CN101921237B - 一种4-乙基-2,3-双氧代哌嗪-1-甲酸酯的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种4-乙基-2,3-双氧代哌嗪-1-甲酸酯的制备方法，它以1-乙基-2, 3-双氧代哌嗪和氯甲酸酯为原料，在缚酸剂存在的有机溶剂体系下反应得到4-乙基-2,3-双氧代哌嗪-1-甲酸酯；其中，1-乙基-2,3-双氧代哌嗪：缚酸剂：氯甲酸酯的摩尔比为1：1.0～3.0：1.0～2.0；所述氯甲酸酯为氯甲酸甲酯或氯甲酸乙酯，所述4-乙基-2,3-双氧代哌嗪-1-甲酸酯为4-乙基-2,3-双氧代哌嗪-1-甲酸甲酯或4-乙基-2,3-双氧代哌嗪-1-甲酸乙酯。本方法大大降低了成本，简化了工艺，减少了副产物的生成，提高了产品的纯度，减少了溶剂分离程序，制得的产品能够作为哌拉西林、头孢哌酮的中间体，适于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种合成氧哌嗪青霉素、头孢哌酮的中间体的制备方法，特别涉及一种4-乙基-2,3-双氧代哌嗪-1-甲酸酯（甲酯、乙酯）的制备方法，属于有机合成技术领域。
背景技术
近几年哌拉西林（氧哌嗪青霉素）、头孢哌酮作为第三类广谱抗菌的头孢类抗生素，因其能够协调抑制内酯酰胺酶作用，扩大了抗菌谱，增强了抗菌作用，在抗感染治疗中越来越受到重视。其合成过程中需要使用中间体4-乙基-2,3-双氧代哌嗪-1-酰氯，但该中间体制备过程中需使用大量的剧毒物质光气或其替代物双光气、三光气以及基团活化剂三甲基氯硅烷，导致生产过程中操作环境严苛、危险；同时产生大量“三废”且不易治理；双氧哌嗪酰氯化学性质活泼，易水解，室温下即可分解；厂家一般将4-乙基-2,3-双氧代哌嗪-1-酰氯的二氯甲烷反应液直接进行下一单元的反应，这样就不可避免的将前一步反应的副产物引入新的反应体系，影响产品质量，同时还增加了工业化生产中相应的设备和动力设施。因此寻找一种易于制备、稳定性好的中间体来取代4-乙基-2,3-双氧代哌嗪-1-酰氯是急待解决的问题。
我们通过反复的探索实验发现4-乙基-2,3-双氧代哌嗪-1-酯（甲酯、乙酯）可以取代4-乙基-2,3-双氧代哌嗪-1-酰氯作为哌拉西林、头孢哌酮的中间体。但目前国内外关于4-乙基-2,3-双氧代哌嗪-1-酯的报道甚少，且路线繁琐。在专利DE3619562 [P].中报道了其合成方法：使用N-乙基双氧哌嗪为原料，大量的二氧六环为溶剂，三乙胺作为缚酸剂，先与三甲基氯硅烷反应进行活化酰胺，之后除去二氧六环，换为无水四氢呋喃为溶剂，再与氯甲酸乙酯反应生成目标产物。其合成方法使用了两种价格昂贵的二氧六环和四氢呋喃作溶剂，而且在整个工艺中需引入等摩尔的三甲基氯硅烷到反应体系中，仅仅起到活化酰胺的作用，前后并没发生变化，最后作为副产生成，造成后处理路线繁琐，原子利用率低。这些因素导致产品成本高、“三废”处理困难，工业化生产受到限制，因此急需一种新的技术来解决目前存在的问题，以满足市场需求。
发明内容
本发明为了克服上述哌拉西林、头孢哌酮的中间体在制备上的不足，提供了一种4-乙基-2,3-双氧代哌嗪-1-甲酸酯的制备方法，本方法工艺简单，生产成本低，后处理简单，环境污染小，制得的产品纯度大、能够作为哌拉西林、头孢哌酮的中间体，适于工业化生产。
本发明是通过以下措施实现的：
