JPH0386860A - タキソールの製造方法 - Google Patents

タキソールの製造方法

Info

Publication number
JPH0386860A
JPH0386860A JP2141225A JP14122590A JPH0386860A JP H0386860 A JPH0386860 A JP H0386860A JP 2141225 A JP2141225 A JP 2141225A JP 14122590 A JP14122590 A JP 14122590A JP H0386860 A JPH0386860 A JP H0386860A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
aryl
formula
taxol
lactam
alkenyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP2141225A
Other languages
English (en)
Other versions
JPH0830050B2 (ja
Inventor
Robert A Holton
ロバート　エイ．ホルトン
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Florida State University
University of Florida
Original Assignee
Florida State University
University of Florida
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Florida State University, University of Florida filed Critical Florida State University
Priority claimed from DD341149A external-priority patent/DD300428A5/de
Publication of JPH0386860A publication Critical patent/JPH0386860A/ja
Publication of JPH0830050B2 publication Critical patent/JPH0830050B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D305/14—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の背景 本発明は、新規β−ラクタム類、それらの製造方法、シ
よびそれらのβ−ラクタム類の使用を含むタキソール（
ｂａｘｏｌ）　（Ｄ製造方法に関するものである。
タキソールが属しているテルペン類であるタキサン（ｔ
、ａｘａｎｅ　）の−群は、生物学および化学の両分野
にかいて相当な興味をもたれている。タキソールは、抗
白血病性訃よび腫瘍阻害活性の広いスペクトルを有する
有望な癌化学療法剤であって、次の構造を有する： この有望な活性の故に、タキソールは最近、フランスお
よび米国の両国に訃いて臨床試験にかけられている。
これらの臨床試験のためのタキソールの供給は、現在は
数棟のイチイ由来の樹皮によシなされている。しかしな
がら、タキソールは、これらの成長が遅い常緑樹の樹皮
中に、微量に見出されるのみでめシ、このタキソールの
限られた供給が、要求を満たさないという重大な問題を
生じている。このため、近年化学者は、タキソール類の
調製のための発展可能な合成経路を見出すべく力を注い
できた。その結果は、これまでのところ完全に満足なも
のとは言えなかった。
提案された合成経路のひとつは、市販の化学品からの４
環式タキサン核の合成に関する。タキソール同ｍ体であ
