CN115304460B - 一种癸醛-1,2,2,3,3-d5的合成方法 - Google Patents
一种癸醛-1,2,2,3,3-d5的合成方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一种癸醛‑1,2,2,3,3‑d5的合成方法，属于氘代化合物的合成技术。将正辛醇溶解在乙醇中，加入氘水和钌炭催化剂，加热反应制得氘代中间体B01,即正辛醇‑1,1‑d2；将正辛醇‑1,1‑d2和氢溴酸、硫酸发生溴代反应制得化合物B02，即1‑溴辛烷‑1,1‑d2；1‑溴辛烷‑1,1‑d2在甲苯溶剂中与三苯基膦反应生成氘代中间体B03；B03在低温下，经过强碱正丁基锂的处理，生成磷叶立德，不经处理直接与氘代中间体B07即2‑苄氧基乙醛‑1,2,2‑d3发生Wittig反应,生成氘代烯烃B08；氘代中间体B07由乙二醇通过重水氘代、苄基上保护、氧化制备。氘代烯烃B08与氘气加成生成1‑癸醇‑1,1,2,2,3,3‑d6,即B09；1‑癸醇‑1,1,2,2,3,3‑d6经PCC氧化成终产物癸醛‑1,2,2,3,3‑d5。该方法利用氘水进行氢氘交换反应，反应过程温和，能有效打破国内市场对进口的依赖。
Description
技术领域
本发明涉及一种癸醛-1,2,2,3,3-d5的合成方法，属于氘代化合物的合成技术。
背景技术
氘是氢的稳定非放射性同位素，作为稳定同位素中研究最多的核素之一，其标记的化合物广泛应用于化学、医学等各个科学研究领域。在化学分析中，随着液相色谱质谱联用（ＬＣ－ＭＳ）、气相色谱质谱联用（ＧＣ－ＭＳ）等新型分析技术的发展，氘标记的化合物常用作质谱分析的标准物。氘标记的方法也可作为简化核磁共振波谱（ＮＭＲ）的有效手段，广泛应用于有机化合物结构和蛋白质、多肽等高阶结构的解析。在药物化学的研究中，氘标记药物已被明确应用于药物代谢研究，且已有实验证明氘标记药物可以影响药物的药代动力学特性，因此氘标记的方法也可作为改善药物吸收、分布、代谢及排泄过程的有力工具。在有机化学中，氘的动力学同位素效应实验通常用于反应机理的阐明。在材料科学方面，氘代的多聚髙分子材料和有机光电材料都体现出与非氘代材料不同的性质，因而氘代材料的研究在新型材料研究领域也受到了很大的关注。除此之外，氘标记化合物在食品、农业、环境研究等方面也具有十分重要的应用。癸醛-1,2,2,3,3-d5在香料食品添加剂行业中作为检测标记物使用；在医药行业中，作为氘代化合物中间体，其利用有望产生出具有较高治疗价值的新药。
目前国内尚无癸醛-1,2,2,3,3-d5的生产，主要依赖于进口，价格昂贵，且运输过程复杂，因此，癸醛-1,2,2,3,3-d5的开发具有重要意义。
发明内容
本发明的目的是为了提供一种癸醛-1,2,2,3,3-d5的合成方法，采取的技术方案为：化合物正辛醇经过氘代制备得到化合物B01，化合物B01经过溴代得到化合物B02，化合物B02与三苯基膦反应生成化合物B03，化合物B03经过碱处理生成磷叶立德B04；同时，乙二醇经过氘代反应生成化合物B05，化合物B05上苄基保护生成化合物B06,化合物B06被氧化生成化合物B07。未经离析的化合物B04直接与化合物B07反应生成化合物B08，化合物B08与氘气加成得到化合物B09,化合物B09氧化得到目标产物癸醛-1,2,2,3,3-d5。具体合成路线如下所示：
具体地，化合物癸醛-1,2,2,3,3-d5的合成方法包括如下步骤：
（1）合成化合物B01
在Ru/C催化剂作用下，在氢气反应条件下，正辛醇溶解在乙醇中，与重水加热反应制得化合物B01，如下反应式所示：
其中，所述的催化剂Ru/C（钌炭）中钌的含量为1%~50%，添加量为反应底物正辛醇的3mmol%~20mmol%，氘化试剂重水与正辛醇的投料比为(2mL~20mL)/mmol，正辛醇与乙醇的摩尔比为（10:1）~（1:1），反应温度为70℃~110℃。
（2）合成化合物B02
化合物B01在硫酸作用下，与氢溴酸发生溴代反应制得化合物B02,如下反应式所示：
。
（3）合成化合物B03
化合物B02在有机溶剂中与三苯基膦反应生成化合物B03，如下反应式所示：
