JPH0830050B2 - タキソールの製造方法 - Google Patents

タキソールの製造方法

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JPH0830050B2
JPH0830050B2 JP2141225A JP14122590A JPH0830050B2 JP H0830050 B2 JPH0830050 B2 JP H0830050B2 JP 2141225 A JP2141225 A JP 2141225A JP 14122590 A JP14122590 A JP 14122590A JP H0830050 B2 JPH0830050 B2 JP H0830050B2
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aryloyloxy
alkenoyloxy
alkinoyloxy
aryl
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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    • C07D305/14—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
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    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Description

【発明の詳細な説明】 発明の背景 本発明は、新規β−ラクタム類、それらの製造方法、
およびそれらのβ−ラクタム類の使用を含むタキソール
（taxol）の製造方法に関するものである。
タキソールが属しているテルペン類であるタキサン
（taxane）の一群は、生物学および化学の両分野におい
て相当な興味をもたれている。タキソールは、抗白血病
性および腫瘍阻害活性の広いスペクトルを有する有望な
癌化学療法剤であつて、次の構造を有する： この有望な活性の故に、タキソールは最近、フランスお
よび米国の両国において臨床試験にかけられている。
これらの臨床試験のためのタキソールの供給は、現在
は数値のイチイ由来の樹皮によりなされている。しかし
ながら、タキソールは、これらの成長が遅い常緑樹の樹
皮中に、微量に見出されるのみであり、このタキソール
の限られた供給が、要求を満たさないという重大な問題
を生じている。このため、近年化学者は、タキソール類
の調製のための発展可能な合成経路を見出すべく力を注
いできた。その結果は、これまでのところ完全に満足な
ものとは言えなかつた。
提案された合成経路のひとつは、市販の化学品からの
４環式タキサン核の合成に関する。タキソール同種体で
あるタクシン（taxusin）の合成は、HoltonらのJACS 11
0、6558（1988）により報告されている。この方法にお
いてもたらされた発展にもかかわらず、タキソールの最
終的な全合成は、しかしながら多工程で煩雑であり、か
つ不経済な方法である。
タキソール調製の別法は、GreeneらのJACS 110、5917
（1988）に記述されており、タキソールの同種体である
下記の構造 を有する10−デアセチルバツカチンIIIの使用に関す
る。10−デアセチルバツカチンは、Taxusbaccataの葉か
ら得ることができるため、タキソールより容易に入手で
きる。Greeneらの方法に従うと、C10アセチル基の付
加、およびβ−アミドカルボン酸単位を用いたC-13アル
コールのエステル化を経るC13β−アミドエステル側鎖
の付加により、10−デアセチルバツカチンIIIがタキソ
ールに変換される。この方法は、比較的少ない工程のみ
を必要とするが、しかしながら、β−アミドカルボン酸
単位の合成が、低収率で進行する多工程法であり、か
つ、カツプリング反応が、煩雑であり、やはり低収率で
進行する。しかしながら、このカツプリング反応は、重
要な工程であり、WaniらのJACS 93、2325（1971）にお
いて、C13のβ−アミドエステル側鎖の存在が、抗−腫
瘍活性のために必要であることが示されているように、
タキソールまたはタキソールの生物学的に活性な誘導体
の全ての期待される合成において必要とされる。
タキソールまたは他の有力な抗−腫瘍剤の合成におい
て残つた主な困難性は、C13酸素に容易に結合してβ−
アミドエステル側鎖を与えることができる入手が容易な
単位が無いことである。このような単位およびその高収