るタフシン（ｂａｘｕｓｉｎ）の合成は、ＨＯＩ　ｔｏ
ｎらのＪＡＣ８１１０，６５５８（１９８８）によシ報
告されている。この方法にかいてもたらされた発展にも
かかわらず、タキソールの最終的な全合成は、しかしな
がら多工程で煩雑であり１かつ不経済な方法である。
タキソール調製の別法は、ＧｒｅｅｎｓらのＪＡＣ８１
１０，５９１７（１９８８）に記述されてシシ、タキソ
ールの同種体である下記の構造 を有する１０−デアセチルバツカチンＩＯ使用に関する
６１０−デアセチルバツカチンは、Ｔａｘｕｓｂａｃｃ
ａ　ｔ、ａの葉から得ることができるため、タキソール
よシ容易に入手できる。Ｇｒｅｅｎｅらの方法に従うと
、ｃ１０アセチル基のけ加、訃よびβ−アミドカルボン
酸単位を用いたＣ−１３アルコールのエステル化を経る
Ｃ１６β−アミドエステル側鎖の付加によシ、１０−デ
アセチルバツカチン■がタキソールに変換される。この
方法は、比較的少ない工程のみを必要とするが、しかし
ながら、β−７ミドカルボン酸単位の合成が、低収率で
進行する多工程法であり１かつ、カップリング反応が、
煩雑であシ、やはり低収率で進行する。しかしながら、
このカップリング反応は、重要な工程でｌ）、Ｗａｎｉ
らのＪＡＣ８９３，２３２５（１９７１）にかいて、Ｃ
１５のβ−アミドエステル側鎖の存在が、抗−腫瘍活性
のために必要であることが示されているように、タキソ
ールまたはタキソールの生物学的に活性な誘導体の全て
の期待される合成にかいて必要とされる。
タキソールまたは他の有力な抗−腫瘍剤の合成にかいて
残った主な困難性は、Ｃ１３酸素に容易に結合してβ−
アミドエステル側鎖を与えることができる入手が容易な
単位が無いことである。このような単位およびその高収
率をもっての付加方法の開発は、タキソールならびに関
連する修飾された核置換基の組または修飾されたＣ１３
側鎖を有する抗−腫瘍剤の合成を容易にするであろう。
この必要性は、新規で容易に入手可能な側鎖前駆体化学
単位およびそのＣ１５酸素への付加の効率的方法の発見
によシ満たされた。
発明の要約 従って、本発明の目的のうちには、タキソール中間体の
ための側鎖前駆体の提供、および比較的高い収率をもっ
てタキソール中間体を与えるための該側鎖前駆体の付加
方法の提供がある。
従って、本発明は、概略的には式 式中、Ｒ１！′ｉ、アリール、置換アリール、アルキル
、アルケニル、またはアルキニル；Ｒ２＆：ｔ、水素、
エトキシエチル、アセタール、または他のヒドロキシル
保護基：ならびにＲ３は、アリール、置換アリール、ア
ルキル、アルケニル！たはアルキニルである、 を有するβ−ラクタム１である側鎖前駆体に向けられて
いる。
また、本発明は、アル；−ルをβ−ラクタム１と、タキ
ソールの合成にかける中間体として使用するために適し
たβ−アミドエステルを形成するために該β−ラクタム
の該アルコールとの反応を引き起こす有効な条件下にか
いて、充分な童の活性化剤の存在下で接触させることか
らなる、タキソール中間体の製造方法に関する。
また、本発明は、アルコールをβ−ラクタム１と、β−
アミドエステルタキノール中間体を形成するために該β
−ラクタムの該アルコールとの反応を引き起こす有効な
条件下にかいて、充分な量の活性化剤の存在下で接触さ
せることを含んでなるタキソールの製造方法にも関する
。次いで、該中間体は、タキソール合成にかいて使用さ
れる。
詳細な記述 本発明は、β−ラクタム１およびその誘導体に関し、そ
の構造は、下記に示される。
上述したように、 Ｒ１は、 アリール、 置換アリ− ル、アルキル、アルケニル、またはアルキニルでるり　
；Ｒ＊は、水素、エトキシエチル、アセタールまたは他
のヒドロキシル保護基であシ：ならびにＲ３ハ、アリー
ル、置換アリール、アルキル、アルケニル、またはアル
キニルである。好ましくは、Ｒ１は、フェニル、置換フ
ェニル、またはアリールであ’）　ｐ　Ｒ２は、エトキ
