JPWO2018168894A1 - 重水素化ベンズイミダゾール化合物およびその医薬用途 - Google Patents

重水素化ベンズイミダゾール化合物およびその医薬用途 Download PDF

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Abstract

本発明は、式(I):[式中、R1a、R1b、R1cおよびR1dは、水素、ハロゲン、シアノ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ等を表し、但し、R1a、R1b、R1cまたはR1dの少なくとも1つはC6−10アリール、C6−10アリールオキシ等を表し、R2およびR3は、水素、C1−6アルキル、C3−10シクロアルキル等を表し、R4は、水素、C1−6アルキル、C3−7シクロアルキル等を表し、mは、0、1または2を表し、Lは、CR7R8を表し、R7およびR8は、水素、水酸基、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ等を表す]で表される化合物またはその製薬学的に許容される塩を含む、Nav1.7が関与する疾患、具体的には神経障害性疼痛、侵害受容性疼痛、炎症性疼痛、小径線維ニューロパチー、肢端紅痛症、発作性激痛症、排尿障害または多発性硬化症等の疾患に対する治療薬に関する。

Description

本発明は、ベンズイミダゾール骨格を有する新規な化合物またはそれらの製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、Naチャネル、特にSCN9A(Nav1.7)が関与する疾患に対する治療薬または予防薬に関する。具体的には、神経障害性疼痛、侵害受容性疼痛、炎症性疼痛、小径線維ニューロパチー、肢端紅痛症、発作性激痛症、排尿障害または多発性硬化症等の疾患の治療薬または予防薬に関する。
電位依存性Naチャネルのポアを形成するαサブユニットは現在9種類存在することが知られている。近年、かかるサブユニットの内、特にNav1.7が急性ならびに慢性疼痛の情報伝達に幅広く関与するエビデンスが得られている。
SCN9A(Nav1.7)は、末梢の感覚神経ないしは交感神経に局在するテトロドトキシン(TTX)感受性Naチャネルで、NENAまたはPN1とも呼ばれる。生理的にはNav1.7チャネルは感覚神経終末で疼痛シグナルを増幅する(起動電位を発生する)機能を果たしており、遺伝学的研究から、SCN9A遺伝子に機能喪失変異を有するヒトは先天性無痛症を呈することが明らかとなっている。反対に、肢端紅痛症あるいは発作性激痛症といった重篤な希少疾患患者には、SCN9Aの機能獲得変異が認められている。更に、小径繊維ニューロパチー患者の実に3割にNav1.7機能が亢進する遺伝子多型が存在するという報告が寄せられている(非特許文献1)。また、慢性疼痛モデル動物のDRGニューロンにおいて発現レベルおよび活性が上昇することや、ノックアウト実験で神経障害性疼痛および炎症性疼痛が減弱することから、Nav1.7チャネル機能が疼痛病態におけるDRGニューロンの過剰興奮に直接関与することが示唆されている(非特許文献2)。
特許文献1には、下記式(A)で表されるようなベンズイミダゾール誘導体が開示されているが、該化合物は2−((4−シクロプロピルピリジン−2−イル)アミノ)イソニコチノニトリルを必須構造とし、本発明の化合物とは異なる。また、特許文献1に記載の内容は、Sykチロシンキナーゼ阻害薬に関するものであり、本発明に記載の内容については、一切開示されていない。
Figure 2018168894
特許文献2には、下記式(B)で表されるようなベンズイミダゾール誘導体が開示されており、Nav1.7阻害薬に関するものであるが、該化合物は2−(ベンズイミダゾール−1−イル)アセトアミドを必須構造とし、本発明とは異なる。
Figure 2018168894
国際公開第2012/057262号 国際公開第2016/117647号
Nat Rev Neurosci. 14: 49, 2013 Nat Commun. 3: 791, 2012
本発明の課題は、Nav1.7が関与する疾患、具体的には神経障害性疼痛、侵害受容性疼痛、炎症性疼痛、小径線維ニューロパチー、肢端紅痛症、発作性激痛症、排尿障害または多発性硬化症等の疾患に対する治療薬または予防薬を提供することにある。
本発明者らは上記課題を達成するために、鋭意検討した結果、後述するベンズイミダゾール環を有する化合物またはその製薬学的に許容される塩が、Nav1.7遺伝子発現細胞において、Naチャネルを介した膜電位変化ないしはNaイオン電流そのものを阻害すること、すなわちNav1.7に対して阻害活性を持つブロッカーであることを見出した。更に、該誘導体はまた、神経障害性疼痛、侵害受容性疼痛、炎症性疼痛、小径線維ニューロパチー、肢端紅痛症または発作性激痛症等の疾患に対する治療薬または予防薬として有用であることを見出し、本発明を完成するに至った。本発明によれば、下記式(I)で表されるベンズイミダゾール化合物(以下、「式(I)で表される化合物」または「式(I)の化合物」と称することもある)またはその製薬学的に許容される塩、もしくは下記式(I’)で表されるベンズイミダゾール化合物(以下、「式(I’)で表される化合物」または「式(I’)の化合物」と称することもある)またはその製薬学的に許容される塩(以下、「本発明の化合物」と称することもある)が提供される。
すなわち、本発明は以下のとおりである。
[項1]
下記式(I):
Figure 2018168894
[式(I)中、
1a、R1b、R1cおよびR1dは、各々独立して、水素、ハロゲン、シアノ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C1−4アルキルアミノ(該アルキル、該アルコキシおよび該アルキルアミノにおけるアルキル部分は、各々独立して、ハロゲン、水酸基、置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルコキシ、置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルキル、置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルコキシおよび置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい3〜7員の非芳香族複素環からなる群から独立して選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよい)、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルコキシ、C3−7シクロアルキルアミノ(該シクロアルキル、該シクロアルコキシおよび該シクロアルキルアミノにおけるシクロアルキル部分は、各々独立して、ハロゲン、水酸基、置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルキル、置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルコキシ、置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルキルおよび置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルコキシからなる群から独立して選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよい)、C6−10アリール、C6−10アリールオキシ、5〜12員のヘテロアリールまたは5〜12員のヘテロアリールオキシ(該アリールおよび該アリールオキシにおけるアリール部分ならびに該ヘテロアリールおよび該ヘテロアリールオキシにおけるヘテロアリール部分は、各々独立して、ハロゲン、シアノ、置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルキル、置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルコキシ、置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルキル、置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルコキシ、置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい3〜7員の非芳香族複素環、置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルキルチオおよび置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルキルスルホニルからなる群から独立して選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよい)を表し、但し、R1a、R1b、R1cまたはR1dの少なくとも1つは上記のC6−10アリール、C6−10アリールオキシ、5〜12員のヘテロアリールまたは5〜12員のヘテロアリールオキシを表し、
およびRは、各々独立して、水素、C1−6アルキル(該アルキルは、シアノ、ハロゲン、水酸基、置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルコキシ、置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルキルおよび置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルコキシからなる群から独立して選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよい)、またはC3−10シクロアルキルを表し、
は、水素、C1−6アルキル(該アルキルは、ハロゲン、水酸基、置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルコキシ、置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルキル、置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルコキシおよび置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい3〜7員の非芳香族複素環からなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)、またはC3−7シクロアルキル(該シクロアルキルは、ハロゲン、水酸基、置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルキル、置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルコキシ、置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルキルおよび置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルコキシからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)を表し、
mは、0、1または2を表し、
Lは、CRを表し(mが2を表す場合、それぞれのCRは、各々独立し、同一でも異なってもよい)、
およびRは、各々独立して、水素、水酸基、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ(該アルキルおよび該アルコキシにおけるアルキル部分は、各々独立して、ハロゲン、水酸基、置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルコキシ、置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルキル、置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルコキシおよび置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい3〜7員の非芳香族複素環からなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)、C3−7シクロアルキル、またはC3−7シクロアルコキシ(該シクロアルキルおよび該シクロアルコキシにおけるシクロアルキル部分は、各々独立して、ハロゲン、水酸基、置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルキル、置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルコキシ、置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルキルおよび置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルコキシからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)を表し、あるいは、
、Rおよび−ORにおいて、
とRが、それぞれが結合する炭素原子と一緒になって環を形成し、−ORと共に下記式(II):
Figure 2018168894
[式(II)中、
eおよびfは、各々独立して、1、2または3を表し、
は、上記と同義であり、
Vは単結合または酸素原子を表し、
5a、R5b、R5cおよびR5dは、各々独立して、水素、ハロゲン、水酸基、C1−4アルキル、またはC1−4アルコキシ(該アルキルおよび該アルコキシにおけるアルキル部分は、各々独立して、ハロゲン、水酸基、置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルコキシ、置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルキル、置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルコキシおよび置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい3〜7員の非芳香族複素環からなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)を表す]で表される基を形成してもよく、
置換基群Aは、ハロゲン、水酸基、C1−4アルコキシ、C3−7シクロアルキルおよびC3−7シクロアルコキシを表し、
置換基群Bは、ハロゲン、水酸基、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C3−7シクロアルキルおよびC3−7シクロアルコキシを表し、
更に、式(I)において、任意の1〜6個の水素が重水素によって置換されていてもよい]
で表される化合物またはその製薬学的に許容される塩。
[項1−1]
下記式(I’):
Figure 2018168894
[式(I’)中、
Eは、水素を表し、
1a、R1b、R1cおよびR1dは、各々独立して、水素、ハロゲン、シアノ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C1−4アルキルアミノ(該アルキル、該アルコキシおよび該アルキルアミノにおけるアルキル部分は、各々独立して、ハロゲン、水酸基、置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルコキシ、置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルキル、置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルコキシおよび置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい3〜7員の非芳香族複素環からなる群から独立して選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよい)、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルコキシ、C3−7シクロアルキルアミノ(該シクロアルキル、該シクロアルコキシおよび該シクロアルキルアミノにおけるシクロアルキル部分は、各々独立して、ハロゲン、水酸基、置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルキル、置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルコキシ、置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルキルおよび置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルコキシからなる群から独立して選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよい)、C6−10アリール、C6−10アリールオキシ、5〜12員のヘテロアリールまたは5〜12員のヘテロアリールオキシ(該アリールおよび該アリールオキシにおけるアリール部分ならびに該ヘテロアリールおよび該ヘテロアリールオキシにおけるヘテロアリール部分は、各々独立して、ハロゲン、シアノ、置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルキル、置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルコキシ、置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルキル、置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルコキシ、置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい3〜7員の非芳香族複素環、置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルキルチオおよび置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルキルスルホニルからなる群から独立して選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよい)を表し、但し、R1a、R1b、R1cまたはR1dの少なくとも1つは上記のC6−10アリール、C6−10アリールオキシ、5〜12員のヘテロアリールまたは5〜12員のヘテロアリールオキシを表し、
およびRは、各々独立して、水素、C1−6アルキル(該アルキルは、シアノ、ハロゲン、水酸基、置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルコキシ、置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルキルおよび置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルコキシからなる群から独立して選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよい)、またはC3−10シクロアルキルを表し、
は、水素、C1−6アルキル(該アルキルは、ハロゲン、水酸基、置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルコキシ、置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルキル、置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルコキシおよび置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい3〜7員の非芳香族複素環からなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)、またはC3−7シクロアルキル(該シクロアルキルは、ハロゲン、水酸基、置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルキル、置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルコキシ、置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルキルおよび置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルコキシからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)を表し、
mは、0、1または2を表し、
Lは、CRを表し(mが2を表す場合、それぞれのCRは、各々独立し、同一でも異なってもよい)、
およびRは、各々独立して、水素、水酸基、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ(該アルキルおよび該アルコキシにおけるアルキル部分は、各々独立して、ハロゲン、水酸基、置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルコキシ、置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルキル、置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルコキシおよび置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい3〜7員の非芳香族複素環からなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)、C3−7シクロアルキル、またはC3−7シクロアルコキシ(該シクロアルキルおよび該シクロアルコキシにおけるシクロアルキル部分は、各々独立して、ハロゲン、水酸基、置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルキル、置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルコキシ、置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルキルおよび置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルコキシからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)を表し、あるいは、