本发明针对背景技术中提到的制备4-乙基-2,3-双氧代哌嗪-1-酯的不足，经过大量创造性劳动及实验，得到了本发明的制备4-乙基-2,3-双氧代哌嗪-1-甲酸酯（甲酯或乙酯）的方法，本方法以1-乙基-2, 3-双氧代哌嗪为起始原料，以丙酮等为溶剂，未加任何硅烷基化试剂，与氯甲酸乙（甲）酯直接反应一步合成4-乙基-2, 3-双氧代哌嗪-1-甲酸酯（甲酯、乙酯），产品收率最高可达96%，经高效液相色谱（HPLC）测定，样品纯度大于99%。本发明与现有工艺相比达到了生产成本低、原子利用率高、产品纯度高、工艺操作简便、设备利用率高的目的。
具体技术方案如下：
一种4-乙基-2,3-双氧代哌嗪-1-甲酸酯的制备方法，其特征是，以1-乙基-2, 3-双氧代哌嗪和氯甲酸酯为原料，在缚酸剂存在的有机溶剂体系下反应得到4-乙基-2,3-双氧代哌嗪-1-甲酸酯；其中，1-乙基-2,3-双氧代哌嗪：缚酸剂：氯甲酸酯的摩尔比为1：1.0～3.0：1.0～2.0；所述氯甲酸酯为氯甲酸甲酯或氯甲酸乙酯，所述4-乙基-2,3-双氧代哌嗪-1-甲酸酯为4-乙基-2,3-双氧代哌嗪-1-甲酸甲酯或4-乙基-2,3-双氧代哌嗪-1-甲酸乙酯。
为了进一步得到好的效果，本方法控制反应温度在-40～10℃之间，具体步骤为：将1-乙基-2,3-双氧代哌嗪溶解到有机溶剂中，然后加入缚酸剂，在-40～10℃下缓慢滴加氯甲酸酯，滴加完毕后保温反应3-6h，反应完后将反应液抽滤取滤液，滤液减压蒸馏除去溶剂得粗产品，粗产品经重结晶得4-乙基-2,3-双氧代哌嗪-1-甲酸酯。
上述制备方法中，1-乙基-2,3-双氧代哌嗪：缚酸剂：氯甲酸酯的摩尔比优选为1.0：1.8：1.2；所述反应温度优选为-10℃～-5℃。
本发明所用有机溶剂为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、DMF、丙酮、丁酮、THF或二氧六环，优选丙酮；所用缚酸剂为叔胺或无机碱，其中，叔胺为三乙胺、吡啶、三甲胺或N,N-二异丙基乙基胺，无机碱为磷酸钠、碳酸钠、碳酸氢钠、磷酸钠、磷酸二氢钠、碳酸钾或碳酸氢钾，优选三乙胺；重结晶所用溶剂为体积比为1～1.3：1的丙酮与石油醚的混合物、体积比为1～1.3：1的丁酮与石油醚的混合物、DMF或乙酸乙酯，优选体积比为1:1的丙酮/石油醚、体积比为1:1的丁酮/石油醚或乙酸乙酯，最优选为乙酸乙酯。
本发明所用1-乙基-2, 3-双氧代哌嗪的结构式为下式（Ⅰ），所得4-乙基-2, 3-双氧代哌嗪-1-甲酸酯（甲酯、乙酯）的结构式为下式（Ⅱ）：
（Ⅰ） （Ⅱ）
该制备方法通过改变反应条件（温度、缚酸剂）引发惰性基团，与背景技术中的工艺相比，省去了等摩尔量的基团活化剂三甲基氯硅烷，大大降低了成本，而且简化了工艺，减少了副产物的生成，提高了产品的纯度。此外，利用丙酮取代了二氧六环和无水四氢呋喃两种溶剂，也大大简化了工艺操作过程，提高了溶剂回收率，减少了溶剂分离程序，更加有利于工业化的实施。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明进行进一步阐述，应该明白的是，下述说明仅是为了解释本发明，并不对其内容进行限制。
实施例1
三口瓶中依次加入1-乙基-2,3-双氧代哌嗪14.2 g、100 mL丙酮、三乙胺28.8 mL（0.2mol），降温至-10 ℃，缓慢滴加氯甲酸乙酯11 mL，控制反应体系温度< -5 ℃。滴加完毕，保温5h。抽滤，除去三乙胺盐酸盐，滤饼用15mL丙酮洗涤一次，收集滤液并用适量活性炭脱色，减压除去溶剂，得4-乙基-2, 3-双氧代哌嗪-1-甲酸乙酯粗品。乙酸乙酯重结晶，得白色粉末，产品收率95.2%，HPLC测定纯度99.3%。 实施例2
