TW201520215A - Ｎ－□啉基嘌呤衍生物之製造方法 - Google Patents

Ｎ－□啉基嘌呤衍生物之製造方法 Download PDF

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TW201520215A
TW201520215A TW103116660A TW103116660A TW201520215A TW 201520215 A TW201520215 A TW 201520215A TW 103116660 A TW103116660 A TW 103116660A TW 103116660 A TW103116660 A TW 103116660A TW 201520215 A TW201520215 A TW 201520215A
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Michiaki Kawahara
Yuichiro Tani
Fumikatsu Kondo
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Daiichi Sankyo Co Ltd
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
    • C07D473/32—Nitrogen atom
    • C07D473/34—Nitrogen atom attached in position 6, e.g. adenine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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Abstract

本發明提供關於具有優異的抗腫瘤活性的N-□啉基嘌呤衍生物、及其合成中間體之工業上有用的新穎製造方法。 將2,6-二氯嘌呤作為原料，進行使用2-(N,N-二-第三丁氧基羰基胺基)嘧啶-5-硼酸的反應，脫保護、取代反應後，獲得目的化合物N-□啉基嘌呤衍生物。

Description

N- 啉基嘌呤衍生物之製造方法
本發明係關於具有磷脂醯肌醇-3-激酶(Phosphatidylinositol 3-kinase：PI3K)及/或哺乳動物的雷帕黴素標的(Mammalian target of rapamycin(mTOR))抑制活性的化合物之製造方法、其合成中間體之製造方法、及新穎合成中間體。
已知N-啉基嘌呤衍生物係有用於作為醫藥或其製造原料，有用於腫瘤之治療(專利文獻1)。
於該專利文獻之實施例59，揭示5-{8-[(3R)-4-乙醯基-3-甲基哌-1-基]-6-啉-4-基-9-(2,2,2-三氟乙基)-9H-嘌呤-2-基}嘧啶-2-胺(於本說明書之式(VIII)所示之化合物)、及其製造方法。
於專利文獻1，亦揭示5-[6-啉-4-基-9-(2,2,2-三氟乙基)-9H-嘌呤-2-基]嘧啶-2-胺(於本說明 書之式(III)所示之化合物)。專利文獻1中，式(III)所示之化合物係將2-氯-6-啉-4-基-9-(2,2,2-三氟乙基)-9H-嘌呤(於本說明書之式(I)所示之化合物)作為起始物質，於肆三苯基膦鈀存在下，進行與5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)嘧啶-2-胺之偶合反應後，使第三丁氧基羰基作用，經由2步驟而合成。又，專利文獻1中，管柱層析以外之化合物之純化方法並未被揭示。
[先前技術文獻] [專利文獻]
[專利文獻1]WO2010044401
本發明係提供具有優異的抗腫瘤活性的N-啉基嘌呤衍生物、及其合成中間體之工業上有用之新穎製造方法。
本發明係關於下列之(1)~(15)。
(1)一種製造式(III)所示之化合物或其藥理容許鹽之方法，其係於鈀觸媒存在下，使式(I)所示之化合物： 與式(II)所示之化合物反應： 而製造式(III)所示之化合物或其藥理容許鹽： [式(II)及式(III)中，R1及R2係各自獨立表示選自氫原子、C1-C6烷氧基羰基、及苄氧基羰基組成之群組的取代基；惟，R1及R2不同時表示氫原子]。
(2)如(1)記載之製造方法，其於上述式(II)及上述式(III)，R1及R2皆為第三丁氧基羰基。
(3)如(1)或(2)記載之製造方法，其中鈀觸媒係由乙酸鈀及三苯基膦所調製的觸媒。
(4)如(1)至(3)中任一項記載之製造方法，其中上述式(I)所示之化合物係於式(IV)所示之化合物： 中添加啉，接著添加三氟甲烷磺酸2,2,2-三氟乙基酯而被製造。
(5)一種式(VIII)所示之化合物或其藥理容許鹽之製造方法，其係將使用如(1)至(4)中任一項記載之製造方法所製造的上述式(III)所示之化合物或其藥理容許鹽，使 與氯化劑反應，而製造式(V)所示之化合物或其藥理容許鹽： 進行脫保護，製造式(VI)所示之化合物或其藥理容許鹽： 使與(R)-2-甲基哌反應，而製造式(VII)所示之化合物或其藥理容許鹽： 接著，經由進行乙醯基化，而製造式(VIII)所示之化合物或其藥理容許鹽：
(6)一種上述式(VIII)所示之化合物或其藥理容許鹽之製造方法，其係使使用(1)至(4)中任一項記載之製造方法所製造的上述式(III)所示之化合物或其藥理容許鹽，與氯化劑反應，而製造上述式(V)所示之化合物或其藥理容許鹽，進行脫保護，製造上述式(VI)所示之化合物或其藥理容許鹽，經由使與(2R)-1-乙醯基-2-甲基哌反應，而製造上述式(VIII)所示之化合物或其藥理容許鹽。
(7)如(5)或(6)記載之製造方法，其中上述式(VI)所示之化合物之藥理上容許鹽為鹽酸鹽。
(8)如(5)至(7)中任一項記載之製造方法，其中氯化劑係N-氯琥珀醯亞胺及鹽酸。
(9)一種純化方法，其係使用如(1)至(4)中任一項記載之製造方法而製造的上述式(III)所示之化合物或其藥理容許鹽之純化方法，其特徵為於上述式(III)所示之化合物或其藥理容許鹽之溶液中，添加硫脲衍生物。
(10)如(9)記載之純化方法，其中硫脲衍生物為1,3-二乙基-2-硫脲。
(11)如(9)或(10)記載之純化方法，其進一步添加活性碳。
(12)一種化合物，其係於上述式(II)之R1及R2皆為第三丁氧基羰基。
(13)一種純化方法，其係使用如(1)至(4)中任一項記載之製造方法所製造的上述式(III)所示之化合物或其藥理容許鹽之純化方法，其係包含於上述式(III)所示之化合物或其藥理容許鹽之溶液中，添加活性碳而攪拌， i)將活性碳過濾，ii)添加硫脲衍生物而攪拌，iii)以酸性水溶液洗淨，其特徵為添加硫脲衍生物。
(14)如(13)記載之純化方法，其中硫脲衍生物為1,3-二乙基-2-硫脲。
(15)如(13)或(14)記載之純化方法，其中酸性水溶液為檸檬酸水溶液。
依據本發明，可提供於具有優異的抗腫瘤活性的N-啉基嘌呤衍生物、及其合成中間體中之工業上有用的新穎製造方法。
依據本發明，第一，將式(III)所示之化合物，藉由進行使用式(II)所示之化合物的偶合反應，由式(I)所示之化合物，以1個步驟可獲得。第二，藉由使用硫脲衍生物的純化方法，可減少式(III)所示之化合物中之殘留鈀量，結果，可以高純度獲得式(VIII)所示之化合物。第三，於自式(IV)所示之化合物至式(VIII)所示之化合物之各製造步驟，可不使用管柱層析來製造。
