JPWO2018168894A1 - 重水素化ベンズイミダゾール化合物およびその医薬用途 - Google Patents
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Abstract
Description
[項1]
下記式(I):
R1a、R1b、R1cおよびR1dは、各々独立して、水素、ハロゲン、シアノ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C1−4アルキルアミノ(該アルキル、該アルコキシおよび該アルキルアミノにおけるアルキル部分は、各々独立して、ハロゲン、水酸基、置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルコキシ、置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルキル、置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルコキシおよび置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい3〜7員の非芳香族複素環からなる群から独立して選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよい)、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルコキシ、C3−7シクロアルキルアミノ(該シクロアルキル、該シクロアルコキシおよび該シクロアルキルアミノにおけるシクロアルキル部分は、各々独立して、ハロゲン、水酸基、置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルキル、置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルコキシ、置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルキルおよび置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルコキシからなる群から独立して選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよい)、C6−10アリール、C6−10アリールオキシ、5〜12員のヘテロアリールまたは5〜12員のヘテロアリールオキシ(該アリールおよび該アリールオキシにおけるアリール部分ならびに該ヘテロアリールおよび該ヘテロアリールオキシにおけるヘテロアリール部分は、各々独立して、ハロゲン、シアノ、置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルキル、置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルコキシ、置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルキル、置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルコキシ、置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい3〜7員の非芳香族複素環、置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルキルチオおよび置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルキルスルホニルからなる群から独立して選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよい)を表し、但し、R1a、R1b、R1cまたはR1dの少なくとも1つは上記のC6−10アリール、C6−10アリールオキシ、5〜12員のヘテロアリールまたは5〜12員のヘテロアリールオキシを表し、
R2およびR3は、各々独立して、水素、C1−6アルキル(該アルキルは、シアノ、ハロゲン、水酸基、置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルコキシ、置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルキルおよび置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルコキシからなる群から独立して選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよい)、またはC3−10シクロアルキルを表し、
R4は、水素、C1−6アルキル(該アルキルは、ハロゲン、水酸基、置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルコキシ、置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルキル、置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルコキシおよび置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい3〜7員の非芳香族複素環からなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)、またはC3−7シクロアルキル(該シクロアルキルは、ハロゲン、水酸基、置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルキル、置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルコキシ、置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルキルおよび置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルコキシからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)を表し、
mは、0、1または2を表し、
Lは、CR7R8を表し(mが2を表す場合、それぞれのCR7R8は、各々独立し、同一でも異なってもよい)、
R7およびR8は、各々独立して、水素、水酸基、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ(該アルキルおよび該アルコキシにおけるアルキル部分は、各々独立して、ハロゲン、水酸基、置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルコキシ、置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルキル、置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルコキシおよび置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい3〜7員の非芳香族複素環からなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)、C3−7シクロアルキル、またはC3−7シクロアルコキシ(該シクロアルキルおよび該シクロアルコキシにおけるシクロアルキル部分は、各々独立して、ハロゲン、水酸基、置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルキル、置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルコキシ、置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルキルおよび置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルコキシからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)を表し、あるいは、
R2、R3および−OR4において、
R2とR3が、それぞれが結合する炭素原子と一緒になって環を形成し、−OR4と共に下記式(II):
eおよびfは、各々独立して、1、2または3を表し、
R4は、上記と同義であり、
Vは単結合または酸素原子を表し、
R5a、R5b、R5cおよびR5dは、各々独立して、水素、ハロゲン、水酸基、C1−4アルキル、またはC1−4アルコキシ(該アルキルおよび該アルコキシにおけるアルキル部分は、各々独立して、ハロゲン、水酸基、置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルコキシ、置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルキル、置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルコキシおよび置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい3〜7員の非芳香族複素環からなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)を表す]で表される基を形成してもよく、
置換基群Aは、ハロゲン、水酸基、C1−4アルコキシ、C3−7シクロアルキルおよびC3−7シクロアルコキシを表し、
置換基群Bは、ハロゲン、水酸基、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C3−7シクロアルキルおよびC3−7シクロアルコキシを表し、
更に、式(I)において、任意の1〜6個の水素が重水素によって置換されていてもよい]
で表される化合物またはその製薬学的に許容される塩。
下記式(I’):
Eは、水素を表し、
R1a、R1b、R1cおよびR1dは、各々独立して、水素、ハロゲン、シアノ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C1−4アルキルアミノ(該アルキル、該アルコキシおよび該アルキルアミノにおけるアルキル部分は、各々独立して、ハロゲン、水酸基、置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルコキシ、置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルキル、置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルコキシおよび置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい3〜7員の非芳香族複素環からなる群から独立して選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよい)、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルコキシ、C3−7シクロアルキルアミノ(該シクロアルキル、該シクロアルコキシおよび該シクロアルキルアミノにおけるシクロアルキル部分は、各々独立して、ハロゲン、水酸基、置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルキル、置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルコキシ、置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルキルおよび置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルコキシからなる群から独立して選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよい)、C6−10アリール、C6−10アリールオキシ、5〜12員のヘテロアリールまたは5〜12員のヘテロアリールオキシ(該アリールおよび該アリールオキシにおけるアリール部分ならびに該ヘテロアリールおよび該ヘテロアリールオキシにおけるヘテロアリール部分は、各々独立して、ハロゲン、シアノ、置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルキル、置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルコキシ、置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルキル、置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルコキシ、置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい3〜7員の非芳香族複素環、置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルキルチオおよび置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルキルスルホニルからなる群から独立して選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよい)を表し、但し、R1a、R1b、R1cまたはR1dの少なくとも1つは上記のC6−10アリール、C6−10アリールオキシ、5〜12員のヘテロアリールまたは5〜12員のヘテロアリールオキシを表し、
R2およびR3は、各々独立して、水素、C1−6アルキル(該アルキルは、シアノ、ハロゲン、水酸基、置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルコキシ、置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルキルおよび置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルコキシからなる群から独立して選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよい)、またはC3−10シクロアルキルを表し、
