JP7090069B2

JP7090069B2 - 重水素化ベンズイミダゾール化合物およびその医薬用途

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Publication number: JP7090069B2
Application number: JP2019506065A
Authority: JP
Inventors: 利夫金井; 浩平岩本
Original assignee: Sumitomo Dainippon Pharma Co Ltd; Sumitomo Pharma Co Ltd
Current assignee: Sumitomo Pharma Co Ltd
Priority date: 2017-03-15
Filing date: 2018-03-14
Publication date: 2022-06-23
Anticipated expiration: 2038-03-14
Also published as: WO2018168894A1; KR102614535B1; KR20190128671A; CN110612289A; EP3597639A4; AU2018236530A1; CA3055510A1; RU2019132047A; AU2018236530B2; US20200017450A1; JPWO2018168894A1; US11066372B2; EP3597639A1; RU2019132047A3; CN110612289B

Description

本発明は、ベンズイミダゾール骨格を有する新規な化合物またはそれらの製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、Ｎａチャネル、特にＳＣＮ９Ａ（Ｎａｖ１．７）が関与する疾患に対する治療薬または予防薬に関する。具体的には、神経障害性疼痛、侵害受容性疼痛、炎症性疼痛、小径線維ニューロパチー、肢端紅痛症、発作性激痛症、排尿障害または多発性硬化症等の疾患の治療薬または予防薬に関する。

電位依存性Ｎａチャネルのポアを形成するαサブユニットは現在９種類存在することが知られている。近年、かかるサブユニットの内、特にＮａｖ１．７が急性ならびに慢性疼痛の情報伝達に幅広く関与するエビデンスが得られている。

ＳＣＮ９Ａ（Ｎａｖ１．７）は、末梢の感覚神経ないしは交感神経に局在するテトロドトキシン（ＴＴＸ）感受性Ｎａチャネルで、ＮＥＮＡまたはＰＮ１とも呼ばれる。生理的にはＮａｖ１．７チャネルは感覚神経終末で疼痛シグナルを増幅する（起動電位を発生する）機能を果たしており、遺伝学的研究から、ＳＣＮ９Ａ遺伝子に機能喪失変異を有するヒトは先天性無痛症を呈することが明らかとなっている。反対に、肢端紅痛症あるいは発作性激痛症といった重篤な希少疾患患者には、ＳＣＮ９Ａの機能獲得変異が認められている。更に、小径繊維ニューロパチー患者の実に３割にＮａｖ１．７機能が亢進する遺伝子多型が存在するという報告が寄せられている（非特許文献１）。また、慢性疼痛モデル動物のＤＲＧニューロンにおいて発現レベルおよび活性が上昇することや、ノックアウト実験で神経障害性疼痛および炎症性疼痛が減弱することから、Ｎａｖ１．７チャネル機能が疼痛病態におけるＤＲＧニューロンの過剰興奮に直接関与することが示唆されている（非特許文献２）。

特許文献１には、下記式（Ａ）で表されるようなベンズイミダゾール誘導体が開示されているが、該化合物は２－（（４－シクロプロピルピリジン－２－イル）アミノ）イソニコチノニトリルを必須構造とし、本発明の化合物とは異なる。また、特許文献１に記載の内容は、Ｓｙｋチロシンキナーゼ阻害薬に関するものであり、本発明に記載の内容については、一切開示されていない。

特許文献２には、下記式（Ｂ）で表されるようなベンズイミダゾール誘導体が開示されており、Ｎａｖ１．７阻害薬に関するものであるが、該化合物は２－（ベンズイミダゾール－１－イル）アセトアミドを必須構造とし、本発明とは異なる。

国際公開第２０１２／０５７２６２号国際公開第２０１６／１１７６４７号

Nat Rev Neurosci. 14: 49, 2013 Nat Commun. 3: 791, 2012

本発明の課題は、Ｎａｖ１．７が関与する疾患、具体的には神経障害性疼痛、侵害受容性疼痛、炎症性疼痛、小径線維ニューロパチー、肢端紅痛症、発作性激痛症、排尿障害または多発性硬化症等の疾患に対する治療薬または予防薬を提供することにある。

本発明者らは上記課題を達成するために、鋭意検討した結果、後述するベンズイミダゾール環を有する化合物またはその製薬学的に許容される塩が、Ｎａｖ１．７遺伝子発現細胞において、Ｎａチャネルを介した膜電位変化ないしはＮａイオン電流そのものを阻害すること、すなわちＮａｖ１．７に対して阻害活性を持つブロッカーであることを見出した。更に、該誘導体はまた、神経障害性疼痛、侵害受容性疼痛、炎症性疼痛、小径線維ニューロパチー、肢端紅痛症または発作性激痛症等の疾患に対する治療薬または予防薬として有用であることを見出し、本発明を完成するに至った。本発明によれば、下記式（Ｉ）で表されるベンズイミダゾール化合物（以下、「式（Ｉ）で表される化合物」または「式（Ｉ）の化合物」と称することもある）またはその製薬学的に許容される塩、もしくは下記式（Ｉ’）で表されるベンズイミダゾール化合物（以下、「式（Ｉ’）で表される化合物」または「式（Ｉ’）の化合物」と称することもある）またはその製薬学的に許容される塩（以下、「本発明の化合物」と称することもある）が提供される。

すなわち、本発明は以下のとおりである。
［項１］
下記式（Ｉ）：

［式（Ｉ）中、
Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^１ｃおよびＲ^１ｄは、各々独立して、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_１－４アルコキシ、Ｃ_１－４アルキルアミノ（該アルキル、該アルコキシおよび該アルキルアミノにおけるアルキル部分は、各々独立して、ハロゲン、水酸基、置換基群Ａから独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１－４アルコキシ、置換基群Ｂから独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ_３－７シクロアルキル、置換基群Ｂから独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ_３－７シクロアルコキシおよび置換基群Ｂから独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい３～７員の非芳香族複素環からなる群から独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよい）、Ｃ_３－７シクロアルキル、Ｃ_３－７シクロアルコキシ、Ｃ_３－７シクロアルキルアミノ（該シクロアルキル、該シクロアルコキシおよび該シクロアルキルアミノにおけるシクロアルキル部分は、各々独立して、ハロゲン、水酸基、置換基群Ａから独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１－４アルキル、置換基群Ａから独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１－４アルコキシ、置換基群Ｂから独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ_３－７シクロアルキルおよび置換基群Ｂから独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ_３－７シクロアルコキシからなる群から独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよい）、Ｃ_６－１０アリール、Ｃ_６－１０アリールオキシ、５～１２員のヘテロアリールまたは５～１２員のヘテロアリールオキシ（該アリールおよび該アリールオキシにおけるアリール部分ならびに該ヘテロアリールおよび該ヘテロアリールオキシにおけるヘテロアリール部分は、各々独立して、ハロゲン、シアノ、置換基群Ａから独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１－４アルキル、置換基群Ａから独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１－４アルコキシ、置換基群Ｂから独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ_３－７シクロアルキル、置換基群Ｂから独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ_３－７シクロアルコキシ、置換基群Ｂから独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい３～７員の非芳香族複素環、置換基群Ａから独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１－４アルキルチオおよび置換基群Ａから独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１－４アルキルスルホニルからなる群から独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよい）を表し、但し、Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^１ｃまたはＲ^１ｄの少なくとも１つは上記のＣ_６－１０アリール、Ｃ_６－１０アリールオキシ、５～１２員のヘテロアリールまたは５～１２員のヘテロアリールオキシを表し、
Ｒ^２およびＲ^３は、各々独立して、水素、Ｃ_１－６アルキル（該アルキルは、シアノ、ハロゲン、水酸基、置換基群Ａから独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１－４アルコキシ、置換基群Ｂから独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ_３－７シクロアルキルおよび置換基群Ｂから独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ_３－７シクロアルコキシからなる群から独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよい）、またはＣ_３－１０シクロアルキルを表し、
Ｒ^４は、水素、Ｃ_１－６アルキル（該アルキルは、ハロゲン、水酸基、置換基群Ａから独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１－４アルコキシ、置換基群Ｂから独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ_３－７シクロアルキル、置換基群Ｂから独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ_３－７シクロアルコキシおよび置換基群Ｂから独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい３～７員の非芳香族複素環からなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい）、またはＣ_３－７シクロアルキル（該シクロアルキルは、ハロゲン、水酸基、置換基群Ａから独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１－４アルキル、置換基群Ａから独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１－４アルコキシ、置換基群Ｂから独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ_３－７シクロアルキルおよび置換基群Ｂから独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ_３－７シクロアルコキシからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい）を表し、
ｍは、０、１または２を表し、
Ｌは、ＣＲ^７Ｒ^８を表し（ｍが２を表す場合、それぞれのＣＲ^７Ｒ^８は、各々独立し、同一でも異なってもよい）、
Ｒ^７およびＲ^８は、各々独立して、水素、水酸基、Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_１－４アルコキシ（該アルキルおよび該アルコキシにおけるアルキル部分は、各々独立して、ハロゲン、水酸基、置換基群Ａから独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１－４アルコキシ、置換基群Ｂから独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ_３－７シクロアルキル、置換基群Ｂから独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ_３－７シクロアルコキシおよび置換基群Ｂから独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい３～７員の非芳香族複素環からなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい）、Ｃ_３－７シクロアルキル、またはＣ_３－７シクロアルコキシ（該シクロアルキルおよび該シクロアルコキシにおけるシクロアルキル部分は、各々独立して、ハロゲン、水酸基、置換基群Ａから独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１－４アルキル、置換基群Ａから独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１－４アルコキシ、置換基群Ｂから独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ_３－７シクロアルキルおよび置換基群Ｂから独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ_３－７シクロアルコキシからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい）を表し、あるいは、
Ｒ^２、Ｒ^３および－ＯＲ^４において、
Ｒ^２とＲ^３が、それぞれが結合する炭素原子と一緒になって環を形成し、－ＯＲ^４と共に下記式（ＩＩ）：

［式（ＩＩ）中、
ｅおよびｆは、各々独立して、１、２または３を表し、
Ｒ^４は、上記と同義であり、
Ｖは単結合または酸素原子を表し、
Ｒ^５ａ、Ｒ^５ｂ、Ｒ^５ｃおよびＲ^５ｄは、各々独立して、水素、ハロゲン、水酸基、Ｃ_１－４アルキル、またはＣ_１－４アルコキシ（該アルキルおよび該アルコキシにおけるアルキル部分は、各々独立して、ハロゲン、水酸基、置換基群Ａから独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１－４アルコキシ、置換基群Ｂから独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ_３－７シクロアルキル、置換基群Ｂから独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ_３－７シクロアルコキシおよび置換基群Ｂから独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい３～７員の非芳香族複素環からなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい）を表す］で表される基を形成してもよく、
置換基群Ａは、ハロゲン、水酸基、Ｃ_１－４アルコキシ、Ｃ_３－７シクロアルキルおよびＣ_３－７シクロアルコキシを表し、
置換基群Ｂは、ハロゲン、水酸基、Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_１－４アルコキシ、Ｃ_３－７シクロアルキルおよびＣ_３－７シクロアルコキシを表し、
更に、式（Ｉ）において、任意の１～６個の水素が重水素によって置換されていてもよい］
で表される化合物またはその製薬学的に許容される塩。

［項１－１］
下記式（Ｉ’）：

［式（Ｉ’）中、
Ｅは、水素を表し、
Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^１ｃおよびＲ^１ｄは、各々独立して、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_１－４アルコキシ、Ｃ_１－４アルキルアミノ（該アルキル、該アルコキシおよび該アルキルアミノにおけるアルキル部分は、各々独立して、ハロゲン、水酸基、置換基群Ａから独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１－４アルコキシ、置換基群Ｂから独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ_３－７シクロアルキル、置換基群Ｂから独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ_３－７シクロアルコキシおよび置換基群Ｂから独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい３～７員の非芳香族複素環からなる群から独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよい）、Ｃ_３－７シクロアルキル、Ｃ_３－７シクロアルコキシ、Ｃ_３－７シクロアルキルアミノ（該シクロアルキル、該シクロアルコキシおよび該シクロアルキルアミノにおけるシクロアルキル部分は、各々独立して、ハロゲン、水酸基、置換基群Ａから独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１－４アルキル、置換基群Ａから独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１－４アルコキシ、置換基群Ｂから独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ_３－７シクロアルキルおよび置換基群Ｂから独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ_３－７シクロアルコキシからなる群から独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよい）、Ｃ_６－１０アリール、Ｃ_６－１０アリールオキシ、５～１２員のヘテロアリールまたは５～１２員のヘテロアリールオキシ（該アリールおよび該アリールオキシにおけるアリール部分ならびに該ヘテロアリールおよび該ヘテロアリールオキシにおけるヘテロアリール部分は、各々独立して、ハロゲン、シアノ、置換基群Ａから独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１－４アルキル、置換基群Ａから独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１－４アルコキシ、置換基群Ｂから独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ_３－７シクロアルキル、置換基群Ｂから独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ_３－７シクロアルコキシ、置換基群Ｂから独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい３～７員の非芳香族複素環、置換基群Ａから独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１－４アルキルチオおよび置換基群Ａから独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１－４アルキルスルホニルからなる群から独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよい）を表し、但し、Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^１ｃまたはＲ^１ｄの少なくとも１つは上記のＣ_６－１０アリール、Ｃ_６－１０アリールオキシ、５～１２員のヘテロアリールまたは５～１２員のヘテロアリールオキシを表し、
Ｒ^２およびＲ^３は、各々独立して、水素、Ｃ_１－６アルキル（該アルキルは、シアノ、ハロゲン、水酸基、置換基群Ａから独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１－４アルコキシ、置換基群Ｂから独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ_３－７シクロアルキルおよび置換基群Ｂから独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ_３－７シクロアルコキシからなる群から独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよい）、またはＣ_３－１０シクロアルキルを表し、
Ｒ^４は、水素、Ｃ_１－６アルキル（該アルキルは、ハロゲン、水酸基、置換基群Ａから独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１－４アルコキシ、置換基群Ｂから独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ_３－７シクロアルキル、置換基群Ｂから独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ_３－７シクロアルコキシおよび置換基群Ｂから独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい３～７員の非芳香族複素環からなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい）、またはＣ_３－７シクロアルキル（該シクロアルキルは、ハロゲン、水酸基、置換基群Ａから独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１－４アルキル、置換基群Ａから独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１－４アルコキシ、置換基群Ｂから独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ_３－７シクロアルキルおよび置換基群Ｂから独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ_３－７シクロアルコキシからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい）を表し、
ｍは、０、１または２を表し、
Ｌは、ＣＲ^７Ｒ^８を表し（ｍが２を表す場合、それぞれのＣＲ^７Ｒ^８は、各々独立し、同一でも異なってもよい）、
Ｒ^７およびＲ^８は、各々独立して、水素、水酸基、Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_１－４アルコキシ（該アルキルおよび該アルコキシにおけるアルキル部分は、各々独立して、ハロゲン、水酸基、置換基群Ａから独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１－４アルコキシ、置換基群Ｂから独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ_３－７シクロアルキル、置換基群Ｂから独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ_３－７シクロアルコキシおよび置換基群Ｂから独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい３～７員の非芳香族複素環からなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい）、Ｃ_３－７シクロアルキル、またはＣ_３－７シクロアルコキシ（該シクロアルキルおよび該シクロアルコキシにおけるシクロアルキル部分は、各々独立して、ハロゲン、水酸基、置換基群Ａから独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１－４アルキル、置換基群Ａから独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１－４アルコキシ、置換基群Ｂから独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ_３－７シクロアルキルおよび置換基群Ｂから独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ_３－７シクロアルコキシからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい）を表し、あるいは、
Ｒ^２、Ｒ^３および－ＯＲ^４において、
Ｒ^２とＲ^３が、それぞれが結合する炭素原子と一緒になって環を形成し、－ＯＲ^４と共に下記式（ＩＩ）：

［式（ＩＩ）中、
ｅおよびｆは、各々独立して、１、２または３を表し、
Ｒ^４は、上記と同義であり、
Ｖは単結合または酸素原子を表し、
Ｒ^５ａ、Ｒ^５ｂ、Ｒ^５ｃおよびＲ^５ｄは、各々独立して、水素、ハロゲン、水酸基、Ｃ_１－４アルキル、またはＣ_１－４アルコキシ（該アルキルおよび該アルコキシにおけるアルキル部分は、各々独立して、ハロゲン、水酸基、置換基群Ａから独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１－４アルコキシ、置換基群Ｂから独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ_３－７シクロアルキル、置換基群Ｂから独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ_３－７シクロアルコキシおよび置換基群Ｂから独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい３～７員の非芳香族複素環からなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい）を表す］で表される基を形成してもよく、
置換基群Ａは、ハロゲン、水酸基、Ｃ_１－４アルコキシ、Ｃ_３－７シクロアルキルおよびＣ_３－７シクロアルコキシを表し、
置換基群Ｂは、ハロゲン、水酸基、Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_１－４アルコキシ、Ｃ_３－７シクロアルキルおよびＣ_３－７シクロアルコキシを表すが、
但し、式（Ｉ’）における任意の１～８個の水素は重水素によって置換されている］
で表される化合物またはその製薬学的に許容される塩。