率をもつての付加方法の開発は、タキソールならびに関
連する修飾された核置換基の組または修飾されたC13側
鎖を有する抗−腫瘍剤の合成を容易にするであろう。こ
の必要性は、新規で容易に入手可能な側鎖前駆体化学単
位およびそのC13酸素への付加の効率的方法の発見によ
り満たされた。
発明の要約 従つて、本発明の目的のうちには、タキソール類合成
のための側鎖前駆体の提供、および比較的高い収率をも
つてタキソール中間体を与えるための該側鎖前駆体の付
加方法の提供がある。
従つて、本発明は、概略的には式 式中、R1は、アリール、置換アリール、アルキル、ア
ルケニル、またはアルキニル；R2は、水素、エトキシエ
チル、アセタール、または他のヒドロキシル保護基；な
らびにR3は、アリール、置換アリール、アルキル、アル
ケニルまたはアルキニルである、 を有するβ−ラクタム１である側鎖前駆体に向けられて
いる。
より詳細には、本発明は、式 式中、ＡおよびＢは、独立して水素もしくは低級アルカ
ノイルオキシ、アルケノイルオキシ、アルキノイルオキ
シ、もしくはアリーロイルオキシであるか、または、 ＡおよびＢは、いっしょになってオキソを形成し； ＬおよびＤは、独立して水素もしくはヒドロキシもしく
は低級アルカノイルオキシ、アルケノイルオキシ、アル
キノイルオキシもしくはアリーロイルオキシであり； ＥおよびＦは、独立して水素もしくは低級アルカノイル
オキシ、アルケノイルオキシ、アルキノイルオキシ、も
しくはアリーロイルオキシであるか、または、 ＥおよびＦは、いっしょになってオキソを形成し； Ｇは、水素もしくはヒドロキシもしくは低級アルカノイ
ルオキシ、アルケノイルオキシ、アルキノイルオキシ、
もしくはアリーロイルオキシであるか、または、 ＧおよびＭは、いっしょになってオキソもしくはメチレ
ンを形成するか、または、ＧおよびＭは、いっしょにな
ってオキシラン環を形成するか、または、 ＭおよびＦは、いっしょになってオキセタン環を形成
し； Ｊは、水素、ヒドロキシ、もしくは低級アルカノイルオ
キシ、アルケノイルオキシ、アルキノイルオキシもしく
はアリーロイルオキシであるか、または、 Ｉは、水素、ヒドロキシ、もしくは低級アルカノイルオ
キシ、アルケノイルオキシ、アルキノイルオキシもしく
はアリーロイルオキシであるか、または、ＩおよびＪ
は、いっしょになってオキソを形成し；そして Ｋは、水素、ヒドロキシもしくは低級アルコキシ、アル
カノイルオキシ、アルケノイルオキシ、アルキノイルオ
キシ、もしくはアリーロイルオキシであり；そして ＰおよびＱは、独立して水素もしくは低級アルカノイル
オキシ、アルケノイルオキシ、アルキノイルオキシ、も
しくはアリーロイルオキシであるか、または、 ＰおよびＱは、いっしょになってオキソを形成し；そし
て ＳおよびＴは、独立して水素もしくは低級アルカノイル
オキシ、アルケノイルオキシ、アルキノイルオキシもし
くはアリーロイルオキシであるか、または、 ＳおよびＴは、いっしょになってオキソを形成し；そし
て ＵおよびＶは、独立して水素もしくは低級アルキル、ア
ルケニル、アルキニル、アリール、もしくは置換アリー
ルであり；そして Ｗは、アリール、置換アリール、低級アルキル、アルケ
ニル、もしくはアルキニルである、 を有するタキソールを製造するに際し、式 式中、R1は、フエニル、置換フエニル、アリール、アル
キル、アルケニル、またはアルキニルであり； R2は、ヒドロキシル保護基であり；そして R3は、フエニル、置換フエニル、アリール、アルキル、
アルケニル、またはアルキニルである、 を有するβ−ラクタムを、式 式中、Ａ、Ｂ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｉ、Ｊ、ＫおよびＭは上記
のとおりであり、 そしてX1およびX2はヒドロキシル保護基である、 を有するアルコールと接触させ、前記β−ラクタムと前
記アルコールとの接触を、タキソールの合成における中
間体として使用するのに適したβ−アミドエステルを形
成させるために該β−ラクタムの該アルコールとの反応
を引き起こす有効な条件下において、充分な量の第三ア
ミン活性化剤の存在下に行ない、そして該中間体をタキ
ソールに変換することからなる、タキソールの製造方法
関する。
詳細な記述 本発明は、β−ラクタム１およびその誘導体に関し、
その構造は、下記に示される。
上述したように、R1は、アリール、置換アリール、アル
キル、アルケニル、またはアルキニルであり；R2は、水
素、エトキシエチル、アセタールまたは他のヒドロキシ
ル保護基であり；ならびにR3は、アリール、置換アリー
ル、アルキル、アルケニル、またはアルキニルである。
