、細胞周期調節を破壊する遺伝的変化と相まって作用する増殖因子惹起性シグナル伝達に関与した遺伝子生成物の増幅又は過剰発現により引き起こされると思われる(Holland EC (2001) Nat Rev Genet 2:120-129)。ＧＢＭにおいて記述されるゲノム変化のなかでも、ＰＴＥＮ変異及び／又は欠失が最も一般的であり、７０−９０％の推定頻度を伴う(Nutt C, Louis DN (2005) Cancer of the Nervous System (McGraw-Hill, New York), 第2版, pp 837-847.)。ＧＢＭの場合におけるＰＴＥＮ状態の予後値と共に(Phillips HSら. (2006) Cancer Cell 9:157-163)、これらの発見により、高度に悪性のグリア悪性腫瘍の促進におけるホスホイノシチド３-キナーゼ(ＰＩ３Ｋ)／Ａｋｔ経路の重要性と、また血液脳関門の浸透性を有するＰＩ３Ｋ阻害剤を用いた治療の機会が示唆される。
悪性グリオーマは、手術、放射線、及びテモゾロミド(TEMODORＴＭ)の併用で治療されるが、これらの治療法は、腫瘍の再発のために、最終的には高い頻度で失敗している。過剰増殖性疾患、例えばグリオブラストーマ及び転移性脳癌を治療するために効果的な濃度の効果的な薬剤を脳に送達させるさらなる治療法が必要とされる。
本発明は、一般に、抗癌活性、抗炎症活性、又は免疫調節性を有し、さらにＰＩ３Ｋキナーゼの調節又は阻害活性を有する式Ｉの三環式ＰＩ３Ｋ阻害剤化合物に関する。所定の過剰増殖性疾患は、例えばタンパク質の変異又は過剰発現によるＰＩ３キナーゼ機能の調節により特徴付けられる。従って、本発明の化合物は、癌等の過剰増殖性疾患の治療に有用である。本化合物は、哺乳動物における腫瘍増殖を阻害し、ヒトの癌患者の治療に有用である。
また本発明は、インビトロ、インサイツ、及びインビボ診断又は哺乳動物細胞、生物の治療、又は関連する病状の治療のための、式Ｉの三環式ＰＩ３Ｋ阻害剤化合物の使用方法に関する。
式Ｉの化合物は、
Figure 2014503535
及びその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、及び薬学的に許容可能な塩を含む。破線は任意の二重結合を示し、少なくとも一つの破線は二重結合である。置換基はここに記載する通りである。
本発明の他の態様は、式Ｉの三環式ＰＩ３Ｋ阻害剤化合物と薬学的に許容可能な担体を含有する薬学的組成物を提供する。薬学的組成物は、一又は複数の付加的な治療剤をさらに含みうる。
本発明の他の態様は、効果的な阻害量の式Ｉの化合物とＰＩ３キナーゼを接触させることを含む、ＰＩ３キナーゼ活性を阻害する方法を提供する。
本発明の他の態様は、有効量の式Ｉの化合物を、このような治療が必要な哺乳動物に投与することを含む、ＰＩ３キナーゼにより調節された過剰増殖性疾患又は障害を予防又は治療する方法を提供する。このような過剰増殖性疾患又は障害の例には、限定されるものではないが、癌が含まれる。
本発明の他の態様は、有効量の式Ｉの化合物を、単独で、又は抗過剰増殖性を有する一又は複数の付加的な化合物と組合せて、このような治療が必要な哺乳動物に投与することを含む、過剰増殖性疾患を予防又は治療する方法を提供する。
本発明のさらなる態様は、哺乳動物においてＰＩ３キナーゼにより調節される過剰増殖性疾患又は病状を治療するための、この発明の化合物の使用方法を提供する。
本発明のさらなる態様は、哺乳動物においてＰＩ３キナーゼにより調節される癌を治療するための、この発明の化合物の使用にある。
本発明のさらなる態様は、治療的に活性な物質として使用される、この発明の化合物にある。
本発明のさらなる態様は、哺乳動物においてＰＩ３キナーゼにより調節される癌を治療するための、この発明の化合物の使用にある。
本発明のさらなる態様は、哺乳動物においてＰＩ３キナーゼにより調節される癌を治療する医薬を調製するための、この発明の化合物の使用にある。
本発明のさらなる態様は、哺乳動物においてＰＩ３キナーゼにより調節される癌を治療するために使用される、この発明の化合物にある。
本発明の他の態様は、式Ｉの化合物、容器、及び場合によっては治療を指示するパッケージ挿入物又はラベルを含むキットにある。
本発明の他の態様は、式Ｉの化合物の調製方法、分離方法、及び精製方法を含む。
本発明の他の態様は、式Ｉの化合物の調製に有用な新規中間体を含む。
ここで、本発明のある種の実施態様を詳細に参照するが、その例は、添付の構造及び式において例証される。本発明は、列挙される実施態様に関連して記載されるが、本発明をその実施態様に限定することは意図していないことが理解されるであろう。逆に、本発明は、特許請求の範囲により定まる本発明の範囲に含まれ得る全ての代替物、改変物、及び均等物を網羅することが意図される。当業者であれば、本発明の実施に使用され得るここに記載されたものと類似しているか又は均等である多くの方法及び材料が分かるであろう。本発明は、記載された方法及び材料に決して限定されない。援用される文献、特許、及び類似の材料のうちの一又は複数が、限定しないが、定義される用語、用語の使用法、記載される技術などを含む本願と異なるか又は矛盾する場合、本願が優先する。
(定義)
ここで使用される「アルキル」なる用語は、１ないし１２の炭素原子(Ｃ１-Ｃ１２)の飽和直線状又は分枝鎖の一価炭化水素基を意味し、ここでアルキル基は、以下に記載する一又は複数の置換基で、独立して置換されていてもよい。他の実施態様において、アルキル基は１ないし８の炭素原子(Ｃ１-Ｃ８)、又は１ないし６の炭素原子(Ｃ１-Ｃ６)である。アルキル基の例には、限定されないが、メチル(Ｍｅ，-ＣＨ３)、エチル(Ｅｔ，-ＣＨ２ＣＨ３)、１-プロピル(ｎ-Ｐｒ，ｎ-プロピル，-ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３)、２-プロピル(ｉ-Ｐｒ，ｉ-プロピル，-ＣＨ(ＣＨ３)２)、１-ブチル(ｎ-Ｂｕ，ｎ-ブチル，-ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３)、２-メチル-１-プロピル(ｉ-ｂｕ，ｉ-ブチル，-ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２)、２-ブチル(ｓ-Ｂｕ，ｓ-ブチル，-ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ３)、２-メチル-２-プロピル(ｔ-Ｂｕ，ｔ-ブチル，-Ｃ(ＣＨ３)３)、１-ペンチル(ｎ-ペンチル，-ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３)、２-ペンチル(-ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３)、３-ペンチル(-ＣＨ(ＣＨ２ＣＨ３)２)、２-メチル-２-ブチル(-Ｃ(ＣＨ３)２ＣＨ２ＣＨ３)、３-メチル-２-ブチル(-ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ(ＣＨ３)２)、３-メチル-１-ブチル(-ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２)、２-メチル-１-ブチル(-ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ３)、１-ヘキシル(-ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３)、２-ヘキシル(-ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３)、３-ヘキシル(-ＣＨ(ＣＨ２ＣＨ３)(ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３))、２-メチル-２-ペンチル(-Ｃ(ＣＨ３)２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３)、３-メチル-２-ペンチル(-ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ３)、４-メチル-２-ペンチル(-ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２)、３-メチル-３-ペンチル(-Ｃ(ＣＨ３)(ＣＨ２ＣＨ３)２)、２-メチル-３-ペンチル(-ＣＨ(ＣＨ２ＣＨ３)ＣＨ(ＣＨ３)２)、２,３-ジメチル-２-ブチル(-Ｃ(ＣＨ３)２ＣＨ(ＣＨ３)２)、３,３-ジメチル-２-ブチル(-ＣＨ(ＣＨ３)Ｃ(ＣＨ３)３、１-ヘプチル、１-オクチル等々が含まれる。
ここで使用される「アルキレン」なる用語は、１ないし１２の炭素原子(Ｃ１-Ｃ１２)の飽和直線状又は分枝鎖の二価炭化水素基を意味し、ここでアルキレン基は、以下に記載する一又は複数の置換基で、独立して置換されていてもよい。他の実施態様において、アルキレン基は１ないし８の炭素原子(Ｃ１-Ｃ８)、又は１ないし６の炭素原子(Ｃ１-Ｃ６)である。アルキレン基の例には、限定されないが、メチレン(-ＣＨ２-)、エチレン(-ＣＨ２ＣＨ２-)、プロピレン(-ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２-)等が含まれる。
「アルケニル」なる用語は、少なくとも一の不飽和部位、つまり炭素−炭素ｓｐ２二重結合を有する２ないし８の炭素原子(Ｃ２-Ｃ８)の直鎖状又は分枝鎖状の一価炭化水素基を意味し、ここで、アルケニル基は、ここに記載の一又は複数の置換基で、独立して置換されていてもよく、「シス」及び「トランス」配向、又は「Ｅ」及び「Ｚ」配向を有する基を含む。例には、限定されないが、エチレニル又はビニル(-ＣＨ=ＣＨ２)、アリル(-ＣＨ２ＣＨ=ＣＨ２)等々が含まれる。
「アルケニレン」なる用語は、少なくとも一の不飽和部位、つまり炭素−炭素ｓｐ２二重結合を有する２ないし８の炭素原子(Ｃ２-Ｃ８)の直鎖状又は分枝鎖状の二価炭化水素基を意味し、ここで、アルケニル基は置換されていてもよく、「シス」及び「トランス」配向、又は「Ｅ」及び「Ｚ」配向を有する基を含む。例には、限定されないが、エチレニレン又はビニレン(-ＣＨ=ＣＨ-)、アリル(-ＣＨ２ＣＨ=ＣＨ-)等々が含まれる。
「アルキニル」なる用語は、少なくとも一の不飽和部位、つまり炭素−炭素ｓｐ三重結合を有する２ないし８の炭素原子(Ｃ２-Ｃ８)の直鎖状又は分枝鎖状の一価炭化水素基を意味し、ここで、アルキニル基は、ここに記載の一又は複数の置換基で、独立して置換されていてもよい。例には、限定されないが、エチニル(-Ｃ≡ＣＨ)、プロピニル(プロパルギル，-ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ)等々が含まれる。
「アルキニレン」なる用語は、少なくとも一の不飽和部位、つまり炭素−炭素ｓｐ三重結合を有する２ないし８の炭素原子(Ｃ２-Ｃ８)の直鎖状又は分枝鎖状の二価炭化水素基を意味し、ここで、アルキニル基は、ここに記載の一又は複数の置換基で、独立して置換されていてもよい。例には、限定されないが、エチニレン(-Ｃ≡Ｃ-)、プロピニレン(プロパルギレン，-ＣＨ２Ｃ≡Ｃ-)等々が含まれる。
「炭素環」、「カルボシクリル」、「環状炭素」及び「シクロアルキル」という用語は、単環として３ないし１２の炭素原子(Ｃ３-Ｃ１２)、又は二環として７ないし１２の炭素原子を有する一価の非芳香族の飽和又は部分的に不飽和の環を称する。７ないし１２の原子を有する二環式炭素環は、例えばビシクロ[４,５]、[５,５]、[５,６]又は[６，６]系として配置され得、９又は１０の環原子を有する二環式炭素環は、ビシクロ[５,６]又は[６，６]系として、又はビシクロ[２.２.１]ヘプタン、ビシクロ[２.２.２]オクタン及びビシクロ[３.２.２]ノナンのような架橋系として配置され得る。単環式炭素環の例には、限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、１-シクロペンタ-１-エニル、１-シクロペンタ-２-エニル、１-シクロペンタ-３-エニル、シクロヘキシル、１-シクロヘキサ-１-エニル、１-シクロヘキサ-２-エニル、１-シクロヘキサ-３-エニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロウンデシル、シクロドデシル等々が含まれる。
「アリール」は、親芳香族環系の単一炭素原子から一つの水素原子を取り除くことによって誘導される６-２０の炭素原子(Ｃ６-Ｃ２０)の一価芳香族炭化水素基を意味する。幾つかのアリール基は「Ａｒ」として例示構造において表される。アリールは飽和、部分的不飽和環、又は芳香族炭素環に縮合した芳香族環を含む二環式基を含む。典型的なアリール基には、限定されないが、ベンゼン(フェニル)、置換ベンゼン、ナフタレン、アントラセン、ビフェニル、インデニル、インダニル、１,２-ジヒドロナフタレン、１,２,３,４-テトラヒドロナフチル等々が含まれる。アリール基は、ここに記載の一又は複数の置換基で、独立して置換されていてもよい。
「アリーレン」は、親芳香族環系の２の炭素原子から２の水素原子を取り除くことによって誘導される６-２０の炭素原子(Ｃ６-Ｃ２０)の二価芳香族炭化水素基を意味する。幾つかのアリーレン基は「Ａｒ」として例示構造において表される。アリーレンは飽和、部分的不飽和環、又は芳香族炭素環に縮合した芳香族環を含む二環式基を含む。典型的なアリーレン基には、限定されないが、ベンゼン(フェニル)、置換ベンゼン、ナフタレン、アントラセン、ビフェニレン、インデニレン、インダニレン、１,２-ジヒドロナフタレン、１,２,３,４-テトラヒドロナフチル等々が含まれる。アリーレン基は、ここに記載の一又は複数の置換基で、独立して置換されていてもよい。
「複素環」、「ヘテロシクリル」及び「複素環式環」なる用語は、ここでは交換可能に使用され、少なくとも一の環原子が、窒素、酸素、リン及び硫黄から選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子がＣであり、一又は複数の環原子は以下に記載の一又は複数の置換基で独立して置換されていてもよい、３から約２０の環原子の飽和又は部分的不飽和(つまり、環内に一又は複数の二重及び／又は三重結合を有する)炭素環式基を称する。複素環は、３から７の環員(２から６の炭素原子とＮ、Ｏ、Ｐ及びＳから選択される１から４のヘテロ原子)を有する単環、又は７から１０の環員(４から９の炭素原子とＮ、Ｏ、Ｐ及びＳから選択される１から６のヘテロ原子)を有する二環、例えば、ビシクロ[４,５]、[５,５]、[５,６]、又は[６,６]系でありうる。複素環は、Paquette, Leo A.;「Principles of Modern Heterocyclic Chemistry」(W.A. Benjamin, New York, 1968)、特に１、３、４、６、７、及び９章；「The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A series of Monographs」(John Wiley & Sons,New York, 1950 to present)、特に１３、１４、１６、１９、及び２８巻；及びJ. Am. Chem. Soc. (1960) 82:5566に記載されている。「ヘテロシクリル」はまた、複素環基が、飽和、部分的不飽和環、又は芳香族炭素環又は複素環式環と縮合した基を含む。複素環式環の例には、限定されないが、モルホリン-４-イル、ピペリジン-１-イル、ピペラジニル、ピペラジン-４-イル-２-オン、ピペラジン-４-イル-３-オン、ピロリジン-１-イル、チオモルホリン-４-イル、Ｓ-ジオキソチオモルホリン-４-イル、アゾカン-１-イル、アゼチジン-１-イル、オクタヒドロピリド[１,２-ａ]ピラジン-２-イル、[１,４]ジアゼパン-１-イル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオキサニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、２-ピロリニル、３-ピロリニル、インドリニル、２Ｈ-ピラニル、４Ｈ-ピラニル、ジオキサニル、１,３-ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニルイミダゾリニル、イミダゾリジニル、３-アザビシクロ[３.１.０]ヘキサニル、３-アザビシクロ[４.１.０]ヘプタニル、アザビシクロ[２.２.２]ヘキサニル、３Ｈ-インドリルキノリジニル及びＮ-ピリジルウレアが含まれる。スピロ部分がまたこの定義の範囲内に含まれる。２の環原子がオキソ(=Ｏ)部分で置換されている複素環基の例はピリミジノニル及び１,１-ジオキソチオモルホリニルである。ここで複素環基は、ここに記載の一又は複数の置換基で、独立して置換されていてもよい。
「ヘテロアリール」なる用語は、５-、６-又は７員の環の一価芳香族基を意味し、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される一又は複数のヘテロ原子を含む５-２０原子の縮合環系(少なくとも一が芳香族)を含む。ヘテロアリール基の例は、ピリジニル(例えば２-ヒドロキシピリジニルを含む)、イミダゾリル、イミダゾピリジニル、ピリミジニル(例えば４-ヒドロキシピリミジニルを含む)、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、及びフロピリジニルである。ヘテロアリール基は、ここに記載の一又は複数の置換基で、独立して置換されていてもよい。
複素環又はヘテロアリール基は、それが可能な場合、炭素(炭素連結)又は窒素(窒素連結)結合でありうる。例を挙げると、限定ではないが、炭素結合複素環又はヘテロアリールはピリジンの２、３、４、５、又は６位、ピリダジンの３、４、５、又は６位、ピリミジンの２、４、５、又は６位、ピラジンの２、３、５、又は６位、フラン、テトラヒドロフラン、チオフラン、チオフェン、ピロール、又はテトラヒドロチオフェンの２、３、４、又は５位、オキサゾール、イミダゾール又はチアゾールの２、４、又は５位、イソオキサゾール、ピラゾール、又はイソチアゾールの３、４、又は５位、アジリジンの２又は３位、アゼチジンの２、３、又は４位、キノリンの２、３、４、５、６、７、又は８位、又はイソキノリンの１、３、４、５、６、７、又は８位で結合する。
例を挙げると、限定ではないが、窒素結合複素環又はヘテロアリールは、アジリジン、アゼチジン、ピロール、ピロリジン、２-ピロリン、３-ピロリン、イミダゾール、イミダゾリジン、２-イミダゾリン、３-イミダゾリン、ピラゾール、ピラゾリン、２-ピラゾリン、３-ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドール、インドリン、１Ｈ-インダゾールの１位、イソインドール又はイソインドリンの２位、モルホリンの４位、及びカルバゾール、又はβ-カルボリンの９位で結合する。
「治療する」及び「治療」なる用語は、治癒的治療と、目的が例えば癌の発症又は広がりのような望まれない生理学的変化又は疾患を防止し又は遅延させる(少なくする)ことである予防的又は防止的手段の双方を称する。この発明の目的では、有益な又は所望の臨床結果は、限定するものではないが、検出可能であれ検出不可能であれ、徴候の軽減、疾患の程度の低減、疾患の安定化(つまり悪化しない)状態、疾患進行の遅延又は緩徐化、疾患状態の回復又は緩和、及び寛解(部分的又は完全)を含む。「治療」は、治療を受けない場合に予想される生存率と比較して生存を延長することを意味しうる。治療を必要とするものは、既に症状又は疾患を持つ者並びに症状又は疾患になりやすい者又は症状又は疾患が防止される者を含む。
「治療的有効量」なる語句は、(ｉ)特定の疾病、症状、又は疾患を治療し又は予防する、(ｉｉ)特定の疾病、症状、又は疾患の一又は複数の徴候を減弱にし、寛解させ、又は除く、又は(ｉｉｉ)ここに記載された特定の疾病、症状、又は疾患の一又は複数の徴候の発症を予防し又は遅延させる、本発明の化合物の量を意味する。癌の場合、薬剤の治療的有効量は、癌細胞の数を減少させ；腫瘍サイズを減少させ；周辺器官への癌細胞の浸潤を阻害し(つまり、ある程度まで遅くさせ、好ましくは停止させ)；腫瘍転移を阻害し(つまり、ある程度まで遅くさせ、好ましくは停止させ)；腫瘍増殖をある程度まで阻害し；及び／又は癌に伴う徴候の一又は複数をある程度軽減しうる。薬剤が増殖を防止し、及び／又は存在する癌細胞を死滅させうる程度まで、それは細胞分裂阻害性及び／又は細胞毒性でありうる。癌治療では、効能は、例えば無増悪期間(ＴＴＰ)を評価し、及び／又は奏功率(ＲＲ)を決定することにより測定することができる。
「癌」なる用語は、典型的には調節されない細胞増殖により特徴付けられる哺乳動物における生理学的状態を称する又は記載する。「腫瘍」は一又は複数の癌細胞を含む。癌の例には、限定されるものではないが、癌腫、リンパ腫、芽細胞腫、肉腫、骨髄腫、及び白血病又はリンパ性腫瘍が含まれる。このような癌のより特定な例には、扁平上皮細胞癌(例えば上皮扁平細胞癌)、肺癌、例えば小細胞肺癌、非小細胞肺癌(「ＮＳＣＬＣ」)、肺の腺癌及び肺の扁平上皮癌、腹膜癌、肝細胞癌、胃癌(gastric又はstomach)、例えば胃腸癌、膵臓癌、神経膠芽細胞腫、子宮頸癌、卵巣癌、肝臓癌、膀胱癌、肝腫瘍、乳癌、結腸癌、直腸癌、結腸直腸癌、子宮内膜又は子宮癌、唾液腺癌、腎臓癌(kidney又はrenal)、前立腺癌、外陰癌、甲状腺癌、肝癌、肛門癌、陰茎癌、並びに頭頸部癌が含まれる。
「化学療法剤」は、作用のメカニズムにかかわらず、癌の治療に有用な化合物である。化学療法剤の例には、限定されないが、アルキル化剤、代謝拮抗剤、紡錘体毒植物アルカロイド類、細胞毒／抗腫瘍性抗生物質、トポイソメラーゼ阻害剤、抗体、光増感剤、及びキナーゼ阻害剤が含まれる。化学療法剤には、「標的治療」及び従来からの化学治療に使用されている化合物が含まれる。化学療法剤の例には、エルロチニブ(TARCEVA(登録商標), Genentech/OSI Pharm.)、ドセタキセル(TAXOTERE(登録商標), Sanofi-Aventis)、５-ＦＵ(フルオロウラシル、５-フルオロウラシル、ＣＡＳ番号.５１-２１-８)、ゲンシタビン(GEMZAR(登録商標), Lilly)、ＰＤ-０３２５９０１(ＣＡＳ番号.３９１２１０-１０-９, Pfizer)、シスプラチン(シス-ジアミン、ジクロロ白金(ＩＩ)、ＣＡＳ番号１５６６３-２７-１)、カルボプラチン(ＣＡＳ番号.４１５７５-９４-４)、パクリタキセル(TAXOL(登録商標), Bristol-Myers Squibb Oncology, Princeton, N.J.)、ペメトレキセド(ALIMTA(登録商標), Eli Lilly)、トラスツズマブ(HERCEPTIN(登録商標), Genentech)、テモゾロミド(４-メチル-５-オキソ-２,３,４,６,８-ペンタアザビシクロ[４.３.０]ノナ-２,７,９-トリエン-９-カルボキシアミド、ＣＡＳ番号.８５６２２-９３-１、TEMODAR(登録商標), TEMODAL(登録商標), Schering Plough)、タモキシフェン((Ｚ)-２-[４-(１,２-ジフェニルブト-１-エニル)フェノキシ]-Ｎ,Ｎ-ジメチルエタナミン、NOLVADEX(登録商標), ISTUBAL(登録商標), VALODEX(登録商標))、及びドキソルビシン(ADRIAMYCIN(登録商標))、Ａｋｔｉ-１／２、ＨＰＰＤ、及びラパマイシンが含まれる。
化学療法剤のさらなる例には、オキサリプラチン(ELOXATIN(登録商標),Sanofi)、ボルテゾミブ(VELCADE(登録商標),Millennium Pharm.)、スーテント(SUNITINIB(登録商標)、SU11248,Pfizer)、レトロゾール(FEMARA(登録商標),Novartis)、イマチニブメシル酸塩(GLEEVEC(登録商標)，Novartis)、ＸＬ-５１８(Ｍｅｋ阻害剤、Exelixis, WO 2007/044515)、ＡＲＲＹ-８８６(Ｍｅｋ阻害剤、AZD6244, Array BioPharma, Astra Zeneca)、ＳＦ-１１２６(ＰＩ３Ｋ阻害剤、Semafore Pharmaceuticals)、ＢＥＺ-２３５(ＰＩ３Ｋ阻害剤、Novartis)、ＸＬ-１４７(ＰＩ３Ｋ阻害剤、Exelixis)、ＰＴＫ７８７／ＺＫ ２２２５８４(Novartis)、フルベストラント(FASLODEX(登録商標),AstraZeneca)、ロイコボリン(フォリン酸)、ラパマイシン(Sirolimus, RAPAMUNE(登録商標),Wyeth)、ラパチニブ(TYKERB(登録商標)，GSK572016, Glaxo Smith Kline)、ロナファーニブ(SARASARＴＭ, SCH66336, Schering Plough)、ソラフェニブ(NEXAVAR(登録商標), BAY43-9006,Bayer Labs)、ゲフィチニブ(IRESSA(登録商標)，AstraZeneca)、イリノテカン(CAMPTOSAR(登録商標), CPT-11, Pfizer)、ティピファニブ(ZARNESTRAＴＭ, Johnson & Johnson)、アブブキサンＴＭ(Cremophor-free)、パクリタキセルのアルブミン操作ナノ粒子製剤（American Pharmaceutical Partners,Schaumberg,Illinois）、バンデタニブ(rINN, ZD6474, ZACTIMA(登録商標), AstraZeneca)、クロラムブシル、ＡＧ１４７８、ＡＧ１５７１(SU 5271; Sugen)、テムシロリスム(TORISEL(登録商標), Wyeth)、パゾパニブ(GlaxoSmithKline)、カンフォスファミド(TELCYTA(登録商標), Telik)、チオテパ及びシクロホスファミド(CYTOXAN(登録商標), NEOSAR(登録商標))；スルホン酸アルキル、例えばブスルファン、インプロスルファン及びピポスルファン；アジリジン、例えばベンゾドパ、カルボコン、メツレドパ、及びウレドパ；エチレンイミン及びメチラメラミン、例えばアルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホラミド、トリエチレンチオホスホラミド及びトリメチロメラミン；アセトゲニン(特にブラタシン及びブラタシノン)；カンプトテシン(合成アナログトポテカンを含む)；ブリオスタチン；カリスタチン；ＣＣ-１０６５(そのアドゼレシン、カルゼレシン及びビゼレシン合成アナログを含む)；クリプトフィシン(特にクリプトフィシン１及びクリプトフィシン８)；ドラスタチン；デュオカルマイシン(合成アナログ、ＫＷ-２１８９及びＣＢ１-ＴＭ１を含む)；エロイテロビン；パンクラチスタチン；サルコジクチン；スポンジスタチン；ナイトロジェンマスタード、例えばクロランブシル、クロルナファジン、クロロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノブエンビキン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロフォスファミド、ウラシルマスタード；ニトロソ尿素、例えばカルムスチン、クロロゾトシン、ホテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、及びラニムヌスチン(ranimnustine)；抗生物質、例えばエンジイン抗生物質(例えば、カリケアマイシン、カリケアマイシンガンマ１Ｉ、カリケアマイシンオメガＩ１)(Angew Chem. Intl. Ed. Engl. (1994) 33:183-186)；ダイネマイシン(dynemicin)、ダイネマイシンＡ；ビスホスホネート、例えばクロドロネート；エスペラマイシン；並びにネオカルジノスタチン発色団及び関連色素タンパク質エンジイン抗生物質発色団）、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、オートラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カラビシン、カルミノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシン（chromomycinis）、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６-ジアゾ-５-オキソ-Ｌ-ノルロイシン、モルホリノ-ドキソルビシン、シアノモルホリノ-ドキソルビシン、２-ピロリノ-ドキソルビシン及びデオキシドキソルビシン)、エピルビシン、エソルビシン、イダラルビシン、ネモルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシン、例えばマイトマイシンＣ、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポルフィロマイシン、ピューロマイシン、クエラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメックス、ジノスタチン、ゾルビシン；代謝拮抗剤、例えばメトトレキサート及び５-フルオロウラシル(５-ＦＵ)；葉酸アナログ、例えばデノプテリン、メトトレキセート、プテロプテリン、トリメトレキセート；プリンアナログ、例えばフルダラビン、６-メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン；ピリミジンアナログ、例えばアンシタビン、アザシチジン、６-アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロキシウリジン；アンドロゲン、例えばカルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトン；抗副腎薬、例えばアミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタン；葉酸リプレニッシャー、例えばフロリン酸；アセグラトン；アルドホスファミドグリコシド；アミノレブリン酸；エニルウラシル；アムサクリン；ベストラブシル；ビサントレン；エダトラキセート；デフォファミン；デメコルシン；ジアジコン；エルホルニチン(elfornithine)；酢酸エリプチニウム；エポチロン；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシ尿素；レンチナン；ロニダイニン；メイタンシノイド、例えばメイタンシン及びアンサミトシン；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダモール；ニトラエリン(nitraerine)；ペントスタチン；フェナメト；ピラルビシン；ロソキサントロン；ポドフィリン酸；２-エチルヒドラジド；プロカルバジン；ＰＳＫ(登録商標)多糖複合体(JHS Natural Products,Eugene,OR)；ラゾキサン；リゾキシン；シゾフィラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジコン；２,２',２”-トリクロロトリエチルアミン；トリコテセン、ベラクリンＡ、ロリジンＡ及びアングイジン)；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン；アラビノシド(「Ａｒａ-Ｃ」)；シクロホスファミド；チオテパ；６-チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキサート；白金アナログ、例えばシスプラチン及びカルボプラチン；ビンブラスチン；エトポシド(ＶＰ-１６)；イホスファミド；ミトキサントロン；ビンクリスチン；ビノレルビン(NAVELBINE(登録商標))；ノバントロン；テニポシド；エダトレキセート；ダウノマイシン；アミノプテリン；カペシタビン(XELODA(登録商標), Roche)；イバンドロネート；ＣＰＴ-１１；トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ２０００；ジフルオロメチルオルニチン(ＤＭＦＯ)；レチノイド、例えばレチノイン酸；及び上記の何れかの薬学的に許容可能な塩、酸及び誘導体が含まれる。
「化学療法剤」の定義にまた含まれるものは、(ｉ)腫瘍に対するホルモン作用を調節し又は阻害するように作用する抗ホルモン剤、例えば抗エストロゲン及び選択的エストロゲン受容体調節薬(ＳＥＲＭ)、例えばタモキシフェン(例えばNOLVADEX(登録商標)；タモキシフェンクエン酸塩)、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、４-ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、ＬＹ１１７０１８、オナプリストン、及びＦＡＲＥＳＴＯＮ(登録商標)(トレミフィン(toremifine)クエン酸塩)；(ｉｉ)副腎においてエストロゲン生産を調節する酵素アロマターゼを阻害するアロマターゼ阻害剤、例えば、４(５)-イミダゾール類、アミノグルテチミド、ＭＥＧＡＳＥ(登録商標)(メゲストロール酢酸エステル)、ＡＲＯＭＡＳＩＮ(登録商標)(エキセメスタン；Pfizer)、フォルメスタニ(formestanie)、ファドロゾール、ＲＩＶＩＳＯＲ(登録商標)(ボロゾール)、ＦＥＭＡＲＡ(登録商標)(レトロゾール；Novartis)、及びＡＲＩＭＩＤＥＸ(登録商標)(アナストロゾール；AstraZeneca)；(ｉｉｉ)抗アンドロゲン、例えばフルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、ロイプロリド、及びゴセレリン；並びにトロキサシタビン(１,３-ジオキソランヌクレオシドシトシンアナログ)；(ｉｖ)プロテインキナーゼ阻害剤、例えばＭＥＫ阻害剤(WO2007/044515)；(ｖ)脂質キナーゼ阻害剤；(ｖｉ)アンチセンスオリゴヌクレオチド、特に例えばＰＫＣ-α、Ｒａｆ及びＨ-Ｒａｓのような異常な細胞増殖に関与するシグナル伝達経路における遺伝子の発現を阻害するもの、例えばオブリメルセン(GENASENSE(登録商標), Genta Inc.)；(ｖｉｉ)；リボザイム、例えばＶＥＧＦ発現阻害剤(例えば、ANGIOZYME(登録商標))及びＨＥＲ２発現阻害剤；(ｖｉｉｉ)ワクチン、例えば遺伝子療法ワクチン、例えばＡＬＬＯＶＥＣＴＩＮ(登録商標)、ＬＥＵＶＥＣＴＩＮ(登録商標)、及びＶＡＸＩＤ(登録商標)；ＰＲＯＬＥＵＫＩＮ(登録商標)ｒＩＬ-２；ＬＵＲＴＯＴＥＣＡＮ(登録商標)のようなトポイソメラーゼ１阻害剤；ＡＢＡＲＥＬＩＸ(登録商標)ｒｍＲＨ；(ｉｘ)抗血管新生剤、例えばベバシズマブ(AVASTIN(登録商標)，Genentech)；及び上記の何れかの薬学的に許容可能な塩、酸及び誘導体である。
また「化学療法剤」の定義には、治療用抗体、例えばアレムツズマブ(Campath)、ベカシズマブ(AVASTIN(登録商標), Genentech)；セツキシマズ(ERBITUX(登録商標), Imclone)；パニツムマブ(VECTIBIX(登録商標), Amgen)、リツキシマブ(RITUXAN(登録商標), Genentech/Biogen Idec)、ペルツズマブ(OMNITARGＴＭ, 2C4, Genentech)、トラツズマブ(HERCEPTIN(登録商標), Genentech)、トシツモマブ(Bexxar, Corixia)、及び抗体剤コンジュゲート、ゲムツズマブオゾガマイシン(MYLOTARG(登録商標), Wyeth)が含まれる。
本発明のＰＩ３Ｋ阻害剤と組合せて、化学療法剤としての治療可能性を有するヒト化モノクローナル抗体には、アレムツズマブ、アポリズマブ、アセリズマブ、アトリズマブ、バピネオズマブ、ベバシズマブ、ビバツズマブメルタンシン、カンツズマブメルタンシン、セデリズマブ、セルトリズマブペゴール、シドフシツマブ(cidfusituzumab)、シドツズマブ(cidtuzumab)、ダクリズマブ、エクリズマブ、エファリズマブ、エプラツズマブ、エルリズマブ(erlizumab)、フェルビズマブ(felvizumab)、フォントリズマブ、ゲムツズマブオゾガマイシン、イノツズマブオゾガマイシン、イピリムマブ、ラベツズマブ、リンツズマブ、マツズマブ、メポリズマブ、モタビズマブ、モトビズマブ、ナタリズマブ、ニモツズマブ、ノロビズマブ、ヌマビズマブ、オクレリズマブ、オマリズマブ、パリビズマブ、パスコリズマブ(pascolizumab)、ペクフシツズマブ(pecfusituzumab)、ペクツズマブ(pectuzumab)、ペルツズマブ、パキセリズマブ、ラリビズマブ(ralivizumab)、ラニビズマブ、レスリビズマブ、レスリズマブ、レシビズマブ(resyvizumab)、ロベリズマブ(rovelizumab)、ルプリズマブ(ruplizumab)、シブロツズマブ(sibrotuzumab)、シプリズマブ、ソンツズマブ(sontuzumab)、タカツズマブ(tacatuzumab)、テトラキセタン(tetraxetan)、タドシズマブ(tadocizumab)、タリズマブ、テフィバズマブ(tefibazumab)、トシリズマブ、トラリズマブ(toralizumab)、トラスツズマブ(trastuzumab)、ツコツズマブセルモロイキン(tucotuzumab celmoleukin)、ツクシツズマブ(tucusituzumab)、ウマビズマブ(umavizumab)、ウルトキサズマブ、及びビシリズマブが含まれる。
「代謝物」は、特定の化合物又はその塩の体内で代謝によって生産される生成物である。化合物の代謝物は、当該分野で知られた常套的な技術を使用して同定することができ、その活性はここに記載されたもののような試験を使用して決定される。かかる生成物は、投与された化合物の例えば酸化、還元、加水分解、アミド化、脱アミド、還元、エステル化、エステル分解、酵素切断等々から生じうる。従って、本発明は、本発明の化合物をその代謝生成物を生じせしめるのに十分な時間の間、哺乳動物とこの発明の化合物を接触させることを含む方法によって生産される化合物を含む本発明の化合物の代謝物を含む。
「パッケージ挿入物」なる用語は、指示、使用法、用量、投与、禁忌及び／又はかかる治療用製品の使用に関する注意についての情報を含む、治療用製品の市販パッケージに常套的に含まれる指示を意味するために使用される。
「キラル」なる用語は、鏡像対に重ね合わせできない特性を有する分子を称する一方、「アキラル」なる用語は、その鏡像対に重ね合わせ可能である分子を称する。
「立体異性体」なる用語は、同一の化学的構成を有しているが、空間におけるその原子又は基の配向に関して異なった化合物を称する。
「ジアステレオマー」は、２又はそれ以上以上のキラリティーを有し、その分子が互いの鏡像ではない立体異性体を称する。ジアステレオマーは、異なった物理的特性、例えば融点、沸点、スペクトル特性、及び反応性を有している。ジアステレオマーの混合物は、例えば電気泳動及びクロマトグラフィーのような高分解能分析手順下で分離しうる。
「エナンチオマー」は互いに重ねることができない鏡像である化合物の二つの立体異性体を意味する。
ここで使用される立体化学の定義及び慣習は一般にS. P. Parker編, McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York;及びEliel, E.及びWilen, S., 「Stereochemistry of Organic Compounds」, John Wiley & Sons,Inc., New York, 1994に従う。本発明の化合物は、非対称又はキラル中心を含み得、よって異なった立体異性形態で存在する。限定するものではないが、ジアステレオマー、エナンチオマー及びアトロプ異性体、並びにラセミ混合物のようなその混合物を含む本発明の化合物のあらゆる立体異性体形態が本発明の一部を形成する。多くの有機化合物は光学的に活性な形態で存在する、つまり、それらは直線偏光の面を回転させる能力を有している。光学的に活性な化合物を記述する場合、接頭辞Ｄ及びＬ、又はＲ及びＳは、そのキラル中心の回りの分子の絶対配置を示すために使用される。接頭辞ｄ及びｌ又は(＋)及び(−)は化合物による直線偏光の回転の符号を示すために使用され、(−)又はｌは化合物が左旋性であることを意味する。(＋)又はｄの接頭辞の化合物は右旋性である。所定の化学構造に対して、これらの立体異性体は、それらが互いに鏡像であることを除いて同一である。特定の立体異性体は、エナンチオマーとも称されることがあり、そのような異性体の混合物はしばしばエナンチオマー混合物と呼ばれる。エナンチオマーの５０：５０混合物はラセミ混合物又はラセミ体と呼ばれ、化学反応又はプロセスに立体選択又は立体特異性がなかった場合に生じうる。「ラセミ混合物」及び「ラセミ体」なる用語は、光学活性を欠いている２つのエナンチオマー種の等モル混合物を称する。
「互変異性体」又は「互変異性形態」なる用語は、低エネルギー障壁を介して相互転換可能な異なったエネルギーの構造異性体を称する。例えば、プロトン互変異性体(プロトトロピー互変異性体としても知られる)は、ケト-エノール及びイミン-エナミン異性化のようなプロトンの移動を介する相互変換を含む。原子価互変異性体は結合電子の幾らかの再構築による相互変換を含む。
ここで使用される「薬学的に許容可能な塩」なる語句は、本発明の化合物の薬学的に許容可能な有機又は無機塩を称する。例示的な塩には、限定されるものではないが、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸ホスフェート、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、酸シトレート、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、糖酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩「メシル酸塩」、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ-トルエンスルホン酸塩、及びパモ酸塩(つまり、１,１'-メチレン-ビス-(２-ヒドロキシ-３-ナフトエート))塩が含まれる。薬学的に許容可能な塩は、アセテートイオン、スクシネートイオン又は他の対イオンのような他の分子を含みうる。対イオンは親化合物上の電荷を安定化する任意の有機又は無機部分でありうる。さらに、薬学的に許容可能な塩は、その構造中に一を越える荷電原子を有しうる。複数の荷電原子が薬学的に許容可能な塩の一部である場合は、複数の対イオンを有しうる。よって、薬学的に許容可能な塩は一又は複数の荷電原子及び／又は一又は複数の対イオンを有しうる。
本発明の化合物が塩基である場合、所望の薬学的に許容可能な塩は、当該分野で利用できる任意の適切な方法、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、メタンスルホン酸、リン酸等のような無機酸で、又は例えば酢酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸、ピラノシジル酸、例えばグルクロン酸又はガラクツロン酸、αヒドロキシ酸、例えばクエン酸又は酒石酸、アミノ酸、例えばアスパラギン酸又はグルタミン酸、芳香族酸、例えば安息香酸又はケイ皮酸、スルホン酸、例えばｐ-トルエンスルホン酸又はエタンスルホン酸等のような有機酸での遊離塩基の処理によって調製することができる。
本発明の化合物が酸である場合、所望の薬学的に許容可能な塩は、任意の適切な方法、例えば無機又は有機塩基、例えばアミン(第１級、第２級又は第３級)、アルカリ金属水酸化物又はアルカリ土類金属水酸化物等での遊離酸の処理によって調製することができる。適切な塩を例証する例には、限定されないが、アミノ酸、例えばグリシン及びアルギニン、アンモニア、第１級、第２級、及び第３級アミン、及び環状アミン、例えばピペリジン、モルホリン及びピペラジンから誘導される有機塩、及びナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウム及びリチウムから誘導される無機塩が含まれる。
「薬学的に許容可能な」なる語句は、物質又は組成物が、製剤に含有される他の成分、及び／又はそれで治療されている哺乳動物と、化学的に及び／又は毒物学的に適合性がなければならないことを示している。
「溶媒和物」は一又は複数の溶媒分子と本発明の化合物の結合体又は複合体を称する。溶媒和物を形成する溶媒の例には、限定されないが、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ＤＭＳＯ、酢酸エチル、酢酸、及びエタノールアミンが含まれる。
「この発明の化合物」及び「本発明の化合物」及び「式Ｉの化合物」なる用語は、式Ｉの化合物及びその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝物、薬学的に許容可能な塩及びプロドラッグを含む。
式Ｉの化合物を含む、ここで付与される任意の式又は構造は、水和物、溶媒和物、及びこのような化合物のポリマー、及びその混合物を表すことを意図している。
式Ｉの三環式ＰＩ３Ｋ阻害剤化合物
本発明は、ＰＩ３キナーゼにより調節される疾患、病状及び／又は障害の治療に有用でありうる、式Ｉの三環式ＰＩ３Ｋ阻害剤化合物、及びその薬学的に許容可能な塩を提供する。特に本発明は、次の式Ｉ：
Figure 2014503535
[上式中：
破線は任意の二重結合を示し、少なくとも一つの破線は二重結合であり；
Ｘ１は、Ｓ、Ｏ、Ｎ、ＮＲａ、ＣＲ１、Ｃ(Ｒ１)２、又は-Ｃ(Ｒ１)２Ｏ-であり；
Ｘ２は、Ｃ、ＣＲ２又はＮであり；
Ｘ３は、Ｃ、ＣＲ３又はＮであり；
Ａは、一又は複数のＲ５基で置換されていてもよい、Ｘ２及びＸ３に縮合した、５、６又は７員のカルボシクリル又はヘテロシクリル環であり；
Ｒａは、Ｈ、Ｃ１-Ｃ１２アルキル、Ｃ２-Ｃ８アルケニル、Ｃ２-Ｃ８アルキニル、-(Ｃ１-Ｃ１２アルキレン)-(Ｃ３-Ｃ１２カルボシクリル)、-(Ｃ１-Ｃ１２アルキレン)-(３-２０の環原子を有するヘテロシクリル)、-(Ｃ１-Ｃ１２アルキレン)-Ｃ(=Ｏ)-(３-２０の環原子を有するヘテロシクリル)、-(Ｃ１-Ｃ１２アルキレン)−(Ｃ６-Ｃ２０アリール)、及び-(Ｃ１-Ｃ１２アルキレン)-(５-２０の環原子を有するヘテロアリール)であり、ここでアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、-ＣＨ３、-ＣＨ２ＣＨ３、-Ｃ(ＣＨ３)３、-ＣＨ２ＯＨ、-ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、-Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨ、-ＣＨ２ＯＣＨ３、-ＣＮ、-ＣＦ３、-ＣＯ２Ｈ、-ＣＯＣＨ３、-ＣＯＣ(ＣＨ３)３、-ＣＯ２ＣＨ３、-ＣＯＮＨ２、-ＣＯＮＨＣＨ３、-ＣＯＮ(ＣＨ３)２、-Ｃ(ＣＨ３)２ＣＯＮＨ２、-ＮＯ２、-ＮＨ２、-ＮＨＣＨ３、-Ｎ(ＣＨ３)２、-ＮＨＣＯＣＨ３、-ＮＨＳ(Ｏ)２ＣＨ３、-Ｎ(ＣＨ３)Ｃ(ＣＨ３)２ＣＯＮＨ２、-Ｎ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ２Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３、=Ｏ、-ＯＨ、-ＯＣＨ３、-Ｓ(Ｏ)２Ｎ(ＣＨ３)２、-ＳＣＨ３、-Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３、シクロプロピル、シクロブチル、オキセタニル、モルホリノ、及び１,１-ジオキソ-チオピラン-４-イルから独立して選択される一又は複数の基で置換されていてもよく；
Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、-ＣＨ３、-ＣＨ２ＣＨ３、-Ｃ(ＣＨ３)３、-ＣＨ２ＯＨ、-ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、-Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨ、-ＣＨ２ＯＣＨ３、-ＣＮ、-ＣＦ３、-ＣＯ２Ｈ、-ＣＯＣＨ３、-ＣＯＣ(ＣＨ３)３、-ＣＯ２ＣＨ３、-ＣＯＮＨ２、-ＣＯＮＨＣＨ３、-ＣＯＮ(ＣＨ３)２、-Ｃ(ＣＨ３)２ＣＯＮＨ２、-ＮＯ２、-ＮＨ２、-ＮＨＣＨ３、-Ｎ(ＣＨ３)２、-ＮＨＣＯＣＨ３、-ＮＨＳ(Ｏ)２ＣＨ３、-Ｎ(ＣＨ３)Ｃ(ＣＨ３)２ＣＯＮＨ２、-Ｎ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ２Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３、=Ｏ、-ＯＨ、-ＯＣＨ３、-Ｓ(Ｏ)２Ｎ(ＣＨ３)２、-ＳＣＨ３、-Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３、シクロプロピル、シクロブチル、オキセタニル、モルホリノ、及び１,１-ジオキソ-チオピラン-４-イルから選択され；
Ｒ４は、Ｃ６-Ｃ２０アリール、３-２０の環原子を有するヘテロシクリル、及び５-２０の環原子を有するヘテロアリールから選択され、それぞれは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、-ＣＨ３、-ＣＨ２ＣＨ３、-ＣＨ(ＣＨ３)２、-ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２、-ＣＨ２ＣＨ３、-ＣＨ２ＣＮ、-ＣＮ、-ＣＦ３、-ＣＨ２ＯＨ、-ＣＯ２Ｈ、-ＣＯＮＨ２、-ＣＯＮＨ(ＣＨ３)、-ＣＯＮ(ＣＨ３)２、-ＮＯ２、-ＮＨ２、-ＮＨＣＨ３、-ＮＨＣＯＣＨ３、-ＯＨ、-ＯＣＨ３、-ＯＣＨ２ＣＨ３、-ＯＣＨ(ＣＨ３)２、-ＳＨ、-ＮＨＣ(=Ｏ)ＮＨＣＨ３、-ＮＨＣ(=Ｏ)ＮＨＣＨ２ＣＨ３、-ＮＨＳ(Ｏ)２ＣＨ３、-Ｎ(ＣＨ３)Ｃ(=Ｏ)ＯＣ(ＣＨ３)３、-Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３、ベンジル、ベンジルオキシ、モルホリニル、モルホリノメチル、及び４-メチルピペラジン-１-イルから独立して選択される一又は複数のＲ６基で置換されていてもよく；
Ｒ５は、Ｃ１-Ｃ１２アルキル、Ｃ２-Ｃ８アルケニル、Ｃ２-Ｃ８アルキニル、-(Ｃ１-Ｃ１２アルキレン)-(Ｃ３-Ｃ１２カルボシクリル)、-(Ｃ１-Ｃ１２アルキレン)-(３-２０の環原子を有するヘテロシクリル)、-(Ｃ１-Ｃ１２アルキレン)-Ｃ(=Ｏ)-(３-２０の環原子を有するヘテロシクリル)、-(Ｃ１-Ｃ１２アルキレン)−(Ｃ６-Ｃ２０アリール)、及び-(Ｃ１-Ｃ１２アルキレン)-(５-２０の環原子を有するヘテロアリール)から独立して選択され；又は２のジェミナルなＲ５基は、３、４、５、又は６員のカルボシクリル又はヘテロシクリル環を形成し、ここでアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、-ＣＨ３、-ＣＨ２ＣＨ３、-Ｃ(ＣＨ３)３、-ＣＨ２ＯＨ、-ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、-Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨ、-ＣＨ２ＯＣＨ３、-ＣＮ、-ＣＨ２Ｆ、-ＣＨＦ２、-ＣＦ３、-ＣＯ２Ｈ、-ＣＯＣＨ３、-ＣＯＣ(ＣＨ３)３、-ＣＯ２ＣＨ３、-ＣＯＮＨ２、-ＣＯＮＨＣＨ３、-ＣＯＮ(ＣＨ３)２、-Ｃ(ＣＨ３)２ＣＯＮＨ２、-ＮＯ２、-ＮＨ２、-ＮＨＣＨ３、-Ｎ(ＣＨ３)２、-ＮＨＣＯＣＨ３、-ＮＨＳ(Ｏ)２ＣＨ３、-Ｎ(ＣＨ３)Ｃ(ＣＨ３)２ＣＯＮＨ２、-Ｎ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ２Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３、=Ｏ、-ＯＨ、-ＯＣＨ３、-Ｓ(Ｏ)２Ｎ(ＣＨ３)２、-ＳＣＨ３、-Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３、シクロプロピル、シクロブチル、オキセタニル、モルホリノ、及び１,１-ジオキソ-チオピラン-４-イルから独立して選択される一又は複数の基で置換されていてもよく；
ｍｏｒは：
Figure 2014503535
から選択され；
Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、-ＣＨ３、-ＣＨ２ＣＨ３、-ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、-ＣＨ(ＣＨ３)２、-Ｃ(ＣＨ３)３、-ＣＨ２ＯＣＨ３、-ＣＨＦ２、-ＣＮ、-ＣＦ３、-ＣＨ２ＯＨ、-ＣＨ２ＯＣＨ３、-ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、-ＣＨ２Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨ、-ＣＨ(ＣＨ３)ＯＨ、-ＣＨ(ＣＨ２ＣＨ３)ＯＨ、-ＣＨ２ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ３、-Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨ、-Ｃ(ＣＨ３)２ＯＣＨ３、-ＣＨ(ＣＨ３)Ｆ、-Ｃ(ＣＨ３)Ｆ２、-ＣＨ(ＣＨ２ＣＨ３)Ｆ、-Ｃ(ＣＨ２ＣＨ３)２Ｆ、-ＣＯ２Ｈ、-ＣＯＮＨ２、-ＣＯＮ(ＣＨ２ＣＨ３)２、-ＣＯＣＨ３、-ＣＯＮ(ＣＨ３)２、-ＮＯ２、-ＮＨ２、-ＮＨＣＨ３、-Ｎ(ＣＨ３)２、-ＮＨＣＨ２ＣＨ３、-ＮＨＣＨ(ＣＨ３)２、-ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、-ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、-ＮＨＣＯＣＨ３、-ＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ３、-ＮＨＣＯＣＨ２ＯＨ、-ＮＨＳ(Ｏ)２ＣＨ３、-Ｎ(ＣＨ３)Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３、=Ｏ、-ＯＨ、-ＯＣＨ３、-ＯＣＨ２ＣＨ３、-ＯＣＨ(ＣＨ３)２、-ＳＨ、-ＮＨＣ(=Ｏ)ＮＨＣＨ３、-ＮＨＣ(=Ｏ)ＮＨＣＨ２ＣＨ３、-Ｓ(Ｏ)ＣＨ３、-Ｓ(Ｏ)ＣＨ２ＣＨ３、-Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３、-Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、-Ｓ(Ｏ)２ＮＨＣＨ３、-Ｓ(Ｏ)２Ｎ(ＣＨ３)２、及び-ＣＨ２Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３から独立して選択される一又は複数のＲ７基で置換されていてもよい]
の化合物、その立体異性体、幾何異性体、互変異性体、及び薬学的に許容可能な塩を提供する。
特に本発明は、次の式Ｉ：
Figure 2014503535
[上式中：
破線は任意の二重結合を示し、少なくとも一つの破線は二重結合であり；
Ｘ１は、Ｓ、Ｏ、Ｎ、ＮＲａ、ＣＲ１、Ｃ(Ｒ１)２、又は-Ｃ(Ｒ１)２Ｏ-であり；
Ｘ２は、Ｃ、ＣＲ２又はＮであり；
Ｘ３は、Ｃ、ＣＲ３又はＮであり；
Ａは、一又は複数のＲ５基で置換されていてもよい、Ｘ２及びＸ３に縮合した、５、６又は７員のカルボシクリル又はヘテロシクリル環であり；Ｒａは、Ｈ、Ｃ１-Ｃ１２アルキル、Ｃ２-Ｃ８アルケニル、Ｃ２-Ｃ８アルキニル、-(Ｃ１-Ｃ１２アルキレン)-(Ｃ３-Ｃ１２カルボシクリル)、-(Ｃ１-Ｃ１２アルキレン)-(Ｃ２-Ｃ２０ヘテロシクリル)、-(Ｃ１-Ｃ１２アルキレン)-Ｃ(=Ｏ)-(Ｃ２-Ｃ２０ヘテロシクリル)、-(Ｃ１-Ｃ１２アルキレン)−(Ｃ６-Ｃ２０アリール)、及び-(Ｃ１-Ｃ１２アルキレン)-(Ｃ１-Ｃ２０ヘテロアリール)であり、ここでアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、-ＣＨ３、-ＣＨ２ＣＨ３、-Ｃ(ＣＨ３)３、-ＣＨ２ＯＨ、-ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、-Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨ、-ＣＨ２ＯＣＨ３、-ＣＮ、-ＣＨ２Ｆ、-ＣＨＦ２、-ＣＦ３、-ＣＯ２Ｈ、-ＣＯＣＨ３、-ＣＯＣ(ＣＨ３)３、-ＣＯ２ＣＨ３、-ＣＯＮＨ２、-ＣＯＮＨＣＨ３、-ＣＯＮ(ＣＨ３)２、-Ｃ(ＣＨ３)２ＣＯＮＨ２、-ＮＯ２、-ＮＨ２、-ＮＨＣＨ３、-Ｎ(ＣＨ３)２、-ＮＨＣＯＣＨ３、-ＮＨＳ(Ｏ)２ＣＨ３、-Ｎ(ＣＨ３)Ｃ(ＣＨ３)２ＣＯＮＨ２、-Ｎ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ２Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３、=Ｏ、-ＯＨ、-ＯＣＨ３、-Ｓ(Ｏ)２Ｎ(ＣＨ３)２、-ＳＣＨ３、-Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３、シクロプロピル、シクロブチル、オキセタニル、モルホリノ、及び１,１-ジオキソ-チオピラン-４-イルから独立して選択される一又は複数の基で置換されていてもよく；
Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、-ＣＨ３、-ＣＨ２ＣＨ３、-Ｃ(ＣＨ３)３、-ＣＨ２ＯＨ、-ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、-Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨ、-ＣＨ２ＯＣＨ３、-ＣＮ、-ＣＦ３、-ＣＯ２Ｈ、-ＣＯＣＨ３、-ＣＯＣ(ＣＨ３)３、-ＣＯ２ＣＨ３、-ＣＯＮＨ２、-ＣＯＮＨＣＨ３、-ＣＯＮ(ＣＨ３)２、-Ｃ(ＣＨ３)２ＣＯＮＨ２、-ＮＯ２、-ＮＨ２、-ＮＨＣＨ３、-Ｎ(ＣＨ３)２、-ＮＨＣＯＣＨ３、-ＮＨＳ(Ｏ)２ＣＨ３、-Ｎ(ＣＨ３)Ｃ(ＣＨ３)２ＣＯＮＨ２、-Ｎ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ２Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３、=Ｏ、-ＯＨ、-ＯＣＨ３、-Ｓ(Ｏ)２Ｎ(ＣＨ３)２、-ＳＣＨ３、-Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３、シクロプロピル、シクロブチル、オキセタニル、モルホリノ、及び１,１-ジオキソ-チオピラン-４-イルから選択され；
Ｒ４は、Ｃ６-Ｃ２０アリール、Ｃ２-Ｃ２０ヘテロシクリル、及びＣ１-Ｃ２０ヘテロアリールから選択され、それぞれは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、-ＣＨ３、-ＣＨ２ＣＨ３、-ＣＨ(ＣＨ３)２、-ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２、-ＣＨ２ＣＨ３、-ＣＨ２ＣＮ、-ＣＮ、-ＣＦ３、-ＣＨ２ＯＨ、-ＣＯ２Ｈ、-ＣＯＮＨ２、-ＣＯＮＨ(ＣＨ３)、-ＣＯＮ(ＣＨ３)２、-ＮＯ２、-ＮＨ２、-ＮＨＣＨ３、-ＮＨＣＯＣＨ３、-ＯＨ、-ＯＣＨ３、-ＯＣＨ２ＣＨ３、-ＯＣＨ(ＣＨ３)２、-ＳＨ、-ＮＨＣ(=Ｏ)ＮＨＣＨ３、-ＮＨＣ(=Ｏ)ＮＨＣＨ２ＣＨ３、-ＮＨＣ(=Ｏ)ＮＨＣＨ(ＣＨ３)２、-ＮＨＳ(Ｏ)２ＣＨ３、-Ｎ(ＣＨ３)Ｃ(=Ｏ)ＯＣ(ＣＨ３)３、-Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３、ベンジル、ベンジルオキシ、モルホリニル、モルホリノメチル、及び４-メチルピペラジン-１-イルから独立して選択される一又は複数のＲ６基で置換されていてもよく；
Ｒ５は、Ｃ１-Ｃ１２アルキル、Ｃ２-Ｃ８アルケニル、Ｃ２-Ｃ８アルキニル、-(Ｃ１-Ｃ１２アルキレン)-(Ｃ３-Ｃ１２カルボシクリル)、-(Ｃ１-Ｃ１２アルキレン)-(Ｃ２-Ｃ２０ヘテロシクリル)、-(Ｃ１-Ｃ１２アルキレン)-Ｃ(=Ｏ)-(Ｃ２-Ｃ２０ヘテロシクリル)、-(Ｃ１-Ｃ１２アルキレン)-(Ｃ６-Ｃ２０アリール)、及び-(Ｃ１-Ｃ１２アルキレン)-(Ｃ１-Ｃ２０ヘテロアリール)から独立して選択され；又は２のジェミナルなＲ５基は、３、４、５、又は６員のカルボシクリル又はヘテロシクリル環を形成し、ここでアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、-ＣＨ３、-ＣＨ２ＣＨ３、-Ｃ(ＣＨ３)３、-ＣＨ２ＯＨ、-ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、-Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨ、-ＣＨ２ＯＣＨ３、-ＣＮ、-ＣＨ２Ｆ、-ＣＨＦ２、-ＣＦ３、-ＣＯ２Ｈ、-ＣＯＣＨ３、-ＣＯＣ(ＣＨ３)３、-ＣＯ２ＣＨ３、-ＣＯＮＨ２、-ＣＯＮＨＣＨ３、-ＣＯＮ(ＣＨ３)２、-Ｃ(ＣＨ３)２ＣＯＮＨ２、-ＮＯ２、-ＮＨ２、-ＮＨＣＨ３、-Ｎ(ＣＨ３)２、-ＮＨＣＯＣＨ３、-ＮＨＳ(Ｏ)２ＣＨ３、-Ｎ(ＣＨ３)Ｃ(ＣＨ３)２ＣＯＮＨ２、-Ｎ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ２Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３、=Ｏ、-ＯＨ、-ＯＣＨ３、-Ｓ(Ｏ)２Ｎ(ＣＨ３)２、-ＳＣＨ３、-Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３、シクロプロピル、シクロブチル、オキセタニル、モルホリノ、及び１,１-ジオキソ-チオピラン-４-イルから独立して選択される一又は複数の基で置換されていてもよく；
ｍｏｒは：
Figure 2014503535
から選択され；
Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、-ＣＨ３、-ＣＨ２ＣＨ３、-ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、-ＣＨ(ＣＨ３)２、-Ｃ(ＣＨ３)３、-ＣＨ２ＯＣＨ３、-ＣＨＦ２、-ＣＮ、-ＣＦ３、-ＣＨ２ＯＨ、-ＣＨ２ＯＣＨ３、-ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、-ＣＨ２Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨ、-ＣＨ(ＣＨ３)ＯＨ、-ＣＨ(ＣＨ２ＣＨ３)ＯＨ、-ＣＨ２ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ３、-Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨ、-Ｃ(ＣＨ３)２ＯＣＨ３、-ＣＨ(ＣＨ３)Ｆ、-Ｃ(ＣＨ３)Ｆ２、-ＣＨ(ＣＨ２ＣＨ３)Ｆ、-Ｃ(ＣＨ２ＣＨ３)２Ｆ、-ＣＯ２Ｈ、-ＣＯＮＨ２、-ＣＯＮ(ＣＨ２ＣＨ３)２、-ＣＯＣＨ３、-ＣＯＮ(ＣＨ３)２、-ＮＯ２、-ＮＨ２、-ＮＨＣＨ３、-Ｎ(ＣＨ３)２、-ＮＨＣＨ２ＣＨ３、-ＮＨＣＨ(ＣＨ３)２、-ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、-ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、-ＮＨＣＯＣＨ３、-ＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ３、-ＮＨＣＯＣＨ２ＯＨ、-ＮＨＳ(Ｏ)２ＣＨ３、-Ｎ(ＣＨ３)Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３、=Ｏ、-ＯＨ、-ＯＣＨ３、-ＯＣＨ２ＣＨ３、-ＯＣＨ(ＣＨ３)２、-ＳＨ、-ＮＨＣ(=Ｏ)ＮＨＣＨ３、-ＮＨＣ(=Ｏ)ＮＨＣＨ２ＣＨ３、-Ｓ(Ｏ)ＣＨ３、-Ｓ(Ｏ)ＣＨ２ＣＨ３、-Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３、-Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、-Ｓ(Ｏ)２ＮＨＣＨ３、-Ｓ(Ｏ)２Ｎ(ＣＨ３)２、及び-ＣＨ２Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３から独立して選択される一又は複数のＲ７基で置換されていてもよい]
の化合物、その立体異性体、幾何異性体、互変異性体、及び薬学的に許容可能な塩を提供する。
さらに、ここで開示された特定の基Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ａ、Ｒａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びｍｏｒに関連した全ての実施態様は、ここで開示された他の基Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ａ、Ｒａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びｍｏｒに関連した任意の他の実施態様と組合せてもよい。