［項１－２］
対応する水素原子が重水素である以下の化合物を除く、項１または項１－１の化合物またはその製薬学的に許容される塩：
６－［６－クロロ－２－（モルホリン－４－イル）ピリミジン－４－イル］－１－（２－メトキシエチル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール、
２－［５－（３，５－ジメチル－１，２－オキサゾール－４－イル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－１－イル］エタノール、
２－｛５－［５－（テトラヒドロフラン－３－イル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル］－１Ｈ－ベンズイミダゾール－１－イル｝エタノール、
２－｛５－［３－（２－メトキシエチル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル］－１Ｈ－ベンズイミダゾール－１－イル｝エタノール、
２－｛５－［３－メチル－１－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル］－１Ｈ－ベンズイミダゾール－１－イル｝エタノール、
２－ブチル－６－［１－（２－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－６－イル］－３，４－ジヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－１（２Ｈ）－オン、
６－［１－（２－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－６－イル］－２－（３－メチルブチル）－３，４－ジヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－１（２Ｈ）－オン、
２－｛５－［１－（２－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－５－イル］－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル｝エタノール、
６－（２－クロロフェニル）－１－（２－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－７－カルボニトリル、
２－クロロ－６－｛７－フルオロ－１－［（１Ｓ，３Ｓ）－３－メトキシシクロヘキシル］－１Ｈ－ベンズイミダゾール－５－イル｝－９－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－９Ｈ－プリン、および
２－｛５－［２－（テトラヒドロフラン－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル］－１Ｈ－ベンズイミダゾール－１－イル｝エタノール。

［項２］
Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^１ｃおよびＲ^１ｄが、各々独立して、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_１－４アルコキシ（該アルキルおよび該アルコキシにおけるアルキル部分は、各々独立して、１～３個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよい）、Ｃ_６－１０アリール、Ｃ_６－１０アリールオキシ、５～１２員のヘテロアリール、または５～１２員のヘテロアリールオキシ（該アリールおよび該アリールオキシにおけるアリール部分ならびに該ヘテロアリールおよび該ヘテロアリールオキシにおけるヘテロアリール部分は、各々独立して、ハロゲン、シアノ、置換基群Ａから独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１－４アルキル、置換基群Ａから独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１－４アルコキシおよび置換基群Ａから独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１－４アルキルスルホニルからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい）である、項１に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。

［項３］
Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^１ｃおよびＲ^１ｄが、各々独立して、水素、Ｃ_６－１０アリール、Ｃ_６－１０アリールオキシ、５～１２員のヘテロアリール、または５～１２員のヘテロアリールオキシ（該アリールおよび該アリールオキシにおけるアリール部分ならびに該ヘテロアリールおよび該ヘテロアリールオキシにおけるヘテロアリール部分は、各々独立して、ハロゲン、置換基群Ａから独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１－４アルキルおよび置換基群Ａから独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１－４アルコキシからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい）である、項１または２に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。

［項４］
Ｒ^１ａおよびＲ^１ｄが、水素である、項１～３のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。

［項５］
Ｒ^１ｂまたはＲ^１ｃが、Ｃ_６－１０アリール、Ｃ_６－１０アリールオキシ、５～１２員のヘテロアリールまたは５～１２員のヘテロアリールオキシ（該アリールおよび該アリールオキシにおけるアリール部分ならびに該ヘテロアリールおよび該ヘテロアリールオキシにおけるヘテロアリール部分は、各々独立して、ハロゲン、置換基群Ａから独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１－４アルキルおよび置換基群Ａから独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１－４アルコキシからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい）である、項１～４のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。

［項６］
Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｃおよびＲ^１ｄが、水素である、項１～５のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。

［項７］
Ｒ^１ｂが、Ｃ_６－１０アリール、Ｃ_６－１０アリールオキシ、５～１２員のヘテロアリール、または５～１２員のヘテロアリールオキシ（該アリールおよび該アリールオキシにおけるアリール部分ならびに該ヘテロアリールおよび該ヘテロアリールオキシにおけるヘテロアリール部分は、各々独立して、ハロゲン、置換基群Ａから独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１－４アルキルおよび置換基群Ａから独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１－４アルコキシからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい）である、項１～６のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。

［項８］
Ｒ^２およびＲ^３が、各々独立して、水素またはＣ_１－６アルキル（該アルキルは、シアノ、ハロゲン、水酸基および置換基群Ａから独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１－４アルコキシからなる群から独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよい）であり、ただし、Ｒ^２およびＲ^３が同時に水素ではなく、あるいは、
Ｒ^２とＲ^３が、それぞれが結合する炭素原子と一緒になって環を形成し、－ＯＲ^４と共に式（ＩＩａ）：

［式（ＩＩａ）中、
ｅおよびｆが、各々独立して、１または２であり、
Ｒ^４およびＶは、項１と同義であり、
Ｒ^５ａ、Ｒ^５ｂ、Ｒ^５ｃおよびＲ^５ｄが、各々独立して、水素またはハロゲンである］で表される基を形成してもよい、項１～７のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。

［項９］
Ｒ^２およびＲ^３が、１～５個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいＣ_１－６アルキルであり、あるいは、Ｒ^２とＲ^３が、それぞれが結合する炭素原子と一緒になって環を形成し、－ＯＲ^４と共に式（ＩＩｂ）：

［式（ＩＩｂ）中、
ｅおよびｆが、各々独立して、１であり、
Ｒ^４が、水素であり、
Ｖが、酸素原子であり、
Ｒ^５ａ、Ｒ^５ｂ、Ｒ^５ｃおよびＲ^５ｄが、各々独立して、水素またはハロゲンである］
で表される基を形成してもよい、項１～８のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。

［項１０］
Ｒ^２およびＲ^３が、各々独立して、水素または１～５個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいＣ_１－６アルキルであり、Ｒ^２とＲ^３が、それぞれが結合する炭素原子と一緒になって環を形成しない、項１～９のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。

［項１１］
Ｒ^２およびＲ^３が、それぞれが結合する炭素原子と一緒になって環を形成し、－ＯＲ^４と共に式（ＩＩｂ）：

［式（ＩＩｂ）中、
ｅおよびｆが、各々独立して、１であり、
Ｒ^４が、水素であり、
Ｖが、酸素原子であり、
Ｒ^５ａ、Ｒ^５ｂ、Ｒ^５ｃおよびＲ^５ｄが、各々独立して、水素またはハロゲンである］
で表される基である、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。

［項１２］
Ｒ^４が、水素、１～３個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいＣ_１－４アルキルまたはＣ_３－７シクロアルキル（該シクロアルキルは、ハロゲン、水酸基および置換基群Ａから独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１－４アルコキシからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい）である、項１～１１のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。

［項１３］
Ｒ^４が、水素である、項１～１２のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。

［項１４］
Ｒ^７およびＲ^８が、各々独立して、水素またはＣ_１－４アルキル（該アルキルは、ハロゲン、水酸基、置換基群Ａから独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１－４アルコキシ、置換基群Ｂから独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ_３－７シクロアルキル、置換基群Ｂから独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ_３－７シクロアルコキシおよび置換基群Ｂから独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい３～７員の非芳香族複素環からなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい）であり、
ｍが０または１である、項１～１３のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。

［項１５］
Ｒ^７およびＲ^８が水素であり、
ｍが０または１である、項１～１４のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。

［項１６］
以下の化合物群から選択される、項１に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩：
実施例１：６－（４－フルオロフェノキシ）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－１－イル］－２－メチル（１，１－^２Ｈ_２）プロパン－２－オール、
実施例２：２－メチル－１－（６－｛［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］オキシ｝－１Ｈ－ベンズイミダゾール－１－イル）（１，１－^２Ｈ_２）プロパン－２－オール、
実施例３：４－［６－（４－クロロフェノキシ）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－１－イル］－２－メチル（４，４－^２Ｈ_２）ブタン－２－オール、
実施例４：３－［｛６－［４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－１Ｈ－ベンズイミダゾール－１－イル｝（^２Ｈ_２）メチル］オキセタン－３－オール、および
実施例５：３－［｛６－［２－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１Ｈ－ベンズイミダゾール－１－イル｝（^２Ｈ_２）メチル］オキセタン－３－オール。

［項１７］
以下の化合物群から選択される、項１に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩：
実施例１：６－（４－フルオロフェノキシ）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－１－イル］－２－メチル（１，１－^２Ｈ_２）プロパン－２－オール、
実施例２：２－メチル－１－（６－｛［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］オキシ｝－１Ｈ－ベンズイミダゾール－１－イル）（１，１－^２Ｈ_２）プロパン－２－オール、および
実施例３：４－［６－（４－クロロフェノキシ）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－１－イル］－２－メチル（４，４－^２Ｈ_２）ブタン－２－オール。

［項１８］
以下の化合物群から選択される、請求項１に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩：
実施例４：３－［｛６－［４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－１Ｈ－ベンズイミダゾール－１－イル｝（^２Ｈ_２）メチル］オキセタン－３－オール、および
実施例５：３－［｛６－［２－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１Ｈ－ベンズイミダゾール－１－イル｝（^２Ｈ_２）メチル］オキセタン－３－オール。

［項１９］
項１～１８のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物。

［項２０］
項１～１８のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、Ｎａｖ１．７（ＳＣＮ９Ａ）が関与する疾患の治療薬。

［項２１］
項１～１８のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、神経障害性疼痛、侵害受容性疼痛、炎症性疼痛、小径線維ニューロパチー、肢端紅痛症、発作性激痛症、排尿障害または多発性硬化症の治療薬。

［項２２］
項１～１８のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩と、抗てんかん薬、抗うつ薬、麻薬性鎮痛薬、抗炎症薬、還元酵素阻害剤およびプロスタグランジン誘導体製剤から選択される少なくとも１種以上の薬剤とを組み合わせてなる医薬。

［項２３］
神経障害性疼痛、侵害受容性疼痛、炎症性疼痛、小径線維ニューロパチー、肢端紅痛症、発作性激痛症、排尿障害または多発性硬化症の治療剤を製造するための、項１～１８のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩の使用。

［項２４］
項１～１８のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩の有効量を哺乳動物に投与することを含む、当該哺乳動物における神経障害性疼痛、侵害受容性疼痛、炎症性疼痛、小径線維ニューロパチー、肢端紅痛症、発作性激痛症、排尿障害または多発性硬化症の治療方法。

［項２５］
項２～項２４の発明中の化合物において、項１－２で除かれる化合物が除かれた項２～項２４の発明の態様。

本発明により、新規ベンズイミダゾール化合物またはそれらの製薬学的に許容される塩を含むＮａｖ１．７のブロッカーが提供される。本発明の化合物は、Ｎａｖ１．７（ＳＣＮ９Ａ）が関与する疾患に対する治療薬または予防薬として有用であり、具体的には、神経障害性疼痛、侵害受容性疼痛、炎症性疼痛、小径線維ニューロパチー、肢端紅痛症、発作性激痛症等の患者に適用可能である。また、特定の位置に重水素原子を導入する事で代謝安定性の優れた化合物を提供する。

以下に、本発明をさらに詳細に説明する。本明細書において「置換基」の定義における炭素の数を、例えば、「Ｃ_１－６」などと表記する場合もある。具体的には、「Ｃ_１－６アルキル」なる表記は、炭素数１から６のアルキルと同義である。また、本明細書において、「置換されていてもよい」または「置換されている」なる用語を特に明示していない置換基については、「非置換」の置換基を意味する。例えば、「Ｃ_１－６アルキル」とは、「非置換Ｃ_１－６アルキル」であることを意味する。

また、本明細書における置換基の説明において、「基」なる用語を省略する場合もある。尚、「置換されていてもよい」で定義される場合において、置換基が存在するときの置換基の数は、置換可能であれば特に制限はなく、１または複数である。すなわち、該当する基における置換可能な炭素原子、または炭素原子および窒素原子上における置換可能な数の置換基によって置換されていてもよい事を示す。また、特に指示した場合を除き、各々の基の説明はその基が他の基の一部分または置換基である場合にも該当する。

置換基の結合位置は、本明細書において特に明示していない場合は化学的に可能な任意の位置である。

「ハロゲン」としては、例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素等が挙げられる。好ましくは、フッ素または塩素である。

「Ｃ_１－２アルキル」とは、炭素数が１～２個の飽和炭化水素基を意味し、「Ｃ_１－３アルキル」とは、炭素数が１～３個の直鎖状または分枝鎖状の飽和炭化水素基を意味し、「Ｃ_１－４アルキル」とは、炭素数が１～４個の直鎖状または分枝鎖状の飽和炭化水素基を意味し、「Ｃ_１－６アルキル」とは、炭素数が１～６個の直鎖状または分枝鎖状の飽和炭化水素基を意味する。「Ｃ_１－２アルキル」の具体例としては、メチル、エチルが挙げられ、「Ｃ_１－３アルキル」の具体例としては、上記に加え、プロピル、イソプロピルが挙げられ、「Ｃ_１－４アルキル」の具体例としては、上記に加え、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチルが挙げられ、「Ｃ_１－６アルキル」の具体例としては、上記に加え、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１－エチルプロピル、ヘキシル、ならびにそれらの構造異性体が挙げられる。当該「Ｃ_１－６アルキル」または「Ｃ_１－４アルキル」としては、「Ｃ_１－３アルキル」が好ましく、メチルおよびエチルがより好ましい。

「Ｃ_３－７シクロアルキル」とは、炭素数３～７個を有する、環状の非芳香族性炭化水素基（飽和炭化水素基および一部不飽和炭化水素基）を意味し、「Ｃ_３－１０シクロアルキル」とは、炭素数３～１０個を有する、環状の非芳香族性炭化水素基（飽和炭化水素基および一部不飽和炭化水素基）を意味する。「Ｃ_３－７シクロアルキル」および「Ｃ_３－１０シクロアルキル」には、架橋したものも含まれる。「Ｃ_３－７シクロアルキル」の具体例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル等が挙げられる。「Ｃ_３－１０シクロアルキル」の具体例としては、上記に加えて、シクロオクチル、アダマンチル等が挙げられ、好ましくは、「Ｃ_３－７シクロアルキル」である。

前記「Ｃ_３－７シクロアルキル」および「Ｃ_３－１０シクロアルキル」には、それぞれ、「Ｃ_３－７シクロアルキル」および「Ｃ_３－１０シクロアルキル」と、ベンゼン環または５員もしくは６員の窒素、硫黄または酸素から選ばれるヘテロ原子を１個、または同一または異なって２個以上（例えば２～４個）含有する環（例えば、下記で説明する「５または６員の単環式ヘテロアリール」、および下記で説明する「３～７員の非芳香族複素環」のうち５または６員の環）とが縮環した２環式の基も包含される。該基の具体例としては、例えば、下記式で表される基等が挙げられる。

「Ｃ_６－１０アリール」とは、炭素数６～１０個を有する芳香族炭化水素基を意味する。好ましくはフェニルである。「Ｃ_６－１０アリール」の具体例としては、例えば、フェニル、１－ナフチルまたは２－ナフチル等が挙げられる。

前記「Ｃ_６－１０アリール」には、「フェニル」と、窒素、硫黄または酸素から選ばれるヘテロ原子を１個、または同一または異なって２個以上（例えば２～４個）含有する５もしくは６員の環（例えば、下記で説明する「５または６員の単環式ヘテロアリール」、下記で説明する「３～７員の非芳香族複素環」のうち５または６員の環）、または５～７員のシクロアルキル環（例えばシクロペンタン、シクロヘキサンまたはシクロヘプタン）とが縮環した基も包含される。該基の具体例としては、例えば、下記式で表される基等が挙げられる。

「５～１２員のヘテロアリール」とは、環を構成する原子として炭素に加えて、窒素、硫黄または酸素から選ばれるヘテロ原子を１個、または同一または異なって２個以上（例えば２～４個）含有する単環式もしくは多環式の５～１２員の芳香族基を意味し、好ましくは、「５または６員の単環式ヘテロアリール」である。「５または６員の単環式ヘテロアリール」とは、「５～１２員のヘテロアリール」のうち単環式の５または６員の芳香族基を意味する。

前記「５～１２員のヘテロアリール」における多環式ヘテロアリールとしては、具体的には同一または異なる二つの単環式へテロアリールが縮環したもの、あるいは単環式へテロアリールと芳香環（例えばベンゼンなど）または非芳香族環（例えばシクロヘキサンなど）とが縮環したものが挙げられる。
「５～１２員のヘテロアリール」の具体例としては、下記式で表される基が挙げられる。好ましい「５～１２員のヘテロアリール」としては、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニルが挙げられる。別の実施態様では、好ましくは、ベンゾフラニル（結合位置は、ヘテロアリール（フラン）環上）、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニルが挙げられる。なお「５または６員の単環式ヘテロアリール」の具体例は、下記式で表される基のうち単環のものである。

「３～７員の非芳香族複素環」とは、環を構成する原子として炭素に加えて、窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子を１個、または同一または異なって２個以上（例えば、２～４個、好ましくは、２～３個）有する、３～７員の環状の基を意味する。該複素環は、非芳香族性であり、飽和または部分不飽和のいずれであってもよい。好ましくは飽和複素環であり、より好ましくは５員もしくは６員の飽和複素環である。「３～７員の非芳香族複素環」の具体例としては、オキセタニル、アゼチジニル、ピラニル、テトラヒドロフリル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキソチオモルホリニル、ヘキサメチレンイミニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イミダゾリジニル、オキソイミダゾリジニル、ジオキソイミダゾリジニル、オキソオキサゾリジニル、ジオキソオキサゾリジニル、ジオキソチアゾリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル等が挙げられる。好ましくは、ピラニル、テトラヒドロフリル、ピロリジニル、ピぺリジニル、モルホリニルである。

前記「３～７員の非芳香族複素環」は、該３～７員の非芳香族複素環がベンゼンまたは６員のヘテロアリール（例えばピリジン、ピリミジンまたはピリダジンなど）と縮合し環を形成した場合も包含する。具体例としては、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロプリニル、ジヒドロチアゾロピリミジニル、ジヒドロベンゾジオキサニル、イソインドリニル、インダゾリル、ピロロピリジニル、テトラヒドロキノリニル、デカヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロイソキノリニル、テトラヒドロナフチリジニル、テトラヒドロピリドアゼピニル等が挙げられる。

「Ｃ_１－２アルコキシ」とは、前記「Ｃ_１－２アルキル」で置換されたオキシ基を意味し、「Ｃ_１－４アルコキシ」とは、前記「Ｃ_１－４アルキル」で置換されたオキシ基を意味する。「Ｃ_１－２アルコキシ」の具体例としては、メトキシ、エトキシが挙げられ、「Ｃ_１－４アルコキシ」の具体例としては、上記に加え、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ等が挙げられる。「Ｃ_１－４アルコキシ」として好ましくは、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシが挙げられる。