、Rおよび−ORにおいて、
とRが、それぞれが結合する炭素原子と一緒になって環を形成し、−ORと共に下記式(II):
Figure 2018168894
[式(II)中、
eおよびfは、各々独立して、1、2または3を表し、
は、上記と同義であり、
Vは単結合または酸素原子を表し、
5a、R5b、R5cおよびR5dは、各々独立して、水素、ハロゲン、水酸基、C1−4アルキル、またはC1−4アルコキシ(該アルキルおよび該アルコキシにおけるアルキル部分は、各々独立して、ハロゲン、水酸基、置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルコキシ、置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルキル、置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルコキシおよび置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい3〜7員の非芳香族複素環からなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)を表す]で表される基を形成してもよく、
置換基群Aは、ハロゲン、水酸基、C1−4アルコキシ、C3−7シクロアルキルおよびC3−7シクロアルコキシを表し、
置換基群Bは、ハロゲン、水酸基、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C3−7シクロアルキルおよびC3−7シクロアルコキシを表すが、
但し、式(I’)における任意の1〜8個の水素は重水素によって置換されている]
で表される化合物またはその製薬学的に許容される塩。
[項1−2]
対応する水素原子が重水素である以下の化合物を除く、項1または項1−1の化合物またはその製薬学的に許容される塩:
6−[6−クロロ−2−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−4−イル]−1−(2−メトキシエチル)−1H−ベンズイミダゾール、
2−[5−(3,5−ジメチル−1,2−オキサゾール−4−イル)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]エタノール、
2−{5−[5−(テトラヒドロフラン−3−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル}エタノール、
2−{5−[3−(2−メトキシエチル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル}エタノール、
2−{5−[3−メチル−1−(1−メチルピペリジン−4−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル}エタノール、
2−ブチル−6−[1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル]−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン、
6−[1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル]−2−(3−メチルブチル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン、
2−{5−[1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル]−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}エタノール、
6−(2−クロロフェニル)−1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ベンズイミダゾール−7−カルボニトリル、
2−クロロ−6−{7−フルオロ−1−[(1S,3S)−3−メトキシシクロヘキシル]−1H−ベンズイミダゾール−5−イル}−9−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−9H−プリン、および
2−{5−[2−(テトラヒドロフラン−3−イル)−1H−イミダゾール−1−イル]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル}エタノール。
[項2]
1a、R1b、R1cおよびR1dが、各々独立して、水素、ハロゲン、シアノ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ(該アルキルおよび該アルコキシにおけるアルキル部分は、各々独立して、1〜3個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよい)、C6−10アリール、C6−10アリールオキシ、5〜12員のヘテロアリール、または5〜12員のヘテロアリールオキシ(該アリールおよび該アリールオキシにおけるアリール部分ならびに該ヘテロアリールおよび該ヘテロアリールオキシにおけるヘテロアリール部分は、各々独立して、ハロゲン、シアノ、置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルキル、置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルコキシおよび置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルキルスルホニルからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)である、項1に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
[項3]
1a、R1b、R1cおよびR1dが、各々独立して、水素、C6−10アリール、C6−10アリールオキシ、5〜12員のヘテロアリール、または5〜12員のヘテロアリールオキシ(該アリールおよび該アリールオキシにおけるアリール部分ならびに該ヘテロアリールおよび該ヘテロアリールオキシにおけるヘテロアリール部分は、各々独立して、ハロゲン、置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルキルおよび置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルコキシからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)である、項1または2に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
[項4]
1aおよびR1dが、水素である、項1〜3のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
[項5]
1bまたはR1cが、C6−10アリール、C6−10アリールオキシ、5〜12員のヘテロアリールまたは5〜12員のヘテロアリールオキシ(該アリールおよび該アリールオキシにおけるアリール部分ならびに該ヘテロアリールおよび該ヘテロアリールオキシにおけるヘテロアリール部分は、各々独立して、ハロゲン、置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルキルおよび置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルコキシからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)である、項1〜4のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
[項6]
1a、R1cおよびR1dが、水素である、項1〜5のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
[項7]
1bが、C6−10アリール、C6−10アリールオキシ、5〜12員のヘテロアリール、または5〜12員のヘテロアリールオキシ(該アリールおよび該アリールオキシにおけるアリール部分ならびに該ヘテロアリールおよび該ヘテロアリールオキシにおけるヘテロアリール部分は、各々独立して、ハロゲン、置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルキルおよび置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルコキシからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)である、項1〜6のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
[項8]
およびRが、各々独立して、水素またはC1−6アルキル(該アルキルは、シアノ、ハロゲン、水酸基および置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルコキシからなる群から独立して選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよい)であり、ただし、RおよびRが同時に水素ではなく、あるいは、
とRが、それぞれが結合する炭素原子と一緒になって環を形成し、−ORと共に式(IIa):
Figure 2018168894
[式(IIa)中、
eおよびfが、各々独立して、1または2であり、
およびVは、項1と同義であり、
5a、R5b、R5cおよびR5dが、各々独立して、水素またはハロゲンである]で表される基を形成してもよい、項1〜7のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
[項9]
およびRが、1〜5個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいC1−6アルキルであり、あるいは、RとRが、それぞれが結合する炭素原子と一緒になって環を形成し、−ORと共に式(IIb):
Figure 2018168894
[式(IIb)中、
eおよびfが、各々独立して、1であり、
が、水素であり、
Vが、酸素原子であり、
5a、R5b、R5cおよびR5dが、各々独立して、水素またはハロゲンである]
で表される基を形成してもよい、項1〜8のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
[項10]
およびRが、各々独立して、水素または1〜5個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいC1−6アルキルであり、RとRが、それぞれが結合する炭素原子と一緒になって環を形成しない、項1〜9のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
[項11]
およびRが、それぞれが結合する炭素原子と一緒になって環を形成し、−ORと共に式(IIb):
Figure 2018168894
[式(IIb)中、
eおよびfが、各々独立して、1であり、
が、水素であり、
Vが、酸素原子であり、
5a、R5b、R5cおよびR5dが、各々独立して、水素またはハロゲンである]
で表される基である、請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
[項12]
が、水素、1〜3個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいC1−4アルキルまたはC3−7シクロアルキル(該シクロアルキルは、ハロゲン、水酸基および置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルコキシからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)である、項1〜11のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
[項13]
が、水素である、項1〜12のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
[項14]
およびRが、各々独立して、水素またはC1−4アルキル(該アルキルは、ハロゲン、水酸基、置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルコキシ、置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルキル、置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルコキシおよび置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい3〜7員の非芳香族複素環からなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)であり、
mが0または1である、項1〜13のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
[項15]
およびRが水素であり、
mが0または1である、項1〜14のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
[項16]
以下の化合物群から選択される、項1に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩:
実施例1:6−(4−フルオロフェノキシ)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]−2−メチル(1,1−)プロパン−2−オール、
実施例2:2−メチル−1−(6−{[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−1H−ベンズイミダゾール−1−イル)(1,1−)プロパン−2−オール、
実施例3:4−[6−(4−クロロフェノキシ)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]−2−メチル(4,4−)ブタン−2−オール、
実施例4:3−[{6−[4−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル}()メチル]オキセタン−3−オール、および
実施例5:3−[{6−[2−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル}()メチル]オキセタン−3−オール。
[項17]
以下の化合物群から選択される、項1に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩:
実施例1:6−(4−フルオロフェノキシ)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]−2−メチル(1,1−)プロパン−2−オール、
実施例2:2−メチル−1−(6−{[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−1H−ベンズイミダゾール−1−イル)(1,1−)プロパン−2−オール、および
実施例3:4−[6−(4−クロロフェノキシ)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]−2−メチル(4,4−)ブタン−2−オール。
[項18]
以下の化合物群から選択される、請求項1に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩:
実施例4:3−[{6−[4−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル}()メチル]オキセタン−3−オール、および
実施例5:3−[{6−[2−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル}()メチル]オキセタン−3−オール。
[項19]
項1〜18のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物。
[項20]
項1〜18のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、Nav1.7(SCN9A)が関与する疾患の治療薬。
[項21]
項1〜18のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、神経障害性疼痛、侵害受容性疼痛、炎症性疼痛、小径線維ニューロパチー、肢端紅痛症、発作性激痛症、排尿障害または多発性硬化症の治療薬。
[項22]
項1〜18のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩と、抗てんかん薬、抗うつ薬、麻薬性鎮痛薬、抗炎症薬、還元酵素阻害剤およびプロスタグランジン誘導体製剤から選択される少なくとも1種以上の薬剤とを組み合わせてなる医薬。
[項23]
神経障害性疼痛、侵害受容性疼痛、炎症性疼痛、小径線維ニューロパチー、肢端紅痛症、発作性激痛症、排尿障害または多発性硬化症の治療剤を製造するための、項1〜18のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩の使用。
[項24]
項1〜18のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩の有効量を哺乳動物に投与することを含む、当該哺乳動物における神経障害性疼痛、侵害受容性疼痛、炎症性疼痛、小径線維ニューロパチー、肢端紅痛症、発作性激痛症、排尿障害または多発性硬化症の治療方法。
[項25]
項2〜項24の発明中の化合物において、項1−2で除かれる化合物が除かれた項2〜項24の発明の態様。
本発明により、新規ベンズイミダゾール化合物またはそれらの製薬学的に許容される塩を含むNav1.7のブロッカーが提供される。本発明の化合物は、Nav1.7(SCN9A)が関与する疾患に対する治療薬または予防薬として有用であり、具体的には、神経障害性疼痛、侵害受容性疼痛、炎症性疼痛、小径線維ニューロパチー、肢端紅痛症、発作性激痛症等の患者に適用可能である。また、特定の位置に重水素原子を導入する事で代謝安定性の優れた化合物を提供する。
以下に、本発明をさらに詳細に説明する。本明細書において「置換基」の定義における炭素の数を、例えば、「C1−6」などと表記する場合もある。具体的には、「C1−6アルキル」なる表記は、炭素数1から6のアルキルと同義である。また、本明細書において、「置換されていてもよい」または「置換されている」なる用語を特に明示していない置換基については、「非置換」の置換基を意味する。例えば、「C1−6アルキル」とは、「非置換C1−6アルキル」であることを意味する。
また、本明細書における置換基の説明において、「基」なる用語を省略する場合もある。尚、「置換されていてもよい」で定義される場合において、置換基が存在するときの置換基の数は、置換可能であれば特に制限はなく、1または複数である。すなわち、該当する基における置換可能な炭素原子、または炭素原子および窒素原子上における置換可能な数の置換基によって置換されていてもよい事を示す。また、特に指示した場合を除き、各々の基の説明はその基が他の基の一部分または置換基である場合にも該当する。
置換基の結合位置は、本明細書において特に明示していない場合は化学的に可能な任意の位置である。
「ハロゲン」としては、例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素等が挙げられる。好ましくは、フッ素または塩素である。
「C1−2アルキル」とは、炭素数が1〜2個の飽和炭化水素基を意味し、「C1−3アルキル」とは、炭素数が1〜3個の直鎖状または分枝鎖状の飽和炭化水素基を意味し、「C1−4アルキル」とは、炭素数が1〜4個の直鎖状または分枝鎖状の飽和炭化水素基を意味し、「C1−6アルキル」とは、炭素数が1〜6個の直鎖状または分枝鎖状の飽和炭化水素基を意味する。「C1−2アルキル」の具体例としては、メチル、エチルが挙げられ、「C1−3アルキル」の具体例としては、上記に加え、プロピル、イソプロピルが挙げられ、「C1−4アルキル」の具体例としては、上記に加え、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチルが挙げられ、「C1−6アルキル」の具体例としては、上記に加え、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、1−エチルプロピル、ヘキシル、ならびにそれらの構造異性体が挙げられる。当該「C1−6アルキル」または「C1−4アルキル」としては、「C1−3アルキル」が好ましく、メチルおよびエチルがより好ましい。
「C3−7シクロアルキル」とは、炭素数3〜7個を有する、環状の非芳香族性炭化水素基(飽和炭化水素基および一部不飽和炭化水素基)を意味し、「C3−10シクロアルキル」とは、炭素数3〜10個を有する、環状の非芳香族性炭化水素基(飽和炭化水素基および一部不飽和炭化水素基)を意味する。「C3−7シクロアルキル」および「C3−10シクロアルキル」には、架橋したものも含まれる。「C3−7シクロアルキル」の具体例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル等が挙げられる。「C3−10シクロアルキル」の具体例としては、上記に加えて、シクロオクチル、アダマンチル等が挙げられ、好ましくは、「C3−7シクロアルキル」である。
