CN103848851B - 一种盐酸头孢卡品酯的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明盐酸头孢卡品酯的合成方法,步骤为:以7-氨基头孢烷酸(7-ACA)为原料,经“一锅法”3-位酯水解及7-位氨基保护,“一锅法”3-位酰胺化及7-位脱保护两步反应得到头孢卡品酯重要中间体,然后与头孢卡品酯侧链酸氨缩合,最后4-位酸经酯化并与酸成盐得到成品盐酸头孢卡品酯。本发明充分利用原子经济性原则缩短了反应路线,提高了反应的总收率,利于合成盐酸头孢卡品酯的工艺改良和优化。
Description
技术领域
本发明涉及盐酸头孢卡品酯的合成技术领域,涉及一种盐酸头孢卡品酯的合成方法。
背景技术
盐酸头孢卡品酯(CefcapenePivoxilHydrochlorideHydrate)是第三代头孢菌素,属广谱抗生素类药物,由日本盐野义制药株式会社开发。该产品主要适用于敏感菌所致的呼吸道感染如肺炎、支气管炎、咽喉炎、扁桃体炎等;中耳炎;鼻窦炎;尿路感染如淋病、肾盂肾炎、膀胱炎;皮肤与皮肤组织感染等;胆道感染等。
盐酸头孢卡品酯的化学名称为:7-[2-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)戊-3-烯酰胺基]-3-(氨基甲酰氧甲基)-8-氧代-5-硫-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸2,2-二甲基丙酰氧甲基酯盐酸盐,其化学结构为:
目前,盐酸头孢卡品酯未在国内规模化生产,关于其合成的方法亦没有详细报道。据相关专利介绍,主要有WO2008155615号专利,US4731361号专利,JP2001019695号专利,EP0640608号专利对合成方面的路线试剂和合成路线进行了保护,它们总体的合成路线为:7-氨基头孢烷酸与头孢卡品酯侧链酸进行缩合,然后在母核-3位,-4位引入官能团,然后脱保护得到头孢卡品酯成品。
但是经过实践发现,上述路线操作比较复杂,总产率较低,不利于规模化生产。
发明内容
针对现有技术中的缺陷,本发明的目的是提供一种工艺合理、操作简单、成本低廉的盐酸头孢卡品酯的合成方法。
本发明的目的可以通过以下技术方案来实现:
一种盐酸头孢卡品酯的合成方法,包括如下步骤:
(1)以7-氨基头孢烷酸(7-ACA)为原料,经碱性水解得到7-氨基-3-羟基头孢烷酸(7-DACA)盐,也可以不处理反应,“一锅法”直接保护7-位氨基。
7-氨基-3-羟基头孢烷酸(7-DACA)是头孢卡品酯的关键中间体之一,它的质量的优劣直接影响成品的质量。由于7-DACA由于在国内的生产厂家比较少且质量不稳定,本发明控制反应的温度、碱的浓度、反应时间高质量高产率的得到7-氨基-3-羟基头孢烷酸盐。然后直接在7-位氨基上引入保护基团,进一步纯化。这步反应产物的纯度对下步反应的成功与否是关键。粗产物酸化后在异辛酸钠的丙酮溶液中提纯,低温下析出钠盐。
优选地,步骤(1)中,所述7-氨基头孢烷酸的碱性水解,7-氨基头孢烷酸与碱的摩尔比为1:1~5,反应温度范围为-25℃~50℃,反应时间为0.5h~4h,碱包括四丁基氢氧化铵、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠、醇钠、磷酸钾、磷酸氢钾、碳酸钾、碳酸钠及其它一些简单易得且适合本反应的碱。
优选地,步骤(1)中,所述用于7-位氨基保护底物包括:二羰基二叔丁酯、对氯苯甲醛、邻氯苯甲酰氯、氯甲酸对硝基苄酯及一切易于保护氨基且容易脱保护的基团。
(2)上一步产物7-氨基-3-羟甲基头孢烷酸盐与氯磺酰异氰酸酯反应得到3-位酰胺化的产物,粗产物直接脱去头孢母核7-位氨基的保护基。
所述的7-位氨基保护的7-氨基-3-羟甲基头孢烷酸盐与氯磺酰异氰酸酯的反应中,两者的摩尔比为1:1~5,反应温度为:-25℃~50℃,反应溶剂为:DMF、乙酸乙酯、二氯甲烷、乙腈、乙醚、四氢呋喃、甲苯及一切适用于该反应的溶剂。