シエチル、２．２．２−トリクロロエトキシメチル、！
たは他のアセタールヒドロキシル保護基であり；ならび
にＲ３は、フェニル、置換フェニル、またはアリールで
ある。
ＲＩ　ＤよびＲ５がフェニルである好！しいβ−ラクタ
ム類の２つの構造は、下記に示される。
ＩＵＰＡＣの規則に従うと、β−ラクタム類２および３
の名称は、２が、１−ベンゾイル−４−７エ二ルー５−
Ｃ１−エトキシエトキシ）アゼチジン−２−オン、ｐよ
び３が、１−ベンゾイル−４−フェニル−３−（２，２
，２−トリクロロエトキシメトキシ）アゼチジン−２−
オンである。最も好ましいβ−ラクタムは、β−ラクタ
ム２である。
本発明によると、次の構造式： 式中、ＡおよびＢは、独立して水素もしくは低級アルカ
ノイルオキシ、アルケノイルオキシ、アルキノイルオキ
シ、もしくはアリ−ロイルオキシであるか、または Ａｊ？よびＢは、いっしょになってオキソを形成し；Ｌ
ＤよびＤは、独立して水素もしくはヒドロキシもしくは
低級アルカノイルオキシ、アルケノイルオキシ、アルキ
ノイルオキシもしくはアリ−ロイルオキシであり； Ｅｊ？よびＦは、独立して水素もしくは低級アルカノイ
ルオキシ、アリ−ロイルオキシ、アルキノイルオキシ、
もしくはアリ−ロイルオキシであるか、または、 Ｅｊ？よびＦは、いっしょになってオキソを形成し；Ｇ
は、水素もしくはヒドロキシもしくは低級アルカノイル
オキシ、アルケノイルオキシ、アルキノイルオキシ、も
しくはアリ−ロイルオキシであるか、または、 ＧおよびＶは、いっしょになってオキシもしくはメチレ
ンを形成するか、！たば、 ｏｐよびＭは、いっしょになってオキシシクロプロピル
環を形成するか、または、 Ｍｊ？よびＦは、いっしょになってオキソシクロエチル
環を形成し： Ｊは、水素、ヒドロキシ、もしくは低級アルカノイルオ
キシ、アルケノイルオキシ、アルキノイルオキシもしく
はアリ−ロイルオキシであるか、またはＩは、水素、ヒ
ドロキシ、もしくは低級アルカノイルオキシ、アルケノ
イルオキシ、アルキノイルオキシもしくはアリ−ロイル
オキシであるか、またはＩｊ？よびＪは、いっしょにな
ってオキソを形成し；ならびに には、水素、ヒドロキシもしくは低級アルコキシ、アル
カノイルオキシ、アルケノイルオキシ、アルキノイルオ
キシ、もしくはアリ−ロイルオキシであシ；ならびに ｐ＞よびＱＦｉ、独立して水素もしくは低級アルカノイ
ルオキシ、アルケノイルオキシ、アルキノイルオキシ、
もしくはアリ−ロイルオキシであるか、！たは ＰＤよびＱは、いっしょになってオキソを形成し：なら
びに Ｓ＞よびＴは、独立して水素もしくは低級アルカノイル
オキシ、アルケノイルオキシ、アルキノイルオキシもし
くはアリ−ロイルオキシであるか、または Ｓ＞よびＴは、いっしょになってオキシを形成し：なら
びに Ｕｉ？よびＶは、独立して水素もしくは低級アルキル、
アルケニル、アルキニル、アリール、モジくは置換アリ
ールであり：ならびに Ｗは、アリール、置換アリール、低級アルキル、アルケ
ニル、もしくはアルキニルである、を有するタキソール
中間体類、天然タキソールおよび非−天然産生クキノー
ル類を調製するための方法が与えられる。
単一または種々の置換基を伴って上記に定義されたタキ
ソールのアルキル基は、好筐しくは、主鎖に１〜６個の
炭素原子を有し、１０個までの炭素原子を含む低級アル
キルである。それらは、直鎖または分岐鎖であってよく
、メチル、エチル、プロピル、イソ７’ｃｌビル、エチ
ル、インエチル、ｂｅｒ　ｔ−エチル、アリール、ヘキ
シル等を含む。
単一曾たは種々の置換基を伴って上記に定義されたタキ
ソールのアルケニル基は、好筐しくは、主鎖に２〜６個
の炭素原子を有し、１０個までの炭素原子を含む低級ア
ルケニルである。それらは、直＠オたは分枝鎖でらりて
よ（、エチニル、プロペニル、インプロペニル、エチニ