R4は、水素、C1−6アルキル(該アルキルは、ハロゲン、水酸基、置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルコキシ、置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルキル、置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルコキシおよび置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい3〜7員の非芳香族複素環からなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)、またはC3−7シクロアルキル(該シクロアルキルは、ハロゲン、水酸基、置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルキル、置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルコキシ、置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルキルおよび置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルコキシからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)を表し、
mは、0、1または2を表し、
Lは、CR7R8を表し(mが2を表す場合、それぞれのCR7R8は、各々独立し、同一でも異なってもよい)、
R7およびR8は、各々独立して、水素、水酸基、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ(該アルキルおよび該アルコキシにおけるアルキル部分は、各々独立して、ハロゲン、水酸基、置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルコキシ、置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルキル、置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルコキシおよび置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい3〜7員の非芳香族複素環からなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)、C3−7シクロアルキル、またはC3−7シクロアルコキシ(該シクロアルキルおよび該シクロアルコキシにおけるシクロアルキル部分は、各々独立して、ハロゲン、水酸基、置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルキル、置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルコキシ、置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルキルおよび置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルコキシからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)を表し、あるいは、
R2、R3および−OR4において、
R2とR3が、それぞれが結合する炭素原子と一緒になって環を形成し、−OR4と共に下記式(II):
eおよびfは、各々独立して、1、2または3を表し、
R4は、上記と同義であり、
Vは単結合または酸素原子を表し、
R5a、R5b、R5cおよびR5dは、各々独立して、水素、ハロゲン、水酸基、C1−4アルキル、またはC1−4アルコキシ(該アルキルおよび該アルコキシにおけるアルキル部分は、各々独立して、ハロゲン、水酸基、置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルコキシ、置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルキル、置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルコキシおよび置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい3〜7員の非芳香族複素環からなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)を表す]で表される基を形成してもよく、
置換基群Aは、ハロゲン、水酸基、C1−4アルコキシ、C3−7シクロアルキルおよびC3−7シクロアルコキシを表し、
置換基群Bは、ハロゲン、水酸基、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C3−7シクロアルキルおよびC3−7シクロアルコキシを表すが、
但し、式(I’)における任意の1〜8個の水素は重水素によって置換されている]
で表される化合物またはその製薬学的に許容される塩。
対応する水素原子が重水素である以下の化合物を除く、項1または項1−1の化合物またはその製薬学的に許容される塩:
6−[6−クロロ−2−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−4−イル]−1−(2−メトキシエチル)−1H−ベンズイミダゾール、
2−[5−(3,5−ジメチル−1,2−オキサゾール−4−イル)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]エタノール、
2−{5−[5−(テトラヒドロフラン−3−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル}エタノール、
2−{5−[3−(2−メトキシエチル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル}エタノール、
2−{5−[3−メチル−1−(1−メチルピペリジン−4−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル}エタノール、
2−ブチル−6−[1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル]−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン、
6−[1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル]−2−(3−メチルブチル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン、
2−{5−[1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル]−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}エタノール、
6−(2−クロロフェニル)−1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ベンズイミダゾール−7−カルボニトリル、
2−クロロ−6−{7−フルオロ−1−[(1S,3S)−3−メトキシシクロヘキシル]−1H−ベンズイミダゾール−5−イル}−9−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−9H−プリン、および
2−{5−[2−(テトラヒドロフラン−3−イル)−1H−イミダゾール−1−イル]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル}エタノール。
R1a、R1b、R1cおよびR1dが、各々独立して、水素、ハロゲン、シアノ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ(該アルキルおよび該アルコキシにおけるアルキル部分は、各々独立して、1〜3個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよい)、C6−10アリール、C6−10アリールオキシ、5〜12員のヘテロアリール、または5〜12員のヘテロアリールオキシ(該アリールおよび該アリールオキシにおけるアリール部分ならびに該ヘテロアリールおよび該ヘテロアリールオキシにおけるヘテロアリール部分は、各々独立して、ハロゲン、シアノ、置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルキル、置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルコキシおよび置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルキルスルホニルからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)である、項1に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
R1a、R1b、R1cおよびR1dが、各々独立して、水素、C6−10アリール、C6−10アリールオキシ、5〜12員のヘテロアリール、または5〜12員のヘテロアリールオキシ(該アリールおよび該アリールオキシにおけるアリール部分ならびに該ヘテロアリールおよび該ヘテロアリールオキシにおけるヘテロアリール部分は、各々独立して、ハロゲン、置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルキルおよび置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルコキシからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)である、項1または2に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
R1aおよびR1dが、水素である、項1〜3のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
R1bまたはR1cが、C6−10アリール、C6−10アリールオキシ、5〜12員のヘテロアリールまたは5〜12員のヘテロアリールオキシ(該アリールおよび該アリールオキシにおけるアリール部分ならびに該ヘテロアリールおよび該ヘテロアリールオキシにおけるヘテロアリール部分は、各々独立して、ハロゲン、置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルキルおよび置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルコキシからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)である、項1〜4のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
R1a、R1cおよびR1dが、水素である、項1〜5のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
R1bが、C6−10アリール、C6−10アリールオキシ、5〜12員のヘテロアリール、または5〜12員のヘテロアリールオキシ(該アリールおよび該アリールオキシにおけるアリール部分ならびに該ヘテロアリールおよび該ヘテロアリールオキシにおけるヘテロアリール部分は、各々独立して、ハロゲン、置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルキルおよび置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルコキシからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)である、項1〜6のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
R2およびR3が、各々独立して、水素またはC1−6アルキル(該アルキルは、シアノ、ハロゲン、水酸基および置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルコキシからなる群から独立して選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよい)であり、ただし、R2およびR3が同時に水素ではなく、あるいは、
R2とR3が、それぞれが結合する炭素原子と一緒になって環を形成し、−OR4と共に式(IIa):
eおよびfが、各々独立して、1または2であり、
R4およびVは、項1と同義であり、
R5a、R5b、R5cおよびR5dが、各々独立して、水素またはハロゲンである]で表される基を形成してもよい、項1〜7のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
R2およびR3が、1〜5個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいC1−6アルキルであり、あるいは、R2とR3が、それぞれが結合する炭素原子と一緒になって環を形成し、−OR4と共に式(IIb):
eおよびfが、各々独立して、1であり、
R4が、水素であり、
Vが、酸素原子であり、
R5a、R5b、R5cおよびR5dが、各々独立して、水素またはハロゲンである]
で表される基を形成してもよい、項1〜8のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
R2およびR3が、各々独立して、水素または1〜5個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいC1−6アルキルであり、R2とR3が、それぞれが結合する炭素原子と一緒になって環を形成しない、項1〜9のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
R2およびR3が、それぞれが結合する炭素原子と一緒になって環を形成し、−OR4と共に式(IIb):
eおよびfが、各々独立して、1であり、
R4が、水素であり、
Vが、酸素原子であり、
R5a、R5b、R5cおよびR5dが、各々独立して、水素またはハロゲンである]
で表される基である、請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
