KR20230117416A - 아미노피리미딘계 fak 억제제 화합물의 합성 방법 - Google Patents

아미노피리미딘계 fak 억제제 화합물의 합성 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 아미노피리미딘계 FAK 억제제 화합물의 합성 방법을 공개하였고, 약물 합성 분야에 관한 것이다. 본 발명의 합성 방법은 하기 단계를 포함하고, R1은 수소 또는 카르복시산 보호기이고, R2 는 C1~C6 알킬기 또는 C1~C6 중수소화 알킬기로부터 선택되고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 중수소로부터 선택되고, R5는 C1~C6 알킬기 또는 C1~C6 중수소화 알킬기로부터 선택된다. 본 발명의 합성 방법은 조작이 간단하고, 원가가 낮으며; 제조된 제품은 오히려 매우 높은 전체 수율(≥66%) 및 순도(≥99%)를 얻을 수 있고, 제품 수율 및 순도는 종래 기술보다 우수하다(종래 기술의 전체 수율은 약 11%이고, 순도는 99%이다). 본 발명의 합성 방법은 우수한 효과를 얻었고, 또한 킬로그램 수준의 최종 생성물을 성공적으로 제조할 수 있어, 공정 생산에 적합하고, 우수한 응용 전망이 있다.

Description

아미노피리미딘계 FAK 억제제 화합물의 합성 방법
본 발명은 약물 합성 분야에 관한 것으로, 구체적으로 아미노피리미딘계 FAK 억제제 화합물의 합성 방법에 관한 것이다.
데팍티닙(Defactinib, VS-6063)는 Verastem사에서 개발한 것으로, 선택적이고 경구 복용 효과가 있는 FAK억제제이며, 구조식은 이고, 현재 임상 실험 중이다.
동시에, 데팍티닙에 대한 연구가 심화됨에 따라, 데팍티닙에 기반한 연구로 얻은 효과가 더 우수하거나 또는 대사 안정성 및 약동학적 성능이 더 우수한 화합물이 더 많이 나타났다. 중국특허 CN110452229A는 중수소화 데팍티닙 화합물을 공개하였고, 중국특허 CN111377871A는 FAK억제제 및 그 약물 조합물을 공개하였다. 이러한 특허들은, FAK억제제의 연구를 위해 더 많은 선택을 제공하였다.
그러나, 현재 아미노피리미딘계 FAK억제제 화합물의 합성은 원가가 높고, 수율이 낮으며, 순도가 낮은 등의 문제가 존재한다. 예를 들어, 중국특허 CN110452229A는 데팍티닙 중수소화물을 제조할 때, 공개된 경로에서, 첫 단계에 바로 중수소화 메틸아민염산염과 같은 고가의 시약을 사용하였는데, 이는 원가가 높을 뿐만 아니라, 또한 중수소원이 너무 일찍 도입되므로, 여러 단계의 합성을 거치면 수율 손실을 크게 초래한다. 하기 합성 경로의 전체 수율은 11%에 불과하여, 확장 제조가 어렵다.
따라서, 제조 방법이 간단하고, 수율 및 순도가 높은 아미노피리미딘계 FAK억제제 화합물의 합성 방법이 절실히 필요하다.
본 발명의 목적은 더 우수한 아미노피리미딘계 FAK억제제 화합물의 합성 방법을 제공하는 것이다.
본 발명은 하기 단계들을 포함하는 아미노피리미딘계 FAK억제제 화합물의 합성 방법을 제공한다.
단계(1): 화합물(I)를 원료로 하여, 염기의 작용에 의해 2,4-디클로로-5-(트리플루오로메틸)피리미딘과 용매에서 반응시켜 화합물(II)를 제조하고, R1은 수소 또는 카르복시산 보호기이다.
단계(2): 용매에서, 화합물(II)과 화합물(III)을 염기 작용에 의해 반응시켜 화합물(IV)을 제조하고, R2는 C1~C6 알킬기 또는 C1~C6 중수소화 알킬기로부터 선택되고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 중수소로부터 선택된다.
단계(3): 화합물(IV)은 탈보호 반응을 거쳐 카르복시산 화합물(V)로 제조된다.
단계(4): 화합물(V)과 화합물(VI)은 아미드 축합 반응을 거쳐 화합물(VII)로 제조되고, R5는 C1~C6 알킬기 또는 C1~C6 중수소화 알킬기로부터 선택된다.
추가로, 단계(1)에서, 상기 화합물(I), 2,4-디클로로-5-(트리플루오로메틸)피리미딘과 염기의 몰비는 (1~3):(1~3):(1~7)이고;
및/또는, 단계(2)에서, 상기 화합물(II), 화합물(III)과 염기의 몰비는 (1~5):(0.1~1):(1~5)이고;
및/또는, 단계(4)에서, 상기 화합물(V)과 화합물(VI)의 몰비는 (1~5):(1~5)이다.
바람직하게는,
단계(1)에서, 상기 화합물(I), 2,4-디클로로-5-(트리플루오로메틸)피리미딘과 염기의 몰비는 2.0:2.1:6.4이고;
및/또는, 단계(2)에서 상기 화합물(II), 화합물(III)과 염기의 몰비는 1:0.5:1.5이고;
및/또는, 단계(4)에서, 상기 화합물(V)과 화합물(VI)의 몰비는 1:1.1이다.
추가로, 단계(1)에서, 상기 반응 온도는 -20℃~150℃이고; 및/또는, 단계(2)에서, 상기 반응 온도는 -20℃~150℃이고; 및/또는, 단계(3)에서, 상기 반응 온도는 -20℃~150℃이고; 및/또는, 단계(4)에서, 상기 반응 온도는 -20℃~150℃이다.
바람직하게는, 단계(1)에서, 상기 반응 온도는 20℃~30℃이고; 및/또는, 단계(2)에서, 상기 반응 온도는 60℃~80℃이고; 및/또는, 단계(3)에서, 상기 반응 온도는 20℃~30℃이고; 및/또는, 단계(4)에서, 상기 반응 온도는 20℃~30℃이다.
추가로, 단계(1)에서, R1은 수소, 에스테르기, 실리콘에스테르기, 티올에스테르기, 주석에스테르기, 아미도기, 히드라진아미도기, 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 불포화 지방족 고리, 방향족 고리, 헤테로 고리 또는 방향족 헤테로 고리이다.
바람직하게는, 단계(1)에서, R1은 수소, 에스테르기, 실리콘에스테르기, 티올에스테르기, 주석에스테르기, 아미도기, 히드라진아미도기, C1~C6 알킬기, C2~C6 알케닐기, C2~C6 알키닐기, 불포화 지방족 고리, 방향족 고리, 헤테로 고리 또는 방향족 헤테로 고리이다.
더욱 바람직하게는, 단계(1)에서, R1은 수소, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기, 펜틸기, 헥실기, N,N-디에틸아미노에틸기, 알릴기, 프로피닐기, 불포화 지방족 고리, 방향족 고리, 헤테로 고리 또는 방향족 헤테로 고리이다.