本発明の化合物の例示的実施態様には、次の式Ｉａ-ｎ：
Figure 2014503535
Figure 2014503535
Figure 2014503535
Figure 2014503535
Figure 2014503535
が含まれる。
本発明の化合物の例示的実施態様には、式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｄ、Ｉｊ及びＩｎが含まれる。
式Ｉの例示的実施態様には、
Figure 2014503535
Figure 2014503535
Figure 2014503535
[上式中、Ａのヘテロシクリル環は、一又は複数のＲ５基で置換されていてもよい]
が含まれる。
式Ｉａの例示的実施態様には、
Figure 2014503535
[上式中、Ａのヘテロシクリル環は、一又は複数のＲ５基で置換されていてもよい]
が含まれる。
式Ｉａの例示的化合物には、
Figure 2014503535
[上式中、Ａのヘテロシクリル環は、一又は複数のＲ５基で置換されていてもよい]
が含まれる。
例示的な式Ｉの化合物において、Ａのヘテロシクリル環は、１、２又は３のＲ５基で置換されていてもよい
例示的な式Ｉの化合物において、Ａのヘテロシクリル環は、２のＲ５基で置換されていてもよい
例示的な式Ｉの化合物には、
Figure 2014503535
[上式中、Ａのヘテロシクリル環は、一又は複数のＲ５基で置換されていてもよい]
が含まれる。
例示的な式Ｉの化合物には、Ｒ４が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、-ＣＨ３、-ＣＨ２ＣＨ３、-ＣＨ(ＣＨ３)２、-ＣＮ、-ＣＦ３、-ＣＨ２ＯＨ、-ＣＯ２Ｈ、-ＣＯＮＨ２、-ＣＯＮＨ(ＣＨ３)、-ＣＯＮ(ＣＨ３)２、-ＮＯ２、-ＮＨ２、-ＮＨＣＨ３、-ＮＨＣＯＣＨ３、-ＯＨ、-ＯＣＨ３、-ＯＣＨ２ＣＨ３、-ＯＣＨ(ＣＨ３)２、-ＳＨ、-ＮＨＣ(=Ｏ)ＮＨＣＨ３、-ＮＨＣ(=Ｏ)ＮＨＣＨ２ＣＨ３、-ＮＨＳ(Ｏ)２ＣＨ３、-Ｎ(ＣＨ３)Ｃ(=Ｏ)ＯＣ(ＣＨ３)３、及び-Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３から選択される一又は複数の基で置換されたフェニルであるものが含まれる。
例示的な式Ｉの化合物には、Ｒ４が、１Ｈ-インダゾール、１Ｈ-インドール、インドリン-２-オン、１-(インドリン-１-イル)エタノン、１Ｈ-ベンゾ[ｄ][１,２,３]トリアゾール、１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｂ]ピリジン、１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｄ]ピリミジン、１Ｈ-ベンゾ[ｄ]イミダゾール、１Ｈ-ベンゾ[ｄ]イミダゾール-２(３Ｈ)-オン、１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｃ]ピリジン、１Ｈ-ピロロ[２,３-ｃ]ピリジン、３Ｈ-イミダゾ[４,５-ｃ]ピリジン、７Ｈ-ピロロ[２,３-ｄ]ピリミジン、７Ｈ-プリン、１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｄ]ピリミジン、５Ｈ-ピロロ[３,２-ｄ]ピリミジン、２-アミノ-１Ｈ-プリン-６(９Ｈ)-オン、キノリン、キナゾリン、キノキサリン、イソキノリン、イソキノリン-１(２Ｈ)-オン、３,４-ジヒドロイソキノリン-１(２Ｈ)-オン、３,４-ジヒドロキノリン-２(１Ｈ)-オン、キナゾリン-２(１Ｈ)-オン、キノキサリン-２(１Ｈ)-オン、１,８-ナフチリジン、ピリド[３,４-ｄ]ピリミジン、及びピリド[３,２-ｂ]ピラジンから選択される、置換されていてもよい二環式ヘテロアリール基であるものが含まれる。
例示的な式Ｉの化合物には、任意に置換されたＲ４が、
Figure 2014503535
Figure 2014503535
Figure 2014503535
Figure 2014503535
[上式中、波線は結合部位を示す]
から選択されるものが含まれる。
例示的な式Ｉの化合物には、任意に置換されたＲ４が、
Figure 2014503535
[上式中、波線は結合部位を示す]
から選択されるものが含まれる。
本発明の一実施態様において、Ｒ４は１Ｈ-インダゾール-４-イルである。
例示的な式Ｉの化合物には、Ｒ４が、ピリジル、ピリミジニル又はピラゾリルから選択される、置換されていてもよい単環式ヘテロアリール基であるものが含まれる。
例示的な式Ｉの化合物には、Ｒ４が、置換されていてもよいピリミジニルであるものが含まれる。
例示的な式Ｉの化合物には、Ｒ４が、２-フラニル、３-フラニル、２-イミダゾリル、４-イミダゾリル、３-イソオキサゾリル、４-イソオキサゾリル、５-イソオキサゾリル、２-オキサゾリル、４-オキサゾリル、５-オキサゾリル、３-ピラゾリル、４-ピラゾリル、２-ピラジニル、３-ピリダジニル、４-ピリダジニル、５-ピリダジニル、２-ピリミジニル、５-ピリミジニル、６-ピリミジニル、２-ピリジル、３-ピリジル、４-ピリジル、２-ピロリル、３-ピロリル、２-チエニル、３-チエニル、５-テトラゾリル、１-テトラゾリル、２-テトラゾリル、２-チアゾリル、４-チアゾリル、５-チアゾリル、３-トリアゾリル、及び１-トリアゾリルから選択される、置換されていてもよい単環式ヘテロアリール基であるものが含まれる。
本発明の一実施態様において、Ｒ４は２-アミノピリミジン-５-イルである。
例示的な式Ｉの化合物には、任意に置換されたＲ４が、
Figure 2014503535
Figure 2014503535
[上式中、波線は結合部位を示す]
から選択されるものが含まれる。
例示的な式Ｉの化合物には、任意に置換されたＲ４が、
Figure 2014503535
[上式中、波線は結合部位を示す]
から選択されるものが含まれる。
例示的な式Ｉの化合物には、２のジェミナルなＲ５が、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、オキセタニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、シクロヘキシル、モルホリノ、又は１,１-ジオキソ-チオピラン-４-イルを形成するものが含まれる。
例示的な式Ｉの化合物には、ｍｏｒが、
Figure 2014503535
[上式中、波線は結合部位を示し、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、-ＣＨ３、-ＣＨ２ＣＨ３、-ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、-ＣＨ(ＣＨ３)２、-Ｃ(ＣＨ３)３、-ＣＨ２ＯＣＨ３、-ＣＨＦ２、-ＣＮ、-ＣＦ３、-ＣＨ２ＯＨ、-ＣＨ２ＯＣＨ３、-ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、-ＣＨ２Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨ、-ＣＨ(ＣＨ３)ＯＨ、-ＣＨ(ＣＨ２ＣＨ３)ＯＨ、-ＣＨ２ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ３、-Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨ、-Ｃ(ＣＨ３)２ＯＣＨ３、-ＣＨ(ＣＨ３)Ｆ、-Ｃ(ＣＨ３)Ｆ２、-ＣＨ(ＣＨ２ＣＨ３)Ｆ、-Ｃ(ＣＨ２ＣＨ３)２Ｆ、-ＣＯ２Ｈ、-ＣＯＮＨ２、-ＣＯＮ(ＣＨ２ＣＨ３)２、-ＣＯＣＨ３、-ＣＯＮ(ＣＨ３)２、-ＮＯ２、-ＮＨ２、-ＮＨＣＨ３、-Ｎ(ＣＨ３)２、-ＮＨＣＨ２ＣＨ３、-ＮＨＣＨ(ＣＨ３)２、-ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、-ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、-ＮＨＣＯＣＨ３、-ＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ３、-ＮＨＣＯＣＨ２ＯＨ、-ＮＨＳ(Ｏ)２ＣＨ３、-Ｎ(ＣＨ３)Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３、=Ｏ、-ＯＨ、-ＯＣＨ３、-ＯＣＨ２ＣＨ３、-ＯＣＨ(ＣＨ３)２、-ＳＨ、-ＮＨＣ(=Ｏ)ＮＨＣＨ３、-ＮＨＣ(=Ｏ)ＮＨＣＨ２ＣＨ３、-Ｓ(Ｏ)ＣＨ３、-Ｓ(Ｏ)ＣＨ２ＣＨ３、-Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３、-Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、-Ｓ(Ｏ)２ＮＨＣＨ３、-Ｓ(Ｏ)２Ｎ(ＣＨ３)２、及び-ＣＨ２Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３から独立して選択される一又は複数のＲ７基で置換されていてもよい]
であるものが含まれる。
本発明の一実施態様において、一又は複数のＲ５基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、-ＣＨ３、-ＣＨ２ＣＨ３、-Ｃ(ＣＨ３)３、-ＣＨ２ＯＨ、-ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、-Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨ、-ＣＨ２ＯＣＨ３、-ＣＮ、-ＣＨ２Ｆ、-ＣＨＦ２、-ＣＦ３、-ＣＯ２Ｈ、-ＣＯＣＨ３、-ＣＯＣ(ＣＨ３)３、-ＣＯ２ＣＨ３、-ＣＯＮＨ２、-ＣＯＮＨＣＨ３、-ＣＯＮ(ＣＨ３)２、-Ｃ(ＣＨ３)２ＣＯＮＨ２、-ＮＯ２、-ＮＨ２、-ＮＨＣＨ３、-Ｎ(ＣＨ３)２、-ＮＨＣＯＣＨ３、-ＮＨＳ(Ｏ)２ＣＨ３、-Ｎ(ＣＨ３)Ｃ(ＣＨ３)２ＣＯＮＨ２、-Ｎ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ２Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３、=Ｏ、-ＯＨ、-ＯＣＨ３、-Ｓ(Ｏ)２Ｎ(ＣＨ３)２、-ＳＣＨ３、-Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３、シクロプロピル、シクロブチル、オキセタニル、モルホリノ、及び１,１-ジオキソ-チオピラン-４-イルから選択される一又は複数の基で置換されていてもよいＣ１-Ｃ１２アルキルである。
本発明の一実施態様において、Ｒ５は、ここに記載の一又は複数の基で置換されていてもよいメチルである。一実施態様において、このような置換基は、Ｆ、ＯＨ及び=Ｏである。
本発明の一実施態様において、一又は複数のＲ５基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、-ＣＨ３、-ＣＨ２ＣＨ３、-Ｃ(ＣＨ３)３、-ＣＨ２ＯＨ、-ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、-Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨ、-ＣＨ２ＯＣＨ３、-ＣＮ、-ＣＨ２Ｆ、-ＣＨＦ２、-ＣＦ３、-ＣＯ２Ｈ、-ＣＯＣＨ３、-ＣＯＣ(ＣＨ３)３、-ＣＯ２ＣＨ３、-ＣＯＮＨ２、-ＣＯＮＨＣＨ３、-ＣＯＮ(ＣＨ３)２、-Ｃ(ＣＨ３)２ＣＯＮＨ２、-ＮＯ２、-ＮＨ２、-ＮＨＣＨ３、-Ｎ(ＣＨ３)２、-ＮＨＣＯＣＨ３、-ＮＨＳ(Ｏ)２ＣＨ３、-Ｎ(ＣＨ３)Ｃ(ＣＨ３)２ＣＯＮＨ２、-Ｎ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ２Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３、=Ｏ、-ＯＨ、-ＯＣＨ３、-Ｓ(Ｏ)２Ｎ(ＣＨ３)２、-ＳＣＨ３、-Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３、シクロプロピル、シクロブチル、オキセタニル、モルホリノ、及び１,１-ジオキソ-チオピラン-４-イルから独立して選択される。
本発明の式Ｉの化合物は、本発明の化合物は、非対称又はキラル中心を含み、よって異なった立体異性形態で存在する。限定するものではないが、ジアステレオマー、エナンチオマー及びアトロプ異性体、並びにラセミ混合物のようなその混合物を含む本発明の化合物のあらゆる立体異性体形態が本発明の一部を形成する。
さらに本発明は、全ての幾何及び位置異性体を包含する。例えば、式Ｉの化合物が二重結合又は縮合環を取り込んでいるならば、シス-及びトランス-形態、並びにその混合物も、本発明の範疇に含まれる。単一の位置異性体及び位置異性体の混合物も、本発明の範疇に含まれる。
ここに示す構造において、任意の特定のキラル原子の立体化学が特定されていない場合、全ての立体異性体が考えられ本発明の化合物として含まれる。立体化学が特定の配置を表す実線の楔又は破線によって特定されている場合、その立体異性体はそのように特定され定義される。
本発明の化合物は、溶媒和していない、又は水、エタノール等の薬学的に許容可能な溶媒と溶媒和した形態で存在してよく、溶媒和した、及び溶媒和していない形態の双方を含むことを意図している。
本発明の化合物は、種々の互変異性形態で存在してよく、このような形態の全てが本発明の範疇に含まれる。「互変異性体」又は「互変異性形態」なる用語は、低エネルギー障壁を介して相互転換可能な異なったエネルギーの構造異性体を称する。例えば、プロトン互変異性体(プロトトロピー互変異性体としても知られる)は、ケト-エノール及びイミン-エナミン異性化のようなプロトンの移動を介する相互変換を含む。原子価互変異性体は結合電子の幾らかの再構築による相互変換を含む。
本発明は、ここに列挙されたものと同一であるが、一又は複数の原子が、通常自然に見出される原子量及び質量数とは異なる原子量及び質量数を有する原子と置き換えられている、本発明の同位体標識された化合物も含む。定められるように、任意の特定の原子又は元素の全ての同位体は、本発明の化合物及びそれらの使用の範疇に入ると考えられる。本発明の化合物に包含可能な例示的な同位体には、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素及びヨウ素の同位体、例えば２Ｈ(Ｄ)、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３２Ｐ、３３Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉ及び１２５Ｉが含まれる。本発明のある同位体標識された化合物(例えば、３Ｈ又は１４Ｃで標識されたもの)は、化合物及び／又は基質の組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化(３Ｈ)及び炭素-１４(１４Ｃ)同位体は、調製及び検出の容易性において有用である。さらに、より重い同位体、例えば重水素(すなわち、２Ｈ)を有する置換は、より大きな代謝安定性に起因するある種の治療的利点(例えば、インビボ半減期の増加又は必要用量の低減)を提供可能であり、よって、ある環境では好ましい。同位体が放射する陽電子、例えば１５Ｏ、１３Ｎ、１１Ｃ、及び１８Ｆは、基質レセプター占有率を検査するためのポジトロン放出断層撮影(ＰＥＴ)研究に有用である。本発明の同位体標識された化合物は、以下のスキーム及び／又は実施例に開示されたものに類似した手順に従い、同位体標識されていない試薬を同位体標識された試薬に置き換えることにより、一般的に調製可能である。
生物学的評価
式Ｉの化合物のＰＩ３キナーゼ活性の測定は、多くの直接的又は間接的な検出方法により可能である。ここに記載の所定の例示的化合物は、それらのｐ１１０α(アルファ)、及び他のアイソフォーム、ＰＩ３Ｋ結合活性(実施例９０１)、及び腫瘍細胞に対するインビトロ活性についてアッセイされる。本発明の所定の例示的化合物は、１０ｎＭ未満のＰＩ３Ｋ結合活性ＩＣ５０値を有する。本発明の所定の化合物は、１００ｎＭ未満の腫瘍細胞-ベース活性ＥＣ５０値を有する。
式Ｉの例示的化合物の細胞傷害又は細胞分裂阻害活性は、細胞培養培地中に増殖性の哺乳動物腫瘍細胞株を樹立し、式Ｉの化合物を加え、約６時間から約５日の期間、細胞を培養し；細胞生存率を測定することによって測定した（実施例９０２）。細胞ベースのインビトロアッセイを、生存率、つまり増殖（ＩＣ５０）、細胞傷害性（ＥＣ５０）、及びアポトーシス誘導（カスパーゼ活性化）を測定するために使用した。
式Ｉの例示的化合物のインビトロ効力を、細胞増殖アッセイ、Ｐｒｏｍｅｇａ Ｃｏｒｐ．，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩから商業的に入手可能なＣｅｌｌＴｉｔｅｒ-Ｇｌｏ(登録商標)発光細胞生存率アッセイによって測定した（実施例９０２）。この均一アッセイ法は鞘翅目ルシフェラーゼの組換え発現に基づいており（米国特許第５５８３０２４号；米国特許第５６７４７１３号；米国特許第５７００６７０号）、代謝的に活性な細胞の指標である存在するＡＴＰの定量に基づいて培養中の生細胞数を決定する（Crouch等(1993) J. Immunol. Meth. 160:81-88；米国特許第６６０２６７７号）。ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ-Ｇｌｏ(登録商標)アッセイは、自動ハイスループットスクリーニング(ＨＴＳ)に適応したものにした９６又は３８４ウェルの構成で実施した（Cree 等(1995) AntiCancer Drugs 6:398-404）。均一アッセイ手順は、血清補填培地で培養した細胞に単一の試薬(ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ-Ｇｌｏ(登録商標))を直接添加することを含む。細胞洗浄、培地の除去及び複数回のピペット操作工程は必要ではない。システムは、試薬の添加と混合後１０分で３８４ウェル構成においてわずか１５細胞／ウェルを検出する。
均一な「添加混合測定法」構成は細胞溶解と存在するＡＴＰの量に比例した発光シグナルの生成を生じる。ＡＴＰの量は培養中に存在する細胞数に直接比例する。ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ-Ｇｌｏ（登録商標）アッセイは、細胞タイプ及び使用培地に応じて、一般に５時間より大なる半減期を有しているルシフェラーゼ反応によって生産される「グロータイプ」の発光シグナルを生成する。生存細胞は相対発光単位（ＲＬＵ）で反映される。基質甲虫ルシフェリンは、組換えホタルルシフェラーゼによって酸化的に脱炭酸されて、光子の発生とＡＭＰへのＡＴＰの同時の転換が生じる。延長された半減期は試薬注射器を使用する必要性をなくし、複数のプレートの連続的又はバッチモードのプロセシングに対して柔軟性をもたらす。この細胞増殖アッセイは様々な複数ウェル構成、例えば９６又は３８４ウェル構成で使用することができる。データはルミノメーター又はＣＣＤカメラ画像装置によって記録することができる。発光出力は経時的に測定された相対光単位（ＲＬＵ）として提示される。
式Ｉの例示的化合物の抗増殖効果は、数種の腫瘍細胞株に対してＣｅｌｌＴｉｔｅｒ-Ｇｌｏ（登録商標）アッセイによって測定した（実施例９０２）。効力ＥＣ５０値を試験した化合物に対して樹立した。インビトロ細胞能活性の範囲は約１００ｎＭから約１０μＭであった。所定の試験化合物が、所定の腫瘍細胞株の増殖停止に１マイクロモル（１μＭ）未満のＥＣ５０値を有していた。
ある種のＡＤＭＥ特性は、Ｃａｃｏ-２透過性（実施例９０３）、肝細胞クリアランス（実施例９０４）、チトクロムＰ４５０阻害（実施例９０５）、チトクロムＰ４５０誘導（実施例９０６）、血漿タンパク質結合（実施例９０７）、及びｈＥＲＧチャネル封鎖（実施例９０８）を含むアッセイによって所定の例示的化合物について測定した。
所定の例示的化合物を、腫瘍を担持するＴａｃｏｎｉｃ ＮＣＲヌードマウスモデルにおける用量増大性における有効性について試験した(実施例９０９)。Ｕ-８７ＭＧ Ｍｅｒｃｈａｎｔ(ATCC, Manassas, VAからのU-87 MG細胞から誘導された院内変異体)の皮下異種移植モデルを使用し、ビヒクル(MCT、負の対照体)を用い、増大した用量で、式Ｉの化合物を試験した。腫瘍成長の遅延化を、＜２８日間、経口投与を毎日１回行った後に測定した。治療の経過中の体重変化を、安全性の指標として測定した。この同様の皮下腫瘍異種移植モデルにおける薬剤投与の用量-及び時間-依存性薬物動態的及び薬力学的反応も分析した。
血管脳関門浸透性[特性]の可能性を、Ｐ-糖タンパク質(ＭＤＲ１)又はｂｃｒｐ１で安定して形質移入されたＭＤＣＫ細胞を使用し、インビトロでアッセイした(実施例９１１)。脳浸透性を、化合物の濃度(実施例９１２)を測定することにより、及び／又は単一のＩＶ又は経口投与の後の、マウスの脳におけるＰＩ３Ｋ経路(実施例９１３)の調節を測定することにより、インビボで測定した。脳腫瘍有効性をＧＳ-２(ルシフェラーゼを発現するように設計されたヒト多形神経膠芽腫)により、実施例９１４で測定した。ＧＳ-２頭蓋内移植の成長における１日１回の経口投与の効果を、磁気共鳴画像法(ＭＲＩ)で評価した。Ｕ-８７ＭＧ細胞の腫瘍異種移植を有するマウスに薬剤又はビヒクルを投与し、サンプルをＰＫ、ＰＤ、及び／又はＩＨＣ分析について分析した(実施例９１５)。
表１の、式Ｉの例示的化合物１０１−１７７を作製し、特徴付けし、ＰＩ３Ｋアルファの阻害性(１マイクロモル、μＭ未満の、ｐ１１０アルファに対するＩＣ５０又はＫｉ結合性)、及びこの方法による選択性をテストし、次の構造及び対応する名称を有する(ChemBioDraw Ultra, Version 11.0, CambridgeSoft Corp., Cambridge MA)。
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式Ｉの化合物の投与
本発明の式Ｉの化合物は治療される症状に適した任意の経路によって投与されうる。好適な経路には、経口、非経口（皮下、筋肉内、静脈内、動脈内、皮内、くも膜下腔内及び硬膜外を含む）、経皮、直腸、経鼻、局所（頬側及び舌下を含む）、膣、腹腔内、肺内、鼻腔内が含まれる。局所的な免疫抑制治療用には、化合物は、移植前に、移植片と阻害剤とをかん流又は接触させることを含む、病巣内投与により投与することができる。好ましい経路は例えばレシピエントの状態に応じて変わりうることは理解される。本化合物が経口投与される場合、化合物は、丸薬、カプセル、錠剤等として薬学的に許容可能な担体又は賦形剤と共に処方することができる。本化合物が非経口的に投与される場合、化合物は、以下に詳述されるように、薬学的に許容可能な非経口ビヒクルと共に単位投薬注射可能形態に処方することができる。
ヒト患者を治療するための用量は、式Ｉの化合物で、約１０ｍｇ〜約１０００ｍｇの範囲とすることができる。典型的な用量は、約１００ｍｇ〜約３００ｍｇの化合物とすることができる。特定の化合物の吸収、分布、代謝及び排出を含む、薬物動態的及び薬力学的特性に応じて、１日に１度(ＱＩＤ)、１日に２度(ＢＩＤ)、又はより頻繁に投与することができる。さらに毒性要因は、用量及び投与レジメンに影響を与えるおそれがある。経口的に投与される場合、毎日、又は特定の期間でより少ない頻度で、丸薬、カプセル又は錠剤を摂取可能である。レジメンは多くの治療サイクルで、繰り返すことができる。
式Ｉの化合物を用いた治療方法
本発明の式Ｉの化合物は、限定するものではないが、脂質キナーゼ、例えばＰＩ３キナーゼの過剰発現により特徴付けられるものを含む、過剰増殖性疾患、病状及び／又は障害の治療に有用である。従って、この発明の態様は、ＰＩ３を含む脂質キナーゼを阻害することにより治療又は予防可能な疾患又は病状を、治療又は予防する方法を含む。一実施態様において、本方法は、治療的有効量の式Ｉの化合物、又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、又は薬学的に許容可能な塩を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む。
本発明の一実施態様は、治療的有効量のこの発明の化合物を、患者に投与することを含む、患者の癌を治療する方法を含む、ここで、癌は、乳癌、卵巣癌、子宮頸癌、前立腺癌、精巣癌、泌尿生殖器癌、食道癌、喉頭癌、グリオブラストーマ、ニューロブラストーマ、胃癌、皮膚癌、ケラトアカントーマ癌、肺癌、類表皮癌、大細胞癌、非小細胞肺癌(ＮＳＣＬＣ)、小細胞癌、肺腺癌、骨癌、結腸癌、腺癌、膵臓癌、腺癌、甲状腺癌、濾胞癌、未分化癌、乳頭癌、セミノーマ、メラノーマ、肉腫、膀胱癌、肝臓癌、及び胆道癌、腎臓癌、腎癌、膵臓疾患、骨髄性疾患、リンパ腫、ヘアリー細胞癌、頬側口腔癌、鼻咽頭癌、咽頭癌、唇癌、舌癌、口腔癌、小腸癌、結腸直腸癌、大腸癌、直腸癌、脳癌、及び中枢神経癌、ホジキン病又は白血病である。
一実施態様において、癌は脳癌である。
本発明の一実施態様において、本方法は、化学療法剤、抗血管新生治療剤、抗炎症剤、免疫調節剤、向神経性因子、心血管疾患を治療する薬剤、肝臓疾患を治療する薬剤、抗ウイルス剤、血管疾患を治療する薬剤、糖尿病を治療する薬剤、及び免疫不全疾患を治療する薬剤から選択される付加的な治療剤を患者に投与することをさらに含む。
本発明の一実施態様において、付加的な治療剤はベバシズマブである。
一実施態様において、ヒト患者は、式Ｉの化合物、及び薬学的に許容可能な担体、アジュバント、又はビヒクルで治療され、ここで、該式Ｉの化合物は、ＰＩ３キナーゼ活性を検出可能な量で存在する。
式Ｉの化合物は、ＰＩＭ；固形腫瘍及びリンパ腫に関連している遺伝子Ｐｉｍ-１、Ｐｉｍ-２、及びＰｉｍ-３によりコードされるもの等、タンパク質キナーゼの過剰発現により特徴付けられる過剰増殖性疾患の治療にも有用である(Proviral Insertion, Moloney)(Cuypersら. (1984) Cell, vol. 37 (1) pp. 141-50; Seltenら. (1985) EMBO J. vol. 4 (7) pp. 1793-8; van der Lugtら. (1995) EMBO J. vol. 14 (11) pp. 2536-44; Mikkersら. (2002) Nature Genetics, vol. 32 (1) pp. 153-9; van Lohuizenら. (1991) Cell, vol. 65 (5) pp. 737-52。
この発明の方法に従い治療可能な癌には、限定するものではないが、乳癌、卵巣癌、子宮頸癌、前立腺癌、精巣癌、泌尿生殖器癌、食道癌、喉頭癌、グリオブラストーマ、ニューロブラストーマ、胃癌、皮膚癌、ケラトアカントーマ癌、肺癌、類表皮癌、大細胞癌、非小細胞肺癌(ＮＳＣＬＣ)、小細胞癌、肺腺癌、骨癌、結腸癌、腺癌、膵臓癌、腺癌、甲状腺癌、濾胞癌、未分化癌、乳頭癌、セミノーマ、メラノーマ、肉腫、膀胱癌、肝臓癌、及び胆道癌、腎臓癌、腎癌、膵臓疾患、骨髄性疾患、リンパ腫、ヘアリー細胞癌、頬側口腔癌、咽頭癌(口腔癌)、唇癌、舌癌、口腔癌、咽頭癌、小腸癌、結腸直腸癌、大腸癌、直腸癌、脳癌、及び中枢神経癌、ホジキン病又は白血病が含まれる。
式Ｉの化合物は、インビトロ、インサイツ及びインビボ診断又は哺乳動物細胞、生物体の治療、又は関連する病状、例えば全身性及び局所性の炎症、免疫-炎症性疾患、例えば関節リウマチ、免疫抑制、臓器移植拒絶、アレルギー、潰瘍性大腸炎、クローン病、皮膚炎、喘息、全身性エリテマトーデス、、シューグレン症候群、多発性硬化症、強皮症／全身性硬化症、特発性血小板減少性紫斑病(ＩＴＰ)、抗好中球細胞質抗体(ＡＮＣＡ)血管炎、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、乾癬、及び一般的な関節保護効果に有用である。
式Ｉの化合物は、血管脳関門を通過して輸送される必要のある、脳及び中枢神経系の病状を治療するのに有用である。所定の式Ｉの化合物は、脳に送達させるために、血管脳関門を通過する、好ましい浸透性を有する。式Ｉの化合物で効果的に治療される脳の疾患には、転移性及び原発性脳腫瘍、例えばグリオブラストーマ及びメラノーマが含まれる。
式Ｉの化合物は、眼に、局所的に送達されることにより、眼病、例えば乾性及び湿性の加齢黄斑変性(ＡＭＤ)及び網膜浮腫の治療に有用である。所定の式Ｉの化合物は、眼に送達される、又は取り込まれるのに好ましい特性を有している。所定の式Ｉの化合物は、ラニビズマブ(LUCENTIS(登録商標), Genentech社)及びベバシズマブ(AVASTIN(登録商標), Genentech社)と組合せられて、湿性ＡＭＤの治療に対して反応する時間を長くし、有効性を高める。
この発明の他の態様は、このような疾患又は病状に罹患した哺乳動物、例えばヒトにおいて、ここに記載した疾患又は病状の治療に使用される、この発明の化合物を提供する。また、このような疾患に罹患した哺乳動物、例えばヒト等の温血動物にて、ここに記載した疾患又は病状を治療する医薬の調製における、この発明の化合物の使用を提供する。
本発明の付加的な態様は、治療的に活性な物質として使用される、この発明の化合物である。
本発明の付加的な態様は、癌を治療するための、この発明の化合物の使用である。
本発明の付加的な態様は、癌を治療する医薬を調製するための、この発明の化合物の使用である。
本発明の付加的な態様は、癌の治療に使用される、この発明の化合物である。
本発明の他の態様において、癌は、乳癌、卵巣癌、子宮頸癌、前立腺癌、精巣癌、泌尿生殖器癌、食道癌、喉頭癌、グリオブラストーマ、ニューロブラストーマ、胃癌、皮膚癌、ケラトアカントーマ癌、肺癌、類表皮癌、大細胞癌、非小細胞肺癌(ＮＳＣＬＣ)、小細胞癌、肺腺癌、骨癌、結腸癌、腺癌、膵臓癌、腺癌、甲状腺癌、濾胞癌、未分化癌、乳頭癌、セミノーマ、メラノーマ、肉腫、膀胱癌、肝臓癌、及び胆道癌、腎臓癌、腎癌、膵臓疾患、骨髄性疾患、リンパ腫、ヘアリー細胞癌、頬側口腔癌、咽頭癌、唇癌、舌癌、口腔癌、小腸癌、結腸直腸癌、大腸癌、直腸癌、脳癌、及び中枢神経癌、ホジキン病又は白血病である。
本発明の他の態様において、癌は脳癌である。
薬学的製剤
ヒトを含む哺乳動物の治療的治療(予防的治療を含む)のための、式Ｉの化合物の使用について、それは通常、薬学的組成物としての標準的な薬務に従い処方される。本発明のこの態様においては、薬学的に許容可能な希釈剤又は担体と組合せて、この発明の化合物を含有する薬学的組成物が提供される。
本発明の一実施態様は、この発明の化合物と、薬学的に許容可能な担体、滑剤、希釈剤、又は賦形剤を含有する薬学的組成物を含む。
本発明の一実施態様は、この発明の化合物と薬学的に許容可能な担体を組合せて含有する、薬学的組成物を作製する方法を含む。
本発明の一実施態様は、化学療法剤、抗炎症剤、免疫調節剤、向神経性因子、心血管疾患を治療する薬剤、肝臓疾患を治療する薬剤、抗ウイルス剤、血管疾患を治療する薬剤、糖尿病を治療する薬剤、及び免疫不全疾患を治療する薬剤から選択される付加的な治療剤をさらに含有する、上述した薬学的組成物を含む。
典型的な製剤は、式Ｉの化合物と、担体、希釈剤又は賦形剤とを混合することにより調製される。適切な担体、希釈剤及び賦形剤は、当業者によく知られており、炭水化物、ロウ、水溶性及び／又は膨張性のポリマー、親水性又は疎水性の物質、ゼラチン、油、溶媒、水等を含む。使用される特定の担体、希釈剤又は賦形剤は、本発明の化合物が適用される手段及び目的に依存するであろう。溶媒は、一般的には、哺乳類に投与した際に安全(ＧＲＡＳ)であるように、当業者に認識されている溶媒に基づき選択される。一般的に、安全な溶媒は無毒の水性溶媒、例えば水、及び水に溶解又は混和する無毒の他の溶媒である。適切な水性溶媒には、水、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール(例えば、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ３００)等、及びその混合物が含まれる。また製剤は、一又は複数のバッファー、安定剤、界面活性剤、湿潤剤、滑剤、乳化剤、懸濁剤、防腐剤、酸化防止剤、不透明化剤、流動促進剤、加工助剤、着色剤、甘味料、香料、フレーバー、及び薬剤(すなわち、本発明の化合物又はその薬学的組成物)を見栄え良く提供するための薬学的製品(すなわち、医薬品)の製造を補助する他の公知の添加剤を含有することもできる。
製剤は、従来からの溶解及び混合手順を使用して調製することができる。例えば、バルク薬剤物質(すなわち、本発明の化合物、又は式Ｉの化合物の安定化形態、例えばシクロデキストリン誘導体又は他の公知の錯化剤との複合体)を、上述した一又は複数の賦形剤の存在下、適切な溶媒に溶解させる。本発明の化合物は、典型的には製薬投与される形態に処方されることで、薬剤の投与量の制御、及び処方レジメンを用いた患者の薬剤服用順守が容易になる。
薬学的組成物(又は製剤)は、薬剤の投与法に応じて、多様な方法で包装することができる。一般的に、分配用の物品は、適切な形態の薬学的製剤をそこに付与する容器を含む。適切な容器は当業者によく知られており、ボトル(プラスチック又はガラス)、小袋、アンプル、プラスチック袋、金属製シリンダー等の物質が含まれる。また容器には、包装の内容物への軽率な接近を防止するための、不正開封防止が施されたアセンブリも含まれる。さらに、容器には、容器の内容物を記載したラベルが、そこに付与されている。また標識は、適切な警告を含むこともできる。
本発明の化合物の薬学的製剤は、種々の投与経路及びタイプについて調製することができる。例えば、所望の純度を有する式Ｉの化合物は、凍結乾燥された製剤、粉砕パウダー、又は水溶液において、場合によっては、薬学的に許容可能な希釈剤、担体、賦形剤又は安定剤と混合可能である(Remington's Pharmaceutical Sciences(1980) 16版 Osol, A.編)。周囲温度、適切なｐＨ、及び所望の純度にて、生理的に許容可能な担体、すなわち使用される用量及び濃度でレシピエントに無毒な担体と混合することにより、処方することができる。製剤のｐＨは、主として、化合物の特定の使用及び濃度に依存するが、約３〜約８の範囲とすることができる。ｐＨ５でのアセタートバッファーでの処方が、適切な実施態様である。
ここで使用するためには、この発明の化合物は、滅菌されていることが好ましい。特に、インビボ投与に使用される製剤は、滅菌されていなければならない。このような滅菌は、滅菌濾過膜を通して濾過することにより容易に達成される。
通常、本化合物は、固体状組成物、凍結乾燥製剤又は水溶液として保管することができる。
本発明の薬学的組成物は、良好な医療行為と一致した様式にて、すなわち、量、濃度、スケジュール、課程、ビヒクル及び投与経路にて、処方、服用及び投与されるであろう。こここで考慮される要因には、治療される特定の疾患、治療される特定の哺乳動物、患者個人の臨床状態、疾患の原因、薬剤の送達部位、投与方法、投与スケジュール、及び医者に公知の他の要因が含まれる。投与される化合物の「治療的有効量」は、このような考慮により決定され、凝固因子媒介性疾患を予防、寛解、又は治療するのに必要な最小量である。このような量は、好ましくは、宿主、又はかなり出血しやすい宿主に対して毒性のある量以下である。
一般的に、一回当たりに非経口投与される式Ｉの化合物も当初の製薬的有効量は、一日当たり患者の体重に対して約０．０１-１００ｍｇ／ｋｇ、例えば約０．１-２０ｍｇ／ｋｇの範囲であり、使用される化合物の典型的な当初の範囲は、０．３-１５ｍｇ／ｋｇ／日である。
許容可能な希釈剤、担体、賦形剤、又は安定剤は、用いられる用量及び濃度でレシピエントに無毒であり、ホスファート、シタラート、及び他の有機酸等のバッファー；アスコルビン酸及びメチオニンを含む酸化防止剤；防腐剤(例えば、オクタデシルジメチルベンジルアンモニウムクロリド；ヘキサメトニウムクロリド；ベンザルコニウムクロリド；ベンズエトニウムクロリド；フェノール、ブチル又はベンジルアルコール；メチル又はプロピルパラベン等のアルキルパラベン；カテコール；レゾルシノール；シクロヘキサノール；３-ペンタノール；及びｍ-クレゾール等)；低分子量(約１０残基未満)ポリペプチド；血清アルブミン、ゼラチン、又は免疫グロブリン等のタンパク質；ポリビニルピロリドン等の親水性ポリマー；グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン、又はリジン等のアミノ酸；グルコース、マンノース、又はデキストリンを含む単糖類、二糖類、及び他の炭水化物；ＥＤＴＡ等のキレート剤；スクロース、マンニトール、トレハロース又はソルビトール等の糖類；ナトリウム等の塩形成対イオン；金属錯体(例えば、Ｚｎ-タンパク質錯体)；及び／又はトゥイーン(TWEEN)ＴＭ、プルロニクス(PLURONICS)ＴＭ、又はポリエチレングリコール(PEG)等の非イオン性界面活性剤を含む。また、活性な薬学的成分は活性成分は、例えばコアセルベーション技術により、又は界面重合により調製されたマイクロカプセル、コロイド状薬物送達系(例えば、リポソーム、アルブミンマイクロスフェア、マイクロエマルション、ナノ粒子及びナノカプセル)中又はマクロエマルションにおいて、例えばヒドロキシメチルセルロース又はゼラチン-マイクロカプセル及びポリ-(メタクリル酸メチル)マイクロカプセルに包括されていてもよい。このような技術は、Remington's Pharmaceutical Sciences 16版 Osol, A.編(1980)に開示されている。
式Ｉの化合物の徐放性調製物を調製してもよい。徐放性調製物の好適な例には、式Ｉの化合物を含有する固体疎水性ポリマーの半透過性マトリックスが含まれ、このマトリックスは成形品、例えばフィルム、又はマイクロカプセルの形態である。徐放性マトリックスの例には、ポリエステル、ヒドロゲル(例えば、ポリ(２-ヒドロキシエチル-メタクリラート)、又はポリ(ビニルアルコール))、ポリアクチド類(US 3,773,919号)、Ｌグルタミン酸とγ-エチル-Ｌ-グルタマートのコポリマー、非分解性エチレン-ビニルアセタート、分解性乳酸-グリコール酸コポリマー、例えばLUPRON DEPOTTM(乳酸-グリコール酸コポリマー及び酢酸ロイプロリドからなる注入可能なミクロスフィア)、及びポリ-Ｄ-(-)-３-ヒドロキシ酪酸が含まれる。
製剤は、ここに詳述される投与経路に適したものを含む。製剤は、便宜的に、単位投与形態で提供可能であり、薬学の分野でよく知られている任意の方法により調製可能である。一般的な技術及び処方は、Remington's Pharmaceutical Sciences(Mack Publishing Co., Easton, PA)に見出される。このような方法は、一又は複数の副成分を構成する担体と、活性成分とを併せる工程を含む。一般的に、製剤は、液状担体又は微細に分割された固体状担体又は双方と、活性成分とを、均質にまた密接に併せることにより調製され、ついで、必要であるならば、製品に成形する。
経口投与に適した、式Ｉの化合物の製剤は、それぞれ所定量の式Ｉの化合物を含有する個別単位、例えば丸薬、カプセル、カシェー又は錠剤として調製可能である。
圧縮錠剤は、適切な機械において、流動形態、例えばパウダー又は顆粒を、場合によってはバインダー、滑剤、不活性希釈剤、防腐剤、界面活性剤、又は分散剤と混合して圧縮することにより調製可能である。成形錠剤は不活性な液体希釈剤で湿潤させた粉末化活性成分の混合物を適切な機械で成形することによって製造することができる。錠剤は場合によっては被覆し又は切り込み線を入れ、場合によっては活性成分の遅延又は制御放出をもたらすように製剤化される。
錠剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、水性又は油性懸濁液、分散性パウダー又は顆粒、エマルション、硬カプセル又は軟カプセル剤、例えばゼラチンカプセル、シロップ又はエリキシル剤を経口用途のために調製することができる。経口用途を意図した式Ｉの化合物の製剤は、薬学的組成物の製造のために当該分野で知られている任意の方法に従って調製することができ、そのような組成物は、口に合う調製物を提供するために、甘味料、香味料、着色剤及び保存剤を含む一又は複数の薬剤を含みうる。錠剤の製造に適した非毒性の薬学的に許容可能な賦形剤と混合せしめられて活性成分を含む錠剤が許容可能である。これらの賦形剤は、例えば不活性な希釈剤、例えば炭酸カルシウム又はナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム又はナトリウム；顆粒化及び崩壊剤、例えばトウモロコシデンプン、又はアルギン酸；結合剤、例えばデンプン、ゼラチン又はアカシア；及び滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクでありうる。錠剤は非被覆でも、又は胃腸管中での崩壊と吸着を遅延させるマイクロカプセル化を含む既知の方法によって被覆してもよく、それによって長時間にわたる持続作用をもたらす。例えば、時間遅延物質、例えばモノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリルを単独で又はロウと共に用いることができる。
眼又は他の外部組織、例えば口及び皮膚の治療に対しては、製剤は、例えば０．０７５から２０％ｗ／ｗの量で活性成分(類)を含む局所用軟膏又はクリームとして適用される。軟膏に処方される場合、活性成分はパラフィン系又は水混和性軟膏基剤と共に用いることができる。あるいは、活性成分は水中油型クリーム基剤を用いクリームに処方することができる。
所望される場合、クリーム基剤の水性相は多価アルコール、すなわち、例えばプロピレングリコール、ブタン１,３-ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロール及びポリエチレングリコール（ＰＥＧ４００を含む）及びその混合物のような２又はそれ以上のヒドロキシル基を有するアルコールを含みうる。局所用製剤は、好ましくは、皮膚又は他の患部領域を通しての活性成分の吸収又は浸透を向上させる化合物を含みうる。そのような皮膚浸透向上剤の例はジメチルスルホキシド及び関連類似体を含む。
この発明のエマルションの油性相は公知の方法で既知の成分から構成することができる。該相は単に一種の乳化剤を含んでいてもよいが、望ましくは脂肪又は油との、あるいは脂肪と油の双方との少なくとも一の乳化剤の混合物を含む。好ましくは、親水性乳化剤が、安定剤として作用する脂質親和性乳化剤と共に含有せしめられる。併せて、安定剤と共に又は安定剤を伴わない乳化剤(類)はいわゆる乳化ロウを構成し、油及び脂肪と共にロウはクリーム製剤の油性分散相を形成するいわゆる乳化軟膏基剤を構成する。本発明の製剤に使用するのに適した乳化剤及び乳化安定剤には、トゥイーン(登録商標)６０、スパン(Span(登録商標))８０、セトステアリルアルコール、ベンジルアルコール、ミリスチルアルコール、モノ-ステアリン酸グリセリル及びラウリル硫酸ナトリウムが含まれる。
式Ｉの化合物の水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適した賦形剤と混合せしめられて活性物質を含む。そのような賦形剤には、懸濁剤、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、クロスカルメローゼ、ポビドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガム及びアカシアガム、及び分散又は湿潤剤、例えば天然に生じるホスファチド（例えばレシチン）、脂肪酸とアルキレンオキシドとの縮合生成物（例えばポリオキシエチレンステアラート）、長鎖脂肪族アルコール（例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール）とエチレンオキシドとの縮合生成物、脂肪酸とヘキシトール無水物から誘導された部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物（例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレアート）が含まれる。水性懸濁液はまた一又は複数の保存料、例えばエチル又はｎ-プロピルｐ-ヒドロキシ-ベンゾアート、一又は複数の着色剤、一又は複数の香味剤及び一又は複数の甘味料、例えばスクロース又はサッカリンを含みうる。
式Ｉの化合物の薬学的組成物は滅菌された注射用調製物の形態、例えば滅菌注射用水性又は油性懸濁液であってもよい。この懸濁液は上に述べた好適な分散又は湿潤剤及び懸濁剤を用いて公知技術に従って処方することができる。滅菌された注射用調製物はまた１,３-ブタンジオール溶液又は凍結乾燥粉末として調製したもののように、非毒性の非経口的に許容可能な希釈剤又は溶媒中の滅菌注射用溶液又は懸濁液であってもよい。用いることができる許容可能なビヒクル及び溶媒は水、リンガー液及び等張塩化ナトリウム溶液である。また、滅菌固定化油を溶媒又は懸濁媒質として便宜的に用いることができる。この目的に対して、合成のモノ-又はジグリセリドを含む任意のブランドの固定化油を用いることができる。また、オレイン酸のような脂肪酸も同様に注射剤の調製に使用することができる。
単位投薬形態をつくるために担体物質と混合されうる活性成分の量は、治療される宿主と特定の投与形式に応じて変わる。例えば、ヒトへの経口投与のための時間放出製剤は、全組成物の約５から約９５％（重量：重量）と変わりうる適切で簡便な量の担体物質と共に配合されておよそ１から１０００ｍｇの活性物質を含みうる。薬学的組成物は投与のために容易に測定可能な量をもたらすように調製することができる。例えば、静脈点滴のための水溶液は、約３０ｍＬ／ｈｒの割合で適した体積の点滴が生じうるようにするために、溶液１ミリリットル当たり約３から５００μｇの活性成分を含みうる。
非経口投与に適した製剤には、抗酸化剤、バッファー、静菌剤及び意図したレシピエントの血液と製剤を等張にする溶質を含みうる水性及び非水性滅菌注射用溶液；及び懸濁剤及び増粘剤を含みうる水性及び非水性滅菌懸濁液が含まれる。
眼への局所投与に適した製剤には、好適な担体、特に活性成分のための水性溶媒に活性成分が溶解又は懸濁させられた点眼液がまた含まれる。活性成分はそのような製剤中に、好ましくは０．５から２０％ｗ／ｗ、約０．５から１０％ｗ／ｗ、又は約１．５％ｗ／ｗの濃度で存在する。
口への局所投与に適した製剤には、香味基剤、通常はスクロース及びアカシア又はトラガカント中に活性成分を含むロゼンジ；ゼラチン及びグリセリン、又はスクロース及びアカシアのような不活性基剤に活性成分を含むパスティユ；及び適切な液体担体に活性成分を含むうがい薬が含まれる。
直腸投与のための製剤は、例えばココアバター又はサリチラートを含む好適な基剤を用いて座薬として提供することができる。
肺内又は経鼻投与に適した製剤は、例えば０．１から５００ミクロン（例えば０．５、１、３０ミクロン、３５ミクロン等々のような増分ミクロンで０．１から５００ミクロンの範囲の粒子径を含む）の範囲の粒子径を有し、これが鼻経路を通る迅速な吸入又は肺胞嚢に達するように口からの吸入によって投与される。好適な製剤には、活性成分の水性又は油性溶液が含まれる。エアゾール又は乾燥粉末投与に適した製剤は常法によって調製することができ、以下に記載されるような疾患の治療又は予防に使用されている化合物のような他の治療剤と共に送達できる。
膣投与に適した製剤は、活性成分に加えて、当該分野で適切であることが知られているような担体を含むペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォーム又はスプレー製剤として提供することができる。
製剤は、単位投薬又は複数投薬容器、例えば密封されたアンプル及びバイアルに包装することができ、使用直前に注射用の滅菌液体担体、例えば滅菌水性担体の添加のみを必要とするフリーズドライ（凍結乾燥）条件で保存することができる。即時混合注射溶液及び懸濁液は既に記載された種類の滅菌粉末、顆粒及び錠剤から調製される。好適な単位投薬製剤は、活性成分の、上に記載されたような毎日の投薬又は毎日の部分用量単位、又はその適切な画分を含むものである。
本発明はさらに獣医学的担体と共に上述の少なくとも一の活性成分を含む獣医学的組成物を提供する。獣医学的担体は組成物を投与する目的に有用な物質であり、不活性な又は獣医学分野で許容され、活性成分と相容性がある固形、液体又は気体物質でありうる。これらの獣医学的組成物は非経口的、経口的又は任意の他の所望の経路によって投与することができる。
併用療法
式Ｉの化合物は、単独で、又はここに記載の疾患又は障害、例えば過剰増殖性疾患(例えば癌)の治療のための他の治療剤と組合せて使用されてよい。ある実施態様において、式Ｉの化合物は、抗過剰増殖活性を有する、又は過剰増殖性疾患(例えば癌)の治療に有用な第２の化合物と共に、併用療法としての投与レジメン、又は薬学的組合せ製剤に組合せられてよい。投与レジメン又は薬学的組合せ製剤の第２の化合物は、好ましくは、互いに悪影響とならないように、式Ｉの化合物に対する相補活性を有する。このような化合物は、意図する目的に対して効果的な量で組合せられて、適切に存在する。一実施態様において、この発明の組成物は、ここに記載するような化学療法剤と組合せられて、式Ｉの化合物を含有する。
併用療法は同時又は逐次のレジメンとして投与されうる。逐次的に投与される場合、併用薬は二回以上の投与で投与することができる。併用投与には、別個の製剤又は単一の薬学的製剤を使用する同時投与、何れかの順での逐次投与が含まれ、その場合、好ましくは時間があり、両方の（又は全ての）活性剤が同時にその生物学的活性を作用させる。
上記の同時投与薬剤の任意のものに適した投薬量は現在使用されているものであり、新たに同定された薬剤と他の化学療法剤又は治療の併用作用（相乗作用）のために低下させることができる。
併用療法は、併せて使用される活性成分が化合物を別個に使用して得られた効果の合計よりも大きい場合に「相乗効果」をもたらし、「相乗的」、つまり効果が達成されることが分かる。相乗効果は、活性成分が、（１）同時処方され、併用された単位投薬製剤として同時に投与又は送達され；（２）別個の製剤として交互に又は平行して送達される場合；又は（３）ある種の他のレジメンによって、達成することができる。交互療法で送達される場合、相乗効果は、化合物が、例えば別個にシリンジ、別個に丸薬又はカプセルで、又は別個に注入して、異なった注射によって逐次的に投与され又は送達されるときに達成できる。一般に、交互療法の間、各活性成分の有効用量が逐次的、つまり連続的に投与される一方、併用療法では２又はそれ以上の活性成分の有効用量が併せて投与される。
抗癌治療の特定の実施態様において、式Ｉの化合物、又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝物、又は薬学的に許容可能な塩又はプロドラッグは、ここに記載したような例えばの化学療法剤、ホルモン又は抗体剤と、また外科治療及び放射線治療と組合せられる。よって、本発明の併用療法は、少なくとも一つの式Ｉの化合物、又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝物、又は薬学的に許容可能な塩又はプロドラッグの投与、及び少なくとも一つの他の癌治療法の使用を含む。式Ｉの化合物(類)の量及び他の薬学的に活性ナトリウム化学療法剤(類)の量、及び投与の相対的タイミングは、所望する併用療法の効果を達成するように選択されるであろう。
式Ｉの化合物の代謝物
本発明の範疇には、ここに記載の式Ｉのインビボ代謝生成物も含まれる。このような生成物は、例えば投与された化合物の、酸化、還元、加水分解、アミド化、脱アミド化、エステル化、脱エステル化、酵素的切断等により得ることができる。従って、本発明は、その代謝生成物を生じるのに十分な時間、哺乳動物とこの発明の化合物とを接触させることを含む方法により生成された化合物を含む、式Ｉの化合物の代謝物を含む。
代謝生成物は典型的には、本発明の化合物の放射標識（例えばＣ１４又はＨ３）された同位体を調製し、それを動物、例えばラット、マウス、モルモット、サル等の動物、又はヒトに検出可能な用量（例えば約０．５ｍｇ／ｋｇ以上）で非経口的に投与し、十分な時間かけて代謝を生じさせ（典型的には約３０秒から３０時間）、尿、血液又は他の生体試料からその転換生成物を単離することによって同定される。これらの生成物は、標識されているので容易に単離される（他のものは代謝生成物中で生存するエピトープに結合可能な抗体の使用によって単離される）。代謝生成物の構造は従来からの方式、例えばＭＳ、ＬＣ／ＭＳ又はＮＭＲ分析によって決定される。一般に、代謝生成物の分析は当業者によく知られた従来からの薬剤代謝研究と同じ方法でなされる。転換生成物は、それらがインビボで別に見出されない限り、本発明の化合物の治療用投薬の診断アッセイにおいて有用である。
製造品
本発明の他の実施態様では、上述の疾患又は障害の治療に有用な物質を含む製造品、又は「キット」が提供される。キットは、式Ｉの化合物を収容する容器を具備する。キットは、容器上又はそれに付随したラベル又はパッケージ挿入物をさらに含んでなる。「パッケージ挿入物」なる用語は、このような治療用製品に関する指示、使用法、用量、投与、禁忌、及び／又は警告についての情報を含む、治療用製品の市販パッケージに常套的に含まれる指示書を称するために使用される。
本発明の一実施態様は、この発明の化合物、及び使用のための指示書を含む、ＰＩ３Ｋ媒介性の病状を治療するためのキットを含む。
好適な容器には、例えば、ボトル、バイアル、シリンジ、ブリスター包装等が含まれる。容器は、ガラス又はプラスチック等の様々な材料から形成されてもよい。容器は、式Ｉの化合物、又は病状を治療するのに有用なその製剤を収容し、無菌のアクセスポートを有し得る（例えば、容器は皮下注射針で貫通可能なストッパーを有する静脈内溶液バッグ又はバイアルであってもよい）。組成物中の少なくとも一の活性剤は式Ｉの化合物である。ラベル又はパッケージ挿入物は、組成物が癌のような選択した症状の治療のために使用されることを示している。さらに、標識又はパッケージ挿入物は、治療される患者が、過剰増殖性疾患、神経変性、心肥大、痛み、偏頭痛、又は神経外傷性疾患などの疾患を患っていることを示していてもよい。一実施態様において、標識又はパッケージ挿入物は、式Ｉの化合物を含有する組成物が、異常な細胞増殖が原因である疾患を治療可能であることを示している。また、ラベル又はパッケージ挿入物は、組成物が他の疾患の治療に使用可能であることも示している。代替的に、又は付加的に、製造品は、薬学的に許容可能なバッファー、例えば注射用の静菌水(ＢＷＦＩ)、リン酸緩衝生理食塩水、リンガー液及びデキストロース溶液を収容する第２の容器をさらに具備していてもよい。製造品は、他のバッファー、希釈剤、フィルター、針及びシリンジを含む商業的及び使用者の見地から望ましい他の材料をさらに含んでもよい。
キットは、式Ｉの化合物、及び存在するならば第２の薬学的製剤を投与するための指示をさらに含んでよい。例えば、キットは、式Ｉの化合物を含有する第１の組成物、及び第２の薬学的組成物を含んでいる場合、キットは、第１及び第２の薬学的組成物を、それを必要とする患者に、同時、逐次又は別々に投与することについての指示をさらに含んでよい。
他の実施態様において、キットは、経口用固体状形態の式Ｉの化合物、例えば錠剤又はカプセルの送達に適している。このようなキットは、多くの単位投薬を好ましくは含む。このようなキットは、それらの意図する使用の順番に置かれた投薬を有するカードを含んでいてよい。このようなキットの例は「ブリスター包装」である。ブリスター包装は包装業界でよく知られており、薬学的単位投与形態に包装するために、幅広く使用されている。所望するならば、投薬が投与される治療スケジュールにおいて、日付を記したカレンダー挿入物を用い、又は数字、文字又は他のマーキングの形態で、記憶補助を提供することもできる。
一実施態様において、キットは（ａ）そこに式Ｉの化合物を収容する第一の容器と；（ｂ）抗過剰増殖活性を有する第２の化合物を含有する第２の薬学的製剤を収容する第２の容器とを具備しうる。代替的に、又は付加的に、キットは、薬学的に許容可能なバッファー、例えば注射用の静菌水(ＢＷＦＩ)、リン酸緩衝生理食塩水、リンガー液及びデキストロース溶液を収容する第三の容器をさらに具備していてもよい。さらに、他のバッファー、希釈剤、フィルター、針及びシリンジを含む商業的及び使用者の見地から望ましい他の材料を含んでもよい。
ある他の実施態様において、キットが式Ｉの組成物と第２の治療剤を含んでいる場合、キットは、別々の組成物を収容する容器、例えば分割ボトル又は分割ホイルパックを具備していてもよいが、別々の組成物は、単一の未分割容器に収容されていてもよい。典型的には、キットは、別々の成分を投与するための指示を含む。別々の成分が異なる投与形態(例えば経口及び非経口)で好ましくは投与され、異なる投与間隔で投与される場合、又は組合せの個々の成分の滴定が、処方医に所望されている場合、キット形態は特に有利である。
式Ｉの化合物の調製
式Ｉの三環式化合物を、化学技術においてよく知られているものに類似したプロセスを含む合成経路により、特にここに含まれる記載に鑑みて合成した。出発物質は、Aldrich Chemicals (Milwaukee, WI)等の商業的供給源から一般的に入手可能であるか、又は当業者によく知られている方法を使用して容易に調製される(例えば、Louis F. Fieser 及び Mary Fieser, Reagents for Organic Synthesis, v. 1-23, Wiley, N.Y. (1967-2006編),又は補足を含む、Beilsteins Handbuch der organischen Chemie, 4, Aufl. ed. Springer-Verlag, Berlin,に記載された一般的方法により調製(また、Beilsteinオンラインデータベースを介して入手可能)。
ある種の実施態様において、式Ｉの化合物は、プリン化合物(Hammarstromら (2007) Tetrahedron Lett. 48(16):2823-2827; Cernaら (2006) Organic Letters 8(23):5389-5392; Changら (2006) J. Med. Chem. 49(10):2861-2867; Yangら (2005) J. Comb. Chem. 7:474-482; Liuら (2005) J. Comb. Chem. 7:627-636; Hocekら (2004) Synthesis 17:2869-2876; Hammarstromら (2003) Tetrahedron Lett. 44:8361-8363; Hammarstromら (2002) Tetrahedron Lett. 43:8071-8073; Boothら (1987) J. Chem. Soc, Perkin Trans. 1: Organic and Bio-Organic Chem. 7:1521-1526; Boothら (1981) J. Chem. Soc., Chemical Communications 15:788-789; Yonedaら (1976) J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1: Organic and Bio-Organic Chem. 14:1547-1550; Taylorら (1971) J. Org. Chem. 36(21):3211-3217; Lister, J. H.; Fenn, M. D. The Purines, Supplementary 1, John Wiley & Sons, 1996, Volume 54; The Chemisty of Heterocyclic Compounds, Editors Weissberger, A.; Taylor E. C., Wiley Interscience, 1971, Volume 24; Legraverend, M.; Grierson, D. S. (2006) Bioorg. Med. Chem. 14:3987-4006; Hocek, M. (2003) Eur. J. Org. Chem. 245-254;US 7122665; US 6743919; US 5332744; US 4728644; US 3016378; US 2008/0058297; US 2003/0139427; WO 2008/043031); 及び他の複素環で、Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, Editors Katritzky and Rees, Elsevier, 1997, 例えばVolume 3; Liebigs Annalen der Chemie, (9):1910-16, (1985); Helvetica Chimica Acta, 41:1052-60, (1958); Arzneimittel-Forschung, 40(12):1328-31, (1990)に記載されたものを調製するためによく知られた手順を使用して容易に調製されうる。
式Ｉの化合物は、単一、又は少なくとも２、例えば５ないし１０００の化合物、又は１０ないし１００の化合物を含有する化合物ライブラリとして調製されてよい。式Ｉの化合物のライブラリは、コンビナトリアル「スプリット及びミックス」アプローチにより、又は液相又は固相化学を使用する、複数の平行合成により、当業者に公知の手順により調製されてよい。よって、本発明のさらなる態様は、少なくとも２の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を含有する化学ライブラリを提供する。
例示的目的のために、一般的手順は、式Ｉの化合物、並びに重要な中間体を調製するために適用されうる一般的方法を示す。スキーム及び実施例の部分は、個々の反応工程のさらに詳細な記載を含む。当業者であれば、他の合成経路も、本発明の化合物を合成するのに使用可能であることは理解しているであろう。所定の出発物質の経路はスキーム、一般的手順及び実施例に示しているが、他の類似した出発物質及び経路に置き換えて、種々の誘導体及び／又は反応条件を提供することもできる。さらに、以下に記載の方法で調製された多くの化合物は、当業者によく知られている、従来からの化学を使用し、この開示を考慮してさらに修正することもできる。
式Ｉの化合物の調製において、中間体の遠い官能基(例えば、第１級又は第２級アミン)の保護が必要な場合もある。このような保護の必要性は、調製方法の条件、遠隔官能性の性質に応じて変化するであろう。適切なアミノ保護基には、アセチル、トリフルオロアセチル、ｔ-ブトキシカルボニル(ＢＯＣ)、ベンジルオキシカルボニル(ＣＢｚ)、及び９-フルオレニルメチレンオキシカルボニル(Ｆｍｏｃ)が含まれる。このような保護の必要性は、当業者により容易に決定される。保護基及びそれらの使用についての一般的記載は、T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, Third Ed., 1999を参照。
分離方法
この発明の化合物を調製する方法において、反応生成物を、互いに及び／又は出発物質から分離するのが有利でありうる。各工程又は一連の工程の所望の生成物が当該分野で一般的な技術によって所望の均質度まで分離され、及び／又は精製される（以下、分離される）。典型的には、そのような分離は、多相抽出、溶媒又は溶媒混合物からの結晶化、蒸留、昇華、又はクロマトグラフィーを含む。クロマトグラフィーは例えば逆相及び順相；サイズ排除；イオン交換；高圧、中圧、低圧液体クロマトグラフィー法及び装置；小規模分析；疑似移動床（ＳＭＢ）及び調製用薄膜又は厚膜クロマトグラフィー、並びに小規模薄層及びフラッシュクロマトグラフィーの技術を含む任意の数の方法を含みうる。
他のクラスの分離方法は、所望の生成物、未反応出発物質、反応生成物等に結合し又はこれらを分離可能にするように選択された試薬での混合物の処理を含む。そのような試薬には、吸着剤又は活性炭のような吸収剤、分子ふるい、イオン交換媒質等が含まれる。あるいは、試薬は、塩基性物質の場合の酸、酸性物質の場合の塩基、結合試薬、例えば抗体、結合タンパク質、選択的キレート剤、例えばクラウンエーテル、液／液イオン交換試薬（ＬＩＸ）等でありうる。
適した分離法の選択は関与する物質の性質に依存する。例えば、沸点、蒸留及び昇華における分子量、クロマトグラフィーでの極性官能基の有無、多相抽出における酸性及び塩基性媒質中での物質の安定性等である。当業者であれば所望の分離を達成するのに最も可能性のある技術を利用するであろう。
ジアステレオマー混合物は、当業者によく知られた方法、例えばクロマトグラフィー及び／又は分別再結晶などにより、それらの物理的化学的差異に基づき、個々のジアステレオマーに分離することができる。エナンチオマーは、適切な光学的に活性な化合物(例えばキラル補助、特にキラルアルコール又はモーシャーの酸塩化物)と反応させることにより、エナンチオマーマトリックスをジアステレオマー混合物に転換させ、ジアステレオマーを分離し、個々のジアステレオマーを対応する純粋なエナンチオマーに転換させる(例えば加水分解)ことで分離可能である。また、本発明の化合物のいくつかは、アトロプ異性体(例えば、置換ビアリール)であってよく、本発明の一部として考えられる。またエナンチオマーはキラルＨＰＬＣカラムの使用により分離することもできる。