[實施發明之形態]
於本發明，「C1-C6烷氧基羰基」係可列舉例如，甲氧基羰基、乙氧基羰基、n-丙氧基羰基、異丙氧 基羰基、第三丁氧基羰基、戊氧基羰基、異戊氧基羰基、或己氧基羰基等。
於本發明，「氯化劑」係指可於化合物導入氯原子的試藥。例如，可列舉氯化氫、鹽酸、甲磺醯氯、氯化亞硫醯、氯化磷、草醯氯、或N-氯琥珀醯亞胺等。
於本發明，「鈀觸媒」係指2價之鈀觸媒、或0價之鈀觸媒。例如，可列舉肆(三苯基膦)鈀(0)等。
本發明之「鈀觸媒」亦包含於例如，氯化鈀、乙酸鈀等之鈀化合物，使與例如，三苯基膦、三t-丁基膦等之單牙配位體型膦配位體、或者，1,1-雙(二苯基膦)甲烷、1,2-雙(二苯基膦)乙烷等之雙牙配位體型膦配位體等作用而於反應系統內調製，作成鈀觸媒者。
於本發明，「硫脲衍生物」係指具有將尿素之氧原子取代為硫原子的部分構造的化合物。例如可列舉硫脲、1,3-二苯基-2-硫脲、1,3-二乙基-2-硫脲、或1-異丙基-2-硫脲等。
其次，說明式(II)所示之化合物、式(III)所示之化合物、及式(V)所示之化合物之較佳取代基。
R1及R2較佳為R1及R2皆為C1-C6烷氧基羰基。更佳為R1及R2皆為第三丁氧基羰基。
本發明之式(III)所示之化合物、式(V)所示之化合物、式(VI)所示之化合物、式(VII)所示之化合物、及式(VIII)所示之化合物係可與酸反應而作成藥理上容許鹽。
藥理上容許鹽係指不具有顯著毒性，且可作 為醫藥使用的鹽。
例如，氟化氫酸鹽、鹽酸鹽、溴化氫酸鹽、 碘化氫酸鹽之類的鹵化氫酸鹽、硝酸鹽、過氯酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽等之無機酸鹽；甲烷磺酸鹽、三氟甲烷磺酸鹽、乙烷磺酸鹽之類的C1-C6烷基磺酸鹽、苯磺酸鹽、p-甲苯磺酸鹽之類的芳基磺酸鹽、乙酸鹽、蘋果酸鹽、反丁烯二酸鹽、琥珀酸鹽、檸檬酸鹽、抗壞血酸鹽、酒石酸鹽、草酸鹽、順丁烯二酸鹽等之有機酸鹽；及甘胺酸鹽、離胺酸鹽、精胺酸鹽、鳥胺酸鹽、麩胺酸鹽、天冬胺酸鹽之類的胺基酸鹽。
本發明之式(III)所示之化合物或其藥理容許 鹽、式(V)所示之化合物或其藥理容許鹽、式(VI)所示之化合物或其藥理容許鹽、式(VII)所示之化合物或其藥理容許鹽、及式(VIII)所示之化合物或其藥理容許鹽藉由放置於大氣中、或再結晶，有併入水分子而成為水合物的情形，如此水合物亦包含於鹽。
本發明之式(III)所示之化合物或其藥理容許 鹽、式(V)所示之化合物或其藥理容許鹽、式(VI)所示之化合物或其藥理容許鹽、式(VII)所示之化合物或其藥理容許鹽、及式(VIII)所示之化合物或其藥理容許鹽係藉由放置於溶媒中、或經由再結晶，而有吸收某種之溶媒，成為溶媒合物的情形，如此溶媒合物亦包含於鹽。
[製造法]
其次，說明本發明。本發明之反應條件不應被限定 於此等例作解釋。於本發明，化合物之官能基有以適當保護基保護的情形。就如此官能基而言，例如，可列舉羥基、羧基、胺基等，保護基之種類、以及此等保護基之導入及去除條件，例如可參考Protective Groups in Organic Synthesis(T.W.Green and P.G.M.Wuts,John Wiley & Sons,Inc.,New York,2006)記載者。
1)化合物(I)之製造方法
化合物(I)係可藉由使化合物(IV)與啉反應，接著與三氟甲烷磺酸2,2,2-三氟乙基酯反應而獲得。
1-1)與啉之反應
化合物(IV)與啉之反應係於溶媒中使鹼作用來進行。
啉使用量係相對於化合物(IV)為1當量~10當量之範圍，較佳為相對於化合物(IV)為1當量~2當量之範圍，更佳為相對於化合物(IV)為1.00當量~1.05當量之範圍。
鹼係可使用例如，三乙基胺、N,N-二異丙基乙基胺等之3級胺；乙醇鈉、第三丁醇鉀等之有機鹼；氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉、乙酸鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀、碳酸氫鉀、乙酸鉀等之無機鹼等，較佳為三乙基胺、N,N-二異丙基乙基胺等之3級胺，更佳為三乙基胺。
鹼使用量相對於化合物(IV)為1當量~10當 量之範圍，較佳為相對於化合物(IV)為1當量~2當量之範圍，更佳為相對於化合物(IV)為1.1當量~1.3當量之範圍。
溶媒係可使用例如，甲醇、乙醇、2-丙醇等 之醇系溶媒；N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基-2-吡咯啶酮等之醯胺系溶媒；二乙基醚、四氫呋喃等之醚系溶媒；乙腈等之腈系溶媒；甲苯等之烴系溶媒等之對啉為惰性者，較佳為N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基-2-吡咯啶酮等之醯胺系溶媒，更佳為N,N-二甲基乙醯胺。
溶媒使用量相對於化合物(IV)為1倍量~100 倍量之範圍，較佳為相對於化合物(IV)為5倍量~20倍量之範圍，更佳為相對於化合物(IV)為8倍量~12倍量之範圍。
反應溫度係於0℃~使用溶媒之沸點之範圍， 較佳為40℃~使用溶媒之沸點之範圍，更佳為40℃~60℃之範圍。
反應時間係30分鐘~24小時之範圍，較佳為 30分鐘~6小時之範圍，更佳為30分鐘~3小時之範圍。
1-2)與三氟甲烷磺酸2,2,2-三氟乙基酯之反 應
與三氟甲烷磺酸2,2,2-三氟乙基酯之反應係使化合物(IV)與啉之反應結束液與鹼、及三氟甲烷磺酸2,2,2-三氟乙基酯作用來進行。
鹼係可使用例如，三乙基胺、N,N-二異丙基 乙基胺等之3級胺；乙醇鈉、第三丁醇鉀等之有機鹼；氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉、乙酸鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀、碳酸氫鉀、乙酸鉀等之無機鹼等，較佳為氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉、乙酸鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀、碳酸氫鉀、乙酸鉀等之無機鹼，更佳為碳酸鉀。
鹼使用量相對於化合物(IV)為1當量~10當 量之範圍，較佳為相對於化合物(IV)為1當量~5當量之範圍，更佳為相對於化合物(IV)為1.8當量~2.0當量之範圍。
三氟甲烷磺酸2,2,2-三氟乙基酯之使用量相 對於化合物(IV)為1當量~10當量之範圍，較佳為相對於化合物(IV)為1當量~2當量之範圍，更佳為相對於化合物(IV)為1.0當量~1.2當量之範圍。
反應溫度係0℃~使用溶媒之沸點之範圍，較 佳為50℃~使用溶媒之沸點之範圍，更佳為50℃~70℃之範圍。
反應時間係30分鐘~24小時之範圍，較佳為 30分鐘~6小時之範圍，更佳為30分鐘~4小時之範圍。
化合物(I)係可依據通常之方法加以單離。例 如，反應溶媒為N,N-二甲基乙醯胺的情形，於反應結束液中添加水而使固體析出，藉由將其濾取可加以單離。