추가로 바람직하게는, 단계(1)에서, R1은 수소, 메틸기, 에틸기, tert-부틸기이다.
추가로, 단계(1)에서, 상기 염기는 트리에틸아민, 디에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 트리에틸렌디아민, 4-디메틸아미노피리딘, N,N-디메틸아닐린, 1,8-디아자시클로[5,4,0]운데센-7, 피리딘, N-메틸모르폴린, 테트라메틸에틸디아민, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 칼륨 tert-부톡시드, 나트륨 tert-부톡시드, 나트륨 메톡시드 또는 나트륨 에톡시드이다.
바람직하게는, 단계(1)에서, 상기 염기는 트리에틸아민이다.
추가적으로, 단계(1)에서, 상기 용매는 디클로로메탄, 트리클로로메탄, 사염화탄소, 디클로로에탄, 아세토니트릴, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 또는 tert-부탄올 중 임의의 하나 이상으로 구성된 혼합 용매이다.
바람직하게는, 단계(1)에서, 상기 용매는 디클로로에탄과 tert-부탄올의 혼합 용매이다.
더욱 바람직하게는, 단계(1)에서, 상기 디클로로에탄과 tert-부탄올의 부피비는 1:1이다.
추가로, 단계(2)에서, R2는 메틸기 또는 중수소화 메틸기로부터 선택되고; 및/또는, 단계(2)에서, 상기 염기는 트리에틸아민, 디에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 트리에틸렌디아민, 4-디메틸아미노피리딘, N,N-디메틸아닐린, 1,8-디아자시클로[5,4,0]운데센-7, 피리딘, N-메틸모르폴린, 테트라메틸에틸디아민, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 칼륨 tert-부톡시드, 나트륨 tert-부톡시드, 나트륨 메톡시드 또는 나트륨 에톡시드이다.
바람직하게는, 단계(2)에서, 상기 염기는 N,N-디이소프로필에틸아민이다.
추가로, 단계(2)에서, 상기 용매는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈 또는 디메틸술폭사이드 중 임의의 하나 이상으로 구성된 혼합 용매이다.
바람직하게는, 단계 (2)에서, 상기 용매는 N-메틸피롤리돈이다.
추가로, 단계(3)에서, 상기 탈보호 반응에 사용되는 용매는 물, 테트라히드로푸란, 디옥산, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 또는 디클로로메탄 중 임의의 하나 이상으로 구성된 혼합 용매이다.
바람직하게는, 단계(3)에서, 상기 탈보호 반응에 사용되는 용매는 디옥산이다.
추가로, 단계(3)에서, 상기 탈보호 반응에 사용되는 탈보호 시약은 산 또는 염기이다.
바람직하게는, 단계(3)에서, 상기 탈보호 반응에 사용되는 탈보호 시약은 염산, 트리플루오로아세트산, 수산화리튬, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨이다.
더욱 바람직하게는, 단계(3)에서, R1-이 tert-부틸기인 경우, 탈보호 반응에 사용되는 탈보호 시약은 염산이다.
추가적으로, 단계(4)에서, R5는 메틸기 또는 중수소화 메틸기로부터 선택되고; 및/또는, 단계(4)에서, 상기 아미드 축합 반응은 축합제의 존재하에서 진행되며, 상기 축합제는 이소프로필 클로로카보네이트, N,N'-카르보닐디이미다졸, p-톨루엔술포닐클로라이드, (Boc)2O, 디시클로헥실카르보디이미드, 디이소프로필카르보디이미드, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드, O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-비스(디메틸아미노)카르베늄 헥사플루오로포스페이트, O-(벤조트리아졸-1-일)-비스(디메틸아미노)카르베늄 헥사플루오로포스페이트, O-(5-클로로벤조트리아졸-1-일)-비스(디메틸아미노)카르베늄 헥사플루오로포스페이트, O-(벤조트리아졸-1-일)-비스(디메틸아미노)카르베늄 테트라플루오로보레이트, O-(N-숙신이미드)-비스(디메틸아미노)카르베늄 테트라플루오로보레이트, O-(N-엔도-5-노르보르넨-2,3-디카르보디이미드)-비스(디메틸아미노)카르베늄 테트라플루오로보레이트, 벤조트리아졸-1-일옥시-트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트, 벤조트리아졸-1-일옥시-트리스(테트라히드로피롤릴) 포스포늄 헥사플루오로포스페이트, 디페닐포스포릴클로라이드, 디에틸시아노포스페이트, 디페닐포스포릴아지드, 티오디메틸포스포릴아지드 또는 비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스포릴클로라이드로부터 선택된다.
바람직하게는, 단계(4)에서, 상기 축합제는 N,N'-카르보닐디이미다졸로부터 선택된다.
더욱 바람직하게는, 상기 화합물(V)과 축합제의 몰비는 (1~5):(1~5)이다.
추가로 바람직하게는, 상기 화합물(V)과 축합제의 몰비는 1:1.1이다.
추가로, 단계(4)에서, 상기 아미드 축합 반응에 사용되는 용매는 비양성자성 용매이다.
바람직하게는, 단계(4)에서, 상기 아미드 축합 반응에 사용되는 용매는 디클로로메탄, 디클로로에탄, 아세톤, 에틸에테르, 이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 톨루엔, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 또는 디메틸술폭사이드이다.
더욱 바람직하게는, 단계(4)에서, 상기 아미드 축합 반응에 사용되는 용매는 디클로로메탄이다.
추가로, 상기 화합물(III)은 하기 방법에 의해 제조하여 수득한다:
단계 A: 용매에서, 화합물(A)을 원료로 하여, 메탄술폰아미드와 염기의 작용에 의해 치환 반응을 일으켜 화합물(B)를 얻는다.
단계 B: 용매에서, 화합물(B)을 염기 작용에 의해 메틸화 시약과 반응시켜 화합물(C)을 제조하고, R2는 C1~C6 알킬기 또는 C1~C6 중수소화 알킬기로부터 선택된다.
단계C: 화합물(C) 및 환원 시약의 반응 후 화합물(III)을 제조하고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 중수소로부터 선택된다.
추가적으로, 단계 A에서, 상기 화합물(A), 메탄술폰아미드와 염기의 몰비는 (1~5):(1~5):(1~5)이고,
및/또는, 단계 B에서, 상기 화합물(B), 염기와 메틸화 시약의 몰비는 (1~2):(1~5):(1~3)이다.
바람직하게는,
단계 A에서, 상기 화합물(A), 메탄술폰아미드와 염기의 몰비는 2:3:4이고,
및/또는, 단계 B에서, 상기 화합물(B), 염기와 메틸화 시약의 몰비는 1.5:4.5:2.3이다.
추가적으로, 단계 A에서, 상기 반응 온도는 -20℃~150℃이고; 및/또는, 단계 B에서, 상기 반응 온도는 -20℃~150℃이고; 및/또는, 단계C에서, 상기 반응 온도는 -20℃~150℃이다.
바람직하게는, 단계 A에서, 상기 반응 온도는 80℃~100℃이고; 및/또는, 단계 B에서, 상기 반응 온도는 60℃~80℃이고; 및/또는, 단계C에서, 상기 반응 온도는 20℃~30℃이다.