其中，所述的溶剂为乙腈、甲苯一种或多种，反应温度为70℃~130℃。
（4）合成化合物B04
在低温条件下，在有机溶剂中，化合物B03经过碱处理，生成磷叶立德B04，如下反应式所示：
其中，所述的碱为叔丁醇钾、正丁基锂、苯基锂、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种或多种；所述的溶剂为四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲苯、正己烷中的一种或多种。
（5）合成化合物B05
在钌炭催化剂的催化下，在氢气氛围中，乙二醇与重水加热反应制得化合物B05，如下反应式所示：
。
（6）合成化合物B06
在碱性条件下，在有机溶剂中，化合物B05和溴化苄反应生成化合物B06，如下反应式所示：
其中，所述的碱为氢化钠、氢化钙、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钾、三乙胺中的一种或多种；所述的溶剂为甲醇、乙醇、N,N-二甲基甲酰胺、1,4-二氧六环、四氢呋喃中的一种或多种。所述碱与化合物B05的摩尔比（1:3）~（1:15）,所述溴化苄与化合物B05的摩尔比（1:4）~（1:15）。
（7）合成化合物B07
在碱性条件下，在有机溶剂中，化合物B06和氧化剂反应生成化合物B07，如下反应式所示：
其中，所述的氧化剂为二氧化锰、PCC（氯铬酸吡啶盐）、DMP（戴斯-马丁氧化剂）中的一种或多种；所述的碱为碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾中的一种或多种；所述的溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷、乙酸乙酯、N,N-二甲基甲酰胺、1,4-二氧六环中的一种或多种。
（8）合成化合物B08
在未经离析的化合物B04中，加入化合物B07反应生成化合物B08，如下反应式所示：
。
（9）合成化合物B09
在有机溶剂中，化合物B08在催化剂Pd/C催化下，与氘气发生加成反应生成化合物B09，如下反应式所示：
其中，所述的溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷、甲醇、1,4-二氧六环中的一种或多种。
（10）合成目标化合物癸醛-1,2,2,3,3-d5
在有机溶剂中，化合物B09和氧化剂反应生成目标化合物癸醛-1,2,2,3,3-d5，如下反应式所示：
其中，所述的所述的氧化剂为二氧化锰、PCC（氯铬酸吡啶盐）、DMP（戴斯-马丁氧化剂）中的一种或多种；所述的溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、1,4-二氧六环中的一种或多种。本发明的有益效果是提供一种癸醛-1,2,2,3,3-d5的合成方法，该方法过程温和，能有效打破国内市场对进口的依赖。
附图说明
图1为氘代化合物癸醛-1,2,2,3,3-d5的合成路线图；
图2为氘代化合物癸醛-1,2,2,3,3-d5的核磁氢谱（HNMR）；
图3为化合物B09的HNMR谱图；
图4为化合物B08的HNMR谱图；
图5为化合物B02的HNMR谱图；
图6为化合物B05的HNMR谱图。
具体实施方式
（1）合成化合物B01
将正辛醇（13g，100mmol）溶解在乙醇（10 mL）中，加入重水（400mL）和10%Ru/C（5.05g，5mmol），在氢气氛围中，85℃加热反应24h。过滤，将滤液减压蒸馏得13.1g化合物B01，收率99%。
（2）合成化合物B02
化合物B01（2mL,12.75mmol）溶解在HBr（40%，1.4mL,14.7mmol）中，在25℃下，缓慢滴加浓硫酸（0.94mL,17.6mmol）。滴加完毕，110℃反应3h。反应完毕，冷却到室温，静置分层，分离出上层液体，再将上层分出液依次用水洗、10%碳酸钠水溶液洗涤、水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压旋蒸得1.77g化合物B02，收率72%。
