CN101238097A - β-内酰胺对映异构体混合物的拆分 - Google Patents

β-内酰胺对映异构体混合物的拆分 Download PDF

Info

Publication number
CN101238097A
CN101238097A CNA2006800288633A CN200680028863A CN101238097A CN 101238097 A CN101238097 A CN 101238097A CN A2006800288633 A CNA2006800288633 A CN A2006800288633A CN 200680028863 A CN200680028863 A CN 200680028863A CN 101238097 A CN101238097 A CN 101238097A
Authority
CN
China
Prior art keywords
beta
alkyl
proline
lactam
pro
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CNA2006800288633A
Other languages
English (en)
Inventor
P·乌
R·A·赫尔顿
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Florida State University Research Foundation Inc
Original Assignee
Florida State University Research Foundation Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Florida State University Research Foundation Inc filed Critical Florida State University Research Foundation Inc
Publication of CN101238097A publication Critical patent/CN101238097A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Landscapes

  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Abstract

本发明公开了一种用于拆分C3－羟基取代的β－内酰胺对映异构体混合物的新方法。总的来说，将对映异构体混合物用旋光活性的脯氨酸酰化剂进行处理以形成C－3酯取代的β－内酰胺非对映异构体或C－3酯取代的β－内酰胺非对映异构体混合物，随后选择性回收未反应的对映异构体或非对映异构体中的一种。

