JP2024503855A - アミノピリミジン系ｆａｋ阻害剤化合物を合成する方法 - Google Patents

アミノピリミジン系ｆａｋ阻害剤化合物を合成する方法 Download PDF

Info

Publication number
JP2024503855A
JP2024503855A JP2023542733A JP2023542733A JP2024503855A JP 2024503855 A JP2024503855 A JP 2024503855A JP 2023542733 A JP2023542733 A JP 2023542733A JP 2023542733 A JP2023542733 A JP 2023542733A JP 2024503855 A JP2024503855 A JP 2024503855A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
compound
group
reaction
sodium
base
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2023542733A
Other languages
English (en)
Inventor
ウー ドゥー
ハイビン リュー
ユー リー
トンタオ クウァン
シー ゲン
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Hinova Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Hinova Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hinova Pharmaceuticals Inc filed Critical Hinova Pharmaceuticals Inc
Publication of JP2024503855A publication Critical patent/JP2024503855A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/05—Isotopically modified compounds, e.g. labelled
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

アミノピリミジン系ＦＡＫ阻害剤化合物を合成する方法であり、薬物合成の分野に関する。合成方法は、下記のステップを含み、ここで、Ｒ１は水素またはカルボン酸保護基であり、Ｒ２はＣ１～Ｃ６アルキル基またはＣ１～Ｃ６重水素化アルキル基から選択され、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立して水素または重水素から選択され、Ｒ５はＣ１～Ｃ６アルキル基またはＣ１～Ｃ６重水素化アルキル基から選択される。合成方法は取り扱いが簡単で、低コストでありながら、製造された製品の総収率（≧６６％）および純度（≧９９％）が高く、製品の収率および純度は従来技術よりも優れている（従来技術の総収率は１１％程度、純度は９９％である）。合成方法は優れた効果をもたらし、また、キログラム規模の最終製品の製造に成功しており、プロセス生産に適するものであって、応用の将来性は明るい。TIFF2024503855000024.tif85170