三口瓶中依次加入1-乙基-2,3-双氧代哌嗪14.2 g、100 mL丙酮、三乙胺28.8 mL（0.2mol），降温至-10 ℃，缓慢滴加氯甲酸甲酯9.3 mL，控制反应体系温度< -5 ℃。滴加完毕，保温5h。抽滤，除去三乙胺盐酸盐，滤饼用15mL丙酮洗涤一次，收集滤液并用适量活性炭脱色，减压除去溶剂，得4-乙基-2, 3-双氧代哌嗪-1-甲酸甲酯粗品。乙酸乙酯重结晶，得白色粉末，产品收率96%，HPLC测定纯度99.1%。
实施例3
三口瓶中依次加入1-乙基-2,3-双氧代哌嗪14.2g、100mL二氯甲烷、三乙胺34.8 mL（0.25mol），降温至-20 ℃，缓慢滴加氯甲酸乙酯11 mL，控制反应体系温度< -15 ℃。滴加完毕，保温5h。抽滤，除去三乙胺盐酸盐，滤饼用15mL丙酮洗涤一次，收集滤液并用适量活性炭脱色，减压除去溶剂，得4-乙基-2, 3-双氧代哌嗪-1-甲酸乙酯粗品。1:1 (体积比)的丙酮/石油醚重结晶，得白色粉末，产品收率95%，HPLC测定纯度99.4%。
实施例4
三口瓶中依次加入1-乙基-2,3-双氧代哌嗪14.2g、100mL DMF、吡啶24.2mL（0.3mol），降温至0 ℃，缓慢滴加氯甲酸乙酯11 mL，控制反应体系温度< 5 ℃。滴加完毕，保温5h。抽滤，除去三乙胺盐酸盐，滤饼用15mLDMF洗涤一次，收集滤液并用适量活性炭脱色，减压除去溶剂，得4-乙基-2, 3-双氧代哌嗪-1-甲酸乙酯粗品。乙酸乙酯重结晶，得白色粉末，产品收率91%，HPLC测定纯度99.1%。
实施例5
三口瓶中依次加入1-乙基-2,3-双氧代哌嗪14.2 g、100 mL丙酮、三乙胺14.4 mL（0.1mol），降温至-10 ℃，缓慢滴加氯甲酸乙酯11 mL，控制反应体系温度< -5 ℃。滴加完毕，保温5h。抽滤，除去三乙胺盐酸盐，滤饼用15 mL丙酮洗涤一次，收集滤液并用适量活性炭脱色，减压除去溶剂，得4-乙基-2, 3-双氧代哌嗪-1-甲酸乙酯粗品。用1:1 (体积比) 的丁酮/石油醚重结晶，得白色粉末，产品收率67.8%，HPLC测定纯度99.1%。
实施例6
三口瓶中依次加入1-乙基-2,3-双氧代哌嗪14.2 g、100 mL丙酮、三乙胺21.6 mL（0.15mol），降温至-10 ℃，缓慢滴加氯甲酸乙酯11 mL，控制反应体系温度< -5 ℃。滴加完毕，保温5h。抽滤，除去三乙胺盐酸盐，滤饼用15mL丙酮洗涤一次，收集滤液并用适量活性炭脱色，减压除去溶剂，得4-乙基-2, 3-双氧代哌嗪-1-甲酸乙酯粗品。乙酸乙酯重结晶，得白色粉末，产品收率80.4%，HPLC测定纯度99.3%。
实施例7
三口瓶中依次加入1-乙基-2,3-双氧代哌嗪14.2 g、100 mL丙酮、三乙胺26 mL（0.18mol），降温至-10 ℃，缓慢滴加氯甲酸乙酯11 mL，控制反应体系温度< -5 ℃。滴加完毕，保温5h。抽滤，除去三乙胺盐酸盐，滤饼用15mL丙酮洗涤一次，收集滤液并用适量活性炭脱色，减压除去溶剂，得4-乙基-2, 3-双氧代哌嗪-1-甲酸乙酯粗品。乙酸乙酯重结晶，得白色粉末，产品收率95.1%，HPLC测定纯度99.3%。
实施例8
三口瓶中依次加入1-乙基-2,3-双氧代哌嗪14.2 g、100 mL丙酮、N,N-二异丙基乙基胺31.4 mL（0.18mol），降温至-10 ℃，缓慢滴加氯甲酸乙酯9.5 mL，控制反应体系温度< -5 ℃。滴加完毕，保温6h。抽滤，除去三乙胺盐酸盐，滤饼用15mL丙酮洗涤一次，收集滤液并用适量活性炭脱色，减压除去溶剂，得4-乙基-2, 3-双氧代哌嗪-1-甲酸乙酯粗品。用1.3:1 (体积比) 的丁酮/石油醚重结晶重结晶，得白色粉末，产品收率75.2%，HPLC测定纯度99.0%。