추가로, 단계 A에서, 상기 염기는 탄산나트륨, 중탄산나트륨, 탄산칼륨, 중탄산칼륨, 탄산세슘, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬, 수산화칼슘, 칼륨 tert-부톡시드, 나트륨 tert-부톡시드, 나트륨 메톡시드, 나트륨 에톡시드, 트리에틸아민, 디에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 트리에틸렌디아민, 4-디메틸아미노피리딘, N,N-디메틸아닐린, 1,8-디아자시클로[5,4,0]운데센-7, 피리딘, N-메틸모르폴린 또는 테트라메틸에틸디아민이다.
바람직하게는, 상기 염기는 탄산세슘이다.
추가로, 단계 A에서, 상기 용매는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 에틸아세테이트, 디클로로메탄, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 디메틸술폭사이드, N-메틸피롤리돈, 테트라히드로푸란, 톨루엔, 디클로로메탄, 디옥산 또는 물이다.
바람직하게는, 단계 A에서, 상기 용매는 아세토니트릴이다.
추가로, 단계 B에서, R2는 메틸기 또는 중수소화 메틸기로부터 선택되고, 및/또는, 단계 B에서, 사용된 염기는 탄산나트륨, 중탄산나트륨, 탄산칼륨, 중탄산칼륨, 탄산세슘, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬, 수산화칼슘, 칼륨 tert-부톡시드, 나트륨 tert-부톡시드, 나트륨 메톡시드, 나트륨 에톡시드, 트리에틸아민, 디에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 트리에틸렌디아민, 4-디메틸아미노피리딘, N,N-디메틸아닐린, 1,8-디아자시클로[5,4,0]운데센-7, 피리딘, N-메틸모르폴린 또는 테트라메틸에틸디아민이다.
바람직하게는, 상기 염기는 탄산칼륨이다.
추가로, 단계 B에서, 상기 메틸화 시약은 비-중소소화 또는 중수소화된 메탄올, 요오도메탄, 디메틸설페이트, 메틸 p-톨루엔설포네이트, 메틸 p-니트로벤젠설포네이트, 메틸 트리플루오로메탄설포네이트, 디메틸 카보네이트, 트리메틸 포스파이트, 디메틸 포스파이트, 트리메틸 포스페이트, 디메틸 포스파이트, 트리메틸 오르토포르메이트, 트리메틸 오르토아세테이트, 메틸 메탄술폰아미드, 디아조메탄이다.
바람직하게는, 단계 B에서, 상기 메틸화 시약은 요오도메탄 및 중수소화 요오도메탄이다.
추가로, 단계 B에서, 사용되는 용매는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 에틸아세테이트, 디클로로메탄, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 디메틸술폭사이드, N-메틸피롤리돈, 테트라히드로푸란, 톨루엔, 디클로로메탄, 디옥산 또는 물이다.
바람직하게는, 사용되는 용매는 아세토니트릴 또는 N,N-디메틸포름아미드이다.
추가로, 단계(C)에서, 사용되는 환원제는 수소화 알루미늄리튬, 수소화 디이소부틸알루미늄, 수소화 붕소나트륨, 수소화 붕소리튬, 수소화 붕소아연, 트리아세톡시 수소화 붕소나트륨, 시아노 수소화 붕소나트륨, 트리에틸 수소화 붕소리튬, 트리이소부틸 수소화 붕소리튬, N,N-디메틸아미노 수소화 붕소리튬, 디메톡시에톡시 수소화 알루미늄, 디카르보닐 디시클로펜타디에닐티타늄, 보란, 디메틸 설파이드보란, 트리에틸 실란, 아연-아세트산, 수소 가스 또는 중수소 가스이다.
바람직하게, 단계(C)에서, 사용되는 환원제는 수소 가스 또는 중수소 가스이다.
추가로, 단계(C)에서, 상기 반응 시 촉매를 사용하고, 상기 촉매는 전이 금속 촉매이다.
바람직하게는, 단계(C)에서, 상기 촉매는 Raney Ni, 팔라듐 탄소 또는 백금 탄소이고,
더욱 바람직하게는, 단계(C)에서, 상기 촉매는 Raney Ni이다.
추가로, 단계C에서, 상기 반응 시 사용되는 용매는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, tert-부탄올, 에틸에테르, 테트라히드로푸란, 톨루엔, 디클로로메탄, 디옥산 또는 물 중 임의의 1종 이상으로 구성된 혼합 용매이다.
바람직하게는, 단계(C)에서, 상기 반응 시 사용되는 용매는 메탄올이다.
본 발명에서 실온은 25±5℃이고, 밤새는 12±2h이다.
본 발명에서, 불포화 지방족 고리는 1개 이상의 이중 결합 또는 삼중 결합을 갖는 헤테로 원자를 포함하지 않는 고리형 화합물을 의미하고; 방향족 고리는 방향족 고리 구조를 갖는 화합물을 의미하며; 헤테로 고리는 1개 이상의 헤테로 원자를 갖는 고리형 화합물을 의미하고; 방향족 헤테로 고리는 1개 이상의 헤테로 원자를 갖고, 방향족 고리 구조를 갖는 화합물을 의미한다.
본 발명은 아미노피리미딘계 FAK억제제 화합물의 합성 방법을 제공하고, 상기 방법은 조작이 간단하고, 원가가 낮으며; 제조된 제품은 오히려 매우 높은 전체 수율(제품 원료에서 시작한 최단 선형 경로의 전체 수율 66%) 및 순도(≥99%)를 얻을 수 있고, 제품 수율 및 순도는 종래 기술보다 우수하다(종래 기술의 전체 수율은 약 11%이고, 순도는 99%이다). 본 발명의 합성 방법은 우수한 효과를 얻었고, 또한 킬로그램 수준의 최종 생성물을 성공적으로 제조할 수 있어, 공정 생산에 적합하고, 우수한 응용 전망이 있다.
본 발명의 상술한 내용에 근거하여, 해당 분야의 일반적인 기술 지식과 관용 수단에 따라, 본 발명의 상술한 기본 기술 사상을 벗어나지 않으면서, 다양한 형태의 수정, 대체 또는 변경이 가능한 것은 자명하다.
이하, 실시예 형태의 구체적인 실시 형태를 통해, 본 발명의 상기 내용을 더 상세히 설명한다. 그러나, 본 발명의 상술한 주제의 범위가 하기 실시예에 한정되는 것으로 이해해서는 안 된다. 본 발명의 상기 내용을 바탕으로 구현된 모든 기술은 모두 본 발명의 범위에 속한다.
본 발명의 구체적인 실시방안에서 사용하는 원료, 기기는 모두 기성품이며, 시중에서 판매되는 제품이다. 본 발명에서, 별도의 언급이 없는 한, (i) 온도는 섭씨온도(℃)로 표시되고, 조작은 실온 또는 온도 환경에서 진행되고, (ii) 유기 용매는 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매의 증발은 회전 증발기로 감압 증류하고, 배스 온도는 60℃보다 높지 않고, (iii) 반응 과정은 박층 크로마토그래피(TLC) 또는 LCMS로 추적한다.
