JP2014114221A - ベンズイミダゾール誘導体の製造方法及びその中間体 - Google Patents
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Abstract
【課題】医薬品として有用なベンズイミダゾール誘導体の製造方法及びその中間体の提供。
【解決手段】下記式で表されるように、式（ＩＩ）の化合物と式（ａ３）の化合物とを縮合し、さらに生成物を還元して式（ＩV）を得た後、式（ａ６）等の化合物とを用いてベンズイミダゾール環を構築して式（Ｉ）で表される化合物を製造する方法。
［式中、Ａは、ＣＲ１Ｄ等；Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｂ、Ｒ１Ｃ及びＲ１Ｄは、同一又は異なって、水素原子等；Ｒ２は、置換されていてもよいＣ１−６アルキル等；Ｒ３は、水素原子等；Ｒ４は、エチル等；ＣＸは、Ｃ１２、Ｃ１３又はＣ１４を表す］
【選択図】なし
【解決手段】下記式で表されるように、式（ＩＩ）の化合物と式（ａ３）の化合物とを縮合し、さらに生成物を還元して式（ＩV）を得た後、式（ａ６）等の化合物とを用いてベンズイミダゾール環を構築して式（Ｉ）で表される化合物を製造する方法。
［式中、Ａは、ＣＲ１Ｄ等；Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｂ、Ｒ１Ｃ及びＲ１Ｄは、同一又は異なって、水素原子等；Ｒ２は、置換されていてもよいＣ１−６アルキル等；Ｒ３は、水素原子等；Ｒ４は、エチル等；ＣＸは、Ｃ１２、Ｃ１３又はＣ１４を表す］
【選択図】なし
Description
本発明は医薬品として有用なベンズイミダゾール誘導体の製造方法及びその中間体に関する。
強力なα７ニコチン性アセチルコリン受容体（α７ ｎＡＣｈＲ）の調節作用を有し、アセチルコリンが関与する細胞内シグナル伝達の異常に起因する疾患、例えばＣＩＡＳ（統合失調症に伴う認知機能障害）、アルツハイマー病、ダウン症、認知障害、記憶障害・学習障害、軽度認知障害、注意欠陥・多動性障害又は脳血管アンギオパチーに対する治療薬若しくは予防薬として有用な下記（Ｉ’）の化合物は、特許文献１に記載されている。また、特許文献１には、化合物（Ｉ’）を代表とする化合物の製造法が具体的に記載されている。
［式中、Ａは、ＣＲ１Ｄ’又は窒素原子であり、Ｒ１Ａ’〜Ｒ１Ｄ ’は、同一又は異なって、置換されていてもよいＣ１−６アルキル、水素原子等であり、Ｒ２’は、水素原子等であり、Ｒ３Ａ〜Ｒ３Ｄは、水素原子等であり、Ｒ４Ｂは、アリール等であり、Ｒ６は、水素原子等であり、Ｐはアミノ基の保護基であり、Ｘは、ハロゲン等の脱離基である。］
上記従来法では、２−ハロゲン化ニトロフェニル誘導体（ａ３）と１，４−ジアミノシクロヘキサン誘導体をカップリングし、得られた化合物（ａ９）のニトロ基を還元、次いで、各種カルボン酸又は各種酸クロリドを用いてベンズイミダゾール環を構築し、得られた化合物（ａ１１）の保護基の除去後、各種カルボン酸又は各種酸クロリドを用いたアミド化を経て目的化合物（Ｉ’）を得ている。しかし、ベンズイミダゾールの２位炭素原子における放射性同位体標識化や重水素化の合成を志向した際、その効率上、最終段階において放射性同位体標識された試薬を反応させることが重要であるが、上記従来法はこれに適していない。
本発明は、アセチルコリンが関与する細胞内シグナル伝達の異常に起因する神経系疾患、精神疾患及び炎症性疾患の新規な治療薬又は予防薬として有用なベンズイミダゾール誘導体誘導体（Ｉ）及び（Ｉ）で表される放射性同位体標識体の優れた製造方法とその中間体を提供することを目的とする。
上記課題解決に向けた検討の結果、最終工程でカルボン酸（ａ４）、酸ハライド（ａ５）又はオルトエステル（ａ６）を用いてベンズイミダゾール環を構築する新規経路を見出した。すなわち、１，４−ジアミノシクロヘキサン誘導体（ａ１）をアミド化させ、得られた化合物（ａ２）の保護基を除去させた後、得られた化合物（ＩＩ）と２−ハロゲン化ニトロフェニル誘導体（ａ３）を反応させ、次いで、得られた（ＩＩＩ）のニトロ基を還元させ、得られた化合物（ＩＶ）とカルボン酸（ａ４）、酸ハライド（ａ５）又はオルトエステル（ａ６）とを反応させる経路である。これにより、本発明者らは放射性同位体標識試薬の入手が容易な化合物（ａ４）〜（ａ６）を最終段階で用いて、（Ｉ）で表される放射性同位体標識体を効率良く製造することを可能とし、本発明を完成するに至った。
［式中、Ａは、ＣＲ１Ｄ又は窒素原子を表し、Ｒ１Ａ〜Ｒ１Ｄ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＸは、下記項１に記載と同義であり、ＰはProtective Groups in Organic Synthesis(Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著、John Wiley & Sons, Inc.発行、1999年) に記載されているアミノ基の保護基である。］
すなわち、本発明は、以下に示す医薬品として有用なベンズイミダゾール誘導体（Ｉ）及び（Ｉ）で表される放射性同位体標識体の優れた製造方法とその中間体を提供するものである。
［項１］ 下記式（Ｉ）：
［式中、
Ａは、ＣＲ１Ｄ又は窒素原子を表し、
Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｂ、Ｒ１Ｃ及びＲ１Ｄは、同一又は異なって、ハロゲン及びＣ１−６アルコキシからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；ハロゲン及びＣ１−６アルコキシからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル；ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ及びＣ３−６シクロアルキルからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ；水素原子；ハロゲン；又はハロゲン、１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルキル及び１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ３−８シクロアルコキシを表し、
Ｒ２は、アリール、ヘテロアリール、水酸基、フッ素、Ｃ１−６アルコキシ及びＣ３−８シクロアルキルからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；アリール、ヘテロアリール、水酸基、フッ素、１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ及び１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルキルからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル（該基はアリールと縮環を形成しても良い）；同一または異なる１〜５個のＣ１−６アルキルで置換されていてもよい４〜１０員の飽和複素環；又はハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ及びＣ１−６アルキル（該アルコキシ及びアルキルは、１〜５個のフッ素で置換されていてもよい）からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいアリールを表し、
Ｒ３は、ハロゲン、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ及び−ＮＲ５Ｒ６からなる群から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；ハロゲン、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ及び−ＮＲ５Ｒ６からなる群から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル；又は水素原子を表し、
Ｒ５及びＲ６は、同一又は異なって、水素原子又はＣ１−６アルキルを表す］で表される化合物又はその塩を製造する方法であって、下記の工程を含む製造方法；
下記式（ＩＩ）：
Ａは、ＣＲ１Ｄ又は窒素原子を表し、
Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｂ、Ｒ１Ｃ及びＲ１Ｄは、同一又は異なって、ハロゲン及びＣ１−６アルコキシからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；ハロゲン及びＣ１−６アルコキシからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル；ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ及びＣ３−６シクロアルキルからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ；水素原子；ハロゲン；又はハロゲン、１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルキル及び１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ３−８シクロアルコキシを表し、
Ｒ２は、アリール、ヘテロアリール、水酸基、フッ素、Ｃ１−６アルコキシ及びＣ３−８シクロアルキルからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；アリール、ヘテロアリール、水酸基、フッ素、１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ及び１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルキルからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル（該基はアリールと縮環を形成しても良い）；同一または異なる１〜５個のＣ１−６アルキルで置換されていてもよい４〜１０員の飽和複素環；又はハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ及びＣ１−６アルキル（該アルコキシ及びアルキルは、１〜５個のフッ素で置換されていてもよい）からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいアリールを表し、
Ｒ３は、ハロゲン、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ及び−ＮＲ５Ｒ６からなる群から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；ハロゲン、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ及び−ＮＲ５Ｒ６からなる群から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル；又は水素原子を表し、
Ｒ５及びＲ６は、同一又は異なって、水素原子又はＣ１−６アルキルを表す］で表される化合物又はその塩を製造する方法であって、下記の工程を含む製造方法；
下記式（ＩＩ）：
［式中、Ｒ２は、上記と同義である］で表される化合物又はその塩と、
下記式（ａ３）：
下記式（ａ３）：
［式中、Ａ及びＲ１Ａ〜Ｒ１Ｄは、上記と同義であり、Ｘは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、トリフルオロメタンスルホニルオキシ（ＣＦ３ＳＯ３−）又はメタンスルホニルオキシ（ＭｅＳＯ３−）を表す］で表される化合物又はその塩とを反応させて、
下記式（ＩＩＩ）：
下記式（ＩＩＩ）：