前記「C3−7シクロアルキル」および「C3−10シクロアルキル」には、それぞれ、「C3−7シクロアルキル」および「C3−10シクロアルキル」と、ベンゼン環または5員もしくは6員の窒素、硫黄または酸素から選ばれるヘテロ原子を1個、または同一または異なって2個以上(例えば2〜4個)含有する環(例えば、下記で説明する「5または6員の単環式ヘテロアリール」、および下記で説明する「3〜7員の非芳香族複素環」のうち5または6員の環)とが縮環した2環式の基も包含される。該基の具体例としては、例えば、下記式で表される基等が挙げられる。
Figure 2018168894
「C6−10アリール」とは、炭素数6〜10個を有する芳香族炭化水素基を意味する。好ましくはフェニルである。「C6−10アリール」の具体例としては、例えば、フェニル、1−ナフチルまたは2−ナフチル等が挙げられる。
前記「C6−10アリール」には、「フェニル」と、窒素、硫黄または酸素から選ばれるヘテロ原子を1個、または同一または異なって2個以上(例えば2〜4個)含有する5もしくは6員の環(例えば、下記で説明する「5または6員の単環式ヘテロアリール」、下記で説明する「3〜7員の非芳香族複素環」のうち5または6員の環)、または5〜7員のシクロアルキル環(例えばシクロペンタン、シクロヘキサンまたはシクロヘプタン)とが縮環した基も包含される。該基の具体例としては、例えば、下記式で表される基等が挙げられる。
Figure 2018168894
「5〜12員のヘテロアリール」とは、環を構成する原子として炭素に加えて、窒素、硫黄または酸素から選ばれるヘテロ原子を1個、または同一または異なって2個以上(例えば2〜4個)含有する単環式もしくは多環式の5〜12員の芳香族基を意味し、好ましくは、「5または6員の単環式ヘテロアリール」である。「5または6員の単環式ヘテロアリール」とは、「5〜12員のヘテロアリール」のうち単環式の5または6員の芳香族基を意味する。
前記「5〜12員のヘテロアリール」における多環式ヘテロアリールとしては、具体的には同一または異なる二つの単環式へテロアリールが縮環したもの、あるいは単環式へテロアリールと芳香環(例えばベンゼンなど)または非芳香族環(例えばシクロヘキサンなど)とが縮環したものが挙げられる。
「5〜12員のヘテロアリール」の具体例としては、下記式で表される基が挙げられる。好ましい「5〜12員のヘテロアリール」としては、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニルが挙げられる。別の実施態様では、好ましくは、ベンゾフラニル(結合位置は、ヘテロアリール(フラン)環上)、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニルが挙げられる。なお「5または6員の単環式ヘテロアリール」の具体例は、下記式で表される基のうち単環のものである。
Figure 2018168894
「3〜7員の非芳香族複素環」とは、環を構成する原子として炭素に加えて、窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子を1個、または同一または異なって2個以上(例えば、2〜4個、好ましくは、2〜3個)有する、3〜7員の環状の基を意味する。該複素環は、非芳香族性であり、飽和または部分不飽和のいずれであってもよい。好ましくは飽和複素環であり、より好ましくは5員もしくは6員の飽和複素環である。「3〜7員の非芳香族複素環」の具体例としては、オキセタニル、アゼチジニル、ピラニル、テトラヒドロフリル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキソチオモルホリニル、ヘキサメチレンイミニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イミダゾリジニル、オキソイミダゾリジニル、ジオキソイミダゾリジニル、オキソオキサゾリジニル、ジオキソオキサゾリジニル、ジオキソチアゾリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル等が挙げられる。好ましくは、ピラニル、テトラヒドロフリル、ピロリジニル、ピぺリジニル、モルホリニルである。
前記「3〜7員の非芳香族複素環」は、該3〜7員の非芳香族複素環がベンゼンまたは6員のヘテロアリール(例えばピリジン、ピリミジンまたはピリダジンなど)と縮合し環を形成した場合も包含する。具体例としては、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロプリニル、ジヒドロチアゾロピリミジニル、ジヒドロベンゾジオキサニル、イソインドリニル、インダゾリル、ピロロピリジニル、テトラヒドロキノリニル、デカヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロイソキノリニル、テトラヒドロナフチリジニル、テトラヒドロピリドアゼピニル等が挙げられる。
「C1−2アルコキシ」とは、前記「C1−2アルキル」で置換されたオキシ基を意味し、「C1−4アルコキシ」とは、前記「C1−4アルキル」で置換されたオキシ基を意味する。「C1−2アルコキシ」の具体例としては、メトキシ、エトキシが挙げられ、「C1−4アルコキシ」の具体例としては、上記に加え、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ等が挙げられる。「C1−4アルコキシ」として好ましくは、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシが挙げられる。
「C3−7シクロアルコキシ」とは、前記「C3−7シクロアルキル」で置換されたオキシ基を意味する。「C3−7シクロアルコキシ」の具体例としては、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ等が挙げられる。好ましくは、シクロヘキシルオキシである。「C5−6シクロアルコキシ」とは、「C3−7シクロアルコキシ」における炭素数が5または6のシクロアルコキシである。
「C6−10アリールオキシ」とは、前記「C6−10アリール」で置換されたオキシ基を意味する。「C6−10アリールオキシ」の具体例としては、例えばフェニルオキシ、ナフチルオキシ等が挙げられ、好ましくはフェニルオキシである。
「5〜12員のヘテロアリールオキシ」とは、前記「5〜12員のヘテロアリール」で置換されたオキシ基を意味する。「5〜12員のヘテロアリールオキシ」の具体例としては、例えばピリジルオキシ、イミダゾリルオキシまたはフリルオキシ等が挙げられ、好ましくはピリジルオキシである。
「C1−4アルキルアミノ」とは、1または2個の前記「C1−4アルキル」で置換されたアミノ基を意味する。「C1−4アルキルアミノ」の具体例としては、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、イソブチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、エチルメチルアミノ等が挙げられる。好ましくは、メチルアミノ、ジメチルアミノである。
「C3−7シクロアルキルアミノ」とは、1または2個の前記「C3−7シクロアルキル」で置換されたアミノ基を意味する。「C3−7シクロアルキルアミノ」の具体例としては、シクロプロピルアミノ、シクロブチルアミノ、シクロペンチルアミノ、シクロヘキシルアミノ、ジシクロプロピルアミノ等が挙げられる。好ましくは、シクロヘキシルアミノである。
「C1−4アルキルスルホニル」とは、前記「C1−4アルキル」で置換されたスルホニル基を意味する。「C1−4アルキルスルホニル」の具体例としては、例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル等が挙げられ、好ましくはメチルスルホニルである。
「C1−4アルキルチオ」とは、前記「C1−4アルキル」で置換されたチオ基を意味する。「C1−4アルキルチオ」の具体例としては、例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ等が挙げられ、好ましくはメチルチオである。
式(I)または式(I’)において、「任意の1〜6個の水素が重水素によって置換されていてもよい」または「任意の1〜8個の水素は重水素によって置換されている」とは、式(I)または式(I’)における水素が重水素によって置換されることに加えて、上記C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルコキシ、3〜7員の非芳香族複素環、C6−10アリール、C6−10アリールオキシ、5〜12員のヘテロアリール、5〜12員のヘテロアリールオキシ、C1−4アルキルチオまたはC1−4アルキルスルホニルにおける水素が重水素によって置換されることを意味する。具体例としては、()メチル、()エチル、()メトキシ、()フェニル、()フェノキシ等が挙げられる。
前記式(I)または式(I’)で表される本発明の化合物を更に具体的に開示するため、式(I)または式(I’)において用いられる各種記号につき、その好適な具体例を挙げて更に詳細に説明する。
1a、R1b、R1cおよびR1dの一つの態様としては、各々独立して、水素、重水素、ハロゲン、シアノ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C1−4アルキルアミノ(該アルキル、該アルコキシおよび該アルキルアミノにおけるアルキル部分は、各々独立して、重水素、ハロゲン、水酸基、置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルコキシ、置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルキル、置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルコキシおよび置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい3〜7員の非芳香族複素環からなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルコキシ、C3−7シクロアルキルアミノ(該シクロアルキル、該シクロアルコキシおよび該シクロアルキルアミノにおけるシクロアルキル部分は、各々独立して、重水素、ハロゲン、水酸基、置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルキル、置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルコキシ、置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルキルおよび置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルコキシからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)、C6−10アリール、C6−10アリールオキシ、5〜12員のヘテロアリールまたは5〜12員のヘテロアリールオキシ、(該アリールおよび該アリールオキシにおけるアリール部分ならびに該ヘテロアリールおよび該ヘテロアリールオキシにおけるヘテロアリール部分は、各々独立して、重水素、ハロゲン、シアノ、置換基群Aおよび重水素からなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルキル、置換基群Aおよび重水素からなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルコキシ、置換基群Bおよび重水素からなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルキル、置換基群Bおよび重水素からなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルコキシ、置換基群Bおよび重水素からなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい3〜7員の非芳香族複素環、置換基群Aおよび重水素からなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルキルチオおよび置換基群Aおよび重水素からなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルキルスルホニルからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)が挙げられる。但し、R1a、R1b、R1cまたはR1dの少なくとも1つは上記のC6−10アリール、C6−10アリールオキシ、5〜12員のヘテロアリールまたは5〜12員のヘテロアリールオキシである。
1a、R1b、R1cおよびR1dの別の態様としては、各々独立して、水素、ハロゲン、シアノ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ(該アルキルおよびアルコキシにおけるアルキル部分は、各々独立して、1〜3個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよい)、C6−10アリール、C6−10アリールオキシ、5〜12員のヘテロアリールまたは5〜12員のヘテロアリールオキシ、(該アリールおよびアリールオキシにおけるアリール部分ならびに該ヘテロアリールおよびヘテロアリールオキシにおけるヘテロアリール部分は、各々独立して、ハロゲン、シアノ、置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルキル、置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルコキシおよび置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルキルスルホニルからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)が挙げられる。但し、R1a、R1b、R1cまたはR1dの少なくとも1つは上記のC6−10アリール、C6−10アリールオキシ、5〜12員のヘテロアリールまたは5〜12員のヘテロアリールオキシである。
1a、R1b、R1cおよびR1dの別の態様として、R1aおよびR1dが、水素であり、R1bおよびR1cが、各々独立して、水素、C6−10アリール、C6−10アリールオキシ、5〜12員のヘテロアリールまたは5〜12員のヘテロアリールオキシ、(該アリールおよびアリールオキシにおけるアリール部分ならびに該ヘテロアリールおよびヘテロアリールオキシにおけるヘテロアリール部分は、各々独立して、ハロゲン、置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルキルおよび置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルキコキシからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)である場合が挙げられる。但し、R1bおよびR1cが同時に水素ではない。
1a、R1b、R1cおよびR1dの別の態様として、R1aおよびR1dが、水素であり、R1bまたはR1cのいずれか一方が、C6−10アリール、C6−10アリールオキシ、5〜12員のヘテロアリールまたは5〜12員のヘテロアリールオキシ(該アリールおよびアリールオキシにおけるアリール部分ならびに該ヘテロアリールおよびヘテロアリールオキシにおけるヘテロアリール部分は、各々独立して、ハロゲン、置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルキルおよび置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルコキシからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)であり、もう一方が水素である場合が挙げられる。
1a、R1b、R1cおよびR1dの別の態様として、R1a、R1cおよびR1dが、水素であり、R1bが、C6−10アリール、C6−10アリールオキシ、5〜12員のヘテロアリールまたは5〜12員のヘテロアリールオキシ(該アリールおよびアリールオキシにおけるアリール部分ならびに該ヘテロアリールおよびヘテロアリールオキシにおけるヘテロアリール部分は、各々独立して、ハロゲン、置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルキルおよび置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルコキシからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)である場合が挙げられる。
1a、R1b、R1cおよびR1dの好ましい具体例としては、水素、重水素、フッ素、塩素、メチル、()メチル、エチル、()エチル、イソプロピル、イソブチル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、メトキシ、()メトキシ、エトキシ、フェニル、()フェニル、2−フルオロフェニル、3−フルオロフェニル、4−フルオロフェニル、4−(トリフルオロメチル)フェニル、4−(トリフルオロメチル)−(2,3,5,6−)フェニル、5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル、フェノキシ、()フェノキシ、3−フルオロフェノキシ、4−フルオロフェノキシ、3,4−ジフルオロフェノキシ、3,5−ジフルオロフェノキシ、4−クロロフェノキシ、4−メチルフェノキシ、4−(トリフルオロメチル)フェノキシ、4−メトキシフェノキシ、4−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ、4−シアノフェノキシ、4−(メチルスルホニル)フェノキシ、(5−メチルピリジン−2−イル)オキシ、(5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)オキシ、(5−フルオロピリジン−2−イル)オキシ、2−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル、2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル、2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル、4−(トリフルオロメトキシ)フェニル、(5−クロロピリジン−2−イル)オキシ、2,4−ジクロロフェニル、2−クロロ−4−フルオロフェノキシ、4−クロロ−2−フルオロフェノキシ、2,4−ジクロロフェノキシが挙げられる。
1a、R1b、R1cおよびR1dのより好ましい具体例としては、水素、フッ素、4−(トリフルオロメチル)フェニル、5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル、3−フルオロフェノキシ、4−フルオロフェノキシ、4−クロロフェノキシ、4−メチルフェノキシ、4−(トリフルオロメチル)フェノキシ、4−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ、(5−メチルピリジン−2−イル)オキシ、(5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)オキシ、2−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル、4−(トリフルオロメトキシ)フェニル、(5−クロロピリジン−2−イル)オキシが挙げられる。
1a、R1b、R1cおよびR1dのさらに好ましい具体例としては、水素、4−(トリフルオロメチル)フェニル、5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル、4−フルオロフェノキシ、4−クロロフェノキシ、4−(トリフルオロメチル)フェノキシ、4−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ、(5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)オキシ、2−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル、4−(トリフルオロメトキシ)フェニル、(5−クロロピリジン−2−イル)オキシが挙げられる。
1a、R1b、R1cおよびR1dの好ましい組み合わせとしては、R1a、R1cおよびR1dが、水素であり、R1cが、4−(トリフルオロメチル)フェニル、5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル、4−フルオロフェノキシ、4−クロロフェノキシ、4−(トリフルオロメチル)フェノキシ、4−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ、(5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)オキシ、2−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル、4−(トリフルオロメトキシ)フェニル、(5−クロロピリジン−2−イル)オキシのいずれかが挙げられる。
好ましいRおよびRとしては、水素、重水素またはC1−6アルキル(該アルキルは、重水素、シアノ、ハロゲン、水酸基および置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルコキシからなる群から独立して選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよい)が挙げられ、より好ましくは、水素または1〜5個のハロゲンで置換されていてもよいC1−6アルキルが挙げられる。