水添加量係含水率成為10%~90%的範圍，較 佳為含水率成為50%~90%的範圍，更佳為含水率成為65%~75%的範圍。
2)化合物(II)之製造方法
化合物(II)係於5-溴嘧啶-2-胺之胺基導入 C1-C6烷氧基羰基、或苄氧基羰基而作成化合物(II’)，其次，將化合物(II’)之溴基變換為二羥基氧硼基而獲得。
2-1)保護基導入反應
對5-溴嘧啶-2-胺之胺基導入C1-C6烷氧基羰基、或苄氧基羰基的反應係於溶媒中鹼存在下，使R1及R2與該當的C1-C6烷氧基羰基導入試藥、或苄氧基羰基導入試藥作用來進行。
C1-C6烷氧基羰基較佳為t-丁氧基羰基。
C1-C6烷氧基羰基導入試藥、及苄氧基羰基導 入試藥係可使用例如，二碳酸二-t-丁酯等之二碳酸二酯、氯甲酸苄酯等之氯甲酸酯等，R1及R2皆為t-丁氧基羰基的情形，較佳為二碳酸二-t-丁酯。
C1-C6烷氧基羰基導入試藥使用量、或苄氧基 羰基導入試藥使用量相對於5-溴嘧啶-2-胺為2當量~20當量之範圍，較佳為相對於5-溴嘧啶-2-胺為2當量~5當量之範圍，更佳為相對於5-溴嘧啶-2-胺為2.5當量~3.5當量之範圍。
鹼可使用例如，三乙基胺、N,N-二異丙基乙 基胺等之3級胺；乙醇鈉、第三丁醇鉀等之有機鹼；氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉、乙酸鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀、碳酸氫鉀、乙酸鉀等之無機鹼等，使用二碳酸二酯作 為烷氧基羰基系保護基導入試藥的情形，使用N,N-二甲基-4-胺基吡啶作為觸媒者為較佳。
鹼使用量相對於5-溴嘧啶-2-胺為2當量~20 當量之範圍，使用N,N-二甲基-4-胺基吡啶作為觸媒的情形，相對於5-溴嘧啶-2-胺為0.01mol%~50mol%之範圍，較佳為相對於5-溴嘧啶-2-胺為1mol%~20mol%之範圍，更佳為相對於5-溴嘧啶-2-胺為5mol%~15mol%之範圍。
溶媒係可使用例如，N,N-二甲基甲醯胺、N,N- 二甲基乙醯胺、N-甲基-2-吡咯啶酮等之醯胺系溶媒；二乙基醚、四氫呋喃等之醚系溶媒；乙腈等之腈系溶媒；甲苯等之烴系溶媒；乙酸乙酯等之酯系溶媒；丙酮等之酮系溶媒等之對烷氧基羰基系保護基導入試藥為惰性者，較佳為N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基-2-吡咯啶酮等之醯胺系溶媒，更佳為N,N-二甲基乙醯胺。
溶媒使用量相對於5-溴嘧啶-2-胺為1倍量~ 100倍量之範圍，較佳為相對於5-溴嘧啶-2-胺為5倍量~20倍量之範圍，更佳為相對於5-溴嘧啶-2-胺為8倍量~12倍量之範圍。
反應溫度係0℃~使用溶媒之沸點之範圍，較佳為0℃~50℃之範圍，更佳為10℃~30℃之範圍。
反應時間係1小時~48小時之範圍，較佳為1小時~24小時之範圍，更佳為12小時~24小時之範圍。
化合物(II’)可依據通常之方法加以單離。例如，R1及R2為t-丁氧基羰基，反應溶媒為N,N-二甲基乙 醯胺的情形，於反應結束液中添加水而使固體析出，藉由將其濾取可加以單離。
水添加量係含水率成為10%~90%的範圍，較 佳為含水率成為40%~80%的範圍，更佳為含水率成為55%~65%的範圍。
2-2)硼酸導入反應
化合物(II’)之溴基之變換為二羥基氧硼基的反應係於氮、氬等之惰性氣體環境下，溶媒中使雙(戊醯)二硼、鈀觸媒、及鹼作用而作成硼酸酯，其次，使水作用而將硼酸酯水解來進行。
雙(戊醯)二硼使用量係相對於化合物(II’)為 1當量~10當量之範圍，較佳為相對於化合物(II’)為1當量~2當量之範圍，更佳為相對於化合物(II’)為1.0當量~1.2當量之範圍。
鈀觸媒係例如，可使用肆(三苯基膦)鈀等， 又，例如，使氯化鈀、乙酸鈀等之鈀化合物，例如，與三苯基膦、三t-丁基膦等之單牙配位體型膦配位體，或者，1,1-雙(二苯基膦)甲烷、1,2-雙(二苯基膦)乙烷等之雙牙配位體型膦配位體等作用而於反應系統內可加以調製。
鈀觸媒使用量，相對於化合物(II’)為0.01mol%~50mol%之範圍，較佳為相對於化合物(II’)為0.1mol%~10mol%之範圍，更佳為相對於化合物(II’)為0.5mol%~2mol%之範圍。
鈀觸媒於反應系內調製的情形，鈀化合物係 乙酸鈀為較佳，膦配位體係三苯基膦為較佳。
鈀化合物之使用量，相對於化合物(II’)為 0.01mol%~50mol%之範圍，較佳為相對於化合物(II’)為0.1mol%~10mol%之範圍，更佳為相對於化合物(II’)為0.5mol%~2mol%之範圍。
膦配位體之使用量於單牙配位體型膦配位體 的情形，相對於鈀化合物為1當量~10當量之範圍，較佳為相對於鈀化合物為1當量~5當量之範圍，更佳為相對於鈀化合物為1當量~3當量之範圍。雙牙配位體型膦配位體的情形係相對於鈀化合物為0.5當量~5當量之範圍，較佳為相對於鈀化合物為0.5當量~2.5當量之範圍，更佳為相對於鈀化合物為0.5當量~1.5當量之範圍。
鹼係可使用例如，三乙基胺、N,N-二異丙基 乙基胺等之3級胺；乙醇鈉、第三丁醇鉀等之有機鹼；氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉、乙酸鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀、碳酸氫鉀、乙酸鉀等之無機鹼等，較佳為氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉、乙酸鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀、碳酸氫鉀、乙酸鉀等之無機鹼，更佳為乙酸鉀。
鹼使用量相對於化合物(II’)為1當量~10當 量之範圍，較佳為相對於化合物(II’)為2當量~5當量之範圍，更佳為相對於化合物(II’)為2.5當量~3.5當量之範圍。
溶媒係可使用例如，甲醇、乙醇、2-丙醇等 之醇系溶媒；N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基-2-吡咯啶酮等之醯胺系溶媒；二乙基醚、四氫呋 喃等之醚系溶媒；乙腈等之腈系溶媒；甲苯等之烴系溶媒；乙酸乙酯等之酯系溶媒；丙酮等之酮系溶媒等，較佳為N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基-2-吡咯啶酮等之醯胺系溶媒，更佳為N,N-二甲基乙醯胺。
溶媒使用量係相對於化合物(II’)為1倍量~ 100倍量之範圍，較佳為相對於化合物(II’)為3倍量~10倍量之範圍，更佳為相對於化合物(II’)為4倍量~6倍量之範圍。
反應溫度係於0℃~使用溶媒之沸點之範圍， 較佳為50℃~使用溶媒之沸點之範圍，更佳為70℃~90℃之範圍。
反應時間係30分鐘~24小時之範圍，較佳為1 小時~12小時之範圍，更佳為2小時~6小時之範圍。
化合物(II)可依據通常之方法加以單離。例如 ，R1及R2皆為t-丁氧基羰基，反應溶媒為N,N-二甲基乙醯胺的情形，於反應結束液中添加水而將硼酸酯水解，使固體析出，可將其濾取而加以單離。
水添加量係含水率成為10%~90%的範圍，較 佳為含水率成為60%~90%的範圍，更佳為含水率成為70%~80%的範圍。