「Ｃ_３－７シクロアルコキシ」とは、前記「Ｃ_３－７シクロアルキル」で置換されたオキシ基を意味する。「Ｃ_３－７シクロアルコキシ」の具体例としては、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ等が挙げられる。好ましくは、シクロヘキシルオキシである。「Ｃ_５－６シクロアルコキシ」とは、「Ｃ_３－７シクロアルコキシ」における炭素数が５または６のシクロアルコキシである。

「Ｃ_６－１０アリールオキシ」とは、前記「Ｃ_６－１０アリール」で置換されたオキシ基を意味する。「Ｃ_６－１０アリールオキシ」の具体例としては、例えばフェニルオキシ、ナフチルオキシ等が挙げられ、好ましくはフェニルオキシである。

「５～１２員のヘテロアリールオキシ」とは、前記「５～１２員のヘテロアリール」で置換されたオキシ基を意味する。「５～１２員のヘテロアリールオキシ」の具体例としては、例えばピリジルオキシ、イミダゾリルオキシまたはフリルオキシ等が挙げられ、好ましくはピリジルオキシである。

「Ｃ_１－４アルキルアミノ」とは、１または２個の前記「Ｃ_１－４アルキル」で置換されたアミノ基を意味する。「Ｃ_１－４アルキルアミノ」の具体例としては、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、イソブチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、エチルメチルアミノ等が挙げられる。好ましくは、メチルアミノ、ジメチルアミノである。

「Ｃ_３－７シクロアルキルアミノ」とは、１または２個の前記「Ｃ_３－７シクロアルキル」で置換されたアミノ基を意味する。「Ｃ_３－７シクロアルキルアミノ」の具体例としては、シクロプロピルアミノ、シクロブチルアミノ、シクロペンチルアミノ、シクロヘキシルアミノ、ジシクロプロピルアミノ等が挙げられる。好ましくは、シクロヘキシルアミノである。

「Ｃ_１－４アルキルスルホニル」とは、前記「Ｃ_１－４アルキル」で置換されたスルホニル基を意味する。「Ｃ_１－４アルキルスルホニル」の具体例としては、例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル等が挙げられ、好ましくはメチルスルホニルである。

「Ｃ_１－４アルキルチオ」とは、前記「Ｃ_１－４アルキル」で置換されたチオ基を意味する。「Ｃ_１－４アルキルチオ」の具体例としては、例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ等が挙げられ、好ましくはメチルチオである。

式（Ｉ）または式（Ｉ’）において、「任意の１～６個の水素が重水素によって置換されていてもよい」または「任意の１～８個の水素は重水素によって置換されている」とは、式（Ｉ）または式（Ｉ’）における水素が重水素によって置換されることに加えて、上記Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、Ｃ_３－７シクロアルキル、Ｃ_３－７シクロアルコキシ、３～７員の非芳香族複素環、Ｃ_６－１０アリール、Ｃ_６－１０アリールオキシ、５～１２員のヘテロアリール、５～１２員のヘテロアリールオキシ、Ｃ_１－４アルキルチオまたはＣ_１－４アルキルスルホニルにおける水素が重水素によって置換されることを意味する。具体例としては、（^２Ｈ_３）メチル、（^２Ｈ_５）エチル、（^２Ｈ_３）メトキシ、（^２Ｈ_５）フェニル、（^２Ｈ_５）フェノキシ等が挙げられる。

前記式（Ｉ）または式（Ｉ’）で表される本発明の化合物を更に具体的に開示するため、式（Ｉ）または式（Ｉ’）において用いられる各種記号につき、その好適な具体例を挙げて更に詳細に説明する。

Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^１ｃおよびＲ^１ｄの一つの態様としては、各々独立して、水素、重水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_１－４アルコキシ、Ｃ_１－４アルキルアミノ（該アルキル、該アルコキシおよび該アルキルアミノにおけるアルキル部分は、各々独立して、重水素、ハロゲン、水酸基、置換基群Ａから独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１－４アルコキシ、置換基群Ｂから独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ_３－７シクロアルキル、置換基群Ｂから独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ_３－７シクロアルコキシおよび置換基群Ｂから独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい３～７員の非芳香族複素環からなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい）、Ｃ_３－７シクロアルキル、Ｃ_３－７シクロアルコキシ、Ｃ_３－７シクロアルキルアミノ（該シクロアルキル、該シクロアルコキシおよび該シクロアルキルアミノにおけるシクロアルキル部分は、各々独立して、重水素、ハロゲン、水酸基、置換基群Ａから独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１－４アルキル、置換基群Ａから独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１－４アルコキシ、置換基群Ｂから独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ_３－７シクロアルキルおよび置換基群Ｂから独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ_３－７シクロアルコキシからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい）、Ｃ_６－１０アリール、Ｃ_６－１０アリールオキシ、５～１２員のヘテロアリールまたは５～１２員のヘテロアリールオキシ、（該アリールおよび該アリールオキシにおけるアリール部分ならびに該ヘテロアリールおよび該ヘテロアリールオキシにおけるヘテロアリール部分は、各々独立して、重水素、ハロゲン、シアノ、置換基群Ａおよび重水素からなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１－４アルキル、置換基群Ａおよび重水素からなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１－４アルコキシ、置換基群Ｂおよび重水素からなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ_３－７シクロアルキル、置換基群Ｂおよび重水素からなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ_３－７シクロアルコキシ、置換基群Ｂおよび重水素からなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい３～７員の非芳香族複素環、置換基群Ａおよび重水素からなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１－４アルキルチオおよび置換基群Ａおよび重水素からなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１－４アルキルスルホニルからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい）が挙げられる。但し、Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^１ｃまたはＲ^１ｄの少なくとも１つは上記のＣ_６－１０アリール、Ｃ_６－１０アリールオキシ、５～１２員のヘテロアリールまたは５～１２員のヘテロアリールオキシである。

Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^１ｃおよびＲ^１ｄの別の態様としては、各々独立して、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_１－４アルコキシ（該アルキルおよびアルコキシにおけるアルキル部分は、各々独立して、１～３個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよい）、Ｃ_６－１０アリール、Ｃ_６－１０アリールオキシ、５～１２員のヘテロアリールまたは５～１２員のヘテロアリールオキシ、（該アリールおよびアリールオキシにおけるアリール部分ならびに該ヘテロアリールおよびヘテロアリールオキシにおけるヘテロアリール部分は、各々独立して、ハロゲン、シアノ、置換基群Ａから独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１－４アルキル、置換基群Ａから独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１－４アルコキシおよび置換基群Ａから独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１－４アルキルスルホニルからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい）が挙げられる。但し、Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^１ｃまたはＲ^１ｄの少なくとも１つは上記のＣ_６－１０アリール、Ｃ_６－１０アリールオキシ、５～１２員のヘテロアリールまたは５～１２員のヘテロアリールオキシである。

Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^１ｃおよびＲ^１ｄの別の態様として、Ｒ^１ａおよびＲ^１ｄが、水素であり、Ｒ^１ｂおよびＲ^１ｃが、各々独立して、水素、Ｃ_６－１０アリール、Ｃ_６－１０アリールオキシ、５～１２員のヘテロアリールまたは５～１２員のヘテロアリールオキシ、（該アリールおよびアリールオキシにおけるアリール部分ならびに該ヘテロアリールおよびヘテロアリールオキシにおけるヘテロアリール部分は、各々独立して、ハロゲン、置換基群Ａから独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１－４アルキルおよび置換基群Ａから独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１－４アルキコキシからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい）である場合が挙げられる。但し、Ｒ^１ｂおよびＲ^１ｃが同時に水素ではない。

Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^１ｃおよびＲ^１ｄの別の態様として、Ｒ^１ａおよびＲ^１ｄが、水素であり、Ｒ^１ｂまたはＲ^１ｃのいずれか一方が、Ｃ_６－１０アリール、Ｃ_６－１０アリールオキシ、５～１２員のヘテロアリールまたは５～１２員のヘテロアリールオキシ（該アリールおよびアリールオキシにおけるアリール部分ならびに該ヘテロアリールおよびヘテロアリールオキシにおけるヘテロアリール部分は、各々独立して、ハロゲン、置換基群Ａから独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１－４アルキルおよび置換基群Ａから独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１－４アルコキシからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい）であり、もう一方が水素である場合が挙げられる。

Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^１ｃおよびＲ^１ｄの別の態様として、Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｃおよびＲ^１ｄが、水素であり、Ｒ^１ｂが、Ｃ_６－１０アリール、Ｃ_６－１０アリールオキシ、５～１２員のヘテロアリールまたは５～１２員のヘテロアリールオキシ（該アリールおよびアリールオキシにおけるアリール部分ならびに該ヘテロアリールおよびヘテロアリールオキシにおけるヘテロアリール部分は、各々独立して、ハロゲン、置換基群Ａから独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１－４アルキルおよび置換基群Ａから独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１－４アルコキシからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい）である場合が挙げられる。

Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^１ｃおよびＲ^１ｄの好ましい具体例としては、水素、重水素、フッ素、塩素、メチル、（^２Ｈ_３）メチル、エチル、（^２Ｈ_５）エチル、イソプロピル、イソブチル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、メトキシ、（^２Ｈ_３）メトキシ、エトキシ、フェニル、（^２Ｈ_５）フェニル、２－フルオロフェニル、３－フルオロフェニル、４－フルオロフェニル、４－（トリフルオロメチル）フェニル、４－（トリフルオロメチル）－（２，３，５，６－^２Ｈ_４）フェニル、５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル、フェノキシ、（^２Ｈ_５）フェノキシ、３－フルオロフェノキシ、４－フルオロフェノキシ、３，４－ジフルオロフェノキシ、３，５－ジフルオロフェノキシ、４－クロロフェノキシ、４－メチルフェノキシ、４－（トリフルオロメチル）フェノキシ、４－メトキシフェノキシ、４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ、４－シアノフェノキシ、４－（メチルスルホニル）フェノキシ、（５－メチルピリジン－２－イル）オキシ、（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ、（５－フルオロピリジン－２－イル）オキシ、２－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル、２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル、２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル、４－（トリフルオロメトキシ）フェニル、（５－クロロピリジン－２－イル）オキシ、２，４－ジクロロフェニル、２－クロロ－４－フルオロフェノキシ、４－クロロ－２－フルオロフェノキシ、２，４－ジクロロフェノキシが挙げられる。

Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^１ｃおよびＲ^１ｄのより好ましい具体例としては、水素、フッ素、４－（トリフルオロメチル）フェニル、５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル、３－フルオロフェノキシ、４－フルオロフェノキシ、４－クロロフェノキシ、４－メチルフェノキシ、４－（トリフルオロメチル）フェノキシ、４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ、（５－メチルピリジン－２－イル）オキシ、（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ、２－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル、４－（トリフルオロメトキシ）フェニル、（５－クロロピリジン－２－イル）オキシが挙げられる。

Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^１ｃおよびＲ^１ｄのさらに好ましい具体例としては、水素、４－（トリフルオロメチル）フェニル、５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル、４－フルオロフェノキシ、４－クロロフェノキシ、４－（トリフルオロメチル）フェノキシ、４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ、（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ、２－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル、４－（トリフルオロメトキシ）フェニル、（５－クロロピリジン－２－イル）オキシが挙げられる。

Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^１ｃおよびＲ^１ｄの好ましい組み合わせとしては、Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｃおよびＲ^１ｄが、水素であり、Ｒ^１ｃが、４－（トリフルオロメチル）フェニル、５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル、４－フルオロフェノキシ、４－クロロフェノキシ、４－（トリフルオロメチル）フェノキシ、４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ、（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ、２－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル、４－（トリフルオロメトキシ）フェニル、（５－クロロピリジン－２－イル）オキシのいずれかが挙げられる。

好ましいＲ^２およびＲ^３としては、水素、重水素またはＣ_１－６アルキル（該アルキルは、重水素、シアノ、ハロゲン、水酸基および置換基群Ａから独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１－４アルコキシからなる群から独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよい）が挙げられ、より好ましくは、水素または１～５個のハロゲンで置換されていてもよいＣ_１－６アルキルが挙げられる。

Ｒ^２およびＲ^３の好ましい具体例としては、水素、重水素、メチル、（^２Ｈ_３）メチル、エチル、（^２Ｈ_５）エチル、イソプロピル、イソブチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルが挙げられ、より好ましくは、水素、メチル、エチルが挙げられる。

また、Ｒ^２およびＲ^３の別の好ましい具体例としては、結合する炭素原子と一緒になって環を形成し、－ＯＲ^４と共に下記式（ＩＩ）：

で表される基が挙げられる。

上記式（ＩＩ）中、
好ましいｅおよびｆとしては、各々独立して、１または２が挙げられる。好ましいＶとしては単結合または酸素原子が挙げられる。

好ましいＲ^５ａ、Ｒ^５ｂ、Ｒ^５ｃおよびＲ^５ｄとしては、各々独立して、水素またはハロゲンが挙げられる。

好ましいＲ^４としては、水素、重水素、Ｃ_１－４アルキル（該アルキルは、１～３個の同一もしくは異なるハロゲンまたは重水素で置換されていてもよい）またはＣ_３－７シクロアルキル（該シクロアルキルは、重水素、ハロゲン、水酸基および置換基群Ａから独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１－４アルコキシからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい）が挙げられ、より好ましくは、水素が挙げられる。

Ｒ^４の好ましい具体例としては、水素、重水素、メチル、（^２Ｈ_３）メチル、エチル、（^２Ｈ_５）エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルが挙げられ、より好ましくは、水素、イソプロピル、シクロペンチルが挙げられ、さらにより好ましくは、水素が挙げられる。

好ましいｍとしては、０または１が挙げられ、
より好ましくは、０が挙げられる。

Ｌは、ＣＲ^７Ｒ^８である（ｍが２を表す場合、それぞれのＣＲ^７Ｒ^８は、各々独立し、同一でも異なってもよい）。

好ましいＲ^７およびＲ^８としては、水素、重水素またはＣ_１－４アルキル（該アルキルは、各々独立して、重水素、ハロゲン、水酸基、置換基群Ａから独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１－４アルコキシ、置換基群Ｂから独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ_３－７シクロアルキル、置換基群Ｂから独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ_３－７シクロアルコキシおよび置換基群Ｂから独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい３～７員の非芳香族複素環からなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい）が挙げられ、より好ましくは、水素が挙げられる。

Ｒ^７およびＲ^８の好ましい具体例としては、水素、重水素、メチル、（^２Ｈ_３）メチル、エチル、（^２Ｈ_５）エチルが挙げられ、より好ましくは、水素が挙げられる。

好ましい置換基群Ａとしては、重水素、フッ素、塩素、水酸基、Ｃ_１－２アルコキシおよびＣ_５－６シクロアルコキシが挙げられ、より好ましくは、フッ素、水酸基およびＣ_１－２アルコキシが挙げられる。

好ましい置換基群Ｂとしては、重水素、フッ素、塩素、水酸基、Ｃ_１－２アルキル、Ｃ_１－２アルコキシおよびＣ_５－６シクロアルコキシが挙げられ、より好ましくは、フッ素、水酸基、Ｃ_１－２アルキルおよびＣ_１－２アルコキシが挙げられる。

式（Ｉ’）における好ましいＥとしては、両方もしくは一方が重水素であり、より好ましくは両方が重水素である。

式（Ｉ）または式（Ｉ’）の化合物の一つの態様として、以下が挙げられる。
Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^１ｃおよびＲ^１ｄが、各々独立して、水素、重水素、Ｃ_６－１０アリール、Ｃ_６－１０アリールオキシ、５～１２員のヘテロアリール、または５～１２員のヘテロアリールオキシ（該アリールおよび該アリールオキシにおけるアリール部分ならびに該ヘテロアリールおよび該ヘテロアリールオキシにおけるヘテロアリール部分は、各々独立して、重水素、ハロゲン、置換基群Ａおよび重水素からなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１－４アルキルおよび置換基群Ａおよび重水素からなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１－４アルコキシからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい）であり、但し、Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^１ｃまたはＲ^１ｄの少なくとも１つはＣ_６－１０アリール、Ｃ_６－１０アリールオキシ、５～１２員のヘテロアリールまたは５～１２員のヘテロアリールオキシであり、
Ｒ^２およびＲ^３が、各々独立して、水素、重水素またはＣ_１－６アルキル（該アルキルは、重水素、シアノ、ハロゲン、水酸基および置換基群Ａから独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１－４アルコキシからなる群から独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよい）であり、ただし、Ｒ^２およびＲ^３が同時に水素ではなく、あるいは、
Ｒ^２とＲ^３が、それぞれが結合する炭素原子と一緒になって環を形成し、－ＯＲ^４と共に式（ＩＩａ）：

［式（ＩＩａ）中、
ｅおよびｆは、各々独立して、１または２であり、
Ｒ^４は、水素、重水素、Ｃ_１－６アルキル（該アルキルは、重水素、ハロゲン、水酸基、置換基群Ａから独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１－４アルコキシ、置換基群Ｂから独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ_３－７シクロアルキル、置換基群Ｂから独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ_３－７シクロアルコキシおよび置換基群Ｂから独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい３～７員の非芳香族複素環からなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい）またはＣ_３－７シクロアルキル（該シクロアルキルは、重水素、ハロゲン、水酸基、置換基群Ａから独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１－４アルキル、置換基群Ａから独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１－４アルコキシ、置換基群Ｂから独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ_３－７シクロアルキルおよび置換基群Ｂから独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ_３－７シクロアルコキシからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい）であり、
Ｖは単結合または酸素原子であり、
Ｒ^５ａ、Ｒ^５ｂ、Ｒ^５ｃおよびＲ^５ｄは、各々独立して、水素、重水素またはハロゲンである］で表される基を形成してもよく、
Ｒ^４が、水素、重水素、Ｃ_１－４アルキル（該アルキルは、１～３個の同一もしくは異なるハロゲンまたは重水素で置換されていてもよい）またはＣ_３－７シクロアルキル（該シクロアルキルは、重水素、ハロゲン、水酸基および置換基群Ａから独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１－４アルコキシからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい）であり、
ｍが、０または１であり、
Ｌが、ＣＲ^７Ｒ^８を表し、
Ｒ^７およびＲ^８が、各々独立して、水素、重水素またはＣ_１－４アルキル（該アルキルは、重水素、ハロゲン、水酸基、置換基群Ａから独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１－４アルコキシ、置換基群Ｂから独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ_３－７シクロアルキル、置換基群Ｂから独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ_３－７シクロアルコキシおよび置換基群Ｂから独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい３～７員の非芳香族複素環からなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい）である
化合物またはその製薬学的に許容される塩であり、式（Ｉ’）においては、さらにＥの両方もしくは一方が重水素である。