およびRの好ましい具体例としては、水素、重水素、メチル、()メチル、エチル、()エチル、イソプロピル、イソブチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルが挙げられ、より好ましくは、水素、メチル、エチルが挙げられる。
また、RおよびRの別の好ましい具体例としては、結合する炭素原子と一緒になって環を形成し、−ORと共に下記式(II):
Figure 2018168894
で表される基が挙げられる。
上記式(II)中、
好ましいeおよびfとしては、各々独立して、1または2が挙げられる。好ましいVとしては単結合または酸素原子が挙げられる。
好ましいR5a、R5b、R5cおよびR5dとしては、各々独立して、水素またはハロゲンが挙げられる。
好ましいRとしては、水素、重水素、C1−4アルキル(該アルキルは、1〜3個の同一もしくは異なるハロゲンまたは重水素で置換されていてもよい)またはC3−7シクロアルキル(該シクロアルキルは、重水素、ハロゲン、水酸基および置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルコキシからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)が挙げられ、より好ましくは、水素が挙げられる。
の好ましい具体例としては、水素、重水素、メチル、()メチル、エチル、()エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルが挙げられ、より好ましくは、水素、イソプロピル、シクロペンチルが挙げられ、さらにより好ましくは、水素が挙げられる。
好ましいmとしては、0または1が挙げられ、
より好ましくは、0が挙げられる。
Lは、CRである(mが2を表す場合、それぞれのCRは、各々独立し、同一でも異なってもよい)。
好ましいRおよびRとしては、水素、重水素またはC1−4アルキル(該アルキルは、各々独立して、重水素、ハロゲン、水酸基、置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルコキシ、置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルキル、置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルコキシおよび置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい3〜7員の非芳香族複素環からなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)が挙げられ、より好ましくは、水素が挙げられる。
およびRの好ましい具体例としては、水素、重水素、メチル、()メチル、エチル、()エチルが挙げられ、より好ましくは、水素が挙げられる。
好ましい置換基群Aとしては、重水素、フッ素、塩素、水酸基、C1−2アルコキシおよびC5−6シクロアルコキシが挙げられ、より好ましくは、フッ素、水酸基およびC1−2アルコキシが挙げられる。
好ましい置換基群Bとしては、重水素、フッ素、塩素、水酸基、C1−2アルキル、C1−2アルコキシおよびC5−6シクロアルコキシが挙げられ、より好ましくは、フッ素、水酸基、C1−2アルキルおよびC1−2アルコキシが挙げられる。
式(I’)における好ましいEとしては、両方もしくは一方が重水素であり、より好ましくは両方が重水素である。
式(I)または式(I’)の化合物の一つの態様として、以下が挙げられる。
1a、R1b、R1cおよびR1dが、各々独立して、水素、重水素、C6−10アリール、C6−10アリールオキシ、5〜12員のヘテロアリール、または5〜12員のヘテロアリールオキシ(該アリールおよび該アリールオキシにおけるアリール部分ならびに該ヘテロアリールおよび該ヘテロアリールオキシにおけるヘテロアリール部分は、各々独立して、重水素、ハロゲン、置換基群Aおよび重水素からなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルキルおよび置換基群Aおよび重水素からなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルコキシからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)であり、但し、R1a、R1b、R1cまたはR1dの少なくとも1つはC6−10アリール、C6−10アリールオキシ、5〜12員のヘテロアリールまたは5〜12員のヘテロアリールオキシであり、
およびRが、各々独立して、水素、重水素またはC1−6アルキル(該アルキルは、重水素、シアノ、ハロゲン、水酸基および置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルコキシからなる群から独立して選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよい)であり、ただし、RおよびRが同時に水素ではなく、あるいは、
とRが、それぞれが結合する炭素原子と一緒になって環を形成し、−ORと共に式(IIa):
Figure 2018168894
[式(IIa)中、
eおよびfは、各々独立して、1または2であり、
は、水素、重水素、C1−6アルキル(該アルキルは、重水素、ハロゲン、水酸基、置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルコキシ、置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルキル、置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルコキシおよび置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい3〜7員の非芳香族複素環からなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)またはC3−7シクロアルキル(該シクロアルキルは、重水素、ハロゲン、水酸基、置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルキル、置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルコキシ、置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルキルおよび置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルコキシからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)であり、
Vは単結合または酸素原子であり、
5a、R5b、R5cおよびR5dは、各々独立して、水素、重水素またはハロゲンである]で表される基を形成してもよく、
が、水素、重水素、C1−4アルキル(該アルキルは、1〜3個の同一もしくは異なるハロゲンまたは重水素で置換されていてもよい)またはC3−7シクロアルキル(該シクロアルキルは、重水素、ハロゲン、水酸基および置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルコキシからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)であり、
mが、0または1であり、
Lが、CRを表し、
およびRが、各々独立して、水素、重水素またはC1−4アルキル(該アルキルは、重水素、ハロゲン、水酸基、置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルコキシ、置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルキル、置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルコキシおよび置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい3〜7員の非芳香族複素環からなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)である
化合物またはその製薬学的に許容される塩であり、式(I’)においては、さらにEの両方もしくは一方が重水素である。
式(I)または式(I’)の化合物の別の態様として、以下が挙げられる。
1aおよびR1dが、水素であり、R1bまたはR1cの少なくとも1つがC6−10アリール、C6−10アリールオキシ、5〜12員のヘテロアリールまたは5〜12員のヘテロアリールオキシ(該アリールおよび該アリールオキシにおけるアリール部分ならびに該ヘテロアリールおよび該ヘテロアリールオキシにおけるヘテロアリール部分は、各々独立して、ハロゲン、置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルキルおよび置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルコキシからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)であり、
およびRが、各々独立して、1〜5個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいC1−6アルキルであり、あるいは、RとRが、それぞれが結合する炭素原子と一緒になって環を形成し、−ORと共に式(IIb):
Figure 2018168894
[式(IIb)中、
eおよびfは、各々独立して、1であり、
は、水素であり、
Vは、酸素原子であり、
5a、R5b、R5cおよびR5dは、各々独立して、水素またはハロゲンである]
で表される基を形成してもよく、
が、水素であり、
mが、0または1であり、
Lが、CRを表し、
およびRが、各々独立して、水素または1〜3個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいC1−4アルキルである
化合物またはその製薬学的に許容される塩であり、更に、式(I)においては任意の1〜6個の水素が重水素によって置換されていてもよく、式(I’)においては任意の1〜8個の水素が重水素によって置換されている。
式(I)または式(I’)の化合物の別の態様として、以下が挙げられる。
1aおよびR1dが、水素であり、R1bまたはR1cの一方が、フェニル、2−フルオロフェニル、3−フルオロフェニル、4−フルオロフェニル、4−(トリフルオロメチル)フェニル、5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル、フェノキシ、3−フルオロフェノキシ、3,4−ジフルオロフェノキシ、3,5−ジフルオロフェノキシ、4−クロロフェノキシ、4−(トリフルオロメチル)フェノキシ、4−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ、4−シアノフェノキシ、4−(メチルスルホニル)フェノキシ、(5−メチルピリジン−2−イル)オキシ、(5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)オキシ、(5−フルオロピリジン−2−イル)オキシ、2−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル、2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル、2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル、4−(トリフルオロメトキシ)フェニル、(5−クロロピリジン−2−イル)オキシ、2,4−ジクロロフェニル、2−クロロ−4−フルオロフェノキシ、4−クロロ−2−フルオロフェノキシまたは2,4−ジクロロフェノキシであり、もう一方が、水素であり、
およびRが、共にメチルであるか、あるいは、
とRが、それぞれが結合する炭素原子と一緒になって環を形成し、ORと共に下記式(IIc)
Figure 2018168894
[式(IIc)中、eおよびfは、1であり、Rは、水素であり、Vは、単結合または酸素原子である]で表される基であり、
mが、0である、
化合物またはその製薬学的に許容される塩であり、式(I’)においては、Eが重水素である。
本発明の化合物の製造方法について以下に述べる。式(I)または式(I’)で表される本発明の化合物は、例えば下記の製造法1〜5により製造することができる。なお、下記の製造方法において、E以外においても、可能であれば各化合物中の任意の水素が適宜重水素に置換されていてもよい。
製造法1:
式(I)または式(I’)で表される化合物のうち、R1bがORである式(S−5)で表される化合物またはその製薬学的に許容される塩は、例えば下記の製法により製造することができる。
Figure 2018168894
(式中、Eは、同一または異なって、水素または重水素であり、R1a、R1c、R1d、R、R、R、Lおよびmは項1に記載の定義と同じであり、RO−は、R1bにおける置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルコキシ、置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルコキシ、置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC6−10アリールオキシまたは置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい5〜12員のヘテロアリールオキシを表し、XおよびXは、各々独立して、ハロゲン、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、メタンスルホニルオキシ等の脱離基を表す。)
工程(1−1):
本工程は式(s−1)で表されるニトロベンゼン化合物とアミン化合物(s−A)を反応させることにより、式(s−2)で表されるニトロアニリン化合物を製造する工程である。本反応で使用する塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の無機塩基やトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基が挙げられる。また、アミン化合物を過剰に使用する場合は塩基を用いなくてもよい。溶媒としては、THF、1,2−ジメトキシエタン、1,4−ジオキサン等のエーテル系溶媒、DMF、NMP、アセトニトリル等が挙げられる。反応時間は通常10分から10時間であり、反応温度は0℃から溶媒の沸点までである。
工程(1−2):
本工程は式(s−2)で表される化合物と水酸基を有する化合物を反応させることにより、式(s−3)で表されるニトロアニリン化合物を製造する工程である。本反応で使用する塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム等が挙げられる。溶媒としては、THF、1,2−ジメトキシエタン、1,4−ジオキサン等のエーテル系溶媒、DMF、NMP、アセトニトリル等が挙げられる。反応時間は通常10分から10時間であり、反応温度は0℃から溶媒の沸点までである。
工程(1−3):
本工程は式(s−3)で表される化合物を還元して式(s−4)で表されるフェニレンジアミン化合物を製造する工程である。本反応の条件は通常用いられるニトロ基の還元条件が挙げられ、例えばパラジウム−炭素等による水素添加条件下での接触還元や、亜鉛、鉄等による金属還元、水素化アルミニウムリチウム等によるヒドリド還元等が挙げられる。溶媒はそれぞれの還元条件で通常用いられる溶媒が挙げられ、接触還元の場合は、メタノール、エタノール、THF、酢酸エチル等、金属還元の場合はTHF、酢酸、メタノール、エタノール等、ヒドリド還元の場合はジエチルエーテル、THF等が挙げられる。反応時間は通常10分から24時間であり、反応温度としては0℃から溶媒の沸点までである。
工程(1−4):
本工程は式(s−4)で表される化合物と、ギ酸またはギ酸等価体を反応させて環化を行い、式(S−5)で表される化合物を製造する工程である。ギ酸等価体としては、オルトギ酸メチル、オルトギ酸エチル等のオルトギ酸エステル類が挙げられる。本反応は触媒として、ギ酸、酢酸等の有機酸やイッテルビウムトリフラート等のルイス酸を添加してもよい。溶媒としてはメタノール、エタノール等のアルコール系溶媒が挙げられる。反応剤として用いる上述のギ酸、オルトギ酸エステル等を溶媒として用いることも可能である。反応時間は通常10分から24時間であり、反応温度は室温から溶媒の沸点までである。
工程(1−1)および工程(1−2)は、連続して進行させることが可能であり、工程(1−1)の反応終了後の混合液に工程(1−2)で用いる試薬を加え反応させることで、1ステップで2つの置換基が導入された(s−3)で表される化合物を製造することができる。その際の反応時間は通常20分から20時間である。
製造法2:
式(s−3)で表されるニトロアニリン化合物は、例えば下記の製法によっても製造することができる。
Figure 2018168894
(式中、Eは、同一または異なって、水素または重水素であり、R1a、R1c、R1d、R、R、R、Lおよびmは項1に記載の定義と同じであり、RO−は、R1bにおける置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルコキシ、置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルコキシ、置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC6−10アリールオキシまたは置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい5〜12員のヘテロアリールオキシを表し、XおよびXは、各々独立して、ハロゲン、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、メタンスルホニルオキシ等の脱離基を表す。)
工程(2−1):
本工程は、式(s−7)で表されるアミノフェノール化合物を、式(s−6)で表されるフェノール化合物を用い、工程(1−1)と同様の方法で製造する工程である。
工程(2−2):
本工程は、式(s−7)で表される化合物に、R−Xを反応させて式(s−3)で表されるニトロアニリン化合物を製造する工程である。本反応で使用する塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム等が挙げられる。溶媒としては、THF、1,2−ジメトキシエタン、1,4−ジオキサン等のエーテル系溶媒、DMF、NMP、アセトニトリル等が挙げられる。反応時間は通常10分から10時間であり、反応温度は0℃から溶媒の沸点までである。
工程(2−1)および工程(2−2)は、連続して進行させることが可能であり、工程(2−1)の反応終了後の混合液に工程(2−2)で用いる試薬を加え反応させることで、1ステップで2つの置換基が導入された(s−3)で表される化合物を製造することができる。その際の反応時間は通常20分から20時間である。
製造法3:
式(I)または式(I’)で表される化合物のうち、R1bがORである式(S−5)で表される化合物またはその製薬学的に許容される塩は、例えば下記の製法によっても製造することができる。
Figure 2018168894
(式中、Eは、同一または異なって、水素または重水素であり、R1a、R1c、R1d、R、R、R、Lおよびmは項1に記載の定義と同じであり、Rは前記と同じであり、XおよびXは、各々独立して、ハロゲン、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、メタンスルホニルオキシ等の脱離基を表す。Bnはベンジル基を意味するが、ベンジル基と同様に脱保護反応可能な、例えばProtective Groups in Organic Synthesisに記載の置換されたベンジル基でもよい。)
工程(3−1):
本工程は式(s−8)で表されるフェノール化合物に、例えば塩基の存在下Bn−Xを作用させて式(s−9)で表されるエーテル化合物を製造する工程である。塩基としては炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム等が挙げられる。Bn−Xとしては、ベンジルクロリド、ベンジルブロミド等を挙げることができる。また、必要に応じて、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム、ヨウ化テトラブチルアンモニウム、硫酸水素テトラブチルアンモニウム等を添加してもよい。溶媒としてはアセトン、アセトニトリル、THF、ジエチルエーテル、1,4−ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン、DMF、NMP等が挙げられる。反応時間は通常30分から24時間であり、反応温度は0℃から溶媒の沸点までである。他にもProtective Groups in Organic Synthesis等に記載の方法(条件)で、式(s−8)で表される化合物から式(s−9)で表される化合物を製造することができる。
工程(3−2):
本工程は、式(s−10)で表されるニトロアニリン化合物を、式(s−9)で表される化合物を用い、工程(1−1)と同様の方法で製造する工程である。
工程(3−3):
本工程は式(s−10)で表される化合物のニトロ基を選択的に還元し、式(s−11)で表されるフェニレンジアミン化合物を製造する工程である。本反応の条件としては、硫黄で被毒した白金炭素等による水素添加条件下での接触還元、亜鉛、鉄、スズ等による金属還元、水素化アルミニウムリチウム等によるヒドリド還元等が挙げられる。溶媒としてはそれぞれの反応条件で通常用いられる溶媒が挙げられ、接触還元の場合はメタノール、エタノール、THF、酢酸エチル等、金属還元の場合はTHF、酢酸、メタノール、エタノール等、ヒドリド還元の場合はジエチルエーテル、THF等が挙げられる。反応時間は通常10分から24時間であり、反応温度としては0℃から溶媒の沸点までである。