その立体異性体を実質的に含まない単一の立体異性体、例えばエナンチオマーは、光学的に活性な分解剤を使用するジアステレオマーの形成のような方法を用いてラセミ混合物を分割することによって得ることができる（Eliel, E.及びWilen, S. 「Stereochemistry of Organic Compounds」 John Wiley & Sons, Inc. New York, 1994；Lochmuller, C. H., (1975) J. Chromatogr., 113(3):283-302）。本発明のキラル化合物のラセミ混合物は、（１）キラル化合物とのイオン性ジアステレオマー塩の生成と分別再結晶又は他の方法による分離、（２）キラル誘導体化試薬でのジアステレオマー化合物の生成、ジアステレオマーの分離、及び純粋な立体異性体への転換、及び（３）キラル条件下での実質的に純粋な又は濃縮された立体異性体の直接分離を含む任意の好適な方法によって分離し単離することができる。「Drug Stereochemistry, Analytical Methods and Pharmacology」 Irving W. Wainer編, Marcel Dekker, Inc., New York (1993)を参照のこと。
方法（１）では、ジアステレオマー塩は、エナンチオマー的に純粋なキラル塩基、例えばブルシン、キニーネ、エフェドリン、ストリキニーネ、α-メチル-β-フェニルエチルアミン（アンフェタミン）等を、酸性官能基を担持する不斉化合物、例えばカルボン酸及びスルホン酸と反応させることによって形成することができる。ジアステレオマー塩は分別再結晶又はイオンクロマトグラフィーによって分離するように誘導することができる。アミノ化合物の光学異性体の分離の場合は、キラルカルボン酸又はスルホン酸、例えばショウノウスルホン酸、酒石酸、マンデル酸、又は乳酸の付加がジアステレオマー塩の生成を生じうる。
別法として、方法（２）によって、分割される基質をキラル化合物の一エナンチオマーと反応させてジアステレオマー対を形成する（E.及びWilen, S. 「Stereochemistry of Organic Compounds」, John Wiley & Sons, Inc., 1994, p. 322）。ジアステレオマー化合物は、不斉化合物をエナンチオマー的に純粋なキラル誘導体化試薬、例えばメンチル誘導体と反応させた後、ジアステレオマーの分離と加水分解によって、純粋な又は濃縮されたエナンチオマーを生じせしめることによって形成させることができる。光学純度を決定する方法は、ラセミ混合体のキラルエステル、例えばメンチルエステル、例えば塩基の存在下で(-)メンチルクロロホルマート、又はモーシャーエステル、α-メトキシ-α-(トリフルオロメチル)フェニルアセタート(Jacob III. J. Org. Chem. (1982) 47:4165)を製造し、二つのアトロプ異性体エナンチオマー又はジアステレオマーの有無についてＮＭＲスペクトルを分析することを含む。アトロプ異性体化合物の安定なジアステレオマーは、アトロプ異性体ナフチル-イソキノリンの分離方法に従って順相及び逆相クロマトグラフィーによって分離し単離することができる（WO 96/15111）。方法（３）によって、二つのエナンチオマーのラセミ混合物をキラル定常期を使用するクロマトグラフィーによって分離することができる（「Chiral Liquid Chromatography」 (1989) W. J. Lough編 Chapman and Hall, New York；Okamoto, J. Chromatogr.(1990) 513:375-378）。濃縮又は精製したエナンチオマーは、不斉炭素原子を持つ他のキラル分子を区別するために使用される方法、例えば旋光及び円偏光二色性によって区別することができる。
一般的調製手順
一般的手順Ａ 鈴木カップリング：
Figure 2014503535
鈴木型カップリング反応は、２-クロロ-プリン２１のピリミジン環の２位での、単環式ヘテロアリール、縮合二環式複素環、縮合二環式ヘテロアリール、又はフェニルの結合に有用である。例えば、２１は、１．５当量の４-(４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)１Ｈ-インダゾール２４と組合せられ、約３当量の炭酸ナトリウムに、水及び同量のアセトニトリルに１モル溶液として溶解させてもよい。触媒量、又はそれ以上の低原子価パラジウム試薬、例えばビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(ＩＩ)ジクロリドを添加する。様々なボロン酸又はボロン酸エステルを、示したインダゾールボロン酸エステルの代わりに使用することができる。また、インダゾールの窒素を、例えばＮ-ＴＨＰ保護化合物４１で保護してもよい。同様のケースにおいては、酢酸カリウムを炭酸ナトリウムの代わりに使用し、水層のｐＨを調節した。鈴木パラジウムカップリング反応は、マイクロ波条件下で最適化及び／又は加速しうる。反応体は、マイクロ波反応器、例えばBiotage Optimizer (Biotage, Inc.)における圧力下、約１０〜３０分、約１００〜１５０℃で加熱されうる。内容物を冷却し、濃縮し、酢酸エチル、又は他の有機溶媒で抽出する。有機層を蒸発させた後、鈴木カップリング生成物、６,８,９-置換された２-(１Ｈ-インダゾール-４-イル)-プリン２２、又は６,８,９-置換された２-(５-ピリミジン-２-アミン)-プリン２３を、シリカ、又は逆相ＨＰＬＣで精製してもよい。置換基Ｒ２’、Ｒ３’は、定義されたようにＲ２、Ｒ３であってよく、又は保護された形態、又はその前駆体であってよい。
様々なパラジウム触媒を、例示的抽出物２２及び２３を含む、化合物を形成させるための鈴木カップリング工程中に使用することができる。鈴木カップリングは、ボロン酸又はエステル、例えば４-(４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)-１Ｈ-インダゾール２４又は５-(４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)ピリミジン-２-アミン２５を用い、アリールハロゲン化物、例えば２１のクロスカップリング反応を媒介するパラジウムである。ＰｄＣｌ２(ＰＰｈ３)２、Ｐｄ(ｔ-Ｂｕ)３、ＰｄＣｌ２ ｄｐｐｆ ＣＨ２Ｃｌ２、Ｐｄ(ＰＰｈ３)４、Ｐｄ(ＯＡｃ)／ＰＰｈ３、Ｃｌ２Ｐｄ[(Ｐｅｔ３)]２、Ｐｄ(ＤＩＰＨＯＳ)２、Ｃｌ２Ｐｄ(Ｂｉｐｙ)、[ＰｄＣｌ(Ｐｈ２ＰＣＨ２ＰＰｈ２)]２、Ｃｌ２Ｐｄ[Ｐ(ｏ-ｔｏｌ)３]２、Ｐｄ２(ｄｂａ)３／Ｐ(ｏ-ｔｏｌ)３、Ｐｄ２(ｄｂａ)／Ｐ(フリル)３、Ｃｌ２Ｐｄ[Ｐ(フリル)３]２、Ｃｌ２Ｐｄ(ＰＭｅＰｈ２)２、Ｃｌ２Ｐｄ[Ｐ(４-Ｆ-Ｐｈ)３]２、Ｃｌ２Ｐｄ[Ｐ(Ｃ６Ｆ６)３]２、Ｃｌ２Ｐｄ[Ｐ(２-ＣＯＯＨ-Ｐｈ)(Ｐｈ)２]２、Ｃｌ２Ｐｄ[Ｐ(４-ＣＯＯＨ-Ｐｈ)(Ｐｈ)２]２、及びカプセル化触媒Ｐｄ ＥｎＣａｔＴＭ３０、Ｐｄ ＥｎＣａｔＴＭＴＰＰ３０、及びＰｄ(ＩＩ)ＥｎＣａｔＴＭＢＩＮＡＰ３０(US 2004/0254066)を含む、低原子価Ｐｄ(ＩＩ)及びＰｄ(０)触媒を、鈴木カップリング反応に使用してよい。その一鈴木パラジウム触媒は、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２として表される、ジクロロメタンとの複合体、[１,１'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(ＩＩ)である。
一般的手順Ｂ Ｃ-６窒素置換
Figure 2014503535
溶媒、例えばエタノールに２,６-ジクロロプリン中間体２７が入ったものに、モルホリノアミン(ｍｏｒ、１．１当量)及び非求核塩基、例えばトリエチルアミン(ＮＥｔ３、１．５当量)を添加する。また、アセトニトリルを溶媒として使用し、炭酸カリウムを塩基として使用してもよい。反応混合物を室温で、約１時間又は一晩攪拌し、揮発性物質を真空で除去し、残留物をＤＣＭとブラインの間に分配する。混合物が不溶性である場合は、超音波処理し、固体状生成物を濾過により収集する。硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させると、多くの場合は結晶性固形物として、又は倍散により、Ｎ'-(２-クロロプリン-６-イル)-アミン置換された中間体２８が得られる。置換基Ｒ２’及びＲ３’は、定義されたようにＲ２及びＲ３であってよく、又は保護された形態、又はその前駆体であってよい。
一般的手順Ｃ Ｎ-９窒素アルキル化
Figure 2014503535
９-Ｈプリン中間体２９をＤＭＦに導入し、２当量の炭酸セシウムを反応混合物に添加する。反応体を５０℃まで加熱し、３当量のアルキルハロゲン化物Ｒ２’-Ｘを反応混合物を添加する.反応をＴＬＣ又はＬＣ／ＭＳによりモニターし、完了するまで、典型的には数時間攪拌する。反応混合物をＥｔＯＡｃと水で抽出し、有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮し、次の反応に直接使用されるか、又は逆相ＨＰＬＣで精製される、粗９-アルキル化プリン３０を得る。置換基Ｒ２’、Ｒ３’及びＲ４’は、定義されたようにＲ２、Ｒ３及びＲ４であってよく、又は保護された形態、又はその前駆体であってよい。
一般的手順Ｄ ＴＨＰ脱保護
Figure 2014503535
一般的に、Ｎ-９-テトラヒドロピラニル置換された３１を、メタノール溶液に触媒量のパラ-トルエンスルホン酸(ＰＴＳＡ)が入ったもので処理し、テトラヒドロピラン(ＴＨＰ)基が除去されるまで、約５０℃で加熱し、化合物３２を得る。反応をＬＣ-ＭＳ又はＴＬＣでモニターしてもよい。置換基Ｒ３’及びＲ４’は、定義されたようにＲ３及びＲ４であってよく、又は保護された形態、又はその前駆体であってよい。
一般的手順Ｅ Ｂｏｃ脱保護
Figure 2014503535
一般的に、Ｂｏｃ-置換された３３を、ＴＦＡ又は４ＮのＨＣｌで処理し、ｔ-ブトキシカルボニル基(類)を除去し、反応を、完了について、ＬＣ-ＭＳによりモニターする。ついで、粗生成物を濃縮し、逆相ＨＰＬＣで精製すると、純粋な固形物として、生成物３４が生じる。置換基Ｒ２’及びＲ３’は、定義されたようにＲ２及びＲ３であってよく、又は保護された形態、又はその前駆体であってよい。
一般的手順Ｆ アミドカップリング
Figure 2014503535
ｎが１ないし３である、２,６,８置換された９-アルキルカルボキシルプリン３５を、１．５当量のＨＡＴＵ(２-(７-アザ-１Ｈ-ベンゾトリアゾール-１-イル)-１,１,３,３-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート)、過度(例えば３当量)のアルキルアミン(ＨＮＲ１０Ｒ１１)、及び過度(例えば３当量)の炭酸セシウムが、ジメチルホルムアミド(ＤＭＦ)に入ったもので処理する。また、他のカップリング剤を使用してもよい。完了するまで、反応体を攪拌し、飽和重炭酸塩溶液を用いて、酢酸エチルにおいて抽出する。有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮すると、アシル化された粗中間体が生じ、逆相ＨＰＬＣを介して精製して、生成物３６が生じる。置換基Ｒ３’及びＲ４’は、定義されたようにＲ３及びＲ４であってよく、又は保護された形態、又はその前駆体であってよい。
一般的手順Ｇ ピリミドオキサジン(式Ｉｎ)合成
Figure 2014503535
スキーム１
式(Ｉｎ)のピリミドオキサジンを、上述したスキーム１において以下に記載する手順、又は当該技術で公知の方法に従い調製する。式(ＩＩ)の保護されたトリクロロピリミジンは、文献に記載の方法を使用して調製されてよい。トリクロリドを、トリエチルアミン等の塩基の存在下、エタノール等の溶媒において、周囲温度にて、式(ＩＩＡ)の環状アミンと反応させ、式(ＩＩＩ)のジクロリドを得てもよい。メトキシピリミジンを、ＰＧ＝Ｍｅについては、マイクロ波の照射下、ＤＭＦ等の溶媒において、ＬｉＣｌ等の試薬を使用して脱保護するか、又はＰＧ＝ｐ-メトキシベンジルの場合は、ＤＣＭ等の溶媒において、ＴＦＡ等の酸を用いて処理することにより、式(ＩＶ)のフェノールを得る。ついで、式(Ｖ)の三環式ピリミドオキサジンを、１,４-ジオキサン等の溶媒において、トリフェニルホスフィン等のホスフィンの存在下、ＤＩＡＤ等のアゾ化合物を用いて、式(ＩＶ)のジオール類から形成させてよい。また、化合物(Ｖ)の形成は、まず、適切な離脱基にヒドロキシル基を転換させ、続いて、ＴＨＦ等の溶媒において、トリエチルアミン等の塩基の存在下、メタンスルホニルクロリド等の試薬を用いて反応させることにより容易になる、分子内置換反応を行うことで達成される。式(ＶＩ)の化合物は、高温にて、エタノール等の溶媒溶媒において、トリエチルアミン等の塩基の存在下、モルホリン誘導体(適切な置換基Ｒが導入)と反応させることにより、化合物(Ｖ)から調製されうる。ｎ＝２、Ａ＝Ｏについて、モルホリンの付加は位置特異的方式で生じるが、ｎ＝１、Ａ＝ＣＨ２については、この反応により、所望しない位置異性体に至る可能性がある。式(Ｉ)のピリミドオキサジンは、１５０℃までの温度で、マイクロ波照射下、アセトニトリル等のような溶媒において、炭酸ナトリウム水ナトリウム等の塩基と、Ｐｄ(ＰＰｈ３)２Ｃｌ２等の遷移金属触媒の存在下、ヘテロアリールボロン酸、ボロン酸エステル又はスタンナン等の、アリール又はヘテロアリールメタル化反応体と、式(ＶＩ)の化合物を反応させることで形成されうる。
また、式(Ｉｎ)のピリミドオキサジンは、以下のスキーム２に従い、調製されてもよい。式(ＩＩ)の保護されたトリクロロピリミジンは、１,４-ジオキサン等の溶媒において、トリフェニルホスフィン等のホスフィンの存在下、ＤＩＡＤ等のアゾ化合物の存在下、ｐ-メトキシベンジルアルコール等のアルコールと反応させることにより、式(ＶＩＩ)の化合物(当該技術で記載の方法に従い調製)から得られうる。また、式(ＩＩ)の化合物の形成は、ＤＭＦ等の溶媒において、Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノピリジン等の添加剤と共に、トリエチルアミン等の塩基の存在下、tert-ブチルクロロジフェニルシラン等のシリルハロゲン化物で、化合物(ＶＩＩ)を処理することにより達成されうる。トリクロロピリミジン類(ＩＩ)を、周囲温度にて、エタノール等の溶媒において、トリエチルアミン等の塩基の存在下、式(ＩＩＡ)の環状アミンと反応させ、式(ＶＩＩ)のジクロリドを得てもよい。式(ＩＸ)の化合物は、１５０℃までの温度で、マイクロ波照射下、アセトニトリル等のような溶媒において、炭酸ナトリウム水ナトリウム等の塩基と、Ｐｄ(ＰＰｈ３)２Ｃｌ２等の遷移金属触媒の存在下、ヘテロアリールボロン酸、ボロン酸エステル又はスタンナン等の、アリール又はヘテロアリールメタル化反応体と、式(ＶＩＩＩ)の化合物を反応させることで形成されうる。巨大保護基、例えばＰＧ＝ｐ-メトキシベンゼン又はＰＧ＝tert-ブチルジフェニルシランについて、この置換は、式(ＩＸ)の２-アリール又は２-ヘテロアリール化合物を付与する、位置特異性コントロールを用いて生じる。式(Ｘ)のフェノール類は、周囲温度にて、ＤＣＭ等の溶媒において、ＴＦＡ等の酸を使用し、化合物(ＩＸ)を脱保護することにより形成されうる。式(Ｘ)の化合物は、スキーム１において、式(Ｖ)の化合物に式(ＩＶ)の化合物を転換させることについて記載した方法を使用し、式(ＸＩ)の化合物に転換されうる。最後に、式(Ｉｎ)のピリミドオキサジン類は、還流までの温度で、エタノール等の溶媒において、トリエチルアミン等の塩基の存在下、モルホリン(適切な置換基Ｒが導入)と反応させることにより、式(ＸＩ)の化合物と反応して形成されうる。
Figure 2014503535
スキーム２
実施例に記載した化学反応は、いくつかの本発明の他のＰＩ３Ｋ阻害剤を調製するよう、容易に適合させてよく、この発明の化合物を調製するための代替的方法は、この発明の範疇に入るとみなされる。例えば、本発明の非例示的化合物の合成は、例えば、反応性官能基を適切に保護することにより、記載したもの以外の、当該技術で公知の他の適せつな試薬を使用することにより、及び／又は反応条件の常套的改変により、当業者にとっては明らかな改変により、成功裏に実施することができる。また、ここに開示、又は当該技術で公知の他の反応は、本発明の他の化合物を調製するための適用性を有していると認識されるであろう。
以下に記載の実施例において、特に示さない限りは、全ての温度は摂氏で説明されている。試薬は、Sigma Aldrich Chemical Company, Lancaster, TCI 又は Maybridge等の商業的供給者から購入し、特に示さない限りは、さらに精製することなく使用した。以下に説明する反応セットは、一般的に、窒素又はアルゴンの陽圧下、又は無水溶媒において、乾燥チューブ(他に示さない)を用いて実施され、反応フラスコを、典型的には、シリンジを介した試薬及び基質を導入するために、ラバーセプタで固定した。ガラス器具をオーブン乾燥させ、及び／又は加熱乾燥させた。カラムクロマトグラフィーを、シリカゲルカラム又はシリカSEP PAK(登録商標)カートリッジ(Waters)を具備する、Biotage system (Manufacturer: Dyax Corporation) にて実施した。１Ｈ ＮＭＲスペクトルを、参照標準体(７．２５ｐｐｍ)としてクロロホルムを使用し、重水素化ＣＤＣｌ３、ｄ６-ＤＭＳＯ、ＣＨ３ＯＤ、又はｄ６-アセトン溶液(ｐｐｍで報告)において、４００ＭＨｚで得た。ピークの多重度を報告する場合、以下の略語を使用する：ｓ(一重線)、ｄ(二重線)、ｔ(三重線)、ｍ(多重線)、ｂｒ(広幅)、ｄｄ(二重線中の二重線)、ｄｔ(三重線中の二重線)。付与される場合、カップリング定数はヘルツ(Ｈｚ)で報告される。
ＨＰＬＣを以下の例示的方法で実施した：
(Ａ)ＬＣＭＳショート法−１０分操作
ＨＰＬＣ−Agilent 1200
移動相Ａ ０．０５％のＴＦＡが入った水
移動相Ｂ ０．０５％のＴＦＡが入ったアセトニトリル
Agilent ZORBAX SD-C18、１．８μｍ
カラム ２．１＊３０ｍｍ
カラム温度 ４０℃
ＬＣ勾配 ３−９５％Ｂで８．５分、９５％で２．５分
ＬＣ流量 ４００μＬ／分
ＵＶ波長 ２２０ｎｍと２５４ｎｍ
質量分析−Agilent quadrupole 6140
イオン化 ＥＳＩポジティブ
スキャン範囲 １１０-８００ａｍｕ
(Ｂ)Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ／ＬＣＳ 長時間の方法−２０分操作
ＵＰＬＣ
移動相Ａ ０．０５％のＴＦＡが入った水
移動相Ｂ ０．０５％のＴＦＡが入ったアセトニトリル
Acquity UPLC BEH C18、Agilent ZORBAX SD-C18、１．７μｍ
カラム ２．１＊５０ｍｍ
カラム温度 ４０℃
ＬＣ勾配 ３-９５％Ｂで１７．０分、９５％で１．５分
ＬＣ流量 ６００μＬ／分
ＵＶ波長 ２５４ｎｍ
質量分析−Waters LCT Premier XE
イオン化 ＥＳＩポジティブ
スキャン範囲 １００−８００ａｍｕ
(Ｃ)ＬＣＭＳ ２．５分のキラル法
移動相Ａ：ＣＯ２
移動相Ｂ：メタノール
均一濃度条件：２５％Ｂ
流量：５ｍＬ／分
出力圧力：１２０バール
温度：４０℃
カラム：ChiralCel OJ(４．６×５０ｍｍ、３μｍ)
ＵＶ：２３０ｎｍ
システム：Berger Analytical SFC/MS
キラル精製：
条件Ａ：
移動相Ａ：ＣＯ２
移動相Ｂ：メタノール
均一濃度条件：２５％Ｂ
流量：６０ｍＬ／分
出力圧力：１００バール
温度：４０℃
カラム：ChiralCel OJ(２１．２×２５０ｍｍ、５μｍ)
ＵＶ：２３０ｎｍ
システム：Berger MGII
実施例１ ２,６-ジクロロ-９-メチル-９Ｈ-プリン
Figure 2014503535
５-アミノ-１-メチル-１Ｈ-イミダゾール-４-カルボニトリル１のシアノ基を、硫酸においてアミドに加水分解し、５-アミノ-１-メチル-１Ｈ-イミダゾール-４-カルボキシアミド２を得、尿素を用い、９-メチル-１Ｈ-プリン-２,６(３Ｈ,９Ｈ)-ジオン３に環化する。３の塩素化により、２,６-ジクロロ-９-メチル-９Ｈ-プリン４を生じさせる。
実施例２ ４-(４,４,５,５- テトラメチル-[１,３,２]ジオキサボロラン-２-イル)-１Ｈ-インダゾール２４−経路１
Figure 2014503535
クロロホルム(５０ｍＬ)に３-ブロモ-２-メチルアニリン(５．０ｇ、２６．９ｍｍｏｌ)が入った溶液に、酢酸カリウム(１．０５当量、２８．２ｍｍｏｌ、２．７７ｇ)を添加した。無水酢酸(２．０当量、５３．７ｍｍｏｌ、５．０７ｍＬ)を、氷冷水で冷却しつつ添加した。ちで、混合物を室温で１０分攪拌し、その後、白色のゼラチン状固形物が形成された。１８-クラウン-６(０．２当量、５．３７ｍｍｏｌ、１．４２ｇ)を、続いて亜硝酸イソアミル(２．２当量、５９．１ｍｍｏｌ、７．９４ｍＬ)を添加し、混合物を還流下で１８時間加熱した。反応混合物を冷却し、クロロホルム(３ｘ１００ｍＬ)と飽和した含水炭酸水素ナトリウム(１００ｍＬ)との間に分配させた。組合せた有機抽出物をブライン(１００ｍＬ)で洗浄し、分離させ、乾燥させた(ＭｇＳＯ４)。粗生成物をシリカにおいて蒸発させ、２０％〜４０％のＥｔＯＡｃ-ペトロールで溶出させるクロマトグラフィーにより精製し、オレンジ色の固形物として１-(４-ブロモ-インダゾール-１-イル)-エタンＡ(３．１４ｇ、４９％)と、淡オレンジ色の固形物として４-ブロモ-１Ｈ-インダゾールＢ(２．１３ｇ、４０％)を得た。Ａ １Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)２．８０(３Ｈ,ｓ)、７．４１(１Ｈ,ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ)、７．５０(１Ｈ,ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ)、８．１５(１Ｈ,ｓ)、８．４０(１Ｈ,ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ)。Ｂ：１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)７．２５(１Ｈ,ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ)、７．３３(１Ｈ,ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ)、７．４６(１Ｈ,ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ)、８．１１(１Ｈ,ｓ)、１０．２０(１Ｈ,ｂｒ ｓ)。
ＭｅＯＨ(５０ｍＬ)に１-(４-ブロモ-インダゾール-１-イル)-エタンＡ(３．０９ｇ、１２．９ｍｍｏｌ)が入った溶液に、６Ｎの含水ＨＣｌ(３０ｍＬ)を添加し、混合物を室温で７時間攪拌した。ＭｅＯＨを蒸発させ、混合物をＥｔＯＡｃ(２ｘ５０ｍＬ)と水(５０ｍＬ)との間に分配させた。組合せた有機層をブライン(５０ｍＬ)で洗浄し、分離させ、乾燥させた(ＭｇＳＯ４)。溶媒を減圧下で蒸発により除去し、４-ブロモ-１Ｈ-インダゾールＢ(２．３６ｇ、９３％)を得た。
ＤＭＳＯ(２０ｍＬ)に、４-ブロモ-１Ｈ-インダゾールＢ(５００ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ)とビス(ピナコラト)ジボロン(１．５当量、３．８１ｍｍｏｌ)が入った溶液に、酢酸カリウム(３．０当量、７．６１ｍｍｏｌ、７４７ｍｇ；乾燥用ピストルで乾燥)とＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)２(３ｍｏｌ％、０．０７６ｍｍｏｌ、６２ｍｇ)を添加した。混合物をアルゴンで脱気し、８０℃で４０時間加熱した。反応混合物を冷却し、水(５０ｍＬ)とエーテル(３ｘ５０ｍＬ)との間に分配させた。組合せた有機層をブライン(５０ｍＬ)で洗浄し、分離させ、乾燥させた(ＭｇＳＯ４)。粗物質を３０％〜４０％のＥｔＯＡｃ-ペトロールで溶出させるクロマトグラフィーにより精製し、４-(４,４,５,５-テトラメチル-[１,３,２]ジオキサボロラン-２-イル)-１Ｈ-インダゾール２４(３６９ｍｇ、６０％)とインダゾール(６０ｍｇ、２０％)の非分離３：１混合物が得られ、黄色のガムとして単離され、スタンド上で凝固させて、オフホワイト色の固形物が提供された。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ｄ６-ＤＭＳＯ)１．４１(１２Ｈ,ｓ)、７．４０(１Ｈ,ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，６．９Ｈｚ)、７．５９(１Ｈ,ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ)、７．６７(１Ｈ,ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ)、１０．００(１Ｈ,ｂｒ ｓ)、８．４５(１Ｈ,ｓ)、及びインダゾール：７．４０(１Ｈ,ｔ)、７．１８(１Ｈ,ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ)、７．５０(１Ｈ,ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ)、７．７７(１Ｈ,ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ)、８．０９(１Ｈ,ｓ)；１．２５で不純物。
実施例３ ４-(４,４,５,５-テトラメチル-[１,３,２]ジオキサボロラン-２-イル)-１Ｈ-インダゾール２４−経路２
Figure 2014503535
酢酸(６０ｍＬ)に２-メチル-３-ニトロアニリン(２．２７ｇ、１４．９１ｍｍｏｌ)が入った溶液に、水(５ｍＬ)に亜硝酸ナトリウム(１．１３ｇ、１．１当量)が入った溶液を添加した。２時間後、深赤色の溶液を氷／水に注ぎ、得られた沈殿物を濾過して収集したところ、黄色の４-ニトロ-１Ｈ-インダゾールＣ(１．９８ｇ、８１％)が生じた。
４-ニトロ-１Ｈ-インダゾールＣ(７６０ｍｇ、４．６８ｍｍｏｌ)、パラジウムチャコール(１０％，触媒)及びエタノール(３０ｍＬ)の混合物を、水素バルーン下で４時間攪拌した。ついで反応混合物を、セライトを通して濾過し、溶媒を真空で除去したところ、１Ｈ-インダゾール-４-イルアミンＤ(６３１ｍｇ、１００％)が生じた。
水(２ｍＬ)に亜硝酸ナトリウム(３３７ｍｇ、４．８９ｍｍｏｌ)が入った溶液を、０℃以下で、６Ｍの塩酸(７．２ｍＬ)に１Ｈ-インダゾール-４-イルアミンＤ(６３１ｍｇ、４．７４ｍｍｏｌ)が入った懸濁液に滴下した。３０分攪拌した後、テトラフルオロホウ酸ナトリウム(７２４ｍｇ)を反応混合物に添加した。得られた粘性のある溶液を濾過し、簡単に水で洗浄したところ、深赤色の固形物として１Ｈ-インダゾール-４-ジアゾニウムテトラフルオロボラートＥ(２１８ｍｇ、２０％)が生じた。
乾燥メタノール(４ｍＬ)を、アルゴンを用いて５分パージした。これに、１Ｈ-インダゾール-４-ジアゾニウムテトラフルオロホウ酸塩(２１８ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ)、ビス-ピナコラトジボロン(２３９ｍｇ、１．０当量)、及び[１,１'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(ＩＩ)クロリド(２０ｍｇ)を添加した。反応混合物を５時間攪拌し、セライトを通して濾過した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーを使用して精製し、４-(４,４,５,５-テトラメチル-[１,３,２]ジオキサボロラン-２-イル)-１Ｈ-インダゾール２４(１１７ｍｇ)が生じた。
実施例４ １-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)-４-(４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)-１Ｈ-インダゾール(経路Ａ)
Figure 2014503535
工程Ａ：４-クロロ-１Ｈ-インダゾールの調製：攪拌棒を具備する２５０ｍＬのフラスコ、に２-メチル-３-クロロアニリン(８．４ｍｌ、９．９５ｇ、７０．６ｍｍｏｌ)、酢酸カリウム(８．３ｇ、８４．７ｍｍｏｌ)及びクロロホルム(１２０ｍｌ)を添加した。この混合物を、攪拌しつつ、０℃まで冷却した。冷却混合物に無水酢酸(２０．０ｍｌ、２１２ｍｍｏｌ)を、２分以上かけて滴下した。反応混合物を２５℃まで温め、１時間攪拌した。この時点で、反応体を６０℃まで加熱し、亜硝酸イソアミル(１８．９ｍｌ、１４１ｍｍｏｌ)を添加し、反応体を６０℃で一晩攪拌した。完了して、水(７５ｍｌ)とＴＨＦ(１５０ｍｌ)を添加し、反応体を０℃まで冷却した。ＬｉＯＨ(２０．７ｇ、４９４ｍｍｏｌ)を添加し、反応体を０℃で３時間攪拌した。水(２００ｍｌ)を添加し、生成物をＥｔＯＡｃ(３００ｍｌ、１００ｍｌ)で抽出した。有機層を組合せ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮し、オレンジ色の固形物として４-クロロ-１Ｈ-インダゾール、１１．０７ｇ(１００％)が生じた。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)δ８．１８(ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，１Ｈ)、７．３３(ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ １Ｈ)、７．３１(ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ)、７．１７(ｄｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈｚ １Ｈ)。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ ｐｏｓ)ｍ／ｅ１５３(Ｍ＋１)。
工程Ｂ：４-クロロ-１-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)-１Ｈ-インダゾールの調製：機械的攪拌棒を有する１Ｌのフラスコに、４-クロロ-１Ｈ-インダゾール(７５．０ｇ、０．４９２ｍｏｌ)、ｐ-トルエンスルホン酸ピリジニウム(１．２４ｇ、４．９２ｍｍｏｌ)、ＣＨ２Ｃｌ２(５００ｍＬ)及び３,４-ジヒドロ-２Ｈ-ピラン(９８．６ｍｌ、１．０８ ｍｏｌ)を添加した。攪拌しつつ、この混合物を４５℃まで１６時間加熱した。反応混合物の分析により、生成物の双方の異性体の生成が示された。反応体を２５℃まで冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２(２００ｍｌ)を添加した。溶液を水(３００ｍｌ)と飽和ＮａＨＣＯ３(２５０ｍｌ)で洗浄した。有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、所定の乾燥度まで濃縮した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサＮ(４：６、１Ｌ)に溶解させることで粗生成物を精製し、ＳｉＯ２(１．２Ｌ)を添加した。混合物を濾過し、ケーキをＥｔＯＡｃ／ヘキサン(４：６、２Ｌ)で洗浄した。有機物を真空で濃縮し、オレンジ色の固形物として４-クロロ-１-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)-１Ｈ-インダゾール１１０．２ｇ(９５％)が生じた。異性体１：１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)δ ８．１０(ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，１Ｈ)、７．５０(ｄｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈｚ １Ｈ)、７．２９(ｄｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，８Ｈｚ １Ｈ)，７．１５(ｄｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈｚ １Ｈ)５．７１(ｄｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，３Ｈｚ １Ｈ) ４．０２(ｍ，１Ｈ) ３．５５(ｍ，１Ｈ)２．５１(ｍ，１Ｈ)２．０２(ｍ，２Ｈ)１．５５(ｍ，３Ｈ)。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ ｐｏｓ)ｍ／ｅ２３７(Ｍ＋１)；異性体２：１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)δ ８．２５(ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，１Ｈ)、７．６２(ｄｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈｚ １Ｈ)、７．２０(ｄｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，８Ｈｚ １Ｈ)、７．０６(ｄｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈｚ １Ｈ)５．６９(ｄｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，３Ｈｚ １Ｈ)４．１５(ｍ，１Ｈ)３．８０(ｍ，１Ｈ)２．２２(ｍ，２Ｈ)２．０５(ｍ，１Ｈ)１．７５(ｍ，３Ｈ)。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ ｐｏｓ)ｍ／ｅ２３７(Ｍ＋１)。
工程Ｃ：１-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)-４-(４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)-１Ｈ-インダゾールの調製：攪拌棒を具備する５００ｍｌのフラスコに、４-クロロ-１-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)-１Ｈ-インダゾール(１０．０ｇ、４２．２ｍｍｏｌ)、ＤＭＳＯ(１７６ｍｌ)、ＰｄＣｌ２(ＰＰｈ３)２(６．２ｇ、８．８６ｍｍｏｌ)、トリシクロヘキシルホスフィン(０．４７ｇ、１．６９ｍｍｏｌ)、ビス(ピナコラト)ジボロン(１６．１ｇ、６３．４ｍｍｏｌ)及び酢酸カリウム(１２．４ｇ、０．１２７ｍｏｌ)を添加した。攪拌しつつ、混合物を１３０℃まで１６時間加熱した.反応体を２５℃まで冷却し、ＥｔＯＡｃ(６００ｍｌ)を添加し、水(２ｘ２５０ｍｌ)で洗浄した。有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、所定の乾燥度になるまで真空で濃縮した。粗生成物をＳｉＯ２プラグ(１２０ｇ)により精製し、１０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン(１Ｌ)及び３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン(１Ｌ)で溶出させた。濾液を真空で濃縮し、酢酸エチルの２０％(ｗｔ／ｗｔ)溶液として、１３．９ｇ(１００％)の１-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)-４-(４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)-１Ｈ-インダゾールを得た。１Ｈ ＮＭＲにより、約約２０％(ｗｔ／ｗｔ)のビス(ピナコラト)ジボロンの存在が示された。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)δ８．３７(ｓ，１Ｈ)、７．６２(ｄｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，２Ｈｚ １Ｈ)、７．６０(ｄｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈｚ １Ｈ)、７．３１(ｄｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，７Ｈｚ １Ｈ)５．６５(ｄｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，３Ｈｚ １Ｈ)４．０５(ｍ，１Ｈ)３．７５(ｍ，１Ｈ)２．５９(ｍ，１Ｈ)２．１５(ｍ，１Ｈ)２．０５(ｍ，１Ｈ)１．７５(ｍ，３Ｈ)１．３４(ｓ，１２Ｈ)。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ ｐｏｓ)ｍ／ｅ２４５(Ｍ＋１)。
実施例５ １-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)-４-(４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２ジオキサボロラン-２-イル)-１Ｈ-インダゾール(経路Ｂ)
Figure 2014503535
工程Ａ：４-ニトロ-１Ｈ-インダゾールの調製：２-メチル-３-ニトロアニリン(２００ｇ、１．３１５ｍｏｌｅ)、酢酸(８０００ｍｌ)の混合物を、１５−２０℃まで冷却し、水(２００ｍｌ)に亜硝酸ナトリウム(９０．６ｇ、１．３１５ｍｏｌｅ)が入った溶液を、３０分以上かけてゆっくりと添加した。添加後、反応温度を２５−３０℃まで上昇させ、反応体をこの温度で２−３時間攪拌した。反応の進行をＴＬＣでモニターし、反応の完了後、生成物を濾過し、残留物を酢酸(１０００ｍｌ)で洗浄した。酢酸を、８０℃以下、真空下(５５０ｍｍＨｇ)で蒸留し、水(８０００ｍｌ)を添加し、２５−３０℃まで冷却し、３０分攪拌した。スラリーを濾過し、水(１０００ｍｌ)で洗浄した。粗生成物を７０−８０℃での２時間の加熱下で乾燥させ、ついで、５％の酢酸エチル／ｎ-ヘキサン(１００：２０００ｍｌ)溶液に溶解させ、周囲温度で１-１．５時間攪拌した。懸濁液を濾過し５％の酢酸エチル／ｎ-ヘキサンの混合物(２５：４７５ｍｌ)で洗浄した。得られた生成物を８０℃以下で１０−１２時間、真空下で乾燥させ、褐色の固形物(１５０ｇ、７０％)として、４-ニトロ-１Ｈ-インダゾールが得られた：融点：２００−２０３℃；１Ｈ ＮＭＲ(２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)δ１３．４(ｂｒ，１Ｈ)、８．６(ｓ，１Ｈ)、８．２−７．９５(ｄｄ，２Ｈ)、７．４(ｍ，１Ｈ)。ＥＳＭＳ ｍ／ｚ １６４(Ｍ＋１)。純度：９５％(ＨＰＬＣ)。
工程Ｂ：４-アミノ-１Ｈ-インダゾールの調製：ＥｔＯＨ(３０００ｍｌ)に４-ニトロ-１Ｈ-インダゾール(２００ｇ、１．２２ｍｏｌｅ)と１０％のパラジウム炭(２０．０ｇ)の混合物が入ったものを、周囲温度で水素化した(反応体は発熱し、５０℃まで温度が上昇)。反応の完了後、触媒を濾過により除去した。溶媒を８０℃で以下、真空下で蒸発させ、室温まで冷却し、ｎ-ヘキサン(１０００ｍｌ)を残留物に添加し、３０分攪拌した。単離された固形物を濾過し、ｎ-ヘキサン(２００ｍｌ)で洗浄した。生成物を７０−８０℃で１０-１２時間、真空下で乾燥させ、褐色の固形物(１１４ｇ、７０％)として４-アミノ-１Ｈ-インダゾールを得た。融点：１３６−１４３℃。１Ｈ ＮＭＲ(２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)δ１２(ｂｒ，１Ｈ)、８．０(ｓ，１Ｈ)、７．１-７．０(ｄｄ，２Ｈ)、６．５(ｄ，１Ｈ)、３．９(ｍ，２Ｈ)。ＥＳＭＳ ｍ／ｚ １３４(Ｍ＋１)。純度：９０-９５％(ＨＰＬＣ)。
工程Ｃ：４-ヨード-１Ｈ-インダゾールの調製：水(１００ｍｌ)と濃塩酸(１８２ｍｌ)に４-アミノ-１Ｈ-インダゾール(５０．０ｇ、０．３７５ｍｏｌｅ)が入った混合物を、−１０℃まで冷却した。これに、水(７５ｍｌ)に亜硝酸ナトリウム(５１．７ｇ、０．７５ｍｏｌｅ)入った溶液を、約３０-６０分、−１０℃で滴下した(添加中に発泡が観察された)。別のフラスコにおいて、水(３０００ｍｌ)にヨウ化カリウム(３１１ｇ、１．８７ｍｏｌｅ)が入った混合物を室温で調製し、これに、上述の３０−４０℃で冷却したジアゾニウム塩を約３０-４０分で添加した。反応体を３０℃で１時間保持し、反応の完了後、酢酸エチル(５００ｍｌ)を添加し、反応混合物をセライトを通して濾過した。層分離させ、水層を酢酸エチル(２ｘ５００ｍｌ)で抽出した。組合せた有機層を５％のハイポ溶液(２ｘ５００ｍｌ)、ブライン(５００ｍｌ)で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン、１５-２０％の酢酸エチル／ヘキサン)により精製し、オレンジ色の固形物(２３．０ｇ、２５％)として４-ヨード-１Ｈ-インダゾールが提供された。融点：１５１−１７７℃：１Ｈ ＮＭＲ(２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)δ１２．４(ｂｒ，１Ｈ)、８．０(ｓ，１Ｈ)、７．６(ｄｄ，２Ｈ)、７．１(ｄ，１Ｈ)。ＥＳＭＳ ｍ／ｚ ２４５(Ｍ＋１)。純度：９５-９８％(ＨＰＬＣ)。
工程Ｄ：４-ヨード-１-(２-テトラヒドロピラニル)インダゾールの調製：ＣＨ２Ｃｌ２(１２５０ｍｌ)に、４-アミノ-１Ｈ-インダゾール(２５０．０ｇ、１．０２４ｍｏｌｅ)、３，４-ジヒドロ-２Ｈ-ピラン(１２６．０ｇ、１．５ｍｏｌｅ)及びＰＰＴＳ(２．５７ｇ、０．０１ｍｏｌｅ)が入った混合物を、５０℃まで２時間加熱した。反応体を室温まで冷却し、水(６２５ｍｌ)に注ぎ、層分離させ、水層をＣＨ２Ｃｌ２(２５０ｍｌ)で抽出した。組合せた有機層を水(６２５ｍｌ)で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン、５-１０％の酢酸エチル／ヘキサン)により精製し、油(８０７．０ｇ、６０％)として４-ヨード-１-(２-テトラヒドロピラニル)インダゾールが提供された。１Ｈ ＮＭＲ(２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)δ８．５(ｓ，１Ｈ)、７．８(ｍ，１Ｈ)、７．６(ｄ，１Ｈ)、７．２５(ｍ，１Ｈ)、５．７(ｄｄ，１Ｈ)、４．２−３．８(ｄｄ，１Ｈ)、２．２−２．０(ｍ，４Ｈ)２．０-１．８(ｍ，４Ｈ)。ＥＳＭＳ ｍ／ｚ ３２９(Ｍ＋１)。
工程Ｅ：１-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)-４-(４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)-１Ｈ-インダゾールの調製：ＤＭＳＯ(５００ｍｌ)に、４-ヨード-１-(２-テトラヒドロピラニル)インダゾール(１００ｇ、０．３０４ｍｏｌｅ)、ビスピナカロトジボラン(９６．４ｇ、０．３８１ｍｏｌｅ)、ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)(８．９１ｇ、０．０１２ｍｏｌｅ)及び酢酸カリウム(８５．９７ｇ、０．９０５ｍｏｌｅ)が入った混合物を、８０℃まで２−３時間加熱した。完了後、反応体を室温まで冷却し、水(１５００ｍｌ)を添加した。反応体を酢酸エチル(３ｘ２００ｍｌ)で抽出し、組合せた有機層を蒸発させ、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン、５-１０％の酢酸エチル／ヘキサン)により精製し、粘度のある褐色の油(７０．０ｇ、７０％)として１-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)-４-(４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)-１Ｈ-インダゾールが提供された。１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)δ８．５(ｓ，１Ｈ)、７．８(ｍ，１Ｈ)、７．６(ｄ，１Ｈ)、７．２５(ｍ，１Ｈ)、５．７(ｄｄ，１Ｈ)、４．２−３．８(ｄｄ，１Ｈ)、２．２−２．０(ｍ，４Ｈ)２．０−１．８(ｍ，４Ｈ)１．４−１．２(ｓ，１２Ｈ)。ＥＳＭＳ ｍ／ｚ ３２９(Ｍ＋１)。
実施例６ ４-メチル-５-(４,４,５,５-テトラメチル(１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル))ピリミジン-２-イルアミン
Figure 2014503535
クロロホルム(３２０ｍｌ)に４-メチルピリミジン-２-イルアミン(８．０ｇ、０．０７３ｍｏｌ)が入った溶液に、Ｎ-ブロモスクシンイミド(１３．７ｇ、０．０７７ｍｏｌ)を添加した。反応混合物を暗所で１８時間攪拌した。ＬＣ／ＭＳにより、反応が完了したことが示された。混合物をＤＣＭで希釈し、ついで、１ＮのＮａＯＨ水溶液とブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、５-ブロモ-４-メチルピリミジン-２-イルアミンを得た(１２ｇ、収率：８６％)。
Figure 2014503535
ジオキサン(１４０ｍｌ)に、５-ブロモ-４-メチルピリミジン-２-イルアミン(５．０ｇ、２６ｍｍｏｌ)、酢酸カリウム(７．８３ｇ、７９．８ｍｍｏｌ)、４,４,５,５-テトラメチル-２-(４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)-１,３,２-ジオキサボロラン(７．４３ｇ、２９．２ｍｍｏｌ)が入った混合物を、窒素下、２０分攪拌し、１,１'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(ＩＩ)クロリドジクロロメタン付加物(１．０８ｇ、１．３３ｍｍｏｌ)を、反応混合物に添加した。反応混合物を１１５℃まで、窒素下で１８時間加熱した。完了時、混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃを添加した。得られた混合物を超音波処理し、濾過した。付加的なＥｔＯＡｃを使用し、固形物を洗浄した。組合せた有機抽出物を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物を２０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出させるクロマトグラフィーにより精製し、４．５ｇの４-メチル-５-(４,４,５,５-テトラメチル(１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル))ピリミジン-２-イルアミン(収率：７４％)が生じた。１Ｈ-ＮＭＲ(ＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ)：δ８．２８(ｓ，１Ｈ)、６．８６(ｂｒ ｓ，２Ｈ)、２．３５(ｓ，３Ｈ)、１．２５(ｓ，１２Ｈ)。ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｅ (Ｍ＋Ｈ＋)２３６．１５、１５４．０７。
実施例７ ２,４,６-トリクロロ-５-ヒドロキシ-ピリミジン
Figure 2014503535
工程１：６-ヒドロキシ-５-メトキシ-１Ｈ-ピリミジン-２,４-ジオン,ナトリウム
Figure 2014503535
窒素雰囲気下、ナトリウム金属(１．１５ｇ、０．０５ｍｏｌｅ)を、４０℃で、エタノール(４Åの分子ふるい上で乾燥、５０ｍＬ)に滴下し、溶液が形成されるまで、混合物を攪拌した。尿素(３．０ｇ、０．０５ｍｏｌｅ)を添加し、完全に溶解するまで、混合物を１００℃で１５分加熱した。反応混合物をわずかに冷却し、メトキシメチルマロナート(８．１ｇ、０．０５ｍｏｌｅ)を添加し、ピンク／白色の沈殿物がすぐに形成された。さらに乾燥エタノール(１０ｍＬ)を添加し、攪拌混合物を保持した。得られた懸濁液を１００℃(還流)で４時間加熱した。反応混合物を真空で濃縮し、残留物を高真空下で乾燥させ、分析又は精製をすることなく、次の工程で使用される、ピンク／白色の固形物として、６-ヒドロキシ-５-メトキシ-１Ｈ-ピリミジン-２,４-ジオン,ナトリウム塩を得た。
工程２：２,４,６-トリクロロ-５-メトキシ-ピリミジン
Figure 2014503535
６-ヒドロキシ-５-メトキシ-１Ｈ-ピリミジン-２,４-ジオン,ナトリウム塩(２１ｍｍｏｌ)をオキシ塩化リン(２０ｍＬ)に懸濁させ、混合物を２つの２０ｍＬのマイクロ波反応バイアルに分けた。反応混合物を、マイクロ波照射を使用し、１３０−１４０℃(〜１０−１２バール)で３０分加熱した(かなり圧力上昇)。冷却した反応混合物を注意深く組合せ、温(約４０℃)水に注ぎ、得られた混合物を酢酸エチルで２回抽出し、組合せた有機抽出物を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、真空で濃縮し、結晶性の黄色／褐色の固形物として２,４,６-トリクロロ-５-メトキシ-ピリミジンが得られた(３．７５ｇ、８４％)。１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)：３．９８(３Ｈ,ｓ)。
工程３：窒素雰囲気下、ＤＣＭ(２００ｍＬ)に２,４,６-トリクロロ-５-メトキシ-ピリミジン(４．０ｇ、１８．７ｍｍｏｌ)が入った溶液を、０℃まで冷却し、三臭化ホウ素(正味、６．６ｍＬ、６５ｍｍｏｌ)で処理した。室温で１８時間攪拌した後、ＬＣＭＳ分析により、反応が完了したことが示された。反応混合物を冷却し、メタノール(２５ｍＬ)を用いて注意深く希釈し、反応混合物を水(２００ｍＬ)で希釈した。水層をＤＣＭで洗浄し、組合せた有機抽出物を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、真空で濃縮し、淡黄色の固形物として２,４,６-トリクロロ-５-ヒドロキシ-ピリミジンが得られた(２．５５ｇ、７１％)。１３Ｃ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６)：１４９．２３(Ｃ)、１４５．２５(Ｃ)、１４５．０８(Ｃ)。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝２．６５／２．７７[Ｍ-Ｈ]−＝１９７／１９９。
実施例１０１ １-[４-(３ａ,８-ジメチル-７-モルホリン-４-イル-３,３ａ,８,８ａ-テトラヒドロ-２ｈ-１-オキサ-４,６,８-トリアザ-シクロペンタ[ａ]インデン-５-イル)-フェニル]-３-エチル-ウレア１０１
Figure 2014503535
工程１：無水Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド(２１ｍＬ)に、２,４-ジクロロ-５Ｈ-ピロロ[３,２-ｄ]ピリミジン(２．６７ｇ、１４．２ｍｍｏｌ)、メタンスルホン酸メチルエステル(１．２６ｍＬ、１４．９ｍｍｏｌ)及び炭酸セシウム(９．２５ｇ、２８．４ｍｍｏｌ)が入った混合物を、Ｎ２下、１５時間、ＲＴ(室温)で攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、有機層を１：１の水／ブライン(３Ｘ)及びブライン(１Ｘ)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、白色の固形物として、２．５０ｇ(８７．１％)の２,４-ジクロロ-５-メチル-５Ｈ-ピロロ[３,２-ｄ]ピリミジンを得た。ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ：２０２．２／２０４．１[Ｍ＋１]＋ 。
工程２：Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド(３６ｍＬ)に、２,４-ジクロロ-５-メチル-５Ｈ-ピロロ[３,２-ｄ]ピリミジン(１．２５ｇ、６．１９ｍｍｏｌ)、モルホリン(１．０８ｍＬ、１２．３７ｍｍｏｌ)、及びＮ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン(２．３７ｍＬ、１３．６１ｍｍｏｌ)が入った混合物を、Ｎ２下、１５時間、ＲＴで攪拌した。反応混合物を１：１のジエチルエーテル／酢酸エチルで希釈し、有機層を１：１の水／ブライン(３Ｘ)及びブライン(１Ｘ)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、白色の固形物として、１．４７ｇ(９４．０％)の４-(２-クロロ-５-メチル-５Ｈ-ピロロ[３,２-ｄ]ピリミジン-４-イル)モルホリンを得た。ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ：２５３．１／２５５．１[Ｍ＋１]＋。
工程３：室温にて、tert-ブチルアルコール(５０ｍＬ)と水(２０ｍＬ)に、４-(２-クロロ-５-メチル-５Ｈ-ピロロ[３,２-ｄ]ピリミジン-４-イル)モルホリン(１．４６ｇ、５．７８ｍｍｏｌ)が入った攪拌混合物に、ＮＢＳ(３．０８ｇ、１７．３３ｍｍｏｌ)を添加した。反応混合物を３０℃で１８時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、有機層を水とブラインとブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、固形物として、２．４５ｇ(９９．４％)の７,７-ジブロモ-２-クロロ-５-メチル-４-モルホリノ-５Ｈ-ピロロ[３,２-ｄ]ピリミジン-６(７Ｈ)-オンを得た。ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ：４２７[Ｍ＋１]＋。
工程４：０℃で、２Ｍの塩化アンモニウム水溶液(９．９６ｍＬ、１９．９ｍｍｏｌ)とＴＨＦ(４０ｍＬ)に、７,７-ジブロモ-２-クロロ-５-メチル-４-モルホリノ-５Ｈ-ピロロ[３,２-ｄ]ピリミジン-６(７Ｈ)-オン(１．７０ｇ、３．９９ｍｍｏｌ)が入ったものに、亜鉛粉末(５７３．４ｍｇ、８．７７５ｍｍｏｌ)を添加した。反応混合物をＲＴで３０分攪拌し、ついでＤＣＭ(４０ｍＬ)で希釈した。反応混合物をセライトパッドを通して濾過した。層分離させ、有機層を飽和したＮａＨＣＯ３水溶液、水、及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、固形物として、６７９ｍｇ(６３．４％)の２-クロロ-５-メチル-４-モルホリノ-５Ｈ-ピロロ[３,２-ｄ]ピリミジン-６(７Ｈ)-オンを得た。ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ：２６９．２[Ｍ＋１]＋。
工程５：Ｎ２下、−７８℃で、無水ＴＨＦ(２５ｍＬ)に２-クロロ-５-メチル-４-モルホリノ-５Ｈ-ピロロ[３,２-ｄ]ピリミジン-６(７Ｈ)-オン(４６６．０ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ)が入ったものに、ＴＨＦ(３．８ｍＬ、３．８ｍｍｏｌ)に１．０Ｍのリチウムヘキサメチルジシラジドが入ったものを滴下した。−７８℃、Ｎ２下で６０分、反応混合物を攪拌した。ついで、ヨウ化メチル(０．３２ｍＬ、５．２０ｍｍｏｌ)を添加し、反応混合物を周囲温度で１８時間攪拌した。反応混合物を飽和したＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、酢酸エチルで希釈した。有機層を水とブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製にて、２０〜１００％の酢酸エチル／ヘプタンで溶出させ、２の化合物：最初の溶離液として２-クロロ-５,７,７-トリメチル-４-モルホリノ-５Ｈ-ピロロ[３,２-ｄ]ピリミジン-６(７Ｈ)-オン(１６９．０ｍｇ、３２．８％)；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ：２９７．０[Ｍ＋１]＋、及び第２の溶離液として２-クロロ-５,７-ジメチル-４-モルホリノ-５Ｈ-ピロロ[３,２-ｄ]ピリミジン-６(７Ｈ)-オン(６３．８ｍｇ、１３．０％)；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ：２８３．２[Ｍ＋１]＋が生じた。
工程６：Ｎ２下、−７８℃で、無水ＴＨＦ(５ｍＬ)に、２-クロロ-５,７-ジメチル-４-モルホリノ-５Ｈ-ピロロ[３,２-ｄ]ピリミジン-６(７Ｈ)-オン(９２．０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ)が入ったものに、ＴＨＦ(０．６５ｍＬ、０．６５ｍｍｏｌ)に１．０Ｍのリチウムヘキサメチルジシラジドが入ったものを滴下した。−７８℃、Ｎ２下で６０分、反応混合物を攪拌した。ついで、０．５ｍＬのＴＨＦに臭化アリル(０．０６２ｍＬ、０．７２ｍｍｏｌ)が溶解したものを添加し、反応混合物を周囲温度で１６時間攪拌した。反応混合物を飽和したＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、酢酸エチルで希釈した。有機層を水とブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製にて、１０〜１００％の酢酸エチル／ヘプタンで溶出させ、８４．３ｍｇ(８０．３％)の７-アリル-２-クロロ-５,７-ジメチル-４-モルホリノ-５Ｈ-ピロロ[３,２-ｄ]ピリミジン-６(７Ｈ)-オンを得た。ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ：３２３．１[Ｍ＋１]＋。
工程７：０℃まで冷却された、水(０．１ｍＬ)と無水ＴＨＦ(３．０ｍ)に、７-アリル-２-クロロ-５,７-ジメチル-４-モルホリノ-５Ｈ-ピロロ[３,２-ｄ]ピリミジン-６(７Ｈ)-オン(８０．０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ)が入った攪拌溶液に、Ｎ-メチルモルホリン Ｎ-オキシド(３４．８ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ)、続いてtert-ブタノール(０．０３３ｍＬ、０．０２５ｍｍｏｌ)に２．５％の四酸化オシミウムが入ったものを添加した。Ｎ２下、１６時間、反応混合物を周囲温度で攪拌した。ついで、亜硫酸ナトリウム(３１２．４ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ)を添加し、反応混合物をＲＴで２０分攪拌した。反応混合物を水で希釈し、ついで酢酸エチル(２ｘ)で抽出した。組合せた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。ついで、粗中間体を無水ＴＨＦ(３．０ｍＬ)及び水(１．０)で希釈した。過ヨウ素酸ナトリウム(７９．５ｍｇ、０．３７２ｍｍｏｌ)を添加し、反応混合物を１分超音波処理し、ついでＲＴで２日間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、有機層を水とブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮し、８０．４ｍｇ(９９％)の２-(２-クロロ-５,７-ジメチル-４-モルホリノ-６-オキソ-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-ピロロ[３,２-ｄ]ピリミジン-７-イル)アセトアルデヒドを得た。ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ：３２５．１[Ｍ＋１]＋。
工程８：０℃で、ＴＨＦ(３．７ｍＬ)及びメタノール(０．２５ｍＬ)に、２-(２-クロロ-５,７-ジメチル-４-モルホリノ-６-オキソ-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-ピロロ[３,２-ｄ]ピリミジン−７-イル)アセトアルデヒド(８０．４ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ)が入った攪拌溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(２０．６ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ)を１回で添加した。Ｎ２下、周囲温度で５時間、反応混合物を攪拌し、ついで酢酸エチルで希釈した。有機層を水とブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製にて、１５〜１００％の酢酸エチル／ヘプタンで溶出させ、７６ｍｇ(９９％)の４-(２-クロロ-５-メチル-｛３ａ,６-ジメチルヘキサヒドロ-２Ｈ-フロ[２,３-ｂ]ピロロ｝[３,２-ｄ]ピリミジン-４-イル)モルホリンを得た。ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ：３１１．２[Ｍ＋１]＋。
工程９：マイクロ波バイアルに、４-(２-クロロ-５-メチル-｛３ａ,６-ジメチルヘキサヒドロ-２Ｈ-フロ[２,３-ｂ]ピロロ｝[３,２-ｄ]ピリミジン-４-イル)モルホリン(７０．０ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ)、４-ニトロフェニルボロン酸ピナコールエステル(７０．１ｍｇ、０．２８１ｍｍｏｌ)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)(１８．２ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ)、炭酸ナトリウム(４１．１ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ)、及び脱気された炭酸カリウム(４９．８ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ)を配した。脱気されたアセトニトリル(３．５ｍＬ)と脱気された水(１．０)を添加した。１２０℃で１５分、反応混合物にマイクロ波照射を施した。冷却された反応体を酢酸エチルで希釈し、ついで、反応混合物をセライトパッドを通して濾過し、過度のＰｄを除去した。有機層を水とブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製にて、１０〜１００％の酢酸エチル／ヘプタンで溶出させ、７５．３ｍｇ(８４．１％)の４-(５-メチル-２-(４-ニトロフェニル)-｛３ａ,６-ジメチルヘキサヒドロ-２Ｈ-フロ[２,３-ｂ]ピロロ｝[３,２-ｄ]ピリミジン-４-イル)モルホリンを得た。ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ：３９８．３[Ｍ＋１]＋。
工程１０：エタノール(４．７ｍＬ)と水(３．１ｍＬ)に、４-(５-メチル-２-(４-ニトロフェニル)-｛３ａ,６-ジメチルヘキサヒドロ-２Ｈ-フロ[２,３-ｂ]ピロロ｝[３,２-ｄ]ピリミジン-４-イル)モルホリン(７８．０ｍｇ、０．１９６ｍｍｏｌ)が溶解した攪拌溶液に、塩化アンモニウム(２１０ｍｇ、３．９３ｍｍｏｌ)、続いて鉄(５４．８ｍｇ、０．９８２ｍｍｏｌ)を添加した。反応混合物を９５℃で２時間攪拌し、ついで、１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ、及び飽和したＮａＨＣＯ３水溶液で希釈した。反応混合物を超音波処理し、ついで、セライトパッドを通して濾過し、鉄を除去した。濾液をＤＣＭ(３ｘ)で抽出し、組合せた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮し、白色の泡として、６８．０ｍｇ(９４．２％)の４-(５-メチル-４-モルホリノ-｛３ａ,６-ジメチルヘキサヒドロ-２Ｈ-フロ[２,３-ｂ]ピロロ｝[３,２-ｄ]ピリミジン-２-イル)アニリンを得た。ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ：３６８．２[Ｍ＋１]＋。