好ましくは、R1は、フエニル、置換フエニル、またはア
リールであり；R2は、エトキシエチル、2,2,2−トリク
ロロエトキシメチル、または他のアセタールヒドロキシ
ル保護基であり；ならびにR3は、フエニル、置換フエニ
ル、またはアリールである。R1およびR3がフエニルであ
る好ましいβ−ラクタム類の２つの構造は、下記に示さ
れる。
IUPACの規則に従うと、β−ラクタム類２および３の名
称は、２が、１−ベンゾイル−４−フエニル−３−（１
−エトキシエトキシ）アゼチジン−２−オン、および３
が、１−ベンゾイル−４−フエニル−３−（2,2,2−ト
リクロロエトキシメトキシ）アゼチジン−２−オンであ
る。最も好ましいβ−ラクタムは、β−ラクタム２であ
る。
本発明によると、次に構造式： 式中、ＡおよびＢは、独立して水素もしくは低級アルカ
ノイルオキシ、アルケノイルオキシ、アルキノイルオキ
シ、もしくはアリーロイルオキシであるか、または ＡおよびＢは、いつしよになつてオキソを形成し;Lおよ
びＤは、独立して水素もしくはヒドロキシもしくは低級
アルカノイルオキシ、アルケノイルオキシ、アルキノイ
ルオキシもしくはアリーロイルオキシであり； ＥおよびＦは、独立して水素もしくは低級アルカノイル
オキシ、アルケノイルオキシ、アルキノイルオキシ、も
しくはアリーロイルオキシであるか、または、 ＥおよびＦは、いつしよになつてオキソを形成し;Gは、
水素もしくはヒドロキシもしくは低級アルカノイルオキ
シ、アルケノイルオキシ、アルキノイルオキシ、もしく
はアリーロイルオキシであるか、または、 ＧおよびＭは、いつしよになつてオキソもしくはメチレ
ンを形成するか、または、 ＧおよびＭは、いつしよになつてオキシランを形成する
か、または、 ＭおよびＦは、いつしよになつてオキセタンを形成し； Ｊは、水素、ヒドロキシ、もしくは低級アルカノイルオ
キシ、アルケノイルオキシ、アルキノイルオキシもしく
はアリーロイルオキシであるか、またはＩは、水素、ヒ
ドロキシ、もしくは低級アルカノイルオキシ、アルケノ
イルオキシ、アルキノイルオキシもしくはアリーロイル
オキシであるか、または、ＩおよびＪは、いつしよにな
つてオキソを形成し；ならびに Ｋは、水素、ヒドロキシもしくは低級アルコキシ、アル
カノイルオキシ、アルケノイルオキシ、アルキノイルオ
キシ、もしくはアリーロイルオキシであり；ならびに ＰおよびＱは、独立して水素もしくは低級アルカノイル
オキシ、アルケノイルオキシ、アルキノイルオキシ、も
しくはアリーロイルオキシであるか、または、 ＰおよびＱは、いつしよになつてオキソを形成し；なら
びに ＳおよびＴは、独立して水素もしくは低級アルカノイル
オキシ、アルケノイルオキシ、アルキノイルオキシもし
くはアリーロイルオキシであるか、または ＳおよびＴは、いつしよになつてオキソを形成し；なら
びに ＵおよびＶは、独立して水素もしくは低級アルキル、ア
ルケニル、アルキニル、アリール、もしくは置換アリー
ルであり；ならびに Ｗは、アリール、置換アリール、低級アルキル、アルケ
ニル、もしくはアルキニルである、 を有するタキソール中間体類、天然タキソールおよび非
−天然産生タキソール類を調製するための方法が与えら
れる。
単一または種々の置換基を伴つて上記に定義されたタ
キソールのアルキル基は、好ましくは、主鎖に１〜６個
の炭素原子を有し、10個までの炭素原子を含む低級アル
キルである。それらは、直鎖または分枝鎖であつてよ
く、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、イソブチル、tert−ブチル、アリール、ヘキシル等
を含む。
単一または種々の置換基を伴つて上記に定義されたタ
キソールのアニケニル基は、好ましくは、主鎖に２〜６
個の炭素原子を有し、10個までの炭素原子を含む低級ア
ルケニルである。それらは、直鎖または分枝鎖であつて
よく、エテニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニ
ル、イソブテニル、アリール、ヘキセニル等を含む。
単一または種々の置換基を伴つて上記に定義されたタ
キソールのアルキニル基は、好ましくは、主鎖に２〜６
個の炭素原子を有し、10個までの炭素原子を含む低級ア
ルキニルである。それらは、直鎖または分枝鎖であつて
よく、エチニル、プロピニル、ブチニル、イソブチニ
ル、アリール、ヘキシニル等を含む。
アルカノイルオキシの例は、アセテート、プロピオネ
ート、ブチレート、バラレート、イソブチレート等を含
む。最も好ましいアルカノイルオキシは、アセテートで
ある。
タキソールのアリール残基は、単一または種々の置換