［式中、Ａ、Ｒ１Ａ〜Ｒ１Ｄ及びＲ２は、上記と同義である］で表される化合物又はその塩を得る工程（Ａ−１）；
上記工程（Ａ−１）で得られる式（ＩＩＩ）で表される化合物を還元剤と反応させて、
下記式（ＩＶ）：
上記工程（Ａ−１）で得られる式（ＩＩＩ）で表される化合物を還元剤と反応させて、
下記式（ＩＶ）：
［式中、Ａ、Ｒ１Ａ〜Ｒ１Ｄ及びＲ２は、上記と同義である］で表される化合物又はその塩を得る工程（Ａ−２）；及び
上記工程（Ａ−２）で得られる式（ＩＶ）で表される化合物と
下記式（ａ４）、（ａ５）又は（ａ６）：
上記工程（Ａ−２）で得られる式（ＩＶ）で表される化合物と
下記式（ａ４）、（ａ５）又は（ａ６）：
［式中、Ｒ３は、上記と同義であり、Ｘ０はハロゲンを表し、Ｒ４はメチル又はエチルを表し、ＣＸはＣ１２、Ｃ１３又はＣ１４を表す］で表される化合物とを反応させて、式（Ｉ）で表される化合物又はその塩を得る工程（Ａ−３）。
［項２］ 工程（Ａ−１）において、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、tert-ブトキシナトリウム、tert-ブトキシカリウム、水酸化ナトリウム及び水酸化カリウムからなる群から選択される少なくとも一つの塩基を用いる、
項１に記載の製造方法。
項１に記載の製造方法。
［項３］ 式（ａ３）で表される化合物におけるＸが、フッ素原子、塩素原子又はトリフルオロメタンスルホニルオキシ（ＣＦ３ＳＯ３−）である、
項１又は項２に記載の製造方法。
項１又は項２に記載の製造方法。
［項４］ 工程（Ａ−２）において、パラジウム−炭素、水酸化パラジウム−炭素、エンパラジウム−炭素、パラジウム−フィブロイン及びロジウム−炭素からなる群から選択される少なくとも一つの触媒を用いる、
項１〜３のいずれか一項に記載の製造方法。
項１〜３のいずれか一項に記載の製造方法。
［項５］ 工程（Ａ−２）における還元剤が、水素、蟻酸アンモニウム、ヒドラジン、亜鉛、鉄又は２塩化スズである、
項１〜４のいずれか一項に記載の製造方法。
項１〜４のいずれか一項に記載の製造方法。
［項６］ 工程（Ａ−３）において、ｐ−トルエンスルホン酸及びその水和物、塩酸、硫酸、酢酸、トリフルオロ酢酸並びに蟻酸からなる群から選択される少なくとも一つの酸を用いる、
項１〜５のいずれか一項に記載の製造方法。
項１〜５のいずれか一項に記載の製造方法。
［項７］ Ａが、ＣＲ１Ｄである、
項１〜６のいずれか一項に記載の製造方法。
項１〜６のいずれか一項に記載の製造方法。
［項８］ Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｂ、Ｒ１Ｃ及びＲ１Ｄが、同一又は異なって、ハロゲン及びＣ１−６アルコキシからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；ハロゲン及びＣ１−６アルコキシからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル；ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ及びＣ３−６シクロアルキルからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ；水素原子；ハロゲンである、
項１〜７のいずれか一項に記載の製造方法。
項１〜７のいずれか一項に記載の製造方法。
［項９］ Ｒ２が、フッ素、Ｃ１−６アルコキシ及びＣ３−８シクロアルキルからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；フッ素、１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ及び１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルキルからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル；又は４〜１０員の飽和複素環である、
項１〜８のいずれか一項に記載の製造方法。
項１〜８のいずれか一項に記載の製造方法。
［項１０］ 下記式（ＩＩ）：
［式中、Ｒ２は、アリール、ヘテロアリール、水酸基、フッ素、Ｃ１−６アルコキシ及びＣ３−８シクロアルキルからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；アリール、ヘテロアリール、水酸基、フッ素、１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ及び１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルキルからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル（該基はアリールと縮環を形成しても良い）；同一または異なる１〜５個のＣ１−６アルキルで置換されていてもよい４〜１０員の飽和複素環；又はハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ及びＣ１−６アルキル（該アルコキシ及びアルキルは、１〜５個のフッ素で置換されていてもよい）からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいアリールを表す］で表される化合物又はその塩。
［項１１］ 下記式（ＩＩＩ）：
［式中、
Ａは、ＣＲ１Ｄ又は窒素原子を表し、
Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｂ、Ｒ１Ｃ及びＲ１Ｄは、同一又は異なって、ハロゲン及びＣ１−６アルコキシからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；ハロゲン及びＣ１−６アルコキシからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル；ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ及びＣ３−６シクロアルキルからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ；水素原子；ハロゲン；又はハロゲン、１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルキル及び１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ３−８シクロアルコキシを表し、
Ｒ２は、アリール、ヘテロアリール、水酸基、フッ素、Ｃ１−６アルコキシ及びＣ３−８シクロアルキルからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；アリール、ヘテロアリール、水酸基、フッ素、１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ及び１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルキルからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル（該基はアリールと縮環を形成しても良い）；同一または異なる１〜５個のＣ１−６アルキルで置換されていてもよい４〜１０員の飽和複素環；又はハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ及びＣ１−６アルキル（該アルコキシ及びアルキルは、１〜５個のフッ素で置換されていてもよい）からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいアリールを表す］で表される化合物又はその塩。
Ａは、ＣＲ１Ｄ又は窒素原子を表し、
Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｂ、Ｒ１Ｃ及びＲ１Ｄは、同一又は異なって、ハロゲン及びＣ１−６アルコキシからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；ハロゲン及びＣ１−６アルコキシからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル；ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ及びＣ３−６シクロアルキルからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ；水素原子；ハロゲン；又はハロゲン、１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルキル及び１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ３−８シクロアルコキシを表し、
Ｒ２は、アリール、ヘテロアリール、水酸基、フッ素、Ｃ１−６アルコキシ及びＣ３−８シクロアルキルからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；アリール、ヘテロアリール、水酸基、フッ素、１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ及び１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルキルからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル（該基はアリールと縮環を形成しても良い）；同一または異なる１〜５個のＣ１−６アルキルで置換されていてもよい４〜１０員の飽和複素環；又はハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ及びＣ１−６アルキル（該アルコキシ及びアルキルは、１〜５個のフッ素で置換されていてもよい）からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいアリールを表す］で表される化合物又はその塩。
［項１２］ 下記式（ＩＶ）：
［式中、
Ａは、ＣＲ１Ｄ又は窒素原子を表し、
Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｂ、Ｒ１Ｃ及びＲ１Ｄは、同一又は異なって、ハロゲン及びＣ１−６アルコキシからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；ハロゲン及びＣ１−６アルコキシからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル；ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ及びＣ３−６シクロアルキルからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ；水素原子；ハロゲン；又はハロゲン、１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルキル及び１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ３−８シクロアルコキシを表し、
Ｒ２は、アリール、ヘテロアリール、水酸基、フッ素、Ｃ１−６アルコキシ及びＣ３−８シクロアルキルからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；アリール、ヘテロアリール、水酸基、フッ素、１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ及び１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルキルからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル（該基はアリールと縮環を形成しても良い）；同一または異なる１〜５個のＣ１−６アルキルで置換されていてもよい４〜１０員の飽和複素環；又はハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ及びＣ１−６アルキル（該アルコキシ及びアルキルは、１〜５個のフッ素で置換されていてもよい）からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいアリールを表す］で表される化合物又はその塩。