실시예1. N-(메틸)-4-((4-((3-(N-(메틸)메틸술폰아미도)피라진-2-일)메틸)아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)벤즈아미드(defactinib)의 합성
단계 A: N-(3-시아노피라진-2-일)메탄술폰아미드(중간체 B)의 제조
원료인 2-클로로-3-시아노피라진(원료A)(4.19g, 30mmol), 메탄술폰아미드(4.28g, 45mmol) 및 탄산세슘(19.5g, 60mmol)을 100ml의 아세토니트릴에 순차적으로 첨가하고, 질소 가스 보호 하에서 80℃로 가열하여 4시간 동안 교반 반응시키고, TLC에 의해 반응의 진행을 모니터링한다(PE/EA=2/1, v/v). 원료가 완전히 소실되면, 실온으로 냉각시키고, 감압 증류하여 아세토니트릴을 제거한다. 디클로로메탄/메탄올(5/1, v/v) 혼합 용매를 첨가하여 슬러리화하고, 여과, 세척하고, 여과액을 건조시키고, 농축하여 5.9g의 N-(3-시아노피라진-2-일)메탄술폰아미드(중간체 B)를 얻었고, 수율은 95%이다. LC/MS (ESI+) calcd for C6H6N4O2S ([M+H]+ ) m/z: 198.0; found 199.1.
단계 B: N-(3-시아노피라진-2-일)-N-(메틸)메탄술폰아미드(중간체 C-1)의 제조
N-(3-시아노피라진-2-일)메탄술폰아미드(중간체B)(2.98g, 15 mmol), 탄산칼륨(6.3g, 45mmol) 및 요오도메탄(3.3g, 23mmol)을 30mL의 DMF에 순차적으로 첨가하고, 질소 가스 보호 하에서 80℃로 가열하여 밤새 교반 반응시키고, TLC에 의해 반응의 진행을 모니터링한다(PE/EA=2/1, v/v). 원료가 완전히 사라지면, 실온으로 냉각시키고, 100mL의 에틸아세테이트로 추출하고, 포화 염화나트륨 용액으로 3회 세척(100mL*3)하고, 유기상을 건조시키고, 농축하여 2.6g의 N-(3-시아노피라진-2-일)-N-(메틸)메탄술폰아미드(중간체 C-1)을 얻었고, 수율은 80%이다. LC/MS (ESI+) m/z: 213 ([M+H]+ ).
단계C: N-(3-(아미노메틸)피라진-2-일)-N-(메틸)메탄술폰아미드(중간체 Ⅲ-1)의 제조
N-(3-시아노피라진-2-일)-N-(메틸)메탄술폰아미드(중간체 C-1)(1.1 g, 5 mmol)을 20 mL의 메탄올에 용해시키고, 약 1g의 Raney Ni 촉매를 첨가하고, 수소 가스로 3회 치환하고, 실온에서 밤새 교반 반응시키고, TLC에 의해 반응의 진행을 모니터링한다(DCM/MeOH=5/1, v/v). 원료가 사라지면, 규조토를 통해 여과하고, 여과액을 농축하여 0.88g의 N-(3-(아미노메틸)피라진-2-일)-N-(메틸)메탄술폰아미드(중간체 III-1을 얻었고, 수율은 83%이다. LC/MS (ESI+) m/z:217([M+H]+).
단계1: tert-부틸 4-((4-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)벤조에이트(중간체II-1)의 제조
원료인 2,4-디클로로-5-트리플루오로메틸피리미딘(4.56g, 21mmol)을 100mL의 디클로로에탄/tert-부탄올(1/1, v/v)의 혼합 용매에 용해시키고, 질소 가스 보호 하에서 얼음물 배스에서 냉각시키고, 브롬화아연(13.5g, 60 mmol)을 첨가하고, 계속하여 30분 동안 교반한 다음, tert-부틸 4-아미노벤조에이트(원료I-1)(3.86g, 20mmol) 및 트리에틸아민(6.46g, 64mmol)을 순차적으로 첨가하고, 외부 배스를 제거하여, 실온으로 자연 가온하여 밤새 반응시킨다. TLC에 의해 반응의 진행을 모니터링하고(PE/EA=5/1, v/v), 반응이 완료된 후, 직접 여과하고, 디클로로에탄으로 세척하고, 필터 케이크를 건조하여, 흰색 고체인 7.35 g의 tert-부틸 4-((4-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)벤조에이트(중간체II-1)를 얻었고, 수율은 97%이고, 순도는 94.68%이다. LC/MS (ESI+) m/z: 373 ([M+H]+ ).
단계2: tert-부틸 4-((4-((3-(N-(메틸)메틸술폰아미도)피라진-2-일)메틸)아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)벤조에이트(중간체 IV-1)의 제조
tert-부틸 4-((4-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)벤조에이트(중간체II-1)(374mg, 1.0mmol), N-(3-(아미노메틸)피라진-2-일)-N-(메틸)메탄술폰아미드(중간체 III-1(110 mg, 0.5 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(195mg, 1.5 mmol)을 25mL의 N-메틸피롤리돈 용액에 순차적으로 첨가하고, 질소 가스 보호 하에서 60℃로 가열하여 6시간 동안 교반 반응시키고, TLC(PE/EA=5/1, v/v)+LCMS에 의해 반응의 진행을 모니터링한다. 중간체 III-1이 사라지면, 실온으로 냉각시키고, 50mL의 에틸아세테이트로 추출하고, 포화 염화나트륨 용액으로 3회 세척(40mL*3)하고, 유기상을 건조시키고, 농축하여, prep-TLC에 의해 정제(PE/EA=2/1, v/v)하여 210 mg 의 tert-부틸 4-((4-((3-(N-(메틸)메틸술폰아미도)피라진-2-일)메틸)아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)벤조에이트(중간체 IV-1)를 얻었고, 수율은 76%(중간체 III-1를 기준으로 계산)이고, 순도는 92.24%이다. LC/MS (ESI+) m/z: 554 ([M+H]+ ).
단계3: 4-((4-((3-(N-(메틸)메틸술폰아미도)피라진-2-일)메틸)아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)벤조산(중간체 V-1)의 제조
tert-부틸 4-((4-((3-(N-(메틸)메틸술폰아미도)피라진-2-일)메틸)아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)벤조에이트(중간체 IV-1)(210mg，0.38mmol)을 10 mL의 HCl/디옥산 용액(HCl 농도는 4M임)에 용해시키고, 실온에서 3시간 동안 교반 반응시키고, 다량의 백색 침전물이 석출되고, TLC(PE/EA=5/1, v/v)+LCMS에 의해 반응의 진행을 모니터링하고, 반응이 완료된 후, 직접 감압 농축하여 디옥산을 제거하고, 석유 에테르를 추가하여 슬러리화하고, 여과, 세척하여, 백색 고체인 195mg 의 4-((4-((3-(N-(메틸-d3)메틸술폰아미도)피라진-2-일)메틸)아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)벤조산(중간체 Ⅴ- 1)을 얻었고, 수율은 93%이고, 순도는 93.7%이다. LC/MS(ESI+)m/z: 498 ([M+H]+ ).