基を伴つて、６〜10個の炭素原子を含み、フエニル、α
−ナフチルまたはβ−ナフチル等を含む。置換基類は、
アルカンオキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、アルキル、ア
リール、アルケニル、アシル、アシロキシ、ニトロ、ア
ミノ、アミド等を含む。フエニルは、より好ましいアリ
ールである。
置換基Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｌ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｍ、Ｉ、Ｊ、
Ｋ、Ｐ、Ｑ、Ｓ、Ｔ、Ｕ、ＶおよびＷの好ましい値は、
下記第１表に示してある。
該一般式に含まれる化合物例は、以下に示される： 本発明の方法に従つて、β−ラクタム類１は、アルコ
ールおよび活性化剤、好ましくは、トリエチルアミン、
ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルイ
ミジゾール、および４−ジメチルアミノピリジン（DMA
P）等の３級アミンの存在下で、β−アミドエステルに
変換される。例えば、β−ラクタム類１は、４−ジメチ
ルアミノピリジン（DMAP）の存在下で、タキサン４環核
およびC13ヒドロキシル基を有する化合物と反応して、C
13にβ−アミドエステル基を有する物質を与える。
最も好ましくは、該アルコールは、GreeneらのJACS 1
10、5917（1988）に記述されている方法、または他の経
路により得ることができる７−Ｏ−トリエチルシリルバ
ツカチンIIIである。Greeneらにより報告されているよ
うに、10−デアセチルバツカチンIIIは、下記の反応ス
キームに従つて７−Ｏ−トリエチルシリルバツカチンII
Iに変換される： 報告されている注意深く最適化された条件下において、
10−デアセチルバツカチンIIIは、20当量の(C2H5)3SiCl
と、50mLのピリジン/m molの10−デアセチルバツカチン
IIIの存在下でアルゴン雰囲気下に23℃にて20時間反応
に付され、７−トリエチルシリル−10−デアセチルバツ
カチンIII（32a）を、反応生成物として精製後の収率84
-86％をもつて与える。次いで、該反応生成物は、32aの
m molあたり５当量のCH3COClおよび25mLのピリジンを用
いて、０℃にてアルゴン雰囲気下で48時間アセチル化さ
れ、86％の収率の７−Ｏ−トリエチルシリルバツカチン
III（32b）を与える。GreeneらのJACS 110、5917（198
8）の5918頁。
下記の反応スキームに示されるように、７−Ｏ−トリ
エチルシリルバツカチンIII32bは、本発明のβ−ラクタ
ムと室温にて反応に付され、Ｃ−７およびＣ−２′ヒド
ロキシル基が、それぞれトリエチルシリルおよびエトキ
シエチル保護基により保護されているタキソール中間体
を与える。次いでこれらの基は、エステル結合およびタ
キソール置換基を乱すことがないような温和な条件下に
て加水分解される。
このスキームは、天然生成物タキソールの合成に関す
るものであるが、天然または非天然の供給源から誘導さ
れ得るβ−ラクタムまたは４環アルコールのいずれかの
修飾により、本発明に含まれると考えられる他の合成タ
キソールの調製に使用することができる。
別法として、β−ラクタム１は、活性化剤および７−
Ｏ−トリエチルシリルバツカチンIII以外のアルコール
の存在下にβ−アミドに変換され、タキソール中間体を
形成することもできる。次いでタキソール合成は、該タ
キソール中間体を用いて適当な反応スキームのもとに進
められてもよい。
単一または種々の置換基を伴つて上記に定義されたβ
−ラクタムのアルキル基は、好ましくは、主鎖に１〜６
個の炭素原子を有し、15個までの炭素原子を含む低級ア
ルキルである。それらは、直鎖または分枝鎖であつてよ
く、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、イソブチル、tert−ブチル、アリール、ヘキシル等
を含む。
単一または種々の置換基を伴つて上記に定義されたβ
−ラクタムのアルケニル基は、好ましくは、主鎖に２〜
６個の炭素原子を有し、15個までの炭素原子を含む低級
アルケニルである。それらは、直鎖または分枝鎖であつ
てよく、エテニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテ
ニル、イソブテニル、アリール、ヘキセニル等を含む。
単一または種々の置換基を伴つて上記に定義されたβ
−ラクタムのアルキニル基は、好ましくは、主鎖に２〜