工程１１：無水１,２-ジクロロエタン(１．４ｍＬ)に、４-(５-メチル-４-モルホリノ-｛３ａ,６-ジメチルヘキサヒドロ-２Ｈ-フロ[２,３-ｂ]ピロロ｝[３,２-ｄ]ピリミジン-２-イル)アニリン(１７．４ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ)が入った攪拌溶液に、イソシアン酸エチル(０．０３７ｍＬ、０．４７ｍｍｏｌ)を添加し、Ｎ２下で２時間、５０℃で、反応混合物を攪拌した。ＭｅＯＨ(１ｍＬ)で反応をクエンチした。減圧下で揮発性溶媒を除去し、粗物をＨＰＬＣにより精製し、白色の綿毛状固形物として、１１．５０ｍｇ(５５．４％)の１０１を得た。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)δ８．５７(ｓ，１Ｈ)、８．１４(ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ)、７．４５(ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ)、６．１２(ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ)、４．９８(ｓ，１Ｈ)、３．８７(ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ)、３．８４−３．６６(ｍ，４Ｈ)、３．６０−３．４８(ｍ，２Ｈ)、３．４３−３．３６(ｍ，１Ｈ)、３．３４−３．２８(ｍ，２Ｈ)、３．１６−３．０６(ｍ，２Ｈ)、２．８１(ｓ，３Ｈ)、２．１５(ｄｄ，Ｊ＝１２．２，３．４Ｈｚ，１Ｈ)、２．０３−１．８８(ｍ，１Ｈ)、１．４７(ｓ，３Ｈ)、１．０６(ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ)。ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ：４３９．２[Ｍ＋１]＋。
実施例１０２ ５-(６,６-ジメチル-４-モルホリノ-８,９-ジヒドロ-６ｈ-[１,４]オキサジノ[３,４-ｅ]プリン-２-イル)-４-メチルピリミジン-２-アミン１０２
Figure 2014503535
トルエン(９ｍＬ)に、２-(２-(２-アミノ-４-メチルピリミジン-５-イル)-９-(２-ヒドロオキシエチル)-６-モルホリノ-９Ｈ-プリン-８-イル)プロパン-２-オール(５５０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ)とＴＦＡ(０．３６ｍＬ、４．７ｍｍｏｌ)が入った混合物を、１１０℃で加熱し、４時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、真空で濃縮した。分析用ＬＣ-ＭＳにより、環状生成物への転換、並びに副産物、２-(２-(２-アミノ-４-メチルピリミジン-５-イル)-６-モルホリノ-８-(プロプ-１-エン-２-イル)-９Ｈ-プリン-９-イル)エタノールの除去が示された。粗残留物をＤＭＦ(１ｍＬ)に溶解させ、調製用ｒｐ-ＨＰＬＣにより精製した。このプロセスにより、３０２ｍｇ(収率５７％)の１０２が提供された。ＭＳ(ＥＳＩ＋)：ｍ／ｚ３９７．４(Ｍ＋Ｈ＋)。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)δ８．７９(ｓ，１Ｈ)、６．７８(ｓ，２Ｈ)、４．２０(ｓ，４Ｈ)、４．１２(ｓ，４Ｈ)、３．７４(ｓ，５Ｈ)、２．６３(ｓ，４Ｈ)、１．５８(ｓ，７Ｈ)。
実施例１０３ ５-(６,６-ジメチル-４-モルホリノ-８，９-ジヒドロ-６Ｈ-[１,４]オキサジノ[３,４-ｅ]プリン-２-イル)ピリミジン-２-アミン１０３
工程１：２-(２-クロロ-６-モルホリノ-９-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)-９Ｈ-プリン-８-イル)プロパン-２-オール
Figure 2014503535
ＴＨＦ(４００ｍＬ)において、４-(２-クロロ-９-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)-９Ｈ-プリン-６-イル)モルホリン(２０．０ｇ、０．０６２ｍｏｌ)を−４２℃まで冷却した。ｎ-ブチルリチウムの溶液(ヘキサンに２．５Ｍ、４８ｍＬ、０．１２ｍｏｌ)を１０分以上かけて滴下した。混合物は徐々に黄色になった。ついで、反応混合物を−４２℃で３０分攪拌し、ついで、無水アセトン(１０ｍＬ、０．１ｍｏｌ)を１回で添加した。得られた反応混合物を、ゆっくりと０℃まで、２時間以上かけて温めた。その後、混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。スラリーを濾過し、真空で濃縮し、黄色の固形物として、２-(２-クロロ-６-モルホリノ-９-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)-９Ｈ-プリン-８-イル)プロパン-２-オール(２３ｇ、９８％)が提供されたＭＳ(ＥＳＩ＋)：ｍ／ｚ３８２．１(Ｍ＋Ｈ＋)２-(２-クロロ-６-モルホリノ-９-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)-９Ｈ-プリン-８-イル)プロパン-２-オール。
工程２：２-クロロ-６,６-ジメチル-４-モルホリノ-８，９-ジヒドロ-６Ｈ-[１,４]オキサジノ[３,４-ｅ]プリン
Figure 2014503535
２-(２-クロロ-６-モルホリノ-９-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)-９Ｈ-プリン-８-イル)プロパン-２-オール(２３ｇ、０．０６ｍｏｌ)をＭｅＯＨ(２７０ｍＬ)に懸濁させ、触媒量のｐ-トルエンスルホン酸一水和物(１．２２ｇ、７．１ｍｍｏｌ)を添加した。反応混合物を５０℃まで加熱し、１６時間攪拌した。加熱の延長により、溶液は均質になった。ＬＣ-ＭＳにより、ＴＨＰ-脱保護生成物への、完全な転換が示された。反応混合物を、ＭｅＯＨが完全に除去されるまで濃縮し、その後、得られた固形物を水とＥｔＯＡｃで希釈した。相を分配させ、水相をＥｔＯＡｃで３回抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗２-(２-クロロ-６-モルホリノ-９Ｈ-プリン-８-イル)プロパン-２-オール(約１５．０ｇ、５０．４ｍｍｏｌ)を、ＤＭＦ(２００ｍＬ)に、１,２-ジブロモエタン(８．７ｍＬ、１００ｍｍｏｌ)と炭酸セシウム(４１．０ｇ、１２６ｍｍｏｌ)が入ったもので処理した。反応混合物を９０℃で１．５時間加熱した。ＬＣ-ＭＳにより環状生成物への完全な転換が示され、〜１０％のＥ２除去生成物が存在していた。反応混合物を室温まで冷却し、１ＮのＨＣｌとＥｔＯＡｃ(５０：５０)を含有する分別漏斗に注いだ。水層をＥｔＯＡｃで数回抽出し、組合せた有機物の一部を水で１回洗浄した。ＭｇＳＯ４上で乾燥させた後、濾過し、濃縮すると、油性の粗残留物が生じた。この物質を３００−ｇ ＩＳＣＯカラムに充填し、低勾配のフラッシュカラムクロマトグラフィー(１５-３０％でヘプタンにＥｔＯＡｃ)により精製した。所望の生成物を含有するフラクションを濃縮し、高圧下で一晩、乾燥させ、１４．３ｇ(収率８８％)の２-クロロ-６,６-ジメチル-４-モルホリノ-８,９-ジヒドロ-６Ｈ-[１,４]オキサジノ[３,４-ｅ]プリンを得た。ＭＳ(ＥＳＩ＋)：ｍ／ｚ３２４．２(Ｍ＋Ｈ＋)。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)δ４．０７(ｍ，８Ｈ)、３．７２(ｍ，４Ｈ)、１．５７(ｓ，６Ｈ)。
工程３：１,２-ジメトキシエタン(５．１ｍＬ)に２-クロロ-６,６-ジメチル-４-モルホリノ-８,９-ジヒドロ-６Ｈ-[１,４]オキサジノ[３,４-ｅ]プリン(１８０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ)が入ったものを、水(１．７ｍＬ)に、５-(４,４,５,５-テトラメチル１,３,２-ｄｉオキサボロラン-２-イル)ピリミジン-２-アミン２５(１８０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ)と１．０Ｍの炭酸セシウムが入ったもので添加した。反応混合物を５分脱気し、窒素雰囲気で再循環させた。ついで、１,１'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(ＩＩ)クロリド(５４ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ)を添加し、混合物を脱気して、再度、再循環させた。ついで、１４０℃で２０分、反応バイアルにマイクロ波照射を施した。反応中に形成した固形状沈殿物を濾過し、過度の水ですすいだ。沈殿物をＤＣＭに溶解させ、ＦＣＣ(４０ｇ、ＤＣＭに０．５-４％のＭｅＯＨ、ゆっくりの勾配)により精製し、黄色のパウダーとして、１０３を単離した(５６ｍｇ、収率２７％)。ＭＳ(ＥＳＩ＋)：ｍ／ｚ３８３．１(Ｍ＋Ｈ＋)。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)δ９．０９(ｓ，２Ｈ)、７．００(ｓ，２Ｈ)、４．２３(ｍ，４Ｈ)、４．１３(ｍ，４Ｈ)、３．７９−３．６８(ｍ，４Ｈ)、２．５０(ｓ，６Ｈ)。
実施例１０４ ５-(６,６-ジメチル-４-モルホリノ-８,９-ジヒドロ-６Ｈ-[１,４]オキサジノ[３,４-ｅ]プリン-２-イル)-４-(トリフルオロメチル)ピリジル-２-アミン１０４
２-クロロ-６,６-ジメチル-４-モルホリノ-８,９-ジヒドロ-６Ｈ-[１,４]オキサジノ[３,４-ｅ]プリン(１８０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ)と５-(４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)-４-(トリフルオロメチル)ピリジン-２-アミン(２４０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ)を、マイクロ波下、鈴木パラジウム条件で反応させ、１０４が得られた(２０４ｍｇ、収率７０％)。ＬＣ／ＭＳ(ＥＳＩ＋)：ｍ／ｚ４５０(Ｍ＋Ｈ)。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)δ８．４７(ｓ，１Ｈ)、６．８２(ｓ，１Ｈ)、６．７０(ｓ，２Ｈ)、４．１９(ｓ，４Ｈ)、４．１１(ｓ，４Ｈ)、３．７１(ｓ，４Ｈ)、１．５９(ｓ，６Ｈ)。
実施例１０５ ５-(４-モルホリノ-８,９-ジヒドロ−７Ｈ-[１，３]オキサジノ[２,３-ｅ]プリン-２-イル)ピリミジン-２-アミン１０５
工程１：４-(２-クロロ-８-ヨード-９-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)-９Ｈ-プリン-６-イル)モルホリン
Figure 2014503535
−４２℃で、無水ＴＨＦ(２３ｍｌ)に４-(２-クロロ-９-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)-９Ｈ-プリン-６-イル)モルホリン(１．０ｇ、３．１ｍｍｏｌ)とＮ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'-テトラメチレンジアミン(０．７ｍＬ、４．６ｍｍｏｌ)が入った溶液に、ヘキサンに２．５Ｍのｎ-ブチルリチウムが入った溶液(４．３ｍＬ、１１．０ｍｍｏｌ)を、反応フラスコの側面に滴下した。反応体を低温で攪拌し、１時間保持し、その後、１-クロロ-２-ヨードエタン(１．４ｍＬ、１５ｍｍｏｌ)を導入した。１．５時間、攪拌し続けた。ＬＣ-ＭＳにより、反応が、所望の生成物への完全な転換に達したことが示された。その後、反応混合物をクエンチし、飽和したＮＨ４Ｃｌ水溶液でワークアップし、ＥｔＯＡｃで(３回)抽出し、、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮し、ＬＣ−Ｍにより、＞９０％純度と測定された４-(２-クロロ-８-ヨード-９-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)-９Ｈ-プリン-６-イル)モルホリン(１．４ｇ、収率８４％)がえ得られた。ＭＳ(ＥＳＩ＋)：ｍ／ｚ４５０．１(Ｍ＋Ｈ＋)。
工程２：４-(２-クロロ-８-ヨード-９-(３-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イルオキシ)プロピル)-９Ｈ-プリン-６-イル)モルホリン
Figure 2014503535
メタノール(６ｍＬ)に４-(２-クロロ-８-ヨード-９-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)-９Ｈ-プリン-６-イル)モルホリン(０．６５５ｇ、１．４６ｍｍｏｌ)が入った懸濁液に、触媒量のｐ-トルエンスルホン酸(２５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ)を添加した。反応混合物を５０℃で一晩加熱した。この後、混合物を室温まで冷却し、真空蒸発により、メタノールの量を低減させた。得られた残留物を飽和したＮａＨＣＯ３水溶液で希釈した。形成した沈殿物を濾過により収集した。無水ＤＭＦ(２．５ｍＬ)に溶解される、白色の固形物として、全体で、２９５ｍｇ(５６％)の４-(２-クロロ-８-ヨード-９Ｈ-プリン-６-イル)モルホリンを得た。炭酸セシウム(０．５３ｇ、１．６１ｍｍｏｌ)を添加し、混合物を２３℃で１０分攪拌した。その後、１-(２Ｈ-３,４,５,６-テトラヒドロピラン-２-イルオキシ)-３-ブロモプロパン(０．５４ｇ、２．４２ｍｍｏｌ)を混合物に導入した。得られた反応混合物を５０℃で２時間加熱した。この期間の終わりに、完全な転換が観察された。反応体を１ＮのＨＣｌ及びＥｔＯＡｃで希釈して作製した。相分離させ、水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。組合せた有機体の一部を、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物をＦＣＣ(４０ｇのシリカゲルカラム、ヘプタンに０-５０％のＥｔＯＡｃ)で精製し、淡黄色の固形物として、３８５ｍｇ(収率９４％)の４-(２-クロロ-８-ヨード-９-(３-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イルオキシ)プロピル)-９Ｈ-プリン-６-イル)モルホリンを得た。ＭＳ(ＥＳＩ＋)：ｍ／ｚ５０８．０(Ｍ＋Ｈ＋)。
工程３：２-クロロ-４-モルホリノ-８,９-ジヒドロ−７Ｈ-[１,３]オキサジノ[２,３-ｅ]プリン
Figure 2014503535
メタノール(５ｍＬ)に、４-(２-クロロ-８-ヨード-９-(３-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イルオキシ)プロピル)-９Ｈ-プリン-６-イル)モルホリン(０．３９ｇ、０．８ｍｍｏｌ)が入ったものに、ｐ-トルエンスルホン酸(１０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ)を添加した。反応体を５０℃で３０分加熱し、沈殿物で、シグナル伝達反応の完了を観察した。このことを分析用ＬＣ-ＭＳで確認した。反応混合物を真空で濃縮すると、３-(２-クロロ-８-ヨード-６-モルホリノ-９Ｈ-プリン-９-イル)プロパン-１-オールを得た。ヨウ化銅(Ｉ)(９ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ)、ピコリン酸(１０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ)及びリン酸カリウム(０．４ｇ、１．９ｍｍｏｌ)を、オーブン乾燥させた５０ｍＬの丸底フラスコにおいて組合せ、Ｎ２雰囲気にて、排出／再循環させた。その後、３-(２-クロロ-８-ヨード-６-モルホリノ-９Ｈ-プリン-９-イル)プロパン-１-オールを無水ジメチルスルホキシド(６．７ｍＬ)に溶解させ、シリンジを介して導入した。全混合物を８０℃で２０時間加熱した。ＬＣ-ＭＳにより、所望の生成物への良好な転換が示された。反応混合物を室温まで冷却し、水及びＥｔＯＡｃで希釈し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物をＦＣＣ(４０ｇのシリカゲルカラム、ヘプタンに０-１００％のＥｔＯＡｃ)で精製し、１１２ｍｇの２-クロロ-４-モルホリノ-８,９-ジヒドロ−７Ｈ-[１,３]オキサジノ[２,３-ｅ]プリン(４０％)を得た。ＭＳ(ＥＳＩ＋)：ｍ／ｚ２９６．２(Ｍ＋Ｈ＋)。
工程４：水(０．８ｍＬ、０．８ｍｍｏｌ)及びアセトニトリル(０．８ｍＬ)に、２-クロロ-４-モルホリノ-８,９-ジヒドロ−７Ｈ-[１,３]オキサジノ[２,３-ｅ]プリン(１１２ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ)、５-(４,４,５,５-テトラメチル１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)ピリミジン-２-アミン２５(０．１ｇ、０．４５４ｍｍｏｌ)、１Ｍの炭酸セシウムが入ったものを、１０-ｍＬのＣＥＭマイクロ波反応バイアルに配し、キャップした。フラスコを真空下でゆっくりと排気し、窒素雰囲気で置き換えた。
テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)(４３．８ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ)を導入し、排出／Ｎ２サイクルを繰り返した。１４０℃で２０分、反応混合物にマイクロ波を照射した。ＬＣ-ＭＳにより、転換の完了が示された。混合物を、ＥｔＯＡｃを用いて溶出させる、セライト(登録商標)の短プラグを通して濾過し、その後、真空で濃縮した。残留物をｒｐ-ＨＰＬＣにより精製し、１０５が提供された(６２．３ｍｇ、収率４６％)。ＭＳ(ＥＳＩ＋)：ｍ／ｚ３５５．１(Ｍ＋Ｈ＋)。
実施例１０６ ５-(４-モルホリノ-６,７,８,９-テトラヒドロピリド[２,１-ｅ]プリン-２-イル)ピリミジン-２-アミン１０６
工程１：４-(８-(４-ブロモブチル)-２-クロロ-９-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)-９Ｈ-プリン-６-イル)モルホリン
Figure 2014503535
ＴＨＦ(１１０ｍＬ)に、４-(２-クロロ-９-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)-９Ｈ-プリン-６-イル)モルホリン(実施例１１８)(５．０ｇ、１５ｍｍｏｌ)とＮ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'-テトラメチルエチレンジアミン(３．５ｍＬ、２３ｍｍｏｌ)が入った溶液を、−４２℃まで冷却し、ヘキサンに２．５Ｍのｎ-ブチルリチウムが入った溶液(２２ｍＬ、５４ｍｍｏｌ)を、５分以上かけて滴下して処理した。−４２℃で３０分後、１,４-ジブロモ-ブタン(８．９ｍＬ、７５ｍｍｏｌ)を添加し、反応混合物を０℃まで、１時間以上かけてゆっくりと温め、ついで、９０分、周囲温度まで温めた。混合物をＮＨ４Ｃｌの飽和溶液でクエンチし、酢酸エチルで希釈した。水層を酢酸エチル(３ｘ)に抽出し、組合せた有機体を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、フラッシュクロマトグラフィーによる精製用にセライトに吸収させ、白色の固形物として、４-(８-(４-ブロモブチル)-２-クロロ-９-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)-９Ｈ-プリン-６-イル)モルホリンが提供された(１．１ｇ、１５％)。ＬＣ／ＭＳ(ＥＳＩ＋)：ｍ／ｚ４５９(Ｍ＋Ｈ)。
工程２：４-(８-(４-ブロモブチル)-２-クロロ-９Ｈ-プリン-６-イル)モルホリン
Figure 2014503535
メタノール(１０ｍＬ)に、４-(８-(４-ブロモブチル)-２-クロロ-９-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)-９Ｈ-プリン-６-イル)モルホリン(１．１ｇ、２．４ｍｍｏｌ)が入った懸濁液を、ｐ-トルエンスルホン酸(４０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ)で処理し、５０℃で一晩加熱した。溶媒を真空で除去したところ、任意のさらなる精製をすることなく次の工程で使用される、白色の固形物として、４-(８-(４-ブロモブチル)-２-クロロ-９Ｈ-プリン-６-イル)モルホリンが提供された(８８０ｍｇ、定量的)。ＬＣ／ＭＳ(ＥＳＩ＋)：ｍ／ｚ３７５(Ｍ＋Ｈ)。
工程３：４-(２-クロロ-６,７,８,９-テトラヒドロピリド[２,１-ｅ]プリン-４-イル)モルホリン
Figure 2014503535
ＤＭＳＯ(６．７ｍＬ)に、４-(８-(４-ブロモブチル)-２-クロロ-９Ｈ-プリン-６-イル)モルホリン(８８０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ)が入った懸濁液を、炭酸セシウム(１．５ｇ、４．７ｍｍｏｌ)で処理し、５０℃で１時間加熱した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、水とＤＣＭで希釈し、層分離させた。水相をＤＣＭ(３ｘ)で抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、フラッシュクロマトグラフィーによる精製用にセライトに吸収させ、白色の固形物として、４-(２-クロロ-６,７,８,９-テトラヒドロピリド[２,１-ｅ]プリン-４-イル)モルホリンが提供された(４６０ｍｇ、６７％)。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)δ４．２８−４．０３(ｍ，４Ｈ)、４．００(ｍ，２Ｈ)、３．６９(ｍ，４Ｈ)、２．９０(ｍ，２Ｈ)、２．０１-１．８６(ｍ，４Ｈ)。ＬＣ／ＭＳ(ＥＳＩ＋)：ｍ／ｚ２９４(Ｍ＋Ｈ)。
工程４：一般的手順に従い、ＭｅＣＮ(２．６ｍＬ)及び１．０ＭのＮａ２ＣＯ３(２．０ｍＬ)に、４-(２-クロロ-６,７,８,９-テトラヒドロピリド[２,１-ｅ]プリン-４-イル)モルホリン(３１０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ)、５-(４,４,５,５-テトラメチル１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)ピリミジン-２-アミン(３００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ)、及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(０)(６１ｍｇ、５２ｕｍｏｌ、５．０ｍｏｌ％)を懸濁させたものを、１４０℃で１５分、マイクロ波照射下で加熱した。冷却した反応混合物を、真空で、所定の乾燥度になるまで濃縮した。得られた残留物をＨＰＬＣを介して精製し、白色の固形物として、１０６が提供された(２２０ｍｇ、６０％)。１Ｈ ＮＭＲ(５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)δ９．０９(ｓ，２Ｈ)、７．０１(ｓ，２Ｈ)、４．２３(ｓ，４Ｈ)、４．０８(ｓ，２Ｈ)、３．７３(ｓ，４Ｈ)、２．９２(ｓ，２Ｈ)、２．００(ｓ，２Ｈ)、１．９３(ｓ，２Ｈ)。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝６．１３分、Ｍ＋Ｈ＋＝３５３．１。
実施例１０７ ５-(４-モルホリノ-６,７,８,９-テトラヒドロピリド[２,１-ｅ]プリン-２-イル)ピリジン-２-アミン１０７
ＭｅＣＮ(１．２ｍＬ)及び１．０ＭのＮａ２ＣＯ３(水性)(０．９４ｍＬ)に、実施例１０６の４-(２-クロロ-６,７,８,９-テトラヒドロピリド[２,１-ｅ]プリン-４-イル)モルホリン(１５０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ)、５-(４,４,５,５-テトラメチル１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)ピリジン-２-アミン(１４０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ)、及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(０)(２９ｍｇ、２５ｕｍｏｌ、５．０ｍｏｌ％)を懸濁させたものを、１４０℃で１５分、マイクロ波照射下で加熱した。冷却した反応混合物を、真空で、所定の乾燥度になるまで濃縮した。得られた残留物をＨＰＬＣを介して精製し、白色の固形物として、１０７が提供された(１７０ｍｇ、６３％)。１Ｈ ＮＭＲ(５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)δ８．９１(ｓ，１Ｈ)、８．２７(ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ)、６．４８(ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ)、６．２７(ｓ，２Ｈ)、４．２２(ｓ，４Ｈ)、４．０７(ｓ，２Ｈ)、３．７３(ｓ，４Ｈ)、２．９１(ｓ，２Ｈ)、２．０１(ｓ，２Ｈ)、１．９２(ｓ，２Ｈ)。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝６．２３分、Ｍ＋Ｈ＋＝３５２．１。
実施例１０８ ５-(４-モルホリノ-８,９-ジヒドロ-６Ｈ-[１,４]オキサジノ[３,４-ｅ]プリン-２-イル)-４-(トリフルオロメチル)ピリジル-２-アミン１０８
２-クロロ-４-モルホリノ-８,９-ジヒドロ-６Ｈ-[１,４]オキサジノ[３,４-ｅ]プリン(８０ｍｇ、０．０００３ｍｏｌ)と５-(４,４,５,５-テトラメチル１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)-４-(トリフルオロメチル)ピリジン-２-アミン(１２０ｍｇ、０．０００４ｍｏｌ)を、マイクロ波鈴木カップリング条件下で反応させ、１０８が得られた(４０ｍｇ、収率４０％)。ＬＣ／ＭＳ(ＥＳＩ＋)：ｍ／ｚ４２２(Ｍ＋Ｈ)。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)δ８．５６−８．４２(ｍ，１Ｈ)、６．８１(ｓ，１Ｈ)、６．７６(ｓ，２Ｈ)、４．９３(ｓ，２Ｈ)、４．１６(ｄ，Ｊ＝２０．６Ｈｚ，８Ｈ)、３．８０−３．５８(ｍ，４Ｈ)。
実施例１０９ ５-(４-モルホリノ-７,８-ジヒドロ-６Ｈ-ピロロ[２,１-ｅ]プリン-２-イル)ピリミジン-２-アミン１０９
工程１：４-(９-アリル-２-クロロ-８-ヨード-９Ｈ-プリン-６-イル)モルホリン
Figure 2014503535
４-(２-クロロ-８-ヨード-９Ｈ-プリン-６-イル)モルホリン(５００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ)を、周囲温度で１０分、ＤＭＦ(４．２ｍＬ)に炭酸セシウム(８９０ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ)が入ったものと共に攪拌した。臭化アリル(０．３６ｍＬ、４．１ｍｍｏｌ)を導入し、反応混合物を５０℃で２時間加熱した。混合物を周囲温度まで冷却し、ブラインとＤＣＭで希釈し、層分離させた。水相をＤＣＭ(３ｘ)で抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、フラッシュクロマトグラフィーによる精製用にセライトに吸収させ、白色の泡として、４-(９-アリル-２-クロロ-８-ヨード-９Ｈ-プリン-６-イル)モルホリンが提供された(４８０ｍｇ、９０％)。１Ｈ ＮＭＲ(５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)δ５．９４(ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，２Ｈ)、５．７６(ｓ，１Ｈ)、５．１９(ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，２Ｈ)、４．７９(ｄ，Ｊ＝１６．９Ｈｚ，２Ｈ)、４．６９(ｓ，２Ｈ)、３．７３(ｓ，４Ｈ)。ＬＣ／ＭＳ(ＥＳＩ＋)：ｍ／ｚ４０６(Ｍ＋Ｈ)。
工程２：４-(２-クロロ-７,８-ジヒドロ-６Ｈ-ピロロ[２,１-ｅ]プリン-４-イル)モルホリン
Figure 2014503535
４-(９-アリル-２-クロロ-８-ヨード-９Ｈ-プリン-６-イル)モルホリン(２３０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ)を、周囲温度で、ヘキサン(１．７ｍＬ)に０．５０Ｍの９-ボラビシクロ[３．３．１]ノナンが入った溶液に添加した。ＴＨＦを添加し、反応混合物を可溶化させた。ヘキサン(１．７ｍＬ)に０．５０Ｍの９-ボラビシクロ[３．３．１]ノナンが入ったもので、転換は促進されず、反応混合物を１５時間攪拌した。リン酸カリウム一水和物(２００ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ)とテトラキス(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(０)(１６ｍｇ、１４ｕｍｏｌ、２．５ｍｏｌ％)を添加し、反応混合物を６０℃で１５時間加熱した。混合物を周囲温度まで冷却し、水とＤＣＭで希釈し、層分離させた。水相をＤＣＭ(３ｘ)に抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、フラッシュクロマトグラフィーによる精製用にセライトに吸収させ、固形物として、４-(２-クロロ-７,８-ジヒドロ-６Ｈ-ピロロ[２,１-ｅ]プリン-４-イル)モルホリンが提供された(３２ｍｇ、２０％)。ＬＣ／ＭＳ(ＥＳＩ＋)：ｍ／ｚ２８０(Ｍ＋Ｈ)。
工程３：ＭｅＣＮ(０．２８ｍｌ)及び１．０ＭのＮａ２ＣＯ３(０．２２ｍＬ)に、４-(２-クロロ-７,８-ジヒドロ-６Ｈ-ピロロ[２,１-ｅ]プリン-４-イル)モルホリン(３２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ)、５-(４,４,５,５-テトラメチル１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)ピリミジン-２-アミン(３３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ)、及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(０)(６．６ｍｇ、５．７ｕｍｏｌ、５．０ｍｏｌ％)を懸濁させたものを、１４０℃で１５分、マイクロ波照射下で加熱した。冷却した反応混合物を、真空で、所定の乾燥度になるまで濃縮した。得られた残留物をＨＰＬＣを介して精製し、白色の固形物として、１０９が提供された(１．７ｍｇ、４．４％)。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)δ８．９９(ｓ，１Ｈ)、７．７５(ｓ，１Ｈ)、６．９５(ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ)、６．９２(ｓ，１Ｈ)、６．８８(ｓ，１Ｈ)、６．０２(ｓ，１Ｈ)、５．８５(ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ)、４．６５(ｓ，１Ｈ)、４．５０−４．３６(ｍ，６Ｈ)、３．７３(ｓ，６Ｈ)、２．２４(ｓ，３Ｈ)、１．４４(ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ)。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝３．４８分、Ｍ＋Ｈ＋＝３３９．１。
実施例１１０ ６,６-ジメチル-４-モルホリノ-２-(１Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピリジン-５-イル)-８,９-ジヒドロ-６Ｈ-[１,４]オキサジノ[３,４-ｅ]プリン１１０
２-クロロ-６,６-ジメチル-４-モルホリノ-８,９-ジヒドロ-６Ｈ-[１,４]オキサジノ[３,４-ｅ]プリン(１００ｍｇ、０．０００３ｍｏｌ)と５-(４,４,５,５-テトラメチル１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)-１Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピリジン(１１０ｍｇ、０．０００４６ｍｏｌを、マイクロ波下、鈴木パラジウム条件で反応させ、１１０が得られた(５４ｍｇ、収率５０％)。ＬＣ／ＭＳ(ＥＳＩ＋)：ｍ／ｚ４０６(Ｍ＋Ｈ)。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)δ１１．７５(ｓ，１Ｈ)、９．２７(ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ)、８．８８(ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ)、７．６０−７．４１(ｍ，１Ｈ)、６．５７(ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ)、４．２９(ｓ，４Ｈ)、４．１７(ｄｄ，Ｊ＝１８．０，５．１Ｈｚ，４Ｈ)、３．８８−３．６９(ｍ，４Ｈ)、１．６０(ｓ，６Ｈ)。
実施例１１１ ５-(６,６-ジメチル-４-モルホリノ-８,９-ジヒドロ-６Ｈ-[１,４]オキサジノ[３,４-ｅ]プリン-２-イル)ピリジン-２-アミン１１１
２-クロロ-６,６-ジメチル-４-モルホリノ-８,９-ジヒドロ-６Ｈ-[１,４]オキサジノ[３,４-ｅ]プリン(１００ｍｇ、０．０００３ｍｏｌ)と５-(４,４,５,５-テトラメチル１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)ピリジン-２-アミン(１１０ｍｇ、０．０００５ｍｏｌ)を、マイクロ波下、鈴木パラジウム条件で反応させ、１１１が得られた(７５ｍｇ、収率７０％)。ＬＣ／ＭＳ(ＥＳＩ＋)：ｍ／ｚ３８２(Ｍ＋Ｈ)。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)δ ８．９２(ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ)、８．２７(ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．２Ｈｚ，１Ｈ)、８．１６(ｓ，１Ｈ)、６．４９(ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ)、６．２６(ｓ，２Ｈ)、４．２２(ｓ，４Ｈ)、４．１２(ｓ，４Ｈ)、３．８６−３．６５(ｍ，４Ｈ)、１．５７(ｓ，６Ｈ)。
実施例１２ ５-(４-モルホリノ-８,９-ジヒドロスピロ[[１,３]オキサジノ[２,３-ｅ]プリン-７,１'-シクロプロパン]-２-イル)ピリミジン-２-アミン１１２
工程１：１-(２-(２-クロロ-６-モルホリノ-９Ｈ-プリン-９-イル)エチル)シクロプロパノール
Figure 2014503535
ジエチルエーテル(３７ｍＬ)に３-(２-クロロ-６-モルホリノ-９Ｈ-プリン-９-イル)プロパン酸エチル(５００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ)が入った溶液を、周囲温度で９０分、チタニウム(ＩＶ)エトキシド(３１ｕＬ、０．１５ｍｍｏｌ)で処理し、ついで、エーテル(０．９８ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ)に３．０Ｍの臭化エチルマグネシウムが入ったものを滴下した。チタニウム(ＩＶ)エトキシド(３１ｕＬ、０．１５ｍｍｏｌ)と、エーテル(０．９８ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ)に３．０Ｍの臭化エチルマグネシウムが入ったものの添加により、部分的転換が促進された。２時間後、反応混合物を１．０ＭのＨＣｌ水溶液(２０ｍＬ)でクエンチし、セライトプラグを通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。混合物を水と酢酸エチルで希釈し、層分離させた。水相をＥｔＯＡｃ(３ｘ)に抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、フラッシュクロマトグラフィーによる精製用にセライトに吸収させ、無色の固形物として、１-(２-(２-クロロ-６-モルホリノ-９Ｈ-プリン-９-イル)エチル)シクロプロパノールが提供された(２２０ｍｇ、４６％)。ＬＣ／ＭＳ(ＥＳＩ＋)：ｍ／ｚ３２４(Ｍ＋Ｈ)。
工程２：１-(２-(２-クロロ-８-ヨード-６-モルホリノ-９Ｈ-プリン-９-イル)エチル)シクロプロパノール
Figure 2014503535
ＴＨＦ(４．９ｍＬ)に、１-(２-(２-クロロ-６-モルホリノ-９Ｈ-プリン-９-イル)エチル)シクロプロパノール(２２０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ)とＮ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'-テトラメチルエチレン-ジアミン(０．１５ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ)が入った溶液を、−４２℃で、ヘキサンに２．５Ｍのｎ-ブチルリチウムが入った溶液(１．５ｍＬ、３．７ｍｍｏｌ)を、５分以上かけて、滴下して処理した。−４２℃で３０分後、１-クロロ-２-ヨードエタン(０．３１ｍＬ、３．３ｍｍｏｌ)を添加し、反応混合物を、１時間以上かけてゆっくりと０℃まで温めた。混合物をＮＨ４Ｃｌの飽和溶液でクエンチし、酢酸エチルで希釈した。水層を酢酸エチル(３ｘ)に抽出し、組合せた有機体を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、フラッシュクロマトグラフィーによる精製用にセライトに吸収させ、無色の固形物として、１-(２-(２-クロロ-８-ヨード-６-モルホリノ-９Ｈ-プリン-９-イル)エチル)シクロプロパノールが提供された(２２０ｍｇ、７１％)。ＬＣ／ＭＳ(ＥＳＩ＋)：ｍ／ｚ４５０(Ｍ＋Ｈ)。
工程３：２-クロロ-４-モルホリノ-８,９-ジヒドロスピロ[[１,３]オキサジノ[２,３-ｅ]プリン-７,１'-シクロプロパン]
Figure 2014503535
ヨウ化銅(Ｉ)(４．６ｍｇ、２４ｕｍｏｌ)、ピコリン酸(６．０ｍｇ、４８ｕｍｏｌ)及びリン酸カリウム(２１０ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ)を、オーブン乾燥させた丸底フラスコにおいて組合せ、Ｎ２で排出／再循環させた(３ｘ)。その後、ＤＭＳＯ(３．４ｍＬ)に１-(２-(２-クロロ-８-ヨード-６-モルホリノ-９Ｈ-プリン-９-イル)エチル)シクロプロパノール(２２０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ)が溶解した溶液を、シリンジを介して導入した。反応混合物を８０℃で２０時間加熱した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、水と酢酸エチルで希釈し、層分離させた。水相をＥｔＯＡｃ(３ｘ)に抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、フラッシュクロマトグラフィーによる精製用にセライトに吸収させ、黄色の固形物として、２-クロロ-４-モルホリノ-８,９-ジヒドロスピロ[[１,３]オキサジノ[２,３-ｅ]プリン-７,１'-シクロプロパン]が提供された(４１ｍｇ、２６％)。ＬＣ／ＭＳ(ＥＳＩ＋)：ｍ／ｚ３２２(Ｍ＋Ｈ)。
工程４：ＭｅＣＮ(０．２８ｍＬ)及び１．０ＭのＮａ２ＣＯ３(０．２２ｍＬ)に、２-クロロ-４-モルホリノ-８,９-ジヒドロスピロ[[１,３]オキサジノ[２,３-ｅ]プリン-７,１'-シクロプロパン](３７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ)、５-(４,４,５,５-テトラメチル１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)ピリミジン-２-アミン(３３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ)、及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(０)(６．６ｍｇ、５．７ｕｍｏｌ、５．０ｍｏｌ％)を懸濁させたものを、１４０℃で１５分、マイクロ波照射下で加熱した。冷却した反応混合物を、真空で、所定の乾燥度になるまで濃縮した。得られた残留物をＨＰＬＣを介して精製し、白色の固形物として、１１２が提供された(２２ｍｇ、５０％)。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)δ９．０７(ｓ，２Ｈ)、６．９６(ｓ，２Ｈ)、４．２２(ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ)、４．１１(ｓ，４Ｈ)、３．７５−３．６５(ｍ，４Ｈ)、２．２６(ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ)、１．０８(ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ)、０．９０(ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ)。ＬＣＭＳ：Ｔ＝３．７分、Ｍ＋Ｈ＋＝３８１．１。
実施例１１３ ５-(４-モルホリノ-８,９-ジヒドロ-６Ｈ-[１,４]オキサジノ[３,４-ｅ]プリン-２-イル)ピリミジン-２-アミン１１３
工程１：２-クロロ-６-モルホリノ-９-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)-９Ｈ-プリン-８-カルバルデヒド
Figure 2014503535
−７８℃で、ＴＨＦ(１００ｍｌ)に４-(２-クロロ-９-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)-９Ｈ-プリン-６-イル)モルホリン(５ｇ、２０ｍｍｏｌ)が入った混合物に、テトラメチルエチレンジアミン(３．５ｍＬ、２３ｍｍｏｌ)、続いて２．５Ｍのｎ-ｂｕＬｉ(９．３ｍＬ、２３ｍｍｏｌ)を滴下した。反応体を−７８℃で１時間攪拌し、ついで、Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド(２．４ｍＬ、３１ｍｍｏｌ)を添加し、−７８℃で１時間攪拌し続けた。反応体を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。粗物質をＥｔＯＡｃで粉砕し、白色の固形物として、純粋な２-クロロ-６-モルホリノ-９-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)-９Ｈ-プリン-８-カルバルデヒドが得られた(４．５ｇ、収率８０％)。ＬＣ／ＭＳ(ＥＳＩ＋)：ｍ／ｚ３５３(Ｍ＋Ｈ)。
工程２：(２-クロロ-６-モルホリノ-９-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)-９Ｈ-プリン-８-イル)メタノール
Figure 2014503535
ＭｅＯＨ(２２ｍＬ)に２-クロロ-６-モルホリノ-９-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)-９Ｈ-プリン-８-カルバルデヒド(３．８ｇ、１１ｍｍｏｌ)が入ったものを、テトラヒドロホウ酸ナトリウム(０．８１７ｇ、２２ｍｍｏｌ)で処理し、室温で１時間攪拌した。反応体を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。粗物質を０-８０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで精製し、純粋な(２-クロロ-６-モルホリノ-９-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)-９Ｈ-プリン-８-イル)メタノールが得られた(３．４ｇ、収率８９％)。ＬＣ／ＭＳ(ＥＳＩ＋)：ｍ／ｚ３５４(Ｍ＋Ｈ)。
工程３：(２-クロロ-６-モルホリノ-９Ｈ-プリン-８-イル)メタノール
Figure 2014503535
ＭｅＯＨ(２０ｍＬ)に(２-クロロ-６-モルホリノ-９-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)-９Ｈ-プリン-８-イル)メタノール(３．４ｇ、０．００９６ｍｏｌ)が入ったものを、触媒量のｐ-トルエンスルホン酸(０．２５ｇ、０．００１４４ｍｏｌ)で処理した。反応混合物を５０℃まで一晩加熱し、ついで減圧下で濃縮した。残留物を水とＥｔＯＡｃの間に分配させた。有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、所定の乾燥度になるまで濃縮し、(２-クロロ-６-モルホリノ-９Ｈ-プリン-８-イル)メタノールが得られた(２．６ｇ、収率１００％)。ＬＣ／ＭＳ(ＥＳＩ＋)：ｍ／ｚ２７１(Ｍ＋Ｈ)。
工程４：２-クロロ-４-モルホリノ-８,９-ジヒドロ-６Ｈ-[１,４]オキサジノ[３,４-ｅ]プリン
Figure 2014503535
ＤＭＦ(１４ｍＬ)に、(２-クロロ-６-モルホリノ-９Ｈ-プリン-８-イル)メタノール(１ｇ、０．００４ｍｏｌ)、１,２-ジブロモエタン(０．６４ｍＬ、０．００７４ｍｏｌ)及び炭酸セシウム(３．６ｇ、０．０１１ｍｏｌ)が入った混合物を、９０℃で１２時間加熱した。反応混合物を濾過し、水とＥｔＯＡｃの間に分配させた。有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。粗物質を０-５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで精製し、２-クロロ-４-モルホリノ-８,９-ジヒドロ-６Ｈ-[１,４]オキサジノ[３,４-ｅ]プリンが得られた(０．７ｇ、収率６０％)。ＬＣ／ＭＳ(ＥＳＩ＋)：ｍ／ｚ２９７(Ｍ＋Ｈ)。
工程５：２-クロロ-４-モルホリノ-８,９-ジヒドロ-６Ｈ-[１,４]オキサジノ[３,４-ｅ]プリン(１６０ｍｇ、０．０００５６ｍｏｌ)と５-(４,４,５,５-テトラメチル１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)ピリミジン-２-アミン(１８０ｍｇ、０．０００８３ｍｏｌ)を、マイクロ波下、鈴木パラジウム条件で反応させ、ある程度の副産物、(２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-６-モルホリノ-９-ビニル-９Ｈ-プリン-８-イル)メタノール(７ｍｇ)と共に、１１３が得られた(４０ｍｇ、収率１５％)。ＬＣ／ＭＳ(ＥＳＩ＋)：ｍ／ｚ３５５(Ｍ＋Ｈ)。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)δ９．１０(ｓ，２Ｈ)、７．００(ｓ，２Ｈ)、４．９１(ｓ，２Ｈ)、４．３４−４．０７(ｍ，８Ｈ)、３．９０−３．６３(ｍ，４Ｈ)。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)δ９．１０(ｓ，２Ｈ)、７．３５(ｄｄ，Ｊ＝１５．９，９．５Ｈｚ，１Ｈ)、７．０５(ｓ，２Ｈ)、６．４７(ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ)、５．７３(ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ)、５．２８(ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ)、４．７１(ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ)、４．２７(ｓ，４Ｈ)、３．８８−３．６３(ｍ，４Ｈ)。
実施例１１４ ５-(４-モルホリノ-８,９-ジヒドロスピロ[[１,４]オキサジノ[３,４-ｅ]プリン-６,３’-オキセタン]-２-イル)ピリミジン-２-アミン１１４
工程１：３-(２-クロロ-６-モルホリノ-９-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)-９Ｈ-プリン-８-イル)オキセタン-３-オール
Figure 2014503535
−７８℃で、ＴＨＦ(５０ｍｌ)に４-(２-クロロ-９-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)-９Ｈ-プリン-６-イル)モルホリン(２．９ｇ、９ｍｍｏｌ)が入った混合物に、２．５Ｍのｎ-ｂｕＬｉ(９ｍＬ、２２ｍｍｏｌ)を滴下した。反応体を−７８℃で３０分攪拌し、ついで、３-オキセタンオン(１．３ｍＬ、１８ｍｍｏｌ)を添加し、−７８℃で２時間攪拌し続けた。反応体を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。粗物質を０-１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いる、Iscoクロマトグラフィーにより精製し、白色の固形物として、３-(２-クロロ-６-モルホリノ-９-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)-９Ｈ-プリン-８-イル)オキセタン-３-オールが得られた(２．５ｇ、収率７０％)。ＬＣ／ＭＳ(ＥＳＩ＋)：ｍ／ｚ３９７(Ｍ＋Ｈ)。
工程２：３-(２-クロロ-６-モルホリノ-９Ｈ-プリン-８-イル)オキセタン-３-オール
Figure 2014503535
ＭｅＯＨ(５０ｍＬ)に３-(２-クロロ-６-モルホリノ-９-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)-９Ｈ-プリン-８-イル)オキセタン-３-オール(１．８ｇ，０．００４５ｍｏｌ)が入ったものを、触媒量のｐ-トルエンスルホン酸(７８ｍｇ、０．０００４４ｍｏｌ)で処理した。反応混合物を５０℃で一晩加熱し、ついで減圧下で濃縮した。残留物を水とＥｔＯＡｃの間に分配させた。有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、所定の乾燥度になるまで濃縮し、３-(２-クロロ-６-モルホリノ-９Ｈ-プリン-８-イル)オキセタン-３-オール(１．２ｇ、収率８４％)を得た。ＬＣ／ＭＳ(ＥＳＩ＋)：ｍ／ｚ３１２(Ｍ＋Ｈ)。
工程３：２-クロロ-４-モルホリノ-８,９-ジヒドロスピロ[[１,４]オキサジノ[３,４-ｅ]プリン-６,３'-オキセタン]
Figure 2014503535
ＤＭＦ(４ｍＬ)に、３-(２-クロロ-６-モルホリノ-９Ｈ-プリン-８-イル)オキセタン-３-オール(３５６ｍｇ、０．００１１ｍｏｌ)、１,２-ジブロモエタン(０．２１ｍＬ、０．００２４ｍｏｌ)及び炭酸セシウム(１．１３ｇ、０．００３４ｍｏｌ)が入った混合物を、９０℃で１２時間加熱した。反応混合物を濾過し、水とＥｔＯＡｃの間に分配させた。有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。。粗物質を０-８０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンでiscoにより精製し、２-クロロ-４-モルホリノ-８,９-ジヒドロスピロ[[１,４]オキサジノ[３,４-ｅ]プリン-６,３'-オキセタン](０．３４μｇ、８５％)を得た。ＬＣ／ＭＳ(ＥＳＩ＋)：ｍ／ｚ３３９(Ｍ＋Ｈ)。
工程４：２-クロロ-４-モルホリノ-８,９-ジヒドロスピロ[[１,４]オキサジノ[３,４-ｅ]プリン-６,３’-オキセタン](２００ｍｇ、０．０００６ｍｏｌ)と５-(４,４,５,５-テトラメチル１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)ピリミジン-２-アミン(２１０ｍｇ、０．０００９５ｍｏｌ)を、マイクロ波下、鈴木パラジウム条件で反応させ、１１４が得られた(０．１２３ｍｇ、収率６０％)。ＬＣ／ＭＳ(ＥＳＩ＋)：ｍ／ｚ３９７(Ｍ＋Ｈ)。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)δ９．１０(ｓ，２Ｈ)、７．０２(ｓ，２Ｈ)、４．９７(ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ)、４．７２(ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ)、４．２９(ｓ，４Ｈ)、４．１６(ｓ，４Ｈ)、３．９０−３．６２(ｍ，４Ｈ)。
実施例１１５ ５-(７,７-ジメチル-４-モルホリノ-８,９-ジヒドロ−７ｈ-[１,３]オキサジノ[２,３-ｅ]プリン-２-イル)ピリミジン-２-アミン１１５
工程１：３-(２-クロロ-６-モルホリノ-９Ｈ-プリン-９-イル)プロパン酸エチル
Figure 2014503535
ＤＭＦ(３９ｍＬ)に４-(２-クロロ-９Ｈ-プリン-６-イル)モルホリン(３．０ｇ、１３ｍｍｏｌ)が入った溶液を、炭酸セシウム(８．２ｇ、２５ｍｍｏｌ)で処理し、周囲温度で１０分攪拌した。３-ブロモプロパン酸、エチルエステル(６．８ｇ、３８ｍｍｏｌ)を導入し、反応混合物を５０℃で２時間加熱した。炭酸セシウム(８．２ｇ、２５ｍｍｏｌ)及び３-ブロモプロパン酸、エチルエステル(６．８ｇ、３８ｍｍｏｌ)の添加により、部分的転換が促進され、反応混合物を７０℃で加熱した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、ブラインとＤＭＣで希釈し、層分離させた。水相をＥｔＯＡｃ(３ｘ)に抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、フラッシュクロマトグラフィーによる精製用にセライトに吸収させ、白色の固形物として、３-(２-クロロ-６-モルホリノ-９Ｈ-プリン-９-イル)プロパン酸エチルが提供された(３．５ｇ、８３％)。ＬＣ／ＭＳ(ＥＳＩ＋)：ｍ／ｚ３４０(Ｍ＋Ｈ)。
工程２：４-(２-クロロ-６-モルホリノ-９Ｈ-プリン-９-イル)-２-メチルブタン-２-オール
Figure 2014503535
０℃で、ＴＨＦ(３０ｍＬ)に３-(２-クロロ-６-モルホリノ-９Ｈ-プリン-９-イル)プロパン酸エチル(５００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ)が入った溶液を、ＴＨＦ(２．０ｍＬ)に３．０Ｍのメチルマグネシウムクロリドが入った溶液を滴下して処理した。０℃で９０分後、反応混合物をＮＨ４Ｃｌの飽和溶液で処理し、ブラインとＤＣＭで希釈し、層分離させた。水素をＤＣＭ(３ｘ)に抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、フラッシュクロマトグラフィーによる精製用にセライトに吸収させ、白色の泡として、４-(２-クロロ-６-モルホリノ-９Ｈ-プリン-９-イル)-２-メチルブタン-２-オールが提供された４-(４５２ｍｇ、９４％)。ＬＣ／ＭＳ(ＥＳＩ＋)：ｍ／ｚ３２６(Ｍ＋Ｈ)。
工程３：４-(２-クロロ-８-ヨード-６-モルホリノ-９Ｈ-プリン-９-イル)-２-メチルブタン-２-オール
Figure 2014503535
ＴＨＦ(８．１ｍＬ)に、４-(２-クロロ-６-モルホリノ-９Ｈ-プリン-９-イル)-２-メチルブタン-２-オール(３６０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ)とＮ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'-テトラメチルエチレンジアミン(０．２５ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ)が入った溶液を、−４２℃まで冷却し、ヘキサンに２．５Ｍのｎ-ブチルリチウムが入った溶液(ＢｕＬｉ、２．０ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ)を、５分以上かけて滴下して処理した。−４２℃で３０分後、１-クロロ-２-ヨードエタン(０．５１ｍＬ、５．４ｍｍｏｌ)を添加し、反応混合物を０℃まで、１時間以上かけてゆっくりと温めた。混合物をＮＨ４Ｃｌの飽和溶液でクエンチし、酢酸エチルで希釈した。水層を酢酸エチル(３ｘ)に抽出し、組合せた有機体を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、フラッシュクロマトグラフィーによる精製用にセライトに吸収させ、白色の泡として、４-(２-クロロ-８-ヨード-６-モルホリノ-９Ｈ-プリン-９-イル)-２-メチルブタン-２-オールが提供された(３９０ｍｇ、７８％)。ＬＣ／ＭＳ(ＥＳＩ＋)：ｍ／ｚ４５２(Ｍ＋Ｈ)。
工程４：２-クロロ-７,７-ジメチル-４-モルホリノ-８,９-ジヒドロ-７Ｈ-[１,３]オキサジノ[２,３-ｅ]プリン
Figure 2014503535
ヨウ化銅(Ｉ)(３．２ｍｇ、１７ｕｍｏｌ)、ピコリン酸(４．１ｍｇ、３３ｕｍｏｌ)及びリン酸カリウム(１４０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ)を、オーブン乾燥させた丸底フラスコにおいて組合せ、Ｎ２で排出／再循環させた(３ｘ)。その後、ＤＭＳＯ(２．４ｍＬ)に４-(２-クロロ-８-ヨード-６-モルホリノ-９Ｈ-プリン-９-イル)-２-メチルブタン-２-オール(１５０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ)が溶解した溶液を、シリンジを介して導入した。反応混合物を８０℃で２０時間加熱した。ヨウ化銅(Ｉ)(３．２ｍｇ、１７ｕｍｏｌ)、ピコリン酸(４．１ｍｇ、３３ｕｍｏｌ)及びリン酸カリウム(１４０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ)の添加により、部分的転換が促進され、反応混合物を８０℃で２０時間攪拌し続けた。反応混合物を周囲温度まで冷却し、水と酢酸エチルで希釈し、層分離させた。水相をＥｔＯＡｃ(３ｘ)に抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、フラッシュクロマトグラフィーによる精製用にセライトに吸収させ、白色の固形物として、２-クロロ−７,７-ジメチル-４-モルホリノ-８,９-ジヒドロ−７Ｈ-[１,３]オキサジノ[２,３-ｅ]プリンが提供された(６１ｍｇ、５６％)。ＬＣ／ＭＳ(ＥＳＩ＋)：ｍ／ｚ３２４(Ｍ＋Ｈ)。
工程５：ＭｅＣＮ(０．４６ｍＬ)及び１．０ＭのＮａ２ＣＯ３(水性)(０．３６ｍＬ)に、２-クロロ-７,７-ジメチル-４-モルホリノ-８,９-ジヒドロ−７Ｈ-[１,３]オキサジノ[２,３-ｅ]プリン(６１ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ)、５-(４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)ピリミジン-２-アミン(５４ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ)、及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(０)(１１ｍｇ、９．４ｕｍｏｌ、５．０ｍｏｌ％)を懸濁させたものを、１４０℃で１５分、マイクロ波照射下で加熱した。冷却した反応混合物を、真空で、所定の乾燥度になるまで濃縮した。得られた残留物をＨＰＬＣを介して精製し、白色の固形物として、１１５が提供された(２７ｍｇ、３７％)。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)δ９．０６(ｓ，２Ｈ)、６．９５(ｓ，２Ｈ)、４．１８−４．０６(ｍ，６Ｈ)、３．７５−３．６５(ｍ，４Ｈ)、２．１５(ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ)、１．４６(ｓ，６Ｈ)。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝２．７５分、Ｍ＋Ｈ＋＝３８３．１。
実施例１１６ ５-(４-モルホリノ-６-(トリフルオロメチル)-８,９-ジヒドロ-６Ｈ-[１,４]オキサジノ[３,４-ｅ]プリン-２-イル)ピリジン-２-アミン１１６
実施例１３９と１４０の２-クロロ-４-モルホリノ-６-(トリフルオロメチル)-８,９-ジヒドロ-６Ｈ-[１,４]オキサジノ[３,４-ｅ]プリン(１００ｍｇ、０．０００３ｍｏｌ)、及び５-(４,４,５,５-テトラメチル１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)ピリジン-２-アミン(１２０ｍｇ、０．０００５５ｍｏｌ)を、マイクロ波下、鈴木パラジウム条件で反応させ、１１６が得られた(５６ｍｇ、収率６％)。ＬＣ／ＭＳ(ＥＳＩ＋)：ｍ／ｚ４２２(Ｍ＋Ｈ)。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)δ８．９４(ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ)、８．２８(ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．２Ｈｚ，１Ｈ)、６．５０(ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ)、６．３２(ｓ，２Ｈ)、５．８７(ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ)、４．４９−４．１０(ｍ，８Ｈ)、３．７５(ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ)。
実施例１１７ ５-(６,６-(ヘキサジュウテリオ)ジメチル-４-モルホリノ-８,９-ジヒドロ-６Ｈ-[１,４]オキサジノ[３,４-ｅ]プリン-２-イル)ピリミジン-２-アミン１１７
工程１：２-(２-クロロ-６-モルホリノ-９-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)-９Ｈ-プリン-８-イル)-１,３-ヘキサジュウテリオ−プロパン-２-オール
Figure 2014503535
−７８℃で、ＴＨＦ(１００ｍＬ)に４-(２-クロロ-９-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)-９Ｈ-プリン-６-イル)モルホリン(５ｇ、０．０２ｍｏｌ)が入った混合物に、２．５Ｍのｎ-ｂｕＬｉ(１２ｍＬ、０．０３１ｍｏｌ)を滴下した。反応体を−７８で３０分攪拌し、ついで、アセトン-ｄ６(２．５ｍＬ、０．０３４ｍｏｌ)を添加し、−７８℃で２時間攪拌し続けた。反応体を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。粗物質を０-１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いる、Iscoクロマトグラフィーにより精製し、白色の固形物として、純粋な２-(２-クロロ-６-モルホリノ-９-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)-９Ｈ-プリン-８-イル)-１,３-ヘキサジュウテリオ-プロパン-２-オールが得られた(５．７ｇ、収率９５％)。ＬＣ／ＭＳ(ＥＳＩ＋)：ｍ／ｚ３８９(Ｍ＋Ｈ)。
工程２：２-(２-クロロ-６-モルホリノ-９Ｈ-プリン-８-イル)-１,３-ヘキサジュウテリオ−プロパン-２-オール
Figure 2014503535
ＭｅＯＨ(５９ｍＬ)に２-(２-クロロ-６-モルホリノ-９-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)-９Ｈ-プリン-８-イル)-１,３-ヘキサジュウテリオ−プロパン-２-オール(５．７ｇ、０．０１５ｍｏｌ)が入ったものを、触媒量のｐ-トルエンスルホン酸(２５３ｍｇ、０．００１４７ｍｏｌ)で処理した。反応混合物を５０℃まで一晩加熱し、ついで減圧下で濃縮した。残留物を水とＥｔＯＡｃの間に分配させた。有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、所定の乾燥度になるまで濃縮し、２-(２-クロロ-６-モルホリノ-９Ｈ-プリン-８-イル)-１,３-ヘキサジュウテリオ−プロパン-２-オールが得られた(４．５ｇ、収率１００％)。ＬＣ／ＭＳ(ＥＳＩ＋)：ｍ／ｚ３０４(Ｍ＋Ｈ)。
工程３：２-クロロ-６,６-(ヘキサジュウテリオ)ジメチル-４-モルホリノ-８,９-ジヒドロ-６Ｈ-[１,４]オキサジノ[３,４-ｅ]プリン