단계4: N-(메틸)-4-((4-((3-(N-(메틸)메틸술폰아미도)피라진-2-일)메틸)아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)벤즈아미드(목표 화합물 VII-1)의 제조
4-((4-((3-(N-(메틸)메틸술폰아미도)피라진-2-일)메틸)아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)벤조산(중간체V-1(115 mg, 0.20 mmol) 및 N,N'-카르보닐디이미다졸(36mg, 0.22mmol)을 20mL의 디클로로메탄에 용해시키고, 용해되어 맑아질 때까지 질소 가스 보호 하에서 실온에서 약 3시간 동안 교반하고, TLC(DCM/MeOH=10/1, v/v)에 의해 원료의 소실을 모니터링한다. 다음 트리에틸아민(202 mg, 2.0 mmol) 및 메틸아민염산염(원료VI-1)(16 mg, 0.22 mmol)을 순차적으로 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반 반응시키고, TLC(DCM/MeOH=10/1, v/v)에 의해 반응 완료를 모니터링한다. 디클로로메탄으로 추출하고, 포화 염화암모늄 용액으로 세척하고, 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 유기상을 건조 및 회전 건조시키고, prep-TLC에 의해 정제(DCM/MeOH=10/1, v/v)하여, 94 mg의 N-(메틸)-4-((4-((3-(N-(메틸)메틸술폰아미도)피라진-2-일)메틸)아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)벤즈아미드(목표 화합물 VII-1)를 얻었고, 수율은 94%이고, 순도는 100%이다. LC/MS (ESI+) m/z: 511 ([M+H]+ ). lH NMR (400 MHz，DMSO-d 6 ) d 9.83 (s, 1H), 8.69 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.58 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.31 (s,1H), 8.20 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.63 (q, J = 8.7 Hz, 4H), 7.41 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 5.00 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 3.21 (d, J = 10.5 Hz, 6H), 2.75 (d, J = 4.4 Hz, 3H).
실시예2. N-(메틸-d3)-4-((4-((3-(N-(메틸-d3)메틸술폰아미도)피라진-2-일)메틸)아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)벤즈아미드(VII-2)의 합성
단계 B: N-(3-시아노피라진-2-일)-N-(메틸-d3)메탄술폰아미드(중간체C-2)의 제조
중간체 화합물(B) 및 중수소화 요오도메탄을 원료로 사용하고, 실시예1, 단계 B와 유사한 반응 조건으로 제조하여 중간체C-2를 얻었고, 수율은 80%이다. LC/MS (ESI+) m/z: 216 ([M+H]+ ).
단계C: N-(3-(아미노메틸)피라진-2-일)-N-(메틸-d3)메탄술폰아미드(중간체 Ⅲ-2)의 제조
중간체 화합물(C-2)를 원료로 사용하고, 실시예1, 단계C와 유사한 반응 조건으로 제조하여 중간체(III-2)를 얻었고, 수율은 83%이다. LC/MS (ESI+) m/z: 220 ([M+H]+ ).
단계2: tert-부틸 4-((4-((3-(N-(메틸-d3)메틸술폰아미도)피라진-2-일)메틸)아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)벤조에이트(중간체 IV-2)의 제조:
중간체(II-1) 및 중간체(III-2)를 원료로 사용하고, 실시예1, 단계2와 유사한 반응 조건으로 제조하여 중간체(IV-2)를 얻었고, 수율은 76%이다. LC/MS (ESI+) m/z: 557 ([M+H]+ ).
단계3: 4-((4-((3-(N-(메틸-d3)메틸술폰아미도)피라진-2-일)메틸)아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)벤조산(중간체V-2의 제조))
중간체(IV-2)를 원료로 사용하고, 실시예1, 단계3과 유사한 반응 조건으로 제조하여 중간체(V-2)를 얻었고, 수율은 93%이다. LC/MS (ESI+) m/z: 501 ([M+H]+ ).
단계4: N-(메틸-d3)-4-((4-((3-(N-(메틸-d3)메틸술폰아미도)피라진-2-일)메틸)아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)벤즈아미드(VII-2)의 제조
중간체(V-2) 및 중수소화 메틸아민염산염(VI-2)를 원료로 사용하고, 실시예1, 단계4와 유사한 반응 조건으로 제조하여 중간체(VII-2)를 얻었고, 수율은 94%이고, 순도는 100%이다. LC/MS (ESI+) m/z: 517 ([M+H]+ ). lH NMR (400 MHz，DMSO-d 6 ) d 9.83 (s, 1H)，8.69 (d, J= 2.8 Hz, 1H)， 8.58 (d, J = 2.4Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.67-7.60 (dd, J = 15.4, 8.6 Hz, 4H), 7.42-7.39 (t, J = 5.2Hz, 1H), 5.00 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 3.20 (s, 3H).
실시예3: N-(메틸-d3)-4-((4-((3-(N-(메틸)메틸술폰아미도)피라진-2-일)메틸)아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)벤즈아미드(VII-3)의 합성
중간체(V-1) 및 중수소화 메틸아민염산염(VI-2)를 원료로 사용하고, 실시예1, 단계4와 유사한 반응 조건으로 제조하여 중간체(VII-3)를 얻었고, 수율은 94%이고, 순도는 >97.57%이다. LC/MS (ESI+) m/z: 514([M+H]+). lH NMR (400 MHz，DMSO-d 6 ) d 9.86 (s, 1H)，8.69 (d, J= 2.4 Hz, 1H)，8.58 (d, J = 2.8Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.67-7.59 (dd, J = 19.6, 8.8 Hz, 4H), 7.48-7.45 (t, J = 5.2Hz, 1H), 5.00 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 3.22 (s, 3H)，3.20 (s, 3H).
실시예4: 킬로그램 수준의 N-(메틸-d3)-4-((4-((3-(N-(메틸-d3)메틸술폰아미도)피라진-2-일)메틸)아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)벤즈아미드(VII-2)의 합성
단계 A: tert-부틸 4-((4-((3-(N-(메틸)메틸술폰아미도)피라진-2-일)메틸)아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)벤조에이트(중간체 IV- 2)의 제조
tert-부틸 4-((4-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)벤조에이트(중간체II-1(4.0 kg，10.7 mol), N-(3-(아미노-메틸-d3)피라진-2-일)-N-(메틸)메탄술폰아미드(중간체 III-2)(3.56 kg，13.91 mol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(4.15kg，32.11mol)를40kg의 N-메틸피롤리돈에 순차적으로 첨가하고, 질소 가스 보호 하에서 60℃로 가열하여 2~3시간 동안 교반 반응시키고, TLC(PE/EA=5/1，v/v)+LCMS에 의해 반응의 진행을 모니터링한다. 중간체III-2가 소실되면, 실온으로 냉각시키고, 반응액을 순수한 물(57kg)에 천천히 첨가하면, 다량의 고체가 석출된다. 1-2시간 동안 교반한 후 추출 및 여과하여, 5.9 kg의 tert- 부틸 4-((4-((3-(N-(메틸-d3)메틸술폰아미도)피라진-2-일)메틸-d3)아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)벤조에이트(중간체IV-2)를 얻었고, 수율은 99%이다. LC/MS (ESI+) m/z: 557 ([M+H]+ ).