式（Ｉ）または式（Ｉ’）の化合物の別の態様として、以下が挙げられる。
Ｒ^１ａおよびＲ^１ｄが、水素であり、Ｒ^１ｂまたはＲ^１ｃの少なくとも１つがＣ_６－１０アリール、Ｃ_６－１０アリールオキシ、５～１２員のヘテロアリールまたは５～１２員のヘテロアリールオキシ（該アリールおよび該アリールオキシにおけるアリール部分ならびに該ヘテロアリールおよび該ヘテロアリールオキシにおけるヘテロアリール部分は、各々独立して、ハロゲン、置換基群Ａから独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１－４アルキルおよび置換基群Ａから独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１－４アルコキシからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい）であり、
Ｒ^２およびＲ^３が、各々独立して、１～５個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいＣ_１－６アルキルであり、あるいは、Ｒ^２とＲ^３が、それぞれが結合する炭素原子と一緒になって環を形成し、－ＯＲ^４と共に式（ＩＩｂ）：

［式（ＩＩｂ）中、
ｅおよびｆは、各々独立して、１であり、
Ｒ^４は、水素であり、
Ｖは、酸素原子であり、
Ｒ^５ａ、Ｒ^５ｂ、Ｒ^５ｃおよびＲ^５ｄは、各々独立して、水素またはハロゲンである］
で表される基を形成してもよく、
Ｒ^４が、水素であり、
ｍが、０または１であり、
Ｌが、ＣＲ^７Ｒ^８を表し、
Ｒ^７およびＲ^８が、各々独立して、水素または１～３個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいＣ_１－４アルキルである
化合物またはその製薬学的に許容される塩であり、更に、式（Ｉ）においては任意の１～６個の水素が重水素によって置換されていてもよく、式（Ｉ’）においては任意の１～８個の水素が重水素によって置換されている。

式（Ｉ）または式（Ｉ’）の化合物の別の態様として、以下が挙げられる。
Ｒ^１ａおよびＲ^１ｄが、水素であり、Ｒ^１ｂまたはＲ^１ｃの一方が、フェニル、２－フルオロフェニル、３－フルオロフェニル、４－フルオロフェニル、４－（トリフルオロメチル）フェニル、５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル、フェノキシ、３－フルオロフェノキシ、３，４－ジフルオロフェノキシ、３，５－ジフルオロフェノキシ、４－クロロフェノキシ、４－（トリフルオロメチル）フェノキシ、４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ、４－シアノフェノキシ、４－（メチルスルホニル）フェノキシ、（５－メチルピリジン－２－イル）オキシ、（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ、（５－フルオロピリジン－２－イル）オキシ、２－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル、２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル、２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル、４－（トリフルオロメトキシ）フェニル、（５－クロロピリジン－２－イル）オキシ、２，４－ジクロロフェニル、２－クロロ－４－フルオロフェノキシ、４－クロロ－２－フルオロフェノキシまたは２，４－ジクロロフェノキシであり、もう一方が、水素であり、
Ｒ^２およびＲ^３が、共にメチルであるか、あるいは、
Ｒ^２とＲ^３が、それぞれが結合する炭素原子と一緒になって環を形成し、ＯＲ^４と共に下記式（ＩＩｃ）

［式（ＩＩｃ）中、ｅおよびｆは、１であり、Ｒ^４は、水素であり、Ｖは、単結合または酸素原子である］で表される基であり、
ｍが、０である、
化合物またはその製薬学的に許容される塩であり、式（Ｉ’）においては、Ｅが重水素である。

本発明の化合物の製造方法について以下に述べる。式（Ｉ）または式（Ｉ’）で表される本発明の化合物は、例えば下記の製造法１～５により製造することができる。なお、下記の製造方法において、Ｅ以外においても、可能であれば各化合物中の任意の水素が適宜重水素に置換されていてもよい。

製造法１：
式（Ｉ）または式（Ｉ’）で表される化合物のうち、Ｒ^1ｂがＯＲ^ａである式（Ｓ－５）で表される化合物またはその製薬学的に許容される塩は、例えば下記の製法により製造することができる。

（式中、Ｅは、同一または異なって、水素または重水素であり、Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｃ、Ｒ^１ｄ、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｌおよびｍは項１に記載の定義と同じであり、Ｒ^ａＯ－は、Ｒ^１ｂにおける置換基群Ａから独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１－４アルコキシ、置換基群Ｂから独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ_３－７シクロアルコキシ、置換基群Ｂから独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ_６－１０アリールオキシまたは置換基群Ｂから独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい５～１２員のヘテロアリールオキシを表し、Ｘ^１およびＸ^２は、各々独立して、ハロゲン、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、メタンスルホニルオキシ等の脱離基を表す。）

工程（１－１）：
本工程は式（ｓ－１）で表されるニトロベンゼン化合物とアミン化合物（ｓ－Ａ）を反応させることにより、式（ｓ－２）で表されるニトロアニリン化合物を製造する工程である。本反応で使用する塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の無機塩基やトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基が挙げられる。また、アミン化合物を過剰に使用する場合は塩基を用いなくてもよい。溶媒としては、ＴＨＦ、１，２－ジメトキシエタン、１，４－ジオキサン等のエーテル系溶媒、ＤＭＦ、ＮＭＰ、アセトニトリル等が挙げられる。反応時間は通常１０分から１０時間であり、反応温度は０℃から溶媒の沸点までである。

工程（１－２）：
本工程は式（ｓ－２）で表される化合物と水酸基を有する化合物を反応させることにより、式（ｓ－３）で表されるニトロアニリン化合物を製造する工程である。本反応で使用する塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム等が挙げられる。溶媒としては、ＴＨＦ、１，２－ジメトキシエタン、１，４－ジオキサン等のエーテル系溶媒、ＤＭＦ、ＮＭＰ、アセトニトリル等が挙げられる。反応時間は通常１０分から１０時間であり、反応温度は０℃から溶媒の沸点までである。

工程（１－３）：
本工程は式（ｓ－３）で表される化合物を還元して式（ｓ－４）で表されるフェニレンジアミン化合物を製造する工程である。本反応の条件は通常用いられるニトロ基の還元条件が挙げられ、例えばパラジウム－炭素等による水素添加条件下での接触還元や、亜鉛、鉄等による金属還元、水素化アルミニウムリチウム等によるヒドリド還元等が挙げられる。溶媒はそれぞれの還元条件で通常用いられる溶媒が挙げられ、接触還元の場合は、メタノール、エタノール、ＴＨＦ、酢酸エチル等、金属還元の場合はＴＨＦ、酢酸、メタノール、エタノール等、ヒドリド還元の場合はジエチルエーテル、ＴＨＦ等が挙げられる。反応時間は通常１０分から２４時間であり、反応温度としては０℃から溶媒の沸点までである。

工程（１－４）：
本工程は式（ｓ－４）で表される化合物と、ギ酸またはギ酸等価体を反応させて環化を行い、式（Ｓ－５）で表される化合物を製造する工程である。ギ酸等価体としては、オルトギ酸メチル、オルトギ酸エチル等のオルトギ酸エステル類が挙げられる。本反応は触媒として、ギ酸、酢酸等の有機酸やイッテルビウムトリフラート等のルイス酸を添加してもよい。溶媒としてはメタノール、エタノール等のアルコール系溶媒が挙げられる。反応剤として用いる上述のギ酸、オルトギ酸エステル等を溶媒として用いることも可能である。反応時間は通常１０分から２４時間であり、反応温度は室温から溶媒の沸点までである。

工程（１－１）および工程（１－２）は、連続して進行させることが可能であり、工程（１－１）の反応終了後の混合液に工程（１－２）で用いる試薬を加え反応させることで、１ステップで２つの置換基が導入された（ｓ－３）で表される化合物を製造することができる。その際の反応時間は通常２０分から２０時間である。

製造法２：
式（ｓ－３）で表されるニトロアニリン化合物は、例えば下記の製法によっても製造することができる。

（式中、Ｅは、同一または異なって、水素または重水素であり、Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｃ、Ｒ^１ｄ、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｌおよびｍは項１に記載の定義と同じであり、Ｒ^ａＯ－は、Ｒ^１ｂにおける置換基群Ａから独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１－４アルコキシ、置換基群Ｂから独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ_３－７シクロアルコキシ、置換基群Ｂから独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ_６－１０アリールオキシまたは置換基群Ｂから独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい５～１２員のヘテロアリールオキシを表し、Ｘ^１およびＸ^３は、各々独立して、ハロゲン、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、メタンスルホニルオキシ等の脱離基を表す。）

工程（２－１）：
本工程は、式（ｓ－７）で表されるアミノフェノール化合物を、式（ｓ－６）で表されるフェノール化合物を用い、工程（１－１）と同様の方法で製造する工程である。

工程（２－２）：
本工程は、式（ｓ－７）で表される化合物に、Ｒ^ａ－Ｘ^３を反応させて式（ｓ－３）で表されるニトロアニリン化合物を製造する工程である。本反応で使用する塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム等が挙げられる。溶媒としては、ＴＨＦ、１，２－ジメトキシエタン、１，４－ジオキサン等のエーテル系溶媒、ＤＭＦ、ＮＭＰ、アセトニトリル等が挙げられる。反応時間は通常１０分から１０時間であり、反応温度は０℃から溶媒の沸点までである。

工程（２－１）および工程（２－２）は、連続して進行させることが可能であり、工程（２－１）の反応終了後の混合液に工程（２－２）で用いる試薬を加え反応させることで、１ステップで２つの置換基が導入された（ｓ－３）で表される化合物を製造することができる。その際の反応時間は通常２０分から２０時間である。

製造法３：
式（Ｉ）または式（Ｉ’）で表される化合物のうち、Ｒ^1ｂがＯＲ^ａである式（Ｓ－５）で表される化合物またはその製薬学的に許容される塩は、例えば下記の製法によっても製造することができる。

（式中、Ｅは、同一または異なって、水素または重水素であり、Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｃ、Ｒ^１ｄ、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｌおよびｍは項１に記載の定義と同じであり、Ｒ^ａは前記と同じであり、Ｘ^１およびＸ^４は、各々独立して、ハロゲン、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、メタンスルホニルオキシ等の脱離基を表す。Ｂｎはベンジル基を意味するが、ベンジル基と同様に脱保護反応可能な、例えばProtective Groups in Organic Synthesisに記載の置換されたベンジル基でもよい。）

工程（３－１）：
本工程は式（ｓ－８）で表されるフェノール化合物に、例えば塩基の存在下Ｂｎ－Ｘ^４を作用させて式（ｓ－９）で表されるエーテル化合物を製造する工程である。塩基としては炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム等が挙げられる。Ｂｎ－Ｘ^４としては、ベンジルクロリド、ベンジルブロミド等を挙げることができる。また、必要に応じて、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム、ヨウ化テトラブチルアンモニウム、硫酸水素テトラブチルアンモニウム等を添加してもよい。溶媒としてはアセトン、アセトニトリル、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、１，４－ジオキサン、１，２－ジメトキシエタン、ＤＭＦ、ＮＭＰ等が挙げられる。反応時間は通常３０分から２４時間であり、反応温度は０℃から溶媒の沸点までである。他にもProtective Groups in Organic Synthesis等に記載の方法（条件）で、式（ｓ－８）で表される化合物から式（ｓ－９）で表される化合物を製造することができる。

工程（３－２）：
本工程は、式（ｓ－１０）で表されるニトロアニリン化合物を、式（ｓ－９）で表される化合物を用い、工程（１－１）と同様の方法で製造する工程である。

工程（３－３）：
本工程は式（ｓ－１０）で表される化合物のニトロ基を選択的に還元し、式（ｓ－１１）で表されるフェニレンジアミン化合物を製造する工程である。本反応の条件としては、硫黄で被毒した白金炭素等による水素添加条件下での接触還元、亜鉛、鉄、スズ等による金属還元、水素化アルミニウムリチウム等によるヒドリド還元等が挙げられる。溶媒としてはそれぞれの反応条件で通常用いられる溶媒が挙げられ、接触還元の場合はメタノール、エタノール、ＴＨＦ、酢酸エチル等、金属還元の場合はＴＨＦ、酢酸、メタノール、エタノール等、ヒドリド還元の場合はジエチルエーテル、ＴＨＦ等が挙げられる。反応時間は通常１０分から２４時間であり、反応温度としては０℃から溶媒の沸点までである。

工程（３－４）：
本工程は、式（ｓ－１２）で表されるベンズイミダゾール化合物を、式（ｓ－１１）で表される化合物を用い、工程（１－４）と同様の方法で製造する工程である。

工程（３－５）：
本工程は、式（ｓ－１２）で表される化合物を例えば水素添加条件下で接触還元することで水酸基の保護基を脱保護し、式（ｓ－１３）で表されるヒドロキシベンズイミダゾール化合物を製造する工程である。触媒としてはパラジウム－炭素等の不均一触媒が用いられる。水素添加条件下とは、水素雰囲気下、或いはギ酸、ギ酸アンモニウム等の存在下を意味する。溶媒としては、メタノール、エタノール、ＴＨＦ、酢酸エチル等が挙げられる。反応時間は通常３０分から２４時間であり、反応温度は０℃から溶媒の沸点までである。他にもProtective Groups in Organic Synthesis等に記載の方法（条件）で、式（ｓ－１２）で表される化合物から式（ｓ－１３）で表される化合物を製造することができる。

工程（３－６）：
本工程は、式（ｓ－１３）で表される化合物から式（Ｓ－５）で表される化合物を製造する工程であり、以下の２つの反応条件が挙げられるが、これに限定されない。
１）塩基を使用する条件として、式（Ｓ－５）で表される化合物を式（ｓ－１３）で表される化合物およびＲ^ａ－Ｘ^５（Ｒ^ａは、Ｒ^１ｂにおける置換基群Ａから独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１－４アルキル、置換基群Ｂから独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ_３－７シクロアルキル、置換基群Ｂから独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ_６－１０アリールまたは置換基群Ｂから独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい５～１２員のヘテロアリールを表し、Ｘ^５は、前記のＸ^１と同じである。）を用い工程（２－２）と同様の方法で製造する工程が挙げられる。
２）触媒および塩基を使用する条件として、Ｒ^ａ基を持つボロン酸化合物またはハロゲン化合物を反応させる工程が挙げられる。触媒としては酢酸銅（ＩＩ）、ヨウ化銅（Ｉ）、酸化銅（ＩＩ）等が挙げられる。塩基としては炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化カリウム、トリエチルアミン等が挙げられる。溶媒としてはクロロホルム、１，４－ジオキサン、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＮＭＰ等が挙げられる。反応時間は通常３０分から２４時間であり、反応温度は室温から溶媒の沸点までである。

なお、Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^１ｃおよびＲ^１ｄのいずれか１つ、または２つ以上がＯＲ^ａである式（Ｉ）または式（Ｉ’）で表される化合物またはその製薬学的に許容される塩も上記と同様の方法で製造することができる。

製造法４：
式（Ｉ）または式（Ｉ’）で表される化合物のうち、Ｒ^１ｂがＲ^ｂ（アリールまたはヘテロアリール）である式（Ｓ－１６）で表される化合物またはその製薬学的に許容される塩は、例えば下記の製法により製造することができる。

（式中、Ｅは、同一または異なって、水素または重水素であり、Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｃ、Ｒ^１ｄ、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｌおよびｍは項１に記載の定義と同じであり、Ｘ^２は前記と同じであり、Ｒ^ｂはＣ_６－１０アリールまたは５～１２員のヘテロアリール（該アリールおよび該ヘテロアリールは、各々独立して、ハロゲン、シアノ、置換基群Ａから独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１－４アルキル、置換基群Ａから独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１－４アルコキシ、置換基群Ｂから独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ_３－７シクロアルキル、置換基群Ｂから独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ_３－７シクロアルコキシ、置換基群Ｂから独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい３～７員の非芳香族複素環、置換基群Ａから独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１－４アルキルチオおよび置換基群Ａから独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１－４アルキルスルホニルからなる群から独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよい）を表す。）

工程（４－１）：
本工程は式（ｓ－２）で表されるニトロアニリン化合物のニトロ基を選択的に還元し、式（ｓ－１４）で表されるフェニレンジアミン化合物を製造する工程である。本反応の条件としては、硫黄で被毒した白金炭素等による水素添加条件下での接触還元、亜鉛、鉄、スズ等による金属還元、水素化アルミニウムリチウム等によるヒドリド還元等が挙げられる。溶媒としてはそれぞれの反応条件で通常用いられる溶媒が挙げられ、接触還元の場合はメタノール、エタノール、ＴＨＦ、酢酸エチル等、金属還元の場合はＴＨＦ、酢酸、メタノール、エタノール等、ヒドリド還元の場合はジエチルエーテル、ＴＨＦ等が挙げられる。反応時間は通常１０分から２４時間であり、反応温度としては０℃から溶媒の沸点までである。