Description

β-内酰胺对映异构体混合物的拆分
技术背景
本发明总的来说涉及一种用于β-内酰胺的对映异构体混合物拆分的改进的方法。
β-内酰胺具有生物活性并用作各种其它生物学活性的化合物的合成中间体。因为这些生物学活性化合物的立体化学可以影响它们的药物活性，所以允许有效立体有择地制备β-内酰胺已经成为研究的主题。
在发明人为de Vos等人的U.S.专利No.6,225,463中描述了手性亚胺与酰氯反应以控制环形成的非立体选择性。尤其是，由用醛处理(S)-(-)-1-(对甲氧基苯基)-丙基-1-胺制备手性亚胺；对于该制备而言(S)-(-)-1-(对-甲氧基苯基)-丙基-1-胺需要对映异构体拆分。次反应制备了可以通过结晶分离的非对映异构体的混合物。
在Synlett 1992，9，761-763中，Farina等人也描述了手性亚胺与酰氯的反应用于环形成步骤的非立体控制。在这一情况下，将2-苯甲酰氧基-或2-乙酰氧基-乙酰氯用N-(L)-2-甲硅烷基化苏氨酸-2-苯基亚胺处理，从而制备相应的非立体选择性高达19∶1的顺式-3-苯甲酰氧基或乙酰氧基-4-苯基-氮杂环丁烷-2-酮(例如(3R，4S)-和(3S，4R)-)。但是，它花费五步反应顺序以去除连接在β-内酰胺氮上的(L)-苏氨酸基团。
因此，需要一种以更少步骤制备对映异构体富集的β-内酰胺的方法。
概述
本发明的各种方面是提供一种用于制备对映异构体富集的β-内酰胺的有效方法。
本发明的另一方面是一种拆分第一和第二C3-羟基取代的β-内酰胺对映异构体混合物的方法，包括在胺存在下用旋光活性脯氨酸酰化剂处理对映异构体混合物以形成产物混合物。该产物混合物含有通过使第一和第二C3-酯取代的β-内酰胺对映异构体分别与旋光活性脯氨酸酰化剂反应形成的第一和第二C3-酯取代的β-内酰胺非对映异构体。该产物混合物任选还含有未反应的第二C3-羟基β-内酰胺对映异构体。该方法还包括从未反应的第二C3-羟基β-内酰胺对映异构体或第二C3-羟基取代的β-内酰胺非对映异构体中分离出第一C3-酯取代的β-内酰胺非对映异构体。
本发明的又一个方面是具有通式4的结构的β-内酰胺化合物，
Figure S2006800288633D00021
其中a是1或2，其中杂环是脯氨酸或高脯氨酸；
破折线表示C3和C4环碳原子之间任选的双键；
Rn是氮保护基；
X2b是氢，烷基，链烯基，炔基，芳基，杂环或-SX7；
X3是烷基，链烯基，炔基，芳基，酰氧基，烷氧基，酰基或杂环，或与X5以及它们所连接的碳和氮一起形成杂环；
X5是氢，烃基，取代的烃基，-COX10，-COOX10，-CONX8X10，-SiR51R52R53，或与X3以及它们所连接的氮和碳一起形成杂环；
X7是氢，烃基，取代的烃基，或杂环；
X8是氢，烃基，取代的烃基，或杂环；
X10是烃基，取代的烃基，或杂环；和
R51，R52和R53独立地是烷基，芳基或芳烷基。
其它目的和特征将由以下内容部分地显现和指出。
详细说明
根据本发明，已经发现了一种方法，其使用市购可得的光学富集的脯氨酸能够拆分C3-羟基取代的β-内酰胺的对映异构体混合物。该方法有利地获得具有高对映异构体过量的β-内酰胺，并且该方法比常规方法具有更少的步骤。
因为对映异构体具有相同的物理性能如溶解度，只是在相反方向上旋转偏振光，因此它们难以通过标准的物理和化学方法分离。然而，当C3-羟基取代的β-内酰胺对映异构体处于手性环境中时，它们的特性是可区别的。一种方法是将该对映异构体放置于手性环境中，使它们与旋光活性脯氨酸酰化剂反应以制备C3-酯取代的非对映异构体。根据从反应物(例如C3-羟基取代的对映异构体)到产物(例如C3-酯取代的非对映异构体)的反应程度，(1)该对映异构体与旋光活性脯氨酸酰化剂的差别反应性(differential reactivity)(即动力学拆分)或(2)通过与旋光活性脯氨酸酰化剂的反应(即经典拆分)，对映异构体转化成非对映异构体，用于化学和物理地区分对映异构体。在利用对映异构体与旋光活性脯氨酸酰化剂的差别反应方法中，改变反应条件以使较高反应性的C3-羟基取代的β-内酰胺对映异构体(或第一C3-羟基取代的β-内酰胺对映异构体)到相应的非对映异构体的转化最大化，同时使较低反应性的C3-羟基取代的β-内酰胺对映异构体(或第二C3-羟基取代的β-内酰胺对映异构体)到相应的非对映异构体的转化最小化。例如，当较高反应性的对映异构体与旋光活性的脯氨酸酰化剂反应时，该较高反应性的对映异构体浓度被消耗，其向相应的非对映异构体的转化速率变慢。同时，旋光活性的脯氨酸酰化剂与较低反应性的对映异构体的反应速率提高。
例如，根据时间、温度和起始原料比率，可以对反应进行控制，使得不同量的较低反应性的对映异构体与旋光活性的脯氨酸酰化剂反应以形成非对映异构体。例如，计时反应进程以在较高反应性的对映异构体基本上反应完，而较低反应性的对映异构体基本上未反应时结束反应，降低反应温度以提高对映异构体之间的反应速率差，降低旋光活性的脯氨酸酰化剂与对映异构体混合物的比率(例如0.5∶1)，相比于对应于较低反应性的对映异构体的非对映异构体的产生，有利于相应的较高反应性的对映异构体的非对映异构体产生。
例如，当至少约70％，优选至少约80％、更优选至少约90％(以重量或摩尔计)的对映异构体与旋光活性的脯氨酸酰化剂反应形成C3-酯取代的非对映异构体时，较高反应性的对映异构体基本上发生了反应。类似地，例如，当低于约30％、优选低于约20％、更优选低于约10％(以重量或摩尔计)的对映异构体与旋光活性的脯氨酸酰化剂反应时，较低反应性对映异构体基本上未反应。
或者，可以调节反应时间、反应温度和起始原料比率以有利于C3-羟基取代的β-内酰胺对映异构体向相应的C3-酯取代的β-内酰胺非对映异构体的基本上完全转化。例如，当反应时间较长、反应温度较高和旋光活性的脯氨酸酰化剂相对对映异构体比率较高时(例如1∶1)，有利于完全转化成非对映异构体。然后当相应的非对映异构体水解时这些非对映异构体可以化学或物理地彼此分离，产生所需的对映异构体。
另外，旋光活性脯氨酸酰化剂的对映异构体过量是重要。对映异构体过量越高，两对可能的非对映异构体中的一对浓度越高。通过根据动力学或经典的拆分基本上形成一个或一对的非对映异构体，便于所形成的产物的分离。因此，可以使用具有较低对映异构体过量的旋光活性脯氨酸酰化剂，但是优选该旋光活性的脯氨酸酰化剂具有至少约70％e.e的对映异构体过量。
在该动力学拆分方法中，D-脯氨酸优先与对映异构体对的一个成员反应形成酯衍生物，而L-脯氨酸优选与对映异构体对的另一个成员反应形成酯衍生物。因此，通过(i)用对映异构体富集的D-脯氨酸或L-脯氨酸处理最初的混合物以优选将β-内酰胺对映异构体中的一个转化成为酯衍生物和(ii)从该酯衍生物中分离出未反应的对映异构体，C3-羟基取代的β-内酰胺对映异构体的外消旋或其它对映异构体的混合物可以光学地富集成该对映异构体中的一种。
本发明的动力学拆分方法的一个实施方案在反应方案1中进行了示例性说明。在该实施方案中，将C3-羟基取代的β-内酰胺、顺式-1和顺式-2的对映异构体混合物用旋光活性L-酰化剂3L和胺进行处理以形成C3-酯取代的β-内酰胺非对映异构体顺式-4。优选地，旋光活性的脯氨酸酰化剂具有至少约70％对映异构体过量(“e.e.”)，即85wt％或mol％的一种对映异构体和15wt％或mol％的另一个对映异构体。更优选地，该旋光活性的脯氨酸酰化剂具有至少约90％的对映异构体过量。再更优选地，该旋光活性的脯氨酸具有至少约95％的对映异构体过量。在尤其优选的一个实施方案中，该旋光活性的脯氨酸具有至少约98％的对映异构体过量。反应方案1如下：
Figure S2006800288633D00051
方案1
其中a是1或2，其中杂环是脯氨酸或高脯氨酸；
破折线表示C3和C4环碳原子之间任选的双键；
Rc是羟基，氨基，卤素，-OC(O)R30；
Rn是氮保护基；
R30是烃基，取代的烃基，或杂环；
X2b是氢，烷基，链烯基，炔基，芳基，杂环或-SX7；
X3是烷基，链烯基，炔基，芳基，酰氧基，烷氧基，酰基或杂环，或与X5以及它们连接的碳和氮一起形成杂环；