Description

本発明は薬物合成の分野に関し、具体的にはアミノピリミジン系ＦＡＫ阻害剤化合物を合成する方法に関するものである。
ベラステム社によって開発されたデファクチニブ（ｄｅｆａｃｔｉｎｉｂ）（ＶＳ－６０６３）は、選択的で、且つ経口により効果を発揮するＦＡＫ阻害剤であり、構造式は
Figure 2024503855000002
であって、現在臨床試験が行われている。
同時に、デファクチニブに関する研究が進むにつれて、さらに、デファクチニブをベースにした、より優れた効果、あるいはより優れた代謝安定性や薬物動態特性を持つ化合物が出現している。特許ＣＮ１１０４５２２２９Ａによって重水素化デファクチニブ化合物が開示されており、特許ＣＮ１１１３７７８７１ＡによってＦＡＫ阻害剤およびその併用薬物が開示されている。これらの特許の出現により、ＦＡＫ阻害剤の研究の選択肢が広がった。
しかし、現在のアミノピリミジン系ＦＡＫ阻害剤化合物の合成には、高コスト、低収率、低純度という問題が存在する。例えば、デファクチニブ重水素化物の調製に関する特許ＣＮ１１０４５２２２９Ａでは、開示された経路において、高価な試薬である重水素化メチルアミン塩酸塩を第１工程で使用しており、コストがかかるだけでなく、重水素源の導入が早すぎるため、複数の合成工程を経た後は収率が著しく損なわれる。下記合成経路の総収率はわずか１１％であり、スケールアップが困難であった。
Figure 2024503855000003
したがって、製造方法が簡単で、収率および純度の高い、アミノピリミジン系ＦＡＫ阻害剤化合物の合成方法が待ち望まれている。
本発明の目的は、アミノピリミジン系ＦＡＫ阻害剤化合物を合成するより優れた方法を提供することである。
本発明は、アミノピリミジン系ＦＡＫ阻害剤化合物を合成する方法を提供し、該方法は、
Figure 2024503855000004
化合物（Ｉ）を原料とし、塩基の作用により、溶媒中において２，４－ジクロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリミジンと反応させ、化合物（ＩＩ）を得る（ここでＲ１は水素またはカルボン酸保護基である）ステップ（１）と、
溶媒中で、化合物（ＩＩ）と化合物（ＩＩＩ）とを塩基の作用により反応させ、化合物（ＩＶ）を得る（ここで、Ｒ２はＣ１～Ｃ６アルキル基またはＣ１～Ｃ６重水素化アルキル基から選択され、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立して水素または重水素から選択される）ステップ（２）と、
化合物（ＩＶ）を脱保護反応させてカルボン酸化合物（Ｖ）を得るステップ（３）と、
化合物（Ｖ）と化合物（ＶＩ）とをアミド縮合反応させ、化合物（ＶＩＩ）を得る（ここでＲ５はＣ１～Ｃ６アルキル基またはＣ１～Ｃ６重水素化アルキル基から選択される）ステップ（４）と、を含む。
さらに、ステップ（１）において、前記化合物（Ｉ）、２，４－ジクロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリミジンおよび塩基のモル比が（１～３）：（１～３）：（１～７）であり、
および／または、ステップ（２）において、前記化合物（ＩＩ）、化合物（ＩＩＩ）および塩基のモル比が（１～５）：（０．１～１）：（１～５）であり、
および／または、ステップ（４）において、前記化合物（Ｖ）と化合物（ＶＩ）とのモル比が（１～５）：（１～５）であり、
好ましくは、
ステップ（１）において、前記化合物（Ｉ）、２，４－ジクロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリミジンおよび塩基のモル比が２．０：２．１：６．４であり、
および／または、ステップ（２）において、前記化合物（ＩＩ）、化合物（ＩＩＩ）および塩基のモル比が１：０．５：１．５であり、
および／または、ステップ（４）において、前記化合物（Ｖ）と化合物（ＶＩ）とのモル比が１：１．１である。
さらに、ステップ（１）において、前記反応の温度が－２０℃～１５０℃であり、および／または、ステップ（２）において、前記反応の温度が－２０℃～１５０℃であり、および／または、ステップ（３）において、前記反応の温度が－２０℃～１５０℃であり、および／または、ステップ（４）において、前記反応の温度が－２０℃～１５０℃であり、
好ましくは、ステップ（１）において、前記反応の温度が２０℃～３０℃であり、および／または、ステップ（２）において、前記反応の温度が６０℃～８０℃であり、および／または、ステップ（３）において、前記反応の温度が２０℃～３０℃であり、および／または、ステップ（４）において、前記反応の温度が２０℃～３０℃である。
さらに、ステップ（１）において、Ｒ１が水素、エステル基、シリコンエステル基、チオールエステル基、スズエステル基、アミド基、ヒドラジンアミド基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、不飽和脂環、芳香環、ヘテロ環または芳香族ヘテロ環であり、
好ましくは、ステップ（１）において、Ｒ１が水素、エステル基、シリコンエステル基、チオールエステル基、スズエステル基、アミド基、ヒドラジンアミド基、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ２～Ｃ６アルケニル基、Ｃ２～Ｃ６アルキニル基、不飽和脂環、芳香環、ヘテロ環または芳香族ヘテロ環であり、
より好ましくは、ステップ（１）において、Ｒ１が水素、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、Ｎ，Ｎ－ジエチルアミノエチル基、アリル基、プロピニル基、不飽和脂環、芳香環、ヘテロ環または芳香族ヘテロ環であり、
さらに好ましくは、ステップ（１）において、Ｒ１が水素、メチル基、エチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基である。
さらに、ステップ（１）において、前記塩基がトリエチルアミン、ジエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、トリエチレンジアミン、４－ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン、１，８－ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデセン－７、ピリジン、Ｎ－メチルモルホリン、テトラメチルエチレンジアミン、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、ナトリウムメトキシドまたはナトリウムエトキシドであり、
好ましくは、ステップ（１）において、前記塩基がトリエチルアミンである。
さらに、ステップ（１）において、前記溶媒がジクロロメタン、トリクロロメタン、四塩化炭素、ジクロロエタン、アセトニトリル、メタノール、エタノール、イソプロパノールまたはｔｅｒｔ－ブタノールのうちの任意の一種または任意の複数種で構成された混合溶媒であり、
好ましくは、ステップ（１）において、前記溶媒がジクロロエタンとｔｅｒｔ－ブタノールの混合溶媒であり、
より好ましくは、ステップ（１）において、前記ジクロロエタンとｔｅｒｔ－ブタノールとの体積比が１：１である。
さらに、ステップ（２）において、Ｒ２がメチル基または重水素化メチル基から選択され、および／または、ステップ（２）において、前記塩基がトリエチルアミン、ジエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、トリエチレンジアミン、４－ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン、１，８－ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデセン－７、ピリジン、Ｎ－メチルモルホリン、テトラメチルエチレンジアミン、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、ナトリウムメトキシドまたはナトリウムエトキシドであり、
好ましくは、ステップ（２）において、前記塩基がＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンである。
さらに、ステップ（２）において、前記溶媒がメタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリドンまたはジメチルスルホキシドのうちの任意の一種または任意の複数種で構成された混合溶媒であり、
好ましくは、ステップ（２）において、前記溶媒がＮ－メチルピロリドンである。
さらに、ステップ（３）において、前記脱保護反応に使用する溶媒が、水、テトラヒドロフラン、ジオキサン、メタノール、エタノール、イソプロパノールまたはジクロロメタンのうちの任意の一種または任意の複数種で構成される混合溶媒であり、
好ましくは、ステップ（３）において、前記脱保護反応に使用する溶媒がジオキサンである。
さらに、ステップ（３）において、前記脱保護反応に使用する脱保護試薬が酸または塩基であり、
好ましくは、ステップ（３）において、前記脱保護反応に使用する脱保護試薬が塩酸、トリフルオロ酢酸、水酸化リチウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムであり、
より好ましくは、ステップ（３）において、Ｒ１がｔｅｒｔ－ブチル基である場合、脱保護反応に使用する脱保護試薬が塩酸である。
さらに、ステップ（４）において、Ｒ５がメチル基または重水素化メチル基から選択され、および／または、ステップ（４）において、前記アミド縮合反応は縮合剤の存在下で行うものであり、前記縮合剤はクロロギ酸イソプロピル、Ｎ，Ｎ’－カルボニルジイミダゾール、ｐ－トルエンスルホニルクロリド、（Ｂｏｃ）２Ｏ、ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミド、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－ビス（ジメチルアミノ）カルベニウムヘキサフルオロリン酸塩、Ｏ－（ベンゾトリアゾール－１－イル）－ビス（ジメチルアミノ）カルベニウムヘキサフルオロリン酸塩、Ｏ－（５－クロロベンゾトリアゾール－１－イル）－ビス（ジメチルアミノ）カルベニウムヘキサフルオロリン酸塩、Ｏ－（ベンゾトリアゾール－１－イル）－ビス（ジメチルアミノ）カルベニウムテトラフルオロホウ酸塩、Ｏ－（Ｎ－スクシンイミド）－ビス（ジメチルアミノ）カルベニウムテトラフルオロホウ酸塩、Ｏ－（Ｎ－ｅｎｄｏ－５－ノルボルネン－２，３－ジカルボジイミド）－ビス（ジメチルアミノ）カルベニウムテトラフルオロホウ酸塩、ベンゾトリアゾール－１－イルオキシ－トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩、ベンゾトリアゾール－１－イルオキシ－トリス（テトラヒドロピロリル）ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩、ジフェニルホスフィン酸クロリド、シアノホスホン酸ジエチル、アジドリン酸ジフェニル、ジメチルホスフィノチオイルアジドまたはビス（２－オキソ－３－オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリドから選択され、
好ましくは、ステップ（４）において、前記縮合剤がＮ，Ｎ’－カルボニルジイミダゾールから選択され、
より好ましくは、前記化合物（Ｖ）と縮合剤とのモル比が（１～５）：（１～５）であり、
さらに好ましくは、前記化合物（Ｖ）と縮合剤とのモル比が１：１．１である。