Figure 2014503535
ＤＭＦ(４ｍＬ)に、２-(２-クロロ-６-モルホリノ-９Ｈ-プリン-８-イル)-１,３-ヘキサジュウテリオ−プロパン-２-オール(２ｇ、０．００６ｍｏｌ)、１,２-ジブロモエタン(１．１３ｍＬ、０．０１３ｍｏｌ)及び炭酸セシウム(６．４ｇ、０．０２ｍｏｌ)が入った混合物を、９０℃で１２時間加熱した。反応混合物を濾過し、水とＥｔＯＡｃの間に分配させた。有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。粗物質を０-８０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで精製し、２-クロロ-６,６-(ヘキサジュウテリオ)ジメチル-４-モルホリノ-８,９-ジヒドロ-６Ｈ-[１,４]オキサジノ[３,４-ｅ]プリンが得られた(１．６４ｇ、収率８２％)。ＬＣ／ＭＳ(ＥＳＩ＋)：ｍ／ｚ２３１(Ｍ＋Ｈ)。
工程４：２-クロロ-６,６-(ヘキサジュウテリオ)ジメチル-４-モルホリノ-８,９-ジヒドロ-６Ｈ-[１,４]オキサジノ[３,４-ｅ]プリン(１．６ｇ、０．００４８ｍｏｌ)と５-(４,４,５,５-テトラメチル１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)ピリミジン-２-アミン(１．６ｇ、０．０００７３ｍｏｌ)を、マイクロ波下、鈴木パラジウム条件で反応させ、１１７が得られた(６００ｍｇ、収率３２％)。ＬＣ／ＭＳ(ＥＳＩ＋)：ｍ／ｚ３８９(Ｍ＋Ｈ)。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)δ９．０９(ｓ，１Ｈ)、７．００(ｓ，１Ｈ)、４．２３(ｓ，２Ｈ)、４．１０(ｔ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，２Ｈ)、３．８５−３．６７(ｍ，２Ｈ)。
実施例１１８ (Ｓ)-５-(６-エチル-６-メチル４-モルホリノ-８,９-ジヒドロ-６Ｈ-[１,４]オキサジノ[３,４-ｅ]プリン-２-イル)ピリミジン-２-アミン１１８
工程１：２-(２-クロロ-６-モルホリノ-９-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)-９Ｈ-プリン-８-イル)ブタン-２-オール
Figure 2014503535
ＴＨＦ(１００ｍＬ)に４-(２-クロロ-９-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)-９Ｈ-プリン-６-イル)モルホリン(５．０ｇ、１５ｍｍｏｌ)が入った溶液を−４２℃まで冷却し、ヘキサンに２．５Ｍのｎ-ブチルリチウム(ｎ-ＢｕＬｉ)が入った溶液(１２．３５ｍＬ、３１ｍｍｏｌ)を、５分以上かけて滴下して処理した。−４２℃で５分後、２-ブタノン(３．１ｍＬ、３４ｍｍｏｌ)添加し、反応混合物を０℃まで、２時間以上かけてゆっくりと温めた。混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで希釈した。水層を酢酸エチル(３ｘ)に抽出し、組合せた有機体を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮し、黄-オレンジ色の泡として、２-(２-クロロ-６-モルホリノ-９-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)-９Ｈ-プリン-８-イル)ブタン-２-オール(定量的)が提供された。ＬＣ／ＭＳ(ＥＳＩ＋)：ｍ／ｚ３９６(Ｍ＋Ｈ)。
工程２：２-(２-クロロ-６-モルホリノ-９Ｈ-プリン-８-イル)ブタン-２-オール
Figure 2014503535
メタノール(１１０ｍＬ)に、 ２-(２-クロロ-６-モルホリノ-９-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)-９Ｈ-プリン-８-イル)ブタン-２-オール(３．８７ｇ、９．８ｍｍｏｌ)が入った懸濁液を、ｐ-トルエンスルホン酸(１７０ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ)で処理し、５０℃で一晩加熱した。溶媒を真空で除去したところ、任意のさらなる精製をすることなく次の工程で使用される、白色の固形物として、２-(２-クロロ-６-モルホリノ-９Ｈ-プリン-８-イル)ブタン-２-オールが提供された(３．０ｇ、定量的)。ＬＣ／ＭＳ(ＥＳＩ＋)：ｍ／ｚ３１２(Ｍ＋Ｈ)。
工程３：２-クロロ-６-エチル-６-メチル４-モルホリノ-８,９-ジヒドロ-６Ｈ-[１,４]オキサジノ[３,４-ｅ]プリン
Figure 2014503535
２-(２-クロロ-６-モルホリノ-９Ｈ-プリン-８-イル)ブタン-２-オール(１．０ｇ、３．３ｍｍｏｌ)をＤＭＦ(１３ｍＬ)に溶解させ、１,２-ジブロモエタン(０．５７ｍＬ、６．６ｍｍｏｌ)及び炭酸セシウム(３．２ｇ、９．９ｍｍｏｌ)で処理した。反応混合物を９０℃で２時間加熱し、周囲温度まで冷却した。混合物を水とＤＣＭで希釈し、層分離させた。水相をＤＣＭ(３ｘ)に抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、フラッシュクロマトグラフィーによる精製用にセライトに吸収させ、白色の固形物として、２-クロロ-６-エチル-６-メチル４-モルホリノ-８,９-ジヒドロ-６Ｈ-[１,４]オキサジノ[３,４-ｅ]プリンが提供された(７３０ｍｇ、６６％)。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)δ４．２２(ｍ，４Ｈ)、４．０１(ｍ，２Ｈ)、３．７８−３．６３(ｍ，４Ｈ)、２．０１(ｓ，２Ｈ)、１．８７−１．７３(ｍ，２Ｈ)、１．４９(ｓ，３Ｈ)、０．７７(ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ)。ＬＣ／ＭＳ(ＥＳＩ＋)：ｍ／ｚ３３８(Ｍ＋Ｈ)。
工程４：ＭｅＣＮ(５．２ｍＬ)及び１．０ＭのＮａ２ＣＯ３(水性)(４．１ｍＬ)に、２-クロロ-６-エチル-６-メチル４-モルホリノ-８,９-ジヒドロ-６Ｈ-[１,４]オキサジノ[３,４-ｅ]プリン(７３０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ)、５-(４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)ピリミジン-２-アミン(６２０ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ)、及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)(１２０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、５．０ｍｏｌ％)を懸濁させたものを、１４０℃で１５分、マイクロ波照射下で加熱した。冷却した反応混合物を、真空で、所定の乾燥度になるまで濃縮した。得られた残留物を、３０分以上、３５ｍＬ／分にて、ＳＦＣ(条件Ａ)により精製し、２つのエナンチオマー１１８と１２０を分離させ、白色の固形物として、１１８が提供された(１２０ｍｇ及び１１６ｍｇ、３０％)。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)δ９．０９(ｓ，２Ｈ)、７．００(ｓ，２Ｈ)、４．２９−４．０１(ｍ，８Ｈ)、３．８０−３．６８(ｍ，４Ｈ)、２．００(ｄｑ，Ｊ＝１４．５，７．３Ｈｚ，１Ｈ)、１．８４(ｄｔ，Ｊ＝１４．４，７．２Ｈｚ，１Ｈ)、１．５２(ｓ，３Ｈ)、０．８２(ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ)。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝９．４９分、Ｍ＋Ｈ＋＝３９７．１。エナンチオマー１１８と１２０を分析し、キラルＬＣＭＳで分離させた。ｒｔ＝１．２０分及び１．６５分で、移動相Ａ＝ＣＯ２、移動相Ｂ＝メタノール、均一濃度２５％Ｂ、５ｍｌ／分の流量、４０℃、ChiralCel OJ(４．６ｘ５０ｍｍ、３ミクロン粒子、２３０ｎｍでのＵＶ検出、Berger Analytical SFC/MS
実施例１１９ ５-(６,６,９-トリメチル４-モルホリノ-６ｈ-[１,４]オキサジノ[３,４-ｅ]プリン-２-イル)ピリミジン-２-アミン１１９
工程１：２-(２-クロロ-８-(２-ｈｙｄｒオキシプロパン-２-イル)-６-モルホリノ-９Ｈ-プリン-９-イル)プロパン酸メチル
Figure 2014503535
２-(２-クロロ-６-モルホリノ-９Ｈ-プリン-８-イル)プロパン-２-オール(４．６ｇ、１５ｍｍｏｌ)をＤＭＦ(１６ｍＬ)に溶解させ、炭酸セシウム(１０ｇ、３１ｍｍｏｌ)と２-ブロモプロパン酸メチル(７．６ｇ、４６ｍｍｏｌ)で処理し、５０℃で３時間加熱した。炭酸セシウム(１０ｇ、３１ｍｍｏｌ)と２-ブロモプロパン酸メチル(７．６ｇ、４６ｍｍｏｌ)の添加により、部分的転換を促進させ、反応混合物を５０℃で２０時間加熱した、。反応混合物を周囲温度まで冷却し、水と酢酸エチルで希釈し、層分離させた。水相を酢酸エチル(３ｘ)に抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、フラッシュクロマトグラフィーによる精製用にセライトに吸収させ、黄色の泡として、２-(２-クロロ-８-(２-ヒドロキシプロパン-２-イル)-６-モルホリノ-９Ｈ-プリン-９-イル)プロパンが提供された(１．６ｇ、２６％)。ＬＣ／ＭＳ(ＥＳＩ＋)：ｍ／ｚ３８４(Ｍ＋Ｈ)。
工程２：２-(２-クロロ-８-(２-ヒドロキシプロパン-２-イル)-６-モルホリノ-９Ｈ-プリン-９-イル)プロパンナル
Figure 2014503535
２-(２-クロロ-８-(２-ヒドロキシプロパン-２-イル)-６-モルホリノ-９Ｈ-プリン-９-イル)プロパン酸メチル(１．６ｇ、４．１ｍｍｏｌ)をＴＨＦ(３０ｍＬ)に溶解させ、−７８℃まで冷却した。反応混合物を、ＴＨＦ(８．６ｍＬ)にテトラヒドロアルミン酸リチウムが入った１．０Ｍ溶液で処理し、−７８℃で１時間攪拌した。ＮＨ４Ｃｌの飽和溶液を添加し、混合物をＤＣＭで希釈した。反応混合物をロッシェル塩の飽和溶液で処理し、周囲温度で１時間、高速で攪拌した。層分離させ、水相をＤＣＭ／ＭｅＯＨ(３ｘ)に抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、フラッシュクロマトグラフィーによる精製用にセライトに吸収させ、白色の泡として、２-(２-クロロ-８-(２-ヒドロキシプロパン-２-イル)-６-モルホリノ-９Ｈ-プリン-９-イル)プロパナルが提供された(９００ｍｇ、６２％)。ＬＣ／ＭＳ(ＥＳＩ＋)：ｍ／ｚ３８４(Ｍ＋Ｈ)。
工程３：２-クロロ-６,６,９-トリメチル４-モルホリノ-６Ｈ-[１,４]オキサジノ[３,４-ｅ]プリン
Figure 2014503535
トルエン(８．１ｍＬ)に２-(２-クロロ-８-(２-ヒドロキシプロパン-２-イル)-６-モルホリノ-９Ｈ-プリン-９-イル)プロパナル(９００ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ)が入った溶液を、トリフルオロ酢酸(０．５８ｍＬ、７．６ｍｍｏｌ)で処理し、１１０℃で４時間加熱した。トリフルオロ酢酸(１．０ｍＬ)の添加により部分的転換が促進され、混合物を１１０℃で一晩攪拌した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、真空で所定の乾燥度になるまで濃縮した。得られた残留物をＤＣＭに再溶解させ、フラッシュクロマトグラフィーによる精製用にセライトに吸収させ、固形物として、２-クロロ-６,６,９-トリメチル４-モルホリノ-６Ｈ-[１,４]オキサジノ[３,４-ｅ]プリンが提供された(１９０ｍｇ、２２％)。ＬＣ／ＭＳ(ＥＳＩ＋)：ｍ／ｚ３３６／３３８(Ｍ＋Ｈ)。
工程４：ＭｅＣＮ(１．３ｍＬ)及び１．０ＭのＮａ２ＣＯ３(水性)(１．０ｍＬ)に、２-クロロ-６,６,９-トリメチル４-モルホリノ-６Ｈ-[１,４]オキサジノ[３,４-ｅ]プリン(１９０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ)、５-(４,４,５,５-テトラメチル１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)ピリミジン-２-アミン(１６０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ)、及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(０)(３２ｍｇ、２７ｕｍｏｌ、５．０ｍｏｌ％)を、１４０℃で１５分、マイクロ波照射下で加熱した。冷却した反応混合物を、真空で、所定の乾燥度になるまで濃縮した。得られた残留物をＨＰＬＣを介して精製し、白色の固形物として、１１９が提供された(１２０ｍｇ、５４％)。ＬＣ／ＭＳ(ＥＳＩ＋)：ｍ／ｚ３９５(Ｍ＋Ｈ)。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)δ９．０６(ｓ，２Ｈ)、７．０３(ｓ，２Ｈ)、６．３４(ｓ，１Ｈ)、４．２４(ｓ，４Ｈ)、３．８０−３．７０(ｍ，４Ｈ)、２．５２(ｓ，３Ｈ)、１．６２(ｓ，６Ｈ)。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝４．５７分、Ｍ＋Ｈ＋＝３９５．２。
実施例１２０ (Ｒ)-５-(６-エチル-６-メチル４-モルホリノ-８,９-ジヒドロ-６Ｈ-[１,４]オキサジノ[３,４-ｅ]プリン-２-イル)ピリミジン-２-アミン１２０
実施例１１８の手順に従い、Ｒ-エナンチオマー１２０を単離した。
実施例１２１ ５-(１-モルホリン-４-イル-５,６,８ａ,９-テトラヒドロ-８Ｈ-７,１０-ジオキサ-２,４,４ｂ-トリアザ-フェナントレン-３-イル)-ピリミジン-２-イルアミン１２１
工程１：[４-(２,６-ジクロロ-５-メトキシ-ピリミジン-４-イル)-モルホリン-３-イル]-メタノール
Figure 2014503535
ＩＭＳ(３０ｍＬ)に、２,４,６-トリクロロ-５-メトキシ-ピリミジン(１ｇ、４．６８ｍｍｏｌ)、モルホリン-３-イル-メタノールヒドロクロリド(０．８６ｇ、５．６ｍｍｏｌ)及びトリエチルアミン(０．９ｍＬ、６．５ｍｍｏｌ)が入った混合物を、ＲＴで３時間攪拌し、ついで、真空で濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、シクロヘキサンに０〜５０％の酢酸エチル)により精製し、[４-(２,６-ジクロロ-５-メトキシ-ピリミジン-４-イル)-モルホリン-３-イル]-メタノールが提供された(６１４ｍｇ、４５％)。ＬＣＭＳ(方法Ａ)：ＲＴ＝２．６３分、[Ｍ＋Ｈ]＋＝２９４／２９６。
工程２：１,３-ジクロロ-５,６,８ａ,９-テトラヒドロ-８Ｈ-７,１０-ジオキサ-２,４,４ｂ-トリアザ-フェナントレン
Figure 2014503535
無水ＤＭＦ(５ｍＬ)に、[４-(２,６-ジクロロ-５-メトキシ-ピリミジン-４-イル)-モルホリン-３-イル]-メタノール(６１４ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ)と塩化リチウム(２４６ｍｇ、５．８０ｍｍｏｌ)が入った混合物を、マイクロ波反応器において、１６０℃で１０分加熱し、ついで、真空で濃縮し、２,４-ジクロロ-６-(３-ヒドロキシメチルモルホリン-４-イル)-ピリミジン-５-オールを得た。ＤＩＡＤ(４５２μＬ、２．３ｍｍｏｌ)を、１,４-ジオキサン(５ｍＬ)に２,４-ジクロロ-６-(３-ヒドロキシメチルモルホリン-４-イル)-ピリミジン-５-オール(２ｍｍｏｌ)とトリフェニルホスフィン(６０３ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ)が入った溶液に添加し、混合物をＲＴで１時間攪拌し、ついで、真空で濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、シクロヘキサンに０〜５０％の酢酸エチル)により精製し、１,３-ジクロロ-５,６,８ａ,９-テトラヒドロ-８Ｈ-７,１０-ジオキサ-２,４,４ｂ-トリアザ−フェナントレンが提供された(２００ｍｇ、３７％)。ＬＣＭＳ(方法Ａ)：ＲＴ＝２．９１分、[Ｍ＋Ｈ]＋＝２６２／２６４。
工程３：３-クロロ-１-モルホリン-４-イル-５,６,８ａ,９-テトラヒドロ-８Ｈ-７,１０-ジオキサ-２,４,４ｂ-トリアザ−フェナントレン
Figure 2014503535
ＩＭＳ(５ｍＬ)に、１,３-ジクロロ-５,６,８ａ,９-テトラヒドロ-８Ｈ-７,１０-ジオキサ-２,４,４ｂ-トリアザ-フェナントレン(１００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ)、モルホリン(８０μＬ、０．９２ｍｍｏｌ)及びトリエチルアミン(７０μＬ、０．５０ｍｍｏｌ)が入った混合物を、マイクロ波反応器において、１４０℃で２５分加熱し、ついで、真空で濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、ヘプタンに０〜１０〜１５〜２５％の酢酸エチル)により精製し、３-クロロ-１-モルホリン-４-イル-５,６,８ａ,９-テトラヒドロ-８Ｈ-７,１０-ジオキサ-２,４,４ｂ-トリアザ−フェナントレン提供された(４５ｍｇ、３８％)。ＬＣＭＳ(方法Ａ)：ＲＴ＝２．９２分、[Ｍ＋Ｈ]＋＝３１３。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)：δ４．３７(１Ｈ, ｄｄ，Ｊ＝１３．２，３．０Ｈｚ)、４．１９(１Ｈ,ｄｄ，Ｊ＝１０．８，３．３Ｈｚ)、３．９９(１Ｈ, ｄｄ，Ｊ＝１１．１，３．９Ｈｚ)、３．８８(１Ｈ, ｄｄ，Ｊ＝１０．８，３．２Ｈｚ)、３．８０(ｄｄ，Ｊ＝１１．１，８．４Ｈｚ)、３．７５(４Ｈ，ｍ)、３．６６−３．５３(６Ｈ，ｍ)、３．２４(１Ｈ, ｔ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ)、３．００(１Ｈ，ｍ)。
工程４：アセトニトリル(２ｍＬ)に、３-クロロ-１-モルホリン-４-イル-５,６,８ａ,９-テトラヒドロ-８Ｈ-７,１０-ジオキサ-２,４,４ｂ-トリアザ-フェナントレン(４５ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ)、５-(４,４,５,５-テトラメチル[１,３,２]ジオキサボロラン-２-イル)-ピリミジン-２-イルアミン(６０ｍｇ、０．２７１ｍｍｏｌ)、ＰｄＣｌ２(ＰＰｈ３)２(１０ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ)及び炭酸ナトリウム(４６０μＬ、０．４６ｍｍｏｌ、１Ｍの水溶液)が入った混合物を脱気し、マイクロ波反応器において、１２０℃で３０分加熱した。反応混合物を、メタノールで洗浄されたIsolute(登録商標)SCX-2カートリッジに充填し、生成物をメタノールに２Ｍのアンモニアが入ったものを用いて溶出させた。塩基性フラクションを組合せ、真空で濃縮した。得られた残留物を逆相ＨＰＬＣ(Phenomenexgemini ５μｍ、Ｃ１８、アセトニトリル勾配５-９８％において、水に０．１％のＨＣＯ２Ｈ)により精製し、白色の固形物として、１２１が提供された(３ｍｇ、６％)。ＬＣＭＳ(方法Ｂ)：ＲＴ＝３．０８分、[Ｍ＋Ｈ]＋＝３７２。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)：δ９．１１(２Ｈ，ｓ)、５．１８(２Ｈ，ブロード ｓ)、４．５５(１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．５，２．４Ｈｚ)、４．２２(１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．８，３．１Ｈｚ)、４．０５(１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．５，３．５Ｈｚ)、３．８８(２Ｈ，ｍ)、３．８１(４Ｈ，ｍ)、３．６９−３．５６(６Ｈ，ｍ)、３．２９(１Ｈ， ｔ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ)、３．０２(１Ｈ，ｍ)。
実施例１２２ ５-((Ｓ)-６-モルホリン-４-イル-２,３，３ａ,４-テトラヒドロ-１Ｈ-５-オキサ−７,９,９ｂ-トリアザ−シクロペンタ[ａ]ナフタレン-８-イル)-ピリミジン-２-イルアミン１２２
工程１：[(Ｓ)-１-(２,６-ジクロロ-５-メトキシ-ピリミジン-４-イル)-ピロリジン-２-イル]−メタノール
Figure 2014503535
ＩＭＳ(３６ｍＬ)に、２,４,６-トリクロロ-５-メトキシ-ピリミジン(１．２ｇ、５．６２ｍｍｏｌ)、(Ｓ)-１-ピロリジン-２-イル-メタノール(１．１ｍＬ、１１．３ｍｍｏｌ)及びトリエチルアミン(１．０８ｍＬ、７．７５ｍｍｏｌ)が入った混合物を、ＲＴで２０分攪拌し、ついで、真空で濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、シクロヘキサンに０〜５０％の酢酸エチル)により精製し、[(Ｓ)-１-(２,６-ジクロロ-５-メトキシ-ピリミジン-４-イル)-ピロリジン-２-イル]−メタノールが提供された(１．０８ｍｇ、７０％)。ＬＣＭＳ(方法Ａ)：ＲＴ＝２．９８分、[Ｍ＋Ｈ]＋＝２７８／２８０。
工程２：(Ｓ)-６,８-ジクロロ-２,３,３ａ,４-テトラヒドロ-１Ｈ-５-オキサ-７,９,９ｂ-トリアザ-シクロペンタ[ａ]ナフタレン
Figure 2014503535
無水ＤＭＦ(１０ｍＬ)に、[(Ｓ)-１-(２,６-ジクロロ-５-メトキシ-ピリミジン-４-イル)-ピロリジン-２-イル]-メタノール(９００ｍｇ、３．２４ｍｍｏｌ)と塩化リチウム(３６０ｍｇ、８．４８ｍｍｏｌ)が入った混合物を、マイクロ波反応器において、１６０℃で１０分加熱し、ついで、真空で濃縮し、２,４-ジクロロ-６-((Ｓ)-２-ヒドロキシメチルピロリジン-１-イル)-ピリミジン-５-オールを得た。ＤＩＡＤ(７００μＬ、３．５６ｍｍｏｌ)を、１,４-ジオキサン(１０ｍＬ)に２,４-ジクロロ-６-((Ｓ)-２-ヒドロキシメチルピロリジン-１-イル)-ピリミジン-５-オール(３ｍｍｏｌ)とトリフェニルホスフィン(９００ｍｇ、３．４３ｍｍｏｌ)が入った溶液に添加し、混合物をＲＴで１時間攪拌し、ついで、真空で濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、シクロヘキサンに０〜２０％の酢酸エチル)により精製し、(Ｓ)-６,８-ジクロロ-２,３，３ａ,４-テトラヒドロ-１Ｈ-５-オキサ-７,９,９ｂ-トリアザ-シクロペンタ[ａ]ナフタレンが提供された。ＬＣＭＳ(方法Ａ)：ＲＴ＝２．９８分、[Ｍ＋Ｈ]＋＝２４６／２４８。
工程３：ＩＭＳ(１１ｍＬ)に、(Ｓ)-６,８-ジクロロ-２,３,３ａ,４-テトラヒドロ-１Ｈ-５-オキサ-７,９,９ｂ-トリアザ−シクロペンタ[ａ]ナフタレン(２９０ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ)、モルホリン(２７５μＬ、３．１４ｍｍｏｌ)及びトリエチルアミン(２４２μＬ、１．７４ｍｍｏｌ)が入った混合物を、マイクロ波反応器において、１４０℃で２０分加熱し、ついで、真空で濃縮した。得られた残留物をアセトニトリル(２ｍＬ)に再溶解させ、５-(４,４,５,５-テトラメチル[１,３,２]ジオキサボロラン-２-イル)-ピリミジン-２-イルアミン(５００ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ)、ＰｄＣｌ２(ＰＰｈ３)２(８８ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ)及び炭酸ナトリウム(４ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ、１Ｍの水溶液)を添加した。反応混合物を脱気し、マイクロ波反応器において、１２０℃で３０分加熱した。反応混合物を、メタノールで洗浄されたIsolute(登録商標)SCX-2カートリッジに充填し、生成物をメタノールに２Ｍのアンモニアが入ったものを用いて溶出させた。塩基性フラクションを組合せ、真空で濃縮した。得られた残留物を逆相ＨＰＬＣ(Phenomenex Gemini ５μｍ、Ｃ１８、アセトニトリル勾配５-６０％において、水に０．１％のＨＣＯ２Ｈ)により精製した。ＬＣＭＳ(方法Ｂ)：ＲＴ＝３．３４分、[Ｍ＋Ｈ]＋＝３５６。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)：δ９．１５(２Ｈ，ｓ)、５．１４(２Ｈ, ブロードｓ)、４．４８(１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．４，３．５Ｈｚ)、３．８７−３．６８(１０Ｈ、ｍ)、３．６２(１Ｈ、ｍ)、３．３１(１Ｈ, ｔ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ)、２．２１-１．９４(３Ｈ，ｍ)、１．５０(１Ｈ，ｍ)。
また、位置異性体、５-((Ｓ)-８-モルホリン-４-イル-２,３,３ａ,４-テトラヒドロ-１Ｈ-５-オキサ-７,９,９ｂ-トリアザ-シクロペンタ[ａ]ナフタレン-６-イル)-ピリミジン-２-イルアミン(２５ｍｇ、６％)も単離した。ＲＴ＝２．４７分、[Ｍ＋Ｈ]＋＝３５６。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)：δ９．０９(２Ｈ，ｓ)、５．１４(２Ｈ，ブロードｓ)、４．４９(１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．８，３．８Ｈｚ)、３．８０−３．６５(１０Ｈ，ｍ)、３．６６(１Ｈ，ｍ)、３．３４(１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．７Ｈｚ)、２．２０-１．９４(３Ｈ，ｍ)、１．４８(１Ｈ，ｍ)。
Figure 2014503535
実施例１２３ ４-(６,６-ジメチル-４-モルホリノ-８,９-ジヒドロ-６Ｈ-[１,４]オキサジノ[３,４-ｅ]プリン-２-イル)アニリン１２３
アセトニトリル(２．５ｍＬ)に、 実施例１０３の２-クロロ-６,６-ジメチル-４-モルホリノ-８,９-ジヒドロ-６Ｈ-[１,４]オキサジノ[３,４-ｅ]プリン、及び一般的手順Ａのもの(２６６ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ)が入ったものに、水(２．５ｍＬ)に４-アミノフェニルボロン酸、ピナコールエステル(２７０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ)及び１．０Ｍの炭酸セシウムが入ったものを添加した。反応混合物を５分脱気し、窒素雰囲気で再循環させた。その後、ビス(ジ-tert-ブチル(４-ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)パラジウム(ＩＩ)ジクロリド(２９ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ)を添加し、混合物を脱気し、再度、再循環させた。ついで、マイクロ波照射に、反応バイアルを１００℃で２５分かけた。管を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。ｒｐ-ＨＰＬＣにより精製し、１２３が提供された(１５１ｍｇ、収率４８％)。ＭＳ(ＥＳＩ＋)：ｍ／ｚ３８１．２(Ｍ＋Ｈ＋)。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)δ８．０８(ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ)、６．５９(ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ)、５．４２(ｓ，１Ｈ)、４．２２(ｓ，２Ｈ)、４．１１(ｓ，２Ｈ)、３．８０−３．６７(ｍ，２Ｈ)、１．５７(ｓ，３Ｈ)。
実施例１２４ １-(４-(６,６-ジメチル-４-モルホリノ-８,９-ジヒドロ-６Ｈ-[１,４]オキサジノ[３,４-ｅ]プリン-２-イル)フェニル)-３-メチルウレア１２４
１,２-ジクロロエタン(１０ｍＬ)に、４-(６,６-ジメチル-４-モルホリノ-８,９-ジヒドロ-６Ｈ-[１,４]オキサジノ[３,４-ｅ]プリン-２-イル)アニリン１２３(０．４４ｇ、１．２ｍｍｏｌ)が入った溶液に、トリエチルアミン(０．３５ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ)を添加し、反応混合物を０℃まで冷却した。トリホスゲン(０．１７ｇ、０．５７ｍｍｏｌ)をゆっくりと添加し、ついで、混合物を７０℃まで１時間温めた。ついで、反応混合物を室温まで冷却し、ＴＨＦ(２．２ｍＬ、４．４ｍｍｏｌ)に２．０Ｍのメチルアミンを添加し、得られた反応混合物を周囲温度で１６時間攪拌した。ＬＣ-ＭＳにより、転換が完了し、結果として、反応混合物が水とＥｔＯＡｃで希釈されたことを示された。相分離させ、水相をＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機抽出物を収集し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。ｒｐ-ＨＰＬＣにより精製し、１２４が提供された(１２２ｍｇ、収率２５％)。ＭＳ(ＥＳＩ＋)：ｍ／ｚ４３８．２(Ｍ＋Ｈ＋)。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)δ８．６８(ｓ，１Ｈ)、８．２４(ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ)、７．４８(ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ)、６．０４(ｑ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ)、４．２５(ｓ，４Ｈ)、４．１４(ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，４Ｈ)、３．８２−３．６７(ｍ，４Ｈ)、２．６６(ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，３Ｈ)、１．５８(ｓ，６Ｈ)。
実施例１２５ ６,６-ジメチル-４-モルホリノ-２-(１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-８,９-ジヒドロ-６Ｈ-[１,４]オキサジノ[３,４-ｅ]プリン１２５
一般的手順Ａに従い、２-クロロ-６,６-ジメチル-４-モルホリノ-８,９-ジヒドロ-６Ｈ-[１,４]オキサジノ[３,４-ｅ]プリン(１０２ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ)、４-(４,４,５,５-テトラメチル１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾール(０．３１ｍｍｏｌｅ)、及びビス(ジ-tert-ブチル(４-ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(ＩＩ)(１１ｍｇ、１６ｕｍｏｌ)を反応させ、１２５を得た。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)δ１２．９８(ｓ，１Ｈ)、８．２３(ｓ，１Ｈ)、８．０１(ｓ，１Ｈ)、４．２２(ｓ，４Ｈ)、４．１０(ｓ，４Ｈ)、３．８０−３．６７(ｍ，４Ｈ)、１．５７(ｓ，６Ｈ)。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝３．６７分、Ｍ＋Ｈ＋＝３５６。
実施例１２６ ４-(６,６-ジメチル-４-モルホリノ-８,９-ジヒドロ-６Ｈ-[１,４]オキサジノ[３,４-ｅ]プリン-２-イル)ピリジン-２-アミン１２６
一般的手順Ａに従い、２-クロロ-６,６-ジメチル-４-モルホリノ-８,９-ジヒドロ-６Ｈ-[１,４]オキサジノ[３,４-ｅ]プリン(１０２ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ)、４-(４,４,５,５-テトラメチル１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)ピリジン-２-アミン(０．３１ｍｍｏｌｅ)、及びビス(ジ-tert-ブチル(４-ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(ＩＩ)(１１ｍｇ、１６ｕｍｏｌ)を反応させ、１２６を得た。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)δ７．９９(ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ)、７．４１(ｓ，１Ｈ)、７．３８(ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ)、５．９７(ｓ，２Ｈ)、４．２７(ｓ，４Ｈ)、４．１５(ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，４Ｈ)、３．８２−３．７１(ｍ，４Ｈ)、１．５９(ｓ，６Ｈ)。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝３．６４分、Ｍ＋Ｈ＋＝３８２。
実施例１２７ ６,６-ジメチル-２-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-４-モルホリノ-８,９-ジヒドロ-６Ｈ-[１,４]オキサジノ[３,４-ｅ]プリン１２７
一般的手順Ａに従い、２-クロロ-６,６-ジメチル-４-モルホリノ-８,９-ジヒドロ-６Ｈ-[１,４]オキサジノ[３,４-ｅ]プリン(１０２ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ)、１-メチル４-(４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾール(０．３１ｍｍｏｌｅ)、及びビス(ジ-tert-ブチル(４-ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(ＩＩ)(１１ｍｇ、１６ｕｍｏｌ)を反応させ、１２７を得た。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)δ８．２３(ｓ，１Ｈ)、７．９３(ｓ，１Ｈ)、４．２１(ｓ，４Ｈ)、４．１０(ｓ，４Ｈ)、３．８８(ｓ，３Ｈ)、３．７３(ｄｄ，Ｊ＝１２．３，７．７Ｈｚ，４Ｈ)、１．５７(ｓ，６Ｈ)。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝３．９４分、Ｍ＋Ｈ＋＝３７０。
実施例１２８ ３-(６,６-ジメチル-４-モルホリノ-８,９-ジヒドロ-６Ｈ-[１,４]オキサジノ[３,４-ｅ]プリン-２-イル)フェノール１２８
一般的手順Ａに従い、２-クロロ-６,６-ジメチル-４-モルホリノ-８,９-ジヒドロ-６Ｈ-[１,４]オキサジノ[３,４-ｅ]プリン(１０２ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ)、３-(４,４,５,５-テトラメチル１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)フェノール(０．３１ｍｍｏｌｅ)、及びビス(ジ-tert-ブチル(４-ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(ＩＩ)(１１ｍｇ、１６ｕｍｏｌ)を反応させ、１２８を得た。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)δ９．４１(ｓ，１Ｈ)、７．８２(ｄｄ，Ｊ＝４．５，２．５Ｈｚ，２Ｈ)、７．２８−７．２０(ｍ，１Ｈ)、６．８２(ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．８Ｈｚ，１Ｈ)、４．２６(ｓ，４Ｈ)、４．１９−４．０８(ｍ，４Ｈ)、３．８２−３．７１(ｍ，４Ｈ)、１．５９(ｓ，６Ｈ)。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝４．４６分、Ｍ＋Ｈ＋＝３８２。
実施例１２９ ２-(１Ｈ-インダゾール-５-イル)-６,６-ジメチル-４-モルホリノ-８,９-ジヒドロ-６Ｈ-[１,４]オキサジノ[３,４-ｅ]プリン１２９
一般的手順Ａに従い、２-クロロ-６,６-ジメチル-４-モルホリノ-８,９-ジヒドロ-６Ｈ-[１,４]オキサジノ[３,４-ｅ]プリン(１０２ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ)、５-(４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)-１Ｈ-インダゾール(０．３１ｍｍｏｌｅ)、及びビス(ジ-tert-ブチル(４-ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(ＩＩ)(１１ｍｇ、１６ｕｍｏｌ)を反応させ、１２９を得た。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)δ１３．１１(ｓ，１Ｈ)、８．８１(ｓ，１Ｈ)、８．４８−８．４３(ｍ，１Ｈ)、８．１９(ｓ，１Ｈ)、７．５８(ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ)、４．２９(ｓ，４Ｈ)、４．１７(ｄｄ，Ｊ＝１６．１，５．１Ｈｚ，４Ｈ)、３．８２−３．７４(ｍ，４Ｈ)、１．６０(ｓ，６Ｈ)。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝４．４７分、Ｍ＋Ｈ＋＝４０６。
実施例１３０ ６,６-ジメチル-２-(２-(４-メチルピペラジン-１-イル)ピリジン-４-イル)-４-モルホリノ-８,９-ジヒドロ-６Ｈ-[１,４]オキサジノ[３,４-ｅ]プリン１３０
一般的手順Ａに従い、２-クロロ-６,６-ジメチル-４-モルホリノ-８,９-ジヒドロ-６Ｈ-[１,４]オキサジノ[３,４-ｅ]プリン(１０２ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ)、１-メチル４-(４-(４,４,５,５-テトラメチル１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)ピリジン-２-イル)ピペラジン(０．３１ｍｍｏｌｅ)、及びビス(ジ-tert-ブチル(４-ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(ＩＩ)(１１ｍｇ、１６ｕｍｏｌ)を反応させ、１３０を得た。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)δ８．２１(ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ)、７．６８(ｓ，１Ｈ)、７．５６(ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ)、４．２７(ｓ，４Ｈ)、４．１６(ｄ，Ｊ＝２６．１Ｈｚ，４Ｈ)、３．７７(ｓ，４Ｈ)、３．５５(ｓ，４Ｈ)、２．４６(ｓ，４Ｈ)、２．２５(ｓ，３Ｈ)、１．５９(ｓ，６Ｈ)。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝３．４０分、Ｍ＋Ｈ＋＝４６５。
実施例１３１ Ｎ-(２-(６,６-ジメチル-４-モルホリノ-８,９-ジヒドロ-６Ｈ-[１,４]オキサジノ[３,４-ｅ]プリン-２-イル)フェニル)メタンスルホンアミド１３１
一般的手順Ａに従い、２-クロロ-６,６-ジメチル-４-モルホリノ-８,９-ジヒドロ-６Ｈ-[１,４]オキサジノ[３,４-ｅ]プリン(１０２ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ)、Ｎ-(２-(４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)フェニル)メタンスルホンアミド(０．３１ｍｍｏｌｅ)、及びビス(ジ-tert-ブチル(４-ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(ＩＩ)(１１ｍｇ、１６ｕｍｏｌ)を反応させ、１３１を得た。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)δ１２．８７(ｓ，１Ｈ)、８．５８(ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ)、７．６０(ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ)、７．４８(ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ)、７．２２(ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ)、４．２６(ｓ，４Ｈ)、４．１６(ｓ，４Ｈ)、３．７８(ｓ，４Ｈ)、３．０７(ｓ，３Ｈ)、１．６２(ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，６Ｈ)。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝５．３６分、Ｍ＋Ｈ＋＝４５９。
実施例１３２ ６,６-ジメチル-４-モルホリノ-２-(６-モルホリノピリジン-３-イル)-８,９-ジヒドロ-６Ｈ-[１,４]オキサジノ[３,４-ｅ]プリン１３２
一般的手順Ａに従い、２-クロロ-６,６-ジメチル-４-モルホリノ-８,９-ジヒドロ-６Ｈ-[１,４]オキサジノ[３,４-ｅ]プリン(１０２ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ)、４-(５-(４,４,５,５-テトラメチル１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)ピリジン-２-イル)モルホリン(０．３１ｍｍｏｌｅ)、及びビス(ジ-tert-ブチル(４-ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(ＩＩ)(１１ｍｇ、１６ｕｍｏｌ)を反応させ、１３２を得た。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)δ９．１１(ｓ，１Ｈ)、８．４２(ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ)、６．８９(ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ)、４．２４(ｓ，４Ｈ)、４．１４(ｓ，４Ｈ)、３．７４(ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，８Ｈ)、３．５５(ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，４Ｈ)、１．６０(ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，６Ｈ)。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝３．７９分、Ｍ＋Ｈ＋＝４５２。
実施例１３３ ２-(１-ベンジル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-６,６-ジメチル-４-モルホリノ-８,９-ジヒドロ-６Ｈ-[１,４]オキサジノ[３,４-ｅ]プリン１３３
一般的手順Ａに従い、２-クロロ-６,６-ジメチル-４-モルホリノ-８,９-ジヒドロ-６Ｈ-[１,４]オキサジノ[３,４-ｅ]プリン(１０２ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ)、１-ベンジル-４-(４,４,５,５-テトラメチル１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾール(０．３１ｍｍｏｌｅ)、及びビス(ジ-tert-ブチル(４-ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(ＩＩ)(１１ｍｇ、１６ｕｍｏｌ)を反応させ、１３３を得た。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)δ８．３７(ｓ，１Ｈ)、７．９９(ｓ，１Ｈ)、７．３５(ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ)、７．２９(ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ)、５．３７(ｓ，２Ｈ)、４．２１(ｓ，４Ｈ)、４．０９(ｓ，４Ｈ)、３．７４(ｓ，４Ｈ)、１．５８(ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，６Ｈ)。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝４．８２分、Ｍ＋Ｈ＋＝４４６。
実施例１３４ ２-(２-イソプロポキシピリジン-３-イル)-６,６-ジメチル-４-モルホリノ-８,９-ジヒドロ-６Ｈ-[１,４]オキサジノ[３,４-ｅ]プリン１３４
一般的手順Ａに従い、２-クロロ-６,６-ジメチル-４-モルホリノ-８,９-ジヒドロ-６Ｈ-[１,４]オキサジノ[３,４-ｅ]プリン(１０２ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ)、２-イソプロポキシ-３-(４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)ピリジン(０．３１ｍｍｏｌｅ)、及びビス(ジ-tert-ブチル(４-ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(ＩＩ)(１１ｍｇ、１６ｕｍｏｌ)を反応させ、１３４を得た。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)δ８．２０(ｓ，１Ｈ)、８．０３(ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ)、７．０７−６．９９(ｍ，１Ｈ)、５．４３−５．３１(ｍ，１Ｈ)、４．２２(ｓ，４Ｈ)、４．１１(ｓ，４Ｈ)、３．７３(ｓ，４Ｈ)、１．５９(ｓ，６Ｈ)、１．２６(ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，６Ｈ)。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝４．５６分、Ｍ＋Ｈ＋＝４２５。
実施例１３５ Ｎ-(２-(６,６-ジメチル-４-モルホリノ-８,９-ジヒドロ-６Ｈ-[１,４]オキサジノ[３,４-ｅ]プリン-２-イル)フェニル)アセトアミド１３５
一般的手順Ａに従い、２-クロロ-６,６-ジメチル-４-モルホリノ-８,９-ジヒドロ-６Ｈ-[１,４]オキサジノ[３,４-ｅ]プリン(１０２ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ)、Ｎ-(２-(４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)フェニル)アセトアミド(０．３１ｍｍｏｌｅ)、及びビス(ジ-tert-ブチル(４-ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(ＩＩ)(１１ｍｇ、１６ｕｍｏｌ)を反応させ、１３５を得た。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)δ１２．４５(ｓ，１Ｈ)、８．５３(ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ)、８．４４(ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ)、７．４０(ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ)、７．１５(ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ)、４．２３(ｔ，Ｊ＝１８．４Ｈｚ，４Ｈ)、４．１６(ｓ，２Ｈ)、３．７８(ｓ，４Ｈ)、２．２１(ｓ，３Ｈ)、１．６２(ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，６Ｈ)。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝５．１６分、Ｍ＋Ｈ＋＝４２３。
実施例１３６ ２-(３,５-ジメチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-６,６-ジメチル-４-モルホリノ-８,９-ジヒドロ-６Ｈ-[１,４]オキサジノ[３,４-ｅ]プリン１３６
一般的手順Ａに従い、２-クロロ-６,６-ジメチル-４-モルホリノ-８,９-ジヒドロ-６Ｈ-[１,４]オキサジノ[３,４-ｅ]プリン(１０２ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ)、３，５-ジメチル-４-(４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾールｅ(０．３１ｍｍｏｌｅ)、及びビス(ジ-tert-ブチル(４-ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(ＩＩ)(１１ｍｇ、１６ｕｍｏｌ)を反応させ、１３６を得た。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝３．８１分、Ｍ＋Ｈ＋＝３８４。
実施例１３７ ５-(６,６-ジメチル-４-モルホリノ-８,９-ジヒドロ-６Ｈ-[１,４]オキサジノ[３,４-ｅ]プリン-２-イル)ピリジン-２-オール１３７
一般的手順Ａに従い、２-クロロ-６,６-ジメチル-４-モルホリノ-８,９-ジヒドロ-６Ｈ-[１,４]オキサジノ[３,４-ｅ]プリン(１０２ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ)、５-(４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)ピリジン-２-オール(０．３１ｍｍｏｌｅ)、及びビス(ジ-tert-ブチル(４-ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(ＩＩ)(１１ｍｇ、１６ｕｍｏｌ)を反応させ、１３７を得た。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)δ１１．８２(ｓ，１Ｈ)、８．３４(ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ)、８．２７(ｓ，１Ｈ)、６．４１(ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ)、４．２２(ｓ，４Ｈ)、４．１２(ｓ，４Ｈ)、３．７５(ｓ，４Ｈ)、１．５７(ｓ，６Ｈ)。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝３．９５分、Ｍ＋Ｈ＋＝３８３。
実施例１３８ ６-(６,６-ジメチル-４-モルホリノ-８,９-ジヒドロ-６Ｈ-[１,４]オキサジノ[３,４-ｅ]プリン-２-イル)ピリジン-３-アミン１３８
一般的手順Ａに従い、２-クロロ-６,６-ジメチル-４-モルホリノ-８,９-ジヒドロ-６Ｈ-[１,４]オキサジノ[３,４-ｅ]プリン(１０２ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ)、６-(４,４,５,５-テトラメチル１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)ピリジン-３-アミン(０．３１ｍｍｏｌｅ)、及びビス(ジ-tert-ブチル(４-ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(ＩＩ)(１１ｍｇ、１６ｕｍｏｌ)を反応させ、１３８を得た。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)δ９．２０(ｓ，１Ｈ)、８．９１(ｓ，１Ｈ)、８．２２(ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ)、８．０７(ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ)、７．２５(ｄｄ，Ｊ＝８．１，４．３Ｈｚ，１Ｈ)、４．２５−３．９７(ｍ，８Ｈ)、３．７４(ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，４Ｈ)、１．５５(ｓ，６Ｈ)。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝３．４４分、Ｍ＋Ｈ＋＝３８２。
実施例１３９及び１４０ (Ｒ)-５-(４-モルホリノ-６-(トリフルオロメチル)-８,９-ジヒドロ-６Ｈ-[１,４]オキサジノ[３,４-ｅ]プリン-２-イル)ピリミジン-２-アミン１３９及び(Ｓ)-５-(４-モルホリノ-６-(トリフルオロメチル)-８,９-ジヒドロ-６Ｈ-[１,４]オキサジノ[３,４-ｅ]プリン-２-イル)ピリミジン-２-アミン１４０
工程１：１-(２-クロロ-６-モルホリノ-９-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)-９Ｈ-プリン-８-イル)-２,２,２-トリフルオロエタノン
Figure 2014503535
−７８℃で、ＴＨＦ(２５ｍＬ)に４-(２-クロロ-９-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)-９Ｈ-プリン-６-イル)モルホリン(１ｇ、９ｍｍｏｌ)が入った混合物に、テトラメチルエチレンジアミン(０．９３ｍＬ、０．００６２ｍｏｌ)、ついで２．５Ｍのｎ-ｂｕＬｉ(２．５ｍＬ、０．００６２ｍｏｌ)を滴下した。反応体を−７８℃で３０分攪拌し、ついで、トリフルオロ酢酸エチル(０．７４ｍＬ、０．００６２ｍｏｌ)を添加し、−７８℃で２時間攪拌した。反応を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を水、ブライン洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。粗物質を０-１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用い、ISCOで精製し、白色の固形物として、１-(２-クロロ-６-モルホリノ-９-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)-９Ｈ-プリン-８-イル)-２,２,２-トリフルオロエタノンが得られた(２．５ｇ、収率７０％)。ＬＣ／ＭＳ(ＥＳＩ＋)：ｍ／ｚ４２１(Ｍ＋Ｈ)。
工程２：１-(２-クロロ-６-モルホリノ-９-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)-９Ｈ-プリン-８-イル)-２,２,２-トリフルオロエタノール
Figure 2014503535
ＭｅＯＨ(２２ｍＬ)に１-(２-クロロ-６-モルホリノ-９-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)-９Ｈ-プリン-８-イル)-２,２,２-トリフルオロエタノン(１．５ｇ、０．００３６ｍｏｌ)が入ったものを、テトラヒドロホウ酸ナトリウム(０．２７ｇ、０．００７２ｍｏｌ)で処理し、室温で１時間攪拌した。反応体を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。粗物質を０-８０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用い、ISCOで精製し、純粋な１-(２-クロロ-６-モルホリノ-９-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)-９Ｈ-プリン-８-イル)-２,２,２-トリフルオロエタノールが得られた(１．３ｇ、収率８６％)。ＬＣ／ＭＳ(ＥＳＩ＋)：ｍ／ｚ４２３(Ｍ＋Ｈ)。
工程３：１-(２-クロロ-６-モルホリノ-９Ｈ-プリン-８-イル)-２,２,２-トリフルオロエタノール
Figure 2014503535
ＭｅＯＨ(１２ｍＬ)に１-(２-クロロ-６-モルホリノ-９-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)-９Ｈ-プリン-８-イル)-２,２,２-トリフルオロエタノール(１．３ｇ、０．００３１ｍｏｌ)が入ったものを、触媒量のｐ-トルエンスルホン酸(５３ｍｇ、０．０００３１ｍｏｌ)で処理した。反応混合物を５０℃で一晩加熱し、ついで、減圧下で濃縮した。残留物を水とＥｔＯＡｃの間に分配した。有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、所定の乾燥度になるまで濃縮し、１-(２-クロロ-６-モルホリノ-９Ｈ-プリン-８-イル)-２,２,２-トリフルオロエタノールが得られた(１ｇ、収率１００％)。ＬＣ／ＭＳ(ＥＳＩ＋)：ｍ／ｚ３３８(Ｍ＋Ｈ)。
工程４：２-クロロ-４-モルホリノ-６-(トリフルオロメチル)-８,９-ジヒドロ-６Ｈ-[１,４]オキサジノ[３,４-ｅ]プリン
Figure 2014503535
ＤＭＦ(１８ｍＬ)に、１-(２-クロロ-６-モルホリノ-９Ｈ-プリン-８-イル)-２,２,２-トリフルオロエタノール(１ｇ、０．００３ｍｏｌ)、１,２-ジブロモエタン(０．５１ｍＬ、０．００６ｍｏｌ)及び炭酸セシウム(２．９ｇ、０．０８９ｍｏｌ)が入った混合物を、９０℃で１２時間加熱した。反応混合物を濾過し、水とＥｔＯＡｃの間に分配した。有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。粗物質を０-５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用い、iscoで精製し、純粋な２-クロロ-４-モルホリノ-６-(トリフルオロメチル)-８,９-ジヒドロ-６Ｈ-[１,４]オキサジノ[３,４-ｅ]プリンが得られた(０．３ｇ、３０％)。ＬＣ／ＭＳ(ＥＳＩ＋)：ｍ／ｚ３６４(Ｍ＋Ｈ)。
工程５：２-クロロ-４-モルホリノ-６-(トリフルオロメチル)-８,９-ジヒドロ-６Ｈ-[１,４]オキサジノ[３,４-ｅ]プリン(１４０ｍｇ、０．０００４ｍｏｌ)と５-(４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)ピリミジン-２-アミン(１３０ｍｇ、０．０００５８ｍｏｌ)を、マイクロ波下、鈴木パラジウム条件で反応させ、(Ｒ)エナンチオマー１３９と(Ｓ)エナンチオマー１４０に分離する、ラセミ５-(４-モルホリノ-６-(トリフルオロメチル)-８,９-ジヒドロ-６Ｈ-[１,４]オキサジノ[３,４-ｅ]プリン-２-イル)ピリミジン-２-アミンが得られた(３６ｍｇ、収率３２％)。ＬＣ／ＭＳ(ＥＳＩ＋)：ｍ／ｚ４２３(Ｍ＋Ｈ)。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)δ９．１１(ｓ，２Ｈ)、７．０５(ｓ，２Ｈ)、５．８８(ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ)、４．３８(ｔ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，２Ｈ)、４．３５−４．０９(ｍ，６Ｈ)、３．７６(ｓ，４Ｈ)。
実施例１４１ ２-(１-エチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-６,６-ジメチル-４-モルホリノ-８,９-ジヒドロ-６Ｈ-[１,４]オキサジノ[３,４-ｅ]プリン１４１
一般的手順Ａに従い、２-クロロ-６,６-ジメチル-４-モルホリノ-８,９-ジヒドロ-６Ｈ-[１,４]オキサジノ[３,４-ｅ]プリン(１０２ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ)、１-エチル-４-(４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾール(０．３１ｍｍｏｌｅ)、及びビス(ジ-tert-ブチル(４-ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(ＩＩ)(１１ｍｇ、１６ｕｍｏｌ)を反応させ、１４１を得た。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)δ８．２６(ｓ，１Ｈ)、７．９５(ｓ，１Ｈ)、４．２８−４．１２(ｍ，６Ｈ)、４．１０(ｓ，４Ｈ)、３．７８−３．６９(ｍ，４Ｈ)、１．５８(ｓ，６Ｈ)、１．４０(ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ)。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝４．１３分、Ｍ＋Ｈ＋＝３８４。
実施例１４２ ４-(６,６-ジメチル-４-モルホリノ-８,９-ジヒドロ-６Ｈ-[１,４]オキサジノ[３,４-ｅ]プリン-２-イル)-Ｎ,Ｎ-ジメチルベンズアミド１４２
一般的手順Ａに従い、２-クロロ-６,６-ジメチル-４-モルホリノ-８,９-ジヒドロ-６Ｈ-[１,４]オキサジノ[３,４-ｅ]プリン(１０２ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ)、Ｎ,Ｎ-ジメチル-４-(４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)ベンズアミド(０．３１ｍｍｏｌｅ)、及びビス(ジ-tert-ブチル(４-ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(ＩＩ)(１１ｍｇ、１６ｕｍｏｌ)を反応させ、１４２を得た。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)δ８．４２(ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ)、７．４９(ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ)、４．２８(ｓ，４Ｈ)、４．１６(ｍ，４Ｈ)、３．８１−３．７３(ｍ，４Ｈ)、３．０６−２．８７(ｍ，６Ｈ)、１．６０(ｓ，６Ｈ)。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝４．６０分、Ｍ＋Ｈ＋＝４３７。
実施例１４３ tert-ブチル ４-(６,６-ジメチル-４-モルホリノ-８,９-ジヒドロ-６Ｈ-[１,４]オキサジノ[３,４-ｅ]プリン-２-イル)フェニル(メチル)カルバマート１４３
一般的手順Ａに従い、２-クロロ-６,６-ジメチル-４-モルホリノ-８,９-ジヒドロ-６Ｈ-[１,４]オキサジノ[３,４-ｅ]プリン(１０２ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ)、tert-ブチル メチル(４-(４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)フェニル)カルバマート(０．３１ｍｍｏｌｅ)、及びビス(ジ-tert-ブチル(４-ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(ＩＩ)(１１ｍｇ、１６ｕｍｏｌ)を反応させ、１４３を得た。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝６．０７分、Ｍ＋Ｈ＋＝４９５。
実施例１４４ ２-(３-(６,６-ジメチル-４-モルホリノ-８,９-ジヒドロ-６Ｈ-[１,４]オキサジノ[３,４-ｅ]プリン-２-イル)フェニル)アセトニトリル１４４
