WO2022152315A1 - 一种合成氨基嘧啶类fak抑制剂化合物的方法 - Google Patents

一种合成氨基嘧啶类fak抑制剂化合物的方法 Download PDF

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杜武
吕海斌
李宇
匡通滔
耿熙
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海创药业股份有限公司
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    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
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    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
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    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Definitions

  • the invention relates to the field of drug synthesis, in particular to a method for synthesizing aminopyrimidine FAK inhibitor compounds.
  • Defactinib (VS-6063), developed by Verastem, is a selective and orally effective FAK inhibitor with the structural formula of Clinical trials are currently underway.
  • Patent CN110452229A discloses a deuterated Defactinib compound
  • Patent CN111377871A discloses a FAK inhibitor and its combination drug. The emergence of these patents has improved more options for the research of FAK inhibitors.
  • the object of the present invention is to provide a better method for synthesizing aminopyrimidine FAK inhibitor compounds.
  • the invention provides a method for synthesizing aminopyrimidine FAK inhibitor compounds, which comprises the following steps:
  • Step (1) using compound (I) as a raw material, under the action of a base, react with 2,4-dichloro-5-(trifluoromethyl)pyrimidine in a solvent to obtain compound (II), wherein R 1 is Hydrogen or carboxylic acid protecting groups;
  • Step (2) in a solvent, compound (II) is reacted with compound (III) under the action of a base to obtain compound (IV), wherein R 2 is selected from C 1 -C 6 alkyl or C 1 -C 6 deuterated alkyl, R3 and R4 are independently selected from hydrogen or deuterium ;
  • Step (3) compound (IV) is subjected to deprotection reaction to obtain carboxylic acid compound (V);
  • step (1) the molar ratio of compound (I), 2,4-dichloro-5-(trifluoromethyl)pyrimidine and base is (1-3): (1-3): (1 to 7);
  • step (2) the molar ratio of the compound (II), the compound (III) and the base is (1-5): (0.1-1): (1-5);
  • step (4) the molar ratio of (V) and compound (VI) is (1-5): (1-5);
  • step (1) the molar ratio of compound (I), 2,4-dichloro-5-(trifluoromethyl)pyrimidine and base is 2.0:2.1:6.4;
  • step (2) the molar ratio of compound (II), compound (III) and base is 1:0.5:1.5;
  • step (4) the molar ratio of (V) and compound (VI) is 1:1.1.
  • step (1) the reaction temperature is -20°C to 150°C; and/or, in step (2), the reaction temperature is -20°C to 150°C; and/or, step (3) ), the reaction temperature is -20°C to 150°C; and/or, in step (4), the reaction temperature is -20°C to 150°C;
  • the reaction temperature is 20°C to 30°C; and/or, in step (2), the reaction temperature is 60°C to 80°C; and/or, in step (3) , the reaction temperature is 20°C to 30°C; and/or, in step (4), the reaction temperature is 20°C to 30°C.
  • R 1 is hydrogen, ester group, silicon ester group, thiol ester group, tin ester group, amide group, hydrazine amide group, alkyl group, alkenyl group, alkynyl group, unsaturated aliphatic ring , aromatic ring, heterocyclic ring or aromatic heterocyclic ring;
  • R 1 is hydrogen, ester group, silicon ester group, thiol ester group, tin ester group, amide group, hydrazine amide group, C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 Alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, unsaturated aliphatic ring, aromatic ring, heterocycle or aromatic heterocycle;
  • R 1 is hydrogen, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, N,N- Diethylaminoethyl, allyl, propynyl, unsaturated aliphatic, aromatic, heterocyclic or aromatic heterocycle;
  • R 1 is hydrogen, methyl, ethyl, or tert-butyl.
  • the base is triethylamine, diethylamine, N,N-diisopropylethylamine, triethylenediamine, 4-dimethylaminopyridine, N,N-dimethylamine aniline, 1,8-diazacyclo[5,4,0]undecene-7, pyridine, N-methylmorpholine, tetramethylethylenediamine, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, tertiary Potassium butoxide, sodium tert-butoxide, sodium methoxide or sodium ethoxide;
  • the base is triethylamine.
  • the solvent is any one or any of dichloromethane, trichloromethane, carbon tetrachloride, dichloroethane, acetonitrile, methanol, ethanol, isopropanol or tert-butanol Mixed solvents of various compositions;
  • the solvent is a mixed solvent of ethylene dichloride and tert-butanol
  • step (1) the volume ratio of the dichloroethane to tert-butanol is 1:1.
  • R 2 is selected from methyl or deuterated methyl; and/or, in step (2), the base is triethylamine, diethylamine, N,N-diisopropyl Ethylethylamine, triethylenediamine, 4-dimethylaminopyridine, N,N-dimethylaniline, 1,8-diazacyclo[5,4,0]undecene-7, pyridine, N- Methylmorpholine, tetramethylethylenediamine, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, potassium tert-butoxide, sodium tert-butoxide, sodium methoxide or sodium ethoxide;
  • the base is N,N-diisopropylethylamine.
  • the solvent is methanol, ethanol, isopropanol, acetonitrile, N,N-dimethylformamide, N,N-dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone or two
  • the solvent is N-methylpyrrolidone.
  • the solvent used in the deprotection reaction is a mixture of any one or any multiple compositions in water, tetrahydrofuran, dioxane, methanol, ethanol, isopropanol or dichloromethane solvent;
  • the solvent used in the deprotection reaction is dioxane.
  • step (3) the deprotection reagent used in the deprotection reaction is acid or alkali;
  • the deprotection reagent used in the deprotection reaction is hydrochloric acid, trifluoroacetic acid, lithium hydroxide, sodium hydroxide or potassium hydroxide;
  • step (3) when R 1 is tert-butyl, the deprotection reagent used in the deprotection reaction is hydrochloric acid.
  • R 5 is selected from methyl or deuterated methyl; and/or, in step (4), the amide condensation reaction is carried out in the presence of a condensing agent, and the condensing agent Selected from isopropyl chloroformate, N,N'-carbonyldiimidazole, p-toluenesulfonyl chloride, (Boc) 2O , dicyclohexylcarbodiimide, diisopropylcarbodiimide, 1-(3- Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide, O-(7-azabenzotriazole-1-yl)-bis(dimethylamino)carbonium hexafluorophosphate, O -(Benzotriazol-1-yl)-bis(dimethylamino)carbonium hexafluorophosphate, O-(5-chlorobenzotriazole-1-yl)-bis
  • the condensing agent is selected from N,N'-carbonyldiimidazole;
  • the molar ratio of the compound (V) and the condensing agent is (1-5): (1-5);
  • the molar ratio of the compound (V) to the condensing agent is 1:1.1.
  • the solvent used in the amide condensation reaction is an aprotic solvent
  • the solvent used in the amide condensation reaction is dichloromethane, dichloroethane, acetone, diethyl ether, isopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, toluene, acetonitrile, N,N- Dimethylformamide, N,N-dimethylacetamide or dimethyl sulfoxide;
  • the solvent used in the amide condensation reaction is dichloromethane.
  • Step A in a solvent, using compound (A) as a raw material, the compound (B) is prepared by substitution reaction with methanesulfonamide under the action of a base;
  • Step B in a solvent, compound (B) is reacted with a methylating reagent under the action of a base to obtain compound (C), and R 2 is selected from C 1 -C 6 alkyl or C 1 -C 6 deuterated alkyl;
  • Step C Compound (III) is prepared by reacting compound (C) with a reducing reagent, wherein R 3 and R 4 are independently selected from hydrogen or deuterium.