工程(3−4):
本工程は、式(s−12)で表されるベンズイミダゾール化合物を、式(s−11)で表される化合物を用い、工程(1−4)と同様の方法で製造する工程である。
工程(3−5):
本工程は、式(s−12)で表される化合物を例えば水素添加条件下で接触還元することで水酸基の保護基を脱保護し、式(s−13)で表されるヒドロキシベンズイミダゾール化合物を製造する工程である。触媒としてはパラジウム−炭素等の不均一触媒が用いられる。水素添加条件下とは、水素雰囲気下、或いはギ酸、ギ酸アンモニウム等の存在下を意味する。溶媒としては、メタノール、エタノール、THF、酢酸エチル等が挙げられる。反応時間は通常30分から24時間であり、反応温度は0℃から溶媒の沸点までである。他にもProtective Groups in Organic Synthesis等に記載の方法(条件)で、式(s−12)で表される化合物から式(s−13)で表される化合物を製造することができる。
工程(3−6):
本工程は、式(s−13)で表される化合物から式(S−5)で表される化合物を製造する工程であり、以下の2つの反応条件が挙げられるが、これに限定されない。
1)塩基を使用する条件として、式(S−5)で表される化合物を式(s−13)で表される化合物およびR−X(Rは、R1bにおける置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルキル、置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルキル、置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC6−10アリールまたは置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい5〜12員のヘテロアリールを表し、Xは、前記のXと同じである。)を用い工程(2−2)と同様の方法で製造する工程が挙げられる。
2)触媒および塩基を使用する条件として、R基を持つボロン酸化合物またはハロゲン化合物を反応させる工程が挙げられる。触媒としては酢酸銅(II)、ヨウ化銅(I)、酸化銅(II)等が挙げられる。塩基としては炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化カリウム、トリエチルアミン等が挙げられる。溶媒としてはクロロホルム、1,4−ジオキサン、DMF、DMSO、NMP等が挙げられる。反応時間は通常30分から24時間であり、反応温度は室温から溶媒の沸点までである。
なお、R1a、R1b、R1cおよびR1dのいずれか1つ、または2つ以上がORである式(I)または式(I’)で表される化合物またはその製薬学的に許容される塩も上記と同様の方法で製造することができる。
製造法4:
式(I)または式(I’)で表される化合物のうち、R1bがR(アリールまたはヘテロアリール)である式(S−16)で表される化合物またはその製薬学的に許容される塩は、例えば下記の製法により製造することができる。
Figure 2018168894
(式中、Eは、同一または異なって、水素または重水素であり、R1a、R1c、R1d、R、R、R、Lおよびmは項1に記載の定義と同じであり、Xは前記と同じであり、RはC6−10アリールまたは5〜12員のヘテロアリール(該アリールおよび該ヘテロアリールは、各々独立して、ハロゲン、シアノ、置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルキル、置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルコキシ、置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルキル、置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルコキシ、置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい3〜7員の非芳香族複素環、置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルキルチオおよび置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルキルスルホニルからなる群から独立して選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよい)を表す。)
工程(4−1):
本工程は式(s−2)で表されるニトロアニリン化合物のニトロ基を選択的に還元し、式(s−14)で表されるフェニレンジアミン化合物を製造する工程である。本反応の条件としては、硫黄で被毒した白金炭素等による水素添加条件下での接触還元、亜鉛、鉄、スズ等による金属還元、水素化アルミニウムリチウム等によるヒドリド還元等が挙げられる。溶媒としてはそれぞれの反応条件で通常用いられる溶媒が挙げられ、接触還元の場合はメタノール、エタノール、THF、酢酸エチル等、金属還元の場合はTHF、酢酸、メタノール、エタノール等、ヒドリド還元の場合はジエチルエーテル、THF等が挙げられる。反応時間は通常10分から24時間であり、反応温度としては0℃から溶媒の沸点までである。
工程(4−2):
本工程は、式(s−15)で表されるベンズイミダゾール化合物を、式(s−14)で表される化合物を用い、工程(1−4)と同様の方法で製造する工程である。
工程(4−3):
本工程は式(s−15)で表される化合物と、R基を持つボロン酸またはボロン酸エステル化合物を塩基および触媒の存在下で反応させて式(S−16)で表される化合物を製造する工程である。具体的には鈴木カップリング反応を用いる工程である。塩基としては炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸三カリウム等が挙げられる。触媒としては酢酸パラジウム、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム等が挙げられる。溶媒としては1,4−ジオキサン、トルエン、1,2−ジメトキシエタン等が挙げられる。反応時間は通常30分から24時間であり、反応温度は室温から溶媒の沸点までである。
なお、R1a、R1b、R1cおよびR1dのいずれか1つ、または2つ以上がRである式(I)で表される化合物またはその製薬学的に許容される塩も上記と同様の方法で製造することができる。
製造法5:
式(I)または式(I’)で表される化合物のうち、R1bがRである式(S−16)で表される化合物またはその製薬学的に許容される塩は、例えば下記の製法によっても製造することができる。
Figure 2018168894
(式中、Eは、同一または異なって、水素または重水素であり、R1a、R1c、R1d、R、R、R、Lおよびmは項1に記載の定義と同じであり、RおよびXは前記と同じであり、R10およびR11は、各々独立して、置換されていてもよいC1−4アルキル、置換されていてもよいC1−4アルコキシ、置換されていてもよいC1−4ジアルキルアミノ、置換されていてもよいC6−10アリール、置換されていてもよいC6−10アリールオキシ、置換されていてもよい5〜12員のヘテロアリール、置換されていてもよい5〜12員のヘテロアリールオキシまたは水酸基を表す。R1011B−として好ましくは以下に示す構造が挙げられるが、それらによって限定されるものではない。)
Figure 2018168894
工程(5−1):
本工程は式(s−15)で表される化合物とビスピナコールジボロン等のジボロン類を、触媒および塩基の存在下で反応させて式(s−17)で表されるボロン酸エステル化合物を製造する工程である。触媒としては、ジクロロ[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム等が挙げられる。塩基としては酢酸カリウム、リン酸三カリウム、炭酸カリウム等が挙げられる。溶媒としては、1,4−ジオキサン、トルエン、1,2−ジメトキシエタン等が挙げられる。反応時間は通常1時間から48時間、反応温度は室温から溶媒の沸点である。
工程(5−2):
本工程は式(s−17)で表されるボロン酸エステル化合物と、R基を持つハライド化合物またはトリフラート化合物(R−X(X:ハロゲン原子)またはCFSOO−R等)を、触媒および塩基の存在下で反応させて式(S−16)で表される化合物を製造する工程である。具体的には鈴木カップリング反応を用いる工程である。塩基としては炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸三カリウム等が挙げられる。触媒としては酢酸パラジウム、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム等が挙げられる。溶媒としては1,4−ジオキサン、トルエン、1,2−ジメトキシエタン等が挙げられる。反応時間は通常30分から48時間であり、反応温度は室温から溶媒の沸点までである。
なお、R1a、R1b、R1cおよびR1dのいずれか1つ、または2つ以上がRである式(I)で表される化合物またはその製薬学的に許容される塩も上記と同様の方法で製造することができる。
製造法6:
式(I)または式(I’)で表される化合物のうち、RがR4a(アルキルまたはシクロアルキル)である化合物(S−19)またはその製薬学的に許容される塩は、例えば下記の製法により製造することができる。
Figure 2018168894

(式中、Eは、同一または異なって、水素または重水素であり、R1a、R1b、R1c、R1d、R、R、Lおよびmは項1に記載の定義と同じであり、Xは前記のXと同じであり、R4aはRの定義から水素を除いたものを表す。)
工程(4−1):
本工程は、式(I)で表される化合物のうち、Rが水素であるアルコール化合物(s−18)と、例えばR4aで表される化合物を塩基存在下で反応させて、式(S−15)で表される化合物を製造する工程である。塩基としては水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化リチウム、n−ブチルリチウム、カリウムtert−ブトキシド等が挙げられる。溶媒としてはジエチルエーテル、THF等のエーテル系溶媒、DMF、NMP、DMSO等が挙げられる。反応時間は10分から24時間であり、反応温度は0℃から溶媒の沸点までである。
上述のニトロ基の還元(工程(1−3)、工程(3−3)、工程(4−1))および続く環化反応(工程(1-4)、工程(3−4)、工程(4−2))は、例えば(s−3)、(s−10)または(s−2)の還元反応の際にさらにギ酸またはオルトギ酸エステル等のギ酸等価体を添加しておくことで、連続して進行させることが可能であり、1ステップで環化した(S−5)、(s−12)、(s−15)を製造する事ができる。その際の反応時間は通常10分から12時間であり、反応温度は室温から溶媒の沸点までである。
製造法7:
上述のアミン化合物(s−A)で表される化合物のうち、Eがともに重水素である化合物(s−B)またはその化学的に許容される塩は、例えば下記の製法により製造することができる。
Figure 2018168894
(式中、R、R、R、Lおよびmは項1に記載の定義と同じであり、Zはシアノ基、カルバモイル基等を表す。)
工程(7−1):
本工程は、式(s−20)で表される化合物に、重水素を還元的に付加することで式(s−B)で表されるアミン化合物を製造する工程であり、以下の2つの反応条件が挙げられるが、これに限定されない。
1)還元剤を用いる条件として、式(s−20)で表される化合物に、重水素化された還元剤を反応させる工程が挙げられる。重水素化された還元剤としては重水素化ホウ素ナトリウム、重水素化アルミニウムリチウム等が挙げられる。溶媒としてはメタノール、エーテル、THF等が挙げられる。反応時間は通常30分から10時間であり、反応温度は0℃から溶媒の沸点までである。
2)触媒を用いる条件として、式(s−20)で表される化合物を、重水素添加条件下、接触還元する工程が挙げられる。重水素添加条件下とは重水素雰囲気下、重水素加圧下等を表す。触媒としては水酸化パラジウム−炭素、酸化白金等が挙げられる。溶媒としてはメタノール、エタノール、THF、酢酸エチル等が挙げられる。反応時間は通常1時間から24時間であり、反応温度は室温から溶媒の沸点までである。
また、(s−B)で表されるアミン化合物は、例えば重水素化された出発原料を用いて製造することもできる。重水素化された出発原料としてはグリシン−2,2−等が挙げられる。
上記製造法における室温とは、具体的には10℃〜30℃を意味する。
上記製造法における出発原料および中間体は、公知化合物であるか、公知化合物から公知の方法により合成することができる。また、上記製造法において、反応点以外の何れかの官能基が、説明した反応条件下で変化するか、または説明した方法を実施するのに不適切な場合は、反応点以外を保護し、反応させた後、脱保護することにより目的化合物を得ることができる。保護基としては、例えば前述のProtective Groups in Organic Synthesis等に記載されているような通常の保護基を用いることができる。具体的には、アミンの保護基としては、例えば、エトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル、アセチル、ベンジル等を、また水酸基の保護基としては、例えば、トリ低級アルキルシリル、アセチル、ベンジル等を挙げることができる。
保護基の導入および脱離は、有機合成化学で常用される方法(例えば、上記のProtective Groups in Organic Synthesis参照)、あるいはそれらに準じた方法により行うことができる。
また、上記製造方法における、中間体、または最終生成物は、その官能基を適宜変換することにより、本発明に含まれる別の化合物へ導く事もできる。官能基の変換は、通常行われる一般的方法(例えば、Comprehensive Organic Transformations, R. C. Larock著(1989年)等参照)により行うことができる。
上記各製造法における中間体および目的化合物は、有機合成化学で常用される精製法、例えば中和、濾過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィー等によって単離精製することができる。また、中間体については、特に精製することなく次の反応に用いることも可能である。
また、光学異性体は前記製造法の適切な工程で、光学活性カラムを用いた方法、分別結晶化法等の公知の分離工程を実施することで分離することができる。また、出発原料として光学活性体を使用することもできる。
本発明の化合物は、光学異性体、立体異性体、ケトエノール体のような互変異性体、および/または幾何異性体を有する場合もあるが、本発明の化合物は、これらを含め全ての可能な異性体およびそれらの混合物を包含する。
本発明の化合物は、上記の異性体に加え、式(I)または式(I’)で表される化合物もしくはそれらのプロドラッグ、またはそれらの製薬学的に許容される塩を包含する。また、本発明の化合物またはその製薬学的に許容される塩は、水あるいは各種溶媒との付加物の形で存在することもあるが、これら付加物も包含する。さらに、本発明の化合物は、あらゆる態様の結晶形のものおよび化合物を構成する原子の一部または全部を同位体に変換した化合物(例えば、12Cを14Cに変換した化合物)も包含する。
本明細書における「式(I)または式(I’)の化合物のプロドラッグ」なる用語は、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により式(I)または式(I’)の化合物に変換される化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして式(I)または式(I’)の化合物に変化する化合物、胃酸等により加水分解を起こして式(I)または式(I’)の化合物に変化する化合物を意味する。
「製薬学的に許容される塩」としては、例えば、塩基付加塩または酸付加塩が挙げられる。塩基付加塩としては、例えば、カリウム塩、ナトリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、N−メチルグルカミン(メグルミン)等の水溶性アミン付加塩、または有機アミンの低級アルカノールアンモニウム塩が挙げられる。酸付加塩としては、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、酒石酸水素塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、サッカラート、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、パモエート[1,1’−メチレン−ビス−(2−ヒドロキシ−3−ナフトエート)]等の塩が挙げられる。
本発明の化合物の塩は以下の方法等により取得することができる。例えば、本発明の化合物が塩の形で得られる場合には、そのまま精製すればよい。また、本発明の化合物が遊離の形で得られる場合には、適当な有機溶媒に溶解または懸濁させ、上記の塩を形成しうる酸または塩基を加えて、通常の方法により塩を形成させればよい。
上記で示す製造方法で得られた式(I)または式(I’)の化合物は、抽出、カラムクロマトグラフィー、再結晶、再沈殿のような常法に従って単離・精製される。抽出溶媒としては、例えばジエチルエーテル、酢酸エチル、クロロホルム、ジクロロメタン、トルエン等が挙げられる。カラムクロマトグラフィーによる精製は、例えば、酸性、塩基性もしくは各種化学処理をしたシリカゲルまたはアルミナ等を用いて行われる。溶出溶媒としては、例えば、ヘキサン/酢酸エチル、ヘキサン/クロロホルム、酢酸エチル/メタノール、クロロホルム/メタノール、アセトニトリル/水、メタノール/水等が用いられる。
本発明のベンズイミダゾール環を有する新規化合物またはその製薬学的に許容される塩は、Nav1.7を阻害する特性を有し、C繊維やAδ繊維等の末梢神経が関与する痛み、しびれ感、灼熱感、鈍痛、刺痛、電撃痛等の自発痛、機械刺激や冷熱刺激に対する痛覚過敏あるいはアロディニアを伴う神経障害性疼痛、侵害受容性疼痛、炎症性疼痛、小径線維ニューロパチー、肢端紅痛症、発作性激痛症等に対する治療剤または予防剤として使用できる。ここでいう神経障害性疼痛としては、例えば糖尿病性ニューロパチー、帯状疱疹後神経痛、化学療法による神経障害、癌性疼痛、ヒト免疫不全症候群ウイルス感染性感覚神経障害、三叉神経痛、複合性局所疼痛症候群、反射性交感神経性ジストロフィー、腰部術後神経痛、幻肢痛、脊髄損傷後疼痛、遷延性術後疼痛、炎症性の脱髄性多発神経根障害、アルコール性神経障害、絞扼性末梢神経障害、医原性神経障害、突発性感覚神経障害、栄養障害による神経障害、放射線照射後神経障害、神経根障害、有毒性末梢神経障害、外傷性末梢性神経障害、腕神経叢引き抜き損傷、舌因神経痛、自己免疫性神経障害、慢性馬尾障害等が挙げられる。侵害受容性疼痛ないしは炎症性疼痛としては、腰痛、腹痛、慢性関節リウマチ、変形性関節症による疼痛、筋肉痛、急性術後痛、骨折痛、熱傷性疼痛等が挙げられる。また、本発明の化合物またはその製薬学的に許容される塩は、排尿障害に対する治療剤または予防剤としても使用できる。ここでいう排尿障害としては、頻尿、前立腺肥大による膀胱痛等が挙げられる。さらに、多発性硬化症における小脳の異常神経発火を抑える運動失調に対する治療剤または予防剤としても使用できる。さらに、本発明の化合物またはその製薬学的に許容される塩は、Nav1.7の選択的阻害活性を有することから、既存薬で問題となっている心臓や中枢神経由来の副作用を示さない薬剤になり得ると考えられる。
本発明の化合物の投与経路としては、経口投与、非経口投与または直腸内投与のいずれでもよく、その一日投与量は、化合物の種類、投与方法、患者の症状・年齢等により異なる。例えば、経口投与の場合は、通常、ヒトまたは哺乳動物1kg体重当たり約0.01〜1000mg、更に好ましくは約0.1〜500mgを1〜数回に分けて投与することができる。静注等の非経口投与の場合は、通常、例えば、ヒトまたは哺乳動物1kg体重当たり約0.01mg〜300mg、更に好ましくは約1mg〜100mgを投与することができる。
本発明化合物は、経口投与または非経口投与により、直接または適当な剤形を用いて製剤にし、投与することができる。剤形は、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、液剤、懸濁剤、注射剤、貼付剤、パップ剤等が挙げられるがこれに限らない。製剤は、製薬学的に許容される添加剤を用いて、公知の方法で製造される。添加剤は、目的に応じて、賦形剤、崩壊剤、結合剤、流動化剤、滑沢剤、コーティング剤、溶解剤、溶解補助剤、増粘剤、分散剤、安定化剤、甘味剤、香料等を用いることができる。具体的には、例えば、乳糖、マンニトール、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、トウモロコシデンプン、部分α化デンプン、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、酸化チタン、タルク等が挙げられる。
本発明の化合物およびその製薬学的に許容される塩は、その作用の増強を目的として、例えば、セレコキシブ、ボルタレン、イブプロフェン、ロキソプロフェン、アセトアミノフェン、ジクロフェナク、デキサメサゾン等の非ステロイド系抗炎症薬や、トラマドール、モルヒネ、オキシコドン等のオピオイド系鎮痛薬とも組み合わせて用いることができる。また、プレガバリン、カルバマゼピン等の抗てんかん薬、エパルレスタット等のアルドース還元酵素阻害剤、リマプロスト アルファデクス等のプロスタグランジン誘導体製剤、アミトリプチリン、デュロキセチン等の抗うつ薬、抗痙攣薬、抗不安薬、ドーパミン受容体作動薬、パーキンソン病治療薬、ホルモン製剤、偏頭痛治療薬、アドレナリンβ受容体拮抗薬、認知症治療薬、気分障害治療薬等の薬剤とも組み合わせて用いることができる。本発明の化合物およびその製薬学的に許容される塩と組み合わせて用いる薬剤として好ましくは、プレガバリン、カルバマゼピン等の抗てんかん薬、アミトリプチリン、デュロキセチン等の抗うつ薬、モルヒネ、オキシコドン、トラマドール等の麻薬性鎮痛薬、アセトアミノフェン、ジクロフェナク、デキサメサゾン等の抗炎症薬、エパルレスタット等のアルドース還元酵素阻害剤、リマプロスト アルファデクス等のプロスタグランジン誘導体が挙げられる。また、その副作用抑制を目的として、制吐剤、睡眠導入剤等の薬剤と組み合わせて用いることができる。本発明の化合物及び併用薬剤の投与時期は限定されず、これらを投与対象に対し、同時に投与してもよいし、適当な間隔をおいて投与してもよい。また、本発明の化合物と併用薬剤の合剤としても良い。併用薬剤の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明化合物と併用薬剤との配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせ等により適宜選択することができる。例えば投与対象がヒトである場合、本発明の化合物1重量部に対し、併用薬剤を0.01〜1000重量部用いればよい。