Ａは、ＣＲ１Ｄ又は窒素原子を表し、
Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｂ、Ｒ１Ｃ及びＲ１Ｄは、同一又は異なって、ハロゲン及びＣ１−６アルコキシからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；ハロゲン及びＣ１−６アルコキシからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル；ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ及びＣ３−６シクロアルキルからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ；水素原子；ハロゲン；又はハロゲン、１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルキル及び１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ３−８シクロアルコキシを表し、
Ｒ２は、アリール、ヘテロアリール、水酸基、フッ素、Ｃ１−６アルコキシ及びＣ３−８シクロアルキルからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；アリール、ヘテロアリール、水酸基、フッ素、１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ及び１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルキルからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル（該基はアリールと縮環を形成しても良い）；同一または異なる１〜５個のＣ１−６アルキルで置換されていてもよい４〜１０員の飽和複素環；又はハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ及びＣ１−６アルキル（該アルコキシ及びアルキルは、１〜５個のフッ素で置換されていてもよい）からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいアリールを表す］で表される化合物又はその塩。
本願製造法は、オルトエステル（ａ６）等を最終段階で用いる化合物（Ｉ）の効率的な製造方法である。特に、入手が容易な放射性同位体標識されたオルトエステル（ａ６）を用いて簡便にベンズイミダゾールの２位に放射性同位標識された化合物（Ｉ）を効率的に合成することが可能になる。
本発明の製造方法を以下に詳しく説明する。該製造方法に挙げる化合物（Ｉ）〜（ＩＶ）及び化合物（ａ１）〜（ａ８）は、適宜酸付加塩を形成していてもよい。また、試薬、溶媒等の使用量における化合物に対する当量は、フリー体の各種化合物に対する当量を意味する。
本発明の製造方法
工程（Ａ−１）：化合物（ＩＩＩ）の製法
工程（Ａ−１）：化合物（ＩＩＩ）の製法
（式中、Ａ、Ｒ１Ａ〜Ｒ１Ｄ、Ｒ２およびＸは、上記項１と同義である。）
化合物（ＩＩＩ）は、式（ＩＩ）で表される化合物又はその塩に、塩基の存在下又は非存在下、化合物（ａ３）を反応させることにより製造できる。なお、化合物（ａ３）は市販されているか、常法により対応する市販のフェノールをニトロ化した後、対応するトリフルオロメタンスルホニルオキシ（ＣＦ３ＳＯ３−）又はメルオロメタンスルホニルオキシ（ＭｅＳＯ３−）等に誘導することにより製造することができる。
本工程において使用される塩基の具体例としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、tert-ブトキシナトリウム、tert-ブトキシカリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等が挙げられ、好ましくはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム又は炭酸セシウムが挙げられる。
本工程において、化合物（ＩＩ）に対する塩基の使用量は、通常０．５〜５当量であり、好ましくは０．８〜３当量、さらに好ましくは１．０〜２当量である。化合物（ＩＩ）に対する化合物（ａ３）の使用量は、化合物（ａ３）に対して通常０．８〜５当量であり、好ましくは１．０〜３当量、さらに好ましくは１．０〜２当量である。
本工程において、遷移金属触媒を添加することが可能であり、使用される触媒の具体例としては、ジベンジリデンアセトンビスパラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ビス（トリフェニルホスフィン）ジクロロパラジウム、１,１'-ビス(ジフェニルフォスヒノ)フェロセンパラジウムジクロライド、酢酸パラジウム、ビス(トリ−ｔ−ブチルホスフィン)パラジウム等が挙げられ、好ましくは、ジベンジリデンアセトンビスパラジウム又は酢酸パラジウムが挙げられる。その際の化合物（ＩＩ）に対するパラジウム触媒の使用量は、通常０．０１〜５当量であり、好ましくは０．０１〜１当量、さらに好ましくは０．０５〜０．１当量である。
本工程は、溶媒中又は無溶媒下に行われ、溶媒の具体例としては、原料化合物の種類等に従って選択されるべきであるが、例えばテトラヒドロフラン、シクロペンチルメチルエーテル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルメチルアミド、アセトニトリル、トルエン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジクロロメタン、クロロホルム、酢酸エチル、アセトン、ジメチルスルホキシド等が挙げられ、好ましくは、テトラヒドロフラン、シクロペンチルメチルエーテル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルメチルアミド又はトルエンが挙げられる。
反応温度は、原料化合物の種類や試薬等により異なるが、通常、０℃〜２００℃、好ましくは３０℃〜１５０℃であり、より好ましくは５０℃〜１２０℃である。反応時間は、通常１時間〜４８時間程度であり、好ましくは３〜２４時間、さらに好ましくは５〜１８時間である。
反応温度は、原料化合物の種類や試薬等により異なるが、通常、０℃〜２００℃、好ましくは３０℃〜１５０℃であり、より好ましくは５０℃〜１２０℃である。反応時間は、通常１時間〜４８時間程度であり、好ましくは３〜２４時間、さらに好ましくは５〜１８時間である。
工程（Ａ−２）：化合物（ＩＶ）の製法
（式中、Ａ、Ｒ１Ａ〜Ｒ１ＤおよびＲ２は、上記項１と同義である。）
式（ＩＶ）で表される化合物又はその塩は、式（ＩＩＩ）で表される化合物又はその塩のニトロ基を種々の触媒存在下又は非存在下、水素源である還元剤で還元することにより製造できる。
（１）水素源を用いた方法
本工程において、式（ＩＶ）で表される化合物又はその塩は、式（ＩＩＩ）で表される化合物又はその塩に、各種金属触媒存在下、水素、蟻酸アンモニウム、蟻酸又はヒドラジン等の水素源を用いて還元することにより製造される。金属触媒の具体例として、パラジウム−炭素、水酸化パラジウム−炭素、エンパラジウム−炭素、パラジウム−フィブロイン、ロジウム−炭素等が挙げられ、好ましくは、水素とパラジウム−炭素又は蟻酸アンモニウムとパラジウム−炭素の組み合わせが挙げられる。化合物（ＩＩＩ）に対する金属触媒の使用量は、通常０．０１〜１０当量であり、好ましくは０．０１〜１当量、さらに好ましくは０．０５〜０．５当量である。
本反応は、溶媒中又は無溶媒下に行われる。溶媒としては、原料化合物の種類等に従って選択されるべきであるが、例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、酢酸、ジクロロメタン、N,N-ジメチルホルムアミド、ジオキサン、クロロホルム等が挙げられ、好ましくは、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、テトラヒドロフラン、酢酸エチル又は酢酸が挙げられる。また、さらに好ましくは、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール又はイソプロピルアルコールが挙げられる。
反応温度は、用いられる原料化合物の種類、試薬等により異なるが、通常０℃〜１５０℃、好ましくは０℃〜１００℃であり、より好ましくは０℃〜７０℃である。反応時間は、通常０．５〜４８時間程度であり、好ましくは１〜２４時間、さらに好ましくは１〜１２時間である。
本工程において、式（ＩＶ）で表される化合物又はその塩は、式（ＩＩＩ）で表される化合物又はその塩に、各種金属触媒存在下、水素、蟻酸アンモニウム、蟻酸又はヒドラジン等の水素源を用いて還元することにより製造される。金属触媒の具体例として、パラジウム−炭素、水酸化パラジウム−炭素、エンパラジウム−炭素、パラジウム−フィブロイン、ロジウム−炭素等が挙げられ、好ましくは、水素とパラジウム−炭素又は蟻酸アンモニウムとパラジウム−炭素の組み合わせが挙げられる。化合物（ＩＩＩ）に対する金属触媒の使用量は、通常０．０１〜１０当量であり、好ましくは０．０１〜１当量、さらに好ましくは０．０５〜０．５当量である。
本反応は、溶媒中又は無溶媒下に行われる。溶媒としては、原料化合物の種類等に従って選択されるべきであるが、例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、酢酸、ジクロロメタン、N,N-ジメチルホルムアミド、ジオキサン、クロロホルム等が挙げられ、好ましくは、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、テトラヒドロフラン、酢酸エチル又は酢酸が挙げられる。また、さらに好ましくは、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール又はイソプロピルアルコールが挙げられる。
反応温度は、用いられる原料化合物の種類、試薬等により異なるが、通常０℃〜１５０℃、好ましくは０℃〜１００℃であり、より好ましくは０℃〜７０℃である。反応時間は、通常０．５〜４８時間程度であり、好ましくは１〜２４時間、さらに好ましくは１〜１２時間である。
（２）金属を用いた方法
本工程において、式（ＩＶ）で表される化合物又はその塩は、式（ＩＩＩ）で表される化合物又はその塩に、金属還元剤を反応させることにより製造される。金属還元剤としては、例えば亜鉛、鉄、２塩化スズが挙げられる。化合物（ＩＩＩ）に対する金属還元剤の使用量は、通常３〜２０当量であり、好ましくは３〜１５当量、さらに好ましくは４〜１０当量である。
本反応は、溶媒中又は無溶媒下に行われる。溶媒としては、原料化合物の種類等に従って選択されるべきであるが、例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、酢酸等が挙げられる。反応温度は、用いられる原料化合物の種類、試薬等により異なるが、通常０℃〜１２０℃、好ましくは２０℃〜１２０℃であり、より好ましくは４０℃〜１２０℃である。反応時間は、通常０．５〜４８時間程度であり、好ましくは１〜２４時間、さらに好ましくは１〜１２時間である。
本工程において、式（ＩＶ）で表される化合物又はその塩は、式（ＩＩＩ）で表される化合物又はその塩に、金属還元剤を反応させることにより製造される。金属還元剤としては、例えば亜鉛、鉄、２塩化スズが挙げられる。化合物（ＩＩＩ）に対する金属還元剤の使用量は、通常３〜２０当量であり、好ましくは３〜１５当量、さらに好ましくは４〜１０当量である。