  • step A the molar ratio of the compound (A), methanesulfonamide and base is (1-5):(1-5):(1-5);
  • step B the molar ratio of the compound (B), the base and the methylating reagent is (1-2): (1-5): (1-3);
  • step A the molar ratio of compound (A), methanesulfonamide and base is 2:3:4;
  • step B the molar ratio of the compound (B), the base and the methylating agent is 1.5:4.5:2.3.
  • step A the reaction temperature is -20°C to 150°C; and/or, in step B, the reaction temperature is -20°C to 150°C; and/or, in step C, the reaction The temperature is -20°C ⁇ 150°C;
  • the reaction temperature is 80°C to 100°C; and/or, in step B, the reaction temperature is 60°C to 80°C; and/or in step C, the reaction temperature is 20°C ⁇ 30°C.
  • the alkali is sodium carbonate, sodium bicarbonate, potassium carbonate, potassium bicarbonate, cesium carbonate, sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, calcium hydroxide, potassium tert-butoxide, tertiary Sodium butoxide, sodium methoxide, sodium ethoxide, triethylamine, diethylamine, N,N-diisopropylethylamine, triethylenediamine, 4-dimethylaminopyridine, N,N-dimethylaniline, 1,8-diazacyclo[5,4,0]undecene-7, pyridine, N-methylmorpholine or tetramethylethylenediamine;
  • the base is cesium carbonate.
  • the solvent is methanol, ethanol, isopropanol, ethyl acetate, dichloromethane, acetonitrile, N,N-dimethylformamide, N,N-dimethylacetamide, dichloromethane methyl sulfoxide, N-methylpyrrolidone, tetrahydrofuran, toluene, dichloromethane, dioxane or water;
  • the solvent is acetonitrile.
  • R is selected from methyl or deuterated methyl; and/or, in step B, the alkali used is sodium carbonate, sodium bicarbonate, potassium carbonate, potassium bicarbonate, cesium carbonate, hydroxide Sodium, potassium hydroxide, lithium hydroxide, calcium hydroxide, potassium tert-butoxide, sodium tert-butoxide, sodium methoxide, sodium ethoxide, triethylamine, diethylamine, N,N-diisopropylethylamine, triethylamine Ethylenediamine, 4-dimethylaminopyridine, N,N-dimethylaniline, 1,8-diazacyclo[5,4,0]undecene-7, pyridine, N-methylmorpholine or Tetramethylethylenediamine;
  • the base is potassium carbonate.
  • the methylating reagent is non-deuterated or deuterated methanol, methyl iodide, dimethyl sulfate, methyl p-toluenesulfonate, methyl p-nitrobenzenesulfonate, trimethylbenzene Methyl fluoromethanesulfonate, dimethyl carbonate, trimethyl phosphite, dimethyl phosphite, trimethyl phosphate, dimethyl phosphite, trimethyl orthoformate, trimethyl orthoacetate, methanesulfonyl Methylamine, diazomethane;
  • the methylating reagents are methyl iodide and deuterated methyl iodide.
  • the solvent used is methanol, ethanol, isopropanol, ethyl acetate, dichloromethane, acetonitrile, N,N-dimethylformamide, N,N-dimethylacetamide, two methyl sulfoxide, N-methylpyrrolidone, tetrahydrofuran, toluene, dichloromethane, dioxane or water;
  • the solvent used is acetonitrile or N,N-dimethylformamide.
  • the reducing reagent used is lithium aluminum hydride, diisobutyl aluminum hydride, sodium borohydride, lithium borohydride, zinc borohydride, sodium triacetoxyborohydride, sodium cyanoborohydride, Lithium ethylborohydride, lithium triisobutylborohydride, lithium N,N-dimethylaminoborohydride, dimethoxyethoxyaluminum hydride, dicarbonyldicyclopentadienyl titanium, borane, dimethyl borane sulfide, triethylsilane, zinc-acetic acid, hydrogen or deuterium;
  • the reducing reagent used is hydrogen or deuterium.
  • step C a catalyst is used during the reaction, and the catalyst is a transition metal catalyst
  • the catalyst is Raney Ni, palladium carbon or platinum carbon;
  • the catalyst is Raney Ni.
  • the solvent used during the reaction is methanol, ethanol, isopropanol, tert-butanol, ether, tetrahydrofuran, toluene, dichloromethane, dioxane or any one or more in water composed of mixed solvents;
  • the solvent used in the reaction is methanol.
  • the room temperature is 25 ⁇ 5°C; overnight is 12 ⁇ 2h.
  • an unsaturated aliphatic ring refers to a cyclic compound having one or more double bonds or triple bonds without a heteroatom
  • an aromatic ring refers to a compound having an aromatic ring structure
  • a heterocyclic ring has one or more Cyclic compounds of heteroatoms
  • aromatic heterocycles refer to compounds having one or more heteroatoms and having an aromatic ring structure.
  • the invention provides a method for synthesizing aminopyrimidine FAK inhibitor compounds.
  • the method is easy to operate and low in cost; however, the prepared product can obtain a high total yield (the total yield of the shortest linear route from commercial raw materials is 66%) %) and purity ( ⁇ 99%), the product yield and purity are better than those of the prior art (the yield of the prior art is always about 11%, and the purity is 99%).
  • the synthesis method of the invention achieves excellent effects, and can also successfully prepare a kilogram-level final product, which is suitable for technological production and has good application prospects.
  • the raw materials and equipment used in the specific embodiments of the present invention are all known products, which are obtained by purchasing commercially available products.
  • the temperature is expressed in degrees Celsius (°C), and the operation is carried out at room temperature or in a temperature environment;
  • the organic solvent is dried with anhydrous sodium sulfate, and the solvent is evaporated with a rotary evaporator Distilled under reduced pressure, the bath temperature was not higher than 60°C;
  • the reaction process was followed by thin layer chromatography (TLC) or LCMS.
  • Step A Preparation of N-(3-cyanopyrazin-2-yl)methanesulfonamide (Intermediate B)
  • Step B Preparation of N-(3-cyanopyrazin-2-yl)-N-(methyl)methanesulfonamide (Intermediate C-1)
  • Step C Preparation of N-(3-(aminomethyl)pyrazin-2-yl)-N-(methyl)methanesulfonamide (Intermediate III-1)
  • Step 1 Preparation of tert-butyl 4-((4-chloro-5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)amino)benzoate (Intermediate II-1)
  • the raw material 2,4-dichloro-5-trifluoromethylpyrimidine (4.56 g, 21 mmol) was dissolved in 100 mL of a mixed solvent of dichloroethane/tert-butanol (1/1, v/v), under nitrogen protection
  • the ice-water bath was cooled, zinc bromide (13.5g, 60mmol) was added, stirring was continued for 30 minutes, and tert-butyl 4-aminobenzoate (raw material I-1) (3.86g, 20mmol) and triethylamine (6.46g) were added in turn. , 64mmol), remove the external bath, and naturally return to the temperature for overnight reaction.
  • Step 2 4-((4-((3-(N-(methyl)methylsulfonamido)pyrazin-2-yl)methyl)amino)-5-(trifluoromethyl)pyrimidine-2 Preparation of -yl)amino) tert-butyl benzoate (intermediate IV-1)
  • Step 3 4-((4-((3-(N-(methyl)methylsulfonamido)pyrazin-2-yl)methyl)amino)-5-(trifluoromethyl)pyrimidine-2 Preparation of -yl)amino)benzoic acid (Intermediate V-1)
  • Step 4 N-(methyl)-4-((4-((3-(N-(methyl)methylsulfonamido)pyrazin-2-yl)methyl)amino)-5-(tris Preparation of Fluoromethyl)pyrimidin-2-yl)amino)benzamide (target compound VII-1)
  • Triethylamine (202 mg, 2.0 mmol) and methylamine hydrochloride (raw material VI-1) (16 mg, 0.22 mmol) were added in sequence, and the reaction was stirred at room temperature for 2 hours.