X5是氢，烃基，取代的烃基，-COX10，-COOX10，-CONX8X10，-SiR51R52R53，或与X3以及它们连接的氮和碳一起形成杂环；
X7是氢，烃基，取代的烃基，或杂环；
X8是氢，烃基，取代的烃基，或杂环；
X10烃基，取代的烃基，或杂环；和
R51，R52和R53独立地是烷基，芳基或芳烷基。
本发明的动力学拆分方法的一个备选实施方案示例性说明在反应方案2中。在该实施方案中，将C3-羟基取代的β-内酰胺、顺式-1和顺式-2的对映异构体混合物用胺和具有对映异构体过量的对映异构体3D的旋光活性脯氨酸酰化剂3进行处理以形成C3-酯取代的β-内酰胺非对映异构体顺式-5。反应方案2如下：
Figure S2006800288633D00061
方案2
其中a，破折线，Rc，Rn，X2b，X3，X5，X7，X8和X10如反应方案1所定义。
因此，通过控制反应方案1和2中的脯氨酸反应物的对映异构体纯度，优先形成非对映异构体顺式-4或非对映异构体顺式-5。因为非对映异构体顺式-4和对映异构体顺式-1(反应方案1)具有不同的物理性能，对映异构体顺式-1可以容易地从极性、非质子溶剂中结晶。类似地，因为非对映异构体顺式-5和对映异构体顺式-2(反应方案2)具有不同的物理性能，对映异构体顺式-2可以容易地从极性、非质子溶剂中结晶。
在经典的拆分方法中，脯氨酸酰化剂与对映异构体对的两个成员反应形成为非对映异构体对的酯衍生物。因此，通过(i)用对映异构体富集的D-脯氨酸或L-脯氨酸酰化剂处理最初的混合物以使β-内酰胺对映异构体中的每一种转化成酯衍生物，从而形成非对映异构体的混合物和(ii)将可物理区分的β-内酰胺非对映异构体彼此分离，可以将C3-羟基取代的β-内酰胺对映异构体的外消旋或其它对映异构体混合物光学富集成对映异构体的一种。
本发明的经典拆分方法的一个实施方案示例性说明于反应方案1A中。在该实施方案中，将C3-羟基取代的β-内酰胺、顺式-1和顺式-2的对映异构体混合物用旋光活性的L-脯氨酸酰化剂3L进行处理以形成C3-酯取代的β-内酰胺非对映异构体顺式-4和顺式-4A。反应方案1A如下：
Figure S2006800288633D00071
方案1A
其中a，破折线，Rc，Rn，X2b，X3，X5，X7，X8和X10如反应方案1所定义。
或者，经典拆分方法的另一个实施方案示例性说明于反应方案2A中。在该实施方案中，将C3-羟基取代的β-内酰胺、顺式-1和顺式-2的对映异构体混合物用旋光活性D-脯氨酸酰化剂3D进行处理以形成C3-酯取代的β-内酰胺非对映异构体顺式-5和顺式-5A。反应方案2A如下：
Figure S2006800288633D00081
方案2A
其中a，破折线，Rc，Rn，X2b，X3，X5，X7，X8和X10如反应方案1定义。选择试剂以生产所需的立体化学用于对映异构体富集的β-内酰胺产物的特殊合成或生物应用。
对映异构体富集的β-内酰胺
因为对映异构体顺式-1或非对映异构体的顺式-1可以从如上所述的反应混合物中结晶，本发明的一个方面是一种用于对应于通式1的β-内酰胺的对映异构体富集的方法，
Figure S2006800288633D00082
顺-1
其中X2b，X3和X5如反应方案1所定义。
类似地，因为对映异构体顺式-2或非对映异构体的顺式-2可以从如上所述的反应混合物中结晶，本发明的另一个方面是一种用于对应于通式2的β-内酰胺的对映异构体富集的方法，
Figure S2006800288633D00091
顺-2
其中X2b，X3和X5，如反应方案1所定义。
尽管X2b可以是氢，烷基，链烯基，炔基，芳基或杂环，在一个实施方案中，X2b是氢，烷基或芳基。在一个优选的实施方案中，X2b是氢。
类似地，尽管X3可以是烷基，链烯基，炔基，芳基，酰氧基，烷氧基，酰基或杂环，或与X5以及它们连接的碳和氮一起形成杂环，但是在一个实施方案中，X3是烷基，芳基或杂环。例如，X3可以是苯基。在另一个实施方案中，X3是呋喃基或噻吩基。在又一个实施方案中，X3是环烷基。
如前面所指出，X5可以是氢，烃基，取代的烃基，-COX10，-COOX10，-CONX8X10或与X3以及它们连接的氮和碳一起形成杂环。例如，在一个实施方案中，X5是氢。在一个备选实施方案中，X5是-COX10和X10是烷基、链烯基或芳基；例如，X5可以是-COX10和X10是苯基。在另一个备选实施方案中，X5是-COOX10和X10是烷基；例如，X5可以是-COOX10和X10是正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，或叔丁基。在又一个可选择实施方案中，X5是-COOX10和X10是叔丁基。
结合来说，优选的实施方案是对应于通式1的β-内酰胺，其中X2b是氢，X3是烷基，芳基或杂环，优选是环烷基，更优选是苯基，呋喃基或噻吩基；X5是氢，烷基羰基，链烯基羰基，芳酰基或烷氧基羰基，优选是苯甲酰基，烷氧基羰基，更优选是苯甲酰基，正丙氧基羰基，异丙氧基羰基，异丁氧基羰基或叔丁氧基羰基。
β-内酰胺的非对映异构体混合物
如上反应方案1所述，在动力学拆分方法中制备了β-内酰胺非对映异构体顺式-4，在经典拆分方法中(参见反应方案1A)制备了β-内酰胺非对映异构体(顺式-4和顺式-4A)的混合物。对应于通式顺式-4和顺式-4A的结构如下：
Figure S2006800288633D00101
其中a，破折线，Rn，X2b，X3，X5，X7，X8和X10如反应方案1所定义。
如上反应方案2所述，在动力学拆分方法中制备了β-内酰胺非对映异构体顺式-5，在经典的拆分方法中(参见反应方案2A)制备了β-内酰胺非对映异构体混合物(顺式-5和顺式-5A)。对应于通式顺式-5和顺式-5A的结构如下：
Figure S2006800288633D00102
其中Rn，X2b，X3，X5，X7，X8和X10如反应方案1所定义。
在一个实施方案中，Rn是叔丁氧基羰基或苄氧羰基。X2b，X3，X5和X10的优选取代基团为上述通式顺式-1所详述。
优选的实施方案是对应于通式顺式-4和顺式-4A的β-内酰胺，其中Rn是叔丁氧基羰基或苄氧羰基；X2b是氢；X3是烷基，芳基或杂环，优选是环烷基，更优选是苯基，呋喃基或噻吩基；X5是氢，烷基羰基，链烯基羰基，芳酰基或烷氧基羰基，优选是苯甲酰基，烷氧基羰基，更优选是苯甲酰基，正丙氧基羰基，异丙氧基羰基，异丁氧基羰基或叔丁氧基羰基。
其它实施方案是对应于通式顺式-5和顺式-5A的β-内酰胺，其中Rn是叔丁氧基羰基或苄氧羰基和X2b是氢。在这些实施方案中，X3是烷基，芳基或杂环，优选是环烷基，更优选是苯基，呋喃基或噻吩基；和X5是氢，烷基羰基，链烯基羰基，芳酰基或烷氧基羰基，优选是苯甲酰基，烷氧基羰基，更优选是苯甲酰基，正丙氧基羰基，异丙氧基羰基，异丁氧基羰基或叔丁氧基羰基。
非对映异构体顺式-4、顺式-4A、顺式-5和顺式-5A是通过使每一对映异构体与如下更详细描述的光学富集的脯氨酸酰化剂3反应而制备。
β-内酰胺的对映异构体混合物
在本发明的一个方面中，该方法用来分离β-内酰胺顺式-1和顺式-2的对映异构体混合物。
Figure S2006800288633D00111
顺-1                        顺-2
其中X2b，X3，X5，X7，X8和X10如反应方案1定义。
优选的取代基团如通式顺式-1所定义。
一般来说，β-内酰胺的对映异构体混合物可以通过用酰氯或烯醇化锂处理亚胺而制备，如U.S.专利No.5,723,634所描述，其在此参考引入。另外，β-内酰胺的对映异构体混合物可以在如下所述的烷氧化物或硅氧化物存在下用(硫代)乙烯酮缩醛或烯醇化物处理亚胺而制备。该环化缩合反应的优选实施方案示例性说明于反应方案3中，其中亚胺12与乙烯酮(硫代)缩醛或烯醇化物13环化缩合制得β-内酰胺11。
Figure S2006800288633D00121
方案3