６個の炭素原子を有し、15個までの炭素原子を含む低級
アルキニルである。それらは、直鎖または分枝鎖であつ
てよく、エチニル、プロピニル、ブチニル、イソブチニ
ル、アリール、ヘキシニル等を含む。
β−ラクタムのアルカノイルオキシの例は、アセテー
ト、プロピオネート、ブチレート、バラレート、イソブ
チレート等を含む。より好ましいアルカノイルオキシの
例は、アセテートである。
記述されたβ−ラクタム残基は、単一または種種の置
換基を伴つて、６〜15個の炭素原子を含み、フエニル、
α−ナフチルまたはβ−ナフチル等を含む。置換基類
は、アルカンオキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、アルキ
ル、アリール、アルケニル、アシル、アシロキシ、ニト
ロ、アミノ、アミド等を含む。フエニルは、より好まし
いアリールである。
上記のように、β−ラクタム１のR2は、アルキル、ア
シル、エトキシエチル、2,2,2−トリクロロエトキシメ
チル、または他のヒドロキシル保護基、例えばメトキシ
メチル、ベンジルオキシメチル等のアセタール類または
エーテル類；アセテート等のエステル類；メチルカルボ
ネート等のカルボネート類などであつてよい。該ヒドロ
キシル基のための種々の保護基、およびそれらの合成
は、T.W.Greeneによる“Protective Groups in Organic
Synthesis"、John Wiley and Sons、1981に見出される
であろう。選択されたヒドロキシル保護基は、タキソー
ル中間体のエステル結合または他の置換基を乱すことが
ないような充分に温和な条件下で、容易に除去されなけ
ればならない。しかしながら、R2は、好ましくはエトキ
シエチルまたは2,2,2−トリクロロエトキシメチルであ
り、最も好ましくはエトキシエチルである。
該β−ラクタム置換基R1、R2およびR3の好ましい値
を、下記に示す： 一般式に含まれる化合物例を以下に示す： 該β−ラクタム１は、数個の不整炭素を有しているた
め、本発明の化合物が不整炭素を有してジアステレオマ
ー、ラセミまたは光学的に活性な形態で存在してもよい
ことが、当業者に理解される。これらのすべての形態
は、この発明の範囲内にあるものと考えられる。より特
定的には、本発明は、エナンチオマー、ジアステレオマ
ー、ラセミ混合物、およびこれらの混合物を包含する。
該β−ラクタム類１は、容易に入手可能な材料から、
下記スキームにおいでβ−ラクタム２について例示した
ように調製され得る： 試薬類：（ａ）トリエチルアミン、CH2Cl2、25℃、18時
間；（ｂ）４当量の第二セリウムアンモニウム硝酸塩
（ceric ammoniumnitrate）、CH3CN、−10℃、10分間；
（ｃ）KOH、THF、H2O、０℃、30分間；（ｄ）エチルビ
ニルエーテル、THF、トルエンスルホン酸（cat.）、０
℃、1.5時間；（ｅ）CH3Li、エーテル、−78℃、10分
間；ベンゾイルクロライド、−78℃、１時間。
出発材料は、容易に入手可能である。α−アシルオキ
シアセチルクロライドは、グリコール酸から調製され、
３級アミンの存在下において、アルデヒド類とｐ−メト
キシアニリンから調製されるイミン類と共に閉環縮合
し、１−ｐ−メトキシフエニル−３−アシルオキシ−４
−アリールアゼチジン−２−オン類を与える。
該ｐ−メトキシフエニル基は、第二セリウムアンモニ
ウム硝酸塩を用いた酸化により、容易に除去され得、お
よび該アシルオキシ基は、この分野の経験者には周知の
標準的条件下で加水分解され、３−ヒドロキシ−４−ア
リールアゼチジン−２−オン類を与える。
３−ヒドロキシル基は、１−エトキシエチル基等の種
々の標準的な保護基を用いて保護され得る。好ましく
は、ラセミ体の３−ヒドロキシ−４−アリールアゼチジ
ン−２−オンは、保護に先立ち、対応する２−メトキシ
−２−（トリフルオロメチル）フエニル酢酸エステルの
再結晶により、純粋なエナンチオマーに分割され、右旋
性のエナンチオマーのみが、タキソールの調製に使用さ
れる。いかなる場合にも、３−（１−エトキシエトキ
シ）−４−フエニルアゼチジン−２−オンは、塩基、好
ましくはｎ−ブチルリチウムおよびアロイルクロライド
を用い、−78℃以下で処理することによりβ−ラクタム
に変換され得る。
以下の例は、本発明を例示するものである。
例 １ シス−１−ベンゾイル−３−（１−エトキシエトキシ）
−４−フエニルアゼチジノン２の調製 シス−１−ｐ−メトキシフエニル−３−アセトキシ−４
−フエニルアゼチジン−２−オン。
ベンズアルデヒドおよびｐ−メトキシアニリンから誘