단계 B: 4-((4-((3-(N-(메틸-d3)메틸술폰아미도)피라진-2-일)메틸)아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)벤조산(중간체V-2의 제조)
5.8 kg의 tert- 부틸 4-((4-((3-(N-(메틸-d3)메틸술폰아미도)피라진-2-일)메틸-d3)아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)벤조에이트(중간체IV-2)를 58L의 디클로로메탄에 첨가한 다음, 14.26kg의 트리플루오로아세테이트를 첨가하고 30-40℃에서 2-3시간 동안 교반하고, 샘플링 검사에서 기본 반응이 완료된 후 농축 건조시키고, 29L의 에틸아세테이트를 첨가하여 1-2시간 동안 교반하고, 여과, 건조시켜, 6.0kg의 4-((4-((3-(N-(메틸-d3)메틸술폰아미도)피라진-2-일)메틸)아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)벤조산을 얻었고, 수율은 100%이다. LC/MS (ESI+) m/z: 501 ([M+H]+).
단계C: N-(메틸-d3)-4-((4-((3-(N-(메틸-d3)메틸술폰아미도)피라진-2-일)메틸)아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)벤즈아미드(VII-2)의 제조
5.9kg의 4-((4-((3-(N-(메틸-d3)메틸술폰아미도)피라진-2-일)메틸)아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)벤조산(중간체 V-2)을 59L의 NMP에 첨가하여 교반 용해시키고, 6.9kg의 DIPEA를 첨가하여 15분 동안 교반한 후, 3.98kg의 HOBt, 5.65kg의 EDCI, 0.99kg의 중수소화 메틸아민염산염을 순차적으로 첨가하고, 2-3시간 동안 반응시키고, 샘플링 검사에서 반응이 완료된 후, 반응액에 순수한 물(30V)을 천천히 첨가하고, 반응액 온도를 20~30℃로 제어하고, 다량의 고체가 석출되고, 온도를 20~30℃로 유지하면서 0.5~2h 동안 교반한 후, 여과, 건조시켜, 4.18g의 N-(메틸-d3)-4-((4-((3-(N-(메틸-d3)메틸술폰아미도)피라진-2-일)메틸)아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)벤즈아미드를 얻었고, 수율은 69%이고, 순도는 99.25%이다. LC/MS (ESI+) m/z: 517 ([M+H]+ ).
종합하자면, 본 발명은 아미노피리미딘계 FAK 억제제 화합물의 합성 방법을 제공하고, 상기 방법은 조작이 간단하고, 원가가 낮으며; 제조된 제품은 오히려 매우 높은 전체 수율(≥66%) 및 순도(≥99%)를 얻을 수 있고, 제품 수율 및 순도는 종래 기술보다 우수하다(종래 기술의 전체 수율은 약 11%이고, 순도는 99%이다). 본 발명의 합성 방법은 우수한 효과를 얻었고, 또한 킬로그램 수준의 최종 생성물을 성공적으로 제조할 수 있어, 공정 생산에 적합하고, 우수한 응용 전망이 있다.

Claims (23)

  1. 하기 단계를 포함하는 아미노피리미딘계 FAK 억제제 화합물의 합성 방법에 있어서,

    단계(1): 화합물(I)를 원료로 하여, 염기의 작용에 의해 2,4-디클로로-5-(트리플루오로메틸)피리미딘과 용매에서 반응시켜 화합물(II)를 제조하고, R1은 수소 또는 카르복시산 보호기이며;
    단계(2): 용매에서, 화합물(II)와 화합물(III)을 염기 작용에 의해 반응시켜 화합물(IV)을 제조하고, R2는 C1~C6 알킬기 또는 C1~C6 중수소화 알킬기로부터 선택되고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 중수소로부터 선택되며;
    단계(3): 화합물(IV)은 탈보호 반응을 거쳐 카르복시산 화합물(V)로 제조되며;
    단계(4): 화합물(V)과 화합물(VI)은 아미드 축합 반응을 거쳐 화합물(VII)로 제조되고, R5는 C1~C6 알킬기 또는 C1~C6 중수소화 알킬기로부터 선택되는, 아미노피리미딘계 FAK 억제제 화합물의 합성 방법.
  2. 제1항에 있어서,
    단계(1)에서, 상기 화합물(I), 2,4-디클로로-5-(트리플루오로메틸)피리미딘과 염기의 몰비는 (1~3):(1~3):(1~7)이고;
    및/또는, 단계(2)에서, 상기 화합물(II), 화합물(III)과 염기의 몰비는 (1~5):(0.1~1):(1~5)이고;
    및/또는, 단계(4)에서, 상기 화합물(V)과 화합물(VI)의 몰비는 (1~5):(1~5)이고;
    바람직하게는,
    단계(1)에서, 상기 화합물(I), 2,4-디클로로-5-(트리플루오로메틸)피리미딘과 염기의 몰비는 2.0:2.1:6.4이고;
    및/또는, 단계(2)에서 상기 화합물(II), 화합물(III)과 염기의 몰비는 1:0.5:1.5이고;
    및/또는, 단계(4)에서, 상기 화합물(V)과 화합물(VI)의 몰비는 1:1.1인, 아미노피리미딘계 FAK 억제제 화합물의 합성 방법.
  3. 제1항에 있어서,
    단계(1)에서, 상기 반응 온도는 -20℃~150℃이고; 및/또는, 단계(2)에서, 상기 반응 온도는 -20℃~150℃이고; 및/또는, 단계(3)에서, 상기 반응 온도는 -20℃~150℃이고; 및/또는, 단계(4)에서, 상기 반응 온도는 -20℃~150℃이고;
    바람직하게는, 단계(1)에서, 상기 반응 온도는 20℃~30℃이고; 및/또는, 단계(2)에서, 상기 반응 온도는 60℃~80℃이고; 및/또는, 단계(3)에서, 상기 반응 온도는 20℃~30℃이고; 및/또는, 단계(4)에서, 상기 반응 온도는 20℃~30℃인, 아미노피리미딘계 FAK 억제제 화합물의 합성 방법.