さらに、ステップ（４）において、前記アミド縮合反応に使用する溶媒が非プロトン性溶媒であり、
好ましくは、ステップ（４）において、前記アミド縮合反応に使用する溶媒がジクロロメタン、ジクロロエタン、アセトン、エチルエーテル、イソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミドまたはジメチルスルホキシドであり、
より好ましくは、ステップ（４）において、前記アミド縮合反応に使用する溶媒がジクロロメタンである。
さらに、前記化合物（ＩＩＩ）が、
Figure 2024503855000005
溶媒中で、化合物（Ａ）を原料とし、塩基の作用により、メタンスルホンアミドと置換反応を発生させて化合物（Ｂ）を得るステップＡと、
溶媒中で、化合物（Ｂ）を塩基の作用によりメチル化試薬と反応させ、化合物（Ｃ）を得て、Ｒ２がＣ１～Ｃ６アルキル基またはＣ１～Ｃ６重水素化アルキル基から選択されるステップＢと、
化合物（Ｃ）を還元試薬と反応させ、化合物（ＩＩＩ）を得て、Ｒ３およびＲ４が、それぞれ独立して水素または重水素から選択されるステップＣと、によって調製される。
さらに、ステップＡにおいて、前記化合物（Ａ）、メタンスルホンアミドおよび塩基のモル比が（１～５）：（１～５）：（１～５）であり、
および／または、ステップＢにおいて、前記化合物（Ｂ）、塩基およびメチル化試薬のモル比が（１～２）：（１～５）：（１～３）であり、
好ましくは、
ステップＡにおいて、前記化合物（Ａ）、メタンスルホンアミドおよび塩基のモル比が２：３：４であり、
および／または、ステップＢにおいて、前記化合物（Ｂ）、塩基およびメチル化試薬のモル比が１．５：４．５：２．３である。
さらに、ステップＡにおいて、前記反応の温度が－２０℃～１５０℃であり、および／または、ステップＢにおいて、前記反応の温度が－２０℃～１５０℃であり、および／または、ステップＣにおいて、前記反応の温度が－２０℃～１５０℃であり、
好ましくは、ステップＡにおいて、前記反応の温度が８０℃～１００℃であり、および／または、ステップＢにおいて、前記反応の温度が６０℃～８０℃であり、および／または、ステップＣにおいて、前記反応の温度が２０℃～３０℃である。
さらに、ステップＡにおいて、前記塩基が炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化カルシウム、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、トリエチルアミン、ジエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、トリエチレンジアミン、４－ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン、１，８－ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデセン－７、ピリジン、Ｎ－メチルモルホリンまたはテトラメチルエチレンジアミンであり、
好ましくは、前記塩基が炭酸セシウムである。
さらに、ステップＡにおいて、前記溶媒がメタノール、エタノール、イソプロパノール、酢酸エチル、ジクロロメタン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ－メチルピロリドン、テトラヒドロフラン、トルエン、ジクロロメタン、ジオキサンまたは水であり、
好ましくは、ステップＡにおいて、前記溶媒がアセトニトリルである。
さらに、ステップＢにおいて、Ｒ２がメチル基または重水素化メチル基から選択され、および／または、ステップＢにおいて、使用する塩基が炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化カルシウム、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、トリエチルアミン、ジエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、トリエチレンジアミン、４－ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン、１，８－ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデセン－７、ピリジン、Ｎ－メチルモルホリンまたはテトラメチルエチレンジアミンであり、
好ましくは、前記塩基が炭酸カリウムである。
さらに、ステップＢにおいて、前記メチル化試薬が非重水素化または重水素化のメタノール、ヨードメタン、硫酸ジメチル、ｐ－トルエンスルホン酸メチル、ｐ－ニトロベンゼンスルホン酸メチル、トリフルオロメタンスルホン酸メチル、炭酸ジメチル、亜リン酸トリメチル、亜リン酸ジメチル、リン酸トリメチル、亜リン酸ジメチル、オルトギ酸トリメチル、オルト酢酸トリメチル、Ｎ－メチルメタンスルホン酸アミド、ジアゾメタンであり、
好ましくは、ステップＢにおいて、前記メチル化試薬がヨードメタンおよび重水素化ヨードメタンである。
さらに、ステップＢにおいて、使用する溶媒がメタノール、エタノール、イソプロパノール、酢酸エチル、ジクロロメタン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ－メチルピロリドン、テトラヒドロフラン、トルエン、ジクロロメタン、ジオキサンまたは水であり、
好ましくは、使用する溶媒がアセトニトリルまたはＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドである。
さらに、ステップＣにおいて、使用する還元試薬が水素化アルミニウムリチウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素亜鉛、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化トリエチルホウ素リチウム、水素化トリイソブチルホウ素リチウム、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ水素化ホウ素リチウム、水素化ビスメトキシエトキシアルミニウム、ビスシクロペンタジエニルジカルボニルチタン、ジボラン、ジメチルスルフィドボラン、トリエチルシラン、亜鉛－酢酸、水素ガスまたは重水素ガスであり、
好ましくは、ステップＣにおいて、使用する還元試薬が水素ガスまたは重水素ガスである。
さらに、ステップＣにおいて、前記反応時に触媒を使用し、前記触媒は遷移金属触媒であり、
好ましくは、ステップＣにおいて、前記触媒がラネーニッケル、パラジウム炭素または白金炭素であり、
より好ましくは、ステップＣにおいて、前記触媒がラネーニッケルである。
さらに、ステップＣにおいて、前記反応時に使用する溶媒がメタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ－ブタノール、エーテル、テトラヒドロフラン、トルエン、ジクロロメタン、ジオキサンまたは水のうちの任意の一種または任意の複数種で構成される混合溶媒であり、
好ましくは、ステップＣにおいて、前記反応時に使用する溶媒がメタノールである。
本発明において、室温は２５±５℃であり、一晩は１２±２ｈである。
本発明において、不飽和脂環とは、１つまたは複数の二重結合または三重結合を有するヘテロ原子を含まない環状化合物を意味し、芳香環とは、芳香環構造を有する化合物を意味し、ヘテロ環とは、１つまたは複数のヘテロ原子を有する環状化合物を意味し、芳香族ヘテロ環とは、１つまたは複数のヘテロ原子を有し、かつ芳香環構造を有する化合物を意味する。
本発明はアミノピリミジン系ＦＡＫ阻害剤化合物を合成する方法を提供し、該方法は、取り扱いが簡単で、低コストでありながら、製造された製品の総収率（商品の原料からスタートした最短線形経路の総収率が６６％）および純度（≧９９％）が高く、製品の収率および純度は従来技術よりも優れている（従来技術の収率は常に１１％程度、純度は９９％である）。本発明の合成方法は優れた効果をもたらし、また、キログラム規模の最終製品の製造に成功しており、プロセス生産に適するものであって、応用の将来性は明るい。
当然ながら、本発明の上記内容に基づき、当分野の一般的な技術的知識や慣用的手段に照らし、本発明の上記基本的な技術的思想を逸脱しないという前提において、他の様々な形態の修正、置換または変更を行うことができる。
以下、実施例という形の具体的な実施形態によって、本発明の上記内容を更に詳細に説明する。但し、これをもって、本発明の上記主題の範囲が以下の実施例に限定されると理解してはならない。本発明の上記内容に基づいて実現される技術は、いずれも本発明の範囲に属する。
本発明の「発明を実施するための形態」において使用する原料、機器はすべて既存の製品であり、市販の製品を購入したものである。本発明では、別途説明がない限り、以下のとおりである。（ｉ）温度は摂氏度（℃）で表示し、操作は室温または温度環境下で行なった。（ｉｉ）有機溶媒は無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒の蒸発はロータリーエバポレーターを用いた減圧蒸留にて行い、浴温度は６０℃以下であった。（ｉｉｉ）反応の過程は、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）またはＬＣＭＳによって追跡した。
実施例１、Ｎ－（メチル）－４－（（４－（（３－（Ｎ－（メチル）メチルスルホンアミド）ピラジン－２－イル）メチル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）ベンズアミド（デファクチニブ）の合成
Figure 2024503855000006
ステップＡ：Ｎ－（３－シアノピラジン－２－イル）メタンスルホンアミド（中間体Ｂ）の調製
Figure 2024503855000007
原料２－クロロ－３－シアノピラジン（原料Ａ）（４．１９ｇ，３０ｍｍｏｌ）、メタンスルホンアミド（４．２８ｇ，４５ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１９．５ｇ，６０ｍｍｏｌ）を、順に１００ｍＬのアセトニトリルに加え、窒素ガスの保護下で８０℃まで加熱し４時間撹拌して反応させ、ＴＬＣで反応の進行をモニタリングした（ＰＥ／ＥＡ＝２／１，ｖ／ｖ）。原料が完全に消失した後、室温まで冷却し、アセトニトリルを減圧留去した。ジクロロメタン／メタノール（５／１，ｖ／ｖ）の混合溶媒を加えてスラリーにし、濾過し、溶出させ、濾液を乾燥させ、濃縮してＮ－（３－シアノピラジン－２－イル）メタンスルホンアミド（中間体Ｂ）５．９ｇを得た。収率：９５％。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ６Ｈ６Ｎ４Ｏ２Ｓ（［Ｍ＋Ｈ］＋）ｍ／ｚ：１９８．０；ｆｏｕｎｄ １９９．１。
ステップＢ：Ｎ－（３－シアノピラジン－２－イル）－Ｎ－（メチル）メタンスルホンアミド（中間体Ｃ－１）の調製
Figure 2024503855000008
Ｎ－（３－シアノピラジン－２－イル）メタンスルホンアミド（中間体Ｂ）（２．９８ｇ，１５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（６．３ｇ，４５ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（３．３ｇ，２３ｍｍｏｌ）を、順に３０ｍＬのＤＭＦに加え、窒素ガスの保護下で８０℃まで加熱し一晩撹拌して反応させ、ＴＬＣで反応の進行をモニタリングした（ＰＥ／ＥＡ＝２／１，ｖ／ｖ）。原料が完全に消失した後、室温まで冷却し、１００ｍＬの酢酸エチルで抽出し、飽和塩化ナトリウム溶液（１００ｍＬ＊３）で３回洗浄し、有機相を乾燥させ、濃縮してＮ－（３－シアノピラジン－２－イル）－Ｎ－（メチル）メタンスルホンアミド（中間体Ｃ－１）２．６ｇを得た。収率：８０％。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：２１３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