R4が、水素、1〜3個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいC1−4アルキルまたはC3−7シクロアルキル(該シクロアルキルは、ハロゲン、水酸基および置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルコキシからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)である、項1〜11のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
R4が、水素である、項1〜12のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
R7およびR8が、各々独立して、水素またはC1−4アルキル(該アルキルは、ハロゲン、水酸基、置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルコキシ、置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルキル、置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルコキシおよび置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい3〜7員の非芳香族複素環からなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)であり、
mが0または1である、項1〜13のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
R7およびR8が水素であり、
mが0または1である、項1〜14のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
以下の化合物群から選択される、項1に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩:
実施例1:6−(4−フルオロフェノキシ)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]−2−メチル(1,1−2H2)プロパン−2−オール、
実施例2:2−メチル−1−(6−{[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−1H−ベンズイミダゾール−1−イル)(1,1−2H2)プロパン−2−オール、
実施例3:4−[6−(4−クロロフェノキシ)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]−2−メチル(4,4−2H2)ブタン−2−オール、
実施例4:3−[{6−[4−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル}(2H2)メチル]オキセタン−3−オール、および
実施例5:3−[{6−[2−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル}(2H2)メチル]オキセタン−3−オール。
以下の化合物群から選択される、項1に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩:
実施例1:6−(4−フルオロフェノキシ)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]−2−メチル(1,1−2H2)プロパン−2−オール、
実施例2:2−メチル−1−(6−{[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−1H−ベンズイミダゾール−1−イル)(1,1−2H2)プロパン−2−オール、および
実施例3:4−[6−(4−クロロフェノキシ)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]−2−メチル(4,4−2H2)ブタン−2−オール。
以下の化合物群から選択される、請求項1に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩:
実施例4:3−[{6−[4−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル}(2H2)メチル]オキセタン−3−オール、および
実施例5:3−[{6−[2−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル}(2H2)メチル]オキセタン−3−オール。
項1〜18のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物。
項1〜18のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、Nav1.7(SCN9A)が関与する疾患の治療薬。
項1〜18のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、神経障害性疼痛、侵害受容性疼痛、炎症性疼痛、小径線維ニューロパチー、肢端紅痛症、発作性激痛症、排尿障害または多発性硬化症の治療薬。
項1〜18のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩と、抗てんかん薬、抗うつ薬、麻薬性鎮痛薬、抗炎症薬、還元酵素阻害剤およびプロスタグランジン誘導体製剤から選択される少なくとも1種以上の薬剤とを組み合わせてなる医薬。
神経障害性疼痛、侵害受容性疼痛、炎症性疼痛、小径線維ニューロパチー、肢端紅痛症、発作性激痛症、排尿障害または多発性硬化症の治療剤を製造するための、項1〜18のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩の使用。
項1〜18のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩の有効量を哺乳動物に投与することを含む、当該哺乳動物における神経障害性疼痛、侵害受容性疼痛、炎症性疼痛、小径線維ニューロパチー、肢端紅痛症、発作性激痛症、排尿障害または多発性硬化症の治療方法。
項2〜項24の発明中の化合物において、項1−2で除かれる化合物が除かれた項2〜項24の発明の態様。
「5〜12員のヘテロアリール」の具体例としては、下記式で表される基が挙げられる。好ましい「5〜12員のヘテロアリール」としては、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニルが挙げられる。別の実施態様では、好ましくは、ベンゾフラニル(結合位置は、ヘテロアリール(フラン)環上)、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニルが挙げられる。なお「5または6員の単環式ヘテロアリール」の具体例は、下記式で表される基のうち単環のものである。
好ましいeおよびfとしては、各々独立して、1または2が挙げられる。好ましいVとしては単結合または酸素原子が挙げられる。
より好ましくは、0が挙げられる。
R1a、R1b、R1cおよびR1dが、各々独立して、水素、重水素、C6−10アリール、C6−10アリールオキシ、5〜12員のヘテロアリール、または5〜12員のヘテロアリールオキシ(該アリールおよび該アリールオキシにおけるアリール部分ならびに該ヘテロアリールおよび該ヘテロアリールオキシにおけるヘテロアリール部分は、各々独立して、重水素、ハロゲン、置換基群Aおよび重水素からなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルキルおよび置換基群Aおよび重水素からなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルコキシからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)であり、但し、R1a、R1b、R1cまたはR1dの少なくとも1つはC6−10アリール、C6−10アリールオキシ、5〜12員のヘテロアリールまたは5〜12員のヘテロアリールオキシであり、
R2およびR3が、各々独立して、水素、重水素またはC1−6アルキル(該アルキルは、重水素、シアノ、ハロゲン、水酸基および置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルコキシからなる群から独立して選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよい)であり、ただし、R2およびR3が同時に水素ではなく、あるいは、
R2とR3が、それぞれが結合する炭素原子と一緒になって環を形成し、−OR4と共に式(IIa):
eおよびfは、各々独立して、1または2であり、
R4は、水素、重水素、C1−6アルキル(該アルキルは、重水素、ハロゲン、水酸基、置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルコキシ、置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルキル、置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルコキシおよび置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい3〜7員の非芳香族複素環からなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)またはC3−7シクロアルキル(該シクロアルキルは、重水素、ハロゲン、水酸基、置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルキル、置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルコキシ、置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルキルおよび置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルコキシからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)であり、
Vは単結合または酸素原子であり、
R5a、R5b、R5cおよびR5dは、各々独立して、水素、重水素またはハロゲンである]で表される基を形成してもよく、
R4が、水素、重水素、C1−4アルキル(該アルキルは、1〜3個の同一もしくは異なるハロゲンまたは重水素で置換されていてもよい)またはC3−7シクロアルキル(該シクロアルキルは、重水素、ハロゲン、水酸基および置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルコキシからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)であり、
mが、0または1であり、
Lが、CR7R8を表し、
R7およびR8が、各々独立して、水素、重水素またはC1−4アルキル(該アルキルは、重水素、ハロゲン、水酸基、置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルコキシ、置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルキル、置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルコキシおよび置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい3〜7員の非芳香族複素環からなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)である
化合物またはその製薬学的に許容される塩であり、式(I’)においては、さらにEの両方もしくは一方が重水素である。
R1aおよびR1dが、水素であり、R1bまたはR1cの少なくとも1つがC6−10アリール、C6−10アリールオキシ、5〜12員のヘテロアリールまたは5〜12員のヘテロアリールオキシ(該アリールおよび該アリールオキシにおけるアリール部分ならびに該ヘテロアリールおよび該ヘテロアリールオキシにおけるヘテロアリール部分は、各々独立して、ハロゲン、置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルキルおよび置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルコキシからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)であり、
R2およびR3が、各々独立して、1〜5個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいC1−6アルキルであり、あるいは、R2とR3が、それぞれが結合する炭素原子と一緒になって環を形成し、−OR4と共に式(IIb):
eおよびfは、各々独立して、1であり、
R4は、水素であり、
Vは、酸素原子であり、
R5a、R5b、R5cおよびR5dは、各々独立して、水素またはハロゲンである]
で表される基を形成してもよく、
R4が、水素であり、
mが、0または1であり、
Lが、CR7R8を表し、
R7およびR8が、各々独立して、水素または1〜3個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいC1−4アルキルである
化合物またはその製薬学的に許容される塩であり、更に、式(I)においては任意の1〜6個の水素が重水素によって置換されていてもよく、式(I’)においては任意の1〜8個の水素が重水素によって置換されている。