導されたイミンの962mg（4.56m mol）および15mLのCH2C
l2中の0.85mL（6.07m mol）のトリエチルアミンの−20
℃における溶液に、15mLのCH2Cl2中の413mg（3.04m mo
l）のα−アセトキシアセチルクロライド溶液を、滴々
加えた。該反応混合物を、18時間で25℃まで加温した。
次いで、該反応混合物を、100mLのCH2Cl2にて希釈し、
次いでこの溶液を30mLの10％水性HClにより抽出した。
該有機層を、30mLの水および30mLの飽和重炭酸ナトリウ
ムにて洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥させ、濃縮して
固形物を得た。該固形物を、50mLのヘキサンと摩砕し、
該混合物をろ過した。残留する固形分を酢酸エチル／ヘ
キサンから再結晶させ、645mg（68％）のシス−１−ｐ
−メトキシフエニル−３−アセトキシ−４−フエニルア
ゼチジン−２−オンを、白色結晶として得た。融点163
℃ シス−３−アセトキシ−４−フエニルアゼチジン−２−
オン。
アセトニトリル700mL中の20.2gのシス−１−ｐ−メト
キシフエニル−３−アセトキシ−４−フエニルアゼチジ
ン−２−オンの溶液に、−10℃にて450mLの水中の第二
セリウムアンモニウム硝酸塩溶液を、１時間で徐々に加
えた。該混合物を−10℃にて30分間攪拌し、500mLのエ
ーテルにて希釈した。水性層を100mLのエーテルにて２
回抽出し、合せられた有機層を、100mL量の水にて２
回、100mL量の飽和重硫酸ナトリウム水溶液にて２回、1
00mL量の飽和重炭酸ナトリウム水溶液にて２回洗浄し、
濃縮して18.5gの固形分を得た。該固形分のアセトン／
ヘキサンからの再結晶で、12.3g（92％）のシス−３−
アセトキシ−４−フエニルアゼチジン−２−オンを、白
色結晶、融点152-154℃として得た。
シス−３−ヒドロキシ−４−フエニルアゼチジン−２−
オン。
200mLのTHFと280mLの1M水酸化ナトリウム水溶液との
混合物に、０℃にて、THF 265mL中のシス−３−アセト
キシ−４−フエニルアゼチジン−２−オン4.59g（22.4m
mol）の溶液を、滴下ロートにて40分間で加えた。該溶
液を０℃にて１時間攪拌し、100mLの水と100mLの飽和重
炭酸ナトリウムを加えた。該混合物を、200mL量の酢酸
エチルにて４回抽出し、合せられた有機層を硫酸ナトリ
ウム上で乾燥させ、濃縮してラセミ体のシス−３−ヒド
ロキシ−４−フエニルアゼチジン−２−オンを、白色結
晶、融点147-149℃として3.54g（97％）得た。この材料
を、その２−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）フ
エニル酢酸のエステルのヘキサン／アセトンからの再結
晶および加水分解によりエナンチオマーに分割した〔▲
α〕25 Hg▼177°。
シス−３−（１−エトキシエトキシ）−４−フエニルア
ゼチジン−２−オン 15mLのTHF中の3.41g（20.9m mol）のシス−３−ヒド
ロキシ−４−フエニルアゼチジン−２−オン溶液に、０
℃にて5mLのエチルビニルエーテルと20mg（0.2m mol）
のメタンスルホン酸とを加えた。該混合物を０℃にて20
分間攪拌し、20mLの飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈
し、40mL量の酢酸エチルで３回抽出した。合せられた酢
酸エチル層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して
4.87g（99％）のシス−３−（１−エトキシエトキシ）
−４−フエニルアゼチジン−２−オンを無色の油状物と
して得た。
シス−１−ベンゾイル−３−（１−エトキシエトキシ）
−４−フエニルアゼチジン−２−オン 40mLのTHF中の2.35g（10m mol）のシス−３−（１−
エトキシエトキシ）−４−フエニルアゼチジン−２−オ
ン溶液に、−78℃にて6.1mL（10.07m mol）のｎ−ブチ
ルリチウムの1.65Mヘキサン溶液を加えた。該混合物を
−78℃にて10分間攪拌し、10mLのTHF中の1.42g（10.1m
mol）のベンゾイルクロライド溶液を加えた。該混合物
を−78℃にて１時間攪拌し、70mLの飽和重炭酸ナトリウ
ム水溶液にて希釈し、50mL量の酢酸エチルにて３回抽出
した。合せられた酢酸エチル抽出物を硫酸ナトリウム上
で乾燥させ、濃縮して3.45gの油状物を得た。該油状物
を、シリカ上で酢酸エチル／ヘキサンにて溶出するクロ