本反応は、溶媒中又は無溶媒下に行われる。溶媒としては、原料化合物の種類等に従って選択されるべきであるが、例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、酢酸等が挙げられる。反応温度は、用いられる原料化合物の種類、試薬等により異なるが、通常０℃〜１２０℃、好ましくは２０℃〜１２０℃であり、より好ましくは４０℃〜１２０℃である。反応時間は、通常０．５〜４８時間程度であり、好ましくは１〜２４時間、さらに好ましくは１〜１２時間である。
工程（Ａ−３）：化合物（Ｉ）の製法
（式中、Ａ、Ｒ１Ａ〜Ｒ１Ｄ、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ０及びＣＸは、上記項１と同義であり、Ｒ４はメチル又はエチルを表す。）
化合物（Ｉ）は、式（ＩＶ）で表される化合物又はその塩に、種々の酸存在下又は非存在下、カルボン酸（ａ４）、酸ハライド（ａ５）又はオルトエステル（ａ６）を反応させることにより製造できる。
本工程において使用される酸としては、例えば、ｐ−トルエンスルホン酸又はその水和物、塩酸、硫酸、酢酸、蟻酸、トリフルオロ酢酸等が挙げられ、好ましくは、ｐ−トルエンスルホン酸若しくはその水和物又は塩酸が挙げられる。
本工程において、化合物（ＩＶ）に対する化合物（ａ４）〜（ａ６）の使用量は、通常０．８〜２０当量であり、好ましくは０．８〜１０当量である。
本工程において、化合物（ＩＶ）に対する酸の使用量は、通常０．０５〜５当量であり、好ましくは、０．１〜３当量である。
本工程は、溶媒中又は無溶媒下に行われ、溶媒としては、原料化合物の種類等に従って選択されるべきであるが、例えば、テトラヒドロフラン、シクロペンチルメチルエーテル、トルエン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルメチルアミド、アセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール等が挙げられ、好ましくは、テトラヒドロフラン、メタノール又はエタノールが挙げられる。
反応温度は、用いられる原料化合物の種類、試薬等により異なるが、通常０℃〜２００℃、好ましくは１０℃〜１５０℃であり、より好ましくは１０℃〜８０℃である。反応時間は、通常０．５〜４８時間程度であり、好ましくは０．５〜２４時間、さらに好ましくは０．５〜１８時間である。
反応温度は、用いられる原料化合物の種類、試薬等により異なるが、通常０℃〜２００℃、好ましくは１０℃〜１５０℃であり、より好ましくは１０℃〜８０℃である。反応時間は、通常０．５〜４８時間程度であり、好ましくは０．５〜２４時間、さらに好ましくは０．５〜１８時間である。
工程（Ｃ）：化合物（Ｉ）の精製法（１）
上記工程（Ａ−３）で製造された化合物（Ｉ）は粗生成物として得られ、下記に記す方法にて精製することができる。
上記工程（Ａ−３）で製造された化合物（Ｉ）は粗生成物として得られ、下記に記す方法にて精製することができる。
粗生成物である化合物（Ｉ）は、各種溶媒による再結晶法を繰り返すことにより、高純度の化合物（Ｉ）を製造することができる。収率との兼ね合いから下記に記す１回又は２回の再結晶法による精製法が好ましいが、特に下記に挙げる精製法に限定されない。
（１）工程（Ｃ−１）：再結晶による精製法
粗生成物である化合物（Ｉ）の再結晶溶媒として、イソプロパノール、ヘプタン、ヘキサン、メタノール、エタノール、アセトン、トルエン等の溶媒が挙げられ、単独あるいは混合溶媒として使用することが出来る。本工程における好ましい溶媒としては、イソプロパノール、ヘプタン、メタノール及びエタノールが挙げられ、より好ましくは、イソプロパノール、又はイソプロパノール−ヘプタンの混媒が挙げられ、さらに好ましくは、イソプロパノール−ヘプタンの混媒が挙げられる。溶解時の温度は、用いられる粗生成物及び再結晶溶媒の種類等によって異なるが、通常３０〜１５０℃、好ましくは４０〜１２０℃、より好ましくは６０〜１００℃である。溶解時間は、通常１０分〜２４時間程度であり、好ましくは０．５〜１２時間、さらに好ましくは、０．５〜６時間である。晶析時の温度は、用いられる粗生成物及び再結晶溶媒の種類等によって異なるが、通常−２０〜５０℃、好ましくは１５〜４０℃、より好ましくは１０〜３０℃である。晶析時間は、通常１０分〜２４時間程度であり、好ましくは３０分〜１２時間、さらに好ましくは３０分〜６時間である。
粗生成物である化合物（Ｉ）の再結晶溶媒として、イソプロパノール、ヘプタン、ヘキサン、メタノール、エタノール、アセトン、トルエン等の溶媒が挙げられ、単独あるいは混合溶媒として使用することが出来る。本工程における好ましい溶媒としては、イソプロパノール、ヘプタン、メタノール及びエタノールが挙げられ、より好ましくは、イソプロパノール、又はイソプロパノール−ヘプタンの混媒が挙げられ、さらに好ましくは、イソプロパノール−ヘプタンの混媒が挙げられる。溶解時の温度は、用いられる粗生成物及び再結晶溶媒の種類等によって異なるが、通常３０〜１５０℃、好ましくは４０〜１２０℃、より好ましくは６０〜１００℃である。溶解時間は、通常１０分〜２４時間程度であり、好ましくは０．５〜１２時間、さらに好ましくは、０．５〜６時間である。晶析時の温度は、用いられる粗生成物及び再結晶溶媒の種類等によって異なるが、通常−２０〜５０℃、好ましくは１５〜４０℃、より好ましくは１０〜３０℃である。晶析時間は、通常１０分〜２４時間程度であり、好ましくは３０分〜１２時間、さらに好ましくは３０分〜６時間である。
（２）工程（Ｃ−２）：活性炭等の使用
より純度の高い化合物（Ｉ）を得るため、化合物（Ｉ）にニトロ基の還元反応等の際に混入する金属不純物を除去する必要から、上記Ｃ−１工程の溶解時に、活性炭、トリチオシアヌル酸等を使用することが有効であるが、その中でも活性炭が操作の上で簡便である点で好ましい。活性炭を加える場合、加熱と共に攪拌することが好ましい。活性炭の使用量は、用いられる粗生成物及び再結晶溶媒の種類等によって異なるが、粗生成物の化合物（Ｉ）に対して、通常０．０１〜１重量％であり、好ましくは０．０５〜０．５重量％、さらに好ましくは０．１〜０．５重量％である。
より純度の高い化合物（Ｉ）を得るため、化合物（Ｉ）にニトロ基の還元反応等の際に混入する金属不純物を除去する必要から、上記Ｃ−１工程の溶解時に、活性炭、トリチオシアヌル酸等を使用することが有効であるが、その中でも活性炭が操作の上で簡便である点で好ましい。活性炭を加える場合、加熱と共に攪拌することが好ましい。活性炭の使用量は、用いられる粗生成物及び再結晶溶媒の種類等によって異なるが、粗生成物の化合物（Ｉ）に対して、通常０．０１〜１重量％であり、好ましくは０．０５〜０．５重量％、さらに好ましくは０．１〜０．５重量％である。
工程（Ａ−４）：化合物（ａ２）の製法
（式中、Ｒ２及びＰは、上記と同義である。）
本工程におけるアミノ基の保護基としては、カルバメートの保護基が好ましい。化合物（ａ２）は、化合物（ａ１）とカルボン酸（ａ７）又は酸クロリド（ａ８）とを反応させることにより製造できる。
（１）縮合剤を使用する方法
化合物（ａ２）は、例えば化合物（ａ１）と式（ａ７）で表されるカルボン酸を縮合剤の存在下で反応させることによって製造される。縮合剤の具体例としては、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・１塩酸塩、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリス（ピロリジノ）ホスホニウム−ヘキサフルオロホスファート、２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスファート メタンアミニウム、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスファート等が挙げられる。これらの縮合剤は単独で、又は、これら縮合剤と、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール等のペプチド合成試薬とを組み合わせて用いることができる。
化合物（ａ２）は、例えば化合物（ａ１）と式（ａ７）で表されるカルボン酸を縮合剤の存在下で反応させることによって製造される。縮合剤の具体例としては、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・１塩酸塩、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリス（ピロリジノ）ホスホニウム−ヘキサフルオロホスファート、２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスファート メタンアミニウム、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスファート等が挙げられる。これらの縮合剤は単独で、又は、これら縮合剤と、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール等のペプチド合成試薬とを組み合わせて用いることができる。
化合物（ａ１）に対する化合物（ａ７）の使用量は、通常０．８〜２０当量であり、好ましくは、１〜１０当量である。また、縮合剤の使用量は、通常０．８〜２０当量であり、好ましくは、１〜１０当量である。本反応は、通常塩基の存在下で行われることもあり、使用される塩基の具体例としては、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン等の有機塩基が挙げられる。反応温度は、用いられる原料化合物の種類等により異なるが、通常、−３０℃〜１５０℃、好ましくは２０℃〜１００℃であり、より好ましくは１０℃〜７０℃である。反応時間は、０．５時間〜２４時間程度であり、好ましくは、０．５〜１８時間、さらに好ましくは、０．５〜１２時間である。
（２）反応性誘導体を経由する方法
また、化合物（ａ１）のアシル化反応は、化合物（ａ７）を反応性誘導体（例えば、活性エステル、混合酸無水物、酸ハライド等）に変換し、化合物（ａ１）と反応させることによっても行うことができる。活性エステルの具体例としては、ｐ−ニトロフェニルエステル、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミドエステル、ペンタフルオロフェニルエステル等が挙げられる。混合酸無水物の具体例としては、クロロ炭酸エチル、クロロ炭酸イソプロピル、クロロ炭酸イソブチル、ピバル酸、イソ吉草酸等を用いて製造した混合酸無水物が挙げられる。酸ハライドの具体例としては、酸クロリド（ａ８）が挙げられ、塩化チオニル、塩化オキサリル等のクロリド化試薬を用いて製造した酸クロリドや市販の酸クロリドが使用できる。
また、化合物（ａ１）のアシル化反応は、化合物（ａ７）を反応性誘導体（例えば、活性エステル、混合酸無水物、酸ハライド等）に変換し、化合物（ａ１）と反応させることによっても行うことができる。活性エステルの具体例としては、ｐ−ニトロフェニルエステル、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミドエステル、ペンタフルオロフェニルエステル等が挙げられる。混合酸無水物の具体例としては、クロロ炭酸エチル、クロロ炭酸イソプロピル、クロロ炭酸イソブチル、ピバル酸、イソ吉草酸等を用いて製造した混合酸無水物が挙げられる。酸ハライドの具体例としては、酸クロリド（ａ８）が挙げられ、塩化チオニル、塩化オキサリル等のクロリド化試薬を用いて製造した酸クロリドや市販の酸クロリドが使用できる。