R1aおよびR1dが、水素であり、R1bまたはR1cの一方が、フェニル、2−フルオロフェニル、3−フルオロフェニル、4−フルオロフェニル、4−(トリフルオロメチル)フェニル、5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル、フェノキシ、3−フルオロフェノキシ、3,4−ジフルオロフェノキシ、3,5−ジフルオロフェノキシ、4−クロロフェノキシ、4−(トリフルオロメチル)フェノキシ、4−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ、4−シアノフェノキシ、4−(メチルスルホニル)フェノキシ、(5−メチルピリジン−2−イル)オキシ、(5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)オキシ、(5−フルオロピリジン−2−イル)オキシ、2−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル、2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル、2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル、4−(トリフルオロメトキシ)フェニル、(5−クロロピリジン−2−イル)オキシ、2,4−ジクロロフェニル、2−クロロ−4−フルオロフェノキシ、4−クロロ−2−フルオロフェノキシまたは2,4−ジクロロフェノキシであり、もう一方が、水素であり、
R2およびR3が、共にメチルであるか、あるいは、
R2とR3が、それぞれが結合する炭素原子と一緒になって環を形成し、OR4と共に下記式(IIc)
mが、0である、
化合物またはその製薬学的に許容される塩であり、式(I’)においては、Eが重水素である。
式(I)または式(I’)で表される化合物のうち、R1bがORaである式(S−5)で表される化合物またはその製薬学的に許容される塩は、例えば下記の製法により製造することができる。
本工程は式(s−1)で表されるニトロベンゼン化合物とアミン化合物(s−A)を反応させることにより、式(s−2)で表されるニトロアニリン化合物を製造する工程である。本反応で使用する塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の無機塩基やトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基が挙げられる。また、アミン化合物を過剰に使用する場合は塩基を用いなくてもよい。溶媒としては、THF、1,2−ジメトキシエタン、1,4−ジオキサン等のエーテル系溶媒、DMF、NMP、アセトニトリル等が挙げられる。反応時間は通常10分から10時間であり、反応温度は0℃から溶媒の沸点までである。
本工程は式(s−2)で表される化合物と水酸基を有する化合物を反応させることにより、式(s−3)で表されるニトロアニリン化合物を製造する工程である。本反応で使用する塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム等が挙げられる。溶媒としては、THF、1,2−ジメトキシエタン、1,4−ジオキサン等のエーテル系溶媒、DMF、NMP、アセトニトリル等が挙げられる。反応時間は通常10分から10時間であり、反応温度は0℃から溶媒の沸点までである。
本工程は式(s−3)で表される化合物を還元して式(s−4)で表されるフェニレンジアミン化合物を製造する工程である。本反応の条件は通常用いられるニトロ基の還元条件が挙げられ、例えばパラジウム−炭素等による水素添加条件下での接触還元や、亜鉛、鉄等による金属還元、水素化アルミニウムリチウム等によるヒドリド還元等が挙げられる。溶媒はそれぞれの還元条件で通常用いられる溶媒が挙げられ、接触還元の場合は、メタノール、エタノール、THF、酢酸エチル等、金属還元の場合はTHF、酢酸、メタノール、エタノール等、ヒドリド還元の場合はジエチルエーテル、THF等が挙げられる。反応時間は通常10分から24時間であり、反応温度としては0℃から溶媒の沸点までである。
本工程は式(s−4)で表される化合物と、ギ酸またはギ酸等価体を反応させて環化を行い、式(S−5)で表される化合物を製造する工程である。ギ酸等価体としては、オルトギ酸メチル、オルトギ酸エチル等のオルトギ酸エステル類が挙げられる。本反応は触媒として、ギ酸、酢酸等の有機酸やイッテルビウムトリフラート等のルイス酸を添加してもよい。溶媒としてはメタノール、エタノール等のアルコール系溶媒が挙げられる。反応剤として用いる上述のギ酸、オルトギ酸エステル等を溶媒として用いることも可能である。反応時間は通常10分から24時間であり、反応温度は室温から溶媒の沸点までである。
式(s−3)で表されるニトロアニリン化合物は、例えば下記の製法によっても製造することができる。
本工程は、式(s−7)で表されるアミノフェノール化合物を、式(s−6)で表されるフェノール化合物を用い、工程(1−1)と同様の方法で製造する工程である。
本工程は、式(s−7)で表される化合物に、Ra−X3を反応させて式(s−3)で表されるニトロアニリン化合物を製造する工程である。本反応で使用する塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム等が挙げられる。溶媒としては、THF、1,2−ジメトキシエタン、1,4−ジオキサン等のエーテル系溶媒、DMF、NMP、アセトニトリル等が挙げられる。反応時間は通常10分から10時間であり、反応温度は0℃から溶媒の沸点までである。
式(I)または式(I’)で表される化合物のうち、R1bがORaである式(S−5)で表される化合物またはその製薬学的に許容される塩は、例えば下記の製法によっても製造することができる。
本工程は式(s−8)で表されるフェノール化合物に、例えば塩基の存在下Bn−X4を作用させて式(s−9)で表されるエーテル化合物を製造する工程である。塩基としては炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム等が挙げられる。Bn−X4としては、ベンジルクロリド、ベンジルブロミド等を挙げることができる。また、必要に応じて、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム、ヨウ化テトラブチルアンモニウム、硫酸水素テトラブチルアンモニウム等を添加してもよい。溶媒としてはアセトン、アセトニトリル、THF、ジエチルエーテル、1,4−ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン、DMF、NMP等が挙げられる。反応時間は通常30分から24時間であり、反応温度は0℃から溶媒の沸点までである。他にもProtective Groups in Organic Synthesis等に記載の方法(条件)で、式(s−8)で表される化合物から式(s−9)で表される化合物を製造することができる。
本工程は、式(s−10)で表されるニトロアニリン化合物を、式(s−9)で表される化合物を用い、工程(1−1)と同様の方法で製造する工程である。
本工程は式(s−10)で表される化合物のニトロ基を選択的に還元し、式(s−11)で表されるフェニレンジアミン化合物を製造する工程である。本反応の条件としては、硫黄で被毒した白金炭素等による水素添加条件下での接触還元、亜鉛、鉄、スズ等による金属還元、水素化アルミニウムリチウム等によるヒドリド還元等が挙げられる。溶媒としてはそれぞれの反応条件で通常用いられる溶媒が挙げられ、接触還元の場合はメタノール、エタノール、THF、酢酸エチル等、金属還元の場合はTHF、酢酸、メタノール、エタノール等、ヒドリド還元の場合はジエチルエーテル、THF等が挙げられる。反応時間は通常10分から24時間であり、反応温度としては0℃から溶媒の沸点までである。
本工程は、式(s−12)で表されるベンズイミダゾール化合物を、式(s−11)で表される化合物を用い、工程(1−4)と同様の方法で製造する工程である。
本工程は、式(s−12)で表される化合物を例えば水素添加条件下で接触還元することで水酸基の保護基を脱保護し、式(s−13)で表されるヒドロキシベンズイミダゾール化合物を製造する工程である。触媒としてはパラジウム−炭素等の不均一触媒が用いられる。水素添加条件下とは、水素雰囲気下、或いはギ酸、ギ酸アンモニウム等の存在下を意味する。溶媒としては、メタノール、エタノール、THF、酢酸エチル等が挙げられる。反応時間は通常30分から24時間であり、反応温度は0℃から溶媒の沸点までである。他にもProtective Groups in Organic Synthesis等に記載の方法(条件)で、式(s−12)で表される化合物から式(s−13)で表される化合物を製造することができる。
本工程は、式(s−13)で表される化合物から式(S−5)で表される化合物を製造する工程であり、以下の2つの反応条件が挙げられるが、これに限定されない。
1)塩基を使用する条件として、式(S−5)で表される化合物を式(s−13)で表される化合物およびRa−X5(Raは、R1bにおける置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルキル、置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルキル、置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC6−10アリールまたは置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい5〜12員のヘテロアリールを表し、X5は、前記のX1と同じである。)を用い工程(2−2)と同様の方法で製造する工程が挙げられる。
2)触媒および塩基を使用する条件として、Ra基を持つボロン酸化合物またはハロゲン化合物を反応させる工程が挙げられる。触媒としては酢酸銅(II)、ヨウ化銅(I)、酸化銅(II)等が挙げられる。塩基としては炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化カリウム、トリエチルアミン等が挙げられる。溶媒としてはクロロホルム、1,4−ジオキサン、DMF、DMSO、NMP等が挙げられる。反応時間は通常30分から24時間であり、反応温度は室温から溶媒の沸点までである。
式(I)または式(I’)で表される化合物のうち、R1bがRb(アリールまたはヘテロアリール)である式(S−16)で表される化合物またはその製薬学的に許容される塩は、例えば下記の製法により製造することができる。
本工程は式(s−2)で表されるニトロアニリン化合物のニトロ基を選択的に還元し、式(s−14)で表されるフェニレンジアミン化合物を製造する工程である。本反応の条件としては、硫黄で被毒した白金炭素等による水素添加条件下での接触還元、亜鉛、鉄、スズ等による金属還元、水素化アルミニウムリチウム等によるヒドリド還元等が挙げられる。溶媒としてはそれぞれの反応条件で通常用いられる溶媒が挙げられ、接触還元の場合はメタノール、エタノール、THF、酢酸エチル等、金属還元の場合はTHF、酢酸、メタノール、エタノール等、ヒドリド還元の場合はジエチルエーテル、THF等が挙げられる。反応時間は通常10分から24時間であり、反応温度としては0℃から溶媒の沸点までである。
本工程は、式(s−15)で表されるベンズイミダゾール化合物を、式(s−14)で表される化合物を用い、工程(1−4)と同様の方法で製造する工程である。
本工程は式(s−15)で表される化合物と、Rb基を持つボロン酸またはボロン酸エステル化合物を塩基および触媒の存在下で反応させて式(S−16)で表される化合物を製造する工程である。具体的には鈴木カップリング反応を用いる工程である。塩基としては炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸三カリウム等が挙げられる。触媒としては酢酸パラジウム、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム等が挙げられる。溶媒としては1,4−ジオキサン、トルエン、1,2−ジメトキシエタン等が挙げられる。反応時間は通常30分から24時間であり、反応温度は室温から溶媒の沸点までである。
式(I)または式(I’)で表される化合物のうち、R1bがRbである式(S−16)で表される化合物またはその製薬学的に許容される塩は、例えば下記の製法によっても製造することができる。
本工程は式(s−15)で表される化合物とビスピナコールジボロン等のジボロン類を、触媒および塩基の存在下で反応させて式(s−17)で表されるボロン酸エステル化合物を製造する工程である。触媒としては、ジクロロ[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム等が挙げられる。塩基としては酢酸カリウム、リン酸三カリウム、炭酸カリウム等が挙げられる。溶媒としては、1,4−ジオキサン、トルエン、1,2−ジメトキシエタン等が挙げられる。反応時間は通常1時間から48時間、反応温度は室温から溶媒の沸点である。
本工程は式(s−17)で表されるボロン酸エステル化合物と、Rb基を持つハライド化合物またはトリフラート化合物(Rb−X6(X6:ハロゲン原子)またはCF3SO2O−Rb等)を、触媒および塩基の存在下で反応させて式(S−16)で表される化合物を製造する工程である。具体的には鈴木カップリング反応を用いる工程である。塩基としては炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸三カリウム等が挙げられる。触媒としては酢酸パラジウム、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム等が挙げられる。溶媒としては1,4−ジオキサン、トルエン、1,2−ジメトキシエタン等が挙げられる。反応時間は通常30分から48時間であり、反応温度は室温から溶媒の沸点までである。
式(I)または式(I’)で表される化合物のうち、R4がR4a(アルキルまたはシクロアルキル)である化合物(S−19)またはその製薬学的に許容される塩は、例えば下記の製法により製造することができる。
(式中、Eは、同一または異なって、水素または重水素であり、R1a、R1b、R1c、R1d、R2、R3、Lおよびmは項1に記載の定義と同じであり、X7は前記のX1と同じであり、R4aはR4の定義から水素を除いたものを表す。)
本工程は、式(I)で表される化合物のうち、R4が水素であるアルコール化合物(s−18)と、例えばR4aX7で表される化合物を塩基存在下で反応させて、式(S−15)で表される化合物を製造する工程である。塩基としては水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化リチウム、n−ブチルリチウム、カリウムtert−ブトキシド等が挙げられる。溶媒としてはジエチルエーテル、THF等のエーテル系溶媒、DMF、NMP、DMSO等が挙げられる。反応時間は10分から24時間であり、反応温度は0℃から溶媒の沸点までである。