乙烯酮缩醛是市购可得的或可以由羧酸原位制备，烯醇化物可以由羧酸原位制备。亚胺可以由市购可得的醛和二硅氮化物(disilazide)原位制备。对于反应方案3，X1a是甲硅烷基保护基，金属，或包括铵基；X1b是巯基或羟基保护基；X2a是氢，烷基，链烯基，炔基，芳基，杂环，-OX6，-SX7，或-NX8X9；X2b是氢，烷基，链烯基，炔基，芳基，杂环，-OX6，或-SX7；X3是烷基，链烯基，炔基，芳基或杂环；X6是烷基，链烯基，炔基，芳基，杂环，或羟基保护基；X7是烷基，链烯基，炔基，芳基，杂环，或巯基保护基；X8是氢，烃基，取代的烃基，或杂环；X9是氢，氨基保护基，烃基，取代的烃基，或杂环；R1b是氧或硫；和R51，R52和R53独立地是烷基，芳基，或芳烷基。
旋光活性的脯氨酸或脯氨酸衍生物
优选，该脯氨酸酰化剂对应于通式3
Figure S2006800288633D00122
其中a，破折线，Rc和Rn如上反应方案1所定义。其中Rc是羟基，脯氨酸酰化剂通过用酸酰化剂处理脯氨酸游离酸而制备。
在优选实施方案中，a是1，在C3和C4环碳原子之间没有双键，Rc是羟基，和Rn是叔丁氧基羰基或苄氧羰基。
在许多不同的实施方案中，旋光活性的脯氨酸酰化剂具有至少约70％的对映异构体过量(e.e.)；在另外的实施方案中，至少约90％e.e.；优选，至少约95％e.e.；更优选，至少约98％e.e。
用旋光活性的脯氨酸或脯氨酸衍生物处理β-内酰胺的对映异构体混合物
如上反应方案1和2所描述，在动力学拆分方法中，当β-内酰胺的对映异构体混合物(顺式1和顺式2)用旋光活性脯氨酸酰化剂3和胺进行处理时，形成非对映异构体(顺式4或顺式5)。用作脯氨酸酰化剂的旋光活性脯氨酸或脯氨酸衍生物可以是游离酸，酰基卤，酸酐或混合酐。当旋光活性的脯氨酸或脯氨酸衍生物是游离酸形式时，用酸酰化剂处理游离酸形成旋光活性脯氨酸酰化剂对于获得该产物是必需的。但是，当旋光活性的脯氨酸或脯氨酸衍生物是酰基卤，酸酐或混合酐形式时，与酸酰化剂的反应不是必需的，因为脯氨酸的这些形成是旋光活性的脯氨酸酰化剂。
另外，β-内酰胺的对映异构体混合物(顺式-1和顺式-2)反应形成非对映异构体(顺式-4或顺式-5)或非对映的混合物(顺式-4和顺式-5)需要胺。优选的胺碱是芳族胺碱如取代的或未取代的吡啶类(例如吡啶，N，N’-二甲基氨基吡啶(DMAP))，或取代的或未取代的咪唑类(例如咪唑，1-甲基咪唑，1，2-二甲基咪唑，苯并咪唑，N，N’-羰基二咪唑)等。
用于脯氨酸转化为脯氨酸酰化剂的示例性酸酰化剂是对甲苯磺酰氯(TsCl)，甲磺酰氯(MsCl)，草酰氯，二碳酸二叔丁酯(Boc2O)，二环己基碳二亚胺(DCC)，氯甲酸烷基酯，2-氯-1，3，5-三硝基苯，聚磷酸酯，氯磺酰异氰酸酯，Ph3P-CCl4等。优选，该酸酰化剂是对甲苯磺酰氯(TsCl)，甲磺酰氯(MsCl)，草酰氯，或二碳酸二叔丁酯(Boc2O)。在各种实施方案中，该酸酰化剂是对甲苯磺酰氯或甲磺酰氯。
在本发明的一个实施方案中，将β-内酰胺的对映异构体混合物(顺式-1和顺式-2)在胺存在下用L-脯氨酸酰化剂进行处理，形成β-内酰胺非对映异构体(顺式-4)。优选将对映异构体混合物在酸酰化剂(例如对甲苯磺酰氯)和胺存在下用L-脯氨酸进行处理。
具体地说，当在胺存在下用L-脯氨酸处理顺式-1和顺式-2的对映异构体混合物时，低于化学计量当量数的对甲苯磺酰氯产生非对映异构体顺式-4。对于顺式-4，当X2b是氢，X3是呋喃基和X5是氢时，优选所需的顺式-1从乙酸乙酯中结晶和重结晶，可以以高的对映异构体过量(例如98％e.e.或更多)提供所需的β-内酰胺产物。
对映异构体(顺式-2或顺式-1)可以通过本领域已知的物理方法从非对映异构体(顺式-4或顺式-5)中分离。例如，它们可以由结晶、液相色谱法等分离。
一旦所需的对映异构体结晶，剩余的非对映异构体(例如顺式-4)可以与含水碱或含水酸反应形成相应的C3-羟基β-内酰胺。
或者，在经典的拆分方法中，顺式-1和顺式-2的对映异构体混合物可以用L-脯氨酸酰化剂在胺存在下处理形成非对映异构体顺式-4和顺式-4A。其中X2b是氢，X3是苯基和X5是氢，当非对映异构体混合物的一部分溶于温乙酸乙酯(40℃)时，所需的3R，4S-非对映异构体(顺式-4A)从溶液中结晶。当允许该滤液在室温下静置几个小时，该3S，4R-非对映异构体(顺式-4)从溶液中结晶。去除顺式-4或顺式-4A的脯氨酸酯形成光学富集的C3-羟基β-内酰胺顺式-1和顺式-2可以通过酯结构部分的水解来实现。当在该方法中使用D-脯氨酸酰化剂时，形成非对映异构体顺式-5和顺式-5A，并且使用类似的方法可以获得光学富集的C3-羟基β-内酰胺顺式-1和顺式-2。
定义
在这里单独使用或作为另一个基团的一部分使用的术语“酰基”表示从有机羧酸的基团COOH去除羟基形成的结构部分，例如RC(O)-，其中R是R1，R1O-，R1R2N-或R1S-，R1是烃基，杂取代的烃基，或杂环，和R2是氢，烃基或取代的烃基。
在这里单独使用或作为另一个基团的一部分使用的术语“酰氧基”表示如上所述的酰基通过氧链接(-O-)键合，例如RC(O)O-，其中R如关于术语“酰基”的定义。
除非另有说明，在这里描述的烷基优选是主链含有1～8个碳原子和至多20个碳原子的低级烷基。它们可以是取代的或未取代的和直链或支链的或环状的，包括甲基，乙基，丙基，丁基，戊基，己基等。取代的烷基可以是用例如芳基，氨基，羟基，亚胺基，酰胺基，羧基，硫代，巯基和杂环取代的。
除非另有说明，在这里描述的链烯基优选是主链含有2～8个碳原子和至多20个碳原子的低级链烯基。它们可以是取代的或未取代的和直链或支链或环状的，包括乙烯基，丙烯基，丁烯基，戊烯基，己烯基等。
除非另有说明，在这里描述的炔基基团优选是主链含有2～8个碳原子和至多20个碳原子的低级炔基。它们可以是取代的或未取代的和直链或支链的，包括乙炔基，丙炔基，丁炔基，戊炔基，己炔基等。
在这里描述的“氨基保护基”是阻止在被保护的氨基处的反应同时在充分适度的条件下容易去除使得不干扰各种化合物的其它取代基的结构部分。例如，氨基保护基可以是苄氧羰基(Cbz)，叔丁氧基羰基(t-Boc)，烯丙基氧基羰基等。氨基的各种保护基及其合成可见“Protective Groups inOrganic Synthesis”(有机合成中的保护基)，T.W.Greene和P.G.M.Wuts，John Wiley & Sons，1999。
在这里单独使用或作为另一基团的一部分使用的术语“芳族”表示任选取代的碳环-或杂环芳族基团。这些芳族基团优选是环部分含有6～14个原子的单环、二环、或三环基团。术语“芳族”包含以下限定的“芳基”和“杂芳基”基团。
在这里单独使用或作为另一基团的一部分使用的术语“芳基”或“Ar”表示任选取代的碳环芳族基团，优选环部分含有6～12个碳的单环或二环基团，如苯基，联苯基，萘基，取代的苯基，取代的联苯基或取代的萘基。苯基和取代的苯基是更优选的芳基。
在这里使用的术语“芳烷基”表示任选用芳基取代的取代烷基。示例性的芳烷基是取代的或未取代的苄基，乙基苯基，丙基苯基等。
术语“羧酸”指的是RC(O)OH化合物，其中R可以是氢，或取代的或未取代的烷基，链烯基，炔基，芳基，取代的芳基。
术语“杂原子”应该是指除了碳和氢之外的原子。
在这里单独使用或作为另一基团的一部分使用的术语“杂环”或“杂环的”表示在至少一个环上具有至少一个杂原子的任选取代的、完全饱和或不饱合的、单环或二环的、芳族或非芳族的基团，并优选每一环内有5或6个原子。杂环基团优选在环内具有1或2个氧原子和/或1～4个氮原子，并通过碳或杂原子与分子的其余部分键接。示例性的杂环基团包括如下所述的四氢呋喃基、四氢吡咯基、四氢吡喃基和杂芳基。示例性的取代基包括下列基团中的一个或多个：烃基、取代的烃基、羟基、被保护的羟基、酰基、酰氧基、烷氧基、链烯氧基、炔氧基、芳氧基、卤素、酰胺基、氨基、氰基、缩酮、缩醛、酯和醚。