  • Step B Preparation of N-(3-cyanopyrazin-2-yl)-N-(methyl-d3)methanesulfonamide (Intermediate C-2)
  • the intermediate C-2 was prepared with the reaction conditions similar to Example 1, step B, and the yield was 80%.
  • Step C Preparation of N-(3-(Aminomethyl)pyrazin-2-yl)-N-(methyl-d3)methanesulfonamide (Intermediate III-2)
  • Step 2 4-((4-((3-(N-(methyl-d3)methylsulfonamido)pyrazin-2-yl)methyl)amino)-5-(trifluoromethyl)pyrimidine
  • Step 2 4-((4-((3-(N-(methyl-d3)methylsulfonamido)pyrazin-2-yl)methyl)amino)-5-(trifluoromethyl)pyrimidine
  • intermediate IV-2 was prepared with a yield of 76%.
  • Step 3 4-((4-((3-(N-(methyl-d3)methylsulfonamido)pyrazin-2-yl)methyl)amino)-5-(trifluoromethyl)pyrimidine Preparation of -2-yl)amino)benzoic acid (Intermediate V-2)
  • Step 4 N-(methyl-d3)-4-((4-((3-(N-(methyl-d3)methylsulfonamido)pyrazin-2-yl)methyl)amino)- Preparation of 5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)amino)benzamide (VII-2)
  • Step A 4-((4-((3-(N-(methyl)methylsulfonamido)pyrazin-2-yl)methyl)amino)-5-(trifluoromethyl)pyrimidine-2 Preparation of -yl)amino) tert-butyl benzoate (intermediate IV-2)
  • Step B 4-((4-((3-(N-(methyl-d3)methylsulfonamido)pyrazin-2-yl)methyl)amino)-5-(trifluoromethyl)pyrimidine Preparation of -2-yl)amino)benzoic acid (Intermediate V-2)
  • Step C N-(methyl-d3)-4-((4-((3-(N-(methyl-d3)methylsulfonamido)pyrazin-2-yl)methyl)amino)- Preparation of 5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)amino)benzamide (VII-2)
  • the present invention provides a method for synthesizing aminopyrimidine FAK inhibitor compounds, which is easy to operate and low in cost; the prepared product can obtain high total yield ( ⁇ 66%) and purity ( ⁇ 66%) 99%), the product yield and purity are better than the prior art (the yield of the prior art is always about 11%, and the purity is 99%).
  • the synthesis method of the invention achieves excellent effects, and can also successfully prepare a kilogram-level final product, which is suitable for technological production and has good application prospects.

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Abstract

一种合成氨基嘧啶类FAK抑制剂化合物的方法，涉及药物合成领域。合成方法包括如下步骤：其中，R 1为氢或羧酸保护基，R 2选自C 1～C 6烷基或C 1～C 6氘代烷基，R 3和R 4分别独立选自氢或氘，R 5选自C 1～C 6烷基或C 1～C 6氘代烷基。合成方法操作简便，成本低；制备得到的产品却能够获得很高的总收率(≥66％)和纯度(≥99％)，产品收率和纯度优于现有技术(现有技术总收率为11％左右，纯度为99％)。合成方法取得了优异的效果，还可成功地制备公斤级终产物，适于工艺生产，具有良好的应用前景。

Description

一种合成氨基嘧啶类FAK抑制剂化合物的方法 技术领域
本发明涉及药物合成领域，具体涉及一种合成氨基嘧啶类FAK抑制剂化合物的方法。
背景技术
Defactinib(VS-6063)由Verastem公司开发，是一种选择性，且口服有效的FAK抑制剂，结构式为
Figure PCTCN2022072552-appb-000001
目前正在进行临床试验。
同时，随着对Defactinib研究的深入，更多在Defactinib基础上研究而得到的效果更优，或者代谢稳定性和药代动力学性能更优的化合物出现。专利CN110452229A公开了一种氘代Defactinib化合物；专利CN111377871A公开了一种FAK抑制剂及其联合用药物。这些专利的出现，为FAK抑制剂的研究提高了更多的选择。
但是，目前合成氨基嘧啶类FAK抑制剂化合物存在成本高、收率低、纯度低等问题。如专利CN110452229A制备Defactinib氘代物时，其公开的路线中，第一步就使用了氘代甲胺盐酸盐这种昂贵的试剂，不仅成本高，并且过早的引入氘源，导致经过多步合成收率损失很大。下述合成路线总收率仅为11％，难以进行放大制备。
Figure PCTCN2022072552-appb-000002
因此，亟需一种制备方法简便、收率和纯度高的合成氨基嘧啶类FAK抑制剂化合物的方法。
发明内容
本发明的目的是提供一种更优的合成氨基嘧啶类FAK抑制剂化合物的方法。
本发明提供了一种合成氨基嘧啶类FAK抑制剂化合物的方法，它包括如下步骤：
Figure PCTCN2022072552-appb-000003
步骤(1)：以化合物(I)为原料，在碱的作用下和2,4-二氯-5-(三氟甲基)嘧啶在溶剂中反应制得化合物(II)，其中R 1为氢或羧酸保护基；
步骤(2)：在溶剂中，化合物(II)与化合物(III)在碱作用下反应制得化合物(IV)，其中R 2选自C 1～C 6烷基或C 1～C 6氘代烷基，R 3和R 4分别独立选自氢或氘；
步骤(3)：化合物(IV)经脱保护反应制得羧酸化合物(V)；
步骤(4)：化合物(V)和化合物(VI)经酰胺缩合反应制得化合物(VII)，其中R 5选自C 1～C 6烷基或C 1～C 6氘代烷基。
进一步地，步骤(1)中，所述化合物(I)、2,4-二氯-5-(三氟甲基)嘧啶和碱的摩尔比为(1～3)：(1～3)：(1～7)；
和/或，步骤(2)中，所述化合物(II)、化合物(III)和碱的摩尔比为(1～5)：(0.1～1)：(1～5)；
和/或，步骤(4)中，所述(V)和化合物(VI)的摩尔比为(1～5)：(1～5)；
优选地，
步骤(1)中，所述化合物(I)、2,4-二氯-5-(三氟甲基)嘧啶和碱的摩尔比为2.0：2.1：6.4；