工程（４－２）：
本工程は、式（ｓ－１５）で表されるベンズイミダゾール化合物を、式（ｓ－１４）で表される化合物を用い、工程（１－４）と同様の方法で製造する工程である。

工程（４－３）：
本工程は式（ｓ－１５）で表される化合物と、Ｒ^ｂ基を持つボロン酸またはボロン酸エステル化合物を塩基および触媒の存在下で反応させて式（Ｓ－１６）で表される化合物を製造する工程である。具体的には鈴木カップリング反応を用いる工程である。塩基としては炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸三カリウム等が挙げられる。触媒としては酢酸パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム等が挙げられる。溶媒としては１，４－ジオキサン、トルエン、１，２－ジメトキシエタン等が挙げられる。反応時間は通常３０分から２４時間であり、反応温度は室温から溶媒の沸点までである。

なお、Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^１ｃおよびＲ^１ｄのいずれか１つ、または２つ以上がＲ^ｂである式（Ｉ）で表される化合物またはその製薬学的に許容される塩も上記と同様の方法で製造することができる。

製造法５：
式（Ｉ）または式（Ｉ’）で表される化合物のうち、Ｒ^１ｂがＲ^ｂである式（Ｓ－１６）で表される化合物またはその製薬学的に許容される塩は、例えば下記の製法によっても製造することができる。

（式中、Ｅは、同一または異なって、水素または重水素であり、Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｃ、Ｒ^１ｄ、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｌおよびｍは項１に記載の定義と同じであり、Ｒ^ｂおよびＸ^２は前記と同じであり、Ｒ^１０およびＲ^１１は、各々独立して、置換されていてもよいＣ_１－４アルキル、置換されていてもよいＣ_１－４アルコキシ、置換されていてもよいＣ_１－４ジアルキルアミノ、置換されていてもよいＣ_６－１０アリール、置換されていてもよいＣ_６－１０アリールオキシ、置換されていてもよい５～１２員のヘテロアリール、置換されていてもよい５～１２員のヘテロアリールオキシまたは水酸基を表す。Ｒ^１０Ｒ^１１Ｂ－として好ましくは以下に示す構造が挙げられるが、それらによって限定されるものではない。）

工程（５－１）：
本工程は式（ｓ－１５）で表される化合物とビスピナコールジボロン等のジボロン類を、触媒および塩基の存在下で反応させて式（ｓ－１７）で表されるボロン酸エステル化合物を製造する工程である。触媒としては、ジクロロ［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム等が挙げられる。塩基としては酢酸カリウム、リン酸三カリウム、炭酸カリウム等が挙げられる。溶媒としては、１，４－ジオキサン、トルエン、１，２－ジメトキシエタン等が挙げられる。反応時間は通常１時間から４８時間、反応温度は室温から溶媒の沸点である。

工程（５－２）：
本工程は式（ｓ－１７）で表されるボロン酸エステル化合物と、Ｒ^ｂ基を持つハライド化合物またはトリフラート化合物（Ｒ^ｂ－Ｘ^６（Ｘ^６：ハロゲン原子）またはＣＦ_３ＳＯ_２Ｏ－Ｒ^ｂ等）を、触媒および塩基の存在下で反応させて式（Ｓ－１６）で表される化合物を製造する工程である。具体的には鈴木カップリング反応を用いる工程である。塩基としては炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸三カリウム等が挙げられる。触媒としては酢酸パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム等が挙げられる。溶媒としては１，４－ジオキサン、トルエン、１，２－ジメトキシエタン等が挙げられる。反応時間は通常３０分から４８時間であり、反応温度は室温から溶媒の沸点までである。

製造法６：
式（Ｉ）または式（Ｉ’）で表される化合物のうち、Ｒ^４がＲ^４ａ（アルキルまたはシクロアルキル）である化合物（Ｓ－１９）またはその製薬学的に許容される塩は、例えば下記の製法により製造することができる。

（式中、Ｅは、同一または異なって、水素または重水素であり、Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^１ｃ、Ｒ^１ｄ、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｌおよびｍは項１に記載の定義と同じであり、Ｘ^７は前記のＸ^１と同じであり、Ｒ^４ａはＲ^４の定義から水素を除いたものを表す。）

工程（４－１）：
本工程は、式（Ｉ）で表される化合物のうち、Ｒ^４が水素であるアルコール化合物（ｓ－１８）と、例えばＲ^４ａＸ^７で表される化合物を塩基存在下で反応させて、式（Ｓ－１５）で表される化合物を製造する工程である。塩基としては水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化リチウム、ｎ－ブチルリチウム、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド等が挙げられる。溶媒としてはジエチルエーテル、ＴＨＦ等のエーテル系溶媒、ＤＭＦ、ＮＭＰ、ＤＭＳＯ等が挙げられる。反応時間は１０分から２４時間であり、反応温度は０℃から溶媒の沸点までである。

上述のニトロ基の還元（工程（１－３）、工程（３－３）、工程（４－１））および続く環化反応（工程（１-４）、工程（３－４）、工程（４－２））は、例えば（ｓ－３）、（ｓ－１０）または（ｓ－２）の還元反応の際にさらにギ酸またはオルトギ酸エステル等のギ酸等価体を添加しておくことで、連続して進行させることが可能であり、１ステップで環化した（Ｓ－５）、（ｓ－１２）、（ｓ－１５）を製造する事ができる。その際の反応時間は通常１０分から１２時間であり、反応温度は室温から溶媒の沸点までである。

製造法７：
上述のアミン化合物（ｓ－Ａ）で表される化合物のうち、Ｅがともに重水素である化合物（ｓ－Ｂ）またはその化学的に許容される塩は、例えば下記の製法により製造することができる。

（式中、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｌおよびｍは項１に記載の定義と同じであり、Ｚはシアノ基、カルバモイル基等を表す。）

工程（７－１）：
本工程は、式（ｓ－２０）で表される化合物に、重水素を還元的に付加することで式（ｓ－Ｂ）で表されるアミン化合物を製造する工程であり、以下の２つの反応条件が挙げられるが、これに限定されない。
１）還元剤を用いる条件として、式（ｓ－２０）で表される化合物に、重水素化された還元剤を反応させる工程が挙げられる。重水素化された還元剤としては重水素化ホウ素ナトリウム、重水素化アルミニウムリチウム等が挙げられる。溶媒としてはメタノール、エーテル、ＴＨＦ等が挙げられる。反応時間は通常３０分から１０時間であり、反応温度は０℃から溶媒の沸点までである。
２）触媒を用いる条件として、式（ｓ－２０）で表される化合物を、重水素添加条件下、接触還元する工程が挙げられる。重水素添加条件下とは重水素雰囲気下、重水素加圧下等を表す。触媒としては水酸化パラジウム－炭素、酸化白金等が挙げられる。溶媒としてはメタノール、エタノール、ＴＨＦ、酢酸エチル等が挙げられる。反応時間は通常１時間から２４時間であり、反応温度は室温から溶媒の沸点までである。

また、（ｓ－Ｂ）で表されるアミン化合物は、例えば重水素化された出発原料を用いて製造することもできる。重水素化された出発原料としてはグリシン－２，２－^２Ｈ_２等が挙げられる。

上記製造法における室温とは、具体的には１０℃～３０℃を意味する。

上記製造法における出発原料および中間体は、公知化合物であるか、公知化合物から公知の方法により合成することができる。また、上記製造法において、反応点以外の何れかの官能基が、説明した反応条件下で変化するか、または説明した方法を実施するのに不適切な場合は、反応点以外を保護し、反応させた後、脱保護することにより目的化合物を得ることができる。保護基としては、例えば前述のProtective Groups in Organic Synthesis等に記載されているような通常の保護基を用いることができる。具体的には、アミンの保護基としては、例えば、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル、アセチル、ベンジル等を、また水酸基の保護基としては、例えば、トリ低級アルキルシリル、アセチル、ベンジル等を挙げることができる。

保護基の導入および脱離は、有機合成化学で常用される方法（例えば、上記のProtective Groups in Organic Synthesis参照）、あるいはそれらに準じた方法により行うことができる。

また、上記製造方法における、中間体、または最終生成物は、その官能基を適宜変換することにより、本発明に含まれる別の化合物へ導く事もできる。官能基の変換は、通常行われる一般的方法（例えば、Comprehensive Organic Transformations, R. C. Larock著（１９８９年）等参照）により行うことができる。

上記各製造法における中間体および目的化合物は、有機合成化学で常用される精製法、例えば中和、濾過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィー等によって単離精製することができる。また、中間体については、特に精製することなく次の反応に用いることも可能である。
また、光学異性体は前記製造法の適切な工程で、光学活性カラムを用いた方法、分別結晶化法等の公知の分離工程を実施することで分離することができる。また、出発原料として光学活性体を使用することもできる。
本発明の化合物は、光学異性体、立体異性体、ケトエノール体のような互変異性体、および／または幾何異性体を有する場合もあるが、本発明の化合物は、これらを含め全ての可能な異性体およびそれらの混合物を包含する。

本発明の化合物は、上記の異性体に加え、式（Ｉ）または式（Ｉ’）で表される化合物もしくはそれらのプロドラッグ、またはそれらの製薬学的に許容される塩を包含する。また、本発明の化合物またはその製薬学的に許容される塩は、水あるいは各種溶媒との付加物の形で存在することもあるが、これら付加物も包含する。さらに、本発明の化合物は、あらゆる態様の結晶形のものおよび化合物を構成する原子の一部または全部を同位体に変換した化合物（例えば、^１２Ｃを^１４Ｃに変換した化合物）も包含する。

本明細書における「式（Ｉ）または式（Ｉ’）の化合物のプロドラッグ」なる用語は、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により式（Ｉ）または式（Ｉ’）の化合物に変換される化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして式（Ｉ）または式（Ｉ’）の化合物に変化する化合物、胃酸等により加水分解を起こして式（Ｉ）または式（Ｉ’）の化合物に変化する化合物を意味する。

「製薬学的に許容される塩」としては、例えば、塩基付加塩または酸付加塩が挙げられる。塩基付加塩としては、例えば、カリウム塩、ナトリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、Ｎ－メチルグルカミン（メグルミン）等の水溶性アミン付加塩、または有機アミンの低級アルカノールアンモニウム塩が挙げられる。酸付加塩としては、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、酒石酸水素塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、サッカラート、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、パモエート［１，１’－メチレン－ビス－（２－ヒドロキシ－３－ナフトエート）］等の塩が挙げられる。

本発明の化合物の塩は以下の方法等により取得することができる。例えば、本発明の化合物が塩の形で得られる場合には、そのまま精製すればよい。また、本発明の化合物が遊離の形で得られる場合には、適当な有機溶媒に溶解または懸濁させ、上記の塩を形成しうる酸または塩基を加えて、通常の方法により塩を形成させればよい。

上記で示す製造方法で得られた式（Ｉ）または式（Ｉ’）の化合物は、抽出、カラムクロマトグラフィー、再結晶、再沈殿のような常法に従って単離・精製される。抽出溶媒としては、例えばジエチルエーテル、酢酸エチル、クロロホルム、ジクロロメタン、トルエン等が挙げられる。カラムクロマトグラフィーによる精製は、例えば、酸性、塩基性もしくは各種化学処理をしたシリカゲルまたはアルミナ等を用いて行われる。溶出溶媒としては、例えば、ヘキサン／酢酸エチル、ヘキサン／クロロホルム、酢酸エチル／メタノール、クロロホルム／メタノール、アセトニトリル／水、メタノール／水等が用いられる。

本発明のベンズイミダゾール環を有する新規化合物またはその製薬学的に許容される塩は、Ｎａｖ１．７を阻害する特性を有し、Ｃ繊維やＡδ繊維等の末梢神経が関与する痛み、しびれ感、灼熱感、鈍痛、刺痛、電撃痛等の自発痛、機械刺激や冷熱刺激に対する痛覚過敏あるいはアロディニアを伴う神経障害性疼痛、侵害受容性疼痛、炎症性疼痛、小径線維ニューロパチー、肢端紅痛症、発作性激痛症等に対する治療剤または予防剤として使用できる。ここでいう神経障害性疼痛としては、例えば糖尿病性ニューロパチー、帯状疱疹後神経痛、化学療法による神経障害、癌性疼痛、ヒト免疫不全症候群ウイルス感染性感覚神経障害、三叉神経痛、複合性局所疼痛症候群、反射性交感神経性ジストロフィー、腰部術後神経痛、幻肢痛、脊髄損傷後疼痛、遷延性術後疼痛、炎症性の脱髄性多発神経根障害、アルコール性神経障害、絞扼性末梢神経障害、医原性神経障害、突発性感覚神経障害、栄養障害による神経障害、放射線照射後神経障害、神経根障害、有毒性末梢神経障害、外傷性末梢性神経障害、腕神経叢引き抜き損傷、舌因神経痛、自己免疫性神経障害、慢性馬尾障害等が挙げられる。侵害受容性疼痛ないしは炎症性疼痛としては、腰痛、腹痛、慢性関節リウマチ、変形性関節症による疼痛、筋肉痛、急性術後痛、骨折痛、熱傷性疼痛等が挙げられる。また、本発明の化合物またはその製薬学的に許容される塩は、排尿障害に対する治療剤または予防剤としても使用できる。ここでいう排尿障害としては、頻尿、前立腺肥大による膀胱痛等が挙げられる。さらに、多発性硬化症における小脳の異常神経発火を抑える運動失調に対する治療剤または予防剤としても使用できる。さらに、本発明の化合物またはその製薬学的に許容される塩は、Ｎａｖ１．７の選択的阻害活性を有することから、既存薬で問題となっている心臓や中枢神経由来の副作用を示さない薬剤になり得ると考えられる。

本発明の化合物の投与経路としては、経口投与、非経口投与または直腸内投与のいずれでもよく、その一日投与量は、化合物の種類、投与方法、患者の症状・年齢等により異なる。例えば、経口投与の場合は、通常、ヒトまたは哺乳動物１ｋｇ体重当たり約０．０１～１０００ｍｇ、更に好ましくは約０．１～５００ｍｇを１～数回に分けて投与することができる。静注等の非経口投与の場合は、通常、例えば、ヒトまたは哺乳動物１ｋｇ体重当たり約０．０１ｍｇ～３００ｍｇ、更に好ましくは約１ｍｇ～１００ｍｇを投与することができる。

本発明化合物は、経口投与または非経口投与により、直接または適当な剤形を用いて製剤にし、投与することができる。剤形は、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、液剤、懸濁剤、注射剤、貼付剤、パップ剤等が挙げられるがこれに限らない。製剤は、製薬学的に許容される添加剤を用いて、公知の方法で製造される。添加剤は、目的に応じて、賦形剤、崩壊剤、結合剤、流動化剤、滑沢剤、コーティング剤、溶解剤、溶解補助剤、増粘剤、分散剤、安定化剤、甘味剤、香料等を用いることができる。具体的には、例えば、乳糖、マンニトール、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、トウモロコシデンプン、部分α化デンプン、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、酸化チタン、タルク等が挙げられる。

本発明の化合物およびその製薬学的に許容される塩は、その作用の増強を目的として、例えば、セレコキシブ、ボルタレン、イブプロフェン、ロキソプロフェン、アセトアミノフェン、ジクロフェナク、デキサメサゾン等の非ステロイド系抗炎症薬や、トラマドール、モルヒネ、オキシコドン等のオピオイド系鎮痛薬とも組み合わせて用いることができる。また、プレガバリン、カルバマゼピン等の抗てんかん薬、エパルレスタット等のアルドース還元酵素阻害剤、リマプロストアルファデクス等のプロスタグランジン誘導体製剤、アミトリプチリン、デュロキセチン等の抗うつ薬、抗痙攣薬、抗不安薬、ドーパミン受容体作動薬、パーキンソン病治療薬、ホルモン製剤、偏頭痛治療薬、アドレナリンβ受容体拮抗薬、認知症治療薬、気分障害治療薬等の薬剤とも組み合わせて用いることができる。本発明の化合物およびその製薬学的に許容される塩と組み合わせて用いる薬剤として好ましくは、プレガバリン、カルバマゼピン等の抗てんかん薬、アミトリプチリン、デュロキセチン等の抗うつ薬、モルヒネ、オキシコドン、トラマドール等の麻薬性鎮痛薬、アセトアミノフェン、ジクロフェナク、デキサメサゾン等の抗炎症薬、エパルレスタット等のアルドース還元酵素阻害剤、リマプロストアルファデクス等のプロスタグランジン誘導体が挙げられる。また、その副作用抑制を目的として、制吐剤、睡眠導入剤等の薬剤と組み合わせて用いることができる。本発明の化合物及び併用薬剤の投与時期は限定されず、これらを投与対象に対し、同時に投与してもよいし、適当な間隔をおいて投与してもよい。また、本発明の化合物と併用薬剤の合剤としても良い。併用薬剤の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明化合物と併用薬剤との配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせ等により適宜選択することができる。例えば投与対象がヒトである場合、本発明の化合物１重量部に対し、併用薬剤を０．０１～１０００重量部用いればよい。

以下に参考例、比較例、実施例および試験例を挙げて本発明を更に具体的に説明するが、本願発明の技術的範囲はこれら実施例等に限定されるものではない。参考例、比較例および実施例におけるシリカゲルクロマトグラフィーは、山善株式会社製のシリカゲルカラムクロマトグラフィーまたはアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いた。化合物の同定はプロトン核磁気共鳴吸収スペクトル（^１Ｈ－ＮＭＲ）を用いて行った。^１Ｈ－ＮＭＲは、ＪＮＭ－ＥＣＳ４００（日本電子）を用いて測定した。