本工程は、上記の中でも化合物（ａ７）の反応性誘導体を経由する方法が収率及び／又は作業性の観点から好ましい。また、該反応性誘導体の中でも、酸ハライド又は混合酸無水物がより好ましく、更に好ましくは、混合酸無水物を経由する方法が好ましい。該混合酸無水物に誘導する方法の中でも、クロロ炭酸イソプロピル又はクロロ炭酸イソブチルを用いる方法がより好ましく、さらに好ましくは、クロロ炭酸イソブチルを用いる方法が好ましい。化合物（ａ７）に対するクロロ炭酸イソプロピル又はクロロ炭酸イソブチルの使用量は、通常０．８〜５当量であり、好ましくは、０．９〜３当量、さらに好ましくは、０．９５〜２当量である。反応温度は、用いられる化合物（ａ７）の種類により異なるが、通常、−３０℃〜１５０℃、好ましくは２０℃〜１００℃であり、より好ましくは２０℃〜７０℃である。反応時間は、通常０．５時間〜１２時間程度であり、好ましくは、０．５〜６時間、さらに好ましくは、０．５〜３時間である。化合物（ａ７）を混合酸無水物へ誘導する際、塩基を添加することが好ましい。塩基としては、Ｎ−メチルモルホリン又はトリエチルアミンを添加することが好ましく、さらに好ましくは、Ｎ−メチルモルホリンを用いる方法が好ましい。その使用量は、化合物（ａ７）に対して通常０．５〜２０当量であり、好ましくは、０．８〜１０当量、さらに好ましくは、０．８〜５当量である。
化合物（ａ１）に対する化合物（ａ７）の反応性誘導体の使用量は、通常０．８〜２０当量であり、好ましくは、１〜１０当量である。また、本反応は通常塩基の存在下で行われることもあり、使用される塩基の具体例としては、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基、又は、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン等の有機塩基が挙げられる。反応温度は、用いられる原料化合物の種類等により異なるが、通常、−３０℃〜１５０℃、好ましくは２０℃〜１００℃であり、より好ましくは１０℃〜７０℃である。反応時間は、０．５時間〜２４時間程度であり、好ましくは、０．５〜１８時間、さらに好ましくは、０．５〜１２時間である。
本工程において、化合物（ａ８）は市販されているものを使用するか、或いは上記の方法に従って化合物（ａ７）から誘導したものを使用することができる。
本工程は、溶媒中又は無溶媒下に行われる。溶媒としては、原料化合物の種類等に従って選択されるべきであるが、例えば、トルエン、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジクロロメタン、クロロホルム、酢酸エチル、アセトン、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＮＭＰ、ＤＭＡ、ジメチルスルホキシド、水等が挙げられ、単独あるいは混合溶媒として使用することができる。また、有機溶媒と無機塩基の水溶液による二相系による反応も可能である。その際、相間移動触媒を添加することも可能であり、使用される触媒の具体例としては、テトラブチルアンモニウム塩、トリオクチルメチルアンモニウム塩、ベンジルジメチルオクタデシルアンモニウム塩等が挙げられる。
工程（Ａ−５）：化合物（ＩＩ）の製法
（式中、Ｒ２及びＰは、上記と同義である。）
本工程におけるアミノ基の保護基としては、カルバメートの保護基が好ましく、式（ＩＩ）で表される化合物又はその塩は、化合物（ａ２）のアミノ基のカルバメート保護基を脱保護することにより製造できる。
本工程において、カルバメート保護基として、好ましくは、tert-ブトキシカルボニル及びベンジルオキシカルボニルが挙げられ、下記の方法で脱保護できる。
（１）酸を用いた方法
本工程において，Ｐがｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル等の場合、化合物（ＩＩ）は、化合物（ａ２）に各種酸を反応させることにより製造される。酸の具体例として、塩酸、臭酸、蟻酸、トリフルオロ酢酸、酢酸、トシル酸、硫酸、硝酸、塩化アルミニウム、ジブロモ亜鉛等が挙げられ、好ましくは塩酸、臭酸、トリフルオロ酢酸又は酢酸が挙げられ、より好ましくは、塩酸又はトリフルオロ酢酸が挙げられる。化合物（ａ２）に対する酸の使用量は、通常１．０〜２０当量であり、好ましくは、２．０〜１０当量、さらに好ましくは、３．０〜８当量である。
本反応は、溶媒中又は無溶媒下に行われる。溶媒としては、後記に例示する溶媒等から選択され、原料化合物の種類等に従って選択されるべきであるが、例えば、ジオキサン、酢酸、酢酸エチル、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、アセトニトリル等が挙げられる。好ましくは、ジオキサン、酢酸エチル、メタノール又はエタノールが挙げられる。
反応温度は、用いられる原料化合物の種類、試薬等により異なるが、通常、０℃〜１５０℃、好ましくは０℃〜１００℃であり、より好ましくは０℃〜７０℃である。反応時間は、通常０．５〜４８時間程度であり、好ましくは、１〜２４時間、さらに好ましくは、１〜１２時間である。
本工程において，Ｐがｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル等の場合、化合物（ＩＩ）は、化合物（ａ２）に各種酸を反応させることにより製造される。酸の具体例として、塩酸、臭酸、蟻酸、トリフルオロ酢酸、酢酸、トシル酸、硫酸、硝酸、塩化アルミニウム、ジブロモ亜鉛等が挙げられ、好ましくは塩酸、臭酸、トリフルオロ酢酸又は酢酸が挙げられ、より好ましくは、塩酸又はトリフルオロ酢酸が挙げられる。化合物（ａ２）に対する酸の使用量は、通常１．０〜２０当量であり、好ましくは、２．０〜１０当量、さらに好ましくは、３．０〜８当量である。
本反応は、溶媒中又は無溶媒下に行われる。溶媒としては、後記に例示する溶媒等から選択され、原料化合物の種類等に従って選択されるべきであるが、例えば、ジオキサン、酢酸、酢酸エチル、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、アセトニトリル等が挙げられる。好ましくは、ジオキサン、酢酸エチル、メタノール又はエタノールが挙げられる。
反応温度は、用いられる原料化合物の種類、試薬等により異なるが、通常、０℃〜１５０℃、好ましくは０℃〜１００℃であり、より好ましくは０℃〜７０℃である。反応時間は、通常０．５〜４８時間程度であり、好ましくは、１〜２４時間、さらに好ましくは、１〜１２時間である。
（２）パラジウム触媒を用いた方法
本工程において、Ｐが、ベンジルオキシカルボニル等の場合、化合物（ＩＩ）は、化合物（ａ２）に各種パラジウム触媒存在下、水素を用いて還元することにより製造される。パラジウム触媒としては、パラジウム−炭素、水酸化パラジウム−炭素、エンパラジウム−炭素、パラジウム−フィブロイン等が挙げられ、好ましくは、パラジウム−炭素又は水酸化パラジウム−炭素が挙げられる。
化合物（ａ２）に対するパラジウム触媒の使用量は、通常０．０１〜１０当量であり、好ましくは、０．０１〜０．１当量、さらに好ましくは、０．０５〜０．１当量である。
本反応は、溶媒中又は無溶媒下に行われる。溶媒としては、原料化合物の種類等に従って選択されるべきであるが、例えば、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、酢酸、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジオキサン、クロロホルム等が挙げられる。好ましくは、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、テトラヒドロフラン、酢酸エチル又は酢酸が挙げられ、さらに好ましくはテトラヒドロフラン、メタノール、エタノール又はイソプロピルアルコールが挙げられる。
反応温度は、用いられる原料化合物の種類、試薬等により異なるが、通常、０℃〜１５０℃、好ましくは０℃〜１００℃であり、より好ましくは０℃〜７０℃である。反応時間は、通常０．５〜４８時間程度であり、好ましくは１〜２４時間、さらに好ましくは、１〜１２時間である。
本工程において、Ｐが、ベンジルオキシカルボニル等の場合、化合物（ＩＩ）は、化合物（ａ２）に各種パラジウム触媒存在下、水素を用いて還元することにより製造される。パラジウム触媒としては、パラジウム−炭素、水酸化パラジウム−炭素、エンパラジウム−炭素、パラジウム−フィブロイン等が挙げられ、好ましくは、パラジウム−炭素又は水酸化パラジウム−炭素が挙げられる。
化合物（ａ２）に対するパラジウム触媒の使用量は、通常０．０１〜１０当量であり、好ましくは、０．０１〜０．１当量、さらに好ましくは、０．０５〜０．１当量である。
本反応は、溶媒中又は無溶媒下に行われる。溶媒としては、原料化合物の種類等に従って選択されるべきであるが、例えば、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、酢酸、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジオキサン、クロロホルム等が挙げられる。好ましくは、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、テトラヒドロフラン、酢酸エチル又は酢酸が挙げられ、さらに好ましくはテトラヒドロフラン、メタノール、エタノール又はイソプロピルアルコールが挙げられる。
反応温度は、用いられる原料化合物の種類、試薬等により異なるが、通常、０℃〜１５０℃、好ましくは０℃〜１００℃であり、より好ましくは０℃〜７０℃である。反応時間は、通常０．５〜４８時間程度であり、好ましくは１〜２４時間、さらに好ましくは、１〜１２時間である。
本明細書における用語について以下に説明する。
「アルキル」とは、直鎖状又は分枝鎖状の飽和炭化水素を意味し、例えば、「Ｃ１−６アルキル」とは炭素原子数が１〜６の基をそれぞれ意味する。その具体例として、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル等が挙げられる。
「シクロアルキル」とは、単環又は多環式飽和炭化水素を意味し、例えば「Ｃ３−８シクロアルキル」とは炭素原子数が３〜８の環状アルキルを意味し、一部架橋された構造のものも含まれる。その具体例として、「Ｃ３−８シクロアルキル」の場合には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等が挙げられる。
「アルコキシ」とは、直鎖状又は分枝鎖状の飽和炭化水素基が酸素原子を介している基を意味し、例えば、「Ｃ１−６アルコキシ」とは炭素原子数が１〜６のアルコキシを意味する。その具体例として、「Ｃ１−６アルコキシ」の場合には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブチルオキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等が挙げられる。
「シクロアルコキシ」とは、単環又は多環式飽和炭化水素が酸素原子を介している基を意味し、例えば、「Ｃ３−８シクロアルコキシ」とは炭素原子数が３〜８のシクロアルコキシを意味する。その具体例として、「Ｃ３−８シクロアルコキシ」の場合には、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロへキシルオキシ、シクロヘプチルオキシ、シクロオクチルオキシ等が挙げられる。
「ハロゲン」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を意味する。中でも好ましくは、フッ素原子または塩素原子である。
「アリール」としては、具体的にはフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、アントラセニル等が挙げられる。中でも好ましくは、フェニルが挙げられる。