  4. 제1항에 있어서,
    단계(1)에서, R1은 수소, 에스테르기, 실리콘에스테르기, 티올에스테르기, 주석에스테르기, 아미도기, 히드라진아미도기, 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 불포화 지방족 고리, 방향족 고리, 헤테로 고리 또는 방향족 헤테로 고리이고;
    바람직하게는, 단계(1)에서, R1은 수소, 에스테르기, 실리콘에스테르기, 티올에스테르기, 주석에스테르기, 아미도기, 히드라진아미도기, C1~C6 알킬기, C2~C6 알케닐기, C2~C6 알키닐기, 불포화 지방족 고리, 방향족 고리, 헤테로 고리 또는 방향족 헤테로 고리이고,
    더욱 바람직하게는, 단계(1)에서, R1은 수소, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기, 펜틸기, 헥실기, N,N-디에틸아미노에틸기, 알릴기, 프로피닐기, 불포화 지방족 고리, 방향족 고리, 헤테로 고리 또는 방향족 헤테로 고리이고,
    추가로 바람직하게는, 단계(1)에서, R1은 수소, 메틸기, 에틸기, tert-부틸기인, 아미노피리미딘계 FAK 억제제 화합물의 합성 방법.
  5. 제1항에 있어서,
    단계(1)에서, 상기 염기는 트리에틸아민, 디에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 트리에틸렌디아민, 4-디메틸아미노피리딘, N,N-디메틸아닐린, 1,8-디아자시클로[5,4,0]운데센-7, 피리딘, N-메틸모르폴린, 테트라메틸에틸디아민, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 칼륨 tert-부톡시드, 나트륨 tert-부톡시드, 나트륨 메톡시드 또는 나트륨 에톡시드이고,
    바람직하게는, 단계(1)에서, 상기 염기는 트리에틸아민인, 아미노피리미딘계 FAK 억제제 화합물의 합성 방법.
  6. 제1항에 있어서,
    단계(1)에서, 상기 용매는 디클로로메탄, 트리클로로메탄, 사염화탄소, 디클로로에탄, 아세토니트릴, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 또는 tert-부탄올 중 임의의 하나 이상으로 구성된 혼합 용매이고,
    바람직하게는, 단계(1)에서, 상기 용매는 디클로로에탄과 tert-부탄올의 혼합 용매이며;
    더욱 바람직하게는, 단계(1)에서, 상기 디클로로에탄과 tert-부탄올의 부피비는 1:1인, 아미노피리미딘계 FAK 억제제 화합물의 합성 방법.
  7. 제1항에 있어서,
    단계(2)에서, R2는 메틸기 또는 중수소화 메틸로기부터 선택되고;
    및/또는, 단계(2)에서, 상기 염기는 트리에틸아민, 디에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 트리에틸렌디아민, 4-디메틸아미노피리딘, N,N-디메틸아닐린, 1,8-디아자시클로[5,4,0]운데센-7, 피리딘, N-메틸모르폴린, 테트라메틸에틸디아민, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 칼륨 tert-부톡시드, 나트륨 tert-부톡시드, 나트륨 메톡시드 또는 나트륨 에톡시드이고;
    바람직하게는, 단계 (2)에서, 상기 염기는 N,N-디이소프로필에틸아민인, 아미노피리미딘계 FAK 억제제 화합물의 합성 방법.
  8. 제1항에 있어서,
    단계(2)에서, 상기 용매는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈 또는 디메틸술폭사이드 중 임의의 하나 이상으로 구성된 혼합 용매이고;
    바람직하게는, 단계(2)에서, 상기 용매는 N-메틸피롤리돈인, 아미노피리미딘계 FAK 억제제 화합물의 합성 방법.
  9. 제1항에 있어서,
    단계(3)에서, 상기 탈보호 반응에 사용되는 용매는 물, 테트라히드로푸란, 디옥산, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 또는 디클로로메탄 중 임의의 하나 이상으로 구성된 혼합 용매이고;
    바람직하게는, 단계(3)에서, 상기 탈보호 반응에 사용되는 용매는 디옥산인, 아미노피리미딘계 FAK 억제제 화합물의 합성 방법.
  10. 제1항에 있어서,
    단계(3)에서, 상기 탈보호 반응에 사용되는 탈보호 시약은 산 또는 염기이고;
    바람직하게는, 단계(3)에서, 상기 탈보호 반응에 사용되는 탈보호 시약은 염산, 트리플루오로아세트산, 수산화리튬, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨이고;
    더욱 바람직하게는, 단계(3)에서, R1-이 tert-부틸기인 경우, 탈보호 반응에 사용되는 탈보호 시약은 염산인, 아미노피리미딘계 FAK 억제제 화합물의 합성 방법.
  11. 제1항에 있어서,
    단계(4)에서, R5는 메틸기 또는 중수소화 메틸기로부터 선택되고;
    및/또는, 단계(4)에서, 상기 아미드 축합 반응은 축합제의 존재하에서 진행되며, 상기 축합제는 이소프로필 클로로카보네이트, N,N'-카르보닐디이미다졸, p-톨루엔술포닐클로라이드, (Boc)2O, 디시클로헥실카르보디이미드, 디이소프로필카르보디이미드, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드, O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-비스(디메틸아미노)카르베늄 헥사플루오로포스페이트, O-(벤조트리아졸-1-일)-비스(디메틸아미노)카르베늄 헥사플루오로포스페이트, O-(5-클로로벤조트리아졸-1-일)-비스(디메틸아미노)카르베늄 헥사플루오로포스페이트, O-(벤조트리아졸-1-일)-비스(디메틸아미노)카르베늄 테트라플루오로보레이트, O-(N-숙신이미드)-비스(디메틸아미노)카르베늄 테트라플루오로보레이트, O-(N-엔도-5-노르보르넨-2,3-디카르보디이미드)-비스(디메틸아미노)카르베늄 테트라플루오로보레이트, 벤조트리아졸-1-일옥시-트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트, 벤조트리아졸-1-일옥시-트리스(테트라히드로피롤릴) 포스포늄 헥사플루오로포스페이트, 디페닐포스포릴클로라이드, 디에틸시아노포스페이트, 디페닐포스포릴아지드, 티오디메틸포스포릴아지드 또는 비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스포릴클로라이드로부터 선택되고;
    바람직하게는, 단계(4)에서, 상기 축합제는 N,N'-카르보닐디이미다졸로부터 선택되고;
    더욱 바람직하게는, 상기 화합물(V)과 축합제의 몰비는 (1~5):(1~5)이고;
    추가로 바람직하게는, 상기 화합물(V)과 축합제의 몰비는 1:1.1인, 아미노피리미딘계 FAK 억제제 화합물의 합성 방법.
  12. 제1항에 있어서,
    단계(4)에서, 상기 아미드 축합 반응에 사용되는 용매는 비양성자성 용매이고;
    바람직하게는, 단계(4)에서, 상기 아미드 축합 반응에 사용되는 용매는 디클로로메탄, 디클로로에탄, 아세톤, 에틸에테르, 이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 톨루엔, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 또는 디메틸술폭사이드이며;
    더욱 바람직하게는, 단계(4)에서, 상기 아미드 축합 반응에 사용되는 용매는 디클로로메탄인, 아미노피리미딘계 FAK 억제제 화합물의 합성 방법.