（3）合成化合物B03
化合物B02（12g,61.5mmol）和三苯基膦（19.4g,73.8mmol）溶解在甲苯（100mL）中，在氮气保护下，115℃加热回流36h。冷却到室温，加入100mL正己烷，析出固体，过滤，滤饼减压干燥得22.8g化合物B03，收率81%。
（4）合成化合物B04
化合物B03（9.14g，20mmol）溶解在无水四氢呋喃（200mL）中，在氮气保护下，冷却到-78℃，缓慢滴加正丁基锂（8mL, 20mmol）溶液，得到化合物B04。
（5）合成化合物B05
乙二醇（12.4g，200mmol）溶解在重水（800mL）中，加入10%Ru/C（10.1g，10mmol），在氢气氛围下，85℃反应24h。反应液过滤，减压蒸馏，得到13.5g化合物B05，收率为99%。
（6）合成化合物B06
化合物B05（13.6 g，200mmol）溶在DMF/MeOH（10mL,1:1），在0℃下，分批加入氢化钠（60%,1g,25mmol），加入完毕后，25℃搅拌12h。再向反应液中缓慢滴加溴化苄（3.5g，20mmol），继续25℃搅拌12h。反应液用10%的盐酸溶液淬灭，再用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏得2.2g化合物B06，收率为71%。
（7）合成化合物B07
在25℃氮气保护下，在DMP（4.2g,9.9mmol）和碳酸氢钠（2.7g,33mmol）的无水二氯甲烷（30mL）混合液中，化合物B06（1g,6.4mmol）的二氯甲烷（5mL）溶液滴加入上述DMP混合液中，室温反应2h。反应完毕，反应液用饱和碳酸氢钠和饱和硫代硫酸钠溶液淬灭，乙酸乙酯（50mLX3）萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏得化合物B07粗品。将化合物B07粗品过硅胶柱纯化（展开剂：石油醚/乙酸乙酯=4/1）0.71g化合物B07纯品，收率为72%。
（8）合成化合物B08
在-78℃氮气保护下，在化合物B04（20mmol）反应液中，缓慢滴加化合物B07（3.06g，20mmol）的无水四氢呋喃（10mL）溶液。在-78℃下反应3h后，室温下搅拌过夜。反应完毕后，将反应液倒入50 mL水中，用二氯甲烷（50 mLx3）萃取，合并有机相，用水（30mLX2）洗涤，干燥有机相，减压蒸馏出溶剂，粗产品用硅胶柱层析分离（展开剂：PE→PE/EA=5:1）得到3.05g化合物B08，收率为61%。
（9）合成化合物B09
化合物B08（2.5g,10mmol）溶在乙酸乙酯（30mL）中，加入10%Pd/C（250mg），在25℃下与D2（1atm）发生加成反应。反应完毕，过滤，滤液减压蒸馏得到1.6g化合物B09，收率为98%。
（10）合成癸醛-1,2,2,3,3-d5
在0℃氮气保护下，在PCC（2.16g, 10mmol）和硅藻土（0.8g）的二氯甲烷（60mL）混合液中，缓慢滴加化合物B09（0.82g，5mmol）的二氯甲烷（10mL）溶液。滴加完毕，25℃反应15h。反应液用乙醚（150mL）稀释，并室温搅拌0.5h，硅藻土过滤，滤液减压蒸馏得到粗品，粗品用硅胶柱纯化（展开剂：PE→PE/DCM=5:1）分离得到480mg癸醛-1,2,2,3,3-d5，收率为60%。
以上所述的具体描述，对发明的目的、技术方案和有益效果进行了进一步详细说明，所应理解的是，以上所述仅为本发明的具体实施例而已，并不用于限定本发明的保护范围，凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (8)
1.一种癸醛-1,2,2,3,3-d5的合成方法，包括如下步骤：
(1)合成化合物B01
在Ru/C催化剂作用下，在氢气反应条件下，正辛醇溶解在乙醇中，与重水反应制得化合物B01，如下反应式所示：
(2)合成化合物B02
化合物B01和氢溴酸、硫酸发生溴代反应制得化合物B02,如下反应式所示：
(3)合成化合物B03
化合物B02在有机溶剂中与三苯基膦反应生成化合物B03，如下反应式所示：
(4)合成化合物B04