マトグラフイにかけ、3.22g（95％）のシス−１−ベン
ゾイル−３−（１−エトキシエトキシ）−４−フエニル
アゼチジン−２−オン（２）を無色油状物として得た。
例 ２ シス−１−ベンゾイル−３−（１−エトキシエトキシ）
−４−フエニルアゼチジン−２−オン２からのβ−アミ
ドエステル類の調製 ベンジル−３−ベンズアミド−３−フエニル−２−ヒド
ロキシプロピオネート 0.3mLのTHF中の88mg（0.26m mol）のシス−１−ベン
ゾイル−３−（１−エトキシエトキシ）−４−フエニル
アゼチジン−２−オン溶液に、28mg（0.26m mol）のベ
ンジルアルコールと32mg（0.26m mol）の４−ジメチル
アミノピリジン（DMAP）とを加えた。25℃にて５時間後
に、該混合物を10mL飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈
し、20mL量の酢酸エチルで３回抽出した。合せられた酢
酸エチル層を、10mLの５％HCl水溶液および10mLの飽和
重炭酸ナトリウムにて抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥
させ、濃縮して112mg（100％）のベンジルエステルを油
状物として得、これはNMR分析により＞97％の純度であ
つた。この油状物の4mLTHF溶液に、1mLの10％HCl水溶液
を加えた。該混合物を、25℃にて30分間攪拌し、20mLの
飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、30mL量の酢酸エ
チルにて４回抽出した。合せられた酢酸エチル抽出物を
硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して固形物を得た。
固形物のクロロホルムからの再結晶により、92mg（95
％）のベンジル−３−ベンズアミド−３−フエニル−２
−ヒドロキシプロピオネートを、白色結晶、融点129-13
1℃として得た。
タキソール 小型の反応容器に、109mg（0.320m mol）の（＋）−
シス−１−ベンゾイル−３−（１−エトキシエトキシ）
−４−フエニルアゼチジン−２−オン、45mg（0.064m m
ol）の７−Ｏ−トリエチルシリルバツカチンIII、7.8mg
（0.064m mol）の４−ジメチルアミノピリジン（DMAP）
および0.032mLのピリジンを入れた。該混合物を25℃に
て12時間攪拌し、100mLの酢酸エチルで希釈した。該酢
酸エチル溶液を、20mLの10％硫酸銅水溶液にて抽出し、
硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣を酢酸エ
チルで溶出するシリカゲルのプラグを通してろ過した。
酢酸エチル／ヘキサンで溶出するフラツシユクロマトグ
ラフイ、および引続く酢酸エチル／ヘキサンからの再結
晶により、61mg（92％）の２′−（１−エトキシエトキ
シ）−７−Ｏ−トリエチルシリルタキソールを、ジアス
テレオマーの2:1混合物として得た。
２′−（１−エトキシエトキシ）−７−Ｏ−トリエチ
ルシリルタキソールの5mgの試料を、2mLのエタノールに
溶解させ、0.5mLの0.5％HCl水溶液を加えた。該混合物
を０℃にて30分間攪拌し、50mLの酢酸エチルにより希釈
した。該溶液を、20mLの飽和重炭酸ナトリウム水溶液に
て抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残
渣を、酢酸エチル／ヘキサンにより溶出するシリカゲル
上でのカラムクロマトグラフイにより精製し、4.5mg
（約90％）のタキソールを得、これは真正の試料とすべ
ての点で同等であつた。
上述したことから本発明のいくつかの目的が達成され
たことが分かるであろう。
種々の変更が、上記の組成物および方法において本発
明の範囲を離れることなく行なわれ得、上記の記述に含
まれる全ての事項が、例示として解釈され、制限的な意
味を意図しているものではない。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/395 ＡＤＶ Ｃ０７Ｆ 7/18

Claims (8)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式、 式中、ＡおよびＢは、独立して水素もしくは低級アルカ
    ノイルオキシ、アルケノイルオキシ、アルキノイルオキ
    シ、もしくはアリーロイルオキシであるか、または、 ＡおよびＢは、いっしょになってオキソを形成し； ＬおよびＤは、独立して水素もしくはヒドロキシもしく