(3)将第(2)步产物与头孢卡品酯侧链酸的衍生物缩合,得到4-位是酸的头孢卡品酯前体。
第(3)步中,头孢卡品酯侧链酸的衍生物为:-COOH,-COCl,-COOCOR,-COOR,-COSR中的一种。
第(3)步中,用于缩合反应的试剂包括:甲磺酰氯、对甲苯磺酰氯、对硝基苯磺酰氯、草酰氯、乙酸酐、乙酰氯、苯甲酸酐、羰基二咪唑、二环己基羰二亚胺、二异丙基羰二亚胺、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺、1-羟基苯并三唑、2-巯基-1,3-硫氮茚及二硫化苯并噻唑中的一种。
(4)将上步产物经酯化、酸化得到成品盐酸头孢卡品酯。
将上述(3)产物脱保护(如果R为H则不需要脱保护步骤),然后滴加到溶有异辛酸钠的溶剂中,控制反应的温度和滴加速率,使其以钠盐的形式析出。接着钠盐与特戊酸碘甲酯反应,得到成品头孢卡品酯,提纯(重结晶),酸化,析出目标产物盐酸头孢卡品酯。
第(4)步中,所述酯化反应是指:先将第(3)步得到的酸碱化得到其钠盐,然后与特戊酸碘甲酯反应。其中生成钠盐的反应中酸与异辛酸钠的摩尔比为(1:1~5),反应的温度为-10℃~10℃,反应的溶剂包括丙酮、二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯、四氢呋喃、乙醚及一切适用于该反应的溶剂。钠盐与特戊酸碘甲酯摩尔比为(1:1~1.5),反应溶剂为乙酸乙酯、甲苯、丙酮、甲醇、乙腈、DMF、1,4-二氧六环及一切适用于该反应的溶剂。
第(4)步中,酸化得到成品盐酸头孢卡品酯中所用的酸包括:三氟乙酸、盐酸乙醚溶液、盐酸乙酸乙酯溶液、盐酸甲醇溶液及一切可用于该反应的酸。
本发明总体具体路线如下:
本发明中,采用的合成路线具有以下优点:
已报道的专利基本上是头孢卡品酯侧链先与7-氨基头孢烷酸或者7-氨基-3-羟基头孢烷酸缩合,然后再水解、3-位酰胺化、酯化、酸化得到成品头孢卡品酯。
本发明以7-氨基头孢烷酸为起始原料,经水解、保护、酰胺化,可以高收率的得到盐酸头孢卡品酯的右边环中间体,然后与头孢卡品酯侧链缩合,最后经酯化、酸化得到成品盐酸头孢卡品酯。
与现有技术相比,本发明具有如下的有益效果:
本发明缩短了合成路线,大大提高了反应的总收率,制备方法工艺合理,采用的试剂安全、成本低廉,不污染环境,同时具有操作简单、分离容易、成品总收率高等优点。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行详细说明。以下实施例将有助于本领域的技术人员进一步理解本发明,但不以任何形式限制本发明。应当指出的是,对本领域的普通技术人员来说,在不脱离本发明构思的前提下,还可以做出若干变形和改进。这些都属于本发明的保护范围。
实施例1:7-DACA和Boc-7-DACA钠盐的合成
将10.0g7-ACA悬浮于30mL甲醇/水的混合溶剂中,冷却至-10℃~0℃,然后滴加10%NaOH溶液30mL(分批加入)。保持温度稳定,搅拌2h,TLC跟踪反应,原料点7-ACA消失,即反应结束。然后在此反应体系中加入冷的丙酮溶液,剧烈搅拌,逐渐有淡黄色固体析出。过滤,抽干,用无水乙醇重结晶,即得到产物7-DACA,产率86%。
1HNMR(D2O,400MHz):δ3.22-3.27(d,1H),3.43-3.47(d,1H).4.06(s,2H),4.85-4.86(dd,2H).
若反应完全后,不处理直接加入(Boc)2O,反应由TLC跟踪。若反应不完全,可适当补加碱。反应结束后,加入EA萃取有机相三次,水相中加入冷的丙酮溶液。析出来固体经乙醇重结晶得到纯的产物Boc-7-DACA,产率75%。
1HNMR(D2O,400MHz):δ1.27(s,9H),3.24-3.29(d,1H),3.45-3.49(d,1H),4.09(s,2H),4.90-4.91(d,1H),4.25-4.26(s,1H).