一般的手順Ａに従い、２-クロロ-６,６-ジメチル-４-モルホリノ-８,９-ジヒドロ-６Ｈ-[１,４]オキサジノ[３,４-ｅ]プリン(１０２ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ)、２-(３-(４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)フェニル)アセトニトリル(０．３１ｍｍｏｌｅ)、及びビス(ジ-tert-ブチル(４-ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(ＩＩ)(１１ｍｇ、１６ｕｍｏｌ)を反応させ、１４４を得た。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)δ８．３７(ｓ，１Ｈ)、８．３５(ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ)、７．５０(ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ)、７．４３(ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ)、４．２８(ｓ，４Ｈ)、４．２１−４．１１(ｍ，６Ｈ)、３．８４−３．７０(ｍ，４Ｈ)、１．５９(ｓ，６Ｈ)。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝５．１１分、Ｍ＋Ｈ＋＝４０５。
実施例１４５ ６,６-ジメチル-４-モルホリノ-２-(３-モルホリノフェニル)-８,９-ジヒドロ-６Ｈ-[１,４]オキサジノ[３,４-ｅ]プリン１４５
一般的手順Ａに従い、２-クロロ-６,６-ジメチル-４-モルホリノ-８,９-ジヒドロ-６Ｈ-[１,４]オキサジノ[３,４-ｅ]プリン(１０２ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ)、４-(３-(４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)フェニル)モルホリン(０．３１ｍｍｏｌｅ)、及びビス(ジ-tert-ブチル(４-ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(ＩＩ)(１１ｍｇ、１６ｕｍｏｌ)を反応させ、１４５を得た。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)δ７．９６(ｓ，１Ｈ)、７．８６(ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ)、７．３２(ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ)、７．０４(ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．２Ｈｚ，１Ｈ)、４．２５(ｓ，４Ｈ)、４．１５(ｍ，４Ｈ)、３．７７(ｍ，８Ｈ)、３．２１−３．１２(ｍ，４Ｈ)、１．５９(ｓ，６Ｈ)。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝４．６６分、Ｍ＋Ｈ＋＝４５１。
実施例１４６ ６,６-ジメチル-４-モルホリノ-２-(３-(モルホリノメチル)フェニル)-８,９-ジヒドロ-６Ｈ-[１,４]オキサジノ[３,４-ｅ]プリン１４６
一般的手順Ａに従い、２-クロロ-６,６-ジメチル-４-モルホリノ-８,９-ジヒドロ-６Ｈ-[１,４]オキサジノ[３,４-ｅ]プリン(１０２ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ)、４-(３-(４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)ベンジル)モルホリン(０．３１ｍｍｏｌｅ)、及びビス(ジ-tert-ブチル(４-ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(ＩＩ)(１１ｍｇ、１６ｕｍｏｌ)を反応させ、１４６を得た。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)δ８．３０(ｓ，１Ｈ)、８．２７(ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ)、７．４６−７．３４(ｍ，２Ｈ)、４．２７(ｓ，４Ｈ)、４．１６(ｍ，４Ｈ)、３．８３−３．７２(ｍ，４Ｈ)、３．５８(ｍ，４Ｈ)、３．５５(ｓ，２Ｈ)、２．３８(ｍ，４Ｈ)、１．５９(ｓ，６Ｈ)。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝３．８４分、Ｍ＋Ｈ＋＝４６５。
実施例１４７ ２-(３-(ベンジルオキシ)フェニル)-６,６-ジメチル-４-モルホリノ-８,９-ジヒドロ-６Ｈ-[１,４]オキサジノ[３,４-ｅ]プリン１４７
一般的手順Ａに従い、２-クロロ-６,６-ジメチル-４-モルホリノ-８,９-ジヒドロ-６Ｈ-[１,４]オキサジノ[３,４-ｅ]プリン(１０２ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ)、２-(３-(ベンジルオキシ)フェニル)-４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン(０．３１ｍｍｏｌｅ)、及びビス(ジ-tert-ブチル(４-ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(ＩＩ)(１１ｍｇ、１６ｕｍｏｌ)を反応させ、１４７を得た。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)δ８．００−７．９４(ｍ，２Ｈ)、７．５０(ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ)、７．４４−７．３７(ｍ，３Ｈ)、７．３７−７．３０(ｍ，１Ｈ)、７．１４−７．０７(ｍ，１Ｈ)、５．２０(ｓ，２Ｈ)、４．２１(ｓ，４Ｈ)、４．１５(ｍ，４Ｈ)、３．８２−３．６９(ｍ，４Ｈ)、１．５９(ｓ，６Ｈ)。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝６．３３分、Ｍ＋Ｈ＋＝４７２。
実施例１４８ ２-(１-イソブチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-６,６-ジメチル-４-モルホリノ-８,９-ジヒドロ-６Ｈ-[１,４]オキサジノ[３,４-ｅ]プリン１４８
一般的手順Ａに従い、２-クロロ-６,６-ジメチル-４-モルホリノ-８,９-ジヒドロ-６Ｈ-[１,４]オキサジノ[３,４-ｅ]プリン(１０２ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ)、１-イソブチル-４-(４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾールｅ(０．３１ｍｍｏｌｅ)、及びビス(ジ-tert-ブチル(４-ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(ＩＩ)(１１ｍｇ、１６ｕｍｏｌ)を反応させ、１４８を得た。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)δ８．２４(ｓ，１Ｈ)、７．９５(ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ)、４．２２(ｓ，４Ｈ)、４．１０(ｓ，４Ｈ)、３．９５(ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ)、３．７８−３．６９(ｍ，４Ｈ)、２．１５(ｄｐ，Ｊ＝１３．８，６．８Ｈｚ，１Ｈ)、１．５７(ｓ，６Ｈ)、０．８６(ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ)。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝４．６７分、Ｍ＋Ｈ＋＝４１２。
実施例１４９ ６,６-ジメチル-２-(６-(４-メチルピペラジン-１-イル)ピリジン-３-イル)-４-モルホリノ-８,９-ジヒドロ-６Ｈ-[１,４]オキサジノ[３,４-ｅ]プリン１４９
一般的手順Ａに従い、２-クロロ-６,６-ジメチル-４-モルホリノ-８,９-ジヒドロ-６Ｈ-[１,４]オキサジノ[３,４-ｅ]プリン(１０２ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ)、１-メチル４-(５-(４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)ピリジン-２-イル)ピペラジン(０．３１ｍｍｏｌｅ)、及びビス(ジ-tert-ブチル(４-ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(ＩＩ)(１１ｍｇ、１６ｕｍｏｌ)を反応させ、１４９を得た。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)δ９．０８(ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ)、８．３９(ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．３Ｈｚ，１Ｈ)、６．８９(ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ)、４．２４(ｓ，４Ｈ)、４．１４(ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，４Ｈ)、３．８１−３．７０(ｍ，４Ｈ)、３．６４−３．５２(ｍ，４Ｈ)、２．４４-２．３６(ｍ，４Ｈ)、２．２３(ｓ，３Ｈ)、１．５８(ｓ，６Ｈ)。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝３．４５分、Ｍ＋Ｈ＋＝４６５。
実施例１５０ ２-(１Ｈ-インダゾール-４-イル)-６,６-ジメチル-４-モルホリノ-８,９-ジヒドロ-６Ｈ-[１,４]オキサジノ[３,４-ｅ]プリン１５０
一般的手順Ａに従い、２-クロロ-６,６-ジメチル-４-モルホリノ-８,９-ジヒドロ-６Ｈ-[１,４]オキサジノ[３,４-ｅ]プリン(１０２ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ)、４-(４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)-１Ｈ-インダゾール２４(０．３１ｍｍｏｌｅ)、及びビス(ジ-tert-ブチル(４-ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(ＩＩ)(１１ｍｇ、１６ｕｍｏｌ)を反応させ、１５０を得た。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)δ１３．１６(ｄ，Ｊ＝２０．９Ｈｚ，１Ｈ)、８．９１(ｓ，１Ｈ)、８．２０(ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ)、７．６４(ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ)、７．４５(ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ)、４．２８(ｍ，６Ｈ)、４．１７(ｍ，２Ｈ)、３．８５−３．７５(ｍ，４Ｈ)、１．６１(ｓ，６Ｈ)。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝４．６１分、Ｍ＋Ｈ＋＝４０６。
実施例１５１ ４-(６,６-ジメチル-４-モルホリノ-８,９-ジヒドロ-６Ｈ-[１,４]オキサジノ[３,４-ｅ]プリン-２-イル)ベンゾニトリル１５１
一般的手順Ａに従い、２-クロロ-６,６-ジメチル-４-モルホリノ-８,９-ジヒドロ-６Ｈ-[１,４]オキサジノ[３,４-ｅ]プリン(１０２ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ)、４-(４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)ベンゾニトリル(０．３１ｍｍｏｌｅ)、及びビス(ジ-tert-ブチル(４-ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(ＩＩ)(１１ｍｇ、１６ｕｍｏｌ)を反応させ、１５１を得た。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)δ８．５４(ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ)、７．９４(ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ)、４．２８(ｍ，４Ｈ)、４．１６(ｍ，４Ｈ)、３．７７(ｍ，４Ｈ)、１．６０(ｓ，６Ｈ)。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝５．５３分、Ｍ＋Ｈ＋＝３９１。
実施例１５２ ５-(６,６-ジメチル-４-モルホリノ-８,９-ジヒドロ-６Ｈ-[１,４]オキサジノ[３,４-ｅ]プリン-２-イル)ニコチンアミド１５２
一般的手順Ａに従い、２-クロロ-６,６-ジメチル-４-モルホリノ-８,９-ジヒドロ-６Ｈ-[１,４]オキサジノ[３,４-ｅ]プリン(１０２ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ)、５-(４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)ニコチンアミド(０．３１ｍｍｏｌｅ)、及びビス(ジ-tert-ブチル(４-ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(ＩＩ)(１１ｍｇ、１６ｕｍｏｌ)を反応させ、１５２を得た。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)δ９．６１(ｄｄ，Ｊ＝５．２，２．０Ｈｚ，１Ｈ)、９．０８(ｔ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ)、９．０２(ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ)、８．３０(ｓ，１Ｈ)、７．６５(ｓ，１Ｈ)、４．３０(ｓ，４Ｈ)、４．１８(ｄｔ，Ｊ＝９．７，４．５Ｈｚ，４Ｈ)、３．８１−３．７１(ｍ，４Ｈ)、１．６０(ｓ，６Ｈ)。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝３．７１分、Ｍ＋Ｈ＋＝４１０。
実施例１５３ ５-(６,６-ジメチル-４-モルホリノ-８,９-ジヒドロ-６Ｈ-[１,４]オキサジノ[３,４-ｅ]プリン-２-イル)-Ｎ−メチルピコリンアミド１５３
一般的手順Ａに従い、２-クロロ-６,６-ジメチル-４-モルホリノ-８,９-ジヒドロ-６Ｈ-[１,４]オキサジノ[３,４-ｅ]プリン(１０２ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ)、Ｎ-メチル５-(４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)ピコリンアミド(０．３１ｍｍｏｌｅ)、及びビス(ジ-tert-ブチル(４-ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(ＩＩ)(１１ｍｇ、１６ｕｍｏｌ)を反応させ、１５３を得た。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)δ９．５１(ｓ，１Ｈ)、８．８１(ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ)、８．７９-８．７２(ｍ，１Ｈ)、８．１３(ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ)、４．２８(ｍ，４Ｈ)、４．１７(ｍ，４Ｈ)、３．７８(ｍ，４Ｈ)、２．８６(ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，３Ｈ)、１．６０(ｓ，６Ｈ)。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝４．６４分、Ｍ＋Ｈ＋＝４２４。
実施例１５４ ２-(４-(ベンジルオキシ)フェニル)-６,６-ジメチル-４-モルホリノ-８,９-ジヒドロ-６Ｈ-[１,４]オキサジノ[３,４-ｅ]プリン１５４
一般的手順Ａに従い、２-クロロ-６,６-ジメチル-４-モルホリノ-８,９-ジヒドロ-６Ｈ-[１,４]オキサジノ[３,４-ｅ]プリン(１０２ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ)、２-(４-(ベンジルオキシ)フェニル)-４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン(０．３１ｍｍｏｌｅ)、及びビス(ジ-tert-ブチル(４-ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(ＩＩ)(１１ｍｇ、１６ｕｍｏｌ)を反応させ、１５４を得た。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)δ８．３１(ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ)、７．４８(ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ)、７．４１(ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ)、７．３４(ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ)、７．１０(ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ)、５．１７(ｓ，２Ｈ)、４．２５(ｓ，４Ｈ)、４．１４(ｄｄ，Ｊ＝６．７，２．６Ｈｚ，４Ｈ)、３．８１−３．７１(ｍ，４Ｈ)、１．５８(ｓ，６Ｈ)。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝６．２１分、Ｍ＋Ｈ＋＝４７２。
実施例１５５ ３-(６,６-ジメチル-４-モルホリノ-８,９-ジヒドロ-６Ｈ-[１,４]オキサジノ[３,４-ｅ]プリン-２-イル)-Ｎ,Ｎ-ジメチルアニリン１５５
一般的手順Ａに従い、２-クロロ-６,６-ジメチル-４-モルホリノ-８,９-ジヒドロ-６Ｈ-[１,４]オキサジノ[３,４-ｅ]プリン(１０２ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ)、Ｎ,Ｎ-ジメチル-３-(４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)アニリン(０．３１ｍｍｏｌｅ)、及びビス(ジ-tert-ブチル(４-ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(ＩＩ)(１１ｍｇ、１６ｕｍｏｌ)を反応させ、１５５を得た。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)δ７．８０(ｓ，１Ｈ)、７．７１(ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ)、７．２６(ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ)、６．８２(ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．５Ｈｚ，１Ｈ)、４．２５(ｓ，４Ｈ)、４．２３-４．０６(ｍ，４Ｈ)、３．８４−３．６９(ｍ，４Ｈ)、２．９６(ｓ，６Ｈ)、１．５９(ｓ，６Ｈ)。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝３．８８分、Ｍ＋Ｈ＋＝４０９。
実施例１５６ ６,６-ジメチル-２-(４-(４-メチルピペラジン-１-イル)フェニル)-４-モルホリノ-８,９-ジヒドロ-６Ｈ-[１,４]オキサジノ[３,４-ｅ]プリン１５６
一般的手順Ａに従い、２-クロロ-６,６-ジメチル-４-モルホリノ-８,９-ジヒドロ-６Ｈ-[１,４]オキサジノ[３,４-ｅ]プリン(１０２ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ)、１-メチル４-(４-(４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)フェニル)ピペラジン(０．３１ｍｍｏｌｅ)、及びビス(ジ-tert-ブチル(４-ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(ＩＩ)(１１ｍｇ、１６ｕｍｏｌ)を反応させ、１５６を得た。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)δ８．２２(ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ)、６．９８(ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ)、４．２４(ｓ，４Ｈ)、４．１３(ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，４Ｈ)、３．８０−３．７２(ｍ，４Ｈ)、３．２６−３．２０(ｍ，４Ｈ)、２．４８-２．４３(ｍ，４Ｈ)、２．２３(ｓ，３Ｈ)、１．５８(ｓ，６Ｈ)。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝３．７６分、Ｍ＋Ｈ＋＝４６４。
実施例１５７ ６,６-ジメチル-４-モルホリノ-２-(４-(ピペリジン-１-イル)フェニル)-８,９-ジヒドロ-６Ｈ-[１,４]オキサジノ[３,４-ｅ]プリン１５７
一般的手順Ａに従い、２-クロロ-６,６-ジメチル-４-モルホリノ-８,９-ジヒドロ-６Ｈ-[１,４]オキサジノ[３,４-ｅ]プリン(１０２ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ)、１-(４-(４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)フェニル)ピペリジン(０．３１ｍｍｏｌｅ)、及びビス(ジ-tert-ブチル(４-ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(ＩＩ)(１１ｍｇ、１６ｕｍｏｌ)を反応させ、１５７を得た。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)δ８．２１(ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ)、６．９６(ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ)、４．２３(ｓ，４Ｈ)、４．１３(ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ)、３．８１−３．６９(ｍ，４Ｈ)、３．２７−３．２１(ｍ，４Ｈ)、１．６１(ｍ，６Ｈ)、１．５８(ｓ，６Ｈ)。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝４．１３分、Ｍ＋Ｈ＋＝４４９。
実施例１５８ Ｎ-(５-(６,６-ジメチル-４-モルホリノ-８,９-ジヒドロ-６Ｈ-[１,４]オキサジノ[３,４-ｅ]プリン-２-イル)ピリジン-２-イル)アセトアミド１５８
一般的手順Ａに従い、２-クロロ-６,６-ジメチル-４-モルホリノ-８,９-ジヒドロ-６Ｈ-[１,４]オキサジノ[３,４-ｅ]プリン(１０２ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ)、Ｎ-(５-(４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)ピリジン-２-イル)アセトアミド(０．３１ｍｍｏｌｅ)、及びビス(ジ-tert-ブチル(４-ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(ＩＩ)(１１ｍｇ、１６ｕｍｏｌ)を反応させ、１５８を得た。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)δ１０．６４(ｓ，１Ｈ)、９．２３(ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ)、８．６３(ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．３Ｈｚ，１Ｈ)、８．１７(ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ)、４．２７(ｓ，４Ｈ)、４．１５(ｄｄ，Ｊ＝１５．２，５．１Ｈｚ，４Ｈ)、３．８１−３．７１(ｍ，４Ｈ)、２．１２(ｓ，３Ｈ)、１．５９(ｓ，６Ｈ)。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝３．９５分、Ｍ＋Ｈ＋＝４２４。
実施例１５９ ５-(６,６-ジメチル-４-モルホリノ-８,９-ジヒドロ-６Ｈ-[１,４]オキサジノ[３,４-ｅ]プリン-２-イル)ピコリンアミド１５９
一般的手順Ａに従い、２-クロロ-６,６-ジメチル-４-モルホリノ-８,９-ジヒドロ-６Ｈ-[１,４]オキサジノ[３,４-ｅ]プリン(１０２ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ)、５-(４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)ピコリンアミド(０．３１ｍｍｏｌｅ)、及びビス(ジ-tert-ブチル(４-ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(ＩＩ)(１１ｍｇ、１６ｕｍｏｌ)を反応させ、１５９を得た。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)δ９．５２(ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ)、８．８１(ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．１Ｈｚ，１Ｈ)、８．１４(ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ)、８．１２(ｓ，１Ｈ)、７．６９(ｓ，１Ｈ)、４．２９(ｓ，４Ｈ)、４．１８(ｍ，４Ｈ)、３．８３−３．７１(ｍ，４Ｈ)、１．６０(ｓ，６Ｈ)。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝４．３９分、Ｍ＋Ｈ＋＝４１０。
実施例１６０ ６-(６,６-ジメチル-４-モルホリノ-８,９-ジヒドロ-６Ｈ-[１,４]オキサジノ[３,４-ｅ]プリン-２-イル)ピリジン-３-オール１６０
一般的手順Ａに従い、２-クロロ-６,６-ジメチル-４-モルホリノ-８,９-ジヒドロ-６Ｈ-[１,４]オキサジノ[３,４-ｅ]プリン(１０２ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ)、６-(４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)ピリジン-３-オール(０．３１ｍｍｏｌｅ)、及びビス(ジ-tert-ブチル(４-ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(ＩＩ)(１１ｍｇ、１６ｕｍｏｌ)を反応させ、１６０を得た。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)δ８．２４(ｍ，２Ｈ)、７．２４(ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．９Ｈｚ，１Ｈ)、６．６２(ｓ，１Ｈ)、４．２５(ｓ，４Ｈ)、４．１４(ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，４Ｈ)、３．８１−３．７０(ｍ，４Ｈ)、１．５９(ｓ，６Ｈ)。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝３．７３分、Ｍ＋Ｈ＋＝３８３。
実施例１６１ (４-(６,６-ジメチル-４-モルホリノ-８,９-ジヒドロ-６Ｈ-[１,４]オキサジノ[３,４-ｅ]プリン-２-イル)フェニル)(４-メチルピペラジン-１-イル)メタノン１６１
一般的手順Ａに従い、２-クロロ-６,６-ジメチル-４-モルホリノ-８,９-ジヒドロ-６Ｈ-[１,４]オキサジノ[３,４-ｅ]プリン(１０２ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ)、(４-メチルピペラジン-１-イル)(４-(４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)フェニル)メタノン(０．３１ｍｍｏｌｅ)、及びビス(ジ-tert-ブチル(４-ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(ＩＩ)(１１ｍｇ、１６ｕｍｏｌ)を反応させ、１６１を得た。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)δ８．４３(ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ)、７．４７(ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ)、４．２８(ｓ，４Ｈ)、４．２１-４．０８(ｍ，４Ｈ)、３．８２−３．７１(ｍ，４Ｈ)、３．６２(ｓ，４Ｈ)、２．３３(ｓ，４Ｈ)、２．２０(ｓ，３Ｈ)、１．６０(ｓ，６Ｈ)。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝３．６４分、Ｍ＋Ｈ＋＝４９２。
実施例１６２ Ｎ-シクロプロピル-３-(６,６-ジメチル-４-モルホリノ-８,９-ジヒドロ-６Ｈ-[１,４]オキサジノ[３,４-ｅ]プリン-２-イル)ベンズアミド１６２
一般的手順Ａに従い、２-クロロ-６,６-ジメチル-４-モルホリノ-８,９-ジヒドロ-６Ｈ-[１,４]オキサジノ[３,４-ｅ]プリン(１０２ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ)、Ｎ−シクロプロピル-３-(４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)ベンズアミド(０．３１ｍｍｏｌｅ)、及びビス(ジ-tert-ブチル(４-ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(ＩＩ)(１１ｍｇ、１６ｕｍｏｌ)を反応させ、１６２を得た。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)δ８．７７(ｓ，１Ｈ)、８．５３(ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ)、８．５０(ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ)、７．８４(ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ)、７．５３(ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ)、４．２８(ｓ，４Ｈ)、４．１７(ｄｔ，Ｊ＝９．５，４．４Ｈｚ，４Ｈ)、３．８４−３．７０(ｍ，４Ｈ)、２．８８(ｔｑ，Ｊ＝７．８，４．０Ｈｚ，１Ｈ)、０．７６-０．６７(ｍ，２Ｈ)、０．６４-０．５４(ｍ，２Ｈ)。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝４．６８分、Ｍ＋Ｈ＋＝４４９。
実施例１６３ ５-(６,６-ジメチル-４-モルホリノ-８,９-ジヒドロ-６Ｈ-[１,４]オキサジノ[３,４-ｅ]プリン-２-イル)-Ｎ,Ｎ-ジメチルピラジン-２-アミン１６３
一般的手順Ａに従い、２-クロロ-６,６-ジメチル-４-モルホリノ-８,９-ジヒドロ-６Ｈ-[１,４]オキサジノ[３,４-ｅ]プリン(１０２ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ)、Ｎ,Ｎ-ジメチル-５-(４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)ピラジン-２-アミン(０．３１ｍｍｏｌｅ)、及びビス(ジ-tert-ブチル(４-ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(ＩＩ)(１１ｍｇ、１６ｕｍｏｌ)を反応させ、１６３を得た。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)δ９．０４(ｓ，１Ｈ)、８．２１(ｓ，１Ｈ)、４．２４(ｓ，４Ｈ)、４．１４(ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，４Ｈ)、３．８１−３．６６(ｍ，４Ｈ)、３．１５(ｓ，６Ｈ)、１．５９(ｓ，６Ｈ)。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝３．９３分、Ｍ＋Ｈ＋＝４１１。
実施例１６７ ２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-７-メチル４-モルホリノ-８,９-ジヒドロピラジノ[２,１-ｅ]プリン-６(７Ｈ)-オン１６７
工程１：２-クロロ-６-モルホリン-４-イル-９-(テトラヒドロ−ピラン-２-イル)-９Ｈ-プリン-８-カルボン酸メチルアミド
Figure 2014503535
乾燥ＴＨＦ(１４ｍｌ)に、２-クロロ-６-モルホリン-４-イル-９-(テトラヒドロ−ピラン-２-イル)-９Ｈ-プリン(０．５０ｇ、１．５５ｍｍｏｌ)とＮ,Ｎ,Ｎ',Ｎ-テトラメチルエチレンジアミン(０．３５ｍＬ、２．３３ｍｍｏｌ)が入った溶液を−７８℃まで冷却した。ブチルリチウム(ヘキサンに２．５Ｍ、１．２２ｍＬ、３．０５ｍｍｏｌ)を滴下し、暗黄色の溶液を、−７８℃で４５分攪拌した。Ｎ-スクシンイミジル Ｎ-メチルカルバマート(０．４ｇ、２．３３ｍｍｏｌ)を、少量のＴＨＦに、懸濁液として添加し、混合物を室温まで温めつつ、１８時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、１Ｍの塩酸で中和し、酢酸エチルで３回抽出した。組合せた抽出物を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、真空で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、シクロヘキサンに勾配０-１００％の酢酸エチル)にかけたところ、２-クロロ-６-モルホリン-４-イル-９-(テトラヒドロ-ピラン-２-イル)-９Ｈ-プリン-８-カルボン酸メチルアミドが得られた(１０４ｍｇ、１８％)。ＬＣＭＳ ＲＴ＝３．２６、[Ｍ＋Ｈ]＋＝３８１／３８３。
工程２：２-クロロ-６-モルホリン-４-イル-９Ｈ-プリン-８-カルボン酸メチルアミド
Figure 2014503535
２-クロロ-６-モルホリン-４-イル-９-(テトラヒドロ-ピラン-２-イル)-９Ｈ-プリン-８-カルボン酸メチルアミド(１０４ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ)をメタノール(６ｍＬ)に懸濁させ、ｐ-トルエンスルホン酸一水和物(１０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ)を添加した。混合物を室温で６８時間攪拌し、ついで、水で希釈し、含水重炭酸ナトリウムで中和した。固体状沈殿物を濾過し、真空下、５０℃で乾燥させ、２-クロロ-６-モルホリン-４-イル-９Ｈ-プリン-８-カルボン酸メチルアミドが得られた(５６ｍｇ、７０％)。ＬＣＭＳ ＲＴ＝２．４３、[Ｍ＋Ｈ]＋＝２９７／２９９。
工程３：３-クロロ-７-メチル-１-モルホリン-４-イル-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-２,４,４ｂ,７,９-ペンタアザ-フルオレン-８-オン
Figure 2014503535
ＤＭＦ(２ｍＬ)に、２-クロロ-６-モルホリン-４-イル-９Ｈ-プリン-８-カルボン酸メチルアミド(５６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ)１,２-ジブロモエタン(０．０５８ｍＬ、０．６８ｍｍｏｌ)及び炭酸セシウム(０．２５ｇ、０．７６ｍｍｏｌ)が入った混合物を、１００℃で２時間加熱し、ついで、冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで５回抽出した。組合せた抽出物を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、真空で濃縮した。得られた残留物をジエチルエーテルで２回粉砕し、固形物を真空下で乾燥させ、３-クロロ-７-メチル-１-モルホリン-４-イル-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-２,４,４ｂ，７,９-ペンタアザ-フルオレン-８-オンが得られた(４７ｍｇ、７７％)。ＬＣＭＳ ＲＴ＝２．３６、[Ｍ＋Ｈ]＋＝３２３／３２５。
工程４：１,４-ジオキサン(１．５ｍＬ)及び水(１．５ｍＬ)に、３-クロロ-７-メチル-１-モルホリン-４-イル-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-２,４,４ｂ,７,９-ペンタアザ-フルオレン-８-オン(４７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ)、２-アミノピリミジン-５-ボロン酸ピナコールエステル(３９ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ)、及び炭酸セシウム(１３１ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ)が入った混合物を、アルゴンでパージした。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)(９ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ)を添加し、混合物をアルゴンで再度パージし、ついで、１００℃で一晩加熱した。混合物を冷却し、水で希釈した。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、ついで、エタノールで粉砕した。固形物を濾過し、乾燥(真空、５０℃)させ、１６７が得られた(１５ｍｇ、２６％)。ＬＣＭＳ ＲＴ＝２．４７、[Ｍ＋Ｈ]＋＝３８２。1Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳｏ-ｄ６＋ｄ１-ＴＦＡ、４００ＭＨｚ)：δ９．３８(２Ｈ,ｓ)、４．７９-４．０６(４Ｈ, ｖ．ブロード)、４．４４(２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ)、３．９０(２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ)、３．８０(４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ)、３．１１(３Ｈ，ｓ)。
実施例１６８ ５-(８,８-ジメチル-１-モルホリン-４-イル-５,８-ジヒドロ-６Ｈ-７-オキサ-９-チア-２,４-ジアザ-フルオレン-３-イル)-ピリミジン-２-イルアミン１６８
工程１：７-ブロモチエノ[３,２-ｄ]ピリミジン-２,４(１Ｈ,３Ｈ)-ジオン
Figure 2014503535
チエノ[３,２-ｄ]ピリミジン-２,４(１Ｈ,３Ｈ)-ジオン(１０．３８ｇ、６１．７２ｍｍｏｌ)を酢酸(２３０ｍＬ)に溶解させ、臭素(１１．１３ｍＬ、２１６ｍｍｏｌ)を添加した。反応体を８０℃で３．５時間加熱した。反応の完了をＬＣＭＳで確認した。反応混合物を氷水にゆっくりと注ぎ、沈殿物を濾過し、真空で一晩乾燥させ、７-ブロモチエノ[３,２-ｄ]ピリミジン-２,４(１Ｈ,３Ｈ)-ジオンが得られた(９．１ｇ、収率６０％)。
工程２：７-ブロモ-２,４-ジクロロチエノ[３,２-ｄ]ピリミジン
Figure 2014503535
７-ブロモチエノ[３,２-ｄ]ピリミジン-２,４(１Ｈ,３Ｈ)-ジオン(９．１ｇ、３７ｍｍｏｌ)をＰＯＣｌ３(１４０ｍＬ、１５００ｍｍｏｌ)に溶解させ、２０℃で、取り付けられたビグリュー濃縮カラムで、１１０℃で２０時間加熱した。反応の完了をＬＣＭＳで確認した。氷水にゆっくりと注ぎ、沈殿物を濾過した。生成物を、CombiFlash(登録商標)(Teledyne Isco Co.) Rfシステムにおいて、シリカゲルクロマトグラフィー(０〜１００％の酢酸エチル／ヘプタン)により精製し、真空で濃縮し、７-ブロモ-２,４-ジクロロチエノ[３,２-ｄ]ピリミジンが得られた(８．４ｇ、収率８０％)。
工程３：４-(７-ブロモ-２-クロロチエノ[３,２-ｄ]ピリミジン-４-イル)モルホリン
Figure 2014503535
７-ブロモ-２,４-ジクロロチエノ[３,２-ｄ]ピリミジン(２．９ｇ、１０．０ｍｍｏｌ)をメタノール(１００ｍＬ、２０００ｍｍｏｌ)に溶解させ、モルホリン(２ｍＬ、２２ｍｍｏｌ)を添加し、反応混合物を１．５時間攪拌した。反応の完了をＬＣＭＳで確認した。真空で濃縮し、水で希釈した。ＤＣＭで抽出し、真空で再度濃縮した。生成物を、CombiFlash(登録商標)Rfシステムにおいて、シリカゲルクロマトグラフィー(０〜１００％の酢酸エチル／ヘプタン)により精製し、真空で濃縮し、４-(７-ブロモ-２-クロロチエノ[３,２-ｄ]ピリミジン-４-イル)モルホリンが得られた(１．２ｇ、収率３５％)。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)δ７．７８(ｓ，１Ｈ)、４．０１(ｍ，４Ｈ)、３．８５(ｍ，４Ｈ)。
工程４：４-(２-クロロ-７-ビニルチエノ[３,２-ｄ]ピリミジン-４-イル)モルホリン
Figure 2014503535
４-(７-ブロモ-２-クロロチエノ[３,２-ｄ]ピリミジン-４-イル)モルホリン(３．５５ｇ、１０．６ｍｍｏｌ)、(２-エテニル)トリ-Ｎ−ブチルスズ(３．４１ｍＬ、１１．７ｍｍｏｌ)、Ｐｄ(ＰＰｈ３)４(６１３ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ)、及び１,４-ジオキサン(３０ｍＬ、４００ｍｍｏｌ)を、密封チューブにおいて組合せ、１００℃で１９．５時間加熱した。反応の完了をＬＣＭＳで確認した。真空で濃縮し、CombiFlash(登録商標)Rfシステムにおいて、シリカゲルクロマトグラフィー(０〜５０％の酢酸エチル／ヘプタン)により精製し、真空で濃縮し、４-(２-クロロ-７-ビニルチエノ[３,２-ｄ]ピリミジン-４-イル)モルホリンが得られた(１．１８ｇ、収率３９．５％)。
工程５：２-(２-クロロ-４-モルホリノチエノ[３,２-ｄ]ピリミジン-７-イル)エタノール
Figure 2014503535
４-(２-クロロ-７-ビニルチエノ[３,２-ｄ]ピリミジン-４-イル)モルホリン(１７０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ)をテトラヒドロフラン(１０ｍＬ、１００ｍｍｏｌ)に溶解させ、窒素雰囲気下で、０℃まで冷却した。ヘキサンに０．５Ｍの９-ｂＢＮが入ったもの(３．４ｍＬ、２ｍｍｏｌ)を添加し、反応体を室温まで温め、一晩攪拌した。ＬＣＭＳにより、反応体を０℃まで再度冷却し、ヘキサンに０．５Ｍの９-ｂＢＮが入ったもの(８．０ｍＬ、４ｍｍｏｌ)を添加し、室温まで温め、一晩攪拌するのに、最も一般的な出発物質であることが示された。２０Ｍの過酸化水素(１．４ｍＬ、２０ｍｍｏｌ)、ついで水に５Ｍの水酸化ナトリウムが入ったもの(２．４ｍＬ、１０ｍｍｏｌ)を添加した。反応体を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空で濃縮し、CombiFlash(登録商標)Rfシステムにおいて、シリカゲルクロマトグラフィー(０〜５０％の酢酸エチル／ヘプタン)により精製し、真空で濃縮し、２-(２-クロロ-４-モルホリノチエノ[３,２-ｄ]ピリミジン−７-イル)エタノールが得られた(１１０ｍｇ、収率６１％)。
工程６：２-(２-クロロ-７-(２-ヒドロキシエチル)-４-モルホリノチエノ[３,２-ｄ]ピリミジン-６-イル)プロパン-２-オール
Figure 2014503535
２-(２-クロロ-４-モルホリノチエノ[３,２-ｄ]ピリミジン−７-イル)エタノール(７０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ)をテトラヒドロフラン(５ｍＬ、６０ｍｍｏｌ)に溶解させ、窒素雰囲気下で、−４０℃まで冷却した。ヘキサンに２．５Ｍのｎ-ｂｕＬｉが入ったもの(３７０ｍＬ、０．９３ｍｍｏｌ)を添加し、１時間攪拌した。アセトン(８６ｕＬ、１．２ｍｍｏｌ)を添加し、−４０℃で５時間、再度攪拌した。反応は完了しておらず、飽和した塩化アンモニウムでクエンチし、酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空で濃縮し、２-(２-クロロ-７-(２-ヒドロキシエチル)-４-モルホリノチエノ[３,２-ｄ]ピリミジン-６-イル)プロパン-２-オール(３０ｍｇ)の未精製混合物を得た。
工程７：３-クロロ-８,８-ジメチル-１-モルホリン-４-イル-５,８-ジヒドロ-６Ｈ-７-オキサ-９-チア-２,４-ジアザ-フルオレン
Figure 2014503535
不純な２-(２-クロロ-７-(２-ヒドロキシエチル)-４-モルホリノチエノ[３,２-ｄ]ピリミジン-６-イル)プロパン-２-オール(３０ｍｇ)をトルエン(５ｍＬ、５０ｍｍｏｌ)に溶解させた。トリフルオロ酢酸(０．５ｍＬ、６ｍｍｏｌ)を添加し、反応混合物を１２０℃で２時間加熱した。反応の完了をＬＣＭＳで確認した。水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空で濃縮し、アミンカラムを使用するCombiFlash(登録商標)Rfシステムにおいて、シリカゲルクロマトグラフィー(０〜１００％の酢酸エチル／ヘプタン)により精製し、真空で濃縮し、３-クロロ-８,８-ジメチル-１-モルホリン-４-イル-５,８-ジヒドロ-６Ｈ-７-オキサ-９-チア-２,４-ジアザ-フルオレンが得られた(１０ｍｇ、収率１０％)。
工程８：３-クロロ-８,８-ジメチル-１-モルホリン-４-イル-５,８-ジヒドロ-６Ｈ-７-オキサ-９-チア-２,４-ジアザ-フルオレン(１０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ)をアセトニトリル(２ｍＬ、４０ｍｍｏｌ)に溶解させ、水に１Ｍの炭酸ナトリウムが入ったもの(２ｍＬ、２ｍｍｏｌ)、５-(４,４,５,５-テトラメチル-１,３-ジオキソラン-２-イル)ピリミジン-２-アミン(９．０ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ)、及びビス(ジ-tert-ブチル(４-ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(ＩＩ)(１．１ｍｇ、０．００１６ｍｍｏｌ)を添加した。反応体を１２０℃で１５分、Biotageマイクロ波に配した。水層をピペットで取り、有機層を真空で濃縮し、塩基性アルミナカラムを使用するCombiFlash(登録商標)Rfシステムにおいて、シリカゲルクロマトグラフィー(０〜１００％の酢酸エチル／ヘプタン)により精製し、真空で濃縮し、１６８(８５％純粋)が得られた(２．７ｍｇ、収率２０％)。Ｍ＋１：３９９．３。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)δ９．３０(ｓ，２Ｈ)、５．３４(ｂｒｓ，２Ｈ)、４．０８(ｔ，２Ｈ)、４．０１(ｍ，４Ｈ)、３．８７(ｍ，４Ｈ)、２．９５(ｔ，２Ｈ)、１．６２(ｓ，６Ｈ)。
実施例１６９ ２-(１Ｈ-インダゾール-４-イル)-４-モルホリノ-６-(トリフルオロメチル)-８,９-ジヒドロ-６Ｈ-[１,４]オキサジノ[３,４-ｅ]プリン１６９
工程１：４-モルホリノ-２-(１-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)-１Ｈ-インダゾール-４-イル)-６-(トリフルオロメチル)-８,９-ジヒドロ-６Ｈ-[１,４]オキサジノ[３,４-ｅ]プリン
Figure 2014503535
実施例１３９及び１４０の２-クロロ-４-モルホリノ-６-(トリフルオロメチル)-８,９-ジヒドロ-６Ｈ-[１,４]オキサジノ[３,４-ｅ]プリン(９０ｍｇ、０．０００２ｍｏｌ)と１-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)-４-(４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)-１Ｈ-インダゾール(１６０ｍｇ、０．０００５ｍｏｌ)を、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２([１,１'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(ＩＩ)、ジクロロメタンとの複合体)及び炭酸セシウムと、マイクロ波下、鈴木パラジウム条件で反応させ、４-モルホリノ-２-(１-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)-１Ｈ-インダゾール-４-イル)-６-(トリフルオロメチル)-８,９-ジヒドロ-６Ｈ-[１,４]オキサジノ[３,４-ｅ]プリンが得られた(９０ｍｇ、収率９０％)。ＬＣ／ＭＳ(ＥＳＩ＋)：ｍ／ｚ５３０(Ｍ＋Ｈ)。
工程２：ＭｅＯＨ(１ｍＬ)に４-モルホリノ-２-(１-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)-１Ｈ-インダゾール-４-イル)-６-(トリフルオロメチル)-８,９-ジヒドロ-６Ｈ-[１,４]オキサジノ[３,４-ｅ]プリン(１００ｍｇ、０．０００２ｍｏｌ)が入ったものを、触媒量のｐ-トルエンスルホン酸(３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ)で処理した。反応混合物を５０℃で一晩加熱し、ついで、減圧下で濃縮した。残留物を水とＥｔＯＡｃの間に分配させた。有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、所定の乾燥度になるまで濃縮し、１６９が得られた(１３ｇ、収率１６％)。ＬＣ／ＭＳ(ＥＳＩ＋)：ｍ／ｚ４４６(Ｍ＋Ｈ)。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)δ１３．１６(ｓ，１Ｈ)、８．９２(ｓ，１Ｈ)、８．２２(ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ)、７．６６(ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ)、７．４７(ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ)、５．９３(ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ)、４．５５-４．１７(ｍ，８Ｈ)、３．８０(ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ)。
実施例１７０ ３-(４-モルホリノ-６-(トリフルオロメチル)-８,９-ジヒドロ-６Ｈ-[１,４]オキサジノ[３,４-ｅ]プリン-２-イル)フェノール１７０
実施例１３９及び１４０の２-クロロ-４-モルホリノ-６-(トリフルオロメチル)-８,９-ジヒドロ-６Ｈ-[１,４]オキサジノ[３,４-ｅ]プリン(５０ｍｇ、０．０００１５ｍｏｌ)と３-(４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)フェノール(７６ｍｇ、０．０００３４ｍｏｌ)を、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２及び炭酸セシウムと、マイクロ波下、鈴木パラジウム条件で反応させ、１７０が得られた(１０ｍｇ、収率１５％)。ＬＣ／ＭＳ(ＥＳＩ＋)：ｍ／ｚ４２２(Ｍ＋Ｈ)。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)δ７．９６-７．７４(ｍ，２Ｈ)、７．２６(ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ)、６．８３(ｄｔ，Ｊ＝２３．４，１１．６Ｈｚ，１Ｈ)、５．８９(ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ)、４．５１-４．０８(ｍ，８Ｈ)、３．７７(ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ)、１．２３-０．９８(ｍ，１Ｈ)。
実施例１７１ ５-(４-((２Ｓ，６Ｒ)-２,６-ジメチルモルホリノ)-６,６-ジメチル-８,９-ジヒドロ-６Ｈ-[１,４]オキサジノ[３,４-ｅ]プリン-２-イル)ピリミジン-２-アミン１７１
工程１：２,６-ジクロロ-９-(テトラヒドロ-ピラン-２-イル)-９Ｈ-プリン
Figure 2014503535
ＴＨＦ(１００ｍＬ)に、２,６-ジクロロ-９Ｈ-プリン(１０．０ｇ、５３ｍｍｏｌ)、３,４-ジヒドロ-２Ｈ-ピラン(９．５ｍＬ、９３ｍｍｏｌ)及びｐ-トルエンスルホン酸一水和物(１．０ｇ、５．０ｍｍｏｌ)が入った混合物を、１００℃で１８時間加熱し、ついでＲＴまで冷却し、真空で濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、シクロヘキサンに０〜１０％の酢酸エチル)により精製し、クリーム色の固形物として、２,６-ジクロロ-９-(テトラヒドロ−ピラン-２-イル)-９Ｈ-プリンが得られた(１０．９ｇ、７５％)。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)：δ８．３３(１Ｈ，ｓ)、５．７７(１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．４，２．４Ｈｚ)、４．１９(１Ｈ，ｍ)、３．７８(１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１１．６，２．９Ｈｚ)、２．１７(１Ｈ，ｍ)、２．０９(１Ｈ，ｍ)、１．９８(１Ｈ，ｍ)、１．８７-１．６９(３Ｈ，ｍ)。
工程２：２-[２,６-ジクロロ-９-(テトラヒドロ-ピラン-２-イル)-９Ｈ-プリン-８-イル]-プロパン-２-オール
Figure 2014503535
ＢｕＬｉ(２０ｍＬ、４０．０ｍｍｏｌ、ペンタンに２Ｍ)を、−７８℃で、無水ＴＨＦ(１００ｍＬ)に、２,６-ジクロロ-９-(テトラヒドロ−ピラン-２-イル)-９Ｈ-プリン(８．０ｇ、２９．３ｍｍｏｌ)とＴＭＥＤＡ(６．４ｍＬ、４２．４ｍｍｏｌ)が入った溶液に滴下した。得られた暗色溶液を−７８℃で４５分攪拌し、ついでアセトン(４ｍＬ、５４．５ｍｍｏｌ)を添加し、反応混合物を−７８℃で３０分、ついで室温で３０分攪拌した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、シクロヘキサンに０〜２０％の酢酸エチル)により精製し、暗色の固形物として、２-[２,６-ジクロロ-９-(テトラヒドロ−ピラン-２-イル)-９Ｈ-プリン-８-イル]−プロパン-２-オールが得られた(６．０ｇ、６２％)。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)：δ６．１９(１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．２，２．８Ｈｚ)、４．２６(１Ｈ，ｍ)、３．７７(１Ｈ，ｍ)、２．８７(１Ｈ，ｍ)、２．０９(１Ｈ，ｍ)、１．９０-１．７１(１１Ｈ，ｍ)。
工程３：２-(２,６-ジクロロ-９Ｈ-プリン-８-イル)-プロパン-２-オール
Figure 2014503535
ＨＣｌ(５ｍＬ、５ｍｍｏｌ、１Ｍの水溶液)を、ＤＣＭ(１５ｍＬ)とメタノール(１５ｍＬ)の混合物に、２-[２,６-ジクロロ-９-(テトラヒドロ-ピラン-２-イル)-９Ｈ-プリン-８-イル]−プロパン-２-オール(６．０ｇ、２０．６６ｍｍｏｌ)が入った溶液に添加し、得られた溶液をＲＴで１時間攪拌し、ついで、真空で濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、ＤＣＭに勾配０〜５０％のメタノール)により精製し、暗色の固形物として、２-(２,６-ジクロロ-９Ｈ-プリン-８-イル)-プロパン-２-オールが得られた(３．３８ｇ、６６％)。ＬＣＭＳ(方法Ａ)：ＲＴ＝２．１２分、[Ｍ−Ｈ]＝２４５／２４７。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)：δ１．５０(６Ｈ, ｓ)。
工程４：１,３-ジクロロ-８,８-ジメチル-５,６-ジヒドロ-８Ｈ-７-オキサ-２,４,４ｂ,９-テトラアザ-フルオレン
Figure 2014503535
炭酸セシウム(９．３ｇ、２８．５ｍｍｏｌ)と１,２-ジブロモエタン(４．１ｍＬ、４７．６ｍｍｏｌ)を、ＤＭＦ(１００ｍＬ)に２-(２,６-ジクロロ-９Ｈ-プリン-８-イル)-プロパン-２-オール(３．３ｇ、１３．３６ｍｍｏｌ)が入った溶液に添加し、反応混合物を１００℃で２時間加熱し、ついで、水と酢酸エチルの間に分配させた。有機抽出物を分離し、ブラインで洗浄し、ついで乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、真空で濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、シクロヘキサンに０〜１０〜２０％の酢酸エチル)により精製し、黄色の固形物として、１,３-ジクロロ-８,８-ジメチル-５,６-ジヒドロ-８Ｈ-７-オキサ-２,４,４ｂ,９-テトラアザ-フルオレンが得られた(１．０ｇ、２７％)。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)：δ４．２６(２Ｈ, ｄｄ，Ｊ＝６，４Ｈｚ)、４．１９(２Ｈ, ｄｄ，Ｊ＝６，４Ｈｚ)。
工程５：３-クロロ-１-((２Ｒ,６Ｓ)-２,６-ジメチル-モルホリン-４-イル)-８,８-ジメチル-５,６-ジヒドロ-８Ｈ-７-オキサ-２,４,４ｂ,９-テトラアザ-フルオレン
Figure 2014503535
ＩＭＳ(２ｍＬ)に、１,３-ジクロロ-８,８-ジメチル-５,６-ジヒドロ-８Ｈ-７-オキサ-２,４,４ｂ,９-テトラアザ-フルオレン(１００ｍｇ、０．３６６ｍｍｏｌ)、(２Ｒ,６Ｓ)-２,６-ジメチル-モルホリン(８４ｍｇ、０．７３２ｍｍｏｌ)及びトリエチルアミン(７７μＬ、０．５５ｍｍｏｌ)が入った混合物を、マイクロ波反応器において、１４０℃で２０分加熱し、ついで、真空で濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、シクロヘキサンに１０％の酢酸エチル)により精製し、白色の固形物として、３-クロロ-１-((２Ｒ,６Ｓ)-２,６-ジメチル-モルホリン-４-イル)-８,８-ジメチル-５,６-ジヒドロ-８Ｈ-７-オキサ-２,４,４ｂ,９-テトラアザ-フルオレンが得られた(１２８ｍｇ、９９％)。ＬＣＭＳ(方法Ａ)：ＲＴ＝３．６２分、[Ｍ＋Ｈ]＋＝３５２。
工程６：アセトニトリル(４ｍＬ)に、３-クロロ-１-((２Ｒ,６Ｓ)-２,６-ジメチル-モルホリン-４-イル)-８,８-ジメチル-５,６-ジヒドロ-８Ｈ-７-オキサ-２,４,４ｂ,９-テトラアザ-フルオレン(１２８ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ)、５-(４,４,５,５-テトラメチル[１,３,２]ジオキサボロラン-２-イル)-ピリミジン-２-イルアミン(１２１ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ)、ＰｄＣｌ２(ＰＰｈ３)２(２６ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ)及び炭酸ナトリウム(１ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ、１Ｍの水溶液)が入った混合物を脱気し、マイクロ波反応器において、１２０℃で３０分加熱し、ついで、熱的に１００℃で１８時間加熱した。反応混合物を、メタノールで洗浄されたIsolute(登録商標)SCX-2カートリッジに充填し、生成物をメタノールに２Ｍのアンモニアが入ったものを用いて溶出させた。塩基性フラクションを組合せ、真空で濃縮した。得られた残留物を逆相ＨＰＬＣ(Phenomenex Gemini ５μｍ、Ｃ１８、アセトニトリル勾配５-９８％において、水に０．１％のＨＣＯ２Ｈ)により精製し、白色の固形物として、１７１が提供された(１０ｍｇ、７％)。ＬＣＭＳ(方法Ｂ)：ＲＴ＝４．１４分、[Ｍ＋Ｈ]＋＝４１１。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)：δ９．２６(２Ｈ，ｓ)、５．４９−５．３０(２Ｈ，ｖ．ブロードｓ)、５．２０(２Ｈ,ブロードｓ)、４．２１(２Ｈ，ｍ)、４．１５(２Ｈ，ｍ)、３．７５(２Ｈ，ｍ)、２．８０(２Ｈ，ｍ)、１．６７(６Ｈ，ｓ)、１．３０(６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ)。
実施例１７２ ５-(４-(２,２-ジメチルモルホリノ)-６,６-ジメチル-８,９-ジヒドロ-６Ｈ-[１,４]オキサジノ[３,４-ｅ]プリン-２-イル)ピリミジン-２-アミン１７２
工程１：３-クロロ-１-(２,２-ジメチル-モルホリン-４-イル)-８,８-ジメチル-５,６-ジヒドロ-８Ｈ-７-オキサ-２,４,４ｂ,９-テトラアザ-フルオレン
Figure 2014503535
ＩＭＳ(２ｍＬ)に、１,３-ジクロロ-８,８-ジメチル-５,６-ジヒドロ-８Ｈ-７-オキサ-２,４,４ｂ,９-テトラアザ-フルオレン(１００ｍｇ、０．３６６ｍｍｏｌ)、２，２-ジメチル-モルホリン(８４ｍｇ、０．７３２ｍｍｏｌ)及びトリエチルアミン(７７μＬ、０．５５ｍｍｏｌ)が入った混合物を、マイクロ波反応器において、１４０℃で２０分加熱し、ついで、真空で濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、シクロヘキサンに１０％の酢酸エチル)により精製し、白色の固形物として、３-クロロ-１-(２,２-ジメチル−モルホリン-４-イル)-８,８-ジメチル-５,６-ジヒドロ-８Ｈ-７-オキサ-２,４,４ｂ,９-テトラアザ-フルオレンが得られた(１１０ｍｇ、８５％)。ＬＣＭＳ(方法Ａ)：ＲＴ＝３．５１分、[Ｍ＋Ｈ]＋＝３５２。
工程２：アセトニトリル(４ｍＬ)に、３-クロロ-１-(２,２-ジメチル−モルホリン-４-イル)-８,８-ジメチル-５,６-ジヒドロ-８Ｈ-７-オキサ-２,４,４ｂ,９-テトラアザ-フルオレン(１１０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ)、５-(４,４,５,５-テトラメチル[１,３,２]ジオキサボロラン-２-イル)-ピリミジン-２-イルアミン(１０４ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ)、ＰｄＣｌ２(ＰＰｈ３)２(２２ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ)及び炭酸ナトリウム(１ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ、１Ｍの水溶液)が入った混合物を脱気し、マイクロ波反応器において、１２０℃で３０分加熱し、ついで、１００℃で１８時間加熱した。反応混合物を、メタノールで洗浄されたIsolute(登録商標)SCX-2カートリッジに充填し、生成物をメタノールに２Ｍのアンモニアが入ったものを用いて溶出させた。塩基性フラクションを組合せ、真空で濃縮した。得られた残留物を逆相ＨＰＬＣ(Phenomenex Gemini ５μｍ、Ｃ１８、アセトニトリル勾配５-９８％において、水に０．１％のＨＣＯ２Ｈ)により精製し、白色の固形物として、１７２が提供された(１１ｍｇ、９％)。ＬＣＭＳ(方法Ｂ)：ＲＴ＝４．００分、[Ｍ＋Ｈ]＋＝４１１。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)：δ９．２５(２Ｈ，ｓ)、５．２０(２Ｈ，ブロード ｓ)、４．４６−４．１３(８Ｈ，ｍ)、３．８８(２Ｈ，ｍ)、１．６６(６Ｈ, ｓ)、１．２８(６Ｈ, ｓ)。