ル、イソブテニル、アリール、ヘキセニル等を含ム。
単一または種々の置換基を伴って上記に定義されたタキ
ソールのアルキニル基は、好ましくＦｉ、主鎖に２〜６
個の炭素原子を有し、１０個までの炭素原子を含む低級
アルキニルである。それらは、直鎖憬たは分枝鎖であっ
てよく、エチニル、プロピニル、エチニル、インブチニ
ル、アリール、ヘキシニル等を含む。
アルカノイルオキシの例は、アセテート、グロビオネー
ト、ブチレート、バラレート、インブチレート等を含む
。最も好會しいアルカノイルオキシは、アセテートであ
る。
タキソールのアリール残基は、単一または種々の置換基
を伴って、６〜１０個の炭素原子を含み、フェニル、α
−す７チルまたはβ−す７チル等を含む。置換基類は、
アルカンオキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、アルキル、ア
リール、アルケニル、アシル、アシロキシ、ニトロ、ア
ミノ、アミド等を含む、フェニルは、よシ好ましいアリ
ールである。
置換基Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｌ％Ｂ、Ｆ％Ｇ％Ｍ、Ｉ、Ｊ％Ｋｓ
　Ｐ％　０％　８、Ｔ、Ｕ％Ｖ−ｈよびＷの好ましい値
は、下記第１表に示しである。
該−形式に含！れる化合物例は、 以下に示され る： 田 − 山 本発明の方法に従って、β−ラクタム類１は、アルコー
ル訃よび活性化剤、好ましくは、トリエチルアミン、ジ
イソプロビルエチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルイミ
ゾゾール、および４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡ
Ｐ　）等の３級アミンの存在下で、β−アミドエステル
に変換される。例えば、β〜ラクタム類１は、４−ジメ
チルアミノピリジン（ＤＭＡＰ　）の存在下で、タキサ
ン４環核訃よびＣ１３ヒドロキシル基を有する化合物と
反応して、Ｃ１３にβ−アミドエステル基を有する物質
を与える。
最も好ましくは、該アルコールは、Ｇｒｅｅｎｅらの、
ｒＡｃｓｌｌｏ、５９１７（１９８８）に記述されてい
る方法、！たは他の経路によシ得ることができる７−０
−トリエチルシリルバツカチン璽である。Ｇｒｅｅｎｅ
らによシ報告されているように、１０−デアセチルバツ
カチンＩは、下記の反応スキームニ従って７−０−　）
リエチル７リルバツカチン夏に変換される： ０鷺０ｃＨ３ ス１ ３２　　ａ、Ｒ＝Ｈ ｂ、Ｒ虐ＣＯＣＨ３ 報告されている注意深く最適化された条件下にかいて、
１０−デアセチルバッカチンＩは、２０当量の（Ｃ２Ｈ
５）３８１Ｃ１と、５０ｍＬｏｒリジｙ　／　ｍ　ｍｏ
ｌの１０−デアセチルバツカチンｌの存在下でアルゴン
雰囲気下に２３℃にて２０時間反応に付され、７−ドリ
エチルシリルー１０−デアセチルパッカチン１（３２ａ
）を、反応生成物として精製後の収率８４−８６１％を
もって与える。次いで、該反応生成物は、３２　ａ（Ｄ
ｍ　ｍｏｌあたシ５当量のＣＩ（３ＣＯＣｊ　訃よび２
５ｍＬのビリシンを用いて、０℃にてアルゴン雰囲気下
で４８時間アセチル化され、８６ｃＩｂの収率の７−０
−）リエチルシリルパツカチンＩ（３２ｂ）を与える。
ＧｒｅｅｎｅらのＪＡＣ８１１０，５９１７（１９８８
）の５９１８頁。
下記の反応スキームに示されるように、７−０−トリエ
チルシリルパツカテン１３２ｂは、本’！明のβ−ラク
タムと室温にて反応に付され、Ｃ−７訃よびＣ−２′ヒ
ドロキシル基が、それぞれトリエチルシリルおよびエト
キシエチル保護基により保護されているタキソール中間
体を与える。次いでこれらの基は、エステル結合ｐよび
タキソール置換基を乱すことがないような温和な条件下
にて加水分解される。
ｃＯ ｃＯ ＡＸＯＬ このスキームは、天然生成物タキソールの合皮に関する