在这里单独使用或作为另一基团的一部分使用的术语“杂芳基”表示在至少一个环内具有至少一个杂原子的任选取代的芳族基团，并优选每一环内具有5或6个原子。杂芳基优选在环内具有1或2个氧原子和/或1～4个氮原子和/或1或2个硫原子，并通过碳原子与分子的其余部分键接。示例性的杂芳基包括呋喃基、噻吩基、吡啶基、唑基、异唑基、二唑基、吡咯基、吡唑基、三唑基、四唑基、咪唑基、吡嗪基、嘧啶基、，哒嗪基、噻唑基、噻二唑基、联苯基、萘基、吲哚基、异氮杂茚基、吲唑基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并三唑基、咪唑并吡啶基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并唑基、苯并二唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基等。示例性的取代基包括下列基团中的一个或多个：烃基、取代的烃基、羟基、被保护的羟基、酰基、酰氧基、烷氧基、链烯氧基、炔氧基、芳氧基、卤素、酰胺基、氨基、氰基、缩酮、缩醛、酯和醚。
在这里使用的术语“烃”和“烃基”描述仅由元素碳和氢组成的有机化合物或基团。这些结构部分包括烷基、链烯基、炔基和芳基结构部分。这些结构部分还包括用其它脂肪族或环烃基团取代的烷基、链烯基、炔基和芳基结构部分，如烷芳基、烯芳基和炔芳基。除非另有说明，这些结构部分优选包含1～20个碳原子。
在这里描述的“取代的烃基”结构部分是被至少一个除了碳之外的原子取代的烃基结构部分，包括其中碳链原子被杂原子如氮、氧、硅、磷、硼、硫或卤素原子取代的结构部分。这些取代基包括：卤素，杂环，烷氧基，链烯氧基，炔氧基，芳氧基，羟基，被保护的羟基，酰基，酰氧基，硝基，氨基，酰胺基，硝基，氰基，缩酮，缩醛，酯和醚。
在这里描述的“羟基保护基”是阻止在被保护的羟基处的反应同时在充分适度的条件下容易去除使得不干扰各种化合物的其它取代基的结构部分。例如，羟基保护基可以是醚类(例如烯丙基，三苯甲基(trityl或Tr)，苄基，对甲氧基苯甲基(PMB)，对甲氧基苯基(PMP))，缩醛(例如甲氧基甲基(MOM)，β-甲氧基乙氧基甲基(MEM)，四氢吡喃基(THP)，乙氧基乙基(EE)，甲硫甲基(MTM)，2-甲氧基-2-丙基(MOP)，2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基(SEM))，酯类(例如苯甲酸酯(Bz)，碳酸烯丙酯，2，2，2-三氯乙基碳酸酯(Troc)，2-三甲基甲硅烷基乙基碳酸酯)，甲硅烷基醚(例如三甲基甲硅烷基(TMS)，三乙基甲硅烷基(TES)，三异丙基甲硅烷基(TIPS)，三苯甲硅烷基(TPS)，叔丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS)，叔丁基二苯基甲硅烷基(TBDPS)等。羟基的各种保护基及其合成可见“Protective Groups inOrganic Synthesis”，T.W.Greene和P.G.M.Wuts，John Wiley & Sons，1999。
在这里描述的“巯基保护基”是阻止在被保护的巯基处的反应同时在充分适度的条件下容易去除使得不干扰各种化合物的其它取代基的结构部分。例如，巯基保护基可以是甲硅烷基酯，二硫化物等。更特别地，三苯甲基、乙酰氨基甲基、苯甲酰氨基甲基和1-乙氧基乙基、苯甲酰基和如下基团被保护的硫羟基：烷硫基，酰硫基，硫缩醛，芳烷硫基(例如甲硫基，乙硫基，丙硫基，异丙硫基，丁硫基，异丁硫基，仲丁硫基，叔丁硫基，戊硫基，异戊硫基，新戊硫基，己硫基，庚硫基，壬硫基，环丁硫基，环戊硫基和环己硫基，苯甲硫基，苯乙硫基，丙酰硫基，正丁酰硫基，和异异丁酰硫基)。巯基的各种保护基及其合成可见“Protective Groups inOrganic Synthesis”，T.W.Greene和P.G.M.Wuts，John Wiley & Sons，1999。
以下实施例用于示例性说明本发明。
实施例
实施例1：(±)-顺式-3-羟基-4-(2-呋喃基)-氮杂环丁烷-2-酮的拆分
将(±)-顺式-3-羟基-4-(2-呋喃基)-氮杂环丁烷-2-酮(500g，3.265mol)用N-t-Boc-L-脯氨酸(378.83g，1.76mol)在0.5当量的对甲苯磺酰氯(335.53g，1.76mol)和1-甲基-咪唑(303.45g，3.7mol)存在下在-78℃处理12小时。将该混合物通过5kg的硅胶进行过滤。将所不希望的t-Boc-L-脯氨酸酯的(-)-β-内酰胺对映异构体通过用水研制去除。所需的对映异构体通过用2-甲基-1-丙醇共沸去除水而回收，并从乙酸乙酯再结晶得到所需的(+)-顺式-3-羟基-4-(2-呋喃基)-氮杂环丁烷-2-酮。从乙酸乙酯再结晶后的光学纯度大于98％。mp：133～135℃；[α]20D＝+109.5(MeOH，c＝1.0)，1H NMR(400MHz，CDCl3)(ppm)：2.69(bs，1H)，4.91(d，J＝4.96Hz，1H)，5.12(bs，1H)，6.10(bs，1H)，6.34(dd，J＝3.32，3.32Hz，1H)，6.47(d，J＝3.32Hz，1H)，7.49(m，1H).
实施例2：(±)-顺式-3-羟基-4-苯基-氮杂环丁烷-2-酮的拆分
将(±)-顺式-3-羟基-4-苯基-氮杂环丁烷-2-酮(60g，0.368mol)用N-cBz-L-脯氨酸(45g，0.184mol)在0.5当量的对甲苯磺酰氯(35g，0.184mol)和1-甲基咪唑(45ml，0.56mol)存在下在-78℃处理12小时。浓缩反应混合物并通过硅胶过滤去除1-甲基咪唑甲苯磺酸盐后，将所需的非对映异构体从乙酸乙酯结晶得到14.5g(48％)的白色固体。该程序导致对映异构体混合物的动力学拆分，得到所需的(+)-顺式-3-羟基-4-苯基-氮杂环丁烷-2-酮。从乙酸乙酯再结晶后的光学纯度大于98％。mp：175～180℃；[α]578 20D＝+202(MeOH，c＝1.0)，1H NMR(400MHz，CDCl3)(ppm)：2.26(d，J＝9.4Hz，1H)，4.96(d，J＝4.96Hz，1H)，5.12(m，1H)，4.15(bm，1H)，7.41(m，5H).
实施例3：(±)-顺式-3-羟基-4-苯基-氮杂环丁烷-2-酮的动力学拆分
Figure S2006800288633D00191
在氮气下向干燥的250-mL圆底烧瓶中加入乙腈(50ml)和1-甲基-咪唑(28g，0.2mol)，并将该混合物冷却至0～5℃。将甲磺酰氯(MsCl，17.44g，0.1mol)缓慢加入混合物中以控制放热反应。反应温度冷却至0到-5℃后，加入N-cBz-L-脯氨酸(25g，0.1mol)，将该混合物在该温度下搅拌30分钟。在氮气下的单独的3-L烧瓶中，将外消旋(±)-顺式-3-羟基-4-苯基-氮杂环丁烷-2-酮(16.3g，0.1mol)溶于丙酮(1L)中，冷却至-65到-78℃并机械搅拌。一旦该温度达到低于-65℃，将含有脯氨酸试剂的烧瓶内容物加入到外消旋起始原料的丙酮溶液中。将该混合物保持在该温度至少6小时，观察到了白色沉淀。使该沉淀物沉降，并将上层清液经由真空抽吸通过浸液过滤器作为冷溶液(约-45℃)转移到旋转蒸发器。去除丙酮，并用乙酸乙酯(500ml)和三乙胺(50g，5eq)碱交换。滤出产生的盐，将滤液浓缩成大约100ml，使得发生晶体的形成。将晶体经由真空过滤通过布氏漏斗收集，用冷乙酸乙酯洗涤，在真空(0.1mmHg)和环境温度下干燥至恒重7.5g(46％)。
动力学拆分的效率根据反应方案4用1HNMR通过β-内酰胺非对映异构体酯(SSS∶RRS)与Boc-L-脯氨酸的比率确定。在表中，TsCl是甲苯磺酰氯，Boc2O是二碳酸二叔丁酯，MsCl是甲磺酰氯和MstCl是2，4，6-三甲苯基氯化物。
Figure S2006800288633D00201
  条目   R   活化剂   碱   温度(℃)   溶剂   时间小时/转化率％   非对映异构体(Dr)SSS∶RRS
  1   PMP   TsCl   1-甲基-咪唑   -78   DME/ACN   3/50   10∶1
  2   H   TsCl   1-甲基-咪唑   -78   DME/ACN   3/50   8.5∶1
  3   H   TsCl   1-甲基-咪唑   0   ACN   3/50   2.6∶1
  4   H   TsCl   三乙胺   0   ACN   3/15   1∶2.9
  5   H   TsCl   1-甲基苯并咪唑   -78至22   DME/ACN   12/50   8∶1