2-3)化合物(II)之純化
使化合物(II)溶解於溶媒，添加活性碳而加以攪拌，濾去活性碳後，使固體析出，藉由將其濾取可加以純化。
活性碳係可使用例如，活性碳(activated carbon)、Darco(Sigma-Aldrich)、特製白鷺(日本Enviro Chemicals公司製)、純化白鷺(日本Enviro Chemicals公司製)、Carboraffin(日本Enviro Chemicals公司製)等，較佳為特製白鷺。
活性碳使用量相對於化合物(II’)係0.1%~ 100%之範圍，較佳為相對於化合物(II’)係1%~50%之範圍，更佳為相對於化合物(II’)係5%~20%之範圍。
溶媒可使用例如，甲醇、乙醇、2-丙醇等之 醇系溶媒；N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基-2-吡咯啶酮等之醯胺系溶媒；二乙基醚、四氫呋喃等之醚系溶媒；乙腈等之腈系溶媒；甲苯等之烴系溶媒；乙酸乙酯等之酯系溶媒；丙酮等之酮系溶媒等，較佳為甲醇、乙醇、2-丙醇等之醇系溶媒，更佳為2-丙醇。
溶媒使用量相對於化合物(II’)係1倍量~100 倍量之範圍，較佳為相對於化合物(II’)係5倍量~20倍量之範圍，更佳為相對於化合物(II’)係10倍量~15倍量之範圍。
化合物(II)係可依據通常之方法加以單離。例 如，R1及R2皆為t-丁氧基羰基，溶媒為2-丙醇的情形，藉由添加水而使固體析出，可將其濾取而單離。
水添加量係成為含水率為10%~90%的範圍， 較佳為含水率成為50%~80%的範圍，更佳為含水率成為60%~70%的範圍。
3)化合物(III)之製造方法
化合物(III)係將化合物(I)與化合物(II)，於氮、氬等之惰性氣體環境下，藉由於溶媒中使鈀觸媒及鹼作用而使反應而獲得。
化合物(II)之使用量相對於化合物(I)係1當 量~10當量之範圍，較佳為相對於化合物(I)係1當量~2當量之範圍，更佳為相對於化合物(I)係1.0當量~1.2當量。
鈀觸媒係可使用例如，肆(三苯基膦)鈀等， 又例如，使氯化鈀、乙酸鈀等之鈀化合物，與例如，三苯基膦、三t-丁基膦等之單牙配位體型膦配位體、或者1,1-雙(二苯基膦)甲烷、1,2-雙(二苯基膦)乙烷等之雙牙配位體型膦配位體等作用，可於反應系統內加以調製。
鈀觸媒使用量相對於化合物(I)係0.01mol% ~50mol%之範圍，較佳為相對於化合物(I)係0.1mol%~10mol%之範圍，更佳為相對於化合物(I)係0.5mol%~2mol%之範圍。
鈀觸媒於反應系統內加以調製的情形，鈀化合物係乙酸鈀為較佳，膦配位體係三苯基膦為較佳。
鈀化合物之使用量相對於化合物(I)係0.01mol%~50mol%之範圍，較佳為相對於化合物(I)係0.1mol%~10mol%之範圍，更佳為相對於化合物(I)係 0.5mol%~2mol%之範圍。
膦配位體之使用量於單牙配位體型膦配位體 的情形，相對於鈀化合物係1當量~10當量之範圍，較佳為相對於鈀化合物係1當量~5當量之範圍，更佳為相對於鈀化合物係1當量~3當量之範圍。雙牙配位體型膦配位體的情形，相對於鈀化合物係0.5當量~5當量之範圍，較佳為相對於鈀化合物係0.5當量~2.5當量之範圍，更佳為相對於鈀化合物係0.5當量~1.5當量之範圍。
鹼可使用例如，三乙基胺、N,N-二異丙基乙 基胺等之3級胺；乙醇鈉、第三丁醇鉀等之有機鹼；氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉、乙酸鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀、碳酸氫鉀、乙酸鉀等之無機鹼等，較佳為氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉、乙酸鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀、碳酸氫鉀、乙酸鉀等之無機鹼，更佳為碳酸氫鉀。
鹼使用量相對於化合物(I)係1當量~10當量 之範圍，較佳為相對於化合物(I)係1當量~5當量之範圍，更佳為相對於化合物(I)係1.9當量~2.1當量之範圍。
溶媒係可使用質子性溶媒、或質子性溶媒與 非質子性溶媒之混合溶媒。
質子性溶媒係可使用甲醇、乙醇、2-丙醇等 之醇系溶媒、及使用水，較佳為甲醇、乙醇、2-丙醇等之醇系溶媒，更佳為乙醇。
非質子性溶媒係可使用例如，N,N-二甲基甲 醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基-2-吡咯啶酮等之醯胺系溶媒；二乙基醚、四氫呋喃等之醚系溶媒；乙腈等之 腈系溶媒；甲苯等之烴系溶媒；乙酸乙酯等之酯系溶媒；丙酮等之酮系溶媒等，較佳為N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基-2-吡咯啶酮等之醯胺系溶媒，更佳為N,N-二甲基甲醯胺。
使用質子性溶媒與非質子性溶媒之混合溶媒 的情形之質子性溶媒的比率係10%~99%之範圍，較佳為50%~99%之範圍，更佳為70%~90%之範圍。
溶媒使用量相對於化合物(I)係1倍量~100 倍量之範圍，較佳為相對於化合物(I)係5倍量~20倍量之範圍，更佳為相對於化合物(I)係8倍量~12倍量之範圍。
反應溫度係0℃~使用溶媒之沸點之範圍，較 佳為50℃~使用溶媒之沸點之範圍，更佳為60℃~80℃之範圍。
反應時間係30分鐘~24小時之範圍，較佳為1 小時~12小時之範圍，更佳為2小時~6小時之範圍。
化合物(III)可依據通常之方法加以單離。例 如，R1及R2皆為t-丁氧基羰基，反應溶媒為乙醇與N,N-二甲基甲醯胺之混合溶媒的情形，於反應結束液中添加水可使固體析出，藉由將其濾取可加以單離。
水添加量係含水率成為10%~90%的範圍，較 佳為含水率成為20%~50%的範圍，更佳為含水率成為30%~40%的範圍。
4)化合物(III)之純化方法
使化合物(III)溶解於溶媒，添加活性碳並攪拌，過濾活性碳後，添加硫脲衍生物，以檸檬酸水溶液洗淨後 使固體析出，藉由將其濾取可加以純化。
溶媒係可使用例如，二乙基醚、四氫呋喃等 之醚系溶媒；甲苯等之烴系溶媒；乙酸乙酯等之酯系溶媒等之疏水性溶媒，較佳為乙酸乙酯等之酯系溶媒，更佳為乙酸乙酯。
溶媒使用量相對於化合物(I)係1倍量~100 倍量之範圍，較佳為相對於化合物(I)係10倍量~50倍量之範圍，更佳為相對於化合物(I)係20倍量~25倍量之範圍。
活性碳係可使用例如，活性碳(activated carbon)、Darco(Sigma-Aldrich)、特製白鷺(日本Enviro Chemicals公司製)、純化白鷺(日本Enviro Chemicals公司製)、Carboraffin(日本Enviro Chemicals公司製)等，較佳為特製白鷺。
活性碳使用量相對於化合物(I)係0.1%~50% 之範圍，較佳為相對於化合物(I)係1%~20%之範圍，更佳為相對於化合物(I)係5%~10%之範圍。
硫脲衍生物係可使用例如，硫脲、1,3-二甲 基硫脲、1,3-二乙基-2-硫脲等，較佳為1,3-二乙基-2-硫脲。
硫脲衍生物使用量相對於化合物(I)係0.1% ~50%之範圍，較佳為相對於化合物(I)係1%~20%之範圍，更佳為相對於化合物(I)係5%~10%之範圍。