原料化合物、反応試薬および溶媒は、特に断りのない限り、市販のものを用いるか、または公知の方法に準じて製造したものを使用した。

製造法、参考例、比較例、実施例および試験例において、本明細書の記載を簡略化するために次に示すような略号を用いることもある。Ｍｅ：メチル、ＴＨＦ：テトラヒドロフラン、ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ＮＭＰ：Ｎ－メチル－２－ピロリジノン、ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド、ＨＥＰＥＳ：２－[４－（２－ヒドロキシエチル）－1－ピペラジニル]エタンスルホン酸、ＥＧＴＡ：Ｏ，Ｏ’－ビス（２－アミノエチル）エチレングリコール－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－四酢酸、ＮＡＤＰＨ：ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸、ＬＣ：液体クロマトグラフィー、ＭＳ：質量分析、ＮＭＲ：核磁気共鳴、Ｄ：重水素、^２Ｈ：重水素、Ｊ：結合定数、ｓ：一重線、ｄ：二重線、ｔ：三重線、ｄｄ：二重の二重線、ｍ：多重線、ｂｒ：幅広い。

参考例１：１－アミノ－２－メチル（１，１－ ^２Ｈ _２）プロパン－２－オール一塩酸塩（化合物５）の製造

工程（ｉ）：
グリシン－２，２－^２Ｈ_２（化合物１、５．０ｇ）およびメタノール（７５ｍＬ）の混合物に、塩化チオニル（７．４ｍＬ）を０℃で加え、５０℃で４時間攪拌した。室温まで冷却後、反応液を減圧濃縮し、メタノールで共沸を行った。得られた残渣を酢酸エチルでスラリー洗浄し、化合物２（８．２ｇ）を製造した。

工程（ｉｉ）：
化合物２（８．０ｇ）およびＴＨＦ（７５ｍＬ）の混合物に、トリエチルアミン（１９．２ｍＬ）および二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（１３．７ｇ）を加え、５０℃で３時間攪拌した。室温まで冷却後、反応液を濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣に酢酸エチルを加え、炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮を行い、化合物３の粗生成物（１１．３ｇ）を製造した。

工程（ｉｉｉ）：
化合物３の粗生成物（１１．２ｇ）のＴＨＦ（７８ｍＬ）溶液に、メチルマグネシウムブロマイド－ジエチルエーテル溶液（３．０ｍｏｌ／Ｌ、７８ｍＬ）を０℃で３時間かけて滴下し、さらに室温で３時間攪拌した。塩化アンモニウム水溶液および酢酸エチルを加え、分層し、有機層を水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮を行い、化合物４の粗生成物（１０．７ｇ）を製造した。

工程（ｉｖ）：
化合物４の粗生成物（１０．６ｇ）の酢酸エチル（２５ｍＬ）溶液に、４ｍｏｌ／Ｌ塩酸－酢酸エチル溶液（５０ｍＬ）を加え、室温で４時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、メタノールで共沸を行い、１－アミノ－２－メチル（１，１－^２Ｈ_２）プロパン－２－オール（化合物５）の粗生成物（７．０ｇ）を製造した。

参考例２：１－アミノ－２－メチル（１，１－ ^２Ｈ _２）プロパン－２－オール（化合物７）の製造

工程（ｉ）：
重水素化アルミニウムリチウム（１．０ｇ）およびＴＨＦ（２０ｍＬ）の混合物に、アセトンシアノヒドリン（化合物６、１．０ｇ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を０℃で３０分かけて滴下し、さらに室温で３時間攪拌した。反応液に硫酸ナトリウム十水和物（６．０ｇ）を加え、室温で一晩攪拌した。反応混合物をセライト濾過後、濾液を減圧濃縮し、１－アミノ－２－メチル（１，１－^２Ｈ_２）プロパン－２－オール（化合物７）の粗生成物（０．９ｇ）を製造した。

別の製造方法として、２－メチル－２ヒドロキシプロピオンアミド（化合物）と重水素化アルミニウムリチウムを用いて、同様の方法で製造することができる。

参考例３：４－アミノ－２－メチル（４，４－ ^２Ｈ _２）ブタン－２－オール（化合物１１）の製造

工程（ｉ）：
１－クロロ－２－メチル－プロパン－２－オール（化合物９、５２３ｍｇ）、エタノール（１０ｍＬ）および蒸留水（２．０ｍＬ）の混合物に、シアン化ナトリウム（２８３ｍｇ）を加え、還流下、３時間加熱攪拌した。室温まで冷却後、酢酸エチルおよび水を加え、分層し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮を行い、化合物１０（２５０ｍｇ）を製造した。

工程（ｉｉ）：
重水素化アルミニウムリチウム（１５９ｍｇ）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）の混合物に、化合物１０（１．０ｇ）のＴＨＦ（５．０ｍＬ）溶液を０℃で滴下し、室温で３時間攪拌した。反応液に硫酸ナトリウム十水和物（６．０ｇ）を加え、室温で一晩攪拌した。反応混合物をセライト濾過後、濾液を減圧濃縮し、４－アミノ－２－メチル（４，４－^２Ｈ_２）ブタン－２－オール（化合物１１）の粗生成物（２４０ｍｇ）を製造した。

参考例４：３－［アミノ（ ^２Ｈ _２）メチル］オキセタン－３－オール（化合物１４）の製造

工程（ｉ）：
オキセタン－３－オン（化合物１２、４６４ｍｇ）、過塩素酸リチウム（６８５ｍｇ）およびシアノトリメチルシラン（１．０ｍＬ）の混合物を、室温で２時間攪拌した。クロロホルムを加え、反応混合物を濾過後、有機層を水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮を行い、化合物１３の粗生成物（８０８ｍｇ）を製造した。

工程（ｉｉ）：
重水素化アルミニウムリチウム（２９７ｍｇ）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）の懸濁液に、化合物１３（８０８ｍｇ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を０℃で滴下し、室温で５時間攪拌した。反応液に硫酸ナトリウム十水和物（２．０ｇ）を加え、室温で一晩攪拌した。反応混合物をセライト濾過後、濾液を減圧濃縮し、３－［アミノ（^２Ｈ_２）メチル］オキセタン－３－オール（化合物１４）の粗生成物（６３２ｍｇ）を製造した。

参考例５：６－（４－フルオロフェノキシ）－１Ｈ－ベンズイミダゾール（化合物１８）の製造

工程（ｉ）：
５－フルオロ－２－ニトロアニリン（化合物１５、１００ｍｇ）、炭酸セシウム（３１３ｍｇ）および４－フルオロフェノール（８６ｍｇ）およびＮＭＰ（１．０ｍＬ）の混合物を、１００℃で１時間攪拌した。室温まで冷却後、酢酸エチルおよび水を加え、分層し、有機層を水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製し、化合物１６（１２４ｍｇ）を製造した。

工程（ｉｉ）：
化合物１６（１２４ｍｇ）、パラジウム－炭素（１２０ｍｇ）、ＴＨＦ（５．０ｍｌ）の混合物を、水素雰囲気下、室温で２時間攪拌した。反応液をセライト濾過後、濾液の減圧濃縮を行い、化合物１７（１０６ｍｇ）を製造した。

工程（ｉｉｉ）：
化合物１７（１０６ｍｇ）、ｐ－トルエンスルホン酸一水和物（１０ｍｇ）、オルトギ酸トリメチル（０．３ｍｌ）およびメタノール（５．０ｍｌ）の混合物を、室温で２時間攪拌後、５０℃で１時間攪拌した。室温まで冷却後、反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム／メタノール＝２０／１）で精製し、６－（４－フルオロフェノキシ）－１Ｈ－ベンズイミダゾール（化合物１８、８２ｍｇ）を製造した。

参考例６：６－｛［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］オキシ｝－１Ｈ－ベンズイミダゾール（化合物２１）の製造

工程（ｉ）：
４－アミノ－３－ニトロフェノール（化合物１９、２００ｍｇ）、炭酸セシウム（４５８ｍｇ）、２－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン（１３０μＬ）およびＮＭＰ（２．０ｍＬ）の混合物を、室温で６時間攪拌した。酢酸エチルおよび水を加え、分層し、有機層を水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム／メタノール＝２０／１）で精製し、化合物２０（３２０ｍｇ）を製造した。

工程（ｉｉ）：
化合物２０（３２０ｍｇ）のメタノール（６．０ｍＬ）溶液に、ギ酸（０．４ｍＬ）、オルトギ酸トリメチル（３．０ｍＬ）および粉末亜鉛（３５４ｍｇ）を加え、６０℃で２時間攪拌した。室温まで冷却後、炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチルを加え、反応混合物をセライト濾過し、濾液を分層後、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム／メタノール＝３０／１）で精製し、６－｛［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］オキシ｝－１Ｈ－ベンズイミダゾール（化合物２１、１３５ｍｇ）を製造した。

参考例７：６－（４－クロロフェノキシ）－１Ｈ－ベンズイミダゾール（化合物２４）の製造

工程（ｉ）：
５－フルオロ－２－ニトロアニリン（化合物１５、１００ｍｇ）、炭酸セシウム（３１３ｍｇ）、４－クロロフェノール（９９ｍｇ）およびのＮＭＰ（１．０ｍｌ）の混合物を、１００℃で１時間攪拌した。室温まで冷却後、酢酸エチルおよび水を加え、分層し、有機層を水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製し、化合物２２（１３６ｍｇ）を製造した。

工程（ｉｉ）：
化合物２２（１３６ｍｇ）、プラチナサルファイテッドカーボン（１３０ｍｇ）およびＴＨＦ（５．０ｍｌ）の混合物を、水素雰囲気下、室温で６時間攪拌した。反応液をセライト濾過後、濾液を減圧濃縮し、化合物２３（１２０ｍｇ）を製造した。

工程（ｉｉｉ）：
化合物２３（１２０ｍｇ）、ｐ－トルエンスルホン酸一水和物（１０ｍｇ）、オルトギ酸トリメチル（０．３ｍｌ）およびメタノール（５．０ｍｌ）の混合物を、室温で２時間攪拌後、５０℃で１時間攪拌した。室温まで冷却後、反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム／メタノール＝２０／１）で精製し、６－（４－クロロフェノキシ）－１Ｈ－ベンズイミダゾール（化合物２４、８８ｍｇ）を製造した。

参考例８：６－［４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－１Ｈ－ベンズイミダゾール（化合物２７）の製造

工程（ｉ）：
５－フルオロ－２－ニトロアニリン（化合物１５、１００ｍｇ）、炭酸セシウム（３１３ｍｇ）、４－（トリフルオロメトキシ）フェノール（９９μＬ）およびＮＭＰ（１．０ｍｌ）の混合物を、１００℃で１時間攪拌した。室温まで冷却後、酢酸エチルおよび水を加え、分層し、有機層を水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製し、化合物２５（１７５ｍｇ）を製造した。

工程（ｉｉ）：
化合物２５（１７５ｍｇ）、パラジウム－炭素（１５０ｍｇ）およびＴＨＦ（５．０ｍｌ）の混合物を、水素雰囲気下、室温で６時間攪拌した。反応液をセライト濾過後、濾液を減圧濃縮し、化合物２６（１５２ｍｇ）を製造した。

工程（ｉｉｉ）：
化合物２６（１２０ｍｇ）、ｐ－トルエンスルホン酸一水和物（１０ｍｇ）、オルトギ酸トリメチル（０．３ｍｌ）およびメタノール（５．０ｍｌ）の混合物を、室温で２時間攪拌後、５０℃で１時間攪拌した。室温まで冷却後、反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム／メタノール＝２０／１）で精製し、６－［４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－１Ｈ－ベンズイミダゾール（化合物２７、１２４ｍｇ）を製造した。

参考例９：６－［２－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１Ｈ－ベンズイミダゾール（化合物２９）の製造

工程（ｉ）：
６－ブロモベンズイミダゾール（化合物２８、１００ｍｇ）、２－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（１６７ｍｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２６ｍｇ）、炭酸カリウム（２１０ｍｇ）、１，４－ジオキサン（２．０ｍＬ）および蒸留水（０．５ｍＬ）の混合物を、１００℃で１時間攪拌した。室温まで冷却後、反応液をシリカゲルにチャージし、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム／メタノール＝２０／１）で精製し、６－［２－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１Ｈ－ベンズイミダゾール（化合物２９、８６ｍｇ）を製造した。

比較例１：１－［６－（４－フルオロフェノキシ）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－１－イル］－２－メチルプロパン－２－オールの製造

工程（ｉ）：
２，４－ジフルオロ－１－ニトロベンゼン（化合物３０、１．６ｇ）、１－アミノ－２－メチルプロパン－２－オール（１．０ｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（５．２ｍＬ）およびＤＭＦ（５０ｍＬ）の混合物を、６０℃で２時間攪拌した。室温まで冷却後、水、酢酸エチルおよびヘキサンを加え、分層し、有機層を水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、化合物３１の粗生成物を製造した。

工程（ｉｉ）：
化合物３１の粗生成物、４－フルオロフェノール（１．７ｇ）、炭酸セシウム（６．５ｇ）およびＮＭＰ（２５ｍＬ）の混合物を、１００℃で２時間攪拌した。室温まで冷却後、水、酢酸エチルおよびヘキサンを加え、分層し、有機層を水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）で精製し、化合物３２（３．１ｇ）を製造した。

工程（ｉｉｉ）：
化合物３２（３．１ｇ）、ギ酸アンモニウム（３．０ｇ）、パラジウム－炭素（０．３０ｇ）およびメタノール（４７ｍＬ）の混合物を、５０℃で２時間攪拌した。室温まで冷却後、反応液をセライト濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチルを加え、分層し、有機層を水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム／メタノール＝９９／１）で精製し、化合物３３（２．７ｇ）を製造した。

工程（ｉｖ）：
化合物３３（６００ｍｇ）、オルトギ酸トリメチル（１．７ｍＬ）およびｐ－トルエンスルホン酸一水和物（７９ｍｇ）の混合物を、６０℃で１時間攪拌した。室温まで冷却後、反応混合液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチルを加え、分層し、有機層を水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム／メタノール＝９５／５）で精製し、１－［６－（４－フルオロフェノキシ）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－１－イル］－２－メチルプロパン－２－オール（４１０ｍｇ）を製造した。
¹H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.06 (6H, s), 4.08 (2H, s), 4.72 (1H, s), 6.87 (1H, m), 6.96-6.99 (2H, m), 7.17 (2H, m), 7.39 (1H, m), 7.62 (1H, m), 8.09 (1H, s).

比較例２：２－メチル－１－（６－｛［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］オキシ｝－１Ｈ－ベンズイミダゾール－１－イル）プロパン－２－オールの製造

工程（ｉ）：
３－フルオロ－４－ニトロフェノール（化合物３４、１．０ｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（２．１ｇ）、１－アミノ－２－メチルプロパン－２－オール（０．７ｇ）およびＮＭＰ（１６ｍＬ）の混合物を、１００℃で４時間撹拌した。炭酸セシウム（３．１ｇ）および２－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン（１．４ｇ）を加え、１００℃で３時間撹拌した。室温まで冷却後、水、酢酸エチルおよびヘキサンを加え、分層し、有機層を水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣をヘキサン／酢酸エチル（＝９／１）でスラリー洗浄し、化合物３５（１．５ｇ）を製造した。

工程（ｉｉ）：
化合物３５（５００ｍｇ）のメタノール（７．０ｍｌ）溶液に、ギ酸（０．５ｍＬ）、オルトギ酸トリメチル（３．７ｍＬ）および亜鉛（４４０ｍｇ）を加え、７０℃で２時間加熱撹拌した。室温まで冷却後、反応液をセライト濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣に酢酸エチルおよびロッシェル塩水溶液を加え、分層し、有機層を水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣をヘキサン／酢酸エチル（＝１：５）で再結晶し、２－メチル－１－（６－｛［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］オキシ｝－１Ｈ－ベンズイミダゾール－１－イル）プロパン－２－オール（３３０ｍｇ）を製造した。
¹H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.07 (6H, s), 4.11 (2H, s), 4.73 (1H, s), 7.00 (1H, m), 7.18 (1H, m), 7.56 (1H, m), 7.66 (1H, m), 8.13 (1H, s), 8.20 (1H, m), 8.54 (1H, m).

比較例３：４－［６－（４－クロロフェノキシ）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－１－イル］－２－メチルブタン－２－オールの製造

工程（ｉ）：
２，４－ジフルオロ－１－ニトロベンゼン（化合物３０、２００ｍｇ）、４－アミノ－２－メチルブタン－２－オール（１３６ｍｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（２６３μＬ）およびＮＭＰ（２．０ｍＬ）の混合物を、１１０℃で３０分攪拌した。炭酸セシウム（８１９ｍｇ）および４－クロロフェノール（１８６ｍｇ）を加え、１５０℃で３時間攪拌した。室温まで冷却後、酢酸エチルおよび水を加え、分層し、有機層を水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製し、化合物３６（３５０ｍｇ）を製造した。

工程（ｉｉ）：
化合物３６（３５０ｍｇ）のメタノール（５．０ｍＬ）溶液に、ギ酸（０．４ｍＬ）、オルトギ酸トリメチル（２．８ｍＬ）および粉末亜鉛（３２６ｍｇ）を加え、６０℃で３時間攪拌した。室温まで冷却後、反応液をセライト濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム／メタノール＝２０／１）で精製した。粗生成物をヘキサン／酢酸エチル（＝１：１）で再結晶し、４－［６－（４－クロロフェノキシ）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－１－イル］－２－メチルブタン－２－オール（２３７ｍｇ）を製造した。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.30 (6H, s), 1.99-2.03 (2H, m), 4.28-4.32 (2H, m), 6.90-6.91 (2H, m), 6.98 (1H, dd, J = 8.5, 2.4 Hz), 7.07 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.26-7.27 (2H, m), 7.75 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.12 (1H, br s).