「ヘテロアリール」としては、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群から選ばれる１から４個の原子を含む、単環の５〜７員環の芳香族複素環基、２環の８〜１１員の芳香族複素環基又は３環の１２〜１６員の芳香族複素環基が挙げられる。具体的にはピリジル、ピリダジニル、イソチアゾリル、ピロリル、フリル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリミジニル、チアジアゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラジニル、トリアジニル、トリアゾリル、イミダゾリジニル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インドリル、インダゾリル、クロメニル、キノリル、イソキノリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイミダゾリル、チオキサンテン、６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］チエピニル等が挙げられる。好ましいヘテロアリールとしては、ピリジル、ピリミジニル、キノリル、及びイソキノリルが挙げられる。
「アリール」としては、具体的にはフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、アントラセニル等が挙げられる。中でも好ましくは、フェニルが挙げられる。
「ヘテロアリール」としては、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群から選ばれる１から４個の原子を含む、単環の５〜７員環の芳香族複素環基、２環の８〜１１員の芳香族複素環基又は３環の１２〜１６員の芳香族複素環基が挙げられる。具体的にはピリジル、ピリダジニル、イソチアゾリル、ピロリル、フリル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリミジニル、チアジアゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラジニル、トリアジニル、トリアゾリル、イミダゾリジニル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インドリル、インダゾリル、クロメニル、キノリル、イソキノリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイミダゾリル、チオキサンテン、６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］チエピニル等が挙げられる。好ましいヘテロアリールとしては、ピリジル、ピリミジニル、キノリル、及びイソキノリルが挙げられる。
「４〜１０員の飽和複素環」とは、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群から選ばれる１から２個の原子を含む４〜１０個の原子で構成される飽和複素環を意味する。例えば、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ホモピペリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン等が挙げられる。
ＣＸのうち、Ｃ１２とは質量数１２の炭素原子を意味し、Ｃ１３又はＣ１４はそれぞれ炭素原子の同位体原子を意味する。
本発明の化合物の中でも、Ａ、Ｒ１Ａ〜Ｒ１Ｄ、Ｒ２〜Ｒ６、Ｘ、Ｘ０、Ｐ及びＣＸで、好ましいものは以下のとおりであるが、本発明の技術的範囲は下記に挙げる化合物の範囲に限定されるものではない。
Ａとしては、CＲ１Ｄが好ましい。
Ｒ１Ａ〜Ｒ１Ｄとして好ましくは、同一又は異なって、ハロゲン及びＣ１−６アルコキシからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；ハロゲン及びＣ１−６アルコキシからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル；ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ及びＣ３−６シクロアルキルからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ；水素原子；ハロゲン；又はハロゲン、１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルキル及び１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ３−８シクロアルコキシが挙げられる。より好ましくは、同一又は異なって、フッ素原子及びＣ１−６アルコキシからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；フッ素原子、Ｃ１−６アルコキシ及びＣ３−６シクロアルキルからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ；水素原子；又はハロゲンが挙げられる。さらに好ましくは、同一又は異なって、１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ；水素原子；又はハロゲンが挙げられる。
Ｒ１Ａ〜Ｒ１Ｄとして好ましくは、同一又は異なって、ハロゲン及びＣ１−６アルコキシからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；ハロゲン及びＣ１−６アルコキシからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル；ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ及びＣ３−６シクロアルキルからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ；水素原子；ハロゲン；又はハロゲン、１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルキル及び１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ３−８シクロアルコキシが挙げられる。より好ましくは、同一又は異なって、フッ素原子及びＣ１−６アルコキシからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；フッ素原子、Ｃ１−６アルコキシ及びＣ３−６シクロアルキルからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ；水素原子；又はハロゲンが挙げられる。さらに好ましくは、同一又は異なって、１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ；水素原子；又はハロゲンが挙げられる。
Ｒ２として好ましくは、フッ素、Ｃ１−６アルコキシ及びＣ３−８シクロアルキルからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；又はフッ素、１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ及び１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルキルからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキルが挙げられる。より好ましくは、フッ素及びＣ３−８シクロアルキルからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；又はフッ素及び１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルキルからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキルが挙げられる。さらに好ましくは、フッ素及びＣ３−８シクロアルキルからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルが挙げられる。
Ｒ３として好ましくは、ハロゲン及びＣ１−６アルコキシから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；ハロゲン及びＣ１−６アルコキシからなる群から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル；又は水素原子が挙げられる。より好ましくは、フッ素原子１〜５個で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；フッ素原子１〜５個で置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル；又は水素原子が挙げられ、さらに好ましくは、水素原子が挙げられる。
Ｒ４として好ましくは、メチル又はエチルが挙げられ、より好ましくはエチルが挙げられる。
Ｒ５及びＲ６として好ましくは、同一又は異なって、Ｃ１−６アルキルが挙げられ、より好ましくは、同一又は異なって、メチル又はエチルが挙げられる。
Ｘとして好ましくは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、トリフルオロメタンスルホニルオキシ（ＣＦ３ＳＯ３−）又はメルオロメタンスルホニルオキシ（ＭｅＳＯ３−）が挙げられ、より好ましくは、フッ素原子又はトリフルオロメタンスルホニルオキシが挙げられる。
Ｘ０として好ましくは、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子が挙げられ、より好ましくは、塩素原子又は臭素原子が挙げられる。
Ｐとして好ましくは、カルバメートの保護基が挙げられ、より好もしくは、ｔｅｒｔ-ブチルカルボニル（ＢＯＣ）又は各種ベンジルオキシカルボニルが挙げられ、さらに好ましくは、ｔｅｒｔ-ブチルカルボニルが挙げられる。
ＣＸは、Ｃ１２、Ｃ１３又はＣ１４が挙げられる。
式（Ｉ）で表される化合物の塩とは、構造中に酸付加塩を形成しうる基を有する式（Ｉ）の化合物の製薬学的に許容される酸付加塩を意味する。本発明化合物が塩基性化合物である場合、各種との酸塩を形成しうる。式（Ｉ）で表される化合物の酸付加塩の具体例としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、過塩素酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酢酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩等の有機酸塩、又はグルタミン酸塩、アスパラギン酸塩等のアミノ酸塩が挙げられる。
なお、本明細書において記載の簡略化のために、次に挙げる略号を用いることもある。o−：ｏｒｔｈｏ−、ｍ−：ｍｅｔａ−、ｐ−：ｐａｒａ−、ｔ−：ｔｅｒｔ−、ｓ−：ｓｅｃ−、ＣＨＣｌ３：クロロホルム、ＣＨ２Ｃｌ２：ジクロロメタン、ＴＨＦ：テトラヒドロフラン、ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド、ＰＡＭ：ポジティブアロステリックモジュレーター、Ｂｏｃ：tert-ブトキシカルボニル、ｃ−Ｈｅｘ：シクロヘキシル、ｃ−Ｐｅｎ：シクロペンチル、ｉＰｒ：イソプロピル、ｃ-Ｐｒ：シクロプロピル、ｎ-Ｐｒ：ノルマルプロピル、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ：N-(3-ジエチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド 塩酸塩、ＨＯＢｔ：1-ヒドロキシベンゾトリアゾール、ＤＩＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン、ＴＥＡ：トリエチルアミン、Ｍｓ：メタンスルホニル。
以下に製造実施例及び実施例を挙げて本発明を更に具体的に説明するが、これらは本発明を限定するものではない。なお、化合物の同定は元素分析値、マス・スペクトル、高速液体クロマト質量分析計；ＬＣＭＳ、ＩＲスペクトル、ＮＭＲスペクトル、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）等により行った。