  6   H   TsCl   1，2-二甲基咪唑   -78   DME/ACN   3/50   4.5∶1
  7   H   TsCl   吡啶   -40   吡啶   6/20   6.8∶1
  8   H   TsCl   吡啶   0   吡啶   3/50   3.8∶1
  9   H   TsCl   DMAP   0   ACN   3/50   1∶1
  10   H   Boc2O   1-甲基-咪唑   0   ACN   1/30   2∶1
  11   H   MsCl   1-甲基-咪唑   -40   DME/ACN   4/50   4.3∶1
  12   H   MsCl   吡啶   -40   吡啶   6/10   5∶1
  13   H   MstCl   1-甲基-咪唑   -40   DME/ACN   12/50   4.3∶1
实施例4：(±)-顺式-3-羟基-4-苯基-氮杂环丁烷-2-酮的经典拆分
Figure S2006800288633D00211
作为以上动力学拆分的替代方法，脯氨酸酯的非对映异构体混合物通过从乙酸乙酯中重结晶分离。随后分离的脯氨酸酯水解产生β-内酰胺的两种对映异构体，回收该手性氨基酸。因此，在0℃向N-甲基-咪唑(12g，150mmol)在乙腈(80ml)中的溶液中加入甲磺酰氯(MsCl，5.7g，50mmol)，并搅拌15分钟直到放热反应温度稳定在0℃。向该溶液中分批加入N-Boc-L-脯氨酸(11g，50mmol)，并在0℃搅拌30分钟。分批加入外消旋(±)-顺式-3-羟基-4-苯基-氮杂环丁烷-2-酮(8.2g，50mmol)，并在此温度下搅拌该混合物直到TLC监测(3∶1/乙酸乙酯∶己烷)显示1小时后完全转化成酯产物。在40℃下旋转蒸发去除乙腈溶剂，残留物用乙酸乙酯(500ml)吸收，用水(100ml)、饱和碳酸氢钠溶液、盐水洗涤，并在硫酸钠上干燥。通过真空过滤去除干燥剂，并将滤液浓缩得到18g固体。将一部分(7g)混合物吸收到40℃的乙酸乙酯(60ml)中，晶体(1.5g)在40℃形成；收集该晶体，显示为所需的(2S)-叔丁基(3R，4S)-2-氧代-4-苯基氮杂环丁烷-3-基吡咯烷-1，2-二甲酸酯的3R，4S-非对映异构体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：在NMR时间尺度上该非对映异构体以1.7∶1(δ(ppm)5.84∶5.87)的一对非对映异构体存在，表现为起始原料C3-甲醇质子从5.12ppm低场的多重峰向5.8ppm的作为酯化产物中的一对双二重峰(J＝4.68，2.57Hz)的特征化学位移变化。
允许滤液在环境温度下静置5小时得到第二形式的晶体(2.4g)，显示为(2S)-叔丁基(3S，4R)-2-氧代-4-苯基氮杂环丁烷-3-基吡咯烷-1，2-二甲酸酯的3S，4R-非对映异构体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：在NMR时间尺度上该非对映异构体以1∶1.9(δ(ppm)5.90∶5.94)的一对非对映异构体存在，表现为起始原料C3-甲醇质子从5.12ppm低场的多重峰向5.9ppm的作为酯化产物中一对双二重峰(J＝4.68，2.57Hz)的特征化学位移变化。
经典热力学控制拆分和动力学拆分之间的差别在于使用化学计量的试剂，小心的低温控制不是关键性的。然而，经典的拆分需要一个额外的非对映异构体酯的脱脂步骤以回收所需的C3-羟基取代的β-内酰胺。
实施例5：旋光活性(+)-顺式-3-三甲基甲硅烷氧基-4-苯基-氮杂环丁烷-2-酮
Figure S2006800288633D00221
将旋光活性的(+)-顺式-3-羟基-4-苯基-氮杂环丁烷-2-酮(3.4g，20.8mmol)与三乙胺(5.8g，57.4mmol)和DMAP(76mg，0.62mmol)在0℃下一起溶于THF(30ml)中。滴加三甲基甲硅烷基氯(2.4g，22mmol)，并将混合物搅拌30分钟。TLC(3∶1乙酸乙酯∶己烷)显示完全转化成较低极性的产物。混合物用乙酸乙酯稀释(30ml)，用饱和碳酸氢钠水溶液(15ml)、盐水(15ml)洗涤，并在硫酸钠(5g)上干燥。过滤硫酸钠，并将滤液浓缩，溶剂用庚烷(50ml)交换得到白色粉末。粉末通过布氏漏斗经由真空过滤收集，在环境温度下真空(＜1mmHg)干燥至恒重3.45g(72％产率)，mp：120～122℃，[α]22 578＝+81.9(MeOH，1.0)，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：-0.08(s，9H)，4.79(d，J＝4.4Hz，1H)，5.09(dd，J＝4.4，2.7Hz，1H)，6.16(bm，1H)，7.3～7.4(m，5H)。
实施例6：旋光活性(+)-顺式-N-叔丁氧基羰基-3-三甲基甲硅烷氧基-4-苯基-氮杂环丁烷-2-酮
Figure S2006800288633D00231
向旋光活性的(+)-顺式-3-三甲基甲硅烷氧基-4-苯基-氮杂环丁烷-2-酮(0.95g，4mmol)在THF(10mL)中的溶液中加入三乙胺(1.1g，5mmol)、DMAP(15mg，0.12mmol)和二碳酸二叔丁酯(Boc2O，5.04g，5mmol)。在环境温度下搅拌混合物直到停止放出气体，经由TLC(2∶1乙酸乙酯∶庚烷)观察到完全转化成较低极性的产物。将反应混合物用庚烷(20ml)稀释并通过硅胶(10g)滤垫过滤，在30℃的旋转蒸发器中浓缩直到发生晶体形成。通过布氏漏斗经由真空过滤收集晶体，用冷庚烷洗涤，在环境温度下真空(＜1mmHg)干燥至恒重0.87g(65％)。mp：85～88℃，[α]22 578＝+106.9(MeOH，1.0)，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：-0.07(s，9H)，1.38(s，9H)，5.01(d，J＝5.6Hz，1H)，5.06(d，J＝5.6Hz，1H)，7.26～7.38(m，5H)。
实施例7：从(+)-顺式-3-羟基-4-苯基-氮杂环丁烷-2-酮生成(+)-顺式-N-苯甲酰基-3-(2-甲氧基-2-丙氧基)-4-苯基-氮杂环丁烷-2-酮
Figure S2006800288633D00232
将(+)-顺式-3-羟基-4-苯基-氮杂环丁烷-2-酮(13.67g，83.8mmol)在氮气下以20mL/g的浓度溶于无水THF(275ml)中，冷却至-15到-10℃，加入TsOH一水合物(0.340g，1.8mmol)。在该温度下向反应中滴加2-甲氧基丙烯(6.49g，90mmol)。反应混合物的样品用5％的在乙酸乙酯中的TEA溶液猝灭，由TLC(3∶1乙酸乙酯∶庚烷)监测向该中间体的转化。一旦反应完全，加入三乙胺(25.5g，251mmol)和DMAP(0.220g，1.8mmol)。将苯甲酰氯(12.95g，92.18mmol)加入反应混合物中然后加温至环境温度，进行搅拌直到完成向(+)-顺式-N-苯甲酰基-3-(2-甲氧基-2-丙氧基)-4-苯基-氮杂环丁烷-2-酮(3～5小时)的转化。混合物用与THF体积相等的庚烷稀释。滤出固体盐，混合物用水、饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤。将有机相通过硅胶过滤，将滤液浓缩直到晶体形成。通过真空过滤收集固体，并用庚烷∶三乙胺(95∶5)洗涤，获得白色固体(21.0g，61.9mmol，74％产率)。Mp：98～100℃，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：0.99(s，3H)，1.54(s，3H)，3.15(s，3H)，5.27(d，J＝6.3Hz，1H)，5.41(d，J＝6.3Hz，1H)，7.30 to 7.43(m，5H)，7.47(t，J＝7.54Hz，2H)，7.59(m，J＝7.54Hz，1H))，8.02(m，J＝7.54Hz，2H)。