以下に参考例、比較例、実施例および試験例を挙げて本発明を更に具体的に説明するが、本願発明の技術的範囲はこれら実施例等に限定されるものではない。参考例、比較例および実施例におけるシリカゲルクロマトグラフィーは、山善株式会社製のシリカゲルカラムクロマトグラフィーまたはアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いた。化合物の同定はプロトン核磁気共鳴吸収スペクトル(H−NMR)を用いて行った。H−NMRは、JNM−ECS400(日本電子)を用いて測定した。
原料化合物、反応試薬および溶媒は、特に断りのない限り、市販のものを用いるか、または公知の方法に準じて製造したものを使用した。
製造法、参考例、比較例、実施例および試験例において、本明細書の記載を簡略化するために次に示すような略号を用いることもある。Me:メチル、THF:テトラヒドロフラン、DMF:N,N−ジメチルホルムアミド、NMP:N−メチル−2−ピロリジノン、DMSO:ジメチルスルホキシド、HEPES:2−[4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジニル]エタンスルホン酸、EGTA:O,O’−ビス(2−アミノエチル)エチレングリコール−N,N,N’,N’−四酢酸、NADPH:ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸、LC:液体クロマトグラフィー、MS:質量分析、NMR:核磁気共鳴、D:重水素、H:重水素、J:結合定数、s:一重線、d:二重線、t:三重線、dd:二重の二重線、m:多重線、br:幅広い。
参考例1:1−アミノ−2−メチル(1,1− )プロパン−2−オール一塩酸塩(化合物5)の製造
Figure 2018168894
工程(i):
グリシン−2,2−(化合物1、5.0g)およびメタノール(75mL)の混合物に、塩化チオニル(7.4mL)を0℃で加え、50℃で4時間攪拌した。室温まで冷却後、反応液を減圧濃縮し、メタノールで共沸を行った。得られた残渣を酢酸エチルでスラリー洗浄し、化合物2(8.2g)を製造した。
工程(ii):
化合物2(8.0g)およびTHF(75mL)の混合物に、トリエチルアミン(19.2mL)および二炭酸ジ−tert−ブチル(13.7g)を加え、50℃で3時間攪拌した。室温まで冷却後、反応液を濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣に酢酸エチルを加え、炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮を行い、化合物3の粗生成物(11.3g)を製造した。
工程(iii):
化合物3の粗生成物(11.2g)のTHF(78mL)溶液に、メチルマグネシウムブロマイド−ジエチルエーテル溶液(3.0mol/L、78mL)を0℃で3時間かけて滴下し、さらに室温で3時間攪拌した。塩化アンモニウム水溶液および酢酸エチルを加え、分層し、有機層を水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮を行い、化合物4の粗生成物(10.7g)を製造した。
工程(iv):
化合物4の粗生成物(10.6g)の酢酸エチル(25mL)溶液に、4mol/L塩酸−酢酸エチル溶液(50mL)を加え、室温で4時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、メタノールで共沸を行い、1−アミノ−2−メチル(1,1−)プロパン−2−オール(化合物5)の粗生成物(7.0g)を製造した。
参考例2:1−アミノ−2−メチル(1,1− )プロパン−2−オール(化合物7)の製造
Figure 2018168894
工程(i):
重水素化アルミニウムリチウム(1.0g)およびTHF(20mL)の混合物に、アセトンシアノヒドリン(化合物6、1.0g)のTHF(10mL)溶液を0℃で30分かけて滴下し、さらに室温で3時間攪拌した。反応液に硫酸ナトリウム十水和物(6.0g)を加え、室温で一晩攪拌した。反応混合物をセライト濾過後、濾液を減圧濃縮し、1−アミノ−2−メチル(1,1−)プロパン−2−オール(化合物7)の粗生成物(0.9g)を製造した。
別の製造方法として、2−メチル−2ヒドロキシプロピオンアミド(化合物)と重水素化アルミニウムリチウムを用いて、同様の方法で製造することができる。
Figure 2018168894
参考例3:4−アミノ−2−メチル(4,4− )ブタン−2−オール(化合物11)の製造
Figure 2018168894
工程(i):
1−クロロ−2−メチル−プロパン−2−オール(化合物9、523mg)、エタノール(10mL)および蒸留水(2.0mL)の混合物に、シアン化ナトリウム(283mg)を加え、還流下、3時間加熱攪拌した。室温まで冷却後、酢酸エチルおよび水を加え、分層し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮を行い、化合物10(250mg)を製造した。
工程(ii):
重水素化アルミニウムリチウム(159mg)およびTHF(10mL)の混合物に、化合物10(1.0g)のTHF(5.0mL)溶液を0℃で滴下し、室温で3時間攪拌した。反応液に硫酸ナトリウム十水和物(6.0g)を加え、室温で一晩攪拌した。反応混合物をセライト濾過後、濾液を減圧濃縮し、4−アミノ−2−メチル(4,4−)ブタン−2−オール(化合物11)の粗生成物(240mg)を製造した。
参考例4:3−[アミノ( )メチル]オキセタン−3−オール(化合物14)の製造
Figure 2018168894
工程(i):
オキセタン−3−オン(化合物12、464mg)、過塩素酸リチウム(685mg)およびシアノトリメチルシラン(1.0mL)の混合物を、室温で2時間攪拌した。クロロホルムを加え、反応混合物を濾過後、有機層を水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮を行い、化合物13の粗生成物(808mg)を製造した。
工程(ii):
重水素化アルミニウムリチウム(297mg)およびTHF(10mL)の懸濁液に、化合物13(808mg)のTHF(10mL)溶液を0℃で滴下し、室温で5時間攪拌した。反応液に硫酸ナトリウム十水和物(2.0g)を加え、室温で一晩攪拌した。反応混合物をセライト濾過後、濾液を減圧濃縮し、3−[アミノ()メチル]オキセタン−3−オール(化合物14)の粗生成物(632mg)を製造した。
参考例5:6−(4−フルオロフェノキシ)−1H−ベンズイミダゾール(化合物18)の製造
Figure 2018168894
工程(i):
5−フルオロ−2−ニトロアニリン(化合物15、100mg)、炭酸セシウム(313mg)および4−フルオロフェノール(86mg)およびNMP(1.0mL)の混合物を、100℃で1時間攪拌した。室温まで冷却後、酢酸エチルおよび水を加え、分層し、有機層を水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:ヘキサン/酢酸エチル=1/1)で精製し、化合物16(124mg)を製造した。
工程(ii):
化合物16(124mg)、パラジウム−炭素(120mg)、THF(5.0ml)の混合物を、水素雰囲気下、室温で2時間攪拌した。反応液をセライト濾過後、濾液の減圧濃縮を行い、化合物17(106mg)を製造した。
工程(iii):
化合物17(106mg)、p−トルエンスルホン酸一水和物(10mg)、オルトギ酸トリメチル(0.3ml)およびメタノール(5.0ml)の混合物を、室温で2時間攪拌後、50℃で1時間攪拌した。室温まで冷却後、反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:クロロホルム/メタノール=20/1)で精製し、6−(4−フルオロフェノキシ)−1H−ベンズイミダゾール(化合物18、82mg)を製造した。
参考例6:6−{[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−1H−ベンズイミダゾール(化合物21)の製造
Figure 2018168894
工程(i):
4−アミノ−3−ニトロフェノール(化合物19、200mg)、炭酸セシウム(458mg)、2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン(130μL)およびNMP(2.0mL)の混合物を、室温で6時間攪拌した。酢酸エチルおよび水を加え、分層し、有機層を水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:クロロホルム/メタノール=20/1)で精製し、化合物20(320mg)を製造した。
工程(ii):
化合物20(320mg)のメタノール(6.0mL)溶液に、ギ酸(0.4mL)、オルトギ酸トリメチル(3.0mL)および粉末亜鉛(354mg)を加え、60℃で2時間攪拌した。室温まで冷却後、炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチルを加え、反応混合物をセライト濾過し、濾液を分層後、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:クロロホルム/メタノール=30/1)で精製し、6−{[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−1H−ベンズイミダゾール(化合物21、135mg)を製造した。
参考例7:6−(4−クロロフェノキシ)−1H−ベンズイミダゾール(化合物24)の製造
Figure 2018168894
工程(i):
5−フルオロ−2−ニトロアニリン(化合物15、100mg)、炭酸セシウム(313mg)、4−クロロフェノール(99mg)およびのNMP(1.0ml)の混合物を、100℃で1時間攪拌した。室温まで冷却後、酢酸エチルおよび水を加え、分層し、有機層を水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:ヘキサン/酢酸エチル=1/1)で精製し、化合物22(136mg)を製造した。
工程(ii):
化合物22(136mg)、プラチナサルファイテッドカーボン(130mg)およびTHF(5.0ml)の混合物を、水素雰囲気下、室温で6時間攪拌した。反応液をセライト濾過後、濾液を減圧濃縮し、化合物23(120mg)を製造した。
工程(iii):
化合物23(120mg)、p−トルエンスルホン酸一水和物(10mg)、オルトギ酸トリメチル(0.3ml)およびメタノール(5.0ml)の混合物を、室温で2時間攪拌後、50℃で1時間攪拌した。室温まで冷却後、反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:クロロホルム/メタノール=20/1)で精製し、6−(4−クロロフェノキシ)−1H−ベンズイミダゾール(化合物24、88mg)を製造した。
参考例8:6−[4−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]−1H−ベンズイミダゾール(化合物27)の製造
Figure 2018168894
工程(i):
5−フルオロ−2−ニトロアニリン(化合物15、100mg)、炭酸セシウム(313mg)、4−(トリフルオロメトキシ)フェノール(99μL)およびNMP(1.0ml)の混合物を、100℃で1時間攪拌した。室温まで冷却後、酢酸エチルおよび水を加え、分層し、有機層を水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:ヘキサン/酢酸エチル=1/1)で精製し、化合物25(175mg)を製造した。
工程(ii):
化合物25(175mg)、パラジウム−炭素(150mg)およびTHF(5.0ml)の混合物を、水素雰囲気下、室温で6時間攪拌した。反応液をセライト濾過後、濾液を減圧濃縮し、化合物26(152mg)を製造した。
工程(iii):
化合物26(120mg)、p−トルエンスルホン酸一水和物(10mg)、オルトギ酸トリメチル(0.3ml)およびメタノール(5.0ml)の混合物を、室温で2時間攪拌後、50℃で1時間攪拌した。室温まで冷却後、反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:クロロホルム/メタノール=20/1)で精製し、6−[4−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]−1H−ベンズイミダゾール(化合物27、124mg)を製造した。
参考例9:6−[2−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ベンズイミダゾール(化合物29)の製造
Figure 2018168894
工程(i):
6−ブロモベンズイミダゾール(化合物28、100mg)、2−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニルボロン酸(167mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(26mg)、炭酸カリウム(210mg)、1,4−ジオキサン(2.0mL)および蒸留水(0.5mL)の混合物を、100℃で1時間攪拌した。室温まで冷却後、反応液をシリカゲルにチャージし、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:クロロホルム/メタノール=20/1)で精製し、6−[2−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ベンズイミダゾール(化合物29、86mg)を製造した。
比較例1:1−[6−(4−フルオロフェノキシ)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]−2−メチルプロパン−2−オールの製造
Figure 2018168894
工程(i):
2,4−ジフルオロ−1−ニトロベンゼン(化合物30、1.6g)、1−アミノ−2−メチルプロパン−2−オール(1.0g)、ジイソプロピルエチルアミン(5.2mL)およびDMF(50mL)の混合物を、60℃で2時間攪拌した。室温まで冷却後、水、酢酸エチルおよびヘキサンを加え、分層し、有機層を水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、化合物31の粗生成物を製造した。
工程(ii):
化合物31の粗生成物、4−フルオロフェノール(1.7g)、炭酸セシウム(6.5g)およびNMP(25mL)の混合物を、100℃で2時間攪拌した。室温まで冷却後、水、酢酸エチルおよびヘキサンを加え、分層し、有機層を水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:ヘキサン/酢酸エチル=3/1)で精製し、化合物32(3.1g)を製造した。
工程(iii):
化合物32(3.1g)、ギ酸アンモニウム(3.0g)、パラジウム−炭素(0.30g)およびメタノール(47mL)の混合物を、50℃で2時間攪拌した。室温まで冷却後、反応液をセライト濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチルを加え、分層し、有機層を水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:クロロホルム/メタノール=99/1)で精製し、化合物33(2.7g)を製造した。
工程(iv):
化合物33(600mg)、オルトギ酸トリメチル(1.7mL)およびp−トルエンスルホン酸一水和物(79mg)の混合物を、60℃で1時間攪拌した。室温まで冷却後、反応混合液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチルを加え、分層し、有機層を水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:クロロホルム/メタノール=95/5)で精製し、1−[6−(4−フルオロフェノキシ)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]−2−メチルプロパン−2−オール(410mg)を製造した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.06 (6H, s), 4.08 (2H, s), 4.72 (1H, s), 6.87 (1H, m), 6.96-6.99 (2H, m), 7.17 (2H, m), 7.39 (1H, m), 7.62 (1H, m), 8.09 (1H, s).
比較例2:2−メチル−1−(6−{[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−1H−ベンズイミダゾール−1−イル)プロパン−2−オールの製造
Figure 2018168894
工程(i):
3−フルオロ−4−ニトロフェノール(化合物34、1.0g)、ジイソプロピルエチルアミン(2.1g)、1−アミノ−2−メチルプロパン−2−オール(0.7g)およびNMP(16mL)の混合物を、100℃で4時間撹拌した。炭酸セシウム(3.1g)および2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン(1.4g)を加え、100℃で3時間撹拌した。室温まで冷却後、水、酢酸エチルおよびヘキサンを加え、分層し、有機層を水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣をヘキサン/酢酸エチル(=9/1)でスラリー洗浄し、化合物35(1.5g)を製造した。
工程(ii):
化合物35(500mg)のメタノール(7.0ml)溶液に、ギ酸(0.5mL)、オルトギ酸トリメチル(3.7mL)および亜鉛(440mg)を加え、70℃で2時間加熱撹拌した。室温まで冷却後、反応液をセライト濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣に酢酸エチルおよびロッシェル塩水溶液を加え、分層し、有機層を水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣をヘキサン/酢酸エチル(=1:5)で再結晶し、2−メチル−1−(6−{[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−1H−ベンズイミダゾール−1−イル)プロパン−2−オール(330mg)を製造した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.07 (6H, s), 4.11 (2H, s), 4.73 (1H, s), 7.00 (1H, m), 7.18 (1H, m), 7.56 (1H, m), 7.66 (1H, m), 8.13 (1H, s), 8.20 (1H, m), 8.54 (1H, m).
比較例3:4−[6−(4−クロロフェノキシ)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]−2−メチルブタン−2−オールの製造
Figure 2018168894
工程(i):
2,4−ジフルオロ−1−ニトロベンゼン(化合物30、200mg)、4−アミノ−2−メチルブタン−2−オール(136mg)、ジイソプロピルエチルアミン(263μL)およびNMP(2.0mL)の混合物を、110℃で30分攪拌した。炭酸セシウム(819mg)および4−クロロフェノール(186mg)を加え、150℃で3時間攪拌した。室温まで冷却後、酢酸エチルおよび水を加え、分層し、有機層を水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:ヘキサン/酢酸エチル=1/1)で精製し、化合物36(350mg)を製造した。
工程(ii):
化合物36(350mg)のメタノール(5.0mL)溶液に、ギ酸(0.4mL)、オルトギ酸トリメチル(2.8mL)および粉末亜鉛(326mg)を加え、60℃で3時間攪拌した。室温まで冷却後、反応液をセライト濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:クロロホルム/メタノール=20/1)で精製した。粗生成物をヘキサン/酢酸エチル(=1:1)で再結晶し、4−[6−(4−クロロフェノキシ)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]−2−メチルブタン−2−オール(237mg)を製造した。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.30 (6H, s), 1.99-2.03 (2H, m), 4.28-4.32 (2H, m), 6.90-6.91 (2H, m), 6.98 (1H, dd, J = 8.5, 2.4 Hz), 7.07 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.26-7.27 (2H, m), 7.75 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.12 (1H, br s).