上述のアミン化合物(s−A)で表される化合物のうち、Eがともに重水素である化合物(s−B)またはその化学的に許容される塩は、例えば下記の製法により製造することができる。
本工程は、式(s−20)で表される化合物に、重水素を還元的に付加することで式(s−B)で表されるアミン化合物を製造する工程であり、以下の2つの反応条件が挙げられるが、これに限定されない。
1)還元剤を用いる条件として、式(s−20)で表される化合物に、重水素化された還元剤を反応させる工程が挙げられる。重水素化された還元剤としては重水素化ホウ素ナトリウム、重水素化アルミニウムリチウム等が挙げられる。溶媒としてはメタノール、エーテル、THF等が挙げられる。反応時間は通常30分から10時間であり、反応温度は0℃から溶媒の沸点までである。
2)触媒を用いる条件として、式(s−20)で表される化合物を、重水素添加条件下、接触還元する工程が挙げられる。重水素添加条件下とは重水素雰囲気下、重水素加圧下等を表す。触媒としては水酸化パラジウム−炭素、酸化白金等が挙げられる。溶媒としてはメタノール、エタノール、THF、酢酸エチル等が挙げられる。反応時間は通常1時間から24時間であり、反応温度は室温から溶媒の沸点までである。
また、光学異性体は前記製造法の適切な工程で、光学活性カラムを用いた方法、分別結晶化法等の公知の分離工程を実施することで分離することができる。また、出発原料として光学活性体を使用することもできる。
本発明の化合物は、光学異性体、立体異性体、ケトエノール体のような互変異性体、および/または幾何異性体を有する場合もあるが、本発明の化合物は、これらを含め全ての可能な異性体およびそれらの混合物を包含する。
グリシン−2,2−2H2(化合物1、5.0g)およびメタノール(75mL)の混合物に、塩化チオニル(7.4mL)を0℃で加え、50℃で4時間攪拌した。室温まで冷却後、反応液を減圧濃縮し、メタノールで共沸を行った。得られた残渣を酢酸エチルでスラリー洗浄し、化合物2(8.2g)を製造した。
化合物2(8.0g)およびTHF(75mL)の混合物に、トリエチルアミン(19.2mL)および二炭酸ジ−tert−ブチル(13.7g)を加え、50℃で3時間攪拌した。室温まで冷却後、反応液を濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣に酢酸エチルを加え、炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮を行い、化合物3の粗生成物(11.3g)を製造した。
化合物3の粗生成物(11.2g)のTHF(78mL)溶液に、メチルマグネシウムブロマイド−ジエチルエーテル溶液(3.0mol/L、78mL)を0℃で3時間かけて滴下し、さらに室温で3時間攪拌した。塩化アンモニウム水溶液および酢酸エチルを加え、分層し、有機層を水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮を行い、化合物4の粗生成物(10.7g)を製造した。
化合物4の粗生成物(10.6g)の酢酸エチル(25mL)溶液に、4mol/L塩酸−酢酸エチル溶液(50mL)を加え、室温で4時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、メタノールで共沸を行い、1−アミノ−2−メチル(1,1−2H2)プロパン−2−オール(化合物5)の粗生成物(7.0g)を製造した。
重水素化アルミニウムリチウム(1.0g)およびTHF(20mL)の混合物に、アセトンシアノヒドリン(化合物6、1.0g)のTHF(10mL)溶液を0℃で30分かけて滴下し、さらに室温で3時間攪拌した。反応液に硫酸ナトリウム十水和物(6.0g)を加え、室温で一晩攪拌した。反応混合物をセライト濾過後、濾液を減圧濃縮し、1−アミノ−2−メチル(1,1−2H2)プロパン−2−オール(化合物7)の粗生成物(0.9g)を製造した。
1−クロロ−2−メチル−プロパン−2−オール(化合物9、523mg)、エタノール(10mL)および蒸留水(2.0mL)の混合物に、シアン化ナトリウム(283mg)を加え、還流下、3時間加熱攪拌した。室温まで冷却後、酢酸エチルおよび水を加え、分層し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮を行い、化合物10(250mg)を製造した。
重水素化アルミニウムリチウム(159mg)およびTHF(10mL)の混合物に、化合物10(1.0g)のTHF(5.0mL)溶液を0℃で滴下し、室温で3時間攪拌した。反応液に硫酸ナトリウム十水和物(6.0g)を加え、室温で一晩攪拌した。反応混合物をセライト濾過後、濾液を減圧濃縮し、4−アミノ−2−メチル(4,4−2H2)ブタン−2−オール(化合物11)の粗生成物(240mg)を製造した。
オキセタン−3−オン(化合物12、464mg)、過塩素酸リチウム(685mg)およびシアノトリメチルシラン(1.0mL)の混合物を、室温で2時間攪拌した。クロロホルムを加え、反応混合物を濾過後、有機層を水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮を行い、化合物13の粗生成物(808mg)を製造した。
重水素化アルミニウムリチウム(297mg)およびTHF(10mL)の懸濁液に、化合物13(808mg)のTHF(10mL)溶液を0℃で滴下し、室温で5時間攪拌した。反応液に硫酸ナトリウム十水和物(2.0g)を加え、室温で一晩攪拌した。反応混合物をセライト濾過後、濾液を減圧濃縮し、3−[アミノ(2H2)メチル]オキセタン−3−オール(化合物14)の粗生成物(632mg)を製造した。
5−フルオロ−2−ニトロアニリン(化合物15、100mg)、炭酸セシウム(313mg)および4−フルオロフェノール(86mg)およびNMP(1.0mL)の混合物を、100℃で1時間攪拌した。室温まで冷却後、酢酸エチルおよび水を加え、分層し、有機層を水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:ヘキサン/酢酸エチル=1/1)で精製し、化合物16(124mg)を製造した。
化合物16(124mg)、パラジウム−炭素(120mg)、THF(5.0ml)の混合物を、水素雰囲気下、室温で2時間攪拌した。反応液をセライト濾過後、濾液の減圧濃縮を行い、化合物17(106mg)を製造した。
化合物17(106mg)、p−トルエンスルホン酸一水和物(10mg)、オルトギ酸トリメチル(0.3ml)およびメタノール(5.0ml)の混合物を、室温で2時間攪拌後、50℃で1時間攪拌した。室温まで冷却後、反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:クロロホルム/メタノール=20/1)で精製し、6−(4−フルオロフェノキシ)−1H−ベンズイミダゾール(化合物18、82mg)を製造した。
4−アミノ−3−ニトロフェノール(化合物19、200mg)、炭酸セシウム(458mg)、2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン(130μL)およびNMP(2.0mL)の混合物を、室温で6時間攪拌した。酢酸エチルおよび水を加え、分層し、有機層を水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:クロロホルム/メタノール=20/1)で精製し、化合物20(320mg)を製造した。
化合物20(320mg)のメタノール(6.0mL)溶液に、ギ酸(0.4mL)、オルトギ酸トリメチル(3.0mL)および粉末亜鉛(354mg)を加え、60℃で2時間攪拌した。室温まで冷却後、炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチルを加え、反応混合物をセライト濾過し、濾液を分層後、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:クロロホルム/メタノール=30/1)で精製し、6−{[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−1H−ベンズイミダゾール(化合物21、135mg)を製造した。
5−フルオロ−2−ニトロアニリン(化合物15、100mg)、炭酸セシウム(313mg)、4−クロロフェノール(99mg)およびのNMP(1.0ml)の混合物を、100℃で1時間攪拌した。室温まで冷却後、酢酸エチルおよび水を加え、分層し、有機層を水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:ヘキサン/酢酸エチル=1/1)で精製し、化合物22(136mg)を製造した。
化合物22(136mg)、プラチナサルファイテッドカーボン(130mg)およびTHF(5.0ml)の混合物を、水素雰囲気下、室温で6時間攪拌した。反応液をセライト濾過後、濾液を減圧濃縮し、化合物23(120mg)を製造した。
化合物23(120mg)、p−トルエンスルホン酸一水和物(10mg)、オルトギ酸トリメチル(0.3ml)およびメタノール(5.0ml)の混合物を、室温で2時間攪拌後、50℃で1時間攪拌した。室温まで冷却後、反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:クロロホルム/メタノール=20/1)で精製し、6−(4−クロロフェノキシ)−1H−ベンズイミダゾール(化合物24、88mg)を製造した。
5−フルオロ−2−ニトロアニリン(化合物15、100mg)、炭酸セシウム(313mg)、4−(トリフルオロメトキシ)フェノール(99μL)およびNMP(1.0ml)の混合物を、100℃で1時間攪拌した。室温まで冷却後、酢酸エチルおよび水を加え、分層し、有機層を水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:ヘキサン/酢酸エチル=1/1)で精製し、化合物25(175mg)を製造した。
化合物25(175mg)、パラジウム−炭素(150mg)およびTHF(5.0ml)の混合物を、水素雰囲気下、室温で6時間攪拌した。反応液をセライト濾過後、濾液を減圧濃縮し、化合物26(152mg)を製造した。
化合物26(120mg)、p−トルエンスルホン酸一水和物(10mg)、オルトギ酸トリメチル(0.3ml)およびメタノール(5.0ml)の混合物を、室温で2時間攪拌後、50℃で1時間攪拌した。室温まで冷却後、反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:クロロホルム/メタノール=20/1)で精製し、6−[4−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]−1H−ベンズイミダゾール(化合物27、124mg)を製造した。
6−ブロモベンズイミダゾール(化合物28、100mg)、2−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニルボロン酸(167mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(26mg)、炭酸カリウム(210mg)、1,4−ジオキサン(2.0mL)および蒸留水(0.5mL)の混合物を、100℃で1時間攪拌した。室温まで冷却後、反応液をシリカゲルにチャージし、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:クロロホルム/メタノール=20/1)で精製し、6−[2−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ベンズイミダゾール(化合物29、86mg)を製造した。
2,4−ジフルオロ−1−ニトロベンゼン(化合物30、1.6g)、1−アミノ−2−メチルプロパン−2−オール(1.0g)、ジイソプロピルエチルアミン(5.2mL)およびDMF(50mL)の混合物を、60℃で2時間攪拌した。室温まで冷却後、水、酢酸エチルおよびヘキサンを加え、分層し、有機層を水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、化合物31の粗生成物を製造した。
化合物31の粗生成物、4−フルオロフェノール(1.7g)、炭酸セシウム(6.5g)およびNMP(25mL)の混合物を、100℃で2時間攪拌した。室温まで冷却後、水、酢酸エチルおよびヘキサンを加え、分層し、有機層を水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:ヘキサン/酢酸エチル=3/1)で精製し、化合物32(3.1g)を製造した。
化合物32(3.1g)、ギ酸アンモニウム(3.0g)、パラジウム−炭素(0.30g)およびメタノール(47mL)の混合物を、50℃で2時間攪拌した。室温まで冷却後、反応液をセライト濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチルを加え、分層し、有機層を水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:クロロホルム/メタノール=99/1)で精製し、化合物33(2.7g)を製造した。
化合物33(600mg)、オルトギ酸トリメチル(1.7mL)およびp−トルエンスルホン酸一水和物(79mg)の混合物を、60℃で1時間攪拌した。室温まで冷却後、反応混合液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチルを加え、分層し、有機層を水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:クロロホルム/メタノール=95/5)で精製し、1−[6−(4−フルオロフェノキシ)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]−2−メチルプロパン−2−オール(410mg)を製造した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.06 (6H, s), 4.08 (2H, s), 4.72 (1H, s), 6.87 (1H, m), 6.96-6.99 (2H, m), 7.17 (2H, m), 7.39 (1H, m), 7.62 (1H, m), 8.09 (1H, s).