実施例１７４ ５-(４-((１Ｓ,４Ｓ)-２-オキサ-５-アザビシクロ[２.２.１]ヘプタン-５-イル)-６,６-ジメチル-８,９-ジヒドロ-６Ｈ-[１,４]オキサジノ[３,４-ｅ]プリン-２-イル)ピリミジン-２-アミン１７４
工程１：３-クロロ-８,８-ジメチル-１-(１Ｓ,４Ｓ)-２-オキサ-５-アザビシクロ[２．２．１]ヘプト-５-イル-５,６-ジヒドロ-８Ｈ-７-オキサ-２,４,４ｂ,９-テトラアザ-フルオレン
Figure 2014503535
ＩＭＳ(２ｍＬ)に、１,３-ジクロロ-８,８-ジメチル-５,６-ジヒドロ-８Ｈ-７-オキサ-２,４,４ｂ,９-テトラアザ-フルオレン(１００ｍｇ、０．３６６ｍｍｏｌ)、(１Ｓ,４Ｓ)-２-オキサ-５-アザビシクロ[２.２.１]ヘプタン(７３ｍｇ、０．７３２ｍｍｏｌ)及びトリエチルアミン(７７μＬ、０．５５ｍｍｏｌ)が入った混合物を、マイクロ波反応器において、１４０℃で２０分加熱し、ついで、真空で濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、シクロヘキサンに１０％の酢酸エチル)により精製し、黄色の固形物として、３-クロロ-８,８-ジメチル-１-(１Ｓ，４Ｓ)-２-オキサ-５-アザビシクロ[２.２.１]ヘプト-５-イル-５,６-ジヒドロ-８Ｈ-７-オキサ-２,４,４ｂ,９-テトラアザ-フルオレンが得られた(１２０ｍｇ、９８％)。ＬＣＭＳ(方法Ａ)：ＲＴ＝２．８１分、[Ｍ＋Ｈ]＋＝３３６。
工程２：１,４-ジオキサン(１．５ｍＬ)と水(０．５ｍＬ)の混合物に、３-クロロ-８,８-ジメチル-１-(１Ｓ,４Ｓ)-２-オキサ-５-アザビシクロ[２.２.１]ヘプト-５-イル-５,６-ジヒドロ-８Ｈ-７-オキサ-２,４,４ｂ,９-テトラアザ-フルオレン(１２０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ)、５-(４,４,５,５-テトラメチル[１,３,２]ジオキサボロラン-２-イル)-ピリミジン-２-イルアミン(８７ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ)、Ｐｄ(ＰＰｈ３)４(２１ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ)及び炭酸セシウム(１６３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ)が入った混合物を脱気し、マイクロ波反応器において、１３０℃で２０分加熱した。反応混合物を、メタノールで洗浄されたIsolute(登録商標)SCX-2カートリッジに充填し、生成物をメタノールに２Ｍのアンモニアが入ったものを用いて溶出させた。塩基性フラクションを組合せ、真空で濃縮した。得られた残留物を逆相ＨＰＬＣ(Phenomenex Gemini ５μｍ、Ｃ１８、アセトニトリル勾配５-９８％において、水に０．１％のＨＣＯ２Ｈ)により精製し、白色の固形物として、１７４が提供された(４５ｍｇ、３２％)。ＬＣＭＳ(方法Ｂ)：ＲＴ＝３．３１分、[Ｍ＋Ｈ]＋＝３９５。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳｏ-ｄ６、８０℃)：δ９．０８(２Ｈ, ｓ)、６．５４(２Ｈ，ブロード ｓ)、５．７５(１Ｈ, ブロード ｓ)、４．７１(１Ｈ，ｓ)、４．１２(４Ｈ，ｍ)、３．８７(１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．４，１．４Ｈｚ)、３．７９(２Ｈ, ｓ)、３．７５(１Ｈ, ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ)、１．９５(２Ｈ, ｓ)、１．５９(６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ)。
実施例１７５ ２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-６-メチル４-モルホリノ-６,７-ジヒドロピラジノ[２,１-ｅ]プリン-８(９Ｈ)-オン１７５
工程１：１-[２-クロロ-６-モルホリン-４-イル-９-(テトラヒドロ-ピラン-２-イル)-９Ｈ-プリン-８-イル]-エタノン
Figure 2014503535
乾燥ＴＨＦ(１４ｍｌ)に、２-クロロ-６-モルホリン-４-イル-９-(テトラヒドロ−ピラン-２-イル)-９Ｈ-プリン(０．５０ｇ、１．５５ｍｍｏｌ)とＮ,Ｎ,Ｎ',Ｎ-テトラメチルエチレンジアミン(０．３５ｍＬ、２．３３ｍｍｏｌ)が入った溶液を−７８℃まで冷却した。ｎ-ｂｕＬｉ(ヘキサンに２．５Ｍ、１．２２ｍＬ、３．０５ｍｍｏｌ)を滴下し、混合物を−７８℃で４５分攪拌した。Ｎ-メチル-Ｎ-メトキシアセトアミド(０．２５ｍＬ、２．３３ｍｍｏｌ)を滴下し、混合物を−７８℃で１．５時間攪拌し、ついで、−３０℃まで温めた。水、ついで１Ｍの含水ＨＣＬを添加し、混合物を酢酸エチルで７回抽出した。組合せた有機抽出物を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、真空で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、シクロヘキサンに勾配０-５０％の酢酸エチル)にかけたところ、１-[２-クロロ-６-モルホリン-４-イル-９-(テトラヒドロ-ピラン-２-イル)-９Ｈ-プリン-８-イル]-エタノン(０．４７ｇ、８３％)。ＬＣＭＳ ＲＴ＝３．５７、[Ｍ＋Ｈ]＋＝３６６／３６８。
工程２：１-[２-クロロ-６-モルホリン-４-イル-９-(テトラヒドロ−ピラン-２-イル)-９Ｈ-プリン-８-イル]−エタノール
Figure 2014503535
エタノール(８ｍＬ)とＴＨＦ(８ｍＬ)に１-[２-クロロ-６-モルホリン-４-イル-９-(テトラヒドロ−ピラン-２-イル)-９Ｈ-プリン-８-イル]-エタノン(０．４７ｇ、１．２９ｍｍｏｌ)が入った攪拌懸濁液に、水素化ホウ素ナトリウム(４９ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ)を添加した。反応混合物を室温で１．５時間攪拌し、ついで真空で濃縮した。得られた残留物を酢酸エチルと含水重炭酸ナトリウムに溶解させ、相分離させた。水相を酢酸エチルで２回抽出した。組合せた有機フラクションを乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、真空で濃縮し、１-[２-クロロ-６-モルホリン-４-イル-９-(テトラヒドロ−ピラン-２-イル)-９Ｈ-プリン-８-イル]-エタノール(０．５０ｇ、定量的)を得た。ＬＣＭＳ ＲＴ＝３．２０分、[Ｍ＋Ｈ]＋＝３６８／３７０。
工程３：８-(１-アジド-エチル)-２-クロロ-６-モルホリン-４-イル-９-(テトラヒドロ−ピラン-２-イル)-９Ｈ-プリン
Figure 2014503535
１-[２-クロロ-６-モルホリン-４-イル-９-(テトラヒドロ−ピラン-２-イル)-９Ｈ-プリン-８-イル]-エタノール(０．３７ｇ、１．０１ｍｍｏｌ)を、無水トルエン(５．６ｍＬ)とＤＭＦ(０．９ｍＬ)に溶解させ、溶液を氷で冷却した。ジフェニルホスホリルアジド(０．５６ｍＬ、２．５４ｍｍｏｌ)を添加し、ついで１,８-ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデセ-７-エン(０．３７ｍＬ、２．５４ｍｍｏｌ)を滴下した。反応混合物を室温で１６時間攪拌し、ついで酢酸エチル、さらに水で希釈し、相分離させた。水相を酢酸エチルで２回抽出し、組合せた有機フラクションを乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、真空で濃縮した。より小さな規模で、同様に実施した反応からの粗生成物(０．１０ｇ、０．２７ｍｍｏｌの１-[２-クロロ-６-モルホリン-４-イル-９-(テトラヒドロ-ピラン-２-イル)-９Ｈ-プリン-８-イル]−エタノール)と共に、得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、シクロヘキサンに勾配０-５０％の酢酸エチル)にかけたところ、２の別々のジアステレオマー対として、８-(１-アジド-エチル)-２-クロロ-６-モルホリン-４-イル-９-(テトラヒドロ-ピラン-２-イル)-９Ｈ-プリンが得られた(０．２５ｇ及び０．２７ｇ、全体で０．５２ｇ、１００％)。ＬＣＭＳ ＲＴ＝４．０５分、[Ｍ＋Ｈ]＋＝３９３／３９５。ＬＣＭＳ ＲＴ＝４．１６分、[Ｍ＋Ｈ]＋＝３９３／３９５。
工程４：１-[２-クロロ-６-モルホリン-４-イル-９-(テトラヒドロ-ピラン-２-イル)-９Ｈ-プリン-８-イル]-エチルアミン
Figure 2014503535
ＴＨＦ(１３ｍＬ)と水(４ｍＬ)に８-(１-アジド-エチル)-２-クロロ-６-モルホリン-４-イル-９-(テトラヒドロ-ピラン-２-イル)-９Ｈ-プリン(０．４７ｇ、１．２０ｍｍｏｌ)が入った溶液に、トリフェニルホスフィン(０．３３ｇ、１．２８ｍｍｏｌ)を添加した。反応混合物を７０℃で２時間加熱し、ついでＲＴまで冷却した。酢酸エチルを添加し、相分離させた。水相を酢酸エチルで３回抽出した。組合せた有機フラクションを乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、真空で濃縮した。より小さな規模で、同様に実施した反応からの粗生成物(０．０５ｇ、０．１４ｍｍｏｌの８-(１-アジド-エチル)-２-クロロ-６-モルホリン-４-イル-９-(テトラヒドロ-ピラン-２-イル)-９Ｈ-プリン)と共に、得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、ＤＣＭに勾配０-１０％のメタノール)にかけた。表題の化合物を含有する物質が溶出し、トリフェニルホスフィンオキシドをフラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、ＴＢＭＥに勾配０-２０％のメタノール)にかけ、２つのカラムからの清浄な物質を組合せたところ、１-[２-クロロ-６-モルホリン-４-イル-９-(テトラヒドロ-ピラン-２-イル)-９Ｈ-プリン-８-イル]-エチルアミン(０．４１ｇ、８４％、２つのジアステレオマー対の混合物)を得た。ＬＣＭＳ ＲＴ＝２．１５分、[Ｍ＋Ｈ]＋＝３６７／３６９。
工程５：２-ブロモ-Ｎ-｛１-[２-クロロ-６-モルホリン-４-イル-９-(テトラヒドロ-ピラン-２-イル)-９Ｈ-プリン-８-イル]-エチル｝-アセトアミド
Figure 2014503535
無水ＤＣＭに、１-[２-クロロ-６-モルホリン-４-イル-９-(テトラヒドロ-ピラン-２-イル)-９Ｈ-プリン-８-イル]-エチルアミン(０．２５ｇ、０．６８ｍｍｏｌ)が入った溶液に、臭化ブロモアセチル(６２μＬ、０．７４ｍｍｏｌ)とトリエチルアミン(０．１３ｍＬ、０．９３ｍｍｏｌ)を添加した。混合物をＲＴで攪拌した。２時間後、臭化ブロモアセチルの他の部分(１２μＬ)を添加し、１．５時間攪拌し続けた。水を添加し、相分離させ、水相をＤＣＭで２回抽出した。組合せた有機フラクションを乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、真空で濃縮し、さらなる精製をすることなく、次の工程で使用される、２-ブロモ-Ｎ-｛１-[２-クロロ-６-モルホリン-４-イル-９-(テトラヒドロ-ピラン-２-イル)-９Ｈ-プリン-８-イル]-エチル｝-アセトアミド(３８５ｍｇ、２つのジアステレオマー対の混合物)を得た。ＬＣＭＳ ＲＴ＝３．４５分及び３．５２分、[Ｍ＋Ｈ]＋＝４８７／４８９／４９１。
工程６：２-ブロモ-Ｎ-[１-(２-クロロ-６-モルホリン-４-イル-９Ｈ-プリン-８-イル)-エチル]-アセトアミド
Figure 2014503535
２-ブロモ-Ｎ-｛１-[２-クロロ-６-モルホリン-４-イル-９-(テトラヒドロ-ピラン-２-イル)-９Ｈ-プリン-８-イル]-エチル｝-アセトアミド(工程５からの粗物、３８５ｍｇ)を、メタノール(１５ｍＬ)に溶解させ、ｐ-トルエンスルホン酸一水和物(３５ｍｇ)を添加した。混合物をＲＴで１６時間攪拌した。水を添加し、含水重炭酸ナトリウムを添加してｐＨ７にし、沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥(真空、５０℃)させると、２-ブロモ-Ｎ-[１-(２-クロロ-６-モルホリン-４-イル-９Ｈ-プリン-８-イル)-エチル]-アセトアミドが得られた(２０７ｍｇ、７６％)。水性濾液を酢酸エチルで３回抽出した。有機層を分離させ、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、真空で濃縮し、あまり純粋でない群２-ブロモ-Ｎ-[１-(２-クロロ-６-モルホリン-４-イル-９Ｈ-プリン-８-イル)-エチル]-アセトアミドが提供された(３９ｍｇ)。ＬＣＭＳ ＲＴ＝２．５７、[Ｍ＋Ｈ]＋＝４０３／４０５／４０７。
工程７：３-クロロ-８-メチル-１-モルホリン-４-イル-７,８-ジヒドロ-２,４,４ｂ，７,９-ペンタアザ-フルオレン-６-オン
Figure 2014503535
無水ＤＭＦ(１０ｍＬ)に、２-ブロモ-Ｎ-[１-(２-クロロ-６-モルホリン-４-イル-９Ｈ-プリン-８-イル)-エチル]-アセトアミド(２７５ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ)と炭酸セシウム(０．４８ｇ、１．３６ｍｍｏｌ)が入った混合物を、ＲＴで２時間攪拌し、ついで、水で希釈し、酢酸エチルで５回抽出した。組合せた有機抽出物を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、真空で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、ＤＣＭに勾配０-５％のメタノール)にかけたところ、３-クロロ-８-メチル-１-モルホリン-４-イル−７,８-ジヒドロ-２,４,４ｂ,７,９-ペンタアザ-フルオレン-６-オンが得られた(９３ｍｇ、４２％)。ＬＣＭＳ ＲＴ＝２．４１分、[Ｍ＋Ｈ]＋＝３２３／３２５。
工程８：無水１,４-ジオキサン(５ｍＬ)に、３-クロロ-８-メチル-１-モルホリン-４-イル-７,８-ジヒドロ-２,４,４ｂ，７,９-ペンタアザ-フルオレン-６-オン(４６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ)、２-アミノピリミジン-５-ボロン酸ピナコールエステル(７８ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ)、フッ化カリウム(４６ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ)及びＰｄ(ＰＰｈ３)４(１８ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ)が入った混合物を、１００℃で１６時間加熱した。ＲＴまで冷却した後、混合物を水で希釈し、形成した沈殿物を濾過し、水で洗浄した。固形物をメタノール、ＤＣＭ、最後のアセトニトリルで粉砕したところ、１７５が得られた(８ｍｇ、１５％)。ＬＣＭＳ ＲＴ＝２．５９分、[Ｍ＋Ｈ]＋＝３８２。１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６、４００ＭＨｚ)：δ９．１１(２Ｈ, ｓ)、８．６８(１Ｈ, ｓ)、７．０５(２Ｈ, ｓ)、４．８４(１Ｈ, ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ)、４．７６(１Ｈ, ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ)、４．６９(１Ｈ, ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ)、４．２５(４Ｈ, ブロード)、３．７５(４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ)、１．５６(３Ｈ, ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ)。
実施例１７６ ５-(６,７-ジメチル-４-モルホリノ-６,７,８,９-テトラヒドロピラジノ[２,１-ｅ]プリン-２-イル)ピリミジン-２-アミン１７６
工程１：｛１-[２-クロロ-６-モルホリン-４-イル-９-(テトラヒドロ-ピラン-２-イル)-９Ｈ-プリン-８-イル]-エチル｝-カルバミン酸 tert-ブチルエステル
Figure 2014503535
無水ＤＣＭ(１０ｍＬ)に１-[２-クロロ-６-モルホリン-４-イル-９-(テトラヒドロ-ピラン-２-イル)-９Ｈ-プリン-８-イル]-エチルアミン(０．４１ｇ、１．１２ｍｍｏｌ)が入った溶液に、トリエチルアミン(０．１７ｍＬ、１．２３ｍｍｏｌ)及びジ-tert-ブチルジカルバマート(０．２６８ｇ、１．２３ｍｍｏｌ)を添加した。混合物をＲＴで２時間攪拌し、ついで、１０％の含水クエン酸で洗浄した。水相をＤＣＭで３回抽出し、組合せた有機フラクションを乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、真空で濃縮した。得られた残留物をジエチルエーテルで粉砕し、濾過により収集し、乾燥(真空、５０℃)させ、｛１-[２-クロロ-６-モルホリン-４-イル-９-(テトラヒドロ-ピラン-２-イル)-９Ｈ-プリン-８-イル]-エチル｝-カルバミン酸 tert-ブチルエステルが得られた(０．４２５ｇ、８１％、２つのジアステレオマー対の混合物)。ＬＣＭＳ ＲＴ＝４．０６及び４．１３分、[Ｍ＋Ｈ]＋＝４６７／４６９。
工程２：｛１-[２-クロロ-６-モルホリン-４-イル-９-(テトラヒドロ-ピラン-２-イル)-９Ｈ-プリン-８-イル]-エチル｝-メチルカルバミン酸 tert-ブチルエステル
Figure 2014503535
無水ＴＨＦ(１５ｍＬ)に｛１-[２-クロロ-６-モルホリン-４-イル-９-(テトラヒドロ-ピラン-２-イル)-９Ｈ-プリン-８-イル]-エチル｝-カルバミン酸 tert-ブチルエステル(２１８ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ)が入った溶液を、０℃まで冷却した。水素化ナトリウム(６０％、油中懸濁液、２２ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ)を添加し、混合物を０℃で３０分攪拌した。ヨードメタン(ＴＨＦに１０ｖｏｌ％の溶液、０．３５ｍＬ、０．５６ｍｍｏｌ)を添加し、混合物をＲＴで１６時間攪拌した。反応混合物を、２１０ｍｇのカルバマート出発物質から類似した方法で調製した他の混合物と組合せ、水で希釈した。１Ｍの含水ＨＣｌ及び含水重炭酸ナトリウムの添加によりｐＨを７に調節した後、混合物を酢酸エチルで３回抽出した。組合せた抽出物を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、真空で濃縮すると、表題の化合物とカルバマート出発物質の２：１混合物が得られた(０．４６ｇ)。この混合物を無水ＴＨＦ(２０ｍＬ)に溶解させ、上述したように、水素化ナトリウム(１９ｍｇ)とヨードメタン(ＴＨＦに１０ｖｏｌ％の溶液、０．２９ｍｌ)で処理した。上述したようにして、さらなるヨードメタン(無水、０．０５０ｍｌ)を添加し、８時間攪拌した後、反応混合物を水で希釈し、中和し、抽出した。有機抽出物を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、真空で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、シクロヘキサンに勾配０-２０％の酢酸エチル)にかけたところ、１-[２-クロロ-６-モルホリン-４-イル-９-(テトラヒドロ-ピラン-２-イル)-９Ｈ-プリン-８-イル]-エチル｝-メチルカルバミン酸 tert-ブチルエステルが得られた(３１６ｍｇ、７２％)。ＬＣＭＳ ＲＴ＝４．４８分、[Ｍ＋Ｈ]＋＝４８１／４８３。
工程３：[１-(２-クロロ-６-モルホリン-４-イル-９Ｈ-プリン-８-イル)-エチル]-メチルアミン
Figure 2014503535
メタノールに、１-[２-クロロ-６-モルホリン-４-イル-９-(テトラヒドロ-ピラン-２-イル)-９Ｈ-プリン-８-イル]-エチル｝-メチルカルバミン酸 tert-ブチルエステル(３１６ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ)とｐ-トルエンスルホン酸一水和物(３０ｍｇ)が入った混合物を、室温で３時間攪拌し、ついで５６時間放置した。反応混合物を、少量になるまで真空で濃縮し、ついでＤＣＭ(３ｍＬ)とトリフルオロ酢酸(３ｍＬ)を添加し、反応混合物をＲＴで４．７５時間攪拌した。他の部分のトリフルオロ酢酸(３ｍＬ)を添加し、２時間攪拌し続けた。混合物を真空で濃縮し、得られた残留物をジエチルエーテルで３回粉砕した。得られた固形物を、ＤＣＭにメタノールが入った１０％溶液と含水重炭酸ナトリウムとの間に分配させた。相分離させ、水相を、ＤＣＭにメタノールが入った１０％溶液で４回抽出した。組合せた有機フラクションを乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、真空で濃縮し、[１-(２-クロロ-６-モルホリン-４-イル-９Ｈ-プリン-８-イル)-エチル]−メチルアミンが得られた(０．１９ｇ、９７％)。ＬＣＭＳ ＲＴ＝１．６８分、[Ｍ＋Ｈ]＋＝２９７。
工程４：３-クロロ-７,８-ジメチル-１-モルホリン-４-イル-５,６,７,８-テトラヒドロ-２,４,４ｂ,７,９-ペンタアザ-フルオレン
Figure 2014503535
ＤＭＦ(５ｍＬ)に、[１-(２-クロロ-６-モルホリン-４-イル-９Ｈ-プリン-８-イル)-エチル]-メチル-アミン(９５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ)、炭酸セシウム(６５２ｍｇ、２ｍｍｏｌ)及び１,２-ジブロモエタン(０．０３０ｍＬ、０．３５ｍｍｏｌ)が入った混合物を、ＲＴで４時間攪拌した。他の部分の１,２-ジブロモエタン(０．０３０ｍＬ、０．３５ｍｍｏｌ)を添加し、２０時間攪拌し続けた。反応混合物を水で希釈し、エーテルで７回抽出した。組合せた有機抽出物を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、真空で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、ＤＣＭに勾配０-４％のメタノール)にかけたところ、３-クロロ-７,８-ジメチル-１-モルホリン-４-イル-５,６,７,８-テトラヒドロ-２,４,４ｂ,７,９-ペンタアザ-フルオレンが得られた(７６ｍｇ、７４％)。ＬＣＭＳ ＲＴ＝１．８２分、[Ｍ＋Ｈ]＋＝３２３／３２５。
工程５：１,４-ジオキサン(２．５ｍＬ)と水(２．５ｍＬ)に、３-クロロ-７,８-ジメチル-１-モルホリン-４-イル-５,６,７,８-テトラヒドロ-２,４,４ｂ,７,９-ペンタアザ-フルオレン(７０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ)、２-アミノピリミジン-５-ボロン酸ピナコールエステル(５７ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ)及び炭酸セシウム(２１６ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ)が入った混合物を、アルゴンでパージした。Ｐｄ(ＰＰｈ３)４(１２ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ)を添加し、混合物をアルゴンで再度パージし、ついで、１００℃で１６時間加熱した。さらなるボロン酸エステル(２３ｍｇ)とＰｄ(ＰＰｈ３)４(６ｍｇ)を添加し、５．５時間攪拌し続けた。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで５回抽出した。組合せた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、ＤＣＭに勾配０-１０％のメタノール)にかけたところ、１７６が得られた(５８ｍｇ、６９％)。ＬＣＭＳ ＲＴ＝２．１１、[Ｍ＋Ｈ]＋＝３８２。1Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳｏ-ｄ６、４００ＭＨｚ)：δ９．０８(２Ｈ，ｓ)、７．０１(２Ｈ, ｓ)、４．２４(４Ｈ，ブロード)、４．２０(１Ｈ, ｍ)、４．００(１Ｈ, ｍ)、３．７５(４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ)、３．５５(１Ｈ, ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ)、３．２１(１Ｈ, ｍ)、２．７８(１Ｈ, ｍ)、２．４３(３Ｈ, ｓ)、１．５０(３Ｈ, ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ)。
実施例１７７ ５-(８,８-ジメチル-１-モルホリン-４-イル-５,６-ジヒドロ-８Ｈ-７-オキサ-２,４,４ｂ-トリアザ-フルオレン-３-イル)-ピリミジン-２-イルアミン１７７
工程１：７-ベンゼンスルホニル-２,４-ジクロロ-７Ｈ-ピロロ[２,３-ｄ]ピリミジン
Figure 2014503535
無水ＴＨＦ(５ｍＬ)に２,４-ジクロロ-７Ｈ-ピロロ[２,３-ｄ]ピリミジン(１ｇ、５．３ｍｍｏｌ)が入った溶液を、０℃で、無水ＴＨＦ(１５ｍＬ)に水素化ナトリウムが懸濁した懸濁液(２３４ｍｇ、５．８３ｍｍｏｌ、鉱物性油に６０％分散)を添加した。反応混合物を０℃で４５分攪拌した、塩化ベンゼンスルホニル(１．１２ｇ、６．３６ｍｍｏｌ)を滴下した。反応混合物を周囲温度まで温め、ＲＴで１時間攪拌した。反応混合物を塩化アンモニウムの飽和水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。組合せた有機抽出物を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、真空で濃縮した。得られた残留物をシクロヘキサンで粉砕したところ、黄色の固形物として、７-ベンゼンスルホニル-２,４-ジクロロ-７Ｈ-ピロロ[２,３-ｄ]ピリミジンが提供された(１．５２ｇ、８７％)。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)：δ８．２４(２Ｈ，ｍ)、７．７６(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ)、７．６９(１Ｈ，ｍ)、７．５８(２Ｈ，ｍ)、６．６９(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ)。
工程２：２-(２,４-ジクロロ-７Ｈ-ピロロ[２,３-ｄ]ピリミジン-６-イル)-プロパン-２-オール
Figure 2014503535
リチウムジイソプロピルアミド(２ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ、ＴＨＦに２Ｍ)を、−７８℃で、無水ＴＨＦ(１５ｍＬ)に７-ベンゼンスルホニル-２,４-ジクロロ-７Ｈ-ピロロ[２,３-ｄ]ピリミジン(６５６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ)が入った溶液に滴下した。得られた溶液を−７８℃で９０分攪拌し、ついでアセトン(０．４ｍＬ、５．５ｍｍｏｌ)を添加し、反応混合物を−７８℃で３０分攪拌した。反応混合物を塩化アンモニウムの飽和水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。組合せた有機抽出物を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、真空で濃縮すると、２-(７-ベンゼンスルホニル-２,４-ジクロロ-７Ｈ-ピロロ[２,３-ｄ]ピリミジン-６-イル)-プロパン-２-オールが提供された。イソプロピルアルコール(１１ｍＬ)と水(３ｍＬ)の混合物に、２-(７-ベンゼンスルホニル-２,４-ジクロロ-７Ｈ-ピロロ[２,３-ｄ]ピリミジン-６-イル)-プロパン-２-オール(２ｍｍｏｌ)が入った溶液に、水酸化ナトリウム(６ｍＬ、３６ｍｍｏｌ、６Ｍの水溶液)を添加した。得られた混合物をＲＴで２時間攪拌し、真空で濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、シクロヘキサンに勾配０〜４０％の酢酸エチル)により精製し、２-(２,４-ジクロロ-７Ｈ-ピロロ[２,３-ｄ]ピリミジン-６-イル)-プロパン-２-オールが得られた(３０４ｍｇ、６４％)。ＬＣＭＳ(方法Ａ)：ＲＴ＝２．７０分、[Ｍ]−＝２４４／２４６。
工程３：３-クロロ-８,８-ジメチル-１-モルホリン-４-イル-５,６-ジヒドロ-８Ｈ-７-オキサ-２,４,４ｂ-トリアザ-フルオレン
Figure 2014503535
炭酸セシウム(１．２ｇ、３．７ｍｍｏｌ)と１,２-ジブロモエタン(３１６μＬ、３．７ｍｍｏｌ)を、ＤＭＦ(４ｍＬ)に２-(２,４-ジクロロ-７Ｈ-ピロロ[２,３-ｄ]ピリミジン-６-イル)-プロパン-２-オール(３０４ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ)が入った溶液に添加し、反応混合物を１００℃で４５分加熱し、ついで、水と酢酸エチルの間に分配させた。有機抽出物を分離し、ブラインで洗浄し、ついで乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、真空で濃縮すると、１,３-ジクロロ-８,８-ジメチル-５,６-ジヒドロ-８Ｈ-７-オキサ-２,４,４ｂ-トリアザ-フルオレンが提供された。ＩＭＳ(３ｍＬ)に、１,３-ジクロロ-８,８-ジメチル-５,６-ジヒドロ-８Ｈ-７-オキサ-２,４,４ｂ-トリアザ-フルオレン(１．２３ｍｍｏｌ)、モルホリンｅ(２３６μＬ、２．６９ｍｍｏｌ)及びトリエチルアミン(３４２μＬ、２．４６ｍｍｏｌ)が入った混合物を、還流で３時間加熱し、ついで、真空で濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、シクロヘキサンに勾配０〜４０％の酢酸エチル)により精製し、３-クロロ-８,８-ジメチル-１-モルホリン-４-イル-５,６-ジヒドロ-８Ｈ-７-オキサ-２,４,４ｂ-トリアザ-フルオレンが提供された(１５９ｍｇ、４０％)。ＬＣＭＳ(方法Ａ)：ＲＴ＝３．１３分、[Ｍ＋Ｈ]＋＝３２３。
工程４：アセトニトリル(３ｍＬ)に、３-クロロ-８,８-ジメチル-１-モルホリン-４-イル-５,６-ジヒドロ-８Ｈ-７-オキサ-２,４,４ｂ-トリアザ-フルオレン(７５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ)、５-(４,４,５,５-テトラメチル[１,３,２]ジオキサボロラン-２-イル)-ピリミジン-２-イルアミン(１１５ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ)、ビス(ジ-tert-ブチル(４-ジメチルアミノフェニル)-ホスフィン)ジクロロパラジウム(ＩＩ)(２５ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ)及び炭酸ナトリウム(１ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ、１Ｍの水溶液)が入った混合物を脱気し、マイクロ波反応器において、１５０℃で３０分加熱し、ついで真空で濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、シクロヘキサンに勾配０〜７５％の酢酸エチル)、ついで、逆相ＨＰＬＣ(Phenomenex Gemini ５μｍ、Ｃ１８、アセトニトリル勾配５-９８％において、水に０．１％のＨＣＯ２Ｈ)により精製し、オフホワイト色の固形物として、１７７が提供された(１３ｍｇ、１５％)。ＬＣＭＳ(方法Ｂ)：ＲＴ＝３．５０分、[Ｍ＋Ｈ]＋＝３８２。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)：δ９．２７(２Ｈ，ｓ)、６．１２(１Ｈ，ｓ)、５．２７(２Ｈ，ブロードｓ)、４．２１(２Ｈ，ｍ)、４．１４(２Ｈ，ｍ)、３．９７(４Ｈ，ｍ)、３．８８(４Ｈ，ｍ)、１．６２(６Ｈ，ｓ)。
実施例９０１ ｐ１１０(アルファ)ＰＩ３Ｋ結合アッセイ
結合アッセイ：最初の偏光実験を、アナリストＨＴ９６-３８４(Molecular Devices Corp.、Sunnyvale、CA.)で実施した。蛍光偏光親和性測定のための試料を、偏光バッファー（１０ｍＭのトリス（ｐＨ７．５）、５０ｍＭのＮａＣｌ、４ｍＭのＭｇＣｌ２、０．０５％のＣｈａｐｓ、及び１ｍＭのＤＴＴ）中の２０μｇ／ｍＬの最終濃度で開始するｐ１１０αＰＩ３Ｋの１：３段階希釈物(Upstate Cell Signaling Solutions, Charlottesville, VA)を、１０ｍＭの最終濃度のＰＩＰ２(Echelon-Inc、Salt Lake City、UT.)に加えることによって調製した。室温での３０分のインキュベーション時間後、それぞれ１００ｎＭ及び５ｎＭの最終濃度のＧＲＰ-１及びＰＩＰ３-ＴＡＭＲＡプローブを加えることによって反応を止めた。３８４ウェルの黒の低容量プロキシプレート（PerkinElmer, Wellesley, MA）中のローダミンフルオロフォア（λｅｘ＝５３０ｎｍ；λｅｍ＝５９０ｎｍ）について標準的なカットオフフィルターで読み取る。蛍光偏光値をタンパク質濃度の関数としてプロットし、ＫａｌｅｉｄａＧｒａｐｈ(登録商標)ソフトウェア(Synergy software, Reading, PA)を使用してデータを４パラメータ式にフィットさせることによってＥＣ５０値を得た。この実験はまた阻害剤での続く競争実験において使用する適切なタンパク質濃度を確立する。
ＰＩＰ２（１０ｍＭの最終濃度）と合わせた０．０４ｍｇ／ｍＬのｐ１１０αＰＩ３Ｋ（最終濃度）を、偏光バッファー中の２５ｍＭの最終濃度のＡＴＰ(Cell Signaling Technology, Inc., Danvers, MA)中のアンタゴニストの１：３段階希釈物を含むウェルに加えることによって、阻害剤のＩＣ５０値を決定した。室温で３０分のインキュベーション時間後、それぞれ１００ｎＭ及び５ｎＭの最終濃度のＧＲＰ-１及びＰＩＰ３-ＴＡＭＲＡプローブ(Echelon-Inc, Salt Lake City, UT.)を加えることによって反応を止めた。３８４ウェルの黒の低容量プロキシプレート(PerkinElmer, Wellesley, MA)中のローダミンフルオロフォア（λｅｘ＝５３０ｎｍ；λｅｍ＝５９０ｎｍ）について標準的なカットオフフィルターで読み取る。蛍光偏光値をアンタゴニスト濃度の関数としてプロットし、Ａｓｓａｙ Ｅｘｐｌｏｒｅｒ(登録商標)ソフトウェア(MDL, San Ramon, CA.)でデータを４パラメータ式にフィットすることによってＩＣ５０値を得た。<BR>
別法では、精製した組換え酵素及びＡＴＰを１μＭの濃度で使用する放射測定アッセイでＰＩ３Ｋの阻害を決定した。式Ｉ化合物を１００％のＤＭＳＯで段階希釈した。キナーゼ反応物を室温で１時間インキュベートし、ＰＢＳを添加することによって反応を終了させた。続いて、ＩＣ５０値を、シグモイド用量応答曲線の当てはめ（可変勾配）を使用して決定した。例を表１に示す。
実施例９０２：インビトロ細胞増殖アッセイ
式Ｉの化合物の効能を、次のプロトコル(Promega Corp. Technical Bulletin TB288; Mendoza等(2002) Cancer Res. 62:5485-5488)を用いた細胞増殖アッセイによって測定した：
１． 培地中に約１０４の細胞を含む細胞培養物（ＰＣ３、Ｄｅｔｒｏｉｔ５６２、又はＭＤＭＢ３６１．１）の１００μｌのアリコートを、３８４ウェルの不透明な壁のプレートの各ウェルに沈着させた。
２． 培地を含み細胞を伴わないコントロールウェルを調製した。
３． 化合物を実験ウェルに加え、３−５日間インキュベートした。
４． プレートを室温に約３０分間平衡化した。
５． 各ウェル中に存在する細胞培養培地の体積と等しい体積のＣｅｌｌＴｉｔｅｒ-Ｇｌｏ試薬を加えた。
６． 内容物をオービタルシェーカーで２分間混合し、細胞溶解を誘発した。
７． プレートを室温で１０分間インキュベートし、発光シグナルを安定化させた。
８． 発光を記録し、ＲＬＵ＝相対発光単位としてグラフで報告した。
別法では、細胞を９６ウェルプレートに最適密度で播き、試験化合物の存在下で４日間インキュベートした。続いて、アラマーブルー（商標）をアッセイ培地に加え、細胞を６時間インキュベートした後、５４４ｎｍの励起、５９０ｎｍの発光で読み取った。シグモイド用量反応曲線の当てはめを使用してＥＣ５０値を計算した。ＥＣ５０なる用語は半数効果濃度を意味し、薬剤がある特定の曝露時間後にベースラインと最大との間の中間の応答を誘導する濃度である。これは薬剤の効能の指標として一般に使用される。
式Ｉの例示的化合物の抗増殖効果を、次のものを含む様々な腫瘍細胞株に対してＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ(登録商標)アッセイによって測定した：
Figure 2014503535
実施例９０３：Ｃａｃｏ−２透過率
Ｃａｃｏ−２を１×１０５細胞／ｃｍ２でミリポア・マルチスクリーン・プレート上に播種し、２０日間培養する。化合物透過性の評価を続いて実施する。化合物を細胞単層の頂端膜側（Ａ）に塗布し、基底外側（Ｂ）コンパートメントへの化合物透過を測定した。これを逆方向（Ｂ−Ａ）で行い、能動輸送を調べる。膜を通る化合物の透過速度の測定値である各化合物についての透過係数値Ｐａｐｐを計算する。化合物を、確立されたヒト吸収性を持つコントロール化合物との比較に基づき低い（Ｐａｐｐ＜／＝１．０×１０６ｃｍ／ｓ）又は高い（Ｐａｐｐ＞／＝１．０×１０６ｃｍ／ｓ）吸着電位に分類する。
能動流出を被る化合物の能力の評価では、Ｂに対するＡと比較した頂端膜側側（Ａ）に対する基底膜側（Ｂ）輸送の比を決定した。Ｂ−Ａ／Ａ−Ｂ＞／＝１．０の値が能動細胞流出の発生を示す。
実施例９０４：肝細胞クリアランス
凍結保存されたヒト肝細胞の懸濁液を使用する。５×１０６個の生存細胞／ｍＬの細胞密度で１ｍＭ又は３μＭの化合物濃度でインキュベーションを実施する。インキュベーション中の最終ＤＭＳＯ濃度は約０．２５％である。コントロールインキュベーションもまた細胞の非存在下で行い、非酵素的分解を明らかにする。２組の試料（５０μＬ）を、０分、５分、１０分、２０分、４０分及び６０分（コントロール試料は６０分のみ）でインキュベーション混合物から取り除き、ＭｅＯＨ含有内部標準（１００μＬ）に加え、反応を終了させる。トルブタミド、７-ヒドロキシクマリン、及びテストステロンを、コントロール化合物として使用することができる。試料を遠心分離し、各時点での上清をＬＣ-ＭＳＭＳによる分析のためにプール化する。時間に対するｌｎピーク面積比（親化合物ピーク面積／内部標準ピーク面積）のプロットから、固有クリアランス（ＣＬｉｎｔ）を次のように計算する：ＣＬｉｎｔ（μｌ／分／１０６細胞）＝Ｖ×ｋ（ここで、ｋは、時間に対してプロットしたｌｎ濃度の勾配から得た排出速度定数であり、Ｖは、インキュベーション体積から算出される体積タームであり、ｕＬ １０６細胞-１として表される）。
実施例９０５ チトクロムＰ４５０阻害
式Ｉの化合物を、約１００ｕＭの最大濃度で、重複して、約１０濃度にてＣＹＰ４５０標的(１Ａ２、２Ｃ９、２Ｃ１９、２Ｄ６、３Ａ４)に対してスクリーニングしてよい。標準的阻害剤(フラフィリン(furafylline)、スルファフェナゾール、トラニルシプロミン、キニジン、ケトコナゾール)を対照体として使用してよい。蛍光方式において、BMGLabTechnologies PolarStarＴＭを使用して、プレートを読み取ってもよい。
実施例９０６：チトクロムＰ４５０誘導
単一のドナーから新鮮に単離されたヒト肝細胞を、３通りの濃度の式Ｉの化合物の添加前に約４８時間培養し、７２時間インキュベートすることができる。ＣＹＰ３Ａ４及びＣＹＰ１Ａ２のためのプローブ基質を、インキュベーション終了の前、３０分間及び１時間加える。７２時間で、細胞及び培地を取り出し、各プローブ基質の代謝の程度をＬＣ-ＭＳ／ＭＳによって定量化する。実験を、一つの濃度で３組でインキュベートした個々のＰ４５０の誘導物質を使用することによって制御する。
実施例９０７：血漿タンパク質結合
式Ｉの化合物の溶液（５μｍ、０．５％の最終ＤＭＳＯ濃度）を、バッファー及び１０％血漿（バッファー中のｖ／ｖ）中で調製する。９６ウェルＨＴ透析プレートを、各ウェルが半透性セルロース膜によって２つに分割されるように構成する。バッファー溶液を膜の一側に加え、血漿溶液を他側に加える。ついで、３７℃で２時間にわたり３組、インキュベーションを行う。続いて、細胞を出し、化合物の各バッチの溶液を２つの群（血漿非含有及び血漿含有）に組合わせ、ついで血漿非含有（６ポイント）及び血漿含有溶液（７ポイント）についての２セットの較正標準を使用してＬＣ-ＭＳＭＳによって分析する。化合物についての画分未結合値を計算する。
実施例９０８：ｈＥＲＧチャネル遮断
式Ｉの化合物は、確立されたフラックス法を使用して、ｈＥＲＧカリウムチャネルを安定して発現しているＨＥＫ-２９４細胞からのルビジウム流出を調節する能力について評価する。ＲｂＣｌを含む培地中で細胞を調製し、９６ウェルプレートに播種し、一晩増殖させて単層を形成させる。培地を吸引し、各ウェルを３×１００μＬのプレインキュベーションバッファー（低［Ｋ＋］を含む）で室温で洗浄することによって流出実験を開始する。最後の吸引後、５０μＬの操作用ストック（２×）化合物を各ウェルに加え、室温で１０分間インキュベートする。ついで、５０μＬの刺激バッファー（高［Ｋ＋］を含む）を各ウェルに加え、最終試験化合物濃度とする。ついで、細胞プレートを室温で更に１０分間インキュベートする。ついで、各ウェルからの８０μＬの上清を９６ウェルプレートの同等のウェルに移し、原子発光分光法によって分析する。化合物を、１００μＭの最高濃度からの１０ポイントの二組のＩＣ５０曲線（ｎ＝２）としてスクリーニングする。
実施例９０９ インビボ腫瘍異種移植
ＮＣＲヌードマウス(Taconic Farms,IN)を、ＨＢＳＳ／マトリゲル(１：１、ｖ／ｖ)において、５００万のＵ-８７ＭＧ Ｍｅｒｃｈａｎｔ(ATCC, Manassas, VAからのU-87 MG細胞から誘導された院内変異体)細胞を用い、右外側胸部に、皮下的に播種した。腫瘍異種移植を担持するマウスに、薬剤又はビヒクルを、＜２８日間、経管栄養により経口的に毎日投与した後、類似した大きさの腫瘍の異なる用量グループに分けた。研究中、腫瘍サイズを少なくとも週に２回記録した。また、マウスの体重も週に２回記録し、マウスを毎日観察した。腫瘍量を、Ultra Cal-IV ノギス(Model 54-10-111; Fred V. Fowler Co., Inc.; Newton, MA)を使用し、２つの垂直方向に測定し、 Excel v.11.2(Microsoft Corporation; Redmond, WA)を使用して分析した。腫瘍阻害グラフをGraphPad PrismＴＭ, Version 5.0c(GraphPad Software, Inc.; La Jolla, CA)を使用してプロットした。腫瘍体積は以下の式によって算出した：腫瘍サイズ（ｍｍ３）＝（長い方の測定値×短い方の測定値ｔ２）×０．５。
Ａｄｖｅｎｔｕｒｅｒ Ｐｒｏ ＡＶ８１２スケール(Ohaus Corporation; Pine Brook, NJ)を用いて動物の体重を測定した。ＫａｌｅｉｄａＧｒａｐｈバージョン３．６を使用してグラフを作成した。重量変化の割合は以下の式を使用して算出した：群重量変化の割合＝（１−（最初の重量／新たな重量））×１００。
腫瘍体積が２０００ｍｍ３を上回わるか又は体重喪失が開始時の重量の２０％以上であるマウスを、規定のガイダンスに従って安楽死させた。
試験の終了時(ＥＯＳ)の腫瘍増殖阻害割合(％ＴＧＩ)は以下の式を使用して算出した：
％ＴＧＩ＝(１-[(ＡＵＣ／日)Treatment÷(ＡＵＣ／Ｄａｙ)Control])×１００
ここで、ＡＵＣ／日は、自然スケールを研究の日数により割った適合腫瘍増殖曲線の下の面積である。Ｌｏｇ２（腫瘍量)増殖痕跡を、固定時間に対する制限三次スプラインを使用し、各用量グループに適合させた。R version 2.12.0(R Development Core Team 2008; R Foundation for Statistical Computing; Vienna, Austria)のＰパッケージ「ｎｌｍｅ」を使用する、線形混合効果モデルを介して、適合を行った。
部分応答(ＰＲ)を、研究の任意の日で、決して完全応答(ＣＲ)しない出発腫瘍量において、＞５０％低減として定めた。ＣＲは、研究の任意の日で、出発腫瘍量において、＞１００％低減として定めた。研究腫瘍発生率(ＳＴＩ)は、最後の腫瘍量測定について、測定可能な腫瘍を有するグループ中の動物の数を表す。
また、線形混合効果分析を、経時的なパーセント体重変化、及び用量に対する応答性のモデルにも使用した。
実施例９１０：ホスホＡＫＴ誘導アッセイ
６ウェル組織培養プレートに細胞を一晩かけてウェル当たり５×１０５細胞で播種した。細胞を式Ｉ化合物のＥＣ８０で処理した。処理後、細胞を冷ＰＢＳで１回洗浄し、プロテアーゼ阻害剤（Roche, MannheiM, Germany）、１ｍＭのＰＭＳＦ、及びＳｉｇｍａ（St. Louis, MO）製のホスファターゼ阻害剤カクテル１及び２を補填したＢｉｏｓｏｕｒｃｅ（Carlsbad, CA）製の１×細胞抽出バッファーで可溶化させた。タンパク質濃度の決定は、Ｐｉｅｒｃｅ ＢＣＡプロテインアッセイキット（Rockford, IL）を使用して実施した。ｐＡｋｔ（Ｓｅｒ４７３）及び全Ａｋｔのレベルを、Ｂｉｏｓｏｕｒｃｅ（Carlsbad, CA）製のビーズキット及びＬｕｍｉｎｅｘ Ｂｉｏ-Ｐｌｅｘシステム（Bio-Rad, Hercules, CA）を使用して評価した。
実施例９１１ 血管脳関門活性／浸透アッセイＭＤＣＫＩ−ＭＤＲＩ及びＭＤＣＫＩＩ-ｂｃｒｐ１アッセイ
ヒトＰａｇ又はマウスＢｃｒｐ１のいずれかを異種的に発現するディン-ダービーイヌ腎臓(ＭＤＣＫ)細胞を使用し、化合物がこれらのトランスポーターの基質であるかどうかを測定し、よって血管脳関門浸透についての可能性を評価する。ＭＤＲ１-ＭＤＣＫＩ細胞はＮＣＩ(National Cancer Institute, Bethesda, MD)から認可されており、一方、Ｂｃｒｐ１-ＭＤＣＫＩＩ細胞は、Netherlands Cancer Institutes(Amsterdam,The Netherエlands)から得た。細胞を、使用前の４日間、２４-ウェルミリポアフィルタープレート(ポリＥＳ膜、１μＭの孔サイズ；Millipore; Billerica, MA)に、１．３ｘ１０５細胞／ｍＬの播種密度で播種した。化合物を、先端部から基底部(Ａ−Ｂ)、及び基底部から先端部(Ｂ−Ａ)の方向に、５μＬにてテストした。化合物を、１０ｍＭのＨＥＰＥＳを含有する、ハンクバランス塩溶液(ＨＢＳＳ)からなる、移動用バッファーに溶解させた(Invitrogen Corporation,grand Island, NY)。ルシファーイエロー(Sigma-AldricH, St. Louis,MO)を、傍細胞マーカーとして使用した。Ａ−Ｂ及びＢ−Ａ方向における、見かけの浸透性(Ｐａｐｐ)を、以下の等式を使用して算出した：
Ｐａｐｐ＝(ｄＱ／ｄｔ)×１／Ｃ０×１／Ａ
ここでｄＱ／ｄｔは、受容区画における化合物の出現率であり、Ｃ０は供給区画における濃度であり、Ａは挿入物の表面積である。Ｐａｐｐ(Ｂ−Ａ)／ＰａｐｐＡ-Ｂ)で定められる流出速度を使用し、テストされたトランスポーター(ｐ-糖タンパク質又はｂｃｒｐ１)を有する化合物による受ける、活性流出の程度を評価した。化合物をＬＣ-ＭＳ／ＭＳで分析した。
実施例９１２ 脳における化合物濃度の測定
各時点にて、３の異なる動物から、投与の１及び６時間後の脳を収集し、氷冷生理食塩水ですすぎ、計量し、分析まで−８０℃で保管した。化合物の定量について、マウスの脳を３容量の水とホモジナイズした。ホモジナートを、内部標準を含有するアセトニトリルを用い、タンパク質沈降により抽出した。ＬＣ-ＭＳ／ＭＳ分析を実施した。脳ホモジナート濃度を、脳対血漿比率の算出に、脳の濃度に変換した。
実施例９１３ 脳におけるＰＩ３Ｋ経路の調節の測定
ＰＩ３Ｋ経路の測定の分析について、１０ｍＭのトリス、ｐＨ７．４、１００ｍＭのＮａＣｌ、１ｍＭのＥＤＴＡ、１ｍＭのＥＧＴＡ、１ｍＭのＮａＦ、２０ｍＭのＮａ４Ｐ２Ｏ７、２ｍＭのＮａ３ＶＯ４、１％のトリトンＸ-１００、１０％のグリセロール、０．１％のＳＤＳ、及び０．５％のオキシコラートを含有する細胞抽出用バッファー(Invitrogen, Camarillo, CA)に、ホスファターゼ、プロテアーゼ阻害剤(Sigma, St. Louis,MO)、及び１ｍＭのＰＭＳＦを補足し、凍結した脳バイオプシーに添加した。投与の１及び６時間後に収集した脳を、小さな乳棒(Konteglass Company, Vineland, NJ)と共にホモジナイズし、氷上で簡単に超音波処理し、２００００ｇで２０分、４℃で遠心分離した。ＢＣＡタンパク質アッセイを使用し、タンパク質濃度を測定した(Pierce, Rockford, IL)。電気泳動により、タンパク質を分離させ、ＮｕＰａｇｅニトロセルロース膜(Invitrogen, Camarillo, CA)に移動させた。Licor OdysseyＴＭ 赤外線検出システム(Licor, Lincoln, NE)を使用し、タンパク質発現を評価し、定量した。ＰＩ３Ｋ経路マーカーを、ｐＡｋｔｓｅｒ４７３及び全Ａｋｔ(Invitrogen, Camarillo, CA and Cell Signaling, Danvers,MA)を使用する、免疫ブロット法により評価した。
実施例９１４ 脳腫瘍のインビボ有効性アッセイ
ＣＤ-１ヌードマウス(Charles River Laboratories,Hollister, CA)を、ＨＢＳＳにおいて、ルシフェラーゼを発現するよう、院内で操作されたＧＳ-２(ヒト多形神経膠芽腫)細胞を、定位手術下で、頭蓋内に接種した。細胞接種の４週間後、磁気共鳴画像(ＭＲＩ)により脳の異種移植が確認されたマウスに、薬剤又はビヒクルを、２８日間、経管栄養により経口的に毎日１回投与し、その後、類似した大きさの腫瘍のグループに分けた。ＭＲＩ(4.7T, Varian, Inc., Palo Alto, CA)を、２８日の投与期間の終わりに繰り返し、治療に対する応答性を評価した。
マウスの体重を週に少なくとも２回記録し、マウスを毎日観察した。動物の体重をAdventurer ProＴＭ AV812 scale(Ohaus Corporation; Pine Brook, NJ)を使用して測定した。グラフをGraphPad Prism, Version 5.0cを使用して作製した。パーセント体重変化を式：個々のパーセント体重変化＝((新規の体重／当初の体重)−１)ｘ１００、を使用して算出した。出発時の体重の２０％を超えて失われたマウスを、規制ガイドラインに従い、安楽死させた。
腫瘍量変化を、各動物が考えられる２の時点で線状であるように、モデリングした。線状混合効果モデルを、Ｒパッケージ「ｎｌｍｅ」、3.1-97版(R version 2.12.0(R Development Core Team 2008; R Foundation for Statistical Computing; Vienna, Austria)を使用し、これらのデータに適合させた。混合効果モデルでは、経時的に個々のマウスにおける繰り返し測定を考慮しており、マウス内の適切な相関性を処理している。また、線状混合効果分析を、経時的な体重のパーセント変化のモデルに使用した。
血漿及び濃サンプルを、薬物動態的(ＰＫ)、薬力学的(ＰＤ)、及び／又は免疫組織化学的(ＩＨＣ)分析用に、最終治療の投与の２及び８時間後に収集した。
実施例９１５ インビボ腫瘍異種移植ＰＫ／ＰＤ研究
ＮＣＲヌードマウス(Taconic Farms,IN)を、ＨＢＳＳ／マトリゲルＴＭ、BD Biosciences(１：１、ｖ／ｖ)において、５００万のＵ-８７ＭＧ Ｍｅｒｃｈａｎｔ(ATCC, Manassas, VAからのU-87 MG細胞から誘導された院内変異体)細胞を用い、右外側胸部に、皮下的に播種した。腫瘍異種移植＞６００ｍｍ３を担持するマウスに、薬剤又はビヒクルを１回投与した後、類似した大きさの腫瘍のグループに分けた。血漿、皮下腫瘍異種移植、骨格筋、及び脳のサンプルを、ＰＫ、ＰＤ、及び／又はＩＨＣ分析用に、治療投与の１、４、１２及び２４時間後に収集した。
「含む（comprise）」、「含む（comprising）」、「含む（include）」、「含む（including）」及び「含む（includes）」という語は、本明細書及び次の特許請求の範囲において使用される場合、記載された特徴、整数、成分、又は工程の存在を特定することを意図しており、一又は複数の他の特徴、整数、成分、工程、又はその群の存在又は付加を排除するものではない。

Claims (27)

  1. 次の式Ｉ：
    Figure 2014503535
    [上式中：
    破線は任意の二重結合を示し、少なくとも一つの破線は二重結合であり；
    Ｘ１はＮ、ＣＲ１、又は-Ｃ(Ｒ１)２Ｏ-であり；
    Ｘ２はＮであり；
    Ｘ３はＣ又はＣＲ３であり；
    Ａは、一又は複数のＲ５基で置換されていてもよい、Ｘ２及びＸ３に縮合した、５、６又は７員のカルボシクリル又はヘテロシクリル環であり；
    Ｒ１及びＲ３は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、-ＣＨ３、-ＣＨ２ＣＨ３、-Ｃ(ＣＨ３)３、-ＣＨ２ＯＨ、-ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、-Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨ、-ＣＨ２ＯＣＨ３、-ＣＮ、-ＣＦ３、-ＣＯ２Ｈ、-ＣＯＣＨ３、-ＣＯＣ(ＣＨ３)３、-ＣＯ２ＣＨ３、-ＣＯＮＨ２、-ＣＯＮＨＣＨ３、-ＣＯＮ(ＣＨ３)２、-Ｃ(ＣＨ３)２ＣＯＮＨ２、-ＮＯ２、-ＮＨ２、-ＮＨＣＨ３、-Ｎ(ＣＨ３)２、-ＮＨＣＯＣＨ３、-ＮＨＳ(Ｏ)２ＣＨ３、-Ｎ(ＣＨ３)Ｃ(ＣＨ３)２ＣＯＮＨ２、-Ｎ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ２Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３、=Ｏ、-ＯＨ、-ＯＣＨ３、-Ｓ(Ｏ)２Ｎ(ＣＨ３)２、-ＳＣＨ３、-Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３、シクロプロピル、シクロブチル、オキセタニル、モルホリノ、及び１,１-ジオキソ-チオピラン-４-イルから選択され；
    Ｒ４は、Ｃ６-Ｃ２０アリール、３−２０の環原子を有するヘテロシクリル、及び５−２０の環原子を有するヘテロアリールから選択され、それぞれは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、-ＣＨ３、-ＣＨ２ＣＨ３、-ＣＨ(ＣＨ３)２、-ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２、-ＣＨ２ＣＨ３、-ＣＨ２ＣＮ、-ＣＮ、-ＣＦ３、-ＣＨ２ＯＨ、-ＣＯ２Ｈ、-ＣＯＮＨ２、-ＣＯＮＨ(ＣＨ３)、-ＣＯＮ(ＣＨ３)２、-ＮＯ２、-ＮＨ２、-ＮＨＣＨ３、-ＮＨＣＯＣＨ３、-ＯＨ、-ＯＣＨ３、-ＯＣＨ２ＣＨ３、-ＯＣＨ(ＣＨ３)２、-ＳＨ、-ＮＨＣ(=Ｏ)ＮＨＣＨ３、-ＮＨＣ(=Ｏ)ＮＨＣＨ２ＣＨ３、-ＮＨＣ(=Ｏ)ＮＨＣＨ(ＣＨ３)２、-ＮＨＳ(Ｏ)２ＣＨ３、-Ｎ(ＣＨ３)Ｃ(=Ｏ)ＯＣ(ＣＨ３)３、-Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３、ベンジル、ベンジルオキシ、モルホリニル、モルホリノメチル、及び４-メチルピペラジン-１-イルから独立して選択される一又は複数のＲ６基で置換されていてもよく；
    Ｒ５は、Ｃ１-Ｃ１２アルキル、Ｃ２-Ｃ８アルケニル、Ｃ２-Ｃ８アルキニル、-(Ｃ１-Ｃ１２アルキレン)-(Ｃ３-Ｃ１２カルボシクリル)、-(Ｃ１-Ｃ１２アルキレン)-(３−２０の環原子を有するヘテロシクリル)、-(Ｃ１-Ｃ１２アルキレン)-Ｃ(=Ｏ)-(３−２０の環原子を有するヘテロシクリル)、-(Ｃ１-Ｃ１２アルキレン)−(Ｃ６-Ｃ２０アリール)、及び-(Ｃ１-Ｃ１２アルキレン)-(５-２０の環原子を有するヘテロアリール)から独立して選択され；又は２のジェミナルなＲ５基は、３、４、５、又は６員のカルボシクリル又はヘテロシクリル環を形成し、ここでアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、-ＣＨ３、-ＣＨ２ＣＨ３、-Ｃ(ＣＨ３)３、-ＣＨ２ＯＨ、-ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、-Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨ、-ＣＨ２ＯＣＨ３、-ＣＮ、-ＣＨ２Ｆ、-ＣＨＦ２、-ＣＦ３、-ＣＯ２Ｈ、-ＣＯＣＨ３、-ＣＯＣ(ＣＨ３)３、-ＣＯ２ＣＨ３、-ＣＯＮＨ２、-ＣＯＮＨＣＨ３、-ＣＯＮ(ＣＨ３)２、-Ｃ(ＣＨ３)２ＣＯＮＨ２、-ＮＯ２、-ＮＨ２、-ＮＨＣＨ３、-Ｎ(ＣＨ３)２、-ＮＨＣＯＣＨ３、-ＮＨＳ(Ｏ)２ＣＨ３、-Ｎ(ＣＨ３)Ｃ(ＣＨ３)２ＣＯＮＨ２、-Ｎ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ２Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３、=Ｏ、-ＯＨ、-ＯＣＨ３、-Ｓ(Ｏ)２Ｎ(ＣＨ３)２、-ＳＣＨ３、-Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３、シクロプロピル、シクロブチル、オキセタニル、モルホリノ、及び１,１-ジオキソ-チオピラン-４-イルから独立して選択される一又は複数の基で置換されていてもよく；
    ｍｏｒは：
    Figure 2014503535
    から選択され；
    Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、-ＣＨ３、-ＣＨ２ＣＨ３、-ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、-ＣＨ(ＣＨ３)２、-Ｃ(ＣＨ３)３、-ＣＨ２ＯＣＨ３、-ＣＨＦ２、-ＣＮ、-ＣＦ３、-ＣＨ２ＯＨ、-ＣＨ２ＯＣＨ３、-ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、-ＣＨ２Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨ、-ＣＨ(ＣＨ３)ＯＨ、-ＣＨ(ＣＨ２ＣＨ３)ＯＨ、-ＣＨ２ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ３、-Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨ、-Ｃ(ＣＨ３)２ＯＣＨ３、-ＣＨ(ＣＨ３)Ｆ、-Ｃ(ＣＨ３)Ｆ２、-ＣＨ(ＣＨ２ＣＨ３)Ｆ、-Ｃ(ＣＨ２ＣＨ３)２Ｆ、-ＣＯ２Ｈ、-ＣＯＮＨ２、-ＣＯＮ(ＣＨ２ＣＨ３)２、-ＣＯＣＨ３、-ＣＯＮ(ＣＨ３)２、-ＮＯ２、-ＮＨ２、-ＮＨＣＨ３、-Ｎ(ＣＨ３)２、-ＮＨＣＨ２ＣＨ３、-ＮＨＣＨ(ＣＨ３)２、-ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、-ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、-ＮＨＣＯＣＨ３、-ＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ３、-ＮＨＣＯＣＨ２ＯＨ、-ＮＨＳ(Ｏ)２ＣＨ３、-Ｎ(ＣＨ３)Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３、=Ｏ、-ＯＨ、-ＯＣＨ３、-ＯＣＨ２ＣＨ３、-ＯＣＨ(ＣＨ３)２、-ＳＨ、-ＮＨＣ(=Ｏ)ＮＨＣＨ３、-ＮＨＣ(=Ｏ)ＮＨＣＨ２ＣＨ３、-Ｓ(Ｏ)ＣＨ３、-Ｓ(Ｏ)ＣＨ２ＣＨ３、-Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３、-Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、-Ｓ(Ｏ)２ＮＨＣＨ３、-Ｓ(Ｏ)２Ｎ(ＣＨ３)２、及び-ＣＨ２Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３から独立して選択される一又は複数のＲ７基で置換されていてもよい]
    から選択される化合物、その立体異性体、幾何異性体、互変異性体、及び薬学的に許容可能な塩。
  2. 式Ｉａ、Ｉｂ、及びＩｎ：
    Figure 2014503535
    から選択される、請求項１に記載の化合物。
  3. 式Ｉａが次の構造：
    Figure 2014503535
    Figure 2014503535
    Figure 2014503535
    [上式中、Ａのヘテロシクリル環は、一又は複数のＲ５基で置換されていてもよい]
    から選択される、請求項２に記載の化合物。
  4. 式Ｉａが次の構造：
    Figure 2014503535
    [上式中、Ａのヘテロシクリル環は、一又は複数のＲ５基で置換されていてもよい]
    から選択される、請求項２に記載の化合物。
  5. 式Ｉａが、
    Figure 2014503535
    [上式中、Ａのヘテロシクリル環は、一又は複数のＲ５基で置換されていてもよい]
    である、請求項２に記載の化合物。
  6. Ｒ４が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、-ＣＨ３、-ＣＨ２ＣＨ３、-ＣＨ(ＣＨ３)２、-ＣＮ、-ＣＦ３、-ＣＨ２ＯＨ、-ＣＯ２Ｈ、-ＣＯＮＨ２、-ＣＯＮＨ(ＣＨ３)、-ＣＯＮ(ＣＨ３)２、-ＮＯ２、-ＮＨ２、-ＮＨＣＨ３、-ＮＨＣＯＣＨ３、-ＯＨ、-ＯＣＨ３、-ＯＣＨ２ＣＨ３、-ＯＣＨ(ＣＨ３)２、-ＳＨ、-ＮＨＣ(=Ｏ)ＮＨＣＨ３、-ＮＨＣ(=Ｏ)ＮＨＣＨ２ＣＨ３、-ＮＨＳ(Ｏ)２ＣＨ３、-Ｎ(ＣＨ３)Ｃ(=Ｏ)ＯＣ(ＣＨ３)３、及び-Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３から選択される一又は複数の基で置換されたフェニルである、請求項１ないし５のいずれか１項に記載の化合物。
  7. Ｒ４が、１Ｈ-インダゾール、１Ｈ-インドール、インドリン-２-オン、１-(インドリン-１-イル)エタノン、１Ｈ-ベンゾ[ｄ][１,２,３]トリアゾール、１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｂ]ピリジン、１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｄ]ピリミジン、１Ｈ-ベンゾ[ｄ]イミダゾール、１Ｈ-ベンゾ[ｄ]イミダゾール-２(３Ｈ)-オン、１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｃ]ピリジン、１Ｈ-ピロロ[２,３-ｃ]ピリジン、３Ｈ-イミダゾ[４,５-ｃ]ピリジン、７Ｈ-ピロロ[２,３-ｄ]ピリミジン、７Ｈ-プリン、１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｄ]ピリミジン、５Ｈ-ピロロ[３,２-ｄ]ピリミジン、２-アミノ-１Ｈ-プリン-６(９Ｈ)-オン、キノリン、キナゾリン、キノキサリン、イソキノリン、イソキノリン-１(２Ｈ)-オン、３,４-ジヒドロイソキノリン-１(２Ｈ)-オン、３,４-ジヒドロキノリン-２(１Ｈ)-オン、キナゾリン-２(１Ｈ)-オン、キノキサリン-２(１Ｈ)-オン、１,８-ナフチリジン、ピリド[３,４-ｄ]ピリミジン、及びピリド[３,２-ｂ]ピラジンから選択される、置換されていてもよい二環式ヘテロアリール基である、請求項１ないし５のいずれか１項に記載の化合物。