    は低級アルカノイルオキシ、アルケノイルオキシ、アル
    キノイルオキシもしくはアリーロイルオキシであり； ＥおよびＦは、独立して水素もしくは低級アルカノイル
    オキシ、アルケノイルオキシ、アルキノイルオキシ、も
    しくはアリーロイルオキシであるか、または、 ＥおよびＦは、いっしょになってオキソを形成し； Ｇは、水素もしくはヒドロキシもしくは低級アルカノイ
    ルオキシ、アルケノイルオキシ、アルキノイルオキシ、
    もしくはアリーロイルオキシであるか、または、 ＧおよびＭは、いっしょになってオキソもしくはメチレ
    ンを形成するか、または、 ＧおよびＭは、いっしょになってオキシラン環を形成す
    るか、または、 ＭおよびＦは、いっしょになってオキセタン環を形成
    し； Ｊは、水素、ヒドロキシ、もしくは低級アルカノイルオ
    キシ、アルケノイルオキシ、アルキノイルオキシもしく
    はアリーロイルオキシであるか、または、Ｉは、水素、
    ヒドロキシ、もしくは低級アルカノイルオキシ、アルケ
    ノイルオキシ、アルキノイルオキシもしくはアリーロイ
    ルオキシであるか、または、ＩおよびＪは、いっしょに
    なってオキソを形成し；そして Ｋは、水素、ヒドロキシもしくは低級アルコキシ、アル
    カノイルオキシ、アルケノイルオキシ、アルキノイルオ
    キシ、もしくはアリーロイルオキシであり；そして ＰおよびＱは、独立して水素もしくは低級アルカノイル
    オキシ、アルケノイルオキシ、アルキノイルオキシ、も
    しくはアリーロイルオキシであるか、または、 ＰおよびＱは、いっしょになってオキソを形成し；そし
    て ＳおよびＴは、独立して水素もしくは低級アルカノイル
    オキシ、アルケノイルオキシ、アルキノイルオキシもし
    くはアリーロイルオキシであるか、または、 ＳおよびＴは、いっしょになってオキソを形成し；そし
    て ＵおよびＶは、独立して水素もしくは低級アルキル、ア
    ルケニル、アルキニル、アリール、もしくは置換アリー
    ルであり；そして Ｗは、アリール、置換アリール、低級アルキル、アルケ
    ニル、もしくはアルキニルである、 を有するタキソールを製造するに際し、式 式中、R1は、フエニル、置換フエニル、アリール、アル
    キル、アルケニル、またはアルキニルであり； R2は、ヒドロキシル保護基であり；そして R3は、フエニル、置換フエニル、アリール、アルキル、
    アルケニル、またはアルキニルである、 を有するβ−ラクタムを、式 式中、Ａ、Ｂ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｉ、Ｊ、ＫおよびＭは上記
    のとおりであり、そしてX1およびX2はヒドロキシル保護
    基である、 を有するアルコールと接触させ、前記β−ラクタムと前
    記アルコールとの接触を、タキソールの合成における中
    間体として使用するのに適したβ−アミドエステルを形
    成させるために該β−ラクタムの該アルコールとの反応
    を引き起こす有効な条件下において、充分な量の第三ア
    ミン活性化剤の存在下に行ない、そして該中間体をタキ
    ソールに変換することからなる、タキソールの製造方
    法。
  2. 【請求項２】ヒドロキシル保護基が、アセタール類、エ
    ーテル類、エステル類、およびカーボネート類から選択
    される請求項１に記載の製造方法。
  3. 【請求項３】R2が、エトキシエチルである請求項１に記
    載の製造方法。
  4. 【請求項４】アルコールが、式 式中、R4は、ヒドロキシル保護基である、 を有する請求項１に記載の方法。
  5. 【請求項５】R4が、エーテル類、エステル類、カーボネ
    ート類、およびシリル基から選択される請求項４に記載
    の方法。
  6. 【請求項６】R1がフエニルであり、そしてR3がフエニル
    である請求項１に記載の方法。
  7. 【請求項７】R4が、エトキシエチル、トリメチルシリル
    またはトリエチルシリルである請求項４に記載の方法。
  8. 【請求項８】活性化剤が、トリエチルアミン、ジイソプ
    ロピルエチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルイミジゾー
    ル、または４−ジメチルアミノピリジンである請求項１
    に記載の方法。
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