和/或，步骤(2)中，所述化合物(II)、化合物(III)和碱的摩尔比为1：0.5：1.5；
和/或，步骤(4)中，所述(V)和化合物(VI)的摩尔比为1：1.1。
进一步地，步骤(1)中，所述反应温度为-20℃～150℃；和/或，步骤(2) 中，所述反应温度为-20℃～150℃；和/或，步骤(3)中，所述反应温度为-20℃～150℃；和/或，步骤(4)中，所述反应温度为-20℃～150℃；
优选地，步骤(1)中，所述反应温度为20℃～30℃；和/或，步骤(2)中，所述反应温度为60℃～80℃；和/或，步骤(3)中，所述反应温度为20℃～30℃；和/或，步骤(4)中，所述反应温度为20℃～30℃。
进一步地，步骤(1)中，R 1为氢、酯基、硅酯基、硫醇酯基、锡酯基、酰胺基、肼酰胺基、烷基、烯基、炔基、不饱和脂肪环、芳环、杂环或芳杂环；
优选地，步骤(1)中，R 1为氢、酯基、硅酯基、硫醇酯基、锡酯基、酰胺基、肼酰胺基、C 1～C 6烷基、C 2～C 6烯基、C 2～C 6炔基、不饱和脂肪环、芳环、杂环或芳杂环；
更优选地，步骤(1)中，R 1为氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、N,N-二乙基氨基乙基、烯丙基、丙炔基、不饱和脂肪环、芳环、杂环或芳杂环；
进一步优选地，步骤(1)中，R 1为氢、甲基、乙基、叔丁基。
进一步地，步骤(1)中，所述碱为三乙胺、二乙胺、N,N-二异丙基乙胺、三乙烯二胺、4-二甲氨基吡啶、N,N-二甲基苯胺、1,8-二氮杂环[5,4,0]十一烯-7、吡啶、N-甲基吗啉、四甲基乙二胺、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、叔丁醇钾、叔丁醇钠，甲醇钠或乙醇钠；
优选地，步骤(1)中，所述碱为三乙胺。
进一步地，步骤(1)中，所述溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、二氯乙烷、乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇或叔丁醇中任意一种或任意多种组成的混合溶剂；
优选地，步骤(1)中，所述溶剂为二氯乙烷与叔丁醇的混合溶剂；
更优选地，步骤(1)中，所述二氯乙烷与叔丁醇的体积比为1:1。
进一步地，步骤(2)中，R 2选自甲基或氘代甲基；和/或，步骤(2)中，所述碱为三乙胺、二乙胺、N,N-二异丙基乙胺、三乙烯二胺、4-二甲氨基吡啶、N,N-二甲基苯胺、1,8-二氮杂环[5,4,0]十一烯-7、吡啶、N-甲基吗啉、四甲基乙二胺、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、叔丁醇钾、叔丁醇钠，甲醇钠或乙醇钠；
优选地，步骤(2)中，所述碱为N,N-二异丙基乙胺。
进一步地，步骤(2)中，所述溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮或二甲基亚砜中任意一种或任意多种组成的混合溶剂；
优选地，步骤(2)中，所述溶剂为N-甲基吡咯烷酮。
进一步地，步骤(3)中，所述脱保护反应中使用的溶剂为水、四氢呋喃、二氧六环、甲醇、乙醇、异丙醇或二氯甲烷中任意一种或任意多种组成的混合溶剂；
优选地，步骤(3)中，所述脱保护反应中使用的溶剂为二氧六环。
进一步地，步骤(3)中，所述脱保护反应中使用的脱保护试剂为酸或碱；
优选地，步骤(3)中，所述脱保护反应中使用的脱保护试剂为氢氯酸、三氟乙酸、氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾；
更优选地，步骤(3)中，当R 1为叔丁基时，脱保护反应中使用的脱保护试剂为氢氯酸。
进一步地，步骤(4)中，R 5选自甲基或氘代甲基；和/或，步骤(4)中，所述酰胺缩合反应是在缩合剂的存在下进行的，所述缩合剂选自氯甲酸异丙酯、N,N’-羰基二咪唑、对甲苯磺酰氯、(Boc) 2O、二环己基碳二亚胺、二异丙基碳二亚胺、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺、O-(7-氮杂苯并三氮唑-1-基)-二(二甲胺基)碳鎓六氟磷酸盐、O-(苯并三氮唑-1-基)-二(二甲胺基)碳鎓六氟磷酸盐、O-(5-氯苯并三氮唑-1-基)-二(二甲胺基)碳鎓六氟磷酸盐、O-(苯并三氮唑-1-基)-二(二甲胺基)碳鎓四氟硼酸盐、O-(N-丁二酰亚胺基)-二(二甲胺基)碳鎓四氟硼酸盐、O-(N-endo-5-降莰烯-2,3-二碳二酰亚胺)-二(二甲胺基)碳鎓四氟硼酸盐、苯并三氮唑-1-基氧-三(二甲胺基)鏻鎓六氟磷酸盐、苯并三氮唑-1-基氧-三(四氢吡咯基)鏻鎓六氟磷酸盐、二苯基磷酰氯、氰代磷酸二乙酯、叠氮化磷酸二苯酯、硫代二甲基磷酰基叠氮或二(2-氧-3-唑烷基)磷酰氯；
优选地，步骤(4)中，所述缩合剂选自N,N’-羰基二咪唑；
更优选地，所述化合物(V)和缩合剂的摩尔比为(1～5)：(1～5)；
进一步优选地，所述化合物(V)和缩合剂的摩尔比为1：1.1。
进一步地，步骤(4)中，所述酰胺缩合反应使用的溶剂为非质子性溶剂；
优选地，步骤(4)中，所述酰胺缩合反应使用的溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷、丙酮、乙醚、异丙醚、四氢呋喃、二氧六环、甲苯、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或二甲亚砜；
更优选地，步骤(4)中，所述酰胺缩合反应使用的溶剂为二氯甲烷。
进一步地，所述化合物(III)由以下方法制备得到：
Figure PCTCN2022072552-appb-000004
步骤A：在溶剂中，以化合物(A)为原料，与甲磺酰胺在碱的作用下发生取代反应制得化合物(B)；
步骤B：溶剂中，化合物(B)在碱作用下和甲基化试剂反应制得化合物(C)，R 2选自C 1～C 6烷基或C 1～C 6氘代烷基；
步骤C：化合物(C)和还原试剂反应后制得化合物(III)，R 3和R 4分别独立选自氢或氘。
进一步地，步骤A中，所述化合物(A)、甲磺酰胺和碱的摩尔比为(1～5)：(1～5)：(1～5)；
和/或，步骤B中，所述化合物(B)、碱和甲基化试剂的摩尔比为(1～2)：(1～5)：(1～3)；
优选地，
步骤A中，所述化合物(A)、甲磺酰胺和碱的摩尔比为2：3：4；
和/或，步骤B中，所述化合物(B)、碱和甲基化试剂的摩尔比为1.5：4.5：2.3。
进一步地，步骤A中，所述反应温度为-20℃～150℃；和/或，步骤B中，所述反应温度为-20℃～150℃；和/或，步骤C中，所述反应温度为-20℃～150℃；
优选地，步骤A中，所述反应温度为80℃～100℃；和/或，步骤B中，所述反应温度为60℃～80℃；和/或，步骤C中，所述反应温度为20℃～30℃。
进一步地，步骤A中，所述碱为碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钙、叔丁醇钾、叔丁醇钠、甲醇钠、乙醇钠、三乙胺、二乙胺、N,N-二异丙基乙胺、三乙烯二胺、4-二甲氨基吡啶、N,N-二甲基苯胺、1,8-二氮杂环[5,4,0]十一烯-7、吡啶、N-甲基吗啉或四甲基乙二胺；
优选地，所述碱为碳酸铯。
进一步地，步骤A中，所述溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃、甲苯、二氯甲烷、二氧六环或水；
优选地，步骤(A)中，所述溶剂为乙腈。
进一步地，步骤B中，R 2选自甲基或氘代甲基；和/或，步骤B中，所用的碱为碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钙、叔丁醇钾、叔丁醇钠、甲醇钠、乙醇钠、三乙胺、二乙胺、N,N-二异丙基乙胺、三乙烯二胺、4-二甲氨基吡啶、N,N-二甲基苯胺、1,8-二氮杂环[5,4,0]十一烯-7、吡啶、N-甲基吗啉或四甲基乙二胺；
优选地，所述碱为碳酸钾。
进一步地，步骤B中，所述甲基化试剂为非氘代或氘代的甲醇、碘甲烷、 硫酸二甲酯、对甲基苯磺酸甲酯、对硝基苯磺酸甲酯、三氟甲磺酸甲酯、碳酸二甲酯、亚磷酸三甲酯、亚磷酸二甲酯、磷酸三甲酯、亚磷酸二甲酯、原甲酸三甲酯、原乙酸三甲酯、甲磺酰甲胺、重氮甲烷；