实施例2:邻氯苯甲酰氯保护氨基
将10.0g7-ACA悬浮于30mL甲醇/水的混合溶剂中,冷却至-10℃~0℃,然后滴加10%NaOH溶液30mL(分批加入)。保持温度稳定,搅拌2h,TLC跟踪反应,原料点7-ACA消失,即反应结束。然后在此反应体系中加入冷的丙酮溶液,剧烈搅拌,逐渐有淡黄色固体析出,过滤,抽干。将此固体溶解于1,4-二氧六环/水(1:1)的混合溶剂中,加入碳酸氢钠饱和溶液使体系呈碱性,然后滴加邻氯苯甲酰氯,继续搅拌。补加碳酸氢钠饱和溶液,TLC跟踪反应。反应结束后,加入丙酮析出大量固体,冷无水乙醇洗涤得到目标产物,产率75%。
实施例3:Boc-7-DACA3-位羟基的酰胺化
在N2保护下,将Boc-7-DACA(5.0g)悬浮于DMF或者乙腈溶剂中,降低温度-20℃~-10℃,然后慢慢滴加氯磺酰异氰酸酯的DMF溶液,保持温度,搅拌1h,慢慢滴加冷的纯净水5mL淬灭反应,继续搅拌3h,EA萃取,依次用饱和碳酸氢钠溶液、饱和食盐水洗涤,干燥、浓缩重结晶得目标产物,产率68%。将此产物溶解于乙酸乙酯中,然后通入盐酸气体,边搅拌边析出固体,即为目标产物。
实施例4:头孢卡品酯侧链酸的衍生物
1)将头孢卡品酯侧链酸4.0g溶解于50mL二氯甲烷中,冷却至0℃,然后加入催化量的DMF,慢慢滴加草酰氯1.6g,继续搅拌,TLC跟踪反应。反应结束后,直接浓缩溶剂,得到油状粘稠液体,产率92%。
2)将头孢卡品酯侧链酸4.0g溶解于50mL二氯甲烷中,加入当量的三乙胺,冰水冷却,慢慢加入对甲苯磺酰氯,TLC跟踪反应。反应结束后,直接浓缩,用少量有机溶剂洗涤得到酸的活性酯,产率88%。
实施例5:头孢卡品酯侧链酸的酰氯与头孢母核的反应
将3-位酰胺化的产物(1.00eq)溶于乙酸乙酯溶液中,加入三乙胺,冷却至0℃,搅拌约0.5h,然后将头孢卡品酯侧链酸的酰氯(1.05eq)加入到上述反应瓶中,保持温度,继续搅拌,TLC跟踪反应。反应结束后,直接浓缩重结晶得到酸氨缩合的产物,产率84%。
1HNMR(D2O,400MHz):δ1.07(t,J=8.0Hz,3H),2.39(q,J=8.0Hz,2H),3.46-3.71(Abq,J=18.9Hz,2H),4.84-5.09(Abq,J=14.4Hz,2H),5.06(d,J=5.0Hz,1H),5.12(s,2H),5.81-6.00(m,3H),6.36(s,1H),6.43(t,J=8.0Hz,1H),8.13(d,J=8.5Hz,1H).
实施例6:头孢卡品酯侧链酸的磺酰酯与头孢母核的反应
将头孢卡品酯侧链酸的衍生物(1.00eq)溶解于乙酸乙酯中,然后加入等当量的三乙胺或者二异丙基乙胺,搅拌半小时。然后加入头孢母核3-位酰胺化的产物(1.00eq),继续搅拌,反应结束后,直接浓缩,重结晶的到目标产物,产率76%。
实施例7:头孢卡品酯侧链酸的活性酯与头孢母核缩合
将头孢卡品酯侧链酸溶解于二氯甲烷中,冷却,然后加入酸的活化剂(DCC、DCI、HOBT)继续搅拌0.5h,然后滴加2-巯基-1,3-硫氮茚的二氯甲烷溶液,加毕,搅拌3h后滴加头孢母核的二氯甲烷溶液,加毕,搅拌2h,浓缩,得到的粗产物有少量乙醚洗涤,得到目标产物。
实施例8:酯化酸化
将上步反应的产物(1.0eq)溶于乙酸乙酯中,冷却至0℃,然后滴加丙酮的异辛酸钠(1.5eq)溶液,析出钠盐,过滤,抽干。然后将钠盐与碘代特戊酸酯(1.5eq)反应,得到酯化后产物头孢卡品酯,重结晶得到纯的头孢卡品酯,溶于四氢呋喃中,通入盐酸气体,慢慢析出成品白色固体盐酸头孢卡品酯。
1HNMR(D2O,400MHz):δ1.05(t,J=8.0Hz,3H),1.23(s,9H),2.38(q,J=8.0Hz,2H),3.44-3.68(Abq,J=18.9Hz,2H),4.82-5.08(Abq,J=14.4Hz,2H),5.05(d,J=5.0Hz,1H),5.14(s,2H),5.51(s,2H),5.83-6.02(m,3H),6.34(s,1H),6.41(t,J=8.0Hz,1H),8.17(d,J=8.5Hz,1H).