实施例9
三口瓶中依次加入1-乙基-2,3-双氧代哌嗪14.2 g、100 mL丙酮、三乙胺26 mL （0.18mol），降温至-10 ℃，缓慢滴加氯甲酸乙酯19 mL，控制反应体系温度< -5 ℃。滴加完毕，保温3h。抽滤，除去三乙胺盐酸盐，滤饼用15mL丙酮洗涤一次，收集滤液并用适量活性炭脱色，减压除去溶剂，得4-乙基-2, 3-双氧代哌嗪-1-甲酸乙酯粗品。用1.3:1 (体积比) 的丙酮/石油醚重结晶重结晶，得白色粉末，产品收率90.2%，HPLC测定纯度99.1%。
实施例10-13
其他条件不变，仅改变反应温度，按照实施例7的步骤进行反应，反应结果见表1。
实施例14-19
改变缚酸剂的种类和用量，其他条件不变，按照实施例1的步骤进行反应，反应结果见表2。
Claims (7)
1.一种4-乙基-2,3-双氧代哌嗪-1-甲酸酯的制备方法，其特征是：以1-乙基-2, 3-双氧代哌嗪和氯甲酸酯为原料，将1-乙基-2,3-双氧代哌嗪溶解到有机溶剂中，然后加入缚酸剂，在-40～10℃下缓慢滴加氯甲酸酯，滴加完毕后保温反应3-6h，反应完后将反应液抽滤取滤液，滤液减压蒸馏除去溶剂得粗产品，粗产品经重结晶得4-乙基-2,3-双氧代哌嗪-1-甲酸酯；
其中，1-乙基-2,3-双氧代哌嗪：缚酸剂：氯甲酸酯的摩尔比为1：1.0～3.0：1.0～2.0；所述氯甲酸酯为氯甲酸甲酯或氯甲酸乙酯；
所述4-乙基-2,3-双氧代哌嗪-1-甲酸酯为4-乙基-2,3-双氧代哌嗪-1-甲酸甲酯或4-乙基-2,3-双氧代哌嗪-1-甲酸乙酯；
所述有机溶剂为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、DMF、丙酮、丁酮、THF或二氧六环；
所述缚酸剂为叔胺或无机碱，叔胺为三乙胺、吡啶、三甲胺或N,N-二异丙基乙基胺，无机碱为碳酸钠、碳酸氢钠、磷酸钠、磷酸二氢钠、碳酸钾或碳酸氢钾；
重结晶所用溶剂为体积比为1～1.3：1的丙酮/石油醚、体积比为1～1.3：1的丁酮/石油醚、DMF或乙酸乙酯。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征是：重结晶所用溶剂为体积比为1：1的丙酮/石油醚、体积比为1：1的丁酮/石油醚或乙酸乙酯。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征是：重结晶所用溶剂为乙酸乙酯。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征是：1-乙基-2,3-双氧代哌嗪：缚酸剂：氯甲酸酯的摩尔比为1.0：1.8：1.2。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征是：所述反应温度为-10℃～-5℃。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征是：所述有机溶剂为丙酮。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征是：所述缚酸剂为三乙胺。
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