优选地，步骤B中，所述甲基化试剂为碘甲烷和氘代碘甲烷。
进一步地，步骤B中，所用的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃、甲苯、二氯甲烷、二氧六环或水；
优选地，所用的溶剂为乙腈或N,N-二甲基甲酰胺。
进一步地，步骤C中，所用的还原试剂为氢化铝锂、二异丁基氢化铝、硼氢化钠、硼氢化锂、硼氢化锌、三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠、三乙基硼氢化锂、三异丁基硼氢化锂、N,N-二甲氨基硼氢化锂、二甲氧基乙氧基氢化铝、二羰基二环戊二烯基钛、硼烷、二甲基硫化硼烷、三乙基硅烷、锌-乙酸、氢气或氘气；
优选地，步骤C中，所用的还原试剂为氢气或氘气。
进一步地，步骤C中，所述反应时使用催化剂，所述催化剂为过渡金属催化剂；
优选地，步骤C中，所述催化剂为Raney Ni、钯碳或铂碳；
更优选地，步骤C中，所述催化剂为Raney Ni。
进一步地，步骤C中，所述反应时使用的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、乙醚、四氢呋喃、甲苯、二氯甲烷、二氧六环或水中任意一种或任意多种组成的混合溶剂；
优选地，步骤C中，所述反应时使用的溶剂为甲醇。
本发明中室温为25±5℃；过夜为12±2h。
本发明中，不饱和脂肪环是指具有1个或多个双键或叁键的不含杂原子的环状化合物；芳环是指具有芳环结构的化合物；杂环具有1个或多个杂原子的环状化合物；芳杂环是指具有1个或多个杂原子，且具有芳环结构的化合物。
本发明提供了一种合成氨基嘧啶类FAK抑制剂化合物的方法，该方法操作简便，成本低；制备得到的产品却能够获得很高的总收率(由商品原料出发最短线性路线总收率66％)和纯度(≥99％)，产品收率和纯度优于现有技术(现有技术收率总为11％左右，纯度为99％)。本发明合成方法取得了优异的效果，还可成功地制备公斤级终产物，适于工艺生产，具有良好的应用前景。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
具体实施方式
本发明具体实施方式中使用的原料、设备均为已知产品，通过购买市售产品获得。在本发明中，除非另外说明，其中：(i)温度以摄氏度(℃)表示，操作在室温或温度环境下进行；(ii)有机溶剂用无水硫酸钠干燥，溶剂的蒸发用旋转蒸发仪减压蒸馏，浴温不高于60℃；(iii)反应过程用薄层色谱(TLC)或LCMS跟踪。
实施例1、合成N-(甲基)-4-((4-((3-(N-(甲基)甲基磺酰胺基)吡嗪-2-基)甲基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酰胺(defactinib)
Figure PCTCN2022072552-appb-000005
步骤A：N-(3-氰基吡嗪-2-基)甲磺酰胺(中间体B)的制备
Figure PCTCN2022072552-appb-000006
将原料2-氯-3-氰基吡嗪(原料A)(4.19g，30mmol)、甲磺酰胺(4.28g，45mmol)和碳酸铯(19.5g，60mmol)依次加入到100mL乙腈中，氮气保护下加热至80℃搅拌反应4小时，TLC监测反应进度(PE/EA＝2/1，v/v)。待原料完全消失后，冷却至室温，减压蒸馏除去乙腈。加入二氯甲烷/甲醇(5/1，v/v)混合溶剂打浆，过滤、淋洗，滤液干燥、浓缩制得N-(3-氰基吡嗪-2-基)甲磺酰胺(中间体B)5.9g，收率：95％。LC/MS(ESI+)calcd for C 6H 6N 4O 2S([M+H] +)m/z:198.0；found 199.1。
步骤B：N-(3-氰基吡嗪-2-基)-N-(甲基)甲磺酰胺(中间体C-1)的制备
Figure PCTCN2022072552-appb-000007
将N-(3-氰基吡嗪-2-基)甲磺酰胺(中间体B)(2.98g，15mmol)、碳酸钾(6.3g，45mmol)和碘甲烷(3.3g，23mmol)依次加入到30mL DMF中，氮气保护下加热至80℃搅拌反应过夜，TLC监测反应进度(PE/EA＝2/1，v/v)。原料完全消失后，冷却至室温，用100mL乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠溶液洗三次(100mL*3)，有机相干燥、浓缩制得N-(3-氰基吡嗪-2-基)-N-(甲基)甲磺酰胺(中间体C-1)2.6g，收率：80％。LC/MS(ESI+)m/z:213([M+H] +)。
步骤C：N-(3-(氨基甲基)吡嗪-2-基)-N-(甲基)甲磺酰胺(中间体Ⅲ-1)的制备
Figure PCTCN2022072552-appb-000008
将N-(3-氰基吡嗪-2-基)-N-(甲基)甲磺酰胺(中间体C-1)(1.1g，5mmol)溶于20mL甲醇中，加入Raney Ni催化剂约1g，用氢气置换三次，室温搅拌反应过夜，TLC监测反应进度(DCM/MeOH＝5/1，v/v)。原料消失后，通过硅藻土过滤，滤液浓缩制得N-(3-(氨基甲基)吡嗪-2-基)-N-(甲基)甲磺酰胺(中间体Ⅲ-1)0.88g，收率：83％。LC/MS(ESI+)m/z:217([M+H] +)。
步骤1：4-((4-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酸叔丁酯(中间体Ⅱ-1)的制备
Figure PCTCN2022072552-appb-000009
将原料2,4-二氯-5-三氟甲基嘧啶(4.56g，21mmol)溶于100mL二氯乙烷/叔丁醇(1/1，v/v)的混合溶剂中，氮气保护下冰水浴降温，加入溴化锌(13.5g，60mmol)，继续搅拌30分钟，再依次加入4-氨基苯甲酸叔丁酯(原料Ⅰ-1)(3.86g，20mmol)和三乙胺(6.46g，64mmol)，撤去外浴，自然回温反应过夜。TLC监测反应进度(PE/EA＝5/1，v/v)，反应完全后，直接过滤， 用二氯乙烷淋洗，滤饼晾干，制得白色固体4-((4-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酸叔丁酯(中间体Ⅱ-1)7.35g，收率：97％，纯度：94.68％。LC/MS(ESI+)m/z:373([M+H] +)。
步骤2：4-((4-((3-(N-(甲基)甲基磺酰胺基)吡嗪-2-基)甲基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酸叔丁酯(中间体Ⅳ-1)的制备
Figure PCTCN2022072552-appb-000010
将4-((4-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酸叔丁酯(中间体Ⅱ-1)(374mg，1.0mmol)、N-(3-(氨基甲基)吡嗪-2-基)-N-(甲基)甲磺酰胺(中间体Ⅲ-1)(110mg，0.5mmol)和N,N-二异丙基乙胺(195mg，1.5mmol)依次加入25mL N-甲基吡咯烷酮溶液中，氮气保护下加热至60℃搅拌反应6小时，TLC(PE/EA＝5/1，v/v)+LCMS监测反应进度。中间体Ⅲ-1消失后，冷却至室温，用50mL乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠溶液洗三次(40mL*3)，有机相干燥、浓缩，prep-TLC纯化(PE/EA＝2/1，v/v)制得4-((4-((3-(N-(甲基)甲基磺酰胺基)吡嗪-2-基)甲基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酸叔丁酯(中间体Ⅳ-1)210mg，收率：76％(以中间体Ⅲ-1计算)，纯度：92.24％。LC/MS(ESI+)m/z:554([M+H] +)。
步骤3：4-((4-((3-(N-(甲基)甲基磺酰胺基)吡嗪-2-基)甲基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酸(中间体Ⅴ-1)的制备
Figure PCTCN2022072552-appb-000011