比較例４：３－（｛６－［４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－１Ｈ－ベンズイミダゾール－１－イル｝メチル）オキセタン－３－オールの製造

工程（ｉ）：
２，４－ジフルオロ－１－ニトロベンゼン（化合物３０、１７．１ｇ）、３－（アミノメチル）オキセタン－３－オール（１１．７ｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（２４．２ｍＬ）およびＮＭＰ（１１０ｍＬ）の混合物を、室温で２時間攪拌した。炭酸セシウム（４５．６ｇ）および４－（トリフルオロメトキシ）フェノール（１４．６ｍＬ）を加え、１２０℃で４時間攪拌した。室温まで冷却後、酢酸エチルおよび水を加え、分層し、有機層を水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル）で精製した。粗生成物をヘキサン／酢酸エチル（＝３／１）でスラリー洗浄し、化合物３７（１０．２ｇ）を製造した。

工程（ｉｉ）：
化合物３７（６５９ｍｇ）のメタノール（８．０ｍＬ）溶液に、ギ酸（０．６ｍＬ）、オルトギ酸トリメチル（４．５ｍＬ）および粉末亜鉛（５３８ｍｇ）を加え、６０℃で２時間攪拌した。室温まで冷却後、反応液をセライト濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム／メタノール＝２０／１）で精製した。粗生成物をヘキサン／酢酸エチル（＝１：１）でスラリー洗浄し、３－（｛６－［４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－１Ｈ－ベンズイミダゾール－１－イル｝メチル）オキセタン－３－オール（３０６ｍｇ）を製造した。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 3.82 (1H, br s), 4.49 (2H, s), 4.55-4.63 (4H, m), 6.92-6.96 (3H, m), 7.14 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.20 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.62 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.94 (1H, s).

比較例５：３－（｛６－［２－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１Ｈ－ベンズイミダゾール－１－イル｝メチル）オキセタン－３－オールの製造

工程（ｉ）：
４－ブロモ－２－フルオロ－１－ニトロベンゼン（化合物３８、２６．２ｇ）、３－（アミノメチル）オキセタン－３－オール（１２．３ｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（３１．２ｍＬ）およびＮＭＰ（１８０ｍＬ）の混合物を、１００℃で３時間攪拌した。室温まで冷却後、酢酸エチルおよび水を加え、分層し、有機層を水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣をヘキサン／クロロホルム（＝３／２）でスラリー洗浄し、化合物３９（２９．８ｇ）を製造した。

工程（ｉｉ）：
化合物３９（２２．０ｇ）のメタノール（２００ｍＬ）溶液に、ギ酸（２７．８ｍＬ）、オルトギ酸トリメチル（１２０ｍＬ）および粉末亜鉛（１５．７ｇ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液をセライト濾過後、減圧濃縮し、得られた残渣に酢酸エチルおよびロッシェル塩水溶液を加え、分層し、有機層を水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をヘプタン／２－プロパノール（＝４／３）でスラリー洗浄し、化合物４０（１９．１ｇ）を製造した。

工程（ｉｉｉ）：
化合物４０（１３．９ｇ）、２－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（１６．２ｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（５．７ｇ）、炭酸カリウム（２０．４ｇ）、１，２－ジメトキシエタン（１８０ｍＬ）および蒸留水（６０ｍＬ）の混合物を、８０℃で２時間攪拌した。室温まで冷却後、酢酸エチルおよび水を加え、分層し、有機層を水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム／メタノール＝２０／１）で精製した。粗生成物をヘプタン／２－プロパノール（＝２／１）で再結晶し、３－（｛６－［２－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１Ｈ－ベンズイミダゾール－１－イル｝メチル）オキセタン－３－オール（１０．６０ｇ）を製造した。
¹H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.84 (3H, s), 4.42 (2H, d, J = 6.7 Hz), 4.54 (2H, d, J = 6.7 Hz), 4.59 (2H, s), 6.22 (1H, s), 7.33 (1H, dd, J = 8.2, 1.5 Hz), 7.37-7.41 (2H, m), 7.55 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.66 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.84 (1H, s), 8.28 (1H, s).

実施例１：１－［６－（４－フルオロフェノキシ）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－１－イル］－２－メチル（１，１－ ^２Ｈ _２）プロパン－２－オールの製造

工程（ｉ）：
２，４－ジフルオロ－１－ニトロベンゼン（化合物３０、１．１ｇ）、化合物５（参考例１）の粗生成物（１．２ｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（２．８ｍＬ）およびＮＭＰ（１２ｍＬ）の混合物を、室温で１時間攪拌した。炭酸セシウム（３．２ｇ）および４－フルオロフェノール（１．０ｇ）を加え、１００℃で４時間攪拌した。室温まで冷却後、酢酸エチルおよび水を加え、分層し、有機層を水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製し、化合物４１の粗生成物（２．７ｇ）を製造した。

工程（ｉｉ）：
化合物４１の粗生成物（２．７ｇ）のメタノール（３０ｍＬ）溶液に、ギ酸（２．５ｍＬ）、オルトギ酸トリメチル（１４．６ｍＬ）および粉末亜鉛（２．２ｇ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液をセライト濾過後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム／メタノール＝２０／１）で精製した。粗生成物をヘキサン／酢酸エチル（＝１：１）でスラリー洗浄し、１－［６－（４－フルオロフェノキシ）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－１－イル］－２－メチル（１，１－^２Ｈ_２）プロパン－２－オール（９６０ｍｇ）を製造した。
¹H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.06 (6H, s), 4.72 (1H, s), 6.87 (1H, dd, J = 8.5, 2.4 Hz), 6.96-7.00 (2H, m), 7.14-7.20 (2H, m), 7.39 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.62 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.08 (1H, s).

実施例２：２－メチル－１－（６－｛［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］オキシ｝－１Ｈ－ベンズイミダゾール－１－イル）（１，１－ ^２Ｈ _２）プロパン－２－オールの製造

工程（ｉ）：
３－フルオロ－４－ニトロフェノール（化合物３４、２．１ｇ）、化合物５（参考例１）の粗生成物（２．０ｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（８．０ｍＬ）およびＮＭＰ（２５ｍＬ）の混合液を１１０℃で４時間攪拌した。反応液に炭酸セシウム（６．４ｇ）および２－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン（２．０ｍＬ）を加え、１１０℃で２時間攪拌した。室温まで冷却後、酢酸エチルおよび水を加え、分層し、有機層を水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製し、化合物４２（３．７ｇ）を製造した。

工程（ｉｉ）：
化合物４２（１．５ｇ）のメタノール（２０ｍＬ）溶液に、ギ酸（１．５ｍＬ）、オルトギ酸トリメチル（１１．０ｍＬ）および粉末亜鉛（１．３ｇ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液をセライト濾過後、減圧濃縮し、残渣に酢酸エチルおよびロッシェル塩水溶液を加え、分層し、有機層を水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム／メタノール＝２０／１）で精製した。得られた粗生成物をヘプタン／２－プロパノール（＝１／１）で再結晶し、２－メチル－１－（６－｛［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］オキシ｝－１Ｈ－ベンズイミダゾール－１－イル）（１，１－^２Ｈ_２）プロパン－２－オール（６５０ｍｇ）を製造した。
¹H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.07 (6H, s), 4.72 (1H, s), 7.00 (1H, dd, J = 8.5, 2.4 Hz), 7.17 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.56 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.65 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.13 (1H, s), 8.20 (1H, dd, J = 9.2, 2.4 Hz), 8.55 (1H, d, J = 2.4 Hz).

実施例３：４－［６－（４－クロロフェノキシ）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－１－イル］－２－メチル（４，４－ ^２Ｈ _２）ブタン－２－オールの製造

工程（ｉ）：
２，４－ジフルオロ－１－ニトロベンゼン（化合物３０、１４９ｍｇ）、化合物１１（参考例３）の粗生成物（２３５ｍｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（２１２μＬ）およびＮＭＰ（２．０ｍＬ）の混合物を、室温で１時間攪拌した。炭酸セシウム（４５７ｍｇ）および４－クロロフェノール（１５６ｍｇ）を加え、１５０℃で１時間攪拌した。室温まで冷却後、酢酸エチルおよび水を加え、分層し、有機層を水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製し、化合物４３（２７６ｍｇ）を製造した。

工程（ｉｉ）：
化合物４３（２７６ｍｇ）のメタノール（４．０ｍＬ）溶液に、ギ酸（０．３ｍＬ）、オルトギ酸トリメチル（１．７ｍＬ）および粉末亜鉛（２５６ｍｇ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液をセライト濾過後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム／メタノール＝２０／１）で精製した。粗生成物をヘキサン／酢酸エチル（＝１：１）でスラリー洗浄し、４－［６－（４－クロロフェノキシ）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－１－イル］－２－メチル（４，４－^２Ｈ_２）ブタン－２－オール（１８６ｍｇ）を製造した。
¹H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.13 (6H, s), 1.84 (2H, s), 4.47 (1H, s), 6.91 (1H, dd, J = 8.5, 2.4 Hz), 6.95-6.99 (2H, m), 7.33 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.36-7.41 (2H, m), 7.66 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.23 (1H, s).

実施例４：３－［｛６－［４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－１Ｈ－ベンズイミダゾール－１－イル｝（ ^２Ｈ _２）メチル］オキセタン－３－オールの製造

工程（ｉ）：
２，４－ジフルオロ－１－ニトロベンゼン（化合物３０、２６１ｍｇ）、化合物１４（参考例４）の粗生成物（６３２ｍｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（３７２μＬ）およびＮＭＰ（３．０ｍＬ）の混合物を、室温で２時間攪拌した。炭酸セシウム（８０１ｍｇ）および４－（トリフルオロメトキシ）フェノール（３１７μＬ）を加え、１２０℃で２時間攪拌した。室温まで冷却後、酢酸エチルおよび水を加え、有機層を水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム／メタノール＝２０／１）で精製し、化合物４４（３５３ｍｇ）を製造した。

工程（ｉｉ）：
化合物４４（３５３ｍｇ）のメタノール（４．０ｍＬ）溶液に、ギ酸（０．３ｍＬ）、オルトギ酸トリメチル（１．９ｍＬ）および粉末亜鉛（２８７ｍｇ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応液をセライト濾過後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム／メタノール＝２０／１）で精製した。粗生成物をヘキサン／酢酸エチル（＝１：１）でスラリー洗浄し、３－［｛６－［４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－１Ｈ－ベンズイミダゾール－１－イル｝（^２Ｈ_２）メチル］オキセタン－３－オール（２０６ｍｇ）を製造した。
¹H-NMR (DMSO-d6) δ: 4.37-4.49 (4H, m), 6.18 (1H, s), 6.94 (1H, dd, J = 8.5, 2.4 Hz), 7.02-7.06 (2H, m), 7.34 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.48 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.65 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.26 (1H, s).

実施例５：３－［｛６－［２－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１Ｈ－ベンズイミダゾール－１－イル｝（ ^２Ｈ _２）メチル］オキセタン－３－オールの製造

工程（ｉ）：
４－ブロモ－２－フルオロ－１－ニトロベンゼン（化合物３８、２２８ｍｇ）、化合物１４（参考例４）の粗生成物（７７０ｍｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（２７２μＬ）およびＮＭＰ（２．０ｍＬ）の混合物を、室温で３時間攪拌した。酢酸エチルおよび水を加え、分層し、有機層を水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム／メタノール＝２０／１）で精製し、化合物４５（２７５ｍｇ）を製造した。

工程（ｉｉ）：
化合物４５（２７５ｍｇ）のメタノール（９．０ｍＬ）溶液に、ギ酸（０．３ｍＬ）、オルトギ酸トリメチル（２．０ｍＬ）および粉末亜鉛（２９５ｍｇ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液をセライト濾過後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム／メタノール＝２０／１）で精製し、化合物４６（１８４ｍｇ）を製造した。

工程（ｉｉｉ）：
化合物４６（１８４ｍｇ）、２－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（２１３ｍｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（７５ｍｇ）、炭酸カリウム（２６８ｍｇ）、１，４－ジオキサン（４．５ｍＬ）および蒸留水（１．５ｍＬ）の混合物を、１００℃で２時間攪拌した。室温まで冷却後、反応液をシリカゲルにチャージし、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム／メタノール＝２０／１）で精製した。得られた粗生成物をヘキサン／酢酸エチル（＝１／１）でスラリー洗浄し、３－［｛６－［２－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１Ｈ－ベンズイミダゾール－１－イル｝（^２Ｈ_２）メチル］オキセタン－３－オール（１５３ｍｇ）を製造した。
¹H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.84 (3H, s), 4.41-4.55 (4H, m), 6.22 (1H, s), 7.33 (1H, dd, J = 8.5, 1.8 Hz), 7.37-7.41 (2H, m), 7.55 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.66 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.84 (1H, d, J = 1.2 Hz), 8.28 (1H, s).

試験例１：電位依存性Ｎａチャネル遺伝子発現細胞を用いたＮａイオン電流の測定
Ｎａｖ１．７電流は、ヒトＳＣＮ９Ａ安定発現細胞を用いて、オートパッチクランプ法により測定した。

ヒトＳＣＮ９Ａ安定発現細胞
テトラサイクリン誘導型ＳＣＮ９Ａ安定発現細胞はＣｈａｎＴｅｓｔ社より入手した。細胞は、１０％ウシ胎児血清、１００ｕｎｉｔｓ／ｍＬＰｅｎｉｃｉｌｌｉｎｅ－Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｉｎ、０．０１ｍｇ／ｍＬＢｌａｓｔｉｃｉｄｉｎ、０．４ｍｇ／ｍＬＺｅｏｃｉｎを含むＨａｍ’ｓＦ－１２培地で継代維持した。測定前日に、１μｇ／ｍＬテトラサイクリン、１００μｍｏｌ/ＬＳｏｄｉｕｍｂｕｔｙｒａｔｅ、１０％ウシ胎児血清、１００ｕｎｉｔｓ／ｍＬＰｅｎｉｃｉｌｌｉｎｅ－Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｉｎを含むＨａｍ’ｓＦ－１２培地に交換し、翌日オートパッチクランプ法にてＮａイオン電流を測定した。

Ｎａイオン電流の電気生理学的測定
Ｎａイオン電流は、オートパッチクランプ法により、以下の細胞外液、細胞内液を用いて測定した。

細胞外液（ｍｍｏｌ／Ｌ）：ＮａＣｌ１３０、ＭｇＣｌ_２２、ＣａＣｌ_２２、ＣｄＣｌ_２０．１、ＮｉＣｌ_２０．１、Ｔｅｔｒａｅｔｈｙｌａｍｍｏｎｉｕｍ－Ｃｌ１８、４－ａｍｉｎｏｐｙｒｉｄｉｎｅ１、ＨＥＰＥＳ１０、（ＮａＯＨでｐＨ７．４に調整）

細胞内液（ｍｍｏｌ／Ｌ）：ＣｓＦ１２０、ＥＧＴＡ１０、ＮａＣｌ１５、ＨＥＰＥＳ１０、（ＣｓＯＨでｐＨ７．２に調整）

刺激パルスの制御およびデータ取得は、ＥＰＣ１０およびＰａｔｃｈＭａｓｔｅｒソフトウエア（ＨＥＫＡ）を用いて実施した。データのサンプリングは１０ｋＨｚで実施し、３ｋＨｚのローパスフィルタでノイズ除去した。測定はすべて室温で行った。保持電位はＮａｖ１．７チャネルの５０％不活性化電位（－６０ｍＶ付近）とし、２０ミリ秒の脱分極パルス（＋１０ｍＶ）を１回与えた。被験化合物の阻害率は、脱分極パルスを与えた時のピーク電流が５００ｐＡ以上の細胞で、かつ、データ取得の終了までホールセルパラメーターの大きな変化がなかった細胞の結果から算出した。被験化合物のＮａイオン電流に対する阻害率は、脱分極パルスによって生じた電流ピーク値をもとに、以下の計算式によって求めた。
Ｎａイオン電流阻害率（％）＝１００×［（評価化合物非存在下での電流ピーク値）－（評価化合物存在下での電流ピーク値）］／（評価化合物非存在下での電流ピーク値）

試験結果：
実施例１～５で得られた化合物について、Ｎａイオン電流に対する阻害作用を評価した結果、本発明化合物がＮａｖ１．７に対して阻害作用を示すことが観察された。化合物濃度が１０μｍｏｌ/Ｌのときの阻害率（％）を下記表に示す。

試験例２：ストレプトゾトシン誘発糖尿病性末梢神経障害性疼痛モデルにおける鎮痛作用の測定
本発明化合物のうち、代表的な化合物の神経障害性疼痛の抑制効果は、ストレプトゾトシン（ＳＴＺ）誘発糖尿病性末梢神経障害ラットにおける鎮痛作用の評価により確認した。
病態動物モデルの作成は、Ｆｏｘらの方法（Ｐａｉｎ８１，３０７－３１６，１９９９）を一部改変して行った。雄性９週齢Ｗｉｓｔａｒラットに４５ｍｇ／ｋｇ体重のＳＴＺを腹腔内投与し、糖尿病性末梢神経障害モデルを作成した。
鎮痛作用の評価法は、ｖｏｎＦｒｅｙｔｅｓｔを採用した。すなわち、動物の後足裏を毛髪（ｖｏｎＦｒｅｙｈａｉｒ）でつつき、Ｃｈａｐｌａｎらの方法（ＪｏｕｒｎａｌｏｆＮｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅＭｅｔｈｏｄｓ５３，５５－６３，１９９４）に則った数式に当てはめることで、機械刺激に対する反応閾値（５０％ｐａｗｗｉｔｈｄｒａｗａｌｔｈｒｅｓｈｏｌｄｓ）を算出した。
ＳＴＺ投与後２１日目以降においては、動物の後足の反応閾値は顕著に低下していることが予備検討により確認できたため、試験化合物の鎮痛作用は、ＳＴＺ投与後２１日目から３０日目の間の何れかの日に評価した。試験化合物を評価する前日および前々日に反応閾値を測定し、平均した値を試験化合物投与前の反応閾値とした。
試験化合物投与前の反応閾値を平均した値の差が群間で小さくなるよう、及び群内のばらつきが小さくなるよう、動物を４－５群に分けた。
試験化合物の評価試験においては、試験化合物投与後の反応閾値を測定した。試験化合物は、３ｍｇ／ｋｇ体重を反応閾値測定の１時間前に経口投与した。試験化合物の鎮痛作用の効力は、（試験化合物投与後の反応閾値）－（試験化合物投与前の反応閾値）の計算式によって反応閾値の延長幅（ｇ）として表す。