明細書の記載を簡略化するために参考例、実施例及び実施例中の表において以下に示すような略号を用いることもある。置換基として用いられる略号としては、Ｍｅはメチル、Ｐｈはフェニルを意味する。ＴＦＡはトリフルオロ酢酸を意味する。ＮＭＲに用いられる記号としては、ｓは一重線、ｄは二重線、ｄｄは二重の二重線、ｔは三重線、ｔｄは三重線の二重線、ｑは四重線、ｍは多重線、ｂｒは幅広い、ｂｒｓは幅広い一重線、ｂｒｓは幅広い多重線及びＪは結合定数を意味する。
高速液体クロマト質量分析計；ＬＣＭＳの測定条件は、以下の通りであり、観察された質量分析の値［ＭＳ（ｍ／ｚ）］をＭＨ＋で、保持時間をＲｔ（分）で示す。なお、各実測値においては、測定に用いた測定条件を付記する。
検出機器：ＡＰＩシリーズ用Agilent 1100シリーズ (applied Biosystems社製)
ＨＰＬＣ：API 150EX LC/MS system (applied Biosystems社製)
Ｃｏｌｕｍｎ：YMC CombiScreen Hydrosphere C18 (S-5μM, 12 nm, 4.6×50 mm)
Ｓｏｌｖｅｎｔ：Ａ液：0.05% TFA／H2O、Ｂ液：0.05% TFA/MeOH
Ｇｒａｄｉｅｎｔ Ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ：
0.0-6.0分；Ａ／Ｂ＝75：25〜1：99（linear gradient）
Ｆｌｏｗ ｒａｔｅ：3.5 mL／分
ＨＰＬＣ：API 150EX LC/MS system (applied Biosystems社製)
Ｃｏｌｕｍｎ：YMC CombiScreen Hydrosphere C18 (S-5μM, 12 nm, 4.6×50 mm)
Ｓｏｌｖｅｎｔ：Ａ液：0.05% TFA／H2O、Ｂ液：0.05% TFA/MeOH
Ｇｒａｄｉｅｎｔ Ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ：
0.0-6.0分；Ａ／Ｂ＝75：25〜1：99（linear gradient）
Ｆｌｏｗ ｒａｔｅ：3.5 mL／分
製造実施例１
ｔｅｒｔ−ブチル シス−４−（２−フルオロ−２−メチルプロパンアミド）シクロへキシルカルバメートの製造：
ｔｅｒｔ−ブチル シス−４−（２−フルオロ−２−メチルプロパンアミド）シクロへキシルカルバメートの製造：
２−フルオロ−イソ酪酸（１．７８ ｇ）、Ｎ−メチルモルホリン（３．０８ ｍＬ）、テトラヒドロフラン（３０ ｍＬ）の混合溶液を０℃に冷却し、クロロ炭酸イソプロピル（２．１４ ｍＬ）を加え、室温下で１時間撹拌した。溶液を０℃に冷却し、ｔｅｒｔ−ブチル （シス−４−アミノシクロへキシル）カルバメート（３．００ ｇ）を加え、０℃で２時間撹拌した。生じた不溶物を濾去後、濾液を濃縮し、残渣に酢酸エチル、５％クエン酸水溶液を加え分液抽出した。有機層をさらに飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した。得られた有機層を乾燥後、減圧濃縮し、標題化合物（３．７３ ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.45 (9H, s), 1.50-1.65 (10H, m), 1.70-1.82 (4H, m), 3.58-3.70 (1H, m), 3.83-3.93 (1H, m), 4.48-4.60 (1H, m), 6.30-6.41 (1H, m).
LC-MS [M+H]＋: 303
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.45 (9H, s), 1.50-1.65 (10H, m), 1.70-1.82 (4H, m), 3.58-3.70 (1H, m), 3.83-3.93 (1H, m), 4.48-4.60 (1H, m), 6.30-6.41 (1H, m).
LC-MS [M+H]＋: 303
製造実施例２
Ｎ−（シス−４−アミノシクロへキシル）−２−フルオロ−２−メチルプロパンアミド
塩酸塩の製造：
Ｎ−（シス−４−アミノシクロへキシル）−２−フルオロ−２−メチルプロパンアミド
塩酸塩の製造：
製造実施例１で得られた（３．７３ ｇ）のメタノール溶液（１５ ｍＬ）に４ｍｏｌ／Ｌ塩酸−ジオキサン溶液（１５ ｍＬ）を加え、常温にて２時間攪拌した。反応溶媒を留去し、残渣に酢酸エチルを加え撹拌した。生じた結晶を濾過、洗浄し、標題化合物 (２．６４ g) を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.44 (3H, s), 1.50 (3H, s), 1.52-1.85 (8H, m), 3.06-3.14 (1H, m), 3.67-3.76 (1H, m), 7.31-7.38 (1H, m), 8.01-8.11 (3H, m).
LC-MS [M+H]＋: 203
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.44 (3H, s), 1.50 (3H, s), 1.52-1.85 (8H, m), 3.06-3.14 (1H, m), 3.67-3.76 (1H, m), 7.31-7.38 (1H, m), 8.01-8.11 (3H, m).
LC-MS [M+H]＋: 203
実施例１
２−フルオロ−２−メチル−Ｎ−｛シス−４−［２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ］シクロへキシル｝プロパンアミドの製造：
２−フルオロ−２−メチル−Ｎ−｛シス−４−［２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ］シクロへキシル｝プロパンアミドの製造：
１−フルオロ−２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン（４．１４ ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（９０ ｍＬ）にトリエチルアミン（７．８７ ｍＬ）、製造実施例２ で得られた(４．５ ｇ）を加え、５０℃で終夜攪拌した。反応終了後、溶媒を減圧留去し、残渣を酢酸エチル−５％クエン酸水で分液抽出した。得られた有機層をさらに飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧留去し、得られた残査をヘプタンでリパルプ洗浄することにより標題化合物 (６．８４ ｇ) を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.44 (3H, s), 1.49 (3H, s), 1.58-1.80 (6H, m), 1.83-1.92 (2H, m), 3.73-3.84 (1H, m), 3.94-4.02 (1H, m), 7.31 (1H, d, J = 9.3 Hz), 7.80 (1H, dd, J = 9.3, 2.2 Hz), 7.91-7.98 (1H, m), 8.32-8.37 (1H, m), 8.43-8.49 (1H, m).
LC-MS [M+H]＋: 392
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.44 (3H, s), 1.49 (3H, s), 1.58-1.80 (6H, m), 1.83-1.92 (2H, m), 3.73-3.84 (1H, m), 3.94-4.02 (1H, m), 7.31 (1H, d, J = 9.3 Hz), 7.80 (1H, dd, J = 9.3, 2.2 Hz), 7.91-7.98 (1H, m), 8.32-8.37 (1H, m), 8.43-8.49 (1H, m).
LC-MS [M+H]＋: 392
実施例２
Ｎ−｛シス−４−［２−アミノ−４−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ］シクロへキシル｝−２−フルオロ−２−メチルプロパンアミドの製造：
Ｎ−｛シス−４−［２−アミノ−４−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ］シクロへキシル｝−２−フルオロ−２−メチルプロパンアミドの製造：
実施例１で得られた (６．５ ｇ）のテトラヒドロフラン／メタノール混合溶液 (２：１、９０ ｍＬ)に１０％ Ｐｄ／Ｃ（５５％ｗｅｔ、６５０ ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、常圧室温で６時間攪拌した。反応終了後、廃パラジウムをセライト濾過により除去し、濾液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル)で精製し、さらに２−プロパノール／ヘプタンで再結晶し、標題化合物（５．２５ ｇ） を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.44 (3H, s), 1.49 (3H, s), 1.52-1.80 (8H, m), 3.47-3.56 (1H, m), 3.66-3.76 (1H, m), 4.63 (1H, d, J = 6.3 Hz), 4.96 (2H, s), 6.48-6.54 (1H, m), 6.76-6.85 (2H, m), 7.50-7.56 (1H, m).
LC-MS [M+H]＋: 362
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.44 (3H, s), 1.49 (3H, s), 1.52-1.80 (8H, m), 3.47-3.56 (1H, m), 3.66-3.76 (1H, m), 4.63 (1H, d, J = 6.3 Hz), 4.96 (2H, s), 6.48-6.54 (1H, m), 6.76-6.85 (2H, m), 7.50-7.56 (1H, m).
LC-MS [M+H]＋: 362
実施例３
２−フルオロ−２−メチル−Ｎ−｛シス−４−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］シクロヘキシル｝プロパンアミドの製造：
２−フルオロ−２−メチル−Ｎ−｛シス−４−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］シクロヘキシル｝プロパンアミドの製造：
実施例２で得られた (１．０ ｇ）のテトラヒドロフラン溶液 (１０ ｍＬ)にオルトギ酸メチル（４６０ μＬ）、４ｍｏｌ／Ｌ塩酸−ジオキサン溶液（１３８ μＬ）を加え、窒素雰囲気下７０℃で２時間撹拌した。反応終了後、室温まで冷却し酢酸エチル−飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で分液抽出し、有機層をさらに飽和食塩水で洗浄した。得られた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧留去し、得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒；酢酸エチル／n-ヘキサン)で精製することにより標題化合物 (９１０ ｍｇ) を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.48 (3H, s), 1.54 (3H, s), 1.73-1.96 (6H, m), 2.16-2.29 (2H, m), 4.01-4.10 (1H, m), 4.52-4.62 (1H, m), 7.56-7.62 (1H, m), 7.81-7.93 (2H, m), 8.02-8.06 (1H, m), 8.61-8.66 (1H, m).