将4-((4-((3-(N-(甲基)甲基磺酰胺基)吡嗪-2-基)甲基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酸叔丁酯(中间体Ⅳ-1)(210mg，0.38mmol)溶于10mL HCl/二氧六环溶液(HCl浓度为4M)中，室温下搅拌反应3小时，有大量白色沉淀析出，TLC(PE/EA＝5/1，v/v)+LCMS监测反应进度，反应完全后，直接减压浓缩除去二氧六环，加入石油醚打浆，过滤、淋洗，制得白色固体4-((4-((3-(N-(甲基-d3)甲基磺酰胺基)吡嗪-2-基)甲基)氨基)-5-(三氟甲基) 嘧啶-2-基)氨基)苯甲酸(中间体Ⅴ-1)195mg，收率：93％，纯度：93.7％。LC/MS(ESI+)m/z:498([M+H] +)。
步骤4：N-(甲基)-4-((4-((3-(N-(甲基)甲基磺酰胺基)吡嗪-2-基)甲基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酰胺(目标化合物Ⅶ-1)的制备
Figure PCTCN2022072552-appb-000012
将4-((4-((3-(N-(甲基)甲基磺酰胺基)吡嗪-2-基)甲基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酸(中间体Ⅴ-1)(115mg，0.20mmol)和N,N'-羰基二咪唑(36mg，0.22mmol)溶于20mL二氯甲烷中，氮气保护室温下搅拌3小时左右，直至溶解澄清，TLC(DCM/MeOH＝10/1，v/v)监测原料消失。再依次加入三乙胺(202mg，2.0mmol)和甲胺盐酸盐(原料Ⅵ-1)(16mg，0.22mmol)，室温下搅拌反应2小时，TLC(DCM/MeOH＝10/1，v/v)监测反应完全。用二氯甲烷萃取，饱和氯化铵溶液洗，饱和氯化钠溶液洗，有机相干燥旋干，prep-TLC纯化(DCM/MeOH＝10/1，v/v)制得N-(甲基)-4-((4-((3-(N-(甲基)甲基磺酰胺基)吡嗪-2-基)甲基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酰胺(目标化合物Ⅶ-1)94mg，收率：94％，纯度：100％。LC/MS(ESI+)m/z:511([M+H] +)。 lH NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ9.83(s,1H),8.69(d,J＝2.5Hz,1H),8.58(d,J＝2.3Hz,1H),8.31(s,1H),8.20(d,J＝4.5Hz,1H),7.63(q,J＝8.7Hz,4H),7.41(t,J＝4.9Hz,1H),5.00(d,J＝4.9Hz,2H),3.21(d,J＝10.5Hz,6H),2.75(d,J＝4.4Hz,3H).
实施例2、合成N-(甲基-d3)-4-((4-((3-(N-(甲基-d3)甲基磺酰胺基)吡嗪-2-基)甲基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酰胺(VII-2)
Figure PCTCN2022072552-appb-000013
步骤B：N-(3-氰基吡嗪-2-基)-N-(甲基-d3)甲磺酰胺(中间体C-2)的制备
Figure PCTCN2022072552-appb-000014
用中间体化合物B和氘代碘甲烷为原料，用类似于实施例1，步骤B的反应条件制备得到中间体C-2，收率为80％。LC/MS(ESI+)m/z:216([M+H] +)。
步骤C：N-(3-(氨基甲基)吡嗪-2-基)-N-(甲基-d3)甲磺酰胺(中间体Ⅲ-2)的制备
Figure PCTCN2022072552-appb-000015
用中间体C-2为原料用类似于实施例1，步骤C的反应条件制备得到中间体III-2，收率为83％。LC/MS(ESI+)m/z:220([M+H] +)。
步骤2：4-((4-((3-(N-(甲基-d3)甲基磺酰胺基)吡嗪-2-基)甲基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酸叔丁酯(中间体Ⅳ-2)的制备：
Figure PCTCN2022072552-appb-000016
用中间体II-1和中间体III-2为原料，用类似于实施例1，步骤2的反应条件制备得到中间体IV-2，收率为76％。LC/MS(ESI+)m/z:557([M+H] +)。
步骤3：4-((4-((3-(N-(甲基-d3)甲基磺酰胺基)吡嗪-2-基)甲基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酸(中间体Ⅴ-2)的制备
Figure PCTCN2022072552-appb-000017
用中间体(IV-2)为原料，用类似于实施例1，步骤3的反应条件制备得到中间体V-2，收率为93％。LC/MS(ESI+)m/z:501([M+H] +)。
步骤4：N-(甲基-d3)-4-((4-((3-(N-(甲基-d3)甲基磺酰胺基)吡嗪-2-基)甲基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酰胺(Ⅶ-2)的制备
Figure PCTCN2022072552-appb-000018
用中间体V-2和氘代甲胺盐酸盐VI-2为原料，用类似于实施例1，步骤4的反应条件制备得到化合物VII-2，收率为94％，纯度为100％。LC/MS(ESI+)m/z:517([M+H] +)。 lH NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ9.83(s,1H)，8.69(d,J＝2.8Hz,1H)，8.58(d,J＝2.4Hz,1H),8.31(s,1H),8.17(s,1H),7.67-7.60(dd,J＝15.4,8.6Hz,4H),7.42-7.39(t,J＝5.2Hz,1H),5.00(d,J＝4.8Hz,2H),3.20(s,3H)。
实施例3：合成N-(甲基-d3)-4-((4-((3-(N-(甲基)甲基磺酰胺基)吡嗪-2-基)甲基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酰胺(VII-3)
Figure PCTCN2022072552-appb-000019
用中间体V-1和氘代甲胺盐酸盐(VI-2)为原料，用类似于实施例1，步骤4的反应条件制备得到目标化合物VII-3，收率为94％，纯度为>97.57％。LC/MS(ESI+)m/z:514([M+H] +)。 lH NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ9.86(s,1H)，8.69(d,J＝2.4Hz,1H)，8.58(d,J＝2.8Hz,1H),8.32(s,1H),8.18(s,1H),7.67-7.59(dd,J＝19.6,8.8Hz,4H),7.48-7.45(t,J＝5.2Hz,1H),5.00(d,J＝4.8Hz,2H),3.22(s,3H)，3.20(s,3H)。
实施例4、公斤级合成N-(甲基-d3)-4-((4-((3-(N-(甲基-d3)甲基磺酰胺基)吡嗪-2-基)甲基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酰胺(VII-2)
Figure PCTCN2022072552-appb-000020
步骤A：4-((4-((3-(N-(甲基)甲基磺酰胺基)吡嗪-2-基)甲基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酸叔丁酯(中间体Ⅳ-2)的制备
将4-((4-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酸叔丁酯(中间体Ⅱ-1)(4.0kg，10.7mol)、N-(3-(氨基-甲基-d3)吡嗪-2-基)-N-(甲基)甲磺酰胺(中间体Ⅲ-2)(3.56kg，13.91mol)和N,N-二异丙基乙胺(4.15kg，32.11mol)依次加入40kg N-甲基吡咯烷酮溶液中，氮气保护下加热至60℃搅拌反应2～3小时，TLC(PE/EA＝5/1，v/v)+LCMS监测反应进度。中间体Ⅲ-2消失后，冷却至室温，将反应液缓慢加至纯化水(57kg)中，有大量固态析出。搅拌1-2小时后抽滤，制得4-((4-((3-(N-(甲基-d3)甲基磺酰胺基)吡嗪-2-基)甲基-d3)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酸叔丁酯(中间体Ⅳ-2)5.9kg，收率：99％。LC/MS(ESI+)m/z:557([M+H] +)。