3−フルオロ−4−ニトロフェノール(化合物34、1.0g)、ジイソプロピルエチルアミン(2.1g)、1−アミノ−2−メチルプロパン−2−オール(0.7g)およびNMP(16mL)の混合物を、100℃で4時間撹拌した。炭酸セシウム(3.1g)および2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン(1.4g)を加え、100℃で3時間撹拌した。室温まで冷却後、水、酢酸エチルおよびヘキサンを加え、分層し、有機層を水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣をヘキサン/酢酸エチル(=9/1)でスラリー洗浄し、化合物35(1.5g)を製造した。
化合物35(500mg)のメタノール(7.0ml)溶液に、ギ酸(0.5mL)、オルトギ酸トリメチル(3.7mL)および亜鉛(440mg)を加え、70℃で2時間加熱撹拌した。室温まで冷却後、反応液をセライト濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣に酢酸エチルおよびロッシェル塩水溶液を加え、分層し、有機層を水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣をヘキサン/酢酸エチル(=1:5)で再結晶し、2−メチル−1−(6−{[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−1H−ベンズイミダゾール−1−イル)プロパン−2−オール(330mg)を製造した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.07 (6H, s), 4.11 (2H, s), 4.73 (1H, s), 7.00 (1H, m), 7.18 (1H, m), 7.56 (1H, m), 7.66 (1H, m), 8.13 (1H, s), 8.20 (1H, m), 8.54 (1H, m).
2,4−ジフルオロ−1−ニトロベンゼン(化合物30、200mg)、4−アミノ−2−メチルブタン−2−オール(136mg)、ジイソプロピルエチルアミン(263μL)およびNMP(2.0mL)の混合物を、110℃で30分攪拌した。炭酸セシウム(819mg)および4−クロロフェノール(186mg)を加え、150℃で3時間攪拌した。室温まで冷却後、酢酸エチルおよび水を加え、分層し、有機層を水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:ヘキサン/酢酸エチル=1/1)で精製し、化合物36(350mg)を製造した。
化合物36(350mg)のメタノール(5.0mL)溶液に、ギ酸(0.4mL)、オルトギ酸トリメチル(2.8mL)および粉末亜鉛(326mg)を加え、60℃で3時間攪拌した。室温まで冷却後、反応液をセライト濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:クロロホルム/メタノール=20/1)で精製した。粗生成物をヘキサン/酢酸エチル(=1:1)で再結晶し、4−[6−(4−クロロフェノキシ)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]−2−メチルブタン−2−オール(237mg)を製造した。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.30 (6H, s), 1.99-2.03 (2H, m), 4.28-4.32 (2H, m), 6.90-6.91 (2H, m), 6.98 (1H, dd, J = 8.5, 2.4 Hz), 7.07 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.26-7.27 (2H, m), 7.75 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.12 (1H, br s).
2,4−ジフルオロ−1−ニトロベンゼン(化合物30、17.1g)、3−(アミノメチル)オキセタン−3−オール(11.7g)、ジイソプロピルエチルアミン(24.2mL)およびNMP(110mL)の混合物を、室温で2時間攪拌した。炭酸セシウム(45.6g)および4−(トリフルオロメトキシ)フェノール(14.6mL)を加え、120℃で4時間攪拌した。室温まで冷却後、酢酸エチルおよび水を加え、分層し、有機層を水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:酢酸エチル)で精製した。粗生成物をヘキサン/酢酸エチル(=3/1)でスラリー洗浄し、化合物37(10.2g)を製造した。
化合物37(659mg)のメタノール(8.0mL)溶液に、ギ酸(0.6mL)、オルトギ酸トリメチル(4.5mL)および粉末亜鉛(538mg)を加え、60℃で2時間攪拌した。室温まで冷却後、反応液をセライト濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:クロロホルム/メタノール=20/1)で精製した。粗生成物をヘキサン/酢酸エチル(=1:1)でスラリー洗浄し、3−({6−[4−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル}メチル)オキセタン−3−オール(306mg)を製造した。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.82 (1H, br s), 4.49 (2H, s), 4.55-4.63 (4H, m), 6.92-6.96 (3H, m), 7.14 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.20 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.62 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.94 (1H, s).
4−ブロモ−2−フルオロ−1−ニトロベンゼン(化合物38、26.2g)、3−(アミノメチル)オキセタン−3−オール(12.3g)、ジイソプロピルエチルアミン(31.2mL)およびNMP(180mL)の混合物を、100℃で3時間攪拌した。室温まで冷却後、酢酸エチルおよび水を加え、分層し、有機層を水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣をヘキサン/クロロホルム(=3/2)でスラリー洗浄し、化合物39(29.8g)を製造した。
化合物39(22.0g)のメタノール(200mL)溶液に、ギ酸(27.8mL)、オルトギ酸トリメチル(120mL)および粉末亜鉛(15.7g)を加え、室温で1時間攪拌した。反応液をセライト濾過後、減圧濃縮し、得られた残渣に酢酸エチルおよびロッシェル塩水溶液を加え、分層し、有機層を水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をヘプタン/2−プロパノール(=4/3)でスラリー洗浄し、化合物40(19.1g)を製造した。
化合物40(13.9g)、2−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニルボロン酸(16.2g)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(5.7g)、炭酸カリウム(20.4g)、1,2−ジメトキシエタン(180mL)および蒸留水(60mL)の混合物を、80℃で2時間攪拌した。室温まで冷却後、酢酸エチルおよび水を加え、分層し、有機層を水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:クロロホルム/メタノール=20/1)で精製した。粗生成物をヘプタン/2−プロパノール(=2/1)で再結晶し、3−({6−[2−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル}メチル)オキセタン−3−オール(10.60g)を製造した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.84 (3H, s), 4.42 (2H, d, J = 6.7 Hz), 4.54 (2H, d, J = 6.7 Hz), 4.59 (2H, s), 6.22 (1H, s), 7.33 (1H, dd, J = 8.2, 1.5 Hz), 7.37-7.41 (2H, m), 7.55 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.66 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.84 (1H, s), 8.28 (1H, s).
2,4−ジフルオロ−1−ニトロベンゼン(化合物30、1.1g)、化合物5(参考例1)の粗生成物(1.2g)、ジイソプロピルエチルアミン(2.8mL)およびNMP(12mL)の混合物を、室温で1時間攪拌した。炭酸セシウム(3.2g)および4−フルオロフェノール(1.0g)を加え、100℃で4時間攪拌した。室温まで冷却後、酢酸エチルおよび水を加え、分層し、有機層を水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:ヘキサン/酢酸エチル=1/1)で精製し、化合物41の粗生成物(2.7g)を製造した。
化合物41の粗生成物(2.7g)のメタノール(30mL)溶液に、ギ酸(2.5mL)、オルトギ酸トリメチル(14.6mL)および粉末亜鉛(2.2g)を加え、室温で1時間攪拌した。反応液をセライト濾過後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:クロロホルム/メタノール=20/1)で精製した。粗生成物をヘキサン/酢酸エチル(=1:1)でスラリー洗浄し、1−[6−(4−フルオロフェノキシ)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]−2−メチル(1,1−2H2)プロパン−2−オール(960mg)を製造した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.06 (6H, s), 4.72 (1H, s), 6.87 (1H, dd, J = 8.5, 2.4 Hz), 6.96-7.00 (2H, m), 7.14-7.20 (2H, m), 7.39 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.62 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.08 (1H, s).
3−フルオロ−4−ニトロフェノール(化合物34、2.1g)、化合物5(参考例1)の粗生成物(2.0g)、ジイソプロピルエチルアミン(8.0mL)およびNMP(25mL)の混合液を110℃で4時間攪拌した。反応液に炭酸セシウム(6.4g)および2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン(2.0mL)を加え、110℃で2時間攪拌した。室温まで冷却後、酢酸エチルおよび水を加え、分層し、有機層を水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:ヘキサン/酢酸エチル=1/1)で精製し、化合物42(3.7g)を製造した。
化合物42(1.5g)のメタノール(20mL)溶液に、ギ酸(1.5mL)、オルトギ酸トリメチル(11.0mL)および粉末亜鉛(1.3g)を加え、室温で1時間攪拌した。反応液をセライト濾過後、減圧濃縮し、残渣に酢酸エチルおよびロッシェル塩水溶液を加え、分層し、有機層を水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:クロロホルム/メタノール=20/1)で精製した。得られた粗生成物をヘプタン/2−プロパノール(=1/1)で再結晶し、2−メチル−1−(6−{[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−1H−ベンズイミダゾール−1−イル)(1,1−2H2)プロパン−2−オール(650mg)を製造した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.07 (6H, s), 4.72 (1H, s), 7.00 (1H, dd, J = 8.5, 2.4 Hz), 7.17 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.56 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.65 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.13 (1H, s), 8.20 (1H, dd, J = 9.2, 2.4 Hz), 8.55 (1H, d, J = 2.4 Hz).
2,4−ジフルオロ−1−ニトロベンゼン(化合物30、149mg)、化合物11(参考例3)の粗生成物(235mg)、ジイソプロピルエチルアミン(212μL)およびNMP(2.0mL)の混合物を、室温で1時間攪拌した。炭酸セシウム(457mg)および4−クロロフェノール(156mg)を加え、150℃で1時間攪拌した。室温まで冷却後、酢酸エチルおよび水を加え、分層し、有機層を水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:ヘキサン/酢酸エチル=1/1)で精製し、化合物43(276mg)を製造した。
化合物43(276mg)のメタノール(4.0mL)溶液に、ギ酸(0.3mL)、オルトギ酸トリメチル(1.7mL)および粉末亜鉛(256mg)を加え、室温で1時間攪拌した。反応液をセライト濾過後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:クロロホルム/メタノール=20/1)で精製した。粗生成物をヘキサン/酢酸エチル(=1:1)でスラリー洗浄し、4−[6−(4−クロロフェノキシ)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]−2−メチル(4,4−2H2)ブタン−2−オール(186mg)を製造した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.13 (6H, s), 1.84 (2H, s), 4.47 (1H, s), 6.91 (1H, dd, J = 8.5, 2.4 Hz), 6.95-6.99 (2H, m), 7.33 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.36-7.41 (2H, m), 7.66 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.23 (1H, s).