在低温条件下，在有机溶剂中，化合物B03经过碱处理，生成磷叶立德B04，如下反应式所示：
(5)合成化合物B05
在钌炭催化剂的催化下，乙二醇与重水反应制得化合物B05，如下反应式所示：
(6)合成化合物B06
在碱性条件下，在有机溶剂中，化合物B05和溴化苄反应生成化合物B06，如下反应式所示：
(7)合成化合物B07
在碱性条件下，在有机溶剂中，化合物B06和氧化剂反应生成化合物B07，如下反应式所示：
(8)合成化合物B08
在化合物B04的反应液中，加入化合物B07反应生成化合物B08，如下反应式所示：
(9)合成化合物B09
在有机溶剂中，化合物B08在催化剂Pd/C催化下，与氘气发生加成反应生成化合物B09，如下反应式所示：
(10)合成目标化合物癸醛-1,2,2,3,3_d5
在有机溶剂中，化合物B09和氧化剂反应生成目标化合物癸醛-1,2,2,3,3_d5，如下反应式所示：
2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于步骤(1)所述的催化剂Ru/C(钌炭)中钌的含量为1％～50％，添加量为反应底物正辛醇的3mmol％～20mmol％，氘化试剂重水与正辛醇的投料比为(2mL～20mL)/mmol，正辛醇与乙醇的摩尔比为(10:1)～(1:1)，反应温度为70℃～110℃。
3.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于步骤(3)所述的溶剂为乙腈、甲苯一种或多种，反应温度为70℃～130℃。
4.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于步骤(4)所述的碱为叔丁醇钾、正丁基锂、苯基锂、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种或多种；所述的溶剂为四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲苯、正己烷中的一种或多种。
5.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于步骤(6)所述的碱为氢化钠、氢化钙、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钾、三乙胺中的一种或多种；所述的溶剂为甲醇、乙醇、N,N-二甲基甲酰胺、1,4-二氧六环、四氢呋喃中的一种或多种，所述碱与化合物B05的摩尔比(1:3)～(1:15),所述溴化苄与化合物B05的摩尔比(1:4)～(1:15)。
6.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于步骤(7)所述的氧化剂为二氧化锰、PCC(氯铬酸吡啶盐)、DMP(戴斯-马丁氧化剂)中的一种或多种；所述的碱为碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾中的一种或多种；所述的溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷、乙酸乙酯、N,N-二甲基甲酰胺、1,4-二氧六环中的一种或多种。
7.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于步骤(9)所述的溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷、甲醇、1,4-二氧六环中的一种或多种。
8.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于步骤(10)所述的氧化剂为二氧化锰、PCC(氯铬酸吡啶盐)、DMP(戴斯-马丁氧化剂)中的一种或多种；所述的溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、1,4-二氧六环中的一种或多种。
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