檸檬酸水溶液濃度係1%~飽和濃度之範圍，較佳為1%~20%之範圍，更佳為2%~10%之範圍。
檸檬酸水溶液使用量相對於化合物(I)係0.1 倍量~100倍量之範圍，較佳為相對於化合物(I)係1倍量~10倍量之範圍，更佳為相對於化合物(I)係4倍量~6倍量之範圍。
又，重複以硫脲衍生物之處理與以檸檬酸水 溶液之洗淨，可進一步削減殘留鈀。
化合物(III)係可依據通常之方法加以單離。 例如，R1及R2皆為t-丁氧基羰基的情形，將溶媒取代為親水性溶媒後，添加水，使固體析出，藉由將其濾取可加以單離。
取代之際之親水性溶媒係可使用例如，甲醇 、乙醇、2-丙醇等之醇系溶媒；N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基-2-吡咯啶酮等之醯胺系溶媒；乙腈等之腈系溶媒；丙酮等之酮系溶媒等，較佳為N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基-2-吡咯啶酮等之醯胺系溶媒，更佳為N-甲基-2-吡咯啶酮。
取代為親水性溶媒後之溶媒量相對於化合物 (I)係1倍量~100倍量之範圍，較佳為相對於化合物(I)係3倍量~10倍量之範圍，更佳為相對於化合物(I)係4倍量~6倍量之範圍。
水添加量成為含水率為10%~90%的範圍，較 佳為含水率成為30%~70%的範圍，更佳為含水率成為45%~55%的範圍。
5)化合物(V)之製造方法
化合物(V)係藉由使化合物(III)於溶媒中與氯化劑、及濃鹽酸作用加以氯化而獲得。又，後處理之際，可使用亞硫酸鈉水溶液。
氯化劑係可使用例如，N-氯琥珀醯亞胺、N-氯酞醯亞胺、氯化亞硫醯等，較佳為N-氯琥珀醯亞胺。
氯化劑使用量相對於化合物(III)係1當量~10當量之範圍，較佳為相對於化合物(III)係1當量~5當量之範圍，更佳為相對於化合物(III)係1.9當量~2.1當量之範圍。
濃鹽酸使用量相對於化合物(III)係0.0001倍量~0.1倍量之範圍，較佳為相對於化合物(III)係0.001倍量~0.05倍量之範圍，更佳為相對於化合物(III)係0.005倍量~0.01倍量之範圍。
溶媒可使用例如，甲醇、乙醇、2-丙醇等之醇系溶媒；N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基-2-吡咯啶酮等之醯胺系溶媒；二乙基醚、四氫呋喃等之醚系溶媒；乙腈等之腈系溶媒；甲苯等之烴系溶媒；乙酸乙酯等之酯系溶媒；丙酮等之酮系溶媒等，較佳為乙腈等之腈系溶媒，更佳為乙腈。
溶媒使用量相對於化合物(III)係1倍量~100倍量之範圍，較佳為相對於化合物(III)係5倍量~20倍量之範圍，更佳為相對於化合物(III)係8倍量~12倍量之範 圍。
反應溫度係0℃~使用溶媒之沸點之範圍，較 佳為0℃~50℃之範圍，更佳為25℃~30℃之範圍。
反應時間係30分鐘~24小時之範圍，較佳為1 小時~12小時之範圍，更佳為2小時~6小時之範圍。
亞硫酸鈉水溶液濃度係1%~飽和濃度之範 圍，較佳為1%~20%之範圍，5%~15%之範圍為特佳。
亞硫酸鈉水溶液使用量，例如相對於化合物 (III)係0.1倍量~100倍量之範圍，較佳為相對於化合物(III)係1倍量~10倍量之範圍，更佳為相對於化合物(III)係1倍量~3倍量之範圍。
化合物(V)可依據通常之方法加以單離。例如 ，R1及R2皆為t-丁氧基羰基，反應溶媒為乙腈的情形，可於反應結束液中添加水，使固體析出，將其過濾而加以單離。
水添加量係含水率成為10%~90%的範圍，較 佳為含水率成為30%~70%的範圍，更佳為含水率成為45%~55%的範圍。
6)化合物(VI)之製造方法
化合物(VI)係於溶媒中，使化合物(V)與適合用於去除R1及R2的試藥作用，藉由進行胺基之脫保護而獲得。
適合用於去除R1及R2的試藥係可參考例如 Protective Groups in Organic Synthesis(T.W.Greene and P.G.M.Wuts,John Wiley & sons,Inc.)等加以選擇。R1及R2皆為t-丁氧基羰基的情形，例如，可列舉氯化氫、硫酸等之無機酸；甲烷磺酸、p-甲苯磺酸等之有機酸等，較佳為氯化氫、硫酸等之無機酸，更佳為氯化氫。
適合用於去除R1及R2的試藥之使用量係相對 於化合物(V)為1當量~100當量之範圍，較佳為相對於化合物(V)為1當量~50當量之範圍，更佳為相對於化合物(V)為5當量~10當量之範圍。使用氯化氫作為去除R1及R2的試藥的情形，可使用氯化氫之有機溶媒溶液，其濃度係0.1N~飽和濃度之範圍，較佳為1N~飽和濃度之範圍，更佳為1N~3N之範圍。
溶媒係可使用例如，甲醇、乙醇、2-丙醇等 之醇系溶媒；N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基-2-吡咯啶酮等之醯胺系溶媒；二乙基醚、四氫呋喃等之醚系溶媒；乙腈等之腈系溶媒；甲苯等之烴系溶媒；乙酸乙酯等之酯系溶媒；丙酮等之酮系溶媒等。使用氯化氫作為R1及R2的試藥的情形，較佳為甲醇、乙醇、2-丙醇等之醇系溶媒，更佳為甲醇。
溶媒使用量相對於化合物(V)係1倍量~100倍量之範圍，較佳為相對於化合物(V)係3倍量~12倍量之範圍，更佳為相對於化合物(V)係5倍量~7倍量之範圍。
反應溫度係0℃~使用溶媒之沸點之範圍，較佳為50℃~使用溶媒之沸點之範圍，更佳為50℃~70℃之範圍。
反應時間係30分鐘~24小時之範圍，較佳為1小時~12小時之範圍，更佳為4小時~8小時之範圍。
化合物(VI)可依據通常之方法加以單離。例如，反應溶媒為甲醇的情形，使用氯化氫作為去除R1及R2的試藥時，於反應結束後可使鹽酸鹽之固體析出，將其濾取可單離出鹽酸鹽。
7)化合物(VII)之製造方法
化合物(VII)係於溶媒中藉由使化合物(VI)與(R)-2-甲基哌反應而獲得。
(R)-2-甲基哌之使用量相對於化合物(VI)係2當量~20當量之範圍，較佳為相對於化合物(VI)係2當量~10當量之範圍，更佳為相對於化合物(VI)係2當量~5當量之範圍。
(R)-2-甲基哌可使用固體狀者，亦可使用溶解於各種溶媒而調製的(R)-2-甲基哌溶液。調製(R)-2-甲基哌溶液的情形之溶媒係可使用例如，甲醇、乙醇、2-丙醇等之醇系溶媒；N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基-2-吡咯啶酮等之醯胺系溶媒；二乙基醚、四氫呋喃等之醚系溶媒；乙腈等之腈系溶媒；甲苯等之烴系溶媒；乙酸乙酯等之酯系溶媒；丙酮等之酮系溶媒；及水等，較佳為甲醇、乙醇、2-丙醇等之醇系溶媒，更佳為甲醇。
調製的(R)-2-甲基哌溶液之濃度係10%~ 90%之範圍，較佳為30%~70%之範圍，更佳為40%~60%之範圍。
溶媒係可使用例如，甲醇、乙醇、2-丙醇等 之醇系溶媒；N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基-2-吡咯啶酮等之醯胺系溶媒；二乙基醚、四氫呋喃等之醚系溶媒；乙腈等之腈系溶媒；甲苯等之烴系溶媒；乙酸乙酯等之酯系溶媒；丙酮等之酮系溶媒等，較佳為N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基-2-吡咯啶酮等之醯胺系溶媒，更佳為N-甲基-2-吡咯啶酮。