2,4−ジフルオロ−1−ニトロベンゼン(化合物30、261mg)、化合物14(参考例4)の粗生成物(632mg)、ジイソプロピルエチルアミン(372μL)およびNMP(3.0mL)の混合物を、室温で2時間攪拌した。炭酸セシウム(801mg)および4−(トリフルオロメトキシ)フェノール(317μL)を加え、120℃で2時間攪拌した。室温まで冷却後、酢酸エチルおよび水を加え、有機層を水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:クロロホルム/メタノール=20/1)で精製し、化合物44(353mg)を製造した。
化合物44(353mg)のメタノール(4.0mL)溶液に、ギ酸(0.3mL)、オルトギ酸トリメチル(1.9mL)および粉末亜鉛(287mg)を加え、室温で2時間攪拌した。反応液をセライト濾過後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:クロロホルム/メタノール=20/1)で精製した。粗生成物をヘキサン/酢酸エチル(=1:1)でスラリー洗浄し、3−[{6−[4−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル}(2H2)メチル]オキセタン−3−オール(206mg)を製造した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 4.37-4.49 (4H, m), 6.18 (1H, s), 6.94 (1H, dd, J = 8.5, 2.4 Hz), 7.02-7.06 (2H, m), 7.34 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.48 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.65 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.26 (1H, s).
4−ブロモ−2−フルオロ−1−ニトロベンゼン(化合物38、228mg)、化合物14(参考例4)の粗生成物(770mg)、ジイソプロピルエチルアミン(272μL)およびNMP(2.0mL)の混合物を、室温で3時間攪拌した。酢酸エチルおよび水を加え、分層し、有機層を水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:クロロホルム/メタノール=20/1)で精製し、化合物45(275mg)を製造した。
化合物45(275mg)のメタノール(9.0mL)溶液に、ギ酸(0.3mL)、オルトギ酸トリメチル(2.0mL)および粉末亜鉛(295mg)を加え、室温で1時間攪拌した。反応液をセライト濾過後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:クロロホルム/メタノール=20/1)で精製し、化合物46(184mg)を製造した。
化合物46(184mg)、2−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニルボロン酸(213mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(75mg)、炭酸カリウム(268mg)、1,4−ジオキサン(4.5mL)および蒸留水(1.5mL)の混合物を、100℃で2時間攪拌した。室温まで冷却後、反応液をシリカゲルにチャージし、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:クロロホルム/メタノール=20/1)で精製した。得られた粗生成物をヘキサン/酢酸エチル(=1/1)でスラリー洗浄し、3−[{6−[2−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル}(2H2)メチル]オキセタン−3−オール(153mg)を製造した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.84 (3H, s), 4.41-4.55 (4H, m), 6.22 (1H, s), 7.33 (1H, dd, J = 8.5, 1.8 Hz), 7.37-7.41 (2H, m), 7.55 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.66 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.84 (1H, d, J = 1.2 Hz), 8.28 (1H, s).
Nav1.7電流は、ヒトSCN9A安定発現細胞を用いて、オートパッチクランプ法により測定した。
テトラサイクリン誘導型SCN9A安定発現細胞はChanTest社より入手した。細胞は、10%ウシ胎児血清、100units/mL Penicilline−Streptomycin、0.01mg/mL Blasticidin、0.4mg/mL Zeocinを含むHam’s F−12培地で継代維持した。測定前日に、1μg/mL テトラサイクリン、100μmol/L Sodium butyrate、10%ウシ胎児血清、100units/mL Penicilline−Streptomycinを含むHam’s F−12培地に交換し、翌日オートパッチクランプ法にてNaイオン電流を測定した。
Naイオン電流は、オートパッチクランプ法により、以下の細胞外液、細胞内液を用いて測定した。
Naイオン電流阻害率(%)=100×[(評価化合物非存在下での電流ピーク値)−(評価化合物存在下での電流ピーク値)]/(評価化合物非存在下での電流ピーク値)
実施例1〜5で得られた化合物について、Naイオン電流に対する阻害作用を評価した結果、本発明化合物がNav1.7に対して阻害作用を示すことが観察された。化合物濃度が10μmol/Lのときの阻害率(%)を下記表に示す。
本発明化合物のうち、代表的な化合物の神経障害性疼痛の抑制効果は、ストレプトゾトシン(STZ)誘発糖尿病性末梢神経障害ラットにおける鎮痛作用の評価により確認した。
病態動物モデルの作成は、Foxらの方法(Pain 81, 307−316, 1999)を一部改変して行った。雄性9週齢Wistarラットに45mg/kg体重のSTZを腹腔内投与し、糖尿病性末梢神経障害モデルを作成した。
鎮痛作用の評価法は、von Frey testを採用した。すなわち、動物の後足裏を毛髪(von Frey hair)でつつき、Chaplanらの方法(Journal of Neuroscience Methods 53, 55−63, 1994)に則った数式に当てはめることで、機械刺激に対する反応閾値(50% paw withdrawal thresholds)を算出した。
STZ投与後21日目以降においては、動物の後足の反応閾値は顕著に低下していることが予備検討により確認できたため、試験化合物の鎮痛作用は、STZ投与後21日目から30日目の間の何れかの日に評価した。試験化合物を評価する前日および前々日に反応閾値を測定し、平均した値を試験化合物投与前の反応閾値とした。
試験化合物投与前の反応閾値を平均した値の差が群間で小さくなるよう、及び群内のばらつきが小さくなるよう、動物を4−5群に分けた。
試験化合物の評価試験においては、試験化合物投与後の反応閾値を測定した。試験化合物は、3mg/kg体重を反応閾値測定の1時間前に経口投与した。試験化合物の鎮痛作用の効力は、(試験化合物投与後の反応閾値)−(試験化合物投与前の反応閾値)の計算式によって反応閾値の延長幅(g)として表す。
実施例2で得られた化合物は、5.0gの反応閾値の延長幅を示した。なお、本試験における溶媒投与群の延長幅は0.1gであった。
以上の結果から、本発明化合物は、病態動物モデルである糖尿病性末梢神経障害ラットにおいて、経口投与で良好な鎮痛作用を示すことが確認された。
ヒトまたはラット肝ミクロソーム(Xenotech社製、20mg/mL)4μL、100mM リン酸緩衝液(pH7.4)100μLおよび超純水74μLを混合した溶液に、被験物質濃度1μMのDMSO溶液2μLを添加し、さらに10mM NADPH(オリエンタル酵母社製)水溶液40μLを添加後、37℃で30分間インキュベートした。インキュベート後、反応液50μLをメタノールに添加し、代謝反応を停止させた。反応停止液を4℃で4500rpm、5分間遠心分離し、上清をフィルターろ過した。100μLの上清と100μLの10mM酢酸アンモニウム水溶液を混合し、LC(Shimazdu社製NexeraX2)−MS(AB Sciex社製TripleTOF5600)を用いて、混合液中の対応する代謝物の生成量を測定した。
比較例1〜3および実施例1〜3で得られた化合物について、対応する代謝物(参考例5〜7)を定量した結果、実施例化合物は比較例化合物に比べて、代謝物の生成速度が小さいことが確認された。代謝物の生成速度(pmol/min/mg protein)を下記表に示す。
被験物質を0.5%メチルセルロース水溶液に懸濁させ、3mg/5mL/kgで雄ラット(Crl:CD(SD))に投与した。採血は、投与後0.25、0.5、1、2、4、6、24時間後に実施した。ノボヘパリン注4μLを添加したシリンジを用いて0.4mL採血し、氷冷しておいた遠心用チューブに移し、4℃で3000rpm×10分間遠心分離を行い、血漿を調製した。調製した血漿50μLにメタノールを添加し、ボルテックスミキサーにて撹拌後、4℃で約9100×g、5分間遠心分離した。遠心分離後の上清150μLに水を300μL添加後、4℃で約1800×g,5分間遠心分離した。上清をLC(Shimadzu社製Aシリーズ)- MS(AB Sciex社製API4000)に注入し、対応する代謝物の生成量を測定した。
Claims (24)
- 下記式(I):
R1a、R1b、R1cおよびR1dは、各々独立して、水素、ハロゲン、シアノ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C1−4アルキルアミノ(該アルキル、該アルコキシおよび該アルキルアミノにおけるアルキル部分は、各々独立して、ハロゲン、水酸基、置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルコキシ、置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルキル、置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルコキシおよび置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい3〜7員の非芳香族複素環からなる群から独立して選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよい)、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルコキシ、C3−7シクロアルキルアミノ(該シクロアルキル、該シクロアルコキシおよび該シクロアルキルアミノにおけるシクロアルキル部分は、各々独立して、ハロゲン、水酸基、置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルキル、置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルコキシ、置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルキルおよび置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルコキシからなる群から独立して選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよい)、C6−10アリール、C6−10アリールオキシ、5〜12員のヘテロアリールまたは5〜12員のヘテロアリールオキシ(該アリールおよび該アリールオキシにおけるアリール部分ならびに該ヘテロアリールおよび該ヘテロアリールオキシにおけるヘテロアリール部分は、各々独立して、ハロゲン、シアノ、置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルキル、置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルコキシ、置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルキル、置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルコキシ、置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい3〜7員の非芳香族複素環、置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルキルチオおよび置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルキルスルホニルからなる群から独立して選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよい)を表し、但し、R1a、R1b、R1cまたはR1dの少なくとも1つは上記のC6−10アリール、C6−10アリールオキシ、5〜12員のヘテロアリールまたは5〜12員のヘテロアリールオキシを表し、
R2およびR3は、各々独立して、水素、C1−6アルキル(該アルキルは、シアノ、ハロゲン、水酸基、置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルコキシ、置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルキルおよび置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルコキシからなる群から独立して選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよい)、またはC3−10シクロアルキルを表し、
R4は、水素、C1−6アルキル(該アルキルは、ハロゲン、水酸基、置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルコキシ、置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルキル、置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルコキシおよび置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい3〜7員の非芳香族複素環からなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)、またはC3−7シクロアルキル(該シクロアルキルは、ハロゲン、水酸基、置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルキル、置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルコキシ、置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルキルおよび置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルコキシからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)を表し、
mは、0、1または2を表し、