ステップＣ：Ｎ－（３－（アミノメチル）ピラジン－２－イル）－Ｎ－（メチル）メタンスルホンアミド（中間体ＩＩＩ－１）の調製
Figure 2024503855000009
Ｎ－（３－シアノピラジン－２－イル）－Ｎ－（メチル）メタンスルホンアミド（中間体Ｃ－１）（１．１ｇ，５ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのメタノールに溶解させ、ラネーニッケル触媒約１ｇを加え、水素で３回置換し、室温で一晩撹拌して反応させ、ＴＬＣで反応の進行をモニタリングした（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５／１，ｖ／ｖ）。原料が消失した後、珪藻土で濾過し、濾液を濃縮してＮ－（３－（アミノメチル）ピラジン－２－イル）－Ｎ－（メチル）メタンスルホンアミド（中間体ＩＩＩ－１）０．８８ｇを得た。収率：８３％。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：２１７（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
ステップ１：４－（（４－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）安息香酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＩＩ－１）の調製
Figure 2024503855000010
原料２，４－ジクロロ－５－トリフルオロメチルピリミジン（４．５６ｇ，２１ｍｍｏｌ）を１００ｍＬのジクロロエタン／ｔｅｒｔ－ブタノール（１／１，ｖ／ｖ）の混合溶媒に溶解させ、窒素ガスの保護下で氷水浴により降温させ、臭化亜鉛（１３．５ｇ，６０ｍｍｏｌ）を加え、３０分間撹拌を続け、さらに４－アミノ安息香酸ｔｅｒｔ－ブチル（原料I－１）（３．８６ｇ，２０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６．４６ｇ，６４ｍｍｏｌ）を順に加え、外側の浴を撤去し、自然に昇温させて一晩反応させた。ＴＬＣで反応の進行をモニタリングし（ＰＥ／ＥＡ＝５／１，ｖ／ｖ）、完全に反応した後、そのまま濾過し、ジクロロエタンで溶出させ、濾過ケーキを乾燥させて、白色の固体である４－（（４－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）安息香酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＩＩ－１）７．３５ｇを得た。収率：９７％、純度：９４．６８％。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：３７３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
ステップ２：４－（（４－（（３－（Ｎ－（メチル）メチルスルホンアミド）ピラジン－２－イル）メチル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）安息香酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＩＶ－１）の調製
Figure 2024503855000011
４－（（４－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）安息香酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＩＩ－１）（３７４ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）、Ｎ－（３－（アミノメチル）ピラジン－２－イル）－Ｎ－（メチル）メタンスルホンアミド（中間体ＩＩＩ－１）（１１０ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１９５ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）を、順に２５ｍＬのＮ－メチルピロリドン溶液に加え、窒素ガスの保護下で６０℃まで加熱し、６時間撹拌して反応させ、ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝５／１，ｖ／ｖ）＋ＬＣＭＳで反応の進行をモニタリングした。中間体ＩＩＩ－１が消失した後、室温まで冷却し、５０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、飽和塩化ナトリウム溶液で３回洗浄し（４０ｍＬ＊３）、有機相を乾燥させ、濃縮し、ｐｒｅｐ－ＴＬＣ精製（ＰＥ／ＥＡ＝２／１，ｖ／ｖ）により４－（（４－（（３－（Ｎ－（メチル）メチルスルホンアミド）ピラジン－２－イル）メチル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）安息香酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＩＶ－１）２１０ｍｇを得た。収率：７６％（中間体ＩＩＩ－１で計算）、純度：９２．２４％。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：５５４（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
ステップ３：４－（（４－（（３－（Ｎ－（メチル）メチルスルホンアミド）ピラジン－２－イル）メチル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）安息香酸（中間体Ｖ－１）の調製
Figure 2024503855000012
４－（（４－（（３－（Ｎ－（メチル）メチルスルホンアミド）ピラジン－２－イル）メチル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）安息香酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＩＶ－１）（２１０ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのＨＣｌ／ジオキサン溶液（ＨＣｌ濃度は４Ｍ）に溶解させ、室温で３時間撹拌して反応させて、大量の白色沈殿を析出させ、ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝５／１，ｖ／ｖ）＋ＬＣＭＳで反応の進行をモニタリングし、反応が完了した後、そのまま減圧濃縮してジオキサンを除去し、石油エーテルを加えてスラリー化し、濾過し、溶出させて、白色の固体４－（（４－（（３－（Ｎ－（メチル－ｄ３）メチルスルホンアミド）ピラジン－２－イル）メチル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）安息香酸（中間体Ｖ－１）１９５ｍｇを得た。収率：９３％、純度：９３．７％。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：４９８（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
ステップ４：Ｎ－（メチル）－４－（（４－（（３－（Ｎ－（メチル）メチルスルホンアミド）ピラジン－２－イル）メチル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）ベンズアミド（目的化合物ＶＩＩ－１）の調製
Figure 2024503855000013
４－（（４－（（３－（Ｎ－（メチル）メチルスルホンアミド）ピラジン－２－イル）メチル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）安息香酸（中間体Ｖ－１）（１１５ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ’－カルボニルジイミダゾール（３６ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、窒素ガスの保護下で、溶解して透明になるまで室温で３時間程度撹拌し、ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１，ｖ／ｖ）で原料の消失をモニタリングした。さらに、トリエチルアミン（２０２ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）およびメチルアミン塩酸塩（原料ＶＩ－１）（１６ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）を順に加え、室温下で２時間撹拌して反応させ、ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１，ｖ／ｖ）で反応の完了をモニタリングした。ジクロロメタンで抽出し、飽和塩化アンモニウム溶液で洗浄し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、有機相を回転乾燥させ、ｐｒｅｐ－ＴＬＣで精製して（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１，ｖ／ｖ）、Ｎ－（メチル）－４－（（４－（（３－（Ｎ－（メチル）メチルスルホンアミド）ピラジン－２－イル）メチル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）ベンズアミド（目的化合物ＶＩＩ－１）９４ｍｇを得た。収率：９４％、純度：１００％。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：５１１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。ｌＨ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．８３（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．５８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｑ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，４Ｈ），７．４１（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），５．００（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），３．２１（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，６Ｈ），２．７５（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例２、Ｎ－（メチル－ｄ３）－４－（（４－（（３－（Ｎ－（メチル－ｄ３）メチルスルホンアミド）ピラジン－２－イル）メチル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）ベンズアミド（ＶＩＩ－２）の合成
Figure 2024503855000014