比較例4:3−({6−[4−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル}メチル)オキセタン−3−オールの製造
Figure 2018168894
工程(i):
2,4−ジフルオロ−1−ニトロベンゼン(化合物30、17.1g)、3−(アミノメチル)オキセタン−3−オール(11.7g)、ジイソプロピルエチルアミン(24.2mL)およびNMP(110mL)の混合物を、室温で2時間攪拌した。炭酸セシウム(45.6g)および4−(トリフルオロメトキシ)フェノール(14.6mL)を加え、120℃で4時間攪拌した。室温まで冷却後、酢酸エチルおよび水を加え、分層し、有機層を水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:酢酸エチル)で精製した。粗生成物をヘキサン/酢酸エチル(=3/1)でスラリー洗浄し、化合物37(10.2g)を製造した。
工程(ii):
化合物37(659mg)のメタノール(8.0mL)溶液に、ギ酸(0.6mL)、オルトギ酸トリメチル(4.5mL)および粉末亜鉛(538mg)を加え、60℃で2時間攪拌した。室温まで冷却後、反応液をセライト濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:クロロホルム/メタノール=20/1)で精製した。粗生成物をヘキサン/酢酸エチル(=1:1)でスラリー洗浄し、3−({6−[4−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル}メチル)オキセタン−3−オール(306mg)を製造した。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.82 (1H, br s), 4.49 (2H, s), 4.55-4.63 (4H, m), 6.92-6.96 (3H, m), 7.14 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.20 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.62 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.94 (1H, s).
比較例5:3−({6−[2−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル}メチル)オキセタン−3−オールの製造
Figure 2018168894
工程(i):
4−ブロモ−2−フルオロ−1−ニトロベンゼン(化合物38、26.2g)、3−(アミノメチル)オキセタン−3−オール(12.3g)、ジイソプロピルエチルアミン(31.2mL)およびNMP(180mL)の混合物を、100℃で3時間攪拌した。室温まで冷却後、酢酸エチルおよび水を加え、分層し、有機層を水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣をヘキサン/クロロホルム(=3/2)でスラリー洗浄し、化合物39(29.8g)を製造した。
工程(ii):
化合物39(22.0g)のメタノール(200mL)溶液に、ギ酸(27.8mL)、オルトギ酸トリメチル(120mL)および粉末亜鉛(15.7g)を加え、室温で1時間攪拌した。反応液をセライト濾過後、減圧濃縮し、得られた残渣に酢酸エチルおよびロッシェル塩水溶液を加え、分層し、有機層を水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をヘプタン/2−プロパノール(=4/3)でスラリー洗浄し、化合物40(19.1g)を製造した。
工程(iii):
化合物40(13.9g)、2−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニルボロン酸(16.2g)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(5.7g)、炭酸カリウム(20.4g)、1,2−ジメトキシエタン(180mL)および蒸留水(60mL)の混合物を、80℃で2時間攪拌した。室温まで冷却後、酢酸エチルおよび水を加え、分層し、有機層を水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:クロロホルム/メタノール=20/1)で精製した。粗生成物をヘプタン/2−プロパノール(=2/1)で再結晶し、3−({6−[2−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル}メチル)オキセタン−3−オール(10.60g)を製造した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.84 (3H, s), 4.42 (2H, d, J = 6.7 Hz), 4.54 (2H, d, J = 6.7 Hz), 4.59 (2H, s), 6.22 (1H, s), 7.33 (1H, dd, J = 8.2, 1.5 Hz), 7.37-7.41 (2H, m), 7.55 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.66 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.84 (1H, s), 8.28 (1H, s).
実施例1:1−[6−(4−フルオロフェノキシ)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]−2−メチル(1,1− )プロパン−2−オールの製造
Figure 2018168894
工程(i):
2,4−ジフルオロ−1−ニトロベンゼン(化合物30、1.1g)、化合物5(参考例1)の粗生成物(1.2g)、ジイソプロピルエチルアミン(2.8mL)およびNMP(12mL)の混合物を、室温で1時間攪拌した。炭酸セシウム(3.2g)および4−フルオロフェノール(1.0g)を加え、100℃で4時間攪拌した。室温まで冷却後、酢酸エチルおよび水を加え、分層し、有機層を水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:ヘキサン/酢酸エチル=1/1)で精製し、化合物41の粗生成物(2.7g)を製造した。
工程(ii):
化合物41の粗生成物(2.7g)のメタノール(30mL)溶液に、ギ酸(2.5mL)、オルトギ酸トリメチル(14.6mL)および粉末亜鉛(2.2g)を加え、室温で1時間攪拌した。反応液をセライト濾過後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:クロロホルム/メタノール=20/1)で精製した。粗生成物をヘキサン/酢酸エチル(=1:1)でスラリー洗浄し、1−[6−(4−フルオロフェノキシ)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]−2−メチル(1,1−)プロパン−2−オール(960mg)を製造した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.06 (6H, s), 4.72 (1H, s), 6.87 (1H, dd, J = 8.5, 2.4 Hz), 6.96-7.00 (2H, m), 7.14-7.20 (2H, m), 7.39 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.62 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.08 (1H, s).
実施例2:2−メチル−1−(6−{[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−1H−ベンズイミダゾール−1−イル)(1,1− )プロパン−2−オールの製造
Figure 2018168894
工程(i):
3−フルオロ−4−ニトロフェノール(化合物34、2.1g)、化合物5(参考例1)の粗生成物(2.0g)、ジイソプロピルエチルアミン(8.0mL)およびNMP(25mL)の混合液を110℃で4時間攪拌した。反応液に炭酸セシウム(6.4g)および2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン(2.0mL)を加え、110℃で2時間攪拌した。室温まで冷却後、酢酸エチルおよび水を加え、分層し、有機層を水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:ヘキサン/酢酸エチル=1/1)で精製し、化合物42(3.7g)を製造した。
工程(ii):
化合物42(1.5g)のメタノール(20mL)溶液に、ギ酸(1.5mL)、オルトギ酸トリメチル(11.0mL)および粉末亜鉛(1.3g)を加え、室温で1時間攪拌した。反応液をセライト濾過後、減圧濃縮し、残渣に酢酸エチルおよびロッシェル塩水溶液を加え、分層し、有機層を水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:クロロホルム/メタノール=20/1)で精製した。得られた粗生成物をヘプタン/2−プロパノール(=1/1)で再結晶し、2−メチル−1−(6−{[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−1H−ベンズイミダゾール−1−イル)(1,1−)プロパン−2−オール(650mg)を製造した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.07 (6H, s), 4.72 (1H, s), 7.00 (1H, dd, J = 8.5, 2.4 Hz), 7.17 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.56 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.65 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.13 (1H, s), 8.20 (1H, dd, J = 9.2, 2.4 Hz), 8.55 (1H, d, J = 2.4 Hz).
実施例3:4−[6−(4−クロロフェノキシ)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]−2−メチル(4,4− )ブタン−2−オールの製造
Figure 2018168894
工程(i):
2,4−ジフルオロ−1−ニトロベンゼン(化合物30、149mg)、化合物11(参考例3)の粗生成物(235mg)、ジイソプロピルエチルアミン(212μL)およびNMP(2.0mL)の混合物を、室温で1時間攪拌した。炭酸セシウム(457mg)および4−クロロフェノール(156mg)を加え、150℃で1時間攪拌した。室温まで冷却後、酢酸エチルおよび水を加え、分層し、有機層を水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:ヘキサン/酢酸エチル=1/1)で精製し、化合物43(276mg)を製造した。
工程(ii):
化合物43(276mg)のメタノール(4.0mL)溶液に、ギ酸(0.3mL)、オルトギ酸トリメチル(1.7mL)および粉末亜鉛(256mg)を加え、室温で1時間攪拌した。反応液をセライト濾過後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:クロロホルム/メタノール=20/1)で精製した。粗生成物をヘキサン/酢酸エチル(=1:1)でスラリー洗浄し、4−[6−(4−クロロフェノキシ)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]−2−メチル(4,4−)ブタン−2−オール(186mg)を製造した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.13 (6H, s), 1.84 (2H, s), 4.47 (1H, s), 6.91 (1H, dd, J = 8.5, 2.4 Hz), 6.95-6.99 (2H, m), 7.33 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.36-7.41 (2H, m), 7.66 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.23 (1H, s).
実施例4:3−[{6−[4−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル}( )メチル]オキセタン−3−オールの製造
Figure 2018168894
工程(i):
2,4−ジフルオロ−1−ニトロベンゼン(化合物30、261mg)、化合物14(参考例4)の粗生成物(632mg)、ジイソプロピルエチルアミン(372μL)およびNMP(3.0mL)の混合物を、室温で2時間攪拌した。炭酸セシウム(801mg)および4−(トリフルオロメトキシ)フェノール(317μL)を加え、120℃で2時間攪拌した。室温まで冷却後、酢酸エチルおよび水を加え、有機層を水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:クロロホルム/メタノール=20/1)で精製し、化合物44(353mg)を製造した。
工程(ii):
化合物44(353mg)のメタノール(4.0mL)溶液に、ギ酸(0.3mL)、オルトギ酸トリメチル(1.9mL)および粉末亜鉛(287mg)を加え、室温で2時間攪拌した。反応液をセライト濾過後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:クロロホルム/メタノール=20/1)で精製した。粗生成物をヘキサン/酢酸エチル(=1:1)でスラリー洗浄し、3−[{6−[4−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル}()メチル]オキセタン−3−オール(206mg)を製造した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 4.37-4.49 (4H, m), 6.18 (1H, s), 6.94 (1H, dd, J = 8.5, 2.4 Hz), 7.02-7.06 (2H, m), 7.34 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.48 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.65 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.26 (1H, s).
実施例5:3−[{6−[2−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル}( )メチル]オキセタン−3−オールの製造
Figure 2018168894
工程(i):
4−ブロモ−2−フルオロ−1−ニトロベンゼン(化合物38、228mg)、化合物14(参考例4)の粗生成物(770mg)、ジイソプロピルエチルアミン(272μL)およびNMP(2.0mL)の混合物を、室温で3時間攪拌した。酢酸エチルおよび水を加え、分層し、有機層を水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:クロロホルム/メタノール=20/1)で精製し、化合物45(275mg)を製造した。
工程(ii):
化合物45(275mg)のメタノール(9.0mL)溶液に、ギ酸(0.3mL)、オルトギ酸トリメチル(2.0mL)および粉末亜鉛(295mg)を加え、室温で1時間攪拌した。反応液をセライト濾過後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:クロロホルム/メタノール=20/1)で精製し、化合物46(184mg)を製造した。
工程(iii):
化合物46(184mg)、2−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニルボロン酸(213mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(75mg)、炭酸カリウム(268mg)、1,4−ジオキサン(4.5mL)および蒸留水(1.5mL)の混合物を、100℃で2時間攪拌した。室温まで冷却後、反応液をシリカゲルにチャージし、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:クロロホルム/メタノール=20/1)で精製した。得られた粗生成物をヘキサン/酢酸エチル(=1/1)でスラリー洗浄し、3−[{6−[2−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル}()メチル]オキセタン−3−オール(153mg)を製造した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.84 (3H, s), 4.41-4.55 (4H, m), 6.22 (1H, s), 7.33 (1H, dd, J = 8.5, 1.8 Hz), 7.37-7.41 (2H, m), 7.55 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.66 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.84 (1H, d, J = 1.2 Hz), 8.28 (1H, s).