試験結果：
実施例２で得られた化合物は、５．０ｇの反応閾値の延長幅を示した。なお、本試験における溶媒投与群の延長幅は０．１ｇであった。
以上の結果から、本発明化合物は、病態動物モデルである糖尿病性末梢神経障害ラットにおいて、経口投与で良好な鎮痛作用を示すことが確認された。

試験例３：肝ミクロソーム中代謝安定性試験
ヒトまたはラット肝ミクロソーム（Ｘｅｎｏｔｅｃｈ社製、２０ｍｇ／ｍＬ）４μＬ、１００ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）１００μＬおよび超純水７４μＬを混合した溶液に、被験物質濃度１μＭのＤＭＳＯ溶液２μＬを添加し、さらに１０ｍＭＮＡＤＰＨ（オリエンタル酵母社製）水溶液４０μＬを添加後、３７℃で３０分間インキュベートした。インキュベート後、反応液５０μＬをメタノールに添加し、代謝反応を停止させた。反応停止液を４℃で４５００ｒｐｍ、５分間遠心分離し、上清をフィルターろ過した。１００μＬの上清と１００μＬの１０ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液を混合し、ＬＣ（Ｓｈｉｍａｚｄｕ社製ＮｅｘｅｒａＸ２）－ＭＳ（ＡＢＳｃｉｅｘ社製ＴｒｉｐｌｅＴＯＦ５６００）を用いて、混合液中の対応する代謝物の生成量を測定した。

試験結果：
比較例１～３および実施例１～３で得られた化合物について、対応する代謝物（参考例５～７）を定量した結果、実施例化合物は比較例化合物に比べて、代謝物の生成速度が小さいことが確認された。代謝物の生成速度（ｐｍｏｌ／ｍｉｎ／ｍｇｐｒｏｔｅｉｎ）を下記表に示す。

試験例４：ラット薬物動態試験
被験物質を０．５％メチルセルロース水溶液に懸濁させ、３ｍｇ／５ｍＬ／ｋｇで雄ラット（Ｃｒｌ：ＣＤ（ＳＤ））に投与した。採血は、投与後０．２５、０．５、１、２、４、６、２４時間後に実施した。ノボヘパリン注４μＬを添加したシリンジを用いて０．４ｍＬ採血し、氷冷しておいた遠心用チューブに移し、４℃で３０００ｒｐｍ×１０分間遠心分離を行い、血漿を調製した。調製した血漿５０μＬにメタノールを添加し、ボルテックスミキサーにて撹拌後、４℃で約９１００×ｇ、５分間遠心分離した。遠心分離後の上清１５０μＬに水を３００μＬ添加後、４℃で約１８００×ｇ，５分間遠心分離した。上清をＬＣ（Ｓｈｉｍａｄｚｕ社製Ａシリーズ）- ＭＳ（ＡＢＳｃｉｅｘ社製ＡＰＩ４０００）に注入し、対応する代謝物の生成量を測定した。

試験結果：
比較例２および３ならびに実施例２および３で得られた化合物について、雄ラットに投与後の血漿中代謝物濃度を測定した結果、実施例化合物は比較例化合物に比べて、対応する代謝物（参考例６および７）の曝露が小さいことが示された。代謝物の薬物動態パラメータを下記表に示す（Ｃｍａｘは最高血漿中濃度を表し、ＡＵＣは化合物投与後０時間から２４時間までの血漿中濃度－時間曲線下面積を表す）。

本発明の化合物は、Ｎａｖ１．７の関与する疾患、具体的には、神経障害性疼痛、侵害受容性疼痛、炎症性疼痛、小径線維ニューロパチー、肢端紅痛症、発作性激痛症、排尿障害、多発性硬化症等の疾患に対して優れた治療剤として使用しうる。従って、本発明の化合物は、非常に有用な医薬となり得る。

Claims

下記式（Ｉ）：

［式（Ｉ）中、
Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^１ｃおよびＲ^１ｄは、各々独立して、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_１－４アルコキシ、Ｃ_１－４アルキルアミノ（該アルキル、該アルコキシおよび該アルキルアミノにおけるアルキル部分は、各々独立して、ハロゲン、水酸基、置換基群Ａから独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１－４アルコキシ、置換基群Ｂから独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ_３－７シクロアルキル、置換基群Ｂから独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ_３－７シクロアルコキシおよび置換基群Ｂから独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい３～７員の非芳香族複素環からなる群から独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよい）、Ｃ_３－７シクロアルキル、Ｃ_３－７シクロアルコキシ、Ｃ_３－７シクロアルキルアミノ（該シクロアルキル、該シクロアルコキシおよび該シクロアルキルアミノにおけるシクロアルキル部分は、各々独立して、ハロゲン、水酸基、置換基群Ａから独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１－４アルキル、置換基群Ａから独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１－４アルコキシ、置換基群Ｂから独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ_３－７シクロアルキルおよび置換基群Ｂから独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ_３－７シクロアルコキシからなる群から独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよい）、Ｃ_６－１０アリール、Ｃ_６－１０アリールオキシ、５～１２員のヘテロアリールまたは５～１２員のヘテロアリールオキシ（該アリールおよび該アリールオキシにおけるアリール部分ならびに該ヘテロアリールおよび該ヘテロアリールオキシにおけるヘテロアリール部分は、各々独立して、ハロゲン、シアノ、置換基群Ａから独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１－４アルキル、置換基群Ａから独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１－４アルコキシ、置換基群Ｂから独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ_３－７シクロアルキル、置換基群Ｂから独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ_３－７シクロアルコキシ、置換基群Ｂから独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい３～７員の非芳香族複素環、置換基群Ａから独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１－４アルキルチオおよび置換基群Ａから独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１－４アルキルスルホニルからなる群から独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよい）を表し、但し、Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^１ｃまたはＲ^１ｄの少なくとも１つは上記のＣ_６－１０アリール、Ｃ_６－１０アリールオキシ、５～１２員のヘテロアリールまたは５～１２員のヘテロアリールオキシを表し、
Ｒ^２およびＲ^３は、各々独立して、水素、Ｃ_１－６アルキル（該アルキルは、シアノ、ハロゲン、水酸基、置換基群Ａから独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１－４アルコキシ、置換基群Ｂから独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ_３－７シクロアルキルおよび置換基群Ｂから独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ_３－７シクロアルコキシからなる群から独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよい）、またはＣ_３－１０シクロアルキルを表し、
Ｒ^４は、水素、Ｃ_１－６アルキル（該アルキルは、ハロゲン、水酸基、置換基群Ａから独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１－４アルコキシ、置換基群Ｂから独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ_３－７シクロアルキル、置換基群Ｂから独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ_３－７シクロアルコキシおよび置換基群Ｂから独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい３～７員の非芳香族複素環からなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい）、またはＣ_３－７シクロアルキル（該シクロアルキルは、ハロゲン、水酸基、置換基群Ａから独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１－４アルキル、置換基群Ａから独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１－４アルコキシ、置換基群Ｂから独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ_３－７シクロアルキルおよび置換基群Ｂから独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ_３－７シクロアルコキシからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい）を表し、
ｍは、０、１または２を表し、
Ｌは、ＣＲ^７Ｒ^８を表し（ｍが２を表す場合、それぞれのＣＲ^７Ｒ^８は、各々独立し、同一でも異なってもよい）、
Ｒ^７およびＲ^８は、各々独立して、水素、水酸基、Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_１－４アルコキシ（該アルキルおよび該アルコキシにおけるアルキル部分は、各々独立して、ハロゲン、水酸基、置換基群Ａから独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１－４アルコキシ、置換基群Ｂから独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ_３－７シクロアルキル、置換基群Ｂから独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ_３－７シクロアルコキシおよび置換基群Ｂから独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい３～７員の非芳香族複素環からなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい）、Ｃ_３－７シクロアルキル、またはＣ_３－７シクロアルコキシ（該シクロアルキルおよび該シクロアルコキシにおけるシクロアルキル部分は、各々独立して、ハロゲン、水酸基、置換基群Ａから独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１－４アルキル、置換基群Ａから独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１－４アルコキシ、置換基群Ｂから独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ_３－７シクロアルキルおよび置換基群Ｂから独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ_３－７シクロアルコキシからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい）を表し、あるいは、
Ｒ^２、Ｒ^３および－ＯＲ^４において、
Ｒ^２とＲ^３が、それぞれが結合する炭素原子と一緒になって環を形成し、－ＯＲ^４と共に下記式（ＩＩ）：

［式（ＩＩ）中、
ｅおよびｆは、各々独立して、１、２または３を表し、
Ｒ^４は、上記と同義であり、
Ｖは単結合または酸素原子を表し、
Ｒ^５ａ、Ｒ^５ｂ、Ｒ^５ｃおよびＲ^５ｄは、各々独立して、水素、ハロゲン、水酸基、Ｃ_１－４アルキル、またはＣ_１－４アルコキシ（該アルキルおよび該アルコキシにおけるアルキル部分は、各々独立して、ハロゲン、水酸基、置換基群Ａから独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１－４アルコキシ、置換基群Ｂから独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ_３－７シクロアルキル、置換基群Ｂから独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ_３－７シクロアルコキシおよび置換基群Ｂから独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい３～７員の非芳香族複素環からなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい）を表す］で表される基を形成してもよく、
置換基群Ａは、ハロゲン、水酸基、Ｃ_１－４アルコキシ、Ｃ_３－７シクロアルキルおよびＣ_３－７シクロアルコキシを表し、
置換基群Ｂは、ハロゲン、水酸基、Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_１－４アルコキシ、Ｃ_３－７シクロアルキルおよびＣ_３－７シクロアルコキシを表し、
更に、式（Ｉ）において、任意の１～６個の水素が重水素によって置換されていてもよい］
で表される化合物またはその製薬学的に許容される塩。
Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^１ｃおよびＲ^１ｄが、各々独立して、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_１－４アルコキシ（該アルキルおよび該アルコキシにおけるアルキル部分は、各々独立して、１～３個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよい）、Ｃ_６－１０アリール、Ｃ_６－１０アリールオキシ、５～１２員のヘテロアリール、または５～１２員のヘテロアリールオキシ（該アリールおよび該アリールオキシにおけるアリール部分ならびに該ヘテロアリールおよび該ヘテロアリールオキシにおけるヘテロアリール部分は、各々独立して、ハロゲン、シアノ、置換基群Ａから独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１－４アルキル、置換基群Ａから独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１－４アルコキシおよび置換基群Ａから独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１－４アルキルスルホニルからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい）である、請求項１に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^１ｃおよびＲ^１ｄが、各々独立して、水素、Ｃ_６－１０アリール、Ｃ_６－１０アリールオキシ、５～１２員のヘテロアリール、または５～１２員のヘテロアリールオキシ（該アリールおよび該アリールオキシにおけるアリール部分ならびに該ヘテロアリールおよび該ヘテロアリールオキシにおけるヘテロアリール部分は、各々独立して、ハロゲン、置換基群Ａから独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１－４アルキルおよび置換基群Ａから独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１－４アルコキシからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい）である、請求項１または２に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
Ｒ^１ａおよびＲ^１ｄが、水素である、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
Ｒ^１ｂまたはＲ^１ｃが、Ｃ_６－１０アリール、Ｃ_６－１０アリールオキシ、５～１２員のヘテロアリールまたは５～１２員のヘテロアリールオキシ（該アリールおよび該アリールオキシにおけるアリール部分ならびに該ヘテロアリールおよび該ヘテロアリールオキシにおけるヘテロアリール部分は、各々独立して、ハロゲン、置換基群Ａから独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１－４アルキルおよび置換基群Ａから独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１－４アルコキシからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい）である、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｃおよびＲ^１ｄが、水素である、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
Ｒ^１ｂが、Ｃ_６－１０アリール、Ｃ_６－１０アリールオキシ、５～１２員のヘテロアリール、または５～１２員のヘテロアリールオキシ（該アリールおよび該アリールオキシにおけるアリール部分ならびに該ヘテロアリールおよび該ヘテロアリールオキシにおけるヘテロアリール部分は、各々独立して、ハロゲン、置換基群Ａから独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１－４アルキルおよび置換基群Ａから独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１－４アルコキシからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい）である、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
Ｒ^２およびＲ^３が、各々独立して、水素またはＣ_１－６アルキル（該アルキルは、シアノ、ハロゲン、水酸基および置換基群Ａから独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１－４アルコキシからなる群から独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよい）であり、ただし、Ｒ^２およびＲ^３が同時に水素ではなく、あるいは、
Ｒ^２とＲ^３が、それぞれが結合する炭素原子と一緒になって環を形成し、－ＯＲ^４と共に式（ＩＩａ）：

［式（ＩＩａ）中、
ｅおよびｆが、各々独立して、１または２であり、
Ｒ^４およびＶは、請求項１と同義であり、
Ｒ^５ａ、Ｒ^５ｂ、Ｒ^５ｃおよびＲ^５ｄが、各々独立して、水素またはハロゲンである］で表される基を形成してもよい、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
Ｒ^２およびＲ^３が、１～５個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいＣ_１－６アルキルであり、あるいは、Ｒ^２とＲ^３が、それぞれが結合する炭素原子と一緒になって環を形成し、－ＯＲ^４と共に式（ＩＩｂ）：

［式（ＩＩｂ）中、
ｅおよびｆが、各々独立して、１であり、
Ｒ^４が、水素であり、
Ｖが、酸素原子であり、
Ｒ^５ａ、Ｒ^５ｂ、Ｒ^５ｃおよびＲ^５ｄが、各々独立して、水素またはハロゲンである］
で表される基を形成してもよい、請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
Ｒ^２およびＲ^３が、各々独立して、水素または１～５個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいＣ_１－６アルキルであり、Ｒ^２とＲ^３が、それぞれが結合する炭素原子と一緒になって環を形成しない、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
Ｒ^２およびＲ^３が、それぞれが結合する炭素原子と一緒になって環を形成し、－ＯＲ^４と共に式（ＩＩｂ）：

［式（ＩＩｂ）中、
ｅおよびｆが、各々独立して、１であり、
Ｒ^４が、水素であり、
Ｖが、酸素原子であり、
Ｒ^５ａ、Ｒ^５ｂ、Ｒ^５ｃおよびＲ^５ｄが、各々独立して、水素またはハロゲンである］
で表される基である、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
Ｒ^４が、水素、１～３個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいＣ_１－４アルキルまたはＣ_３－７シクロアルキル（該シクロアルキルは、ハロゲン、水酸基および置換基群Ａから独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１－４アルコキシからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい）である、請求項１～１１のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
Ｒ^４が、水素である、請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
Ｒ^７およびＲ^８が、各々独立して、水素またはＣ_１－４アルキル（該アルキルは、ハロゲン、水酸基、置換基群Ａから独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１－４アルコキシ、置換基群Ｂから独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ_３－７シクロアルキル、置換基群Ｂから独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ_３－７シクロアルコキシおよび置換基群Ｂから独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい３～７員の非芳香族複素環からなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい）であり、
ｍが０または１である、請求項１～１３のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
Ｒ^７およびＲ^８が水素であり、
ｍが０または１である、請求項１～１４のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
以下の化合物群から選択される、請求項１に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩：
６－（４－フルオロフェノキシ）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－１－イル］－２－メチル（１，１－^２Ｈ_２）プロパン－２－オール、
２－メチル－１－（６－｛［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］オキシ｝－１Ｈ－ベンズイミダゾール－１－イル）（１，１－^２Ｈ_２）プロパン－２－オール、
４－［６－（４－クロロフェノキシ）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－１－イル］－２－メチル（４，４－^２Ｈ_２）ブタン－２－オール、
３－［｛６－［４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－１Ｈ－ベンズイミダゾール－１－イル｝（^２Ｈ_２）メチル］オキセタン－３－オールおよび
３－［｛６－［２－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１Ｈ－ベンズイミダゾール－１－イル｝（^２Ｈ_２）メチル］オキセタン－３－オール。
以下の化合物群から選択される、請求項１に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩：
６－（４－フルオロフェノキシ）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－１－イル］－２－メチル（１，１－^２Ｈ_２）プロパン－２－オール、
２－メチル－１－（６－｛［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］オキシ｝－１Ｈ－ベンズイミダゾール－１－イル）（１，１－^２Ｈ_２）プロパン－２－オールおよび
４－［６－（４－クロロフェノキシ）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－１－イル］－２－メチル（４，４－^２Ｈ_２）ブタン－２－オール。
以下の化合物群から選択される、請求項１に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩：
３－［｛６－［４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－１Ｈ－ベンズイミダゾール－１－イル｝（^２Ｈ_２）メチル］オキセタン－３－オールおよび
３－［｛６－［２－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１Ｈ－ベンズイミダゾール－１－イル｝（^２Ｈ_２）メチル］オキセタン－３－オール。
請求項１～１８のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物。
請求項１～１８のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、神経障害性疼痛、侵害受容性疼痛、炎症性疼痛、小径線維ニューロパチー、肢端紅痛症、発作性激痛症、排尿障害または多発性硬化症の治療薬。
請求項１～１８のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩と、抗てんかん薬、抗うつ薬、麻薬性鎮痛薬、抗炎症薬、還元酵素阻害剤およびプロスタグランジン誘導体製剤から選択される少なくとも１種以上の薬剤とを組み合わせてなる医薬。
神経障害性疼痛、侵害受容性疼痛、炎症性疼痛、小径線維ニューロパチー、肢端紅痛症、発作性激痛症、排尿障害または多発性硬化症の治療剤を製造するための、請求項１～１８のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩の使用。