ステップＢ：Ｎ－（３－シアノピラジン－２－イル）－Ｎ－（メチル－ｄ３）メタンスルホンアミド（中間体Ｃ－２）の調製
Figure 2024503855000015
中間体化合物Ｂおよび重水素化ヨードメタンを原料とし、実施例１のステップＢと類似の反応条件を用いて、中間体Ｃ－２を調製した。収率は８０％であった。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：２１６（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
ステップＣ：Ｎ－（３－（アミノメチル）ピラジン－２－イル）－Ｎ－（メチル－ｄ３）メタンスルホンアミド（中間体ＩＩＩ－２）の調製
Figure 2024503855000016
中間体Ｃ－２を原料とし、実施例１のステップＣと類似の反応条件を用いて、中間体ＩＩＩ－２を調製した。収率は８３％であった。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：２２０（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
ステップ２：４－（（４－（（３－（Ｎ－（メチル－ｄ３）メチルスルホンアミド）ピラジン－２－イル）メチル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）安息香酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＩＶ－２）の調製
Figure 2024503855000017
中間体ＩＩ－１および中間体ＩＩＩ－２を原料とし、実施例１のステップ２と類似の反応条件を用いて、中間体ＩＶ－２を得た。収率は７６％であった。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：５５７（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
ステップ３：４－（（４－（（３－（Ｎ－（メチル－ｄ３）メチルスルホンアミド）ピラジン－２－イル）メチル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）安息香酸（中間体Ｖ－２）の調製
Figure 2024503855000018
中間体（ＩＶ－２）を原料とし、実施例１のステップ３と類似の反応条件を用いて、中間体Ｖ－２を得た。収率は９３％であった。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：５０１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
ステップ４：Ｎ－（メチル－ｄ３）－４－（（４－（（３－（Ｎ－（メチル－ｄ３）メチルスルホンアミド）ピラジン－２－イル）メチル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）ベンズアミド（ＶＩＩ－２）の調製
Figure 2024503855000019
中間体Ｖ－２および重水素化メチルアミン塩酸塩ＶＩ－２を原料とし、実施例１のステップ４と類似の反応条件を用いて、化合物ＶＩＩ－２を得た。収率は９４％、純度は１００％であった。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：５１７（［Ｍ＋Ｈ］＋）。ｌＨ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．８３（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．５８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），７．６７－７．６０（ｄｄ，Ｊ＝１５．４，８．６Ｈｚ，４Ｈ），７．４２－７．３９（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），５．００（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），３．２０（ｓ，３Ｈ）。
実施例３、Ｎ－（メチル－ｄ３）－４－（（４－（（３－（Ｎ－（メチル）メチルスルホンアミド）ピラジン－２－イル）メチル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）ベンズアミド（ＶＩＩ－３）の合成
Figure 2024503855000020
中間体Ｖ－１および重水素化メチルアミン塩酸塩（ＶＩ－２）を原料とし、実施例１のステップ４と類似の反応条件を用いて、目的化合物であるＶＩＩ－３を得た。収率は９４％、純度は＞９７．５７％であった。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：５１４（［Ｍ＋Ｈ］＋）。ｌＨ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．８６（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．５８（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），７．６７－７．５９（ｄｄ，Ｊ＝１９．６，８．８Ｈｚ，４Ｈ），７．４８－７．４５（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），５．００（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），３．２２（ｓ，３Ｈ），３．２０（ｓ，３Ｈ）。
実施例４、Ｎ－（メチル－ｄ３）－４－（（４－（（３－（Ｎ－（メチル－ｄ３）メチルスルホンアミド）ピラジン－２－イル）メチル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）ベンズアミド（ＶＩＩ－２）のキログラム規模の合成
Figure 2024503855000021
ステップＡ：４－（（４－（（３－（Ｎ－（メチル）メチルスルホンアミド）ピラジン－２－イル）メチル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）安息香酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＩＶ－２）の調製
４－（（４－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）安息香酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＩＩ－１）（４．０ｋｇ，１０．７ｍｏｌ）、Ｎ－（３－（アミノ－メチル－ｄ３）ピラジン－２－イル）－Ｎ－（メチル）メタンスルホンアミド（中間体ＩＩＩ－２）（３．５６ｋｇ，１３．９１ｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（４．１５ｋｇ，３２．１１ｍｏｌ）を、４０ｋｇのＮ－メチルピロリドン溶液に順に加え、窒素ガス保護下で６０℃まで加熱して２～３時間撹拌して反応させ、ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝５／１，ｖ／ｖ）＋ＬＣＭＳで反応の進行をモニタリングした。中間体ＩＩＩ－２が消失した後、室温まで冷却し、反応液を精製水（５７ｋｇ）中にゆっくりと加え、大量の固体を析出させた。１～２時間撹拌した後に減圧濾過し、４－（（４－（（３－（Ｎ－（メチル－ｄ３）メチルスルホンアミド）ピラジン－２－イル）メチル－ｄ３）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）安息香酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＩＶ－２）５．９ｋｇを得た。収率：９９％。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：５５７（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
ステップＢ：４－（（４－（（３－（Ｎ－（メチル－ｄ３）メチルスルホンアミド）ピラジン－２－イル）メチル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）安息香酸（中間体Ｖ－２）の調製
５．８ｋｇの４－（（４－（（３－（Ｎ－（メチル－ｄ３）メチルスルホンアミド）ピラジン－２－イル）メチル－ｄ３）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）安息香酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＩＶ－２）を５８Ｌのジクロロメタンに加え、さらに１４．２６ｋｇのトリフルオロ酢酸を加えて３０～４０℃で２～３時間撹拌し、中間サンプリングして反応がほぼ終了した後に濃縮乾燥させ、２９Ｌの酢酸エチルを加えて１～２時間撹拌し、濾過し、乾燥させて、４－（（４－（（３－（Ｎ－（メチル－ｄ３）メチルスルホンアミド）ピラジン－２－イル）メチル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）安息香酸６．０ｋｇを得た。収率は１００％であった。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：５０１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
ステップＣ：Ｎ－（メチル－ｄ３）－４－（（４－（（３－（Ｎ－（メチル－ｄ３）メチルスルホンアミド）ピラジン－２－イル）メチル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）ベンズアミド（ＶＩＩ－２）の調製
５．９ｋｇの４－（（４－（（３－（Ｎ－（メチル－ｄ３）メチルスルホンアミド）ピラジン－２－イル）メチル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）安息香酸（中間体Ｖ－２）を５９ＬのＮＭＰに加えて撹拌して溶解させ、６．９ｋｇのＤＩＰＥＡを加えて１５分間撹拌した後、３．９８ｋｇのＨＯＢｔ、５．６５ｋｇのＥＤＣＩ、０．９９ｋｇの重水素化メチルアミン塩酸塩を順に加え、２～３時間反応させ、中間サンプリングして反応が終了した後に、反応液に精製水（３０Ｖ）をゆっくりと加え、反応液の温度を２０～３０℃に制御し、大量の固体をさせ、２０～３０℃に保温して０．５～２ｈ撹拌した後、濾過し、乾燥させて、Ｎ－（メチル－ｄ３）－４－（（４－（（３－（Ｎ－（メチル－ｄ３）メチルスルホンアミド）ピラジン－２－イル）メチル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）ベンズアミド４．１８ｋｇを得た。収率は６９％、純度は９９．２５％であった。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：５１７（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
以上のように、本発明はアミノピリミジン系ＦＡＫ阻害剤化合物を合成する方法を提供し、該方法は、取り扱いが簡単で、低コストでありながら、製造された製品の総収率（≧６６％）および純度（≧９９％）が高く、製品の収率および純度は従来技術よりも優れている（従来技術の収率は常に１１％程度、純度は９９％である）。本発明の合成方法は優れた効果をもたらし、また、キログラム規模の最終製品の製造に成功しており、プロセス生産に適するものであって、応用の将来性は明るい。