  13. 제1항에 있어서,
    상기 화합물(III)은 하기 방법에 의해 제조하여 수득하고;

    단계 A: 용매에서, 화합물(A)을 원료로 하여, 메탄술폰아미드와 염기의 작용에 의해 치환 반응을 일으켜 화합물(B)를 얻고;
    단계 B: 용매에서, 화합물(B)을 염기 작용에 의해 메틸화 시약과 반응시켜 화합물(C)을 제조하고, R2는 C1~C6 알킬기 또는 C1~C6 중수소화 알킬기로부터 선택되고;
    단계C: 화합물(C) 및 환원 시약의 반응 후 화합물(III)을 제조하고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 중수소로부터 선택되는, 아미노피리미딘계 FAK 억제제 화합물의 합성 방법.
  14. 제13항에 있어서,
    단계 A에서, 상기 화합물(A), 메탄술폰아미드와 염기의 몰비는 (1~5):(1~5):(1~5)이고;
    및/또는, 단계 B에서, 상기 화합물(B), 염기와 메틸화 시약의 몰비는 (1~2):(1~5):(1~3)이며;
    바람직하게는,
    단계 A에서, 상기 화합물(A), 메탄술폰아미드와 염기의 몰비는 2:3:4이고;
    및/또는, 단계 B에서, 상기 화합물(B), 염기와 메틸화 시약의 몰비는 1.5:4.5:2.3인, 아미노피리미딘계 FAK 억제제 화합물의 합성 방법.
  15. 제13항에 있어서,
    단계 A에서, 상기 반응 온도는 -20℃~150℃이고; 및/또는, 단계 B에서, 상기 반응 온도는 -20℃~150℃이고; 및/또는, 단계C에서, 상기 반응 온도는 -20℃~150℃이며,
    바람직하게는, 단계 A에서, 상기 반응 온도는 80℃~100℃이고; 및/또는, 단계 B에서, 상기 반응 온도는 60℃~80℃이고; 및/또는, 단계C에서, 상기 반응 온도는 20℃~30℃ 인, 아미노피리미딘계 FAK 억제제 화합물의 합성 방법.
  16. 제13항에 있어서,
    단계 A에서, 상기 염기는 탄산나트륨, 중탄산나트륨, 탄산칼륨, 중탄산칼륨, 탄산세슘, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬, 수산화칼슘, 칼륨 tert-부톡시드, 나트륨 tert-부톡시드, 나트륨 메톡시드, 나트륨 에톡시드, 트리에틸아민, 디에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 트리에틸렌디아민, 4-디메틸아미노피리딘, N,N-디메틸아닐린, 1,8-디아자시클로[5,4,0]운데센-7, 피리딘, N-메틸모르폴린 또는 테트라메틸에틸디아민이고;
    바람직하게는, 상기 염기는 탄산세슘인, 아미노피리미딘계 FAK 억제제 화합물의 합성 방법.
  17. 제13항에 있어서,
    단계 A에서, 상기 용매는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 에틸아세테이트, 디클로로메탄, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 디메틸술폭사이드, N-메틸피롤리돈, 테트라히드로푸란, 톨루엔, 디클로로메탄, 디옥산 또는 물이고;
    바람직하게는, 단계 A에서, 상기 용매는 아세토니트릴인, 아미노피리미딘계 FAK 억제제 화합물의 합성 방법.
  18. 제13항에 있어서,
    단계 B에서, R2는 메틸기 또는 중수소화 메틸기로부터 선택되고; 및/또는, 단계 B에서, 사용된 염기는 탄산나트륨, 중탄산나트륨, 탄산칼륨, 중탄산칼륨, 탄산세슘, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬, 수산화칼슘, 칼륨 tert-부톡시드, 나트륨 tert-부톡시드, 나트륨 메톡시드, 나트륨 에톡시드, 트리에틸아민, 디에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 트리에틸렌디아민, 4-디메틸아미노피리딘, N,N-디메틸아닐린, 1,8-디아자시클로[5,4,0]운데센-7, 피리딘, N-메틸모르폴린 또는 테트라메틸에틸디아민이고;
    바람직하게는, 상기 염기는 탄산칼륨인, 아미노피리미딘계 FAK 억제제 화합물의 합성 방법.
  19. 제13항에 있어서,
    단계 B에서, 상기 메틸화 시약은 비-중소소화 또는 중수소화된 메탄올, 요오도메탄, 디메틸설페이트, 메틸 p-톨루엔설포네이트, 메틸 p-니트로벤젠설포네이트, 메틸 트리플루오로메탄설포네이트, 디메틸 카보네이트, 트리메틸 포스파이트, 디메틸 포스파이트, 트리메틸 포스페이트, 디메틸 포스파이트, 트리메틸 오르토포르메이트, 트리메틸 오르토아세테이트, 메틸 메탄술폰아미드, 디아조메탄이고;
    바람직하게는, 단계 B에서, 상기 메틸화 시약은 요오도메탄 및 중수소화 요오도메탄인, 아미노피리미딘계 FAK 억제제 화합물의 합성 방법.
  20. 제13항에 있어서,
    단계 B에서, 사용되는 용매는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 에틸아세테이트, 디클로로메탄, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 디메틸술폭사이드, N-메틸피롤리돈, 테트라히드로푸란, 톨루엔, 디클로로메탄, 디옥산 또는 물이고,
    바람직하게는, 사용되는 용매는 아세토니트릴 또는 N,N-디메틸포름아미드인, 아미노피리미딘계 FAK 억제제 화합물의 합성 방법.
  21. 제13항에 있어서,
    단계(C)에서, 사용되는 환원제는 수소화 알루미늄리튬, 수소화 디이소부틸알루미늄, 수소화 붕소나트륨, 수소화 붕소리튬, 수소화 붕소아연, 트리아세톡시 수소화 붕소나트륨, 시아노 수소화 붕소나트륨, 트리에틸 수소화 붕소리튬, 트리이소부틸 수소화 붕소리튬, N,N-디메틸아미노 수소화 붕소리튬, 디메톡시에톡시 수소화 알루미늄, 디카르보닐 디시클로펜타디에닐티타늄, 보란, 디메틸 설파이드보란, 트리에틸 실란, 아연-아세트산, 수소 가스 또는 중수소 가스 이고,
    바람직하게, 단계(C)에서, 사용되는 환원제는 수소 가스 또는 중수소 가스인, 아미노피리미딘계 FAK 억제제 화합물의 합성 방법.
  22. 제13항에 있어서,
    단계(C)에서, 상기 반응 시 촉매를 사용하고, 상기 촉매는 전이 금속 촉매이고,
    바람직하게는, 단계(C)에서, 상기 촉매는 Raney Ni, 팔라듐 탄소 또는 백금 탄소이고;
    더욱 바람직하게는, 단계(C)에서, 상기 촉매는 Raney Ni인, 아미노피리미딘계 FAK 억제제 화합물의 합성 방법.
  23. 제13항에 있어서,
    단계(C)에서, 상기 반응 시 사용되는 용매는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, tert-부탄올, 에틸에테르, 테트라히드로푸란, 톨루엔, 디클로로메탄, 디옥산 또는 물 중 임의의 1종 이상으로 구성된 혼합 용매이고,
    바람직하게는, 단계(C)에서, 상기 반응 시 사용되는 용매는 메탄올인, 아미노피리미딘계 FAK 억제제 화합물의 합성 방법.
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