LC-MS [M+H]＋ : 372
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.48 (3H, s), 1.54 (3H, s), 1.73-1.96 (6H, m), 2.16-2.29 (2H, m), 4.01-4.10 (1H, m), 4.52-4.62 (1H, m), 7.56-7.62 (1H, m), 7.81-7.93 (2H, m), 8.02-8.06 (1H, m), 8.61-8.66 (1H, m).
LC-MS [M+H]＋ : 372
本発明により、式（Ｉ）で表されるベンズイミダゾール誘導体又はその塩を、カルボン酸（ａ４）、酸ハライド（ａ５）又はオルトエステル（ａ６）を最終工程で用いることにより、効率良く製造することが可能になった。化合物（ａ４）〜（ａ６）は、放射性同位体標識体の入手が容易であるため、この製造方法を用いることにより、効率的にベンズイミダゾールの２位が放射性同位体標識された化合物（Ｉ）を効率的に合成することができる。化合物（Ｉ）は、様々な神経系疾患、精神疾患に関わるα７ニコチン性アセチルコリン受容体（α７ ｎＡＣｈＲ）の調節物質であり、この製造法で得られる放射性同位体標識体は ＰＥＴ (Ｐｏｓｉｔｒｏｎ Ｅｍｉｓｓｉｏｎ Ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ) 用の標識化合物として診断や各種機能解析等に利用が可能である。
Claims (12)
- 下記式（Ｉ）：
［式中、
Ａは、ＣＲ１Ｄ又は窒素原子を表し、
Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｂ、Ｒ１Ｃ及びＲ１Ｄは、同一又は異なって、ハロゲン及びＣ１−６アルコキシからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；ハロゲン及びＣ１−６アルコキシからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル；ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ及びＣ３−６シクロアルキルからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ；水素原子；ハロゲン；又はハロゲン、１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルキル及び１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ３−８シクロアルコキシを表し、
Ｒ２は、アリール、ヘテロアリール、水酸基、フッ素、Ｃ１−６アルコキシ及びＣ３−８シクロアルキルからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；アリール、ヘテロアリール、水酸基、フッ素、１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ及び１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルキルからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル（該基はアリールと縮環を形成しても良い）；同一または異なる１〜５個のＣ１−６アルキルで置換されていてもよい４〜１０員の飽和複素環；又はハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ及びＣ１−６アルキル（該アルコキシ及びアルキルは、１〜５個のフッ素で置換されていてもよい）からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいアリールを表し、
Ｒ３は、ハロゲン、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ及び−ＮＲ５Ｒ６からなる群から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；ハロゲン、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ及び−ＮＲ５Ｒ６からなる群から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル；又は水素原子を表し、
Ｒ５及びＲ６は、同一又は異なって、水素原子又はＣ１−６アルキルを表す］で表される化合物又はその塩を製造する方法であって、下記の工程を含む製造方法；
下記式（ＩＩ）：
［式中、Ｒ２は、上記と同義である］で表される化合物又はその塩と、
下記式（ａ３）：
［式中、Ａ及びＲ１Ａ〜Ｒ１Ｄは、上記と同義であり、Ｘは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、トリフルオロメタンスルホニルオキシ（ＣＦ３ＳＯ３−）又はメタンスルホニルオキシ（ＭｅＳＯ３−）を表す］で表される化合物又はその塩とを反応させて、
下記式（ＩＩＩ）：
［式中、Ａ、Ｒ１Ａ〜Ｒ１Ｄ及びＲ２は、上記と同義である］で表される化合物又はその塩を得る工程（Ａ−１）；
上記工程（Ａ−１）で得られる式（ＩＩＩ）で表される化合物を還元剤と反応させて、
下記式（ＩＶ）：
［式中、Ａ、Ｒ１Ａ〜Ｒ１Ｄ及びＲ２は、上記と同義である］で表される化合物又はその塩を得る工程（Ａ−２）；及び
上記工程（Ａ−２）で得られる式（ＩＶ）で表される化合物と
下記式（ａ４）、（ａ５）又は（ａ６）：
- 工程（Ａ−１）において、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、tert-ブトキシナトリウム、tert-ブトキシカリウム、水酸化ナトリウム及び水酸化カリウムからなる群から選択される少なくとも一つの塩基を用いる、
請求項１に記載の製造方法。 - 式（ａ３）で表される化合物におけるＸが、フッ素原子、塩素原子又はトリフルオロメタンスルホニルオキシ（ＣＦ３ＳＯ３−）である、
請求項１又は請求項２に記載の製造方法。 - 工程（Ａ−２）において、パラジウム−炭素、水酸化パラジウム−炭素、エンパラジウム−炭素、パラジウム−フィブロイン及びロジウム−炭素からなる群から選択される少なくとも一つの触媒を用いる、
請求項１〜３のいずれか一項に記載の製造方法。 - 工程（Ａ−２）における還元剤が、水素、蟻酸アンモニウム、ヒドラジン、亜鉛、鉄又は２塩化スズである、
請求項１〜４のいずれか一項に記載の製造方法。 - 工程（Ａ−３）において、ｐ−トルエンスルホン酸及びその水和物、塩酸、硫酸、酢酸、トリフルオロ酢酸並びに蟻酸からなる群から選択される少なくとも一つの酸を用いる、
請求項１〜５のいずれか一項に記載の製造方法。 - Ａが、ＣＲ１Ｄである、
請求項１〜６のいずれか一項に記載の製造方法。 - Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｂ、Ｒ１Ｃ及びＲ１Ｄが、同一又は異なって、ハロゲン及びＣ１−６アルコキシからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；ハロゲン及びＣ１−６アルコキシからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル；ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ及びＣ３−６シクロアルキルからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ；水素原子；ハロゲンである、
請求項１〜７のいずれか一項に記載の製造方法。 - Ｒ２が、フッ素、Ｃ１−６アルコキシ及びＣ３−８シクロアルキルからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；フッ素、１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ及び１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルキルからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル；又は４〜１０員の飽和複素環である、
請求項１〜８のいずれか一項に記載の製造方法。 - 下記式（ＩＩ）：
［式中、Ｒ２は、アリール、ヘテロアリール、水酸基、フッ素、Ｃ１−６アルコキシ及びＣ３−８シクロアルキルからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；アリール、ヘテロアリール、水酸基、フッ素、１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ及び１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルキルからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル（該基はアリールと縮環を形成しても良い）；同一または異なる１〜５個のＣ１−６アルキルで置換されていてもよい４〜１０員の飽和複素環；又はハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ及びＣ１−６アルキル（該アルコキシ及びアルキルは、１〜５個のフッ素で置換されていてもよい）からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいアリールを表す］で表される化合物又はその塩。 - 下記式（ＩＩＩ）：
［式中、
Ａは、ＣＲ１Ｄ又は窒素原子を表し、
Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｂ、Ｒ１Ｃ及びＲ１Ｄは、同一又は異なって、ハロゲン及びＣ１−６アルコキシからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；ハロゲン及びＣ１−６アルコキシからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル；ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ及びＣ３−６シクロアルキルからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ；水素原子；ハロゲン；又はハロゲン、１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルキル及び１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ３−８シクロアルコキシを表し、
Ｒ２は、アリール、ヘテロアリール、水酸基、フッ素、Ｃ１−６アルコキシ及びＣ３−８シクロアルキルからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；アリール、ヘテロアリール、水酸基、フッ素、１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ及び１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルキルからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル（該基はアリールと縮環を形成しても良い）；同一または異なる１〜５個のＣ１−６アルキルで置換されていてもよい４〜１０員の飽和複素環；又はハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ及びＣ１−６アルキル（該アルコキシ及びアルキルは、１〜５個のフッ素で置換されていてもよい）からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいアリールを表す］で表される化合物又はその塩。 - 下記式（ＩＶ）：
［式中、
Ａは、ＣＲ１Ｄ又は窒素原子を表し、
Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｂ、Ｒ１Ｃ及びＲ１Ｄは、同一又は異なって、ハロゲン及びＣ１−６アルコキシからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；ハロゲン及びＣ１−６アルコキシからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル；ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ及びＣ３−６シクロアルキルからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ；水素原子；ハロゲン；又はハロゲン、１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルキル及び１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ３−８シクロアルコキシを表し、
Ｒ２は、アリール、ヘテロアリール、水酸基、フッ素、Ｃ１−６アルコキシ及びＣ３−８シクロアルキルからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；アリール、ヘテロアリール、水酸基、フッ素、１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ及び１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルキルからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル（該基はアリールと縮環を形成しても良い）；同一または異なる１〜５個のＣ１−６アルキルで置換されていてもよい４〜１０員の飽和複素環；又はハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ及びＣ１−６アルキル（該アルコキシ及びアルキルは、１〜５個のフッ素で置換されていてもよい）からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいアリールを表す］で表される化合物又はその塩。
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|---|---|---|---|---|
| WO2018168894A1 (ja) * | 2017-03-15 | 2018-09-20 | 大日本住友製薬株式会社 | 重水素化ベンズイミダゾール化合物およびその医薬用途 |
| RU2804319C2 (ru) * | 2017-03-15 | 2023-09-27 | Сумитомо Фарма Ко., Лтд. | Дейтеризованное бензимидазольное соединение и его медицинское применение |
-
2012
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