Claims (23)

  1. アミノピリミジン系ＦＡＫ阻害剤化合物を合成する方法であって、
    Figure 2024503855000022
    化合物（Ｉ）を原料とし、塩基の作用により、溶媒中において２，４－ジクロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリミジンと反応させ、化合物（ＩＩ）を得る（ここでＲ１は水素またはカルボン酸保護基である）ステップ（１）と、
    溶媒中で、化合物（ＩＩ）と化合物（ＩＩＩ）とを塩基の作用により反応させ、化合物（ＩＶ）を得る（ここで、Ｒ２はＣ１～Ｃ６アルキル基またはＣ１～Ｃ６重水素化アルキル基から選択され、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立して水素または重水素から選択される）ステップ（２）と、
    化合物（ＩＶ）を脱保護反応させてカルボン酸化合物（Ｖ）を得るステップ（３）と、
    化合物（Ｖ）と化合物（ＶＩ）とをアミド縮合反応させ、化合物（ＶＩＩ）を得る（ここでＲ５はＣ１～Ｃ６アルキル基またはＣ１～Ｃ６重水素化アルキル基から選択される）ステップ（４）と、を含むことを特徴とする、方法。
  2. ステップ（１）において、前記化合物（Ｉ）、２，４－ジクロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリミジンおよび塩基のモル比が（１～３）：（１～３）：（１～７）であり、
    および／または、ステップ（２）において、前記化合物（ＩＩ）、化合物（ＩＩＩ）および塩基のモル比が（１～５）：（０．１～１）：（１～５）であり、
    および／または、ステップ（４）において、前記化合物（Ｖ）と化合物（ＶＩ）とのモル比が（１～５）：（１～５）であり、
    好ましくは、
    ステップ（１）において、前記化合物（Ｉ）、２，４－ジクロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリミジンおよび塩基のモル比が２．０：２．１：６．４であり、
    および／または、ステップ（２）において、前記化合物（ＩＩ）、化合物（ＩＩＩ）および塩基のモル比が１：０．５：１．５であり、
    および／または、ステップ（４）において、前記化合物（Ｖ）と化合物（ＶＩ）とのモル比が１：１．１であることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
  3. ステップ（１）において、前記反応の温度が－２０℃～１５０℃であり、および／または、ステップ（２）において、前記反応の温度が－２０℃～１５０℃であり、および／または、ステップ（３）において、前記反応の温度が－２０℃～１５０℃であり、および／または、ステップ（４）において、前記反応の温度が－２０℃～１５０℃であり、
    好ましくは、ステップ（１）において、前記反応の温度が２０℃～３０℃であり、および／または、ステップ（２）において、前記反応の温度が６０℃～８０℃であり、および／または、ステップ（３）において、前記反応の温度が２０℃～３０℃であり、および／または、ステップ（４）において、前記反応の温度が２０℃～３０℃であることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
  4. ステップ（１）において、Ｒ１が水素、エステル基、シリコンエステル基、チオールエステル基、スズエステル基、アミド基、ヒドラジンアミド基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、不飽和脂環、芳香環、ヘテロ環または芳香族ヘテロ環であり、
    好ましくは、ステップ（１）において、Ｒ１が水素、エステル基、シリコンエステル基、チオールエステル基、スズエステル基、アミド基、ヒドラジンアミド基、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ２～Ｃ６アルケニル基、Ｃ２～Ｃ６アルキニル基、不飽和脂環、芳香環、ヘテロ環または芳香族ヘテロ環であり、
    より好ましくは、ステップ（１）において、Ｒ１が水素、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、Ｎ，Ｎ－ジエチルアミノエチル基、アリル基、プロピニル基、不飽和脂環、芳香環、ヘテロ環または芳香族ヘテロ環であり、
    さらに好ましくは、ステップ（１）において、Ｒ１が水素、メチル基、エチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基であることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
  5. ステップ（１）において、前記塩基がトリエチルアミン、ジエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、トリエチレンジアミン、４－ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン、１，８－ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデセン－７、ピリジン、Ｎ－メチルモルホリン、テトラメチルエチレンジアミン、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、ナトリウムメトキシドまたはナトリウムエトキシドであり、
    好ましくは、ステップ（１）において、前記塩基がトリエチルアミンであることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
  6. ステップ（１）において、前記溶媒がジクロロメタン、トリクロロメタン、四塩化炭素、ジクロロエタン、アセトニトリル、メタノール、エタノール、イソプロパノールまたはｔｅｒｔ－ブタノールのうちの任意の一種または任意の複数種で構成された混合溶媒であり、
    好ましくは、ステップ（１）において、前記溶媒がジクロロエタンとｔｅｒｔ－ブタノールの混合溶媒であり、
    より好ましくは、ステップ（１）において、前記ジクロロエタンとｔｅｒｔ－ブタノールとの体積比が１：１であることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
  7. ステップ（２）において、Ｒ２がメチル基または重水素化メチル基から選択され、および／または、ステップ（２）において、前記塩基がトリエチルアミン、ジエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、トリエチレンジアミン、４－ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン、１，８－ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデセン－７、ピリジン、Ｎ－メチルモルホリン、テトラメチルエチレンジアミン、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、ナトリウムメトキシドまたはナトリウムエトキシドであり、
    好ましくは、ステップ（２）において、前記塩基がＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンであることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
  8. ステップ（２）において、前記溶媒がメタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリドンまたはジメチルスルホキシドのうちの任意の一種または任意の複数種で構成された混合溶媒であり、
    好ましくは、ステップ（２）において、前記溶媒がＮ－メチルピロリドンであることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
  9. ステップ（３）において、前記脱保護反応に使用する溶媒が、水、テトラヒドロフラン、ジオキサン、メタノール、エタノール、イソプロパノールまたはジクロロメタンのうちの任意の一種または任意の複数種で構成される混合溶媒であり、
    好ましくは、ステップ（３）において、前記脱保護反応に使用する溶媒がジオキサンであることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
  10. ステップ（３）において、前記脱保護反応に使用する脱保護試薬が酸または塩基であり、
    好ましくは、ステップ（３）において、前記脱保護反応に使用する脱保護試薬が塩酸、トリフルオロ酢酸、水酸化リチウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムであり、
    より好ましくは、ステップ（３）において、Ｒ１がｔｅｒｔ－ブチル基である場合、脱保護反応に使用する脱保護試薬が塩酸であることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
  11. ステップ（４）において、Ｒ５がメチル基または重水素化メチル基から選択され、および／または、ステップ（４）において、前記アミド縮合反応は縮合剤の存在下で行うものであり、前記縮合剤はクロロギ酸イソプロピル、Ｎ，Ｎ’－カルボニルジイミダゾール、ｐ－トルエンスルホニルクロリド、（Ｂｏｃ）２Ｏ、ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミド、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－ビス（ジメチルアミノ）カルベニウムヘキサフルオロリン酸塩、Ｏ－（ベンゾトリアゾール－１－イル）－ビス（ジメチルアミノ）カルベニウムヘキサフルオロリン酸塩、Ｏ－（５－クロロベンゾトリアゾール－１－イル）－ビス（ジメチルアミノ）カルベニウムヘキサフルオロリン酸塩、Ｏ－（ベンゾトリアゾール－１－イル）－ビス（ジメチルアミノ）カルベニウムテトラフルオロホウ酸塩、Ｏ－（Ｎ－スクシンイミド）－ビス（ジメチルアミノ）カルベニウムテトラフルオロホウ酸塩、Ｏ－（Ｎ－ｅｎｄｏ－５－ノルボルネン－２，３－ジカルボジイミド）－ビス（ジメチルアミノ）カルベニウムテトラフルオロホウ酸塩、ベンゾトリアゾール－１－イルオキシ－トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩、ベンゾトリアゾール－１－イルオキシ－トリス（テトラヒドロピロリル）ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩、ジフェニルホスフィン酸クロリド、シアノホスホン酸ジエチル、アジドリン酸ジフェニル、ジメチルホスフィノチオイルアジドまたはビス（２－オキソ－３－オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリドから選択され、