  8. 置換されていてもよいＲ４が、
    Figure 2014503535
    Figure 2014503535
    Figure 2014503535
    Figure 2014503535
    [上式中、波線は結合部位を示す]
    から選択される、請求項１ないし５のいずれか１項に記載の化合物。
  9. Ｒ４が１Ｈ-インダゾール-４-イルである、請求項７に記載の化合物。
  10. Ｒ４が、２-フラニル、３-フラニル、２-イミダゾリル、４-イミダゾリル、３-イソオキサゾリル、４-イソオキサゾリル、５-イソオキサゾリル、２-オキサゾリル、４-オキサゾリル、５-オキサゾリル、３-ピラゾリル、４-ピラゾリル、２-ピラジニル、３-ピリダジニル、４-ピリダジニル、５-ピリダジニル、２-ピリミジニル、５-ピリミジニル、６-ピリミジニル、２-ピリジル、３-ピリジル、４-ピリジル、２-ピロリル、３-ピロリル、２-チエニル、３-チエニル、５-テトラゾリル、１-テトラゾリル、２-テトラゾリル、２-チアゾリル、４-チアゾリル、５-チアゾリル、３-トリアゾリル、及び１-トリアゾリルから選択される、置換されていてもよい単環式ヘテロアリール基である、請求項１ないし５のいずれか１項に記載の化合物。
  11. Ｒ４が２-アミノピリミジン-５-イルである、請求項１０に記載の化合物。
  12. 置換されていてもよいＲ４が、
    Figure 2014503535
    Figure 2014503535
    [上式中、波線は結合部位を示す]
    から選択される、請求項１ないし５のいずれか１項に記載の化合物。
  13. 一又は複数のＲ５基が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、-ＣＨ３、-ＣＨ２ＣＨ３、-Ｃ(ＣＨ３)３、-ＣＨ２ＯＨ、-ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、-Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨ、-ＣＨ２ＯＣＨ３、-ＣＮ、-ＣＨ２Ｆ、-ＣＨＦ２、-ＣＦ３、-ＣＯ２Ｈ、-ＣＯＣＨ３、-ＣＯＣ(ＣＨ３)３、-ＣＯ２ＣＨ３、-ＣＯＮＨ２、-ＣＯＮＨＣＨ３、-ＣＯＮ(ＣＨ３)２、-Ｃ(ＣＨ３)２ＣＯＮＨ２、-ＮＯ２、-ＮＨ２、-ＮＨＣＨ３、-Ｎ(ＣＨ３)２、-ＮＨＣＯＣＨ３、-ＮＨＳ(Ｏ)２ＣＨ３、-Ｎ(ＣＨ３)Ｃ(ＣＨ３)２ＣＯＮＨ２、-Ｎ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ２Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３、=Ｏ、-ＯＨ、-ＯＣＨ３、-Ｓ(Ｏ)２Ｎ(ＣＨ３)２、-ＳＣＨ３、-Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３、シクロプロピル、シクロブチル、オキセタニル、モルホリノ、及び１,１-ジオキソ-チオピラン-４-イルから独立して選択される、請求項１ないし１２のいずれか１項に記載の化合物。
  14. 二つのジェミナルなＲ５基が、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、オキセタニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、シクロヘキシル、モルホリノ、又は１,１-ジオキソ-チオピラン-４-イルを形成する、請求項１ないし１３のいずれか１項に記載の化合物。
  15. ｍｏｒが、
    Figure 2014503535
    [上式中、波線は結合部位を示し、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、-ＣＨ３、-ＣＨ２ＣＨ３、-ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、-ＣＨ(ＣＨ３)２、-Ｃ(ＣＨ３)３、-ＣＨ２ＯＣＨ３、-ＣＨＦ２、-ＣＮ、-ＣＦ３、-ＣＨ２ＯＨ、-ＣＨ２ＯＣＨ３、-ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、-ＣＨ２Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨ、-ＣＨ(ＣＨ３)ＯＨ、-ＣＨ(ＣＨ２ＣＨ３)ＯＨ、-ＣＨ２ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ３、-Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨ、-Ｃ(ＣＨ３)２ＯＣＨ３、-ＣＨ(ＣＨ３)Ｆ、-Ｃ(ＣＨ３)Ｆ２、-ＣＨ(ＣＨ２ＣＨ３)Ｆ、-Ｃ(ＣＨ２ＣＨ３)２Ｆ、-ＣＯ２Ｈ、-ＣＯＮＨ２、-ＣＯＮ(ＣＨ２ＣＨ３)２、-ＣＯＣＨ３、-ＣＯＮ(ＣＨ３)２、-ＮＯ２、-ＮＨ２、-ＮＨＣＨ３、-Ｎ(ＣＨ３)２、-ＮＨＣＨ２ＣＨ３、-ＮＨＣＨ(ＣＨ３)２、-ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、-ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、-ＮＨＣＯＣＨ３、-ＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ３、-ＮＨＣＯＣＨ２ＯＨ、-ＮＨＳ(Ｏ)２ＣＨ３、-Ｎ(ＣＨ３)Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３、=Ｏ、-ＯＨ、-ＯＣＨ３、-ＯＣＨ２ＣＨ３、-ＯＣＨ(ＣＨ３)２、-ＳＨ、-ＮＨＣ(=Ｏ)ＮＨＣＨ３、-ＮＨＣ(=Ｏ)ＮＨＣＨ２ＣＨ３、-Ｓ(Ｏ)ＣＨ３、-Ｓ(Ｏ)ＣＨ２ＣＨ３、-Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３、-Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、-Ｓ(Ｏ)２ＮＨＣＨ３、-Ｓ(Ｏ)２Ｎ(ＣＨ３)２、及び-ＣＨ２Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３から独立して選択される一又は複数のＲ７基で置換されていてもよい]
    である、請求項１ないし１４のいずれか１項に記載の化合物。
  16. ５-(６,６-ジメチル-４-モルホリノ-８,９-ジヒドロ-６ｈ-[１,４]オキサジノ[３,４-ｅ]プリン-２-イル)-４-メチルピリミジン-２-アミン、
    ５-(６,６-ジメチル-４-モルホリノ-８,９-ジヒドロ-６ｈ-[１,４]オキサジノ[３,４-ｅ]プリン-２-イル)ピリミジン-２-アミン、
    ５-(６,６-ジメチル-４-モルホリノ-８,９-ジヒドロ-６ｈ-[１,４]オキサジノ[３,４-ｅ]プリン-２-イル)-４-(トリフルオロメチル)ピリジル-２-アミン、
    ５-(４-モルホリノ-８,９-ジヒドロ-７ｈ-[１,３]オキサジノ[２,３-ｅ]プリン-２-イル)ピリミジン-２-アミン、
    ５-(４-モルホリノ-６,７,８,９-テトラヒドロピリド[２,１-ｅ]プリン-２-イル)ピリミジン-２-アミン、
    ５-(４-モルホリノ-６,７,８,９-テトラヒドロピリド[２,１-ｅ]プリン-２-イル)ピリジン-２-アミン、
    ５-(４-モルホリノ-８,９-ジヒドロ-６ｈ-[１,４]オキサジノ[３,４-ｅ]プリン-２-イル)-４-(トリフルオロメチル)ピリジル-２-アミン
    ５-(４-モルホリノ-７,８-ジヒドロ-６ｈ-ピロロ[２,１-ｅ]プリン-２-イル)ピリミジン-２-アミン、
    ６,６-ジメチル-４-モルホリノ-２-(１Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピリジン-５-イル)-８,９-ジヒドロ-６Ｈ-[１,４]オキサジノ[３,４-ｅ]プリン、
    ５-(６,６-ジメチル-４-モルホリノ-８,９-ジヒドロ-６Ｈ-[１,４]オキサジノ[３,４-ｅ]プリン-２-イル)ピリジン-２-アミン、
    ５-(４-モルホリノ-８,９-ジヒドロスピロ[[１,３]オキサジノ[２,３-ｅ]プリン-７,１'-シクロプロパン]-２-イル)ピリミジン-２-アミン、
    ５-(４-モルホリノ-８,９-ジヒドロ-６Ｈ-[１,４]オキサジノ[３,４-ｅ]プリン-２-イル)ピリミジン-２-アミン、
    ５-(４-モルホリノ-８,９-ジヒドロスピロ[[１,４]オキサジノ[３,４-ｅ]プリン-６,３’-オキセタン]-２-イル)ピリミジン-２-アミン
    ５-(７,７-ジメチル-４-モルホリノ-８,９-ジヒドロ-７Ｈ-[１,３]オキサジノ[２,３-ｅ]プリン-２-イル)ピリミジン-２-アミン、
    ５-(４-モルホリノ-６-(トリフルオロメチル)-８,９-ジヒドロ-６Ｈ-[１,４]オキサジノ[３,４-ｅ]プリン-２-イル)ピリジン-２-アミン、
    ５-(６,６-(ヘキサジュウテリオ)ジメチル-４-モルホリノ-８,９-ジヒドロ-６ｈ-[１,４]オキサジノ[３,４-ｅ]プリン-２-イル)ピリミジン-２-アミン、
    (Ｓ)-５-(６-エチル-６-メチル４-モルホリノ-８,９-ジヒドロ-６Ｈ-[１,４]オキサジノ[３,４-ｅ]プリン-２-イル)ピリミジン-２-アミン、
    ５-(６,６,９-トリメチル４-モルホリノ-６ｈ-[１,４]オキサジノ[３,４-ｅ]プリン-２-イル)ピリミジン-２-アミン、
    (Ｒ)-５-(６-エチル-６-メチル-４-モルホリノ-８,９-ジヒドロ-６Ｈ-[１,４]オキサジノ[３,４-ｅ]プリン-２-イル)ピリミジン-２-アミン、
    ５-(１-モルホリン-４-イル-５,６,８ａ,９-テトラヒドロ-８ｈ-７,１０-ジオキサ-２,４,４ｂ-トリアザ-フェナントレン-３-イル)-ピリミジン-２-イルアミン、
    ５-((Ｓ)-６-モルホリン-４-イル-２,３，３ａ,４-テトラヒドロ-１Ｈ-５-オキサ-７,９,９ｂ-トリアザ-シクロペンタ[ａ]ナフタレン-８-イル)-ピリミジン-２-イルアミン、
    ４-(６,６-ジメチル-４-モルホリノ-８,９-ジヒドロ-６Ｈ-[１,４]オキサジノ[３,４-ｅ]プリン-２-イル)アニリン、
    １-(４-(６,６-ジメチル-４-モルホリノ-８,９-ジヒドロ-６Ｈ-[１,４]オキサジノ[３,４-ｅ]プリン-２-イル)フェニル)-３-メチルウレア、
    ６,６-ジメチル-４-モルホリノ-２-(１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-８,９-ジヒドロ-６Ｈ-[１,４]オキサジノ[３,４-ｅ]プリン、
    ４-(６,６-ジメチル-４-モルホリノ-８,９-ジヒドロ-６Ｈ-[１,４]オキサジノ[３,４-ｅ]プリン-２-イル)ピリジン-２-アミン、
    ６,６-ジメチル-２-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-４-モルホリノ-８,９-ジヒドロ-６Ｈ-[１,４]オキサジノ[３,４-ｅ]プリン、
    ３-(６,６-ジメチル-４-モルホリノ-８,９-ジヒドロ-６Ｈ-[１,４]オキサジノ[３,４-ｅ]プリン-２-イル)フェノール、
    ２-(１Ｈ-インダゾール-５-イル)-６,６-ジメチル-４-モルホリノ-８,９-ジヒドロ-６Ｈ-[１,４]オキサジノ[３,４-ｅ]プリン、
    ６,６-ジメチル-２-(２-(４-メチルピペラジン-１-イル)イリジン-４-イル)-４-モルホリノ-８,９-ジヒドロ-６Ｈ-[１,４]オキサジノ[３,４-ｅ]プリン、
    Ｎ-(２-(６,６-ジメチル-４-モルホリノ-８,９-ジヒドロ-６Ｈ-[１,４]オキサジノ[３,４-ｅ]プリン-２-イル)フェニル)メタンスルホンアミド、
    ６,６-ジメチル-４-モルホリノ-２-(６-モルホリノピリジン-３-イル)-８,９-ジヒドロ-６Ｈ-[１,４]オキサジノ[３,４-ｅ]プリン、
    ２-(１-ベンジル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-６,６-ジメチル-４-モルホリノ-８,９-ジヒドロ-６Ｈ-[１,４]オキサジノ[３,４-ｅ]プリン、
    ２-(２-イソプロポキシピリジン-３-イル)-６,６-ジメチル-４-モルホリノ-８,９-ジヒドロ-６Ｈ-[１,４]オキサジノ[３,４-ｅ]プリン、
    Ｎ-(２-(６,６-ジメチル-４-モルホリノ-８,９-ジヒドロ-６Ｈ-[１,４]オキサジノ[３,４-ｅ]プリン-２-イル)フェニル)アセトアミド、
    ２-(３，５-ジメチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-６,６-ジメチル-４-モルホリノ-８,９-ジヒドロ-６Ｈ-[１,４]オキサジノ[３,４-ｅ]プリン、
    ５-(６,６-ジメチル-４-モルホリノ-８,９-ジヒドロ-６Ｈ-[１,４]オキサジノ[３,４-ｅ]プリン-２-イル)ピリジン-２-オール、
    ６-(６,６-ジメチル-４-モルホリノ-８,９-ジヒドロ-６Ｈ-[１,４]オキサジノ[３,４-ｅ]プリン-２-イル)ピリジン-３-アミン、
    (Ｒ)-５-(４-モルホリノ-６-(トリフルオロメチル)-８,９-ジヒドロ-６Ｈ-[１,４]オキサジノ[３,４-ｅ]プリン-２-イル)ピリミジン-２-アミン、
    (Ｓ)-５-(４-モルホリノ-６-(トリフルオロメチル)-８,９-ジヒドロ-６Ｈ-[１,４]オキサジノ[３,４-ｅ]プリン-２-イル)ピリミジン-２-アミン、
    ２-(１-エチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-６,６-ジメチル-４-モルホリノ-８,９-ジヒドロ-６Ｈ-[１,４]オキサジノ[３,４-ｅ]プリン
    ４-(６,６-ジメチル-４-モルホリノ-８,９-ジヒドロ-６Ｈ-[１,４]オキサジノ[３,４-ｅ]プリン-２-イル)-Ｎ,Ｎ-ジメチルベンズアミド、
    tert-ブチル ４-(６,６-ジメチル-４-モルホリノ-８,９-ジヒドロ-６Ｈ-[１,４]オキサジノ[３,４-ｅ]プリン-２-イル)フェニル(メチル)カルバマート、
    ２-(３-(６,６-ジメチル-４-モルホリノ-８,９-ジヒドロ-６Ｈ-[１,４]オキサジノ[３,４-ｅ]プリン-２-イル)フェニル)アセトニトリル、
    ６,６-ジメチル-４-モルホリノ-２-(３-モルホリノフェニル)-８,９-ジヒドロ-６Ｈ-[１,４]オキサジノ[３,４-ｅ]プリン、
    ６,６-ジメチル-４-モルホリノ-２-(３-(モルホリノメチル)フェニル)-８,９-ジヒドロ-６Ｈ-[１,４]オキサジノ[３,４-ｅ]プリン、
    ２-(３-(ベンジルオキシ)フェニル)-６,６-ジメチル-４-モルホリノ-８,９-ジヒドロ-６Ｈ-[１,４]オキサジノ[３,４-ｅ]プリン、
    ２-(１-イソブチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-６,６-ジメチル-４-モルホリノ-８,９-ジヒドロ-６Ｈ-[１,４]オキサジノ[３,４-ｅ]プリン、
    ６,６-ジメチル-２-(６-(４-メチルピペラジン-１-イル)イリジン-３-イル)-４-モルホリノ-８,９-ジヒドロ-６Ｈ-[１,４]オキサジノ[３,４-ｅ]プリン、
    ２-(１Ｈ-インダゾール-４-イル)-６,６-ジメチル-４-モルホリノ-８,９-ジヒドロ-６Ｈ-[１,４]オキサジノ[３,４-ｅ]プリン、
    ４-(６,６-ジメチル-４-モルホリノ-８,９-ジヒドロ-６Ｈ-[１,４]オキサジノ[３,４-ｅ]プリン-２-イル)ベンゾニトリル、
    ５-(６,６-ジメチル-４-モルホリノ-８,９-ジヒドロ-６Ｈ-[１,４]オキサジノ[３,４-ｅ]プリン-２-イル)ニコチンアミド、
    ５-(６,６-ジメチル-４-モルホリノ-８,９-ジヒドロ-６Ｈ-[１,４]オキサジノ[３,４-ｅ]プリン-２-イル)-Ｎ-メチルピコリンアミド、
    ２-(４-(ベンジルオキシ)フェニル)-６,６-ジメチル-４-モルホリノ-８,９-ジヒドロ-６Ｈ-[１,４]オキサジノ[３,４-ｅ]プリン、
    ３-(６,６-ジメチル-４-モルホリノ-８,９-ジヒドロ-６Ｈ-[１,４]オキサジノ[３,４-ｅ]プリン-２-イル)-Ｎ,Ｎ-ジメチルアニリン、
    ６,６-ジメチル-２-(４-(４-メチルピペラジン-１-イル)フェニル)-４-モルホリノ-８,９-ジヒドロ-６Ｈ-[１,４]オキサジノ[３,４-ｅ]プリン、
    ６,６-ジメチル-４-モルホリノ-２-(４-(ピペリジン-１-イル)フェニル)-８,９-ジヒドロ-６Ｈ-[１,４]オキサジノ[３,４-ｅ]プリン、
    Ｎ-(５-(６,６-ジメチル-４-モルホリノ-８,９-ジヒドロ-６Ｈ-[１,４]オキサジノ[３,４-ｅ]プリン-２-イル)ピリジン-２-イル)アセトアミド、
    ５-(６,６-ジメチル-４-モルホリノ-８,９-ジヒドロ-６Ｈ-[１,４]オキサジノ[３,４-ｅ]プリン-２-イル)ピコリンアミド、
    ６-(６,６-ジメチル-４-モルホリノ-８,９-ジヒドロ-６Ｈ-[１,４]オキサジノ[３,４-ｅ]プリン-２-イル)ピリジン-３-オール、
    (４-(６,６-ジメチル-４-モルホリノ-８,９-ジヒドロ-６Ｈ-[１,４]オキサジノ[３,４-ｅ]プリン-２-イル)フェニル)(４-メチルピペラジン-１-イル)メタノン、
    Ｎ-シクロプロピル-３-(６,６-ジメチル-４-モルホリノ-８,９-ジヒドロ-６Ｈ-[１,４]オキサジノ[３,４-ｅ]プリン-２-イル)ベンズアミド、
    ５-(６,６-ジメチル-４-モルホリノ-８,９-ジヒドロ-６Ｈ-[１,４]オキサジノ[３,４-ｅ]プリン-２-イル)-Ｎ,Ｎ-ジメチルピラジン-２-アミン、
    １-(４-(６,６-ジメチル-４-モルホリノ-８,９-ジヒドロ-６Ｈ-[１,４]オキサジノ[３,４-ｅ]プリン-２-イル)フェニル)-３-エチルウレア、
    １-(４-(６,６-ジメチル-４-モルホリノ-８,９-ジヒドロ-６Ｈ-[１,４]オキサジノ[３,４-ｅ]プリン-２-イル)フェニル)-３-イソプロピルウレア、
    ２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-４-モルホリノ-８,９-ジヒドロ-６Ｈ-[１,４]オキサジノ[３,４-ｅ]プリン-６,６-ジイル)ジメタノール、
    ２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-７-メチル４-モルホリノ-８,９-ジヒドロピラジノ[２,１-ｅ]プリン-６(７Ｈ)-オン、
    ２-(１Ｈ-インダゾール-４-イル)-４-モルホリノ-６-(トリフルオロメチル)-８,９-ジヒドロ-６Ｈ-[１,４]オキサジノ[３,４-ｅ]プリン、
    ３-(４-モルホリノ-６-(トリフルオロメチル)-８,９-ジヒドロ-６Ｈ-[１,４]オキサジノ[３,４-ｅ]プリン-２-イル)フェノール、
    ５-(４-((２Ｓ，６Ｒ)-２,６-ジメチルモルホリノ)-６,６-ジメチル-８,９-ジヒドロ-６Ｈ-[１,４]オキサジノ[３,４-ｅ]プリン-２-イル)ピリミジン-２-アミン、
    ５-(４-(２，２-ジメチルモルホリノ)-６,６-ジメチル-８,９-ジヒドロ-６Ｈ-[１,４]オキサジノ[３,４-ｅ]プリン-２-イル)ピリミジン-２-アミン、
    Ｎ-(５-(６,６-ジメチル-４-モルホリノ-８,９-ジヒドロ-６Ｈ-[１,４]オキサジノ[３,４-ｅ]プリン-２-イル)ピリミジン-２-イル)アセトアミド、
    ５-(４-((１Ｓ，４Ｓ)-２-オキサ-５-アザビシクロ[２.２.１]ヘプタン-５-イル)-６,６-ジメチル-８,９-ジヒドロ-６Ｈ-[１,４]オキサジノ[３,４-ｅ]プリン-２-イル)ピリミジン-２-アミン、
    ２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-６-メチル４-モルホリノ-６,７-ジヒドロピラジノ[２,１-ｅ]プリン-８(９Ｈ)-オン、
    ５-(６,７-ジメチル-４-モルホリノ-６,７,８,９-テトラヒドロピラジノ[２,１-ｅ]プリン-２-イル)ピリミジン-２-アミン；及び
    (５-(８,８-ジメチル-１-モルホリン-４-イル-５,６-ジヒドロ-８Ｈ-７-オキサ-２,４,４ｂ-トリアザ-フルオレン-３-イル)-ピリミジン-２-イルアミン
    からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
  17. 請求項１ないし１６のいずれか１項に記載の化合物と、薬学的に許容可能な担体、滑剤、希釈剤、又は賦形剤を含有する薬学的組成物。
  18. 化学療法剤、抗炎症剤、免疫調節剤、向神経性因子、心血管疾患を治療する薬剤、肝臓疾患を治療する薬剤、抗ウイルス剤、血管疾患を治療する薬剤、糖尿病を治療する薬剤、及び免疫不全疾患を治療する薬剤から選択される付加的な治療剤をさらに含有する、請求項１７に記載の薬学的組成物。
  19. 請求項１ないし１６のいずれか１項に記載の化合物を治療的有効量、患者に投与することを含む、患者の癌を治療する方法であって、癌が、乳癌、卵巣癌、子宮頸癌、前立腺癌、精巣癌、泌尿生殖器癌、食道癌、喉頭癌、グリオブラストーマ、ニューロブラストーマ、胃癌、皮膚癌、ケラトアカントーマ癌、肺癌、類表皮癌、大細胞癌、非小細胞肺癌(ＮＳＣＬＣ)、小細胞癌、肺腺癌、骨癌、結腸癌、腺癌、膵臓癌、腺癌、甲状腺癌、濾胞癌、未分化癌、乳頭癌、セミノーマ、メラノーマ、肉腫、膀胱癌、肝臓癌、及び胆道癌、腎臓癌、腎癌、膵臓疾患、骨髄性疾患、リンパ腫、ヘアリー細胞癌、頬側口腔癌、鼻咽頭癌、咽頭癌、唇癌、舌癌、口腔癌、小腸癌、結腸直腸癌、大腸癌、直腸癌、脳癌、及び中枢神経癌、ホジキン病又は白血病である方法。
  20. 癌が脳癌である、請求項１９に記載の方法。
  21. 化学療法剤、抗血管新生治療剤、抗炎症剤、免疫調節剤、向神経性因子、心血管疾患を治療する薬剤、肝臓疾患を治療する薬剤、抗ウイルス剤、血管疾患を治療する薬剤、糖尿病を治療する薬剤、及び免疫不全疾患を治療する薬剤から選択される付加的な治療剤を患者に投与することをさらに含む、請求項１９又は２０に記載の方法。
  22. 付加的な治療剤がベバシズマブである、請求項２１に記載の方法。
  23. 治療的活性物質として使用される、請求項１ないし１６のいずれか１項に記載の化合物。
  24. 癌を治療するための、請求項１ないし１６のいずれか１項に記載の化合物の使用。
  25. 癌を治療する医薬を製造するための、請求項１ないし１６のいずれか１項に記載の化合物の使用。
  26. 癌の治療に使用される、請求項１ないし１６のいずれか１項に記載の化合物。
  27. 上述された発明。
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Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9676765B2 (en) 2012-11-07 2017-06-13 Karus Therapeutics Limited Histone deacetylase inhibitors and their use in therapy
US9862685B2 (en) 2013-05-10 2018-01-09 Karus Therapeutics Limited Histone deacetylase inhibitors
WO2018062382A1 (ja) * 2016-09-29 2018-04-05 第一三共株式会社 ［２－（１－メチル－１ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－（モルホリン－４－イル）－９ｈ－プリン－８－イル］［４－（モルホリン－４－イル）ピペリジン－１－イル］メタノン及びその製薬上許容される塩の結晶
US10407435B2 (en) 2014-10-29 2019-09-10 Karus Therapeutics Limited Diheteroaryl histone deacetylase inhibitors and their use in therapy
JP2019535673A (ja) * 2016-10-21 2019-12-12 ニンバス ラクシュミ， インコーポレイテッド Ｔｙｋ２阻害剤およびその使用
US10533003B2 (en) 2014-10-29 2020-01-14 Karus Therapeutics Limited Polyheteroarl histone deacetylase inhibitors and their use in therapy

Families Citing this family (45)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9346817B2 (en) 2012-08-30 2016-05-24 Genentech, Inc. Dioxino- and oxazin-[2,3-D]pyrimidine PI3K inhibitor compounds and methods of use
AR095443A1 (es) * 2013-03-15 2015-10-14 Fundación Centro Nac De Investig Oncológicas Carlos Iii Heterociclos condensados con acción sobre atr
TW201520215A (zh) * 2013-05-13 2015-06-01 Daiichi Sankyo Co Ltd Ｎ－□啉基嘌呤衍生物之製造方法
CN104557955B (zh) * 2013-10-23 2017-05-03 上海汇伦生命科技有限公司 作为PI3K/mTOR抑制剂的三环类化合物，其制备方法和用途
MA39211B1 (fr) * 2013-12-24 2019-01-31 Bristol Myers Squibb Co Composés tricycliques comme agents anti-cancers
CA2946538A1 (en) 2014-04-04 2015-10-08 Del Mar Pharmaceuticals Use of dianhydrogalactitol and analogs or derivatives thereof to treat non-small-cell carcinoma of the lung and ovarian cancer
BR112017007662B1 (pt) * 2014-12-18 2021-11-03 F. Hoffmann-La Roche Ag Composto, composição farmacêutica e uso de um composto
JP6038111B2 (ja) * 2014-12-27 2016-12-07 ヤマサ醤油株式会社 多置換７−デアザプリン誘導体合成のための２，６−ジクロロ−８−ヨード−７−デアザプリン
EP3539967A1 (en) * 2015-02-11 2019-09-18 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Process for the preparation of fused dihydro-4h-pyrazolo[5,1-c][1,4]oxazinyl compounds
JP6701225B2 (ja) * 2015-03-09 2020-05-27 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ 三環式ｄｌｋ阻害剤及びその使用
MX2017012390A (es) 2015-03-30 2018-01-26 Daiichi Sankyo Co Ltd Derivados de 6-morfolinil-2-pirazolil-9h-purina y su uso como inhibidores de fosfoinositol-3-cinasa (pi3k).
WO2017004133A1 (en) * 2015-06-29 2017-01-05 Nimbus Iris, Inc. Irak inhibitors and uses thereof
GB201514751D0 (en) * 2015-08-19 2015-09-30 Karus Therapeutics Ltd Compounds
CA3004534C (en) 2015-11-23 2023-11-07 Council Of Scientific & Industrial Research Fused pyrimidines as isoform selective phosphoinositide-3-kinase-alpha inhibitors and process for preparation thereof
AU2016369528B2 (en) * 2015-12-16 2021-04-22 Genentech, Inc. Process for the preparation of tricyclic PI3K inhibitor compounds and methods for using the same for the treatment of cancer
EP3464295B1 (en) * 2016-05-24 2020-02-05 Merck Patent GmbH Tricyclic heterocylic derivatives
CA3028751A1 (en) 2016-07-01 2018-01-04 G1 Therapeutics, Inc. Pyrimidine-based antiproliferative agents
CN106008528A (zh) * 2016-07-28 2016-10-12 安徽赛迪生物科技有限公司 一种合成4-氯-5,7-二氢-6h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮的方法
EA201990400A1 (ru) 2016-07-29 2019-07-31 Суновион Фармасьютикалз, Инк. Соединения и композиции и их применение
MA45795A (fr) 2016-07-29 2019-06-05 Sunovion Pharmaceuticals Inc Composés et compositions, et utilisations associées
TW201825465A (zh) 2016-09-23 2018-07-16 美商基利科學股份有限公司 磷脂醯肌醇3-激酶抑制劑
TW201815787A (zh) 2016-09-23 2018-05-01 美商基利科學股份有限公司 磷脂醯肌醇3-激酶抑制劑
TW201813963A (zh) 2016-09-23 2018-04-16 美商基利科學股份有限公司 磷脂醯肌醇3-激酶抑制劑
ES2911522T3 (es) 2016-12-02 2022-05-19 Daiichi Sankyo Co Ltd Novedosa endo-ß-n-acetilglucosaminidasa
EP3661929B1 (en) 2017-08-02 2021-07-14 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Isochroman compounds and uses thereof
EA202190654A1 (ru) * 2018-09-07 2021-05-27 Оцука Фармасьютикал Ко., Лтд. Гетероциклическое соединение
BR112021006225A2 (pt) 2018-10-02 2021-07-06 Syngenta Participations Ag compostos de benzeno- e azina-amida ativos em termos pesticidas
CN109134480A (zh) * 2018-10-19 2019-01-04 辽宁大学 一种新型4-苯氨基苯并呋喃并[2,3-d]嘧啶类化合物及其应用
US11136304B2 (en) 2019-03-14 2021-10-05 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Salts of a heterocyclic compound and crystalline forms, processes for preparing, therapeutic uses, and pharmaceutical compositions thereof
UY38623A (es) 2019-03-29 2020-10-30 Syngenta Crop Protection Ag Compuestos de diazina-amida activos como pesticidas
WO2020201398A1 (en) 2019-04-05 2020-10-08 Syngenta Crop Protection Ag Pesticidally active diazine-amide compounds
US20220169629A1 (en) 2019-04-11 2022-06-02 Syngenta Crop Protection Ag Pesticidally active diazine-amide compounds
EP4017851A1 (en) 2019-08-23 2022-06-29 Syngenta Crop Protection AG Pesticidally active pyrazine-amide compounds
GB201913921D0 (en) * 2019-09-26 2019-11-13 Sentinel Oncology Ltd Pharmaceutical compounds
CN113004303A (zh) * 2019-12-18 2021-06-22 江苏恒瑞医药股份有限公司 嘧啶并噁嗪类三环衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
CN115698014A (zh) 2020-05-19 2023-02-03 G1治疗公司 用于治疗医学病症的细胞周期蛋白依赖性激酶抑制化合物
WO2022258481A1 (en) 2021-06-09 2022-12-15 Syngenta Crop Protection Ag Pesticidally active diazine-amide compounds
WO2022268025A1 (zh) * 2021-06-22 2022-12-29 成都苑东生物制药股份有限公司 Atr抑制剂及其用途
WO2023072849A1 (en) 2021-10-27 2023-05-04 Syngenta Crop Protection Ag Pesticidally active pyridazinone compounds
WO2023104714A1 (en) 2021-12-10 2023-06-15 Syngenta Crop Protection Ag Pesticidally active pyridazinone compounds
KR20230115493A (ko) 2022-01-27 2023-08-03 인제대학교 산학협력단 특이적 PI3K p110δ 억제제를 유효성분으로 함유하는 스타스민1 관련 질환 예방 또는 치료용 조성물
CN115413669B (zh) * 2022-06-14 2024-03-15 湖南大学 激酶抑制剂及其组合剂在提高植物青枯病抗性中的应用
CN115403593B (zh) * 2022-09-22 2024-02-02 河南师范大学 一种环加成合成手性嘌呤[3,2-c]并噁唑化合物的方法
WO2024110554A1 (en) 2022-11-23 2024-05-30 Syngenta Crop Protection Ag N-[(1 -[2-[6-(pyridazin-3-yl]-1,2,4-triazol-3-yl]ethyl]-quinazolin-4-amine and n-[1-[3-(6-(pyridazin-3-yl)pyrazin-2-yl]ethyl]-8-quinazolin-4-amine derivatives as pesticides
WO2024133551A1 (en) 2022-12-21 2024-06-27 Syngenta Crop Protection Ag Pesticidally active pyridazine compounds

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS4872196A (ja) * 1971-12-27 1973-09-29
US20030236271A1 (en) * 2000-04-27 2003-12-25 Masahiko Hayakawa Fused heteroaryl derivatives
WO2009146406A1 (en) * 2008-05-30 2009-12-03 Genentech, Inc. Purine pi3k inhibitor compounds and methods of use
WO2010052569A2 (en) * 2008-11-10 2010-05-14 University Of Basel Triazine, pyrimidine and pyridine analogs and their use as therapeutic agents and diagnostic probes
JP2013502404A (ja) * 2009-08-20 2013-01-24 カルス セラピューティクス リミテッド ホスホイノシチド３−キナーゼ阻害剤としての三環式複素環化合物

Family Cites Families (84)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3016378A (en) 1959-07-01 1962-01-09 Thomae Gmbh Dr K Amino-substituted purine derivatives
US3773919A (en) 1969-10-23 1973-11-20 Du Pont Polylactide-drug mixtures
JPS4872196U (ja) 1971-12-11 1973-09-10
GB1570494A (en) 1975-11-28 1980-07-02 Ici Ltd Thienopyrimidine derivatives and their use as pesticides
US4510144A (en) * 1981-08-26 1985-04-09 Newport Pharmaceuticals International Methods of imparting immunomodulating activity with dihydrothiazolo purine derivatives
JPS60260579A (ja) 1984-01-13 1985-12-23 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd プリン誘導体
DE3406533A1 (de) 1984-02-23 1985-08-29 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Verwendung von adenosin-derivaten als antiallergica und arzneimittel, die diese enthalten
JPS6216477A (ja) 1985-07-15 1987-01-24 Maruishi Seiyaku Kk 抗ウイルス活性を有する２−（４−ピリジルアミノメチル）−ベンズイミダゾ−ル誘導体
US4740230A (en) 1985-09-13 1988-04-26 Idemitsu Kosan Company Limited Triazine derivatives, and herbicides containing the derivatives as the effective component
US5583024A (en) 1985-12-02 1996-12-10 The Regents Of The University Of California Recombinant expression of Coleoptera luciferase
CA1279648C (en) 1986-07-11 1991-01-29 Haruo Kuriyama 2-(4-pyridylaminometyl)-benzimidazole derivatives having antiviral activity
US4932998A (en) 1986-09-30 1990-06-12 Idemitsu Kosan Company Limited Triazine derivatives, and herbicides comprising the same as the effective ingredient
US5332744A (en) 1989-05-30 1994-07-26 Merck & Co., Inc. Substituted imidazo-fused 6-membered heterocycles as angiotensin II antagonists
US5846824A (en) 1994-02-07 1998-12-08 Ludwig Institute For Cancer Research Polypeptides having kinase activity, their preparation and use
GB9208135D0 (en) 1992-04-13 1992-05-27 Ludwig Inst Cancer Res Polypeptides having kinase activity,their preparation and use
US6274327B1 (en) 1992-04-13 2001-08-14 Ludwig Institute For Cancer Research Polypeptides having kinase activity, their preparation and use
JP3093112B2 (ja) 1994-09-01 2000-10-03 新日本製鐵株式会社 塗覆装鋼製打ち込み部材
US5543523A (en) 1994-11-15 1996-08-06 Regents Of The University Of Minnesota Method and intermediates for the synthesis of korupensamines
JPH08336393A (ja) 1995-04-13 1996-12-24 Mitsubishi Chem Corp 光学活性なγ−置換−β−ヒドロキシ酪酸エステルの製造法
US5866702A (en) 1996-08-02 1999-02-02 Cv Therapeutics, Incorporation Purine inhibitors of cyclin dependent kinase 2
US6602677B1 (en) 1997-09-19 2003-08-05 Promega Corporation Thermostable luciferases and methods of production
DE19920936A1 (de) 1999-05-07 2000-11-09 Basf Ag Heterozyklisch substituierte Benzimidazole, deren Herstellung und Anwendung
ES2360933T3 (es) 2000-04-27 2011-06-10 Astellas Pharma Inc. Derivados de heteroarilo condensados.
EP1409125B1 (en) 2001-07-12 2016-04-20 Reaxa Limited Microencapsulated catalyst, methods of preparation and methods of use thereof
EP1427413A2 (en) 2001-09-13 2004-06-16 Synta Pharmaceuticals Corporation 2-aroylimidazole compounds for treating cancer
JP2005512972A (ja) 2001-10-12 2005-05-12 アイアールエム エルエルシー キナーゼ阻害剤足場およびそれらの調製方法
US6949644B2 (en) 2001-10-12 2005-09-27 Irm Llc Methods for the synthesis of substituted purines
US7354932B2 (en) 2001-12-21 2008-04-08 Anormed, Inc. Chemokine receptor binding heterocyclic compounds with enhanced efficacy
US20030139427A1 (en) 2002-08-23 2003-07-24 Osi Pharmaceuticals Inc. Bicyclic pyrimidinyl derivatives and methods of use thereof
US20050288503A1 (en) 2002-09-06 2005-12-29 Adams Jerry L Novel compounds
AU2003284142A1 (en) 2002-10-15 2004-05-04 Synta Pharmaceuticals Corp Aromatic bicyclic heterocyles to modulate 1L-12 production
EP1626725A4 (en) 2003-05-29 2006-06-14 Synta Pharmaceuticals Corp Heterocyclic compounds for the prevention and treatment of disorders associated with excessive bone formation
TW200521119A (en) 2003-08-05 2005-07-01 Vertex Pharma Compositions useful as inhibitors of voltage-gated ion channels
US20060074124A1 (en) 2003-09-12 2006-04-06 Andrew Napper Methods of treating a disorder
BRPI0414533A (pt) 2003-09-18 2006-11-07 Conforma Therapeutics Corp composto, composição farmacêutica, e, métodos para inibir um hsp90 e para tratar um indivìduo tendo um distúrbio mediado por hsp90
CA2541989C (en) 2003-10-24 2013-10-01 Exelixis, Inc. P70s6 kinase modulators and method of use
WO2005069865A2 (en) 2004-01-13 2005-08-04 Ambit Biosciences Corporation Pyrrolopyrimidine derivatives and analogs and their use in the treatment and prevention of diseases
EP1778231A4 (en) 2004-08-02 2009-06-03 Smithkline Beecham Corp CHEMICAL COMPOUNDS
GB0423653D0 (en) 2004-10-25 2004-11-24 Piramed Ltd Pharmaceutical compounds
CA2586316A1 (en) 2004-11-11 2006-05-18 Argenta Discovery Ltd. Pyrimidine compounds as histamine modulators
EP1934174B1 (en) 2005-10-07 2011-04-06 Exelixis, Inc. Azetidines as mek inhibitors for the treatment of proliferative diseases
GB2431156A (en) 2005-10-11 2007-04-18 Piramed Ltd 1-cyclyl-3-substituted- -benzenes and -azines as inhibitors of phosphatidylinositol 3-kinase
KR101402474B1 (ko) 2006-04-26 2014-06-19 제넨테크, 인크. 포스포이노시티드 3-키나제 억제제 화합물 및 이를 포함하는 약학적 조성물
US8252792B2 (en) 2006-04-26 2012-08-28 F. Hoffman-La Roche Ag Pyrimidine derivatives as PI3K inhibitors
DK2024372T3 (da) 2006-04-26 2010-09-20 Hoffmann La Roche Thieno[3,2-d]pyrimidin-derivat, der er egnet som P13K inhibitor
JP5546240B2 (ja) 2006-04-26 2014-07-09 ジェネンテック， インコーポレイテッド 医薬化合物
GB0608820D0 (en) 2006-05-04 2006-06-14 Piramed Ltd Pharmaceutical compounds
HUE033894T2 (en) 2006-08-23 2018-01-29 Kudos Pharm Ltd 2-Methylmorpholine pyrido-, pyrazo- and pyrimido-pyrimidine derivatives as MTOR inhibitors
JP4718637B2 (ja) 2006-09-15 2011-07-06 ファイザー・プロダクツ・インク ピリド（２，３−ｄ）ピリミジノン化合物およびｐｉ３阻害剤としてのその使用
WO2008039882A1 (en) 2006-09-30 2008-04-03 Sanofi-Aventis U.S. Llc A combination of niacin and a prostaglandin d2 receptor antagonist
CL2007002866A1 (es) 2006-10-04 2008-07-04 Pharmacopeia Inc Compuestos derivados de 6-sustituidos-2-(bencimidazolil) purina y purinona; composicion farmaceutica que comprende a dicho compuesto; y uso del compuesto en el tratamiento de enfermedades autoinmunes, enfermedad inflamatoria, enfermedad mediada por m
ES2559521T3 (es) 2006-10-16 2016-02-12 Thesan Pharmaceuticals, Inc. Pirazolil tienopiridinas terapéuticas
MY180595A (en) 2006-12-07 2020-12-03 Genentech Inc Phosphoinositide 3-kinase inhibitor compounds and methods of use
MX2009005925A (es) 2006-12-07 2009-08-12 Genentech Inc Compuestos inhibidores de fosfoinositida 3-quinasa y los metodos de uso.
US20080233127A1 (en) 2007-03-21 2008-09-25 Wyeth Imidazolopyrimidine analogs and their use as pi3 kinase and mtor inhibitors
WO2008116909A1 (en) 2007-03-28 2008-10-02 Neurosearch A/S Purinyl derivatives and their use as potassium channel modulators
CN101765597A (zh) 2007-04-12 2010-06-30 霍夫曼-拉罗奇有限公司 作为磷脂酰肌醇-3-激酶抑制剂的嘧啶衍生物
WO2008152394A1 (en) 2007-06-12 2008-12-18 F.Hoffmann-La Roche Ag Pharmaceutical compounds
US7893060B2 (en) 2007-06-12 2011-02-22 F. Hoffmann-La Roche Ag Thiazolopyrimidines and their use as inhibitors of phosphatidylinositol-3 kinase
WO2008152387A1 (en) 2007-06-12 2008-12-18 F.Hoffmann-La Roche Ag Quinazoline derivatives as pi3 kinase inhibitors
KR20100033484A (ko) * 2007-06-26 2010-03-30 사노피-아벤티스 어닐링된 벤즈이미다졸 및 아자벤즈이미다졸의 위치선택적 금속 촉매된 합성
WO2009034386A1 (en) 2007-09-13 2009-03-19 Astrazeneca Ab Derivatives of adenine and 8-aza-adenine and uses thereof-796
EP2207781B1 (en) 2007-09-24 2012-11-28 Genentech, Inc. Thiazolopyrimidine p13k inhibitor compounds and methods of use
US20110009403A1 (en) 2007-10-05 2011-01-13 S*Bio Pte Ltd. 2-morpholinylpurines as inhibitors of pi3k
GB0721095D0 (en) 2007-10-26 2007-12-05 Piramed Ltd Pharmaceutical compounds
JP5638955B2 (ja) 2007-10-26 2014-12-10 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ Ｐｉ３キナーゼ阻害剤として有用なプリン誘導体
GB0725218D0 (en) 2007-12-24 2008-02-06 Syngenta Ltd Chemical compounds
JP5608099B2 (ja) 2008-01-30 2014-10-15 ジェネンテック， インコーポレイテッド ピラゾロピリミジンｐｉ３ｋ阻害剤化合物および使用方法
MX2010014230A (es) 2008-06-20 2011-03-29 Astrazeneca Ab Composiciones que contienen pirido [2,3-d] pirimidinas sustituidas con metilmorfolina y proceso relacionado.
WO2010014939A1 (en) 2008-07-31 2010-02-04 Genentech, Inc. Pyrimidine compounds, compositions and methods of use
AU2009296931A1 (en) 2008-09-26 2010-04-01 Merck Sharp & Dohme Corp. Oxazolobenzimidazole derivatives
TWI378933B (en) 2008-10-14 2012-12-11 Daiichi Sankyo Co Ltd Morpholinopurine derivatives
JP5689069B2 (ja) 2008-11-20 2015-03-25 ジェネンテック， インコーポレイテッド ピラゾロピリジンｐｉ３ｋ阻害剤化合物及び使用方法
WO2010136491A1 (en) 2009-05-27 2010-12-02 F. Hoffmann-La Roche Ag Bicyclic indole-pyrimidine pi3k inhibitor compounds selective for p110 delta, and methods of use
CN102459272B (zh) 2009-05-27 2014-08-06 健泰科生物技术公司 对P110δ具有选择性的为PI3K抑制剂的二环嘧啶化合物和使用方法
EP2445346A4 (en) 2009-06-24 2012-12-05 Genentech Inc OXOHETEROCYCLIC FUSIONED PYRIMIDINE COMPOUNDS AND COMPOSITIONS AND METHOD FOR THEIR USE
CN102020657A (zh) * 2009-09-11 2011-04-20 上海艾力斯医药科技有限公司 稠合杂芳基衍生物、制备方法及其应用
AU2010300719A1 (en) 2009-09-29 2012-05-03 Xcovery Holding Company Llc PI3K (delta) selective inhibitors
BR112012019635A2 (pt) 2010-02-22 2016-05-03 Hoffmann La Roche compostos inibidores de pirido[3,2-d] pirimidina pi3k delta e métodos de uso
UY33304A (es) 2010-04-02 2011-10-31 Amgen Inc Compuestos heterocíclicos y sus usos
US9062055B2 (en) 2010-06-21 2015-06-23 Incyte Corporation Fused pyrrole derivatives as PI3K inhibitors
JP5555378B2 (ja) 2010-07-14 2014-07-23 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー Ｐｉ３ｋｐ１１０デルタに選択的なプリン化合物とその使用の方法
US8653089B2 (en) 2011-02-09 2014-02-18 F. Hoffmann-La Roche Ag Heterocyclic compounds and methods of use
AR086647A1 (es) 2011-06-03 2014-01-15 Hoffmann La Roche Metodos para tratar el mesotelioma con un compuesto inhibidor de la pi3k

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS4872196A (ja) * 1971-12-27 1973-09-29
US20030236271A1 (en) * 2000-04-27 2003-12-25 Masahiko Hayakawa Fused heteroaryl derivatives
WO2009146406A1 (en) * 2008-05-30 2009-12-03 Genentech, Inc. Purine pi3k inhibitor compounds and methods of use
WO2010052569A2 (en) * 2008-11-10 2010-05-14 University Of Basel Triazine, pyrimidine and pyridine analogs and their use as therapeutic agents and diagnostic probes
JP2013502404A (ja) * 2009-08-20 2013-01-24 カルス セラピューティクス リミテッド ホスホイノシチド３−キナーゼ阻害剤としての三環式複素環化合物

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, vol. 17, JPN6014038474, 2007, pages 2438 - 2442, ISSN: 0003084458 *

Cited By (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9676765B2 (en) 2012-11-07 2017-06-13 Karus Therapeutics Limited Histone deacetylase inhibitors and their use in therapy
US10150763B2 (en) 2012-11-07 2018-12-11 Karus Therapeutics Limited Histone deacetylase inhibitors and their use in therapy
US9862685B2 (en) 2013-05-10 2018-01-09 Karus Therapeutics Limited Histone deacetylase inhibitors
US10870624B2 (en) 2013-05-10 2020-12-22 Karus Therapeutics Limited Histone deacetylase inhibitors
US10407435B2 (en) 2014-10-29 2019-09-10 Karus Therapeutics Limited Diheteroaryl histone deacetylase inhibitors and their use in therapy
US10533003B2 (en) 2014-10-29 2020-01-14 Karus Therapeutics Limited Polyheteroarl histone deacetylase inhibitors and their use in therapy
WO2018062382A1 (ja) * 2016-09-29 2018-04-05 第一三共株式会社 ［２－（１－メチル－１ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－（モルホリン－４－イル）－９ｈ－プリン－８－イル］［４－（モルホリン－４－イル）ピペリジン－１－イル］メタノン及びその製薬上許容される塩の結晶
JPWO2018062382A1 (ja) * 2016-09-29 2019-07-11 第一三共株式会社 ［２−（１−メチル−１ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（モルホリン−４−イル）−９ｈ−プリン−８−イル］［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］メタノン及びその製薬上許容される塩の結晶
US10822336B2 (en) 2016-09-29 2020-11-03 Daiichi Sankyo Company, Limited Crystals of [2-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-6(morpholin-4-yl)-9H-purin-8-yl][4-(morpholin-4-yl)piperidin-1-yl]methanone and pharmaceutically acceptable salt thereof
JP2019535673A (ja) * 2016-10-21 2019-12-12 ニンバス ラクシュミ， インコーポレイテッド Ｔｙｋ２阻害剤およびその使用
JP7082120B2 (ja) 2016-10-21 2022-06-07 ニンバス ラクシュミ， インコーポレイテッド Ｔｙｋ２阻害剤およびその使用

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