以上对本发明的具体实施例进行了描述。需要理解的是,本发明并不局限于上述特定实施方式,只要在本发明权利要求范围内的技术方案均可以参照上述实施例的原理和操作实现。本领域技术人员可以在权利要求的范围内做出各种变形或修改,这并不影响本发明的实质内容。
Claims (10)
1.一种盐酸头孢卡品酯的合成方法,包括如下步骤:
第一步,“一锅法”以7-氨基头孢烷酸为原料直接碱性水解得到7-氨基-3-羟甲基头孢烷酸盐,不经处理的条件下将7-位氨基保护;
第二步,上一步产物7-氨基-3-羟甲基头孢烷酸盐与氯磺酰异氰酸酯反应得到3-位酰胺化的产物,粗产物直接脱去头孢母核7-位氨基的保护基;
第三步,第二步产物与头孢卡品酯侧链酸的衍生物缩合,得到4-位是酸的头孢卡品酯前体;
第四步,将上步产物经酯化、酸化得到成品盐酸头孢卡品酯。
2.根据权利要求1所述的一种盐酸头孢卡品酯的合成方法,其特征在于:第一步中,所述7-氨基头孢烷酸的碱性水解,7-氨基头孢烷酸与碱的摩尔比为1:1~5,反应温度范围为-25℃~50℃,反应时间为0.5h~4h,碱包括四丁基氢氧化铵、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠、醇钠、磷酸钾、磷酸氢钾、碳酸钾中的一种。
3.根据权利要求1或2所述的一种盐酸头孢卡品酯的合成方法,其特征在于:第一步中,所述用于7-位氨基保护底物包括:二羰基二叔丁酯、对氯苯甲醛、邻氯苯甲酰氯、氯甲酸对硝基苄酯中的一种。
4.根据权利要求1所述的一种头孢卡品酯的合成方法,其特征在于:第二步中,所述的7-位氨基保护的7-氨基-3-羟甲基头孢烷酸盐与氯磺酰异氰酸酯的反应中,两者的摩尔比为1:1~5,反应温度为:-25℃~50℃,反应溶剂为DMF、乙酸乙酯、二氯甲烷、乙腈、乙醚、四氢呋喃、甲苯中的一种。
5.根据权利要求1所述的一种头孢卡品酯的合成方法,其特征在于:第三步中,头孢卡品酯侧链酸的衍生物为:-COOH,-COCl,-COOCOR,-COOR,-COSR中的一种。
6.根据权利要求1或5所述的一种头孢卡品酯的合成方法,其特征在于:第三步中,用于缩合反应的试剂包括:甲磺酰氯、对甲苯磺酰氯、对硝基苯磺酰氯、草酰氯、乙酸酐、乙酰氯、苯甲酸酐、羰基二咪唑、二环己基羰二亚胺、二异丙基羰二亚胺、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺、1-羟基苯并三唑、2-巯基-1,3-硫氮茚及二硫化苯并噻唑中的一种。
7.根据权利要求1所述的一种头孢卡品酯的合成方法,其特征在于:第四步中,所述酯化反应是指:先将第三步得到的产物碱化得到其钠盐,然后与特戊酸碘甲酯反应。
8.根据权利要求7所述的一种头孢卡品酯的合成方法,其特征在于:第四步中,将第三步得到的产物脱保护,然后滴加到溶有异辛酸钠的溶剂中生成钠盐,其中酸与异辛酸钠的摩尔比为1:1~5,反应的温度为-10℃~10℃,反应的溶剂包括丙酮、二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯、四氢呋喃、乙醚中的一种。
9.根据权利要求7所述的一种头孢卡品酯的合成方法,其特征在于:第四步中,钠盐与特戊酸碘甲酯摩尔比为1:1~1.5,反应溶剂为乙酸乙酯、甲苯、丙酮、甲醇、乙腈、DMF、1,4-二氧六环中的一种。
10.根据权利要求1或7或8或9所述的一种头孢卡品酯的合成方法,其特征在于:第四步中,酸化得到成品盐酸头孢卡品酯中所用的酸包括:三氟乙酸、盐酸乙醚溶液、盐酸乙酸乙酯溶液、盐酸甲醇溶液中的一种。
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JP2024503855A (ja) * | 2021-01-18 | 2024-01-29 | ヒノバ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | アミノピリミジン系fak阻害剤化合物を合成する方法 |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1350772A (en) * | 1971-01-27 | 1974-04-24 | Merck & Co Inc | Antibiotics and processes for their production |
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Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1350772A (en) * | 1971-01-27 | 1974-04-24 | Merck & Co Inc | Antibiotics and processes for their production |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
头孢卡品酯的合成;徐福军;《黑龙江科技信息》;20091103;第216页 * |
浅谈头孢卡品酯的合成路线选择;余晓玲;《河北职业技术学院学报》;20080831;第8卷(第4期);第39-41页 * |
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PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C14 | Grant of patent or utility model | ||
GR01 | Patent grant |