    好ましくは、ステップ（４）において、前記縮合剤がＮ，Ｎ’－カルボニルジイミダゾールから選択され、
    より好ましくは、前記化合物（Ｖ）と縮合剤とのモル比が（１～５）：（１～５）であり、
    さらに好ましくは、前記化合物（Ｖ）と縮合剤とのモル比が１：１．１であることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
  12. ステップ（４）において、前記アミド縮合反応に使用する溶媒が非プロトン性溶媒であり、
    好ましくは、ステップ（４）において、前記アミド縮合反応に使用する溶媒がジクロロメタン、ジクロロエタン、アセトン、エチルエーテル、イソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミドまたはジメチルスルホキシドであり、
    より好ましくは、ステップ（４）において、前記アミド縮合反応に使用する溶媒がジクロロメタンであることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
  13. 前記化合物（ＩＩＩ）が、
    Figure 2024503855000023
    溶媒中で、化合物（Ａ）を原料とし、塩基の作用により、メタンスルホンアミドと置換反応を発生させて化合物（Ｂ）を得るステップＡと、
    溶媒中で、化合物（Ｂ）を塩基の作用によりメチル化試薬と反応させ、化合物（Ｃ）を得て、Ｒ２がＣ１～Ｃ６アルキル基またはＣ１～Ｃ６重水素化アルキル基から選択されるステップＢと、
    化合物（Ｃ）を還元試薬と反応させ、化合物（ＩＩＩ）を得て、Ｒ３およびＲ４が、それぞれ独立して水素または重水素から選択されるステップＣと、によって調製されることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
  14. ステップＡにおいて、前記化合物（Ａ）、メタンスルホンアミドおよび塩基のモル比が（１～５）：（１～５）：（１～５）であり、
    および／または、ステップＢにおいて、前記化合物（Ｂ）、塩基およびメチル化試薬のモル比が（１～２）：（１～５）：（１～３）であり、
    好ましくは、
    ステップＡにおいて、前記化合物（Ａ）、メタンスルホンアミドおよび塩基のモル比が２：３：４であり、
    および／または、ステップＢにおいて、前記化合物（Ｂ）、塩基およびメチル化試薬のモル比が１．５：４．５：２．３であることを特徴とする、請求項１３に記載の方法。
  15. ステップＡにおいて、前記反応の温度が－２０℃～１５０℃であり、および／または、ステップＢにおいて、前記反応の温度が－２０℃～１５０℃であり、および／または、ステップＣにおいて、前記反応の温度が－２０℃～１５０℃であり、
    好ましくは、ステップＡにおいて、前記反応の温度が８０℃～１００℃であり、および／または、ステップＢにおいて、前記反応の温度が６０℃～８０℃であり、および／または、ステップＣにおいて、前記反応の温度が２０℃～３０℃であることを特徴とする、請求項１３に記載の方法。
  16. ステップＡにおいて、前記塩基が炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化カルシウム、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、トリエチルアミン、ジエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、トリエチレンジアミン、４－ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン、１，８－ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデセン－７、ピリジン、Ｎ－メチルモルホリンまたはテトラメチルエチレンジアミンであり、
    好ましくは、前記塩基が炭酸セシウムであることを特徴とする、請求項１３に記載の方法。
  17. ステップＡにおいて、前記溶媒がメタノール、エタノール、イソプロパノール、酢酸エチル、ジクロロメタン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ－メチルピロリドン、テトラヒドロフラン、トルエン、ジクロロメタン、ジオキサンまたは水であり、
    好ましくは、ステップＡにおいて、前記溶媒がアセトニトリルであることを特徴とする、請求項１３に記載の方法。
  18. ステップＢにおいて、Ｒ２がメチル基または重水素化メチル基から選択され、および／または、ステップＢにおいて、使用する塩基が炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化カルシウム、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、トリエチルアミン、ジエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、トリエチレンジアミン、４－ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン、１，８－ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデセン－７、ピリジン、Ｎ－メチルモルホリンまたはテトラメチルエチレンジアミンであり、
    好ましくは、前記塩基が炭酸カリウムであることを特徴とする、請求項１３に記載の方法。
  19. ステップＢにおいて、前記メチル化試薬が非重水素化または重水素化のメタノール、ヨードメタン、硫酸ジメチル、ｐ－トルエンスルホン酸メチル、ｐ－ニトロベンゼンスルホン酸メチル、トリフルオロメタンスルホン酸メチル、炭酸ジメチル、亜リン酸トリメチル、亜リン酸ジメチル、リン酸トリメチル、亜リン酸ジメチル、オルトギ酸トリメチル、オルト酢酸トリメチル、Ｎ－メチルメタンスルホン酸アミド、ジアゾメタンであり、
    好ましくは、ステップＢにおいて、前記メチル化試薬がヨードメタンおよび重水素化ヨードメタンであることを特徴とする、請求項１３に記載の方法。
  20. ステップＢにおいて、使用する溶媒がメタノール、エタノール、イソプロパノール、酢酸エチル、ジクロロメタン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ－メチルピロリドン、テトラヒドロフラン、トルエン、ジクロロメタン、ジオキサンまたは水であり、
    好ましくは、使用する溶媒がアセトニトリルまたはＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドであることを特徴とする、請求項１３に記載の方法。
  21. ステップＣにおいて、使用する還元試薬が水素化アルミニウムリチウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素亜鉛、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化トリエチルホウ素リチウム、水素化トリイソブチルホウ素リチウム、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ水素化ホウ素リチウム、水素化ビスメトキシエトキシアルミニウム、ビスシクロペンタジエニルジカルボニルチタン、ジボラン、ジメチルスルフィドボラン、トリエチルシラン、亜鉛－酢酸、水素ガスまたは重水素ガスであり、
    好ましくは、ステップＣにおいて、使用する還元試薬が水素ガスまたは重水素ガスであることを特徴とする、請求項１３に記載の方法。
  22. ステップＣにおいて、前記反応時に触媒を使用し、前記触媒は遷移金属触媒であり、
    好ましくは、ステップＣにおいて、前記触媒がラネーニッケル、パラジウム炭素または白金炭素であり、
    より好ましくは、ステップＣにおいて、前記触媒がラネーニッケルであることを特徴とする、請求項１３に記載の方法。
  23. ステップＣにおいて、前記反応時に使用する溶媒がメタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ－ブタノール、エーテル、テトラヒドロフラン、トルエン、ジクロロメタン、ジオキサンまたは水のうちの任意の一種または任意の複数種で構成される混合溶媒であり、
    好ましくは、ステップＣにおいて、前記反応時に使用する溶媒がメタノールであることを特徴とする、請求項１３に記載の方法。
JP2023542733A 2021-01-18 2022-01-18 アミノピリミジン系ｆａｋ阻害剤化合物を合成する方法 Pending JP2024503855A (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202110063534.9 2021-01-18
CN202110063534 2021-01-18
PCT/CN2022/072552 WO2022152315A1 (zh) 2021-01-18 2022-01-18 一种合成氨基嘧啶类fak抑制剂化合物的方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2024503855A true JP2024503855A (ja) 2024-01-29