ものであるが、天然または非天然の供給源から誘導され
得るβ−ラクタムまたは４環アルコールのいずれかの修
飾によう、本発明に含まれると考えられる他の合成タキ
ソールの調製に使用することができる。
別法として、β−ラクタム１は、活性化剤訃よｒｊ７−
０−トリエチルシリルバツカチンＩ以外のアルコールの
存在下にβ−アミドに変換され、タキソール中間体を形
成することもできる０次いでタキノール合或は、該タキ
ソール中間体を用いて適当な反応スキームのもとに進め
られてもよい。
単一！たは種々の置換基を伴って上記に定義されたβ−
ラクタムのアルキル基は、好ましくは、主鎖に１〜６個
の炭素原子を有し、１５個までの炭素原子を含む低級ア
ルキルである。それらは、直鎖または分枝鎖であってよ
く、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、エチル
、インエチル、Ｌｅｒ　Ｌ−エチル、アリール、ヘキシ
ル等を含む。
単一または種々の置換基を伴って上記に定義されたβ−
ラクタムのアルケニル基は、好ましくは、主鎖に２〜６
個の炭素原子を有し、１５個１での炭素原子を含む低級
アルケニルである。それらは、直鎖または分枝鎖であっ
てよく、エチニル、ゾロベニル、イソゾロベニル、エチ
ニル、インエチニル、アリール、ヘキセニル等を含ｔｒ
。
単一または種々の置換基を伴って上記に定義されたβ−
ラクタムのアルキニル基は、好！シ＜は、主鎖に２〜６
個の炭素原子を有し、１５個１での炭素原子を含む低級
アルキニルである。それらは、直鎖または分枝鎖であっ
てよく、エチニル、プロピニル、エチニル、インエチニ
ル、アリール、ヘキシニル等を含む。
β−ラクタムのアルカノイルオキシの例は、アセテート
、プロピオネート、ゾチレート、パラレート、イソゾチ
レート等を含む。よう好ましいアルカノイルオキシの例
は、アセテートである。
記述されたβ−ラクタム残基ば、単一または種Ｕの置換
基を伴って、６〜１５個の炭素原子を含み、フェニル、
α−す７デルまたはβ−す７チル等を含む、置換基類は
、アルカンオキシ、とドロキシ、ハｌ：Ｉデン、アルキ
ル、アリール、アルケニル、アシル、アシロキシ、ニト
ロ、アミノ、アミド等を含む。フェニルは、よシ好筐し
いアリールである。
上記のように、β−ラクタム１０Ｒ２は、アルキル、ア
シル、エトキシエチル、２．．２．２−トリクロロエト
キシメチル、または他のヒドロキシル保護基、例えばメ
トキシメチル、ベンジルオキシメチル等のアセタール類
！たはエーテル類；アセテート等のエステル類：メチル
カルボネート等のカルボネート類などであってよい。該
ヒドロキシル基のための種々の保護基、およびそれらの
台底は、Ｔ、Ｗ、Ｇｒｅｅｎｅ　Ｋよる’　Ｐｒｏｔ、
ｅｃｔｉＶｅ　Ｇｒｏｕｐｓｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　５
ｙｎｔｈｅｓｉｓ　”　、Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　ａｎ
ｄ　５ｏｎｓ、１９８１に見出されるであろう０選択さ
れたヒドロキシル保護基は、タキソール中間体のエステ
ル結合または他の置換基を乱すことがないような充分に
温和な条件下で、容易に除去されなければならない。し
かしながら、Ｒ２は、好ましくはエトキシエチル！たは
２．２．２−トリクロロエトキシメチルであシ、最も好
ましくはエトキシエチルである。
該β−ラクタム置換基Ｒ１、Ｒ２：＆よびＲ３の好筐し
い値を、下記に示すニ 一般式に含まれる化合物例を以下に示す：該β−ラクタ
ム１は、数個の不整炭素を有しているため、本発明の化
合物が不整炭素を有してジアステレオマー、ラセミまた
は光学的に活性な形態で存在してもよいことが、当業者
に理解される。
これらのすべての形態は、この発明の範囲内にあるもの
と考えられる。よシ特定的には、本発明は、エナンチオ