試験例1:電位依存性Naチャネル遺伝子発現細胞を用いたNaイオン電流の測定
Nav1.7電流は、ヒトSCN9A安定発現細胞を用いて、オートパッチクランプ法により測定した。
ヒトSCN9A安定発現細胞
テトラサイクリン誘導型SCN9A安定発現細胞はChanTest社より入手した。細胞は、10%ウシ胎児血清、100units/mL Penicilline−Streptomycin、0.01mg/mL Blasticidin、0.4mg/mL Zeocinを含むHam’s F−12培地で継代維持した。測定前日に、1μg/mL テトラサイクリン、100μmol/L Sodium butyrate、10%ウシ胎児血清、100units/mL Penicilline−Streptomycinを含むHam’s F−12培地に交換し、翌日オートパッチクランプ法にてNaイオン電流を測定した。
Naイオン電流の電気生理学的測定
Naイオン電流は、オートパッチクランプ法により、以下の細胞外液、細胞内液を用いて測定した。
細胞外液(mmol/L):NaCl 130、MgCl 2、CaCl 2、CdCl 0.1、NiCl 0.1、Tetraethylammonium−Cl 18、4−aminopyridine 1、HEPES 10、(NaOHでpH7.4に調整)
細胞内液(mmol/L):CsF 120、EGTA 10、NaCl 15、HEPES 10、(CsOHでpH7.2に調整)
刺激パルスの制御およびデータ取得は、EPC10およびPatch Masterソフトウエア(HEKA)を用いて実施した。データのサンプリングは10kHzで実施し、3kHzのローパスフィルタでノイズ除去した。測定はすべて室温で行った。保持電位はNav1.7チャネルの50%不活性化電位(−60mV付近)とし、20ミリ秒の脱分極パルス(+10mV)を1回与えた。被験化合物の阻害率は、脱分極パルスを与えた時のピーク電流が500pA以上の細胞で、かつ、データ取得の終了までホールセルパラメーターの大きな変化がなかった細胞の結果から算出した。被験化合物のNaイオン電流に対する阻害率は、脱分極パルスによって生じた電流ピーク値をもとに、以下の計算式によって求めた。
Naイオン電流阻害率(%)=100×[(評価化合物非存在下での電流ピーク値)−(評価化合物存在下での電流ピーク値)]/(評価化合物非存在下での電流ピーク値)
試験結果:
実施例1〜5で得られた化合物について、Naイオン電流に対する阻害作用を評価した結果、本発明化合物がNav1.7に対して阻害作用を示すことが観察された。化合物濃度が10μmol/Lのときの阻害率(%)を下記表に示す。
Figure 2018168894
試験例2:ストレプトゾトシン誘発糖尿病性末梢神経障害性疼痛モデルにおける鎮痛作用の測定
本発明化合物のうち、代表的な化合物の神経障害性疼痛の抑制効果は、ストレプトゾトシン(STZ)誘発糖尿病性末梢神経障害ラットにおける鎮痛作用の評価により確認した。
病態動物モデルの作成は、Foxらの方法(Pain 81, 307−316, 1999)を一部改変して行った。雄性9週齢Wistarラットに45mg/kg体重のSTZを腹腔内投与し、糖尿病性末梢神経障害モデルを作成した。
鎮痛作用の評価法は、von Frey testを採用した。すなわち、動物の後足裏を毛髪(von Frey hair)でつつき、Chaplanらの方法(Journal of Neuroscience Methods 53, 55−63, 1994)に則った数式に当てはめることで、機械刺激に対する反応閾値(50% paw withdrawal thresholds)を算出した。
STZ投与後21日目以降においては、動物の後足の反応閾値は顕著に低下していることが予備検討により確認できたため、試験化合物の鎮痛作用は、STZ投与後21日目から30日目の間の何れかの日に評価した。試験化合物を評価する前日および前々日に反応閾値を測定し、平均した値を試験化合物投与前の反応閾値とした。
試験化合物投与前の反応閾値を平均した値の差が群間で小さくなるよう、及び群内のばらつきが小さくなるよう、動物を4−5群に分けた。
試験化合物の評価試験においては、試験化合物投与後の反応閾値を測定した。試験化合物は、3mg/kg体重を反応閾値測定の1時間前に経口投与した。試験化合物の鎮痛作用の効力は、(試験化合物投与後の反応閾値)−(試験化合物投与前の反応閾値)の計算式によって反応閾値の延長幅(g)として表す。
試験結果:
実施例2で得られた化合物は、5.0gの反応閾値の延長幅を示した。なお、本試験における溶媒投与群の延長幅は0.1gであった。
以上の結果から、本発明化合物は、病態動物モデルである糖尿病性末梢神経障害ラットにおいて、経口投与で良好な鎮痛作用を示すことが確認された。
試験例3:肝ミクロソーム中代謝安定性試験
ヒトまたはラット肝ミクロソーム(Xenotech社製、20mg/mL)4μL、100mM リン酸緩衝液(pH7.4)100μLおよび超純水74μLを混合した溶液に、被験物質濃度1μMのDMSO溶液2μLを添加し、さらに10mM NADPH(オリエンタル酵母社製)水溶液40μLを添加後、37℃で30分間インキュベートした。インキュベート後、反応液50μLをメタノールに添加し、代謝反応を停止させた。反応停止液を4℃で4500rpm、5分間遠心分離し、上清をフィルターろ過した。100μLの上清と100μLの10mM酢酸アンモニウム水溶液を混合し、LC(Shimazdu社製NexeraX2)−MS(AB Sciex社製TripleTOF5600)を用いて、混合液中の対応する代謝物の生成量を測定した。
試験結果:
比較例1〜3および実施例1〜3で得られた化合物について、対応する代謝物(参考例5〜7)を定量した結果、実施例化合物は比較例化合物に比べて、代謝物の生成速度が小さいことが確認された。代謝物の生成速度(pmol/min/mg protein)を下記表に示す。
Figure 2018168894
試験例4:ラット薬物動態試験
被験物質を0.5%メチルセルロース水溶液に懸濁させ、3mg/5mL/kgで雄ラット(Crl:CD(SD))に投与した。採血は、投与後0.25、0.5、1、2、4、6、24時間後に実施した。ノボヘパリン注4μLを添加したシリンジを用いて0.4mL採血し、氷冷しておいた遠心用チューブに移し、4℃で3000rpm×10分間遠心分離を行い、血漿を調製した。調製した血漿50μLにメタノールを添加し、ボルテックスミキサーにて撹拌後、4℃で約9100×g、5分間遠心分離した。遠心分離後の上清150μLに水を300μL添加後、4℃で約1800×g,5分間遠心分離した。上清をLC(Shimadzu社製Aシリーズ)- MS(AB Sciex社製API4000)に注入し、対応する代謝物の生成量を測定した。
試験結果:
比較例2および3ならびに実施例2および3で得られた化合物について、雄ラットに投与後の血漿中代謝物濃度を測定した結果、実施例化合物は比較例化合物に比べて、対応する代謝物(参考例6および7)の曝露が小さいことが示された。代謝物の薬物動態パラメータを下記表に示す(Cmaxは最高血漿中濃度を表し、AUCは化合物投与後0時間から24時間までの血漿中濃度−時間曲線下面積を表す)。
Figure 2018168894
本発明の化合物は、Nav1.7の関与する疾患、具体的には、神経障害性疼痛、侵害受容性疼痛、炎症性疼痛、小径線維ニューロパチー、肢端紅痛症、発作性激痛症、排尿障害、多発性硬化症等の疾患に対して優れた治療剤として使用しうる。従って、本発明の化合物は、非常に有用な医薬となり得る。

Claims (24)

  1. 下記式(I):
    Figure 2018168894
    [式(I)中、
    1a、R1b、R1cおよびR1dは、各々独立して、水素、ハロゲン、シアノ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C1−4アルキルアミノ(該アルキル、該アルコキシおよび該アルキルアミノにおけるアルキル部分は、各々独立して、ハロゲン、水酸基、置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルコキシ、置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルキル、置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルコキシおよび置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい3〜7員の非芳香族複素環からなる群から独立して選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよい)、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルコキシ、C3−7シクロアルキルアミノ(該シクロアルキル、該シクロアルコキシおよび該シクロアルキルアミノにおけるシクロアルキル部分は、各々独立して、ハロゲン、水酸基、置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルキル、置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルコキシ、置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルキルおよび置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルコキシからなる群から独立して選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよい)、C6−10アリール、C6−10アリールオキシ、5〜12員のヘテロアリールまたは5〜12員のヘテロアリールオキシ(該アリールおよび該アリールオキシにおけるアリール部分ならびに該ヘテロアリールおよび該ヘテロアリールオキシにおけるヘテロアリール部分は、各々独立して、ハロゲン、シアノ、置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルキル、置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルコキシ、置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルキル、置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルコキシ、置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい3〜7員の非芳香族複素環、置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルキルチオおよび置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルキルスルホニルからなる群から独立して選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよい)を表し、但し、R1a、R1b、R1cまたはR1dの少なくとも1つは上記のC6−10アリール、C6−10アリールオキシ、5〜12員のヘテロアリールまたは5〜12員のヘテロアリールオキシを表し、
    およびRは、各々独立して、水素、C1−6アルキル(該アルキルは、シアノ、ハロゲン、水酸基、置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルコキシ、置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルキルおよび置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルコキシからなる群から独立して選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよい)、またはC3−10シクロアルキルを表し、
    は、水素、C1−6アルキル(該アルキルは、ハロゲン、水酸基、置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルコキシ、置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルキル、置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルコキシおよび置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい3〜7員の非芳香族複素環からなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)、またはC3−7シクロアルキル(該シクロアルキルは、ハロゲン、水酸基、置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルキル、置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルコキシ、置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルキルおよび置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルコキシからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)を表し、
    mは、0、1または2を表し、
    Lは、CRを表し(mが2を表す場合、それぞれのCRは、各々独立し、同一でも異なってもよい)、
    およびRは、各々独立して、水素、水酸基、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ(該アルキルおよび該アルコキシにおけるアルキル部分は、各々独立して、ハロゲン、水酸基、置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルコキシ、置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルキル、置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルコキシおよび置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい3〜7員の非芳香族複素環からなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)、C3−7シクロアルキル、またはC3−7シクロアルコキシ(該シクロアルキルおよび該シクロアルコキシにおけるシクロアルキル部分は、各々独立して、ハロゲン、水酸基、置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルキル、置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルコキシ、置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルキルおよび置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルコキシからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)を表し、あるいは、
    、Rおよび−ORにおいて、
    とRが、それぞれが結合する炭素原子と一緒になって環を形成し、−ORと共に下記式(II):
    Figure 2018168894
    [式(II)中、
    eおよびfは、各々独立して、1、2または3を表し、
    は、上記と同義であり、
    Vは単結合または酸素原子を表し、
    5a、R5b、R5cおよびR5dは、各々独立して、水素、ハロゲン、水酸基、C1−4アルキル、またはC1−4アルコキシ(該アルキルおよび該アルコキシにおけるアルキル部分は、各々独立して、ハロゲン、水酸基、置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルコキシ、置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルキル、置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルコキシおよび置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい3〜7員の非芳香族複素環からなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)を表す]で表される基を形成してもよく、
    置換基群Aは、ハロゲン、水酸基、C1−4アルコキシ、C3−7シクロアルキルおよびC3−7シクロアルコキシを表し、
    置換基群Bは、ハロゲン、水酸基、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C3−7シクロアルキルおよびC3−7シクロアルコキシを表し、
    更に、式(I)において、任意の1〜6個の水素が重水素によって置換されていてもよい]
    で表される化合物またはその製薬学的に許容される塩。
  2. 1a、R1b、R1cおよびR1dが、各々独立して、水素、ハロゲン、シアノ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ(該アルキルおよび該アルコキシにおけるアルキル部分は、各々独立して、1〜3個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよい)、C6−10アリール、C6−10アリールオキシ、5〜12員のヘテロアリール、または5〜12員のヘテロアリールオキシ(該アリールおよび該アリールオキシにおけるアリール部分ならびに該ヘテロアリールおよび該ヘテロアリールオキシにおけるヘテロアリール部分は、各々独立して、ハロゲン、シアノ、置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルキル、置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルコキシおよび置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルキルスルホニルからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)である、請求項1に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
  3. 1a、R1b、R1cおよびR1dが、各々独立して、水素、C6−10アリール、C6−10アリールオキシ、5〜12員のヘテロアリール、または5〜12員のヘテロアリールオキシ(該アリールおよび該アリールオキシにおけるアリール部分ならびに該ヘテロアリールおよび該ヘテロアリールオキシにおけるヘテロアリール部分は、各々独立して、ハロゲン、置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルキルおよび置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルコキシからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)である、請求項1または2に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
  4. 1aおよびR1dが、水素である、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
  5. 1bまたはR1cが、C6−10アリール、C6−10アリールオキシ、5〜12員のヘテロアリールまたは5〜12員のヘテロアリールオキシ(該アリールおよび該アリールオキシにおけるアリール部分ならびに該ヘテロアリールおよび該ヘテロアリールオキシにおけるヘテロアリール部分は、各々独立して、ハロゲン、置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルキルおよび置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルコキシからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)である、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
  6. 1a、R1cおよびR1dが、水素である、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
  7. 1bが、C6−10アリール、C6−10アリールオキシ、5〜12員のヘテロアリール、または5〜12員のヘテロアリールオキシ(該アリールおよび該アリールオキシにおけるアリール部分ならびに該ヘテロアリールおよび該ヘテロアリールオキシにおけるヘテロアリール部分は、各々独立して、ハロゲン、置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルキルおよび置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルコキシからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)である、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
  8. およびRが、各々独立して、水素またはC1−6アルキル(該アルキルは、シアノ、ハロゲン、水酸基および置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルコキシからなる群から独立して選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよい)であり、ただし、RおよびRが同時に水素ではなく、あるいは、
    とRが、それぞれが結合する炭素原子と一緒になって環を形成し、−ORと共に式(IIa):
    Figure 2018168894
    [式(IIa)中、
    eおよびfが、各々独立して、1または2であり、
    およびVは、請求項1と同義であり、
    5a、R5b、R5cおよびR5dが、各々独立して、水素またはハロゲンである]で表される基を形成してもよい、請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
  9. およびRが、1〜5個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいC1−6アルキルであり、あるいは、RとRが、それぞれが結合する炭素原子と一緒になって環を形成し、−ORと共に式(IIb):
    Figure 2018168894
    [式(IIb)中、
    eおよびfが、各々独立して、1であり、
    が、水素であり、
    Vが、酸素原子であり、
    5a、R5b、R5cおよびR5dが、各々独立して、水素またはハロゲンである]
    で表される基を形成してもよい、請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
  10. およびRが、各々独立して、水素または1〜5個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいC1−6アルキルであり、RとRが、それぞれが結合する炭素原子と一緒になって環を形成しない、請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
  11. およびRが、それぞれが結合する炭素原子と一緒になって環を形成し、−ORと共に式(IIb):
    Figure 2018168894
    [式(IIb)中、
    eおよびfが、各々独立して、1であり、
    が、水素であり、
    Vが、酸素原子であり、
    5a、R5b、R5cおよびR5dが、各々独立して、水素またはハロゲンである]
    で表される基である、請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
  12. が、水素、1〜3個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいC1−4アルキルまたはC3−7シクロアルキル(該シクロアルキルは、ハロゲン、水酸基および置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルコキシからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)である、請求項1〜11のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
  13. が、水素である、請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
  14. およびRが、各々独立して、水素またはC1−4アルキル(該アルキルは、ハロゲン、水酸基、置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルコキシ、置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルキル、置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルコキシおよび置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい3〜7員の非芳香族複素環からなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)であり、
    mが0または1である、請求項1〜13のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
  15. およびRが水素であり、
    mが0または1である、請求項1〜14のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
  16. 以下の化合物群から選択される、請求項1に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩:
    6−(4−フルオロフェノキシ)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]−2−メチル(1,1−)プロパン−2−オール、
    2−メチル−1−(6−{[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−1H−ベンズイミダゾール−1−イル)(1,1−)プロパン−2−オール、
    4−[6−(4−クロロフェノキシ)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]−2−メチル(4,4−)ブタン−2−オール、
    3−[{6−[4−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル}()メチル]オキセタン−3−オールおよび
    3−[{6−[2−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル}()メチル]オキセタン−3−オール。
  17. 以下の化合物群から選択される、請求項1に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩:
    6−(4−フルオロフェノキシ)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]−2−メチル(1,1−)プロパン−2−オール、
    2−メチル−1−(6−{[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−1H−ベンズイミダゾール−1−イル)(1,1−)プロパン−2−オールおよび
    4−[6−(4−クロロフェノキシ)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]−2−メチル(4,4−)ブタン−2−オール。
  18. 以下の化合物群から選択される、請求項1に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩:
    3−[{6−[4−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル}()メチル]オキセタン−3−オールおよび
    3−[{6−[2−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル}()メチル]オキセタン−3−オール。
  19. 請求項1〜18のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物。
  20. 請求項1〜18のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、Nav1.7(SCN9A)が関与する疾患の治療薬。
  21. 請求項1〜18のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、神経障害性疼痛、侵害受容性疼痛、炎症性疼痛、小径線維ニューロパチー、肢端紅痛症、発作性激痛症、排尿障害または多発性硬化症の治療薬。
  22. 請求項1〜18のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩と、抗てんかん薬、抗うつ薬、麻薬性鎮痛薬、抗炎症薬、還元酵素阻害剤およびプロスタグランジン誘導体製剤から選択される少なくとも1種以上の薬剤とを組み合わせてなる医薬。
  23. 神経障害性疼痛、侵害受容性疼痛、炎症性疼痛、小径線維ニューロパチー、肢端紅痛症、発作性激痛症、排尿障害または多発性硬化症の治療剤を製造するための、請求項1〜18のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩の使用。
  24. 請求項1〜18のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩の有効量を哺乳動物に投与することを含む、当該哺乳動物における神経障害性疼痛、侵害受容性疼痛、炎症性疼痛、小径線維ニューロパチー、肢端紅痛症、発作性激痛症、排尿障害または多発性硬化症の治療方法。
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TAKEMURA, N ET AL.: "Copper-catalyzed C-H alkoxylation of azoles", ORGANIC LETTERS, vol. vo.15, no.4, JPN6018016920, 2013, pages 844 - 847, ISSN: 0004684405 *

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