Family

ID=82446962

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2023542733A Pending JP2024503855A (ja) 2021-01-18 2022-01-18 アミノピリミジン系ｆａｋ阻害剤化合物を合成する方法

Country Status (8)

Country Link
US (1) US20240059678A1 (ja)
EP (1) EP4279488A1 (ja)
JP (1) JP2024503855A (ja)
KR (1) KR20230117416A (ja)
CN (1) CN114805308A (ja)
AU (1) AU2022207035A1 (ja)
CA (1) CA3208625A1 (ja)
WO (1) WO2022152315A1 (ja)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN115304460B (zh) * 2022-08-16 2024-02-13 深圳鼎邦生物科技有限公司 一种癸醛-1,2,2,3,3-d5的合成方法

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UY27487A1 (es) * 2001-10-17 2003-05-30 Boehringer Ingelheim Pharma Derivados de pirimidina, medicamentos que contienen estos compuestos, su empleo y procedimiento para su preparación
CN101541801A (zh) * 2006-08-04 2009-09-23 武田药品工业株式会社 稠杂环衍生物及其用途
GEP20125581B (en) * 2007-04-18 2012-07-25 Pfizer Prod Inc Sulfonyl amide derivatives for treatment of abnormal cell growth
CN103848851B (zh) * 2012-11-29 2016-03-02 上海交通大学 一种盐酸头孢卡品酯的合成方法
CN106316889B (zh) * 2015-06-15 2020-07-10 上海阳帆医药科技有限公司 依度沙班中间体的制备方法
KR102632257B1 (ko) * 2018-05-07 2024-01-31 하이노바 파마슈티컬스 인코포레이티드 중수소화 데팍티닙 화합물 및 이의 용도
BR112021012682A2 (pt) * 2018-12-27 2021-09-08 Hinova Pharmaceuticals Inc. Inibidor de fak e combinação de fármaco do mesmo
CN111377873B (zh) * 2018-12-28 2023-03-28 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 氨基嘧啶化合物及其制备方法和用途

Also Published As

Publication number Publication date
CN114805308A (zh) 2022-07-29
EP4279488A1 (en) 2023-11-22
CA3208625A1 (en) 2022-07-21
US20240059678A1 (en) 2024-02-22
AU2022207035A1 (en) 2023-09-07
WO2022152315A1 (zh) 2022-07-21
KR20230117416A (ko) 2023-08-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6523566B2 (ja) ジヒドロピリド環化合物の結晶形、製造方法および中間体
TW201713652A (zh) 雜環化合物的合成
AU2015324111B2 (en) Processes and intermediates in the preparation of C5aR antagonists
EP3109251B1 (en) Method for producing inhibitor of activated blood coagulation factor x (fxa)
TWI602803B (zh) 光學活性二胺衍生物之製造方法
JP2023162264A (ja) 細胞毒性ベンゾジアゼピン誘導体の調製方法
JP2013532164A (ja) トロンビン特異的インヒビターを調製する方法
AU2015320137B2 (en) Preparation method for benzoxazoleoxazine ketone compound and intermediate and crystal form thereof
JP2021517573A (ja) 二つの４−｛［（２ｓ）−２−｛４−［５−クロロ−２−（１ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２ｈ）−イル｝ブタノイル］アミノ｝−２−フルオロベンズアミド誘導体の調製方法
CN107810189B (zh) 用于制备氮芥衍生物的方法
JP2019147763A (ja) プロリンアミド化合物の製造方法
JP2024503855A (ja) アミノピリミジン系ｆａｋ阻害剤化合物を合成する方法
CN110214139A (zh) 用于生产三唑并吡啶化合物的方法
TWI545114B (zh) 製備聯苯基咪唑化合物之方法
JP5977289B2 (ja) イソキノリン誘導体又はその塩の新規製造方法
US8093384B2 (en) Processes for the preparation of alfuzosin
CN111747949B (zh) Bcl-2选择性抑制剂的制备方法
JP2019014716A (ja) ４，４，７−トリフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５ｈ−１−ベンゾアゼピン化合物の製造方法及びその合成中間体
EP4073051B1 (en) Process and intermediate for the preparation of oxetan-2-ylmethanamine
EP3687987A1 (en) Crystalline forms of lenalidomide
KR101037052B1 (ko) 5-클로로-ｎ-(((5ｓ)-2-옥소-3-(4-(5,6-디하이드로-1,2,4-트리아진-1(4ｈ)-일)페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일)메틸)티오펜-2-카르복사미드 유도체의 제조방법 및 그 제조중간체
WO2013140331A1 (en) New 1, 2, 4-oxadiazol derivatives, process for their preparation and use thereof as intermediates in the preparation of indolic alkaloids
JP2024504862A (ja) Ｓ配置含有アミノベンズアミドピリダジノン系化合物、その製造方法、医薬組成物および応用
JP2023100917A (ja) プロリンアミド化合物の製造方法