Claims (49)

1、一种用于拆分第一和第二C3-羟基取代的β-内酰胺对映异构体的对映异构体混合物的方法，包括：
(1)在胺存在下用旋光活性的脯氨酸酰化剂处理对映异构体混合物以形成产物混合物，该产物混合物含有通过第一和第二C3-羟基取代的β-内酰胺对映异构体分别与旋光活性的脯氨酸酰化剂反应形成的第一和第二C3-酯取代的β-内酰胺非对映异构体，该产物混合物任选还含有未反应的第二C3-羟基β-内酰胺对映异构体，和
(2)从未反应的第二C3-羟基β-内酰胺对映异构体或第二C3-羟基取代的β-内酰胺非对映异构体中分离第一C3-酯取代的β-内酰胺非对映异构体。
2、根据权利要求1所述的方法，其中对映异构体混合物中基本上所有的第一对映异构体都被转化成第一C3-酯取代的β-内酰胺非对映异构体，而对映异构体混合物中基本上所有的第二对映异构体在产物混合物中保持未反应。
3、根据权利要求1所述的方法，其中对映异构体混合物中基本上所有的第一和第二对映异构体都被转化成产物混合物中的第一和第二C3-酯取代的β-内酰胺。
4、根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其中旋光活性的脯氨酸酰化剂通过用酸酰化剂和胺处理旋光活性的脯氨酸或脯氨酸衍生物而制备。
5、根据权利要求1或2所述的方法，其中未反应的对映异构体通过结晶从非对映异构体中分离。
6、根据权利要求1或3所述的方法，其中非对映异构体通过结晶分离。
7、根据权利要求1-3、5或6中任一项所述的方法，其中旋光活性的脯氨酸酰化剂是N-叔丁氧羰基-L-脯氨酸或N-苄氧羰基-L-脯氨酸的酰基卤、酸酐、或混合酐。
8、根据权利要求4-6中任一项所述的方法，其中旋光活性的脯氨酸酰化剂通过用酸酰化剂和胺处理N-叔丁氧羰基-L-脯氨酸或N-苄氧羰基-L-脯氨酸而制备。
9、根据权利要求7或8所述的方法，其中旋光活性的脯氨酸酰化剂是N-叔丁氧羰基-L-脯氨酸的酰基卤、酸酐或混合酐。
10、根据权利要求7或8所述的方法，其中旋光活性的脯氨酸是N-苄氧羰基-L-脯氨酸的酰基卤、酸酐或混合酐。
11、根据权利要求4或8所述的方法，其中酸酰化剂是对甲苯磺酰氯(TsCl)、甲磺酰氯(MsCl)、草酰氯、二碳酸二叔丁酯(Boc2O)、二环己基碳二亚胺(DCC)、氯甲酸烷基酯、2-氯-1，3，5-三硝基苯、聚磷酸酯、氯磺酰基异氰酸酯、Ph3P-CCl4或它们的结合。
12、根据权利要求1-11任一项所述的方法，其中胺是芳族胺。
13、根据权利要求12所述的方法，其中芳族胺是取代的或未取代的吡啶，取代的或未取代的咪唑，或它们的结合。
14、根据权利要求13所述的方法，其中芳族胺是吡啶N，N’-二甲基氨基吡啶(DMAP)、咪唑、1-甲基咪唑、1，2-二甲基咪唑、苯并咪唑、N，N’-羰基二咪唑、或它们的结合。
15、根据权利要求1-14任一项所述的方法，其中该对映异构体混合物是顺式β-内酰胺的混合物。
16、根据权利要求1-15任一项所述的方法，其中对映异构体混合物中的β-内酰胺具有以下通式顺式-1和顺式-2：
Figure S2006800288633C00021
顺-1                                顺-2
其中，
X2b是氢，烷基，链烯基，炔基，芳基，杂环或-SX7；
X3是烷基，链烯基，炔基，芳基，酰氧基，烷氧基，酰基或杂环，或与X5以及它们连接的碳和氮一起形成杂环；和
X5是氢，烃基，取代的烃基，-COX10，-COOX10，-CONX8X10，-SiR51R52R53，或与X3以及它们连接的氮和碳一起形成杂环；
X7是氢，烃基，取代的烃基，或杂环；
X8是氢，烃基，取代的烃基，或杂环；
X10是烃基，取代的烃基，或杂环；和
R51，R52和R53独立地是烷基，芳基或芳烷基。
17、根据权利要求16所述的方法，其中X2b是氢。
18、根据权利要求16或17任一项所述的方法，其中X3是芳基。
19、根据权利要求16或17任一项所述的方法，其中X3是杂环。
20、根据权利要求16或17任一项所述的方法，其中X3是苯基。
21、根据权利要求16或17任一项所述的方法，其中X3是呋喃基。
22、根据权利要求16或17任一项所述的方法，其中X3是噻吩基。
23、根据权利要求16或17任一项所述的方法，其中X3是环丙基。
24、根据权利要求16-23中任一项所述的方法，其中X5是氢。
25、根据权利要求16-23中任一项所述的方法，其中X5是-COX10和X10是烷基，链烯基或芳基。
26、根据权利要求16-24中任一项所述的方法，其中X5是-COX10和X10是苯基。
27、根据权利要求16-24中任一项所述的方法，其中X5是-COOX10和X10是正丙基，异丙基，正丁基，异丁基或叔丁基。
28、根据权利要求16-24中任一项所述的方法，其中X5是-COOX10和X10是叔丁基。
29、根据权利要求16-24中任一项所述的方法，其中X5是-SiR51R52R53。
30、根据权利要求29所述的方法，其中R51，R52和R53独立地是甲基，乙基，丙基，苯基或苄基。
31、根据权利要求30所述的方法，其中R51，R52和R53是甲基。
32、一种β-内酰胺化合物，其具有以下通式4的结构：
Figure S2006800288633C00041
其中
a是1或2，其中杂环是脯氨酸或高脯氨酸；
破折线表示C3和C4环碳原子之间任选的双键；
Rn是氮保护基；
X2b是氢，烷基，链烯基，炔基，芳基，杂环或-SX7；
X3是烷基，链烯基，炔基，芳基，酰氧基，烷氧基，酰基或杂环，或与X5以及它们连接的碳和氮一起形成杂环；
X5是氢，烃基，取代的烃基，-COX10，-COOX10，-CONX8X10，-SiR51R52R53，或与X3以及它们连接的氮和碳一起形成杂环；
X7是氢，烃基，取代的烃基，或杂环；
X8是氢，烃基，取代的烃基，或杂环；
X10是烃基，取代的烃基，或杂环；和
R51，R52和R53独立地是烷基，芳基或芳烷基。
33、根据权利要求32所述的β-内酰胺化合物，其中Rn是叔丁氧羰基。
34、根据权利要求32所述的β-内酰胺化合物，其中Rn是苄氧羰基。
35、根据权利要求32-34中任一项所述的β-内酰胺化合物，其中X2b是氢。
36、根据权利要求32-35中任一项所述的β-内酰胺化合物，其中X3是芳基。
37、根据权利要求32-35中任一项所述的β-内酰胺化合物，其中X3是杂环。
38、根据权利要求32-35中任一项所述的β-内酰胺化合物，其中X3是苯基。
39、根据权利要求32-35中任一项所述的β-内酰胺化合物，其中X3是呋喃基。
40、根据权利要求32-35中任一项所述的β-内酰胺化合物，其中X3是噻吩基。
41、根据权利要求32-35中任一项所述的β-内酰胺化合物，其中X3是环烷基。
42、根据权利要求32-41中任一项所述的β-内酰胺化合物，其中X5是氢。
43、根据权利要求32-41中任一项所述的β-内酰胺化合物，其中X5是-COX10和X10是烷基，链烯基或芳基。
44、根据权利要求32-41中任一项所述的β-内酰胺化合物，其中X5是-COX10和X10是苯基。
45、根据权利要求32-41中任一项所述的β-内酰胺化合物，其中X5是-COOX10和X10是正丙基，异丙基，正丁基，异丁基或叔丁基。
46、根据权利要求32-41中任一项所述的β-内酰胺化合物，其中X5是-COOX10和X10是叔丁基。
47、根据权利要求32-41中任一项所述的方法，其中X5是-SiR51R52R53。
48、根据权利要求47所述的方法，其中R51，R52和R53独立地是甲基，乙基，丙基，苯基或苄基。
49、根据权利要求48所述的方法，其中R51，R52和R53是甲基。
CNA2006800288633A 2005-06-10 2006-06-08 β-内酰胺对映异构体混合物的拆分 Pending CN101238097A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US68942505P 2005-06-10 2005-06-10
US60/689,425 2005-06-10
US60/708,931 2005-08-17