溶媒使用量相對於化合物(VI)係1倍量~100 倍量之範圍，較佳為相對於化合物(VI)係2倍量~8倍量之範圍，更佳為相對於化合物(VI)係3倍量~5倍量之範圍。
反應溫度係0℃~使用溶媒之沸點之範圍，較 佳為50℃~使用溶媒之沸點之範圍，更佳為90℃~130℃之範圍。
反應時間係30分鐘~24小時之範圍，較佳為1小時~12小時之範圍，更佳為2小時~8小時之範圍。
化合物(VII)可依據通常之方法加以單離。例如，反應溶媒為N-甲基-2-吡咯啶酮的情形，可於反應結束液中添加水而使固體析出，藉由將其濾取而加以單離。
水添加量係含水率成為10%~90%的範圍，較佳為含水率成為60%~90%的範圍，更佳為含水率成為75%~85%的範圍。
8)化合物(VIII)之製造方法1
化合物(VIII)係可於化合物(VII)之胺基導入乙醯基而獲得。
對化合物(VII)之胺基導入乙醯基的反應係於溶媒中使乙醯基導入試藥、及鹼作用來進行。
乙醯基導入試藥係例如可列舉，氯化乙醯、乙酸酐等，較佳為乙酸酐。
乙醯基導入試藥使用量相對於化合物(VII)係1當量~10當量之範圍，較佳為使用量相對於化合物(VII)係1當量~2當量之範圍，更佳為使用量相對於化合物(VII)係1.2當量~1.4當量之範圍。
鹼可使用例如，三乙基胺、N,N-二異丙基乙基胺等之3級胺；乙醇鈉、第三丁醇鉀等之有機鹼；氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉、乙酸鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀、碳酸氫鉀、乙酸鉀等之無機鹼等，較佳為三乙基胺、N,N-二異丙基乙基胺等之3級胺，更佳為三乙基胺。
鹼使用量相對於化合物(VII)係1當量~10當量之範圍，較佳為相對於化合物(VII)係1當量~2當量之範圍，更佳為相對於化合物(VII)係1.5當量~1.7當量之範圍。
溶媒可使用例如，N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基-2-吡咯啶酮等之醯胺系溶媒；二 乙基醚、四氫呋喃等之醚系溶媒；乙腈等之腈系溶媒；甲苯等之烴系溶媒；乙酸乙酯等之酯系溶媒；丙酮等之酮系溶媒等之對乙醯基導入試藥為惰性者，較佳為二乙基醚、四氫呋喃等之醚系溶媒等之醚系溶媒，更佳為四氫呋喃。
溶媒使用量相對於化合物(VII)係1倍量~ 100倍量之範圍，較佳為相對於化合物(VII)係4倍量~16倍量之範圍，更佳為相對於化合物(VII)係6倍量~10倍量之範圍。
反應溫度係0℃~使用溶媒之沸點之範圍，較 佳為0℃~50℃之範圍，更佳為10℃~30℃之範圍。
反應時間係30分鐘~24小時之範圍，較佳為 30分鐘~6小時之範圍，更佳為30分鐘~4小時之範圍。
化合物(VIII)係例如，反應溶媒為四氫呋喃的 情形，於反應結束時使呈固體析出，但可添加水而加熱下使溶解，藉由於此階段下去除不溶物，可進行純化。
水添加量係含水率成為10%~90%的範圍，較 佳為含水率成為30%~70%的範圍，更佳為含水率成為45%~55%的範圍。
使溶解之際之溫度係0℃~使用溶媒之沸點 之範圍，較佳為40℃~使用溶媒之沸點之範圍，更佳為40℃~60℃之範圍。
化合物(VIII)可依據通常之方法加以單離。例 如，溶解於含水四氫呋喃的情形，藉由進一步添加水而使結晶析出，將其濾取而可加以單離。
水添加量係含水率成為10%~90%的範圍，較 佳為含水率成為50%~90%的範圍，更佳為含水率成為65%~75%的範圍。
9)化合物(VIII)之製造方法2
化合物(VIII)係於溶媒中藉由使化合物(VI)與(2R)-1-乙醯基-2-甲基哌反應而獲得。
(2R)-1-乙醯基-2-甲基哌之使用量相對於 化合物(VI)係2當量~20當量之範圍，較佳為相對於化合物(VI)係2當量~10當量之範圍，更佳為相對於化合物(VI)係2當量~5當量之範圍。
(2R)-1-乙醯基-2-甲基哌係可購自例如， AKosConsulting and Solutions Deutschland GmbH等。
溶媒係可使用例如，甲醇、乙醇、2-丙醇等 之醇系溶媒；N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基-2-吡咯啶酮等之醯胺系溶媒；二乙基醚、四氫呋喃等之醚系溶媒；乙腈等之腈系溶媒；甲苯等之烴系溶媒；乙酸乙酯等之酯系溶媒；丙酮等之酮系溶媒等，較佳為N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基-2-吡咯啶酮等之醯胺系溶媒，更佳為N-甲基-2-吡咯啶酮。
溶媒使用量相對於化合物(VI)係1倍量~100 倍量之範圍，較佳為相對於化合物(VI)係2倍量~8倍量之範圍，更佳為相對於化合物(VI)係3倍量~5倍量之範 圍。
反應溫度係0℃~使用溶媒之沸點之範圍，較 佳為50℃~使用溶媒之沸點之範圍，更佳為90℃~130℃之範圍。
反應時間係30分鐘~24小時之範圍，較佳為1 小時~12小時之範圍，更佳為2小時~8小時之範圍。
10)化合物(VIII)之結晶形之轉換方法
化合物(VIII)之結晶形之轉換係可於溶媒中加熱而進行。
溶媒係可使用例如，乙酸乙酯、乙酸乙酯與乙腈之混合溶媒等，使用乙酸乙酯與乙腈之混合溶媒的情形之乙酸乙酯之比率係10%~99%之範圍，較佳為50%~99%之範圍，更佳為70%~90%之範圍。
加熱溫度係0℃~使用溶媒之沸點之範圍，較佳為50℃~使用溶媒之沸點之範圍，更佳為50℃~70℃之範圍。
加熱時間係30分鐘~24小時之範圍，較佳為1小時~12小時之範圍，更佳為5小時~9小時之範圍。
化合物(VIII)於例如，溶媒為乙酸乙酯、乙酸乙酯與乙腈之混合溶媒的情形，加熱結束後因呈結晶析出，可將其濾取而加以單離。
[實施例]
以下，列舉實施例以進一步詳細說明本發明，但本發明之範圍並未受此等例限定。
原子吸光分光分析係使用日立High- Technologies公司之日立偏光Zeeman原子吸光光度計Z-2710。又，實施例中使用的縮寫具有如下列的意義。
mg：毫克，g：克，ml：毫升，L：公升，MHz：兆赫。
於以下之實施例，核磁共振(以下，1H NMR ：400MHz)光譜係將四甲基矽烷作為標準物質，化學位移值記載為δ值(ppm)。分裂樣式係將單線表示為s、雙線表示為d、三重線表示為t、四重線表示為q、多重線表示為m、寬廣線表示為br。原子吸光分光分析結果以濃度(ppm)記載。
[實施例1]
二-第三丁基(5-溴嘧啶-2-基)亞胺二碳酸酯
於N,N-二甲基乙醯胺(1,500mL)中添加5-溴嘧啶-2-胺(150g、862mmol)、二碳酸二-第三丁酯(564g、2,584mmol)、及N,N-二甲基-4-胺基吡啶(10.5g、85.9mmol)，於室溫下攪拌整夜。滴加水(2,250mL)，攪拌2小時半後，濾取析出固體，以N,N-二甲基乙醯胺/水=2/3之混合液(750mL)、及水(750mL)洗淨。使取得固體乾燥，獲得呈淡橙色固體之標記化合物(303g、93.8%)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.40(18H,s),9.08(2H,s).