Lは、CR7R8を表し(mが2を表す場合、それぞれのCR7R8は、各々独立し、同一でも異なってもよい)、
R7およびR8は、各々独立して、水素、水酸基、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ(該アルキルおよび該アルコキシにおけるアルキル部分は、各々独立して、ハロゲン、水酸基、置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルコキシ、置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルキル、置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルコキシおよび置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい3〜7員の非芳香族複素環からなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)、C3−7シクロアルキル、またはC3−7シクロアルコキシ(該シクロアルキルおよび該シクロアルコキシにおけるシクロアルキル部分は、各々独立して、ハロゲン、水酸基、置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルキル、置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルコキシ、置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルキルおよび置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルコキシからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)を表し、あるいは、
R2、R3および−OR4において、
R2とR3が、それぞれが結合する炭素原子と一緒になって環を形成し、−OR4と共に下記式(II):
eおよびfは、各々独立して、1、2または3を表し、
R4は、上記と同義であり、
Vは単結合または酸素原子を表し、
R5a、R5b、R5cおよびR5dは、各々独立して、水素、ハロゲン、水酸基、C1−4アルキル、またはC1−4アルコキシ(該アルキルおよび該アルコキシにおけるアルキル部分は、各々独立して、ハロゲン、水酸基、置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルコキシ、置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルキル、置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルコキシおよび置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい3〜7員の非芳香族複素環からなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)を表す]で表される基を形成してもよく、
置換基群Aは、ハロゲン、水酸基、C1−4アルコキシ、C3−7シクロアルキルおよびC3−7シクロアルコキシを表し、
置換基群Bは、ハロゲン、水酸基、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C3−7シクロアルキルおよびC3−7シクロアルコキシを表し、
更に、式(I)において、任意の1〜6個の水素が重水素によって置換されていてもよい]
で表される化合物またはその製薬学的に許容される塩。 - R1a、R1b、R1cおよびR1dが、各々独立して、水素、ハロゲン、シアノ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ(該アルキルおよび該アルコキシにおけるアルキル部分は、各々独立して、1〜3個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよい)、C6−10アリール、C6−10アリールオキシ、5〜12員のヘテロアリール、または5〜12員のヘテロアリールオキシ(該アリールおよび該アリールオキシにおけるアリール部分ならびに該ヘテロアリールおよび該ヘテロアリールオキシにおけるヘテロアリール部分は、各々独立して、ハロゲン、シアノ、置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルキル、置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルコキシおよび置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルキルスルホニルからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)である、請求項1に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
- R1a、R1b、R1cおよびR1dが、各々独立して、水素、C6−10アリール、C6−10アリールオキシ、5〜12員のヘテロアリール、または5〜12員のヘテロアリールオキシ(該アリールおよび該アリールオキシにおけるアリール部分ならびに該ヘテロアリールおよび該ヘテロアリールオキシにおけるヘテロアリール部分は、各々独立して、ハロゲン、置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルキルおよび置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルコキシからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)である、請求項1または2に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
- R1aおよびR1dが、水素である、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
- R1bまたはR1cが、C6−10アリール、C6−10アリールオキシ、5〜12員のヘテロアリールまたは5〜12員のヘテロアリールオキシ(該アリールおよび該アリールオキシにおけるアリール部分ならびに該ヘテロアリールおよび該ヘテロアリールオキシにおけるヘテロアリール部分は、各々独立して、ハロゲン、置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルキルおよび置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルコキシからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)である、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
- R1a、R1cおよびR1dが、水素である、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
- R1bが、C6−10アリール、C6−10アリールオキシ、5〜12員のヘテロアリール、または5〜12員のヘテロアリールオキシ(該アリールおよび該アリールオキシにおけるアリール部分ならびに該ヘテロアリールおよび該ヘテロアリールオキシにおけるヘテロアリール部分は、各々独立して、ハロゲン、置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルキルおよび置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルコキシからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)である、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
- R2およびR3が、各々独立して、水素またはC1−6アルキル(該アルキルは、シアノ、ハロゲン、水酸基および置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルコキシからなる群から独立して選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよい)であり、ただし、R2およびR3が同時に水素ではなく、あるいは、
R2とR3が、それぞれが結合する炭素原子と一緒になって環を形成し、−OR4と共に式(IIa):
eおよびfが、各々独立して、1または2であり、
R4およびVは、請求項1と同義であり、
R5a、R5b、R5cおよびR5dが、各々独立して、水素またはハロゲンである]で表される基を形成してもよい、請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。 - R2およびR3が、各々独立して、水素または1〜5個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいC1−6アルキルであり、R2とR3が、それぞれが結合する炭素原子と一緒になって環を形成しない、請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
- R4が、水素、1〜3個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいC1−4アルキルまたはC3−7シクロアルキル(該シクロアルキルは、ハロゲン、水酸基および置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルコキシからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)である、請求項1〜11のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
- R4が、水素である、請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
- R7およびR8が、各々独立して、水素またはC1−4アルキル(該アルキルは、ハロゲン、水酸基、置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルコキシ、置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルキル、置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルコキシおよび置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい3〜7員の非芳香族複素環からなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)であり、
mが0または1である、請求項1〜13のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。 - R7およびR8が水素であり、
mが0または1である、請求項1〜14のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。 - 以下の化合物群から選択される、請求項1に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩:
6−(4−フルオロフェノキシ)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]−2−メチル(1,1−2H2)プロパン−2−オール、
2−メチル−1−(6−{[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−1H−ベンズイミダゾール−1−イル)(1,1−2H2)プロパン−2−オール、
4−[6−(4−クロロフェノキシ)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]−2−メチル(4,4−2H2)ブタン−2−オール、
3−[{6−[4−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル}(2H2)メチル]オキセタン−3−オールおよび
3−[{6−[2−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル}(2H2)メチル]オキセタン−3−オール。 - 以下の化合物群から選択される、請求項1に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩:
6−(4−フルオロフェノキシ)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]−2−メチル(1,1−2H2)プロパン−2−オール、
2−メチル−1−(6−{[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−1H−ベンズイミダゾール−1−イル)(1,1−2H2)プロパン−2−オールおよび
4−[6−(4−クロロフェノキシ)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]−2−メチル(4,4−2H2)ブタン−2−オール。 - 以下の化合物群から選択される、請求項1に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩:
3−[{6−[4−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル}(2H2)メチル]オキセタン−3−オールおよび
3−[{6−[2−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル}(2H2)メチル]オキセタン−3−オール。 - 請求項1〜18のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物。
- 請求項1〜18のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、Nav1.7(SCN9A)が関与する疾患の治療薬。
- 請求項1〜18のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、神経障害性疼痛、侵害受容性疼痛、炎症性疼痛、小径線維ニューロパチー、肢端紅痛症、発作性激痛症、排尿障害または多発性硬化症の治療薬。
- 請求項1〜18のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩と、抗てんかん薬、抗うつ薬、麻薬性鎮痛薬、抗炎症薬、還元酵素阻害剤およびプロスタグランジン誘導体製剤から選択される少なくとも1種以上の薬剤とを組み合わせてなる医薬。
- 神経障害性疼痛、侵害受容性疼痛、炎症性疼痛、小径線維ニューロパチー、肢端紅痛症、発作性激痛症、排尿障害または多発性硬化症の治療剤を製造するための、請求項1〜18のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩の使用。
- 請求項1〜18のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩の有効量を哺乳動物に投与することを含む、当該哺乳動物における神経障害性疼痛、侵害受容性疼痛、炎症性疼痛、小径線維ニューロパチー、肢端紅痛症、発作性激痛症、排尿障害または多発性硬化症の治療方法。
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