步骤B：4-((4-((3-(N-(甲基-d3)甲基磺酰胺基)吡嗪-2-基)甲基)氨基)-5-(三 氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酸(中间体Ⅴ-2)的制备
将5.8kg 4-((4-((3-(N-(甲基-d3)甲基磺酰胺基)吡嗪-2-基)甲基-d3)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酸叔丁酯(中间体Ⅳ-2)加入58L的二氯甲烷中，再加入14.26kg的三氟乙酸30-40℃搅拌2-3小时，取样中控基本反应完毕后浓缩干，加入29L的乙酸乙酯搅拌1-2小时，过滤、干燥，得到4-((4-((3-(N-(甲基-d3)甲基磺酰胺基)吡嗪-2-基)甲基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酸6.0kg，收率为100％。LC/MS(ESI+)m/z:501([M+H] +)。
步骤C：N-(甲基-d3)-4-((4-((3-(N-(甲基-d3)甲基磺酰胺基)吡嗪-2-基)甲基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酰胺(Ⅶ-2)的制备
将5.9kg 4-((4-((3-(N-(甲基-d3)甲基磺酰胺基)吡嗪-2-基)甲基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酸(中间体V-2)加至59L NMP中搅拌溶解，加入6.9kg DIPEA搅拌15分钟后，依次加入3.98kg HOBt、5.65kg EDCI、0.99kg氘代甲胺盐酸盐，反应2-3小时，取样中控反应完毕后，向反应液中缓慢加入纯化水(30V)，控温反应液温度20～30℃，有大量固体析出，保温在20～30℃下搅拌0.5～2h后，过滤、干燥，得到N-(甲基-d3)-4-((4-((3-(N-(甲基-d3)甲基磺酰胺基)吡嗪-2-基)甲基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酰胺4.18kg，收率为69％，纯度为99.25％。LC/MS(ESI+)m/z:517([M+H] +).
综上，本发明提供了一种合成氨基嘧啶类FAK抑制剂化合物的方法，该方法操作简便，成本低；制备得到的产品却能够获得很高的总收率(≥66％)和纯度(≥99％)，产品收率和纯度优于现有技术(现有技术收率总为11％左右，纯度为99％)。本发明合成方法取得了优异的效果，还可成功地制备公斤级终产物，适于工艺生产，具有良好的应用前景。

Claims (23)

  1. 一种合成氨基嘧啶类FAK抑制剂化合物的方法，其特征在于：它包括如下步骤：
    Figure PCTCN2022072552-appb-100001
    步骤(1)：以化合物(I)为原料，在碱的作用下和2,4-二氯-5-(三氟甲基)嘧啶在溶剂中反应制得化合物(II)，其中R 1为氢或羧酸保护基；
    步骤(2)：在溶剂中，化合物(II)与化合物(III)在碱作用下反应制得化合物(IV)，其中R 2选自C 1～C 6烷基或C 1～C 6氘代烷基，R 3和R 4分别独立选自氢或氘；
    步骤(3)：化合物(IV)经脱保护反应制得羧酸化合物(V)；
    步骤(4)：化合物(V)和化合物(VI)经酰胺缩合反应制得化合物(VII)，其中R 5选自C 1～C 6烷基或C 1～C 6氘代烷基。
  2. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤(1)中，所述化合物(I)、2,4-二氯-5-(三氟甲基)嘧啶和碱的摩尔比为(1～3)：(1～3)：(1～7)；
    和/或，步骤(2)中，所述化合物(II)、化合物(III)和碱的摩尔比为(1～5)：(0.1～1)：(1～5)；
    和/或，步骤(4)中，所述(V)和化合物(VI)的摩尔比为(1～5)：(1～5)；
    优选地，
    步骤(1)中，所述化合物(I)、2,4-二氯-5-(三氟甲基)嘧啶和碱的摩尔比为2.0：2.1：6.4；
    和/或，步骤(2)中，所述化合物(II)、化合物(III)和碱的摩尔比为1：0.5：1.5；
    和/或，步骤(4)中，所述(V)和化合物(VI)的摩尔比为1：1.1。
  3. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤(1)中，所述反应 温度为-20℃～150℃；和/或，步骤(2)中，所述反应温度为-20℃～150℃；和/或，步骤(3)中，所述反应温度为-20℃～150℃；和/或，步骤(4)中，所述反应温度为-20℃～150℃；
    优选地，步骤(1)中，所述反应温度为20℃～30℃；和/或，步骤(2)中，所述反应温度为60℃～80℃；和/或，步骤(3)中，所述反应温度为20℃～30℃；和/或，步骤(4)中，所述反应温度为20℃～30℃。
  4. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤(1)中，R 1为氢、酯基、硅酯基、硫醇酯基、锡酯基、酰胺基、肼酰胺基、烷基、烯基、炔基、不饱和脂肪环、芳环、杂环或芳杂环；
    优选地，步骤(1)中，R 1为氢、酯基、硅酯基、硫醇酯基、锡酯基、酰胺基、肼酰胺基、C 1～C 6烷基、C 2～C 6烯基、C 2～C 6炔基、不饱和脂肪环、芳环、杂环或芳杂环；
    更优选地，步骤(1)中，R 1为氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、N,N-二乙基氨基乙基、烯丙基、丙炔基、不饱和脂肪环、芳环、杂环或芳杂环；
    进一步优选地，步骤(1)中，R 1为氢、甲基、乙基、叔丁基。
  5. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤(1)中，所述碱为三乙胺、二乙胺、N,N-二异丙基乙胺、三乙烯二胺、4-二甲氨基吡啶、N,N-二甲基苯胺、1,8-二氮杂环[5,4,0]十一烯-7、吡啶、N-甲基吗啉、四甲基乙二胺、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、叔丁醇钾、叔丁醇钠，甲醇钠或乙醇钠；
    优选地，步骤(1)中，所述碱为三乙胺。
  6. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤(1)中，所述溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、二氯乙烷、乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇或叔丁醇中任意一种或任意多种组成的混合溶剂；
    优选地，步骤(1)中，所述溶剂为二氯乙烷与叔丁醇的混合溶剂；
    更优选地，步骤(1)中，所述二氯乙烷与叔丁醇的体积比为1:1。
  7. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤(2)中，R 2选自甲基或氘代甲基；和/或，步骤(2)中，所述碱为三乙胺、二乙胺、N,N-二异丙基乙胺、三乙烯二胺、4-二甲氨基吡啶、N,N-二甲基苯胺、1,8-二氮杂环[5,4,0]十一烯-7、吡啶、N-甲基吗啉、四甲基乙二胺、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、叔丁醇钾、叔丁醇钠，甲醇钠或乙醇钠；
    优选地，步骤(2)中，所述碱为N,N-二异丙基乙胺。