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN101238097A true CN101238097A (zh) 2008-08-06

Family

ID=39921100

Family Applications (5)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNA2006800288741A Pending CN101238098A (zh) 2005-06-10 2006-06-08 β-内酰胺的合成
CNA2006800288633A Pending CN101238097A (zh) 2005-06-10 2006-06-08 β-内酰胺对映异构体混合物的拆分
CNA200680029409XA Pending CN101243061A (zh) 2005-06-10 2006-06-08 制备多西他赛的方法
CNA2006800293294A Pending CN101243060A (zh) 2005-06-10 2006-06-08 制备紫杉醇的方法
CNA2006800294992A Pending CN101243095A (zh) 2005-06-10 2006-06-08 多环稠环化合物的生产方法

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNA2006800288741A Pending CN101238098A (zh) 2005-06-10 2006-06-08 β-内酰胺的合成

Family Applications After (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNA200680029409XA Pending CN101243061A (zh) 2005-06-10 2006-06-08 制备多西他赛的方法
CNA2006800293294A Pending CN101243060A (zh) 2005-06-10 2006-06-08 制备紫杉醇的方法
CNA2006800294992A Pending CN101243095A (zh) 2005-06-10 2006-06-08 多环稠环化合物的生产方法

Country Status (2)

Country Link
CN (5) CN101238098A (zh)
ZA (5) ZA200710560B (zh)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103145654A (zh) * 2013-04-12 2013-06-12 江苏斯威森生物医药工程研究中心有限公司 一种多西他赛的半合成方法
CN103896964B (zh) * 2014-03-31 2016-04-13 南京工业大学 一类头孢中间体的制备方法
CN112939836B (zh) * 2021-03-17 2022-11-18 河南大学 一种β-内酰胺类化合物及制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN101238098A (zh) 2008-08-06
ZA200710567B (en) 2009-11-25
ZA200710663B (en) 2009-11-25
CN101243061A (zh) 2008-08-13
ZA200710665B (en) 2009-07-29
ZA200710664B (en) 2009-11-25
ZA200710560B (en) 2009-12-30
CN101243095A (zh) 2008-08-13
CN101243060A (zh) 2008-08-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100309973B1 (ko) 신규β-락탐,탁산의제조방법및측쇄함유탁산
JPH0830050B2 (ja) タキソールの製造方法
JPH0383956A (ja) フエニルイソセリン誘導体のエナンチオ選択的製造方法
CN101238097A (zh) β-内酰胺对映异构体混合物的拆分
SU1442071A3 (ru) Способ получени производных 4-ацетокси-3-оксиэтилазетидин-2-она (его варианты)
CN110551144B (zh) 一种阿莫西林的制备方法
US20070232806A1 (en) Hydride reduction process for preparing quinolone intermediates
KR101333438B1 (ko) 도세탁셀의 제조 방법
ES2273698T3 (es) Semisintesis de pactitaxel usando dialquildiclorosilanos.
CN101921237B (zh) 一种4-乙基-2,3-双氧代哌嗪-1-甲酸酯的制备方法
CN101172962B (zh) 经口给药用碳青霉素烯化合物的合成中间体
CN102174047A (zh) 一种多尼培南的新型制备工艺
CN104744526A (zh) 一种水苏糖的化学合成方法
CN100348589C (zh) 从c－7,c－10双苄酯基浆果赤霉素iii合成红豆杉醇的方法和有用的中间体
EP1580191A1 (en) Process for producing carbapenem compound for oral administration
WO2008075834A1 (en) Method of preparing taxane derivatives and intermediates used therein
WO2006135669A2 (en) RESOLUTION OF ENANTIOMERIC MIXTURES OF β-LACTAMS
CN104744542A (zh) 一种蔗糖伯位羟基的选择性修饰方法
CN104650119A (zh) 一种β-内酰胺化合物的制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Open date: 20080806