[實施例2]
2-(N,N-二-第三丁氧基羰基胺基)嘧啶-5-硼酸
於N,N-二甲基乙醯胺(900mL)中添加二-第三丁基(5-溴嘧啶-2-基)亞胺二碳酸酯(180g、481mmol)、雙(戊醯)二硼(134g、528mmol)、乙酸鉀(142g、1,447mmol)、三苯基膦(2.52g、9.61mmol)、及乙酸鈀(1.08g、4.81mmol)，氬氣環境下於80℃攪拌3小時半。冷卻至室溫而滴加水(630mL)，確認固體析出後，再滴加水(2,070mL)。攪拌1小時後濾取析出固體，以N,N-二甲基乙醯胺/水=1/3之混合液(900mL)及水(900mL)洗淨。使取得固體乾燥，獲得呈淡褐色固體之標記化合物之粗體(180g)。
於2-丙醇(546mL)中添加標題化合物之粗體(39.7g)、KC-FLOCK(8.4g)、及特製白鷺(4.2g)，氬氣環境下於室溫攪拌1小時。濾去不溶物而以2-丙醇(84mL)洗淨，合併濾液及洗淨液而於冰浴中冷卻。滴加水(1,180mL)，攪拌2小時後，濾取析出固體，以2-丙醇/水=3/7之混合液(210mL)洗淨。使取得固體乾燥，獲得呈乳白色固體之標題化合物(34.9g、91.6%)。
1H-NMR(DMSO-d6+H2O)δ：1.40(18H,s),8.81(2H,brs),9.02(2H,s).
[實施例3]
2-氯-6-(啉-4-基)-9-(2,2,2-三氟乙基)-9H-嘌呤
於N,N-二甲基乙醯胺(920mL)中添加2,6-二氯嘌呤(100g、529mmol)、及三乙基胺(88.5mL、635mmol)，加熱至50℃。一邊攪拌一邊滴加啉(47.7mL、545mmol)，以N,N-二甲基乙醯胺(20mL)洗滌，於50℃攪拌1小時。添加粉末狀碳酸鉀(139g、1,006mmol)，以N,N-二甲基乙醯胺(40mL)洗滌，加熱至60℃。一邊攪拌三氟甲烷磺酸2,2,2-三氟乙基酯(83.9mL、582mmol)一邊歷經2小時滴下，以N,N-二甲基乙醯胺(20mL)洗滌，於60℃攪拌2小時。冷卻至室溫而滴加水(2,500mL)，於室溫攪拌整夜後，濾取析出固體，以水(500mL)洗淨。使取得固體乾燥，獲得呈白色固體之標題化合物(158g、92.9%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.80-3.86(4H,m),3.95-4.62(4H,m),4.77(2H,q,J=8.5Hz),7.78(1H,s).
[實施例4]
二-第三丁基{5-[6-(啉-4-基)-9-(2,2,2-三氟乙基)-9H-嘌呤-2-基]嘧啶-2-基}亞胺二碳酸酯
於N,N-二甲基乙醯胺(200mL)及乙醇(800mL)之混合液中添加2-氯-6-(啉-4-基)-9-(2,2,2-三氟乙基)-9H-嘌呤(100g、311mmol)、2-(N,N-二-第三丁氧基羰基胺基)嘧啶-5-硼酸(116g、342mmol)、碳酸氫鉀(62.3g、622mmol)、三苯基膦(1.63g、6.21mmol)、及乙酸鈀(0.698g、 3.11mmol)，氮氣流下於70℃攪拌3小時半。冷卻至室溫，確認固體之析出後，滴加水(500mL)，攪拌整夜。濾取析出固體，以乙醇/水=1/1之混合液(500mL)洗淨後，使取得固體乾燥，獲得呈灰色固體之標題化合物之粗體193g。殘留鈀量藉由原子吸光光度分析測定的結果為1487ppm。
於乙酸乙酯(2280mL)中添加標題化合物之粗體(183g)、及特製白鷺(5.7g)，於室溫攪拌1小時。濾去不溶物，以乙酸乙酯(285mL)洗淨，合併濾液及洗淨液，添加1,3-二乙基-2-硫脲(5.7g)，於室溫攪拌整夜。以5%檸檬酸水溶液(485mL)洗淨2次，再次添加1,3-二乙基-2-硫脲(5.7g)，攪拌1小時後以5%檸檬酸水溶液(485mL)洗淨2次(＊ 1)。添加N-甲基-2-吡咯啶酮(447mL)而減壓餾除乙酸乙酯，滴加N-甲基-2-吡咯啶酮/水=1/1之混合液(228mL)後，添加種晶(＊ 2)，於室溫攪拌整夜。滴加水(447mL)，攪拌2小時半後，濾取析出固體，以乙醇/水=1/1之混合液(380mL)洗淨。使取得固體乾燥，獲得呈白色固體之標題化合物(165g、96.0%)。殘留鈀量藉由原子吸光光度分析來測定的結果為1.0ppm以下。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.46(18H,s),3.85-3.91(4H,m),4.26-4.52(4H,m),4.88(2H,q,J=8.2Hz),7.87(1H,s),9.65(2H,s).
＊ 1採取一部分製造的乙酸乙酯溶液，藉由濃縮乾固而獲得固體。
＊ 2將＊ 1所獲得的固體作為種晶來使用。
[實施例5]
二-第三丁基{5-[8-氯-6-(啉-4-基)-9-(2,2,2-三氟乙基)-9H-嘌呤-2-基]嘧啶-2-基}亞胺二碳酸酯
於乙腈(750mL)中添加二-第三丁基{5-[6-(啉-4-基)-9-(2,2,2-三氟乙基)-9H-嘌呤-2-基]嘧啶-2-基}亞胺二碳酸酯(75.0g、129mmol)、及N-氯琥珀醯亞胺(34.5g、258mmol)，加熱至28℃後，添加濃鹽酸(0.55mL)，於28℃攪拌3小時半。滴加水(525mL)後，滴加10%亞硫酸鈉水溶液(150mL)，於室溫攪拌整夜。濾取析出固體，以乙腈/水=1/1之混合液(225mL)洗淨後，使取得固體乾燥而獲得呈白色固體之標題化合物(69.1g、87.0%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.48(18H,s),3.84-3.90(4H,m),4.20-4.44(4H,m),4.86(2H,q,J=8.2Hz),9.62(2H,s).