  8. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤(2)中，所述溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮或二甲基亚砜中任意一种或任意多种组成的混合溶剂；
    优选地，步骤(2)中，所述溶剂为N-甲基吡咯烷酮。
  9. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤(3)中，所述脱保护反应中使用的溶剂为水、四氢呋喃、二氧六环、甲醇、乙醇、异丙醇或二氯甲烷中任意一种或任意多种组成的混合溶剂；
    优选地，步骤(3)中，所述脱保护反应中使用的溶剂为二氧六环。
  10. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤(3)中，所述脱保护反应中使用的脱保护试剂为酸或碱；
    优选地，步骤(3)中，所述脱保护反应中使用的脱保护试剂为氢氯酸、三氟乙酸、氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾；
    更优选地，步骤(3)中，当R 1为叔丁基时，脱保护反应中使用的脱保护试剂为氢氯酸。
  11. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤(4)中，R 5选自甲基或氘代甲基；和/或，步骤(4)中，所述酰胺缩合反应是在缩合剂的存在下进行的，所述缩合剂选自氯甲酸异丙酯、N,N’-羰基二咪唑、对甲苯磺酰氯、(Boc) 2O、二环己基碳二亚胺、二异丙基碳二亚胺、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺、O-(7-氮杂苯并三氮唑-1-基)-二(二甲胺基)碳鎓六氟磷酸盐、O-(苯并三氮唑-1-基)-二(二甲胺基)碳鎓六氟磷酸盐、O-(5-氯苯并三氮唑-1-基)-二(二甲胺基)碳鎓六氟磷酸盐、O-(苯并三氮唑-1-基)-二(二甲胺基)碳鎓四氟硼酸盐、O-(N-丁二酰亚胺基)-二(二甲胺基)碳鎓四氟硼酸盐、O-(N-endo-5-降莰烯-2,3-二碳二酰亚胺)-二(二甲胺基)碳鎓四氟硼酸盐、苯并三氮唑-1-基氧-三(二甲胺基)鏻鎓六氟磷酸盐、苯并三氮唑-1-基氧-三(四氢吡咯基)鏻鎓六氟磷酸盐、二苯基磷酰氯、氰代磷酸二乙酯、叠氮化磷酸二苯酯、硫代二甲基磷酰基叠氮或二(2-氧-3-唑烷基)磷酰氯；
    优选地，步骤(4)中，所述缩合剂选自N,N’-羰基二咪唑；
    更优选地，所述化合物(V)和缩合剂的摩尔比为(1～5)：(1～5)；
    进一步优选地，所述化合物(V)和缩合剂的摩尔比为1：1.1。
  12. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤(4)中，所述酰胺缩合反应使用的溶剂为非质子性溶剂；
    优选地，步骤(4)中，所述酰胺缩合反应使用的溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷、丙酮、乙醚、异丙醚、四氢呋喃、二氧六环、甲苯、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或二甲亚砜；
    更优选地，步骤(4)中，所述酰胺缩合反应使用的溶剂为二氯甲烷。
  13. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述化合物(III)由以下方法制备得到：
    Figure PCTCN2022072552-appb-100002
    步骤A：在溶剂中，以化合物(A)为原料，与甲磺酰胺在碱的作用下发生取代反应制得化合物(B)；
    步骤B：溶剂中，化合物(B)在碱作用下和甲基化试剂反应制得化合物(C)，R 2选自C 1～C 6烷基或C 1～C 6氘代烷基；
    步骤C：化合物(C)和还原试剂反应后制得化合物(III)，R 3和R 4分别独立选自氢或氘。
  14. 根据权利要求13所述的方法，其特征在于：步骤A中，所述化合物(A)、甲磺酰胺和碱的摩尔比为(1～5)：(1～5)：(1～5)；
    和/或，步骤B中，所述化合物(B)、碱和甲基化试剂的摩尔比为(1～2)：(1～5)：(1～3)；
    优选地，
    步骤A中，所述化合物(A)、甲磺酰胺和碱的摩尔比为2：3：4；
    和/或，步骤B中，所述化合物(B)、碱和甲基化试剂的摩尔比为1.5：4.5：2.3。
  15. 根据权利要求13所述的方法，其特征在于：步骤A中，所述反应温度为-20℃～150℃；和/或，步骤B中，所述反应温度为-20℃～150℃；和/或，步骤C中，所述反应温度为-20℃～150℃；
    优选地，步骤A中，所述反应温度为80℃～100℃；和/或，步骤B中，所述反应温度为60℃～80℃；和/或，步骤C中，所述反应温度为20℃～30℃。
  16. 根据权利要求13所述的方法，其特征在于：步骤A中，所述碱为碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钙、叔丁醇钾、叔丁醇钠、甲醇钠、乙醇钠、三乙胺、二乙胺、N,N-二异丙基乙胺、三乙烯二胺、4-二甲氨基吡啶、N,N-二甲基苯胺、1,8-二氮杂环[5,4,0]十一烯-7、吡啶、N-甲基吗啉或四甲基乙二胺；
    优选地，所述碱为碳酸铯。
  17. 根据权利要求13所述的方法，其特征在于：步骤A中，所述溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃、甲苯、二氯甲烷、二氧六环或水；
    优选地，步骤(A)中，所述溶剂为乙腈。
  18. 根据权利要求13所述的方法，其特征在于：步骤B中，R 2选自甲基或氘代甲基；和/或，步骤B中，所用的碱为碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钙、叔丁醇钾、叔丁醇钠、甲醇钠、乙醇钠、三乙胺、二乙胺、N,N-二异丙基乙胺、三乙烯二胺、4-二甲氨基吡啶、N,N-二甲基苯胺、1,8-二氮杂环[5,4,0]十一烯-7、吡啶、N-甲基吗啉或四甲基乙二胺；
    优选地，所述碱为碳酸钾。
  19. 根据权利要求13所述的方法，其特征在于：步骤B中，所述甲基化试剂为非氘代或氘代的甲醇、碘甲烷、硫酸二甲酯、对甲基苯磺酸甲酯、对硝基苯磺酸甲酯、三氟甲磺酸甲酯、碳酸二甲酯、亚磷酸三甲酯、亚磷酸二甲酯、磷酸三甲酯、亚磷酸二甲酯、原甲酸三甲酯、原乙酸三甲酯、甲磺酰甲胺、重氮甲烷；
    优选地，步骤B中，所述甲基化试剂为碘甲烷和氘代碘甲烷。
  20. 根据权利要求13所述的方法，其特征在于：步骤B中，所用的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃、甲苯、二氯甲烷、二氧六环或水；
    优选地，所用的溶剂为乙腈或N,N-二甲基甲酰胺。
  21. 根据权利要求13所述的方法，其特征在于：步骤C中，所用的还原试剂为氢化铝锂、二异丁基氢化铝、硼氢化钠、硼氢化锂、硼氢化锌、三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠、三乙基硼氢化锂、三异丁基硼氢化锂、N,N-二甲氨基硼氢化锂、二甲氧基乙氧基氢化铝、二羰基二环戊二烯基钛、硼烷、二甲基硫化硼烷、三乙基硅烷、锌-乙酸、氢气或氘气；
    优选地，步骤C中，所用的还原试剂为氢气或氘气。
  22. 根据权利要求13所述的方法，其特征在于：步骤C中，所述反应时使用催化剂，所述催化剂为过渡金属催化剂；
    优选地，步骤C中，所述催化剂为Raney Ni、钯碳或铂碳；
    更优选地，步骤C中，所述催化剂为Raney Ni。
  23. 根据权利要求13所述的方法，其特征在于：步骤C中，所述反应时使用的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、乙醚、四氢呋喃、甲苯、二氯甲烷、二氧六环或水中任意一种或任意多种组成的混合溶剂；
    优选地，步骤C中，所述反应时使用的溶剂为甲醇。
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