[實施例6]
5-[8-氯-6-(啉-4-基)-9-(2,2,2-三氟乙基)-9H-嘌呤-2-基]嘧啶-2-胺鹽酸鹽
於2mol/L氯化氫甲醇溶液(360mL)中添加二-第三丁 基{5-[8-氯-6-(啉-4-基)-9-(2,2,2-三氟乙基)-9H-嘌呤-2-基]嘧啶-2-基}亞胺二碳酸酯(60.0g、97.6mmol)，並加熱至60℃而攪拌5小時半。以冰浴冷卻而攪拌1小時後，濾取析出固體，以冷卻的甲醇(180mL)洗淨。使取得固體乾燥，獲得呈黃色固體之標題化合物(42.7g、97.0%)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：3.70-3.80(4H,m),4.21(4H,brs),5.22(2H,q,J=8.9Hz),6.95-8.60(3H,brm),9.29(2H,s).
[實施例7]
5-{8-[(3R)-3-甲基哌-1-基]-6-(啉-4-基)-9-(2,2,2-三氟乙基)-9H-嘌呤-2-基}嘧啶-2-胺
於N-甲基-2-吡咯啶酮(160mL)中添加5-[8-氯-6-(啉-4-基)-9-(2,2,2-三氟乙基)-9H-嘌呤-2-基]嘧啶-2-胺鹽酸鹽(40.0g、88.6mmol)、及50%(R)-2-甲基哌甲醇溶液(71.0g、354mmol)，一邊餾除甲醇一邊於120℃攪拌4小時。冷卻至50℃而滴加水(600mL)後，添加氯化鈉(160g)而以水(40mL)洗滌，冷卻至室溫並攪拌整夜。濾取析出固體，以水(200mL)洗淨後，使取得固體乾燥而獲得呈淡黃色固體之標題化合物(38.0g、89.7%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.13(3H,d,J=6.3Hz),2.71(1H,dd,J=11.7,10.0Hz),3.00-3.13(4H,m),3.20-3.27(2H,m),3.82-3.88(4H,m),4.21-4.35(4H,brm),4.64-4.75(2H, m)5.18(2H,s),9.23(2H,s).
[實施例8]
1-{(2R)-4-[2-(2-胺基嘧啶-5-基)-6-(啉-4-基)-9-(2,2,2-三氟乙基)-9H-嘌呤-8-基]-2-甲基哌-1-基}乙烷-1-酮
於四氫呋喃(80mL)中添加5-{8-[(3R)-3-甲基哌-1-基]-6-(啉-4-基)-9-(2,2,2-三氟乙基)-9H-嘌呤-2-基}嘧啶-2-胺(10.0g、20.9mmol)、三乙基胺(3.38g、33.4mmol)、及乙酸酐(2.77g、27.1mmol)，並於室溫攪拌2小時。添加超過濾的水(70mL)，並加熱至50℃，濾去不溶物而以四氫呋喃/超過濾水=1/1之混合液(20mL)洗淨。合併濾液及洗淨液而加熱至40℃，滴加UF水(120mL)後，一邊緩緩冷卻至室溫一邊攪拌整夜。再次加熱至40℃而攪拌1小時後，冷卻至6℃，並攪拌3小時。濾取析出結晶，以冷卻的四氫呋喃/超過濾水=3/7之混合液(30mL)洗淨後，使取得結晶乾燥，獲得呈淡黃色結晶之標題化合物之粗體(10.9g)。
於乙酸乙酯(30mL)及乙腈(10mL)之混合液中添加標題化合物之粗體(3.40g)，加熱至60℃而攪拌1小時。添加標題化合物之粗體(3.30g)而以乙酸乙酯(5mL)洗淨，於60℃攪拌1小時。再添加標題化合物粗體(3.30g)而以乙酸乙酯(5mL)洗滌，於60℃攪拌5小時。冷卻至室溫並終夜 攪拌後，以冰浴冷卻並攪拌3小時。濾取析出結晶，以冷卻的乙酸乙酯(30mL)洗淨後，使取得結晶乾燥而獲得呈白色結晶的標題化合物(8.61g、85.9%)。
1H-NMR(DMSO-d6,140℃)δ：1.29(3H,d,J=6.9Hz),2.03(3H,s),2.90-2.97(1H,m),3.11-3.20(1H,m),3.28-3.35(2H,m),3.43-3.46(1H,m),3.73-3.76(4H,m),3.99-4.04(1H,m),4.17-4.19(4H,m),4.43-4.51(1H,m),4.90-5.01(2H,m),6.44(2H,brs),9.06(2H,s).

Claims (12)

  1. 一種式(III)所示之化合物或其藥理容許鹽之製造方法，其係於鈀觸媒存在下，使式(I)所示之化合物： 與式(II)所示之化合物反應： 而製造式(III)所示之化合物或其藥理容許鹽： [式(II)及式(III)中，R1及R2係各自獨立表示選自氫原子、C1-C6烷氧基羰基、及苄氧基羰基組成之群組的取代基；惟，R1及R2不同時表示氫原子]。
  2. 如請求項1之製造方法，於上述式(II)及上述式(III)，R1及R2皆為第三丁氧基羰基。
  3. 如請求項1或2之製造方法，其中鈀觸媒係由乙酸鈀、及三苯基膦調製的觸媒。
  4. 如請求項1至3中任一項之製造方法，其中上述式(I)所示之化合物係於式(IV)所示之化合物； 中添加啉，其次，添加三氟甲烷磺酸2,2,2-三氟乙基酯而被製造。
  5. 一種式(VIII)所示之化合物或其藥理容許鹽之製造方法，其係使使用如請求項1至4中任一項之製造方法所製造的上述式(III)所示之化合物或其藥理容許鹽與氯化劑反應，而製造式(V)所示之化合物或其藥理容許鹽： 進行脫保護，製造式(VI)所示之化合物或其藥理容許鹽： 使與(R)-2-甲基哌反應，而製造式(VII)所示之化合物或其藥理容許鹽： 接著，經由進行乙醯基化而製造式(VIII)所示之化合物或其藥理容許鹽：
  6. 一種上述式(VIII)所示之化合物或其藥理容許鹽之製造方法，其係使使用如請求項1至4中任一項之製造方法所製造的上述式(III)所示之化合物或其藥理容許鹽與氯化劑反應，而製造上述式(V)所示之化合物或其藥理容許鹽，進行脫保護，製造上述式(VI)所示之化合物或其藥理容許鹽，經由使與(2R)-1-乙醯基-2-甲基哌反應而製造上述式(VIII)所示之化合物或其藥理容許鹽。
  7. 如請求項5或6之製造方法，其上述式(VI)所示之化合物之藥理上容許鹽為鹽酸鹽。
  8. 如請求項5至7中任一項之製造方法，其中氯化劑為N-氯琥珀醯亞胺及鹽酸。
  9. 一種純化方法，其係使用如請求項1至4中任一項之製造方法所製造的上述式(III)所示之化合物或其藥理容許鹽之純化方法，其特徵為於上述式(III)所示之化合物或其藥理容許鹽之溶液中添加硫脲衍生物。
  10. 如請求項9之純化方法，其中硫脲衍生物為1,3-二乙基-2-硫脲。
  11. 如請求項9或10之純化方法，其中進一步添加活性碳。
  12. 一種化合物，其係上述式(II)中，R1及R2皆為第三丁氧基羰基。
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