マ〜　シアステレオマ−、ラセミ混合物、ｐよびこれら
の混合物を包含する。
該β−ラクタム類１は、容易に入手可能な材料から、下
記スキームにｐいでβ−ラクタム２について例示したよ
うに調製され得る： 試薬類：　（ａ）　）リエチルアミン、ＣＨｚｃ’２ｓ
　２５℃、１８時間；　（ｂ）　４当量の第二セリウム
アンモニウム硝酸塩（ｃｅｒｉｃ　ａｍｍｏｎｉｕＢｎ
ｉｔｒａｂｅ）　、ＣＨ３ＣＮ　。
−１０℃、１０分間ｚ　（ｃ）　ＫＯＨ％Ｔ）ＩＦ’　
、　Ｒ２０、［１°０１３０分間；（ｄ）エチルビニル
エーテル、ＴＨＦ、トルエンスルホン＃　（Ｃａｂ、）
　％　０℃、１．５時間：（ｅ）ＣＨ３Ｌｉ　、エーテ
ル、−７８℃、１０分間：ベンディルクロライド、−７
８℃、１時間。
出発材料は、容易に入手可能である。α−アシルオキシ
アセチルクロライドは、グリコール酸から調製され、３
級アミンの存在下にかいて、アルデヒド類とｐ−メトキ
シアニリンから調製されるイミン類と共に閉環縮合し、
１−ｐ−メトキクフェニル−３−アシルオキシ−４−ア
リールアゼチジン−２−オン類金与える。
ｉｐ−メトキシフェニル基は、第二セリウムアンモニウ
ム硝酸塩を用いた酸化によシ、容易に除去され得、およ
び該アシルオキシ基は、この分野の経験者には周知の標
準的条件下で加水分解され、３−ヒドロキシ−４−アリ
ールアゼチジン−２−オン類を与える。
３−ヒドロキシルＭａｄ、１−エトキシエチル基等の種
々の標準的な保護基を用いて保護され得る。
好ｔしくは、ラセミ体の３−ヒドロキシ−４−アリール
アゼチジン−２−オンは、保護に先立ち、対応する２−
メトキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル酢酸エ
ステルの再結晶によシ、純粋なエナンチオマ〜に分割さ
れ、右旋性のエナンチオマーのみが、タキソールの調製
に使用される。
いかなる場合にも、３−（１−エトキシエトキシ）−４
−フェニルアゼチジン−２−オンは、塩基、好筐しくは
ｎ−ブチルリチウムｐよびアロイルクロライドを用い、
−７８℃以下で処理することによシノーラクタムに変換
され得る。
以下の例は、本発明を例示するものである。
例　　１ シス−１−ベンゾイル−３−（１−エトキシエトキシ）
−４−フェニルアゼチジノン２の調製シス−１−ｐ−メ
トキシフェニル−３−アセトキシ−４−フェニルアセチ
シン−２−オン。
ベンズアルデヒドロよびｐ−メトキシ７ニリンから誘導
されたイミンの９６２ダ（４，５６ｍ　ｍｏｔ）訃ヨび
１５　ｍＬ　ＯＣＨ２Ｃｊ２中００−８５　ｍＬ　（６
−０７ｍｍｏｚ）のトリエチルアミンの一２０℃に訃け
る溶液に、１５　ｍＬ　ＯＣＨ２Ｃｌ２中の４１３■（
３，０４ｍ　ｍｏｚ　）のα−アセトキシアセチルクロ
ライド溶液を、滴々加えた。該反応混合物を、１８時・
間で２５℃筐で加温した。次いで、該反応混合物を、１
００ｍＬのＣＩ（２ＣＪｌにて希釈し、次いでこの溶液
を５　Ｑ　ｍＬの１０％水性ＨＣ１によシ抽出した。該
有機層を、３　Ｑ　ｍＬの水りよび３０　ｍＬ　（Ｚ）
飽和、を炭酸ナトリウムにて洗浄し、硫酸ナトリウムに
て乾燥させ、濃縮して固形物を得た。該固形物を、５　
Ｑ　ｍＬのヘキサンと摩砕し、該混合物をろ過した。残
留する固形分を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶させ、
６４５ツ（６８％）のシス−１−ｐ−メトキシフェニル
−３−アセトキシ−４−フェニルアゼチジン−３−オン
を、白色結晶として得た。融点１６３°Ｃ シス−３−１セトキシー４−フェニルアゼチジン−２−
オン。
アセトニトリル７００　ｍＬ中の２０．２　ｇのシス−
１−ｐ−メトキシフェニル−３−アセトキシ−４−フェ
ニルアゼチジン−２−オンの溶液に、１０℃にて４５０
　ｍＬの水中の第二セリウムアンモニウム硝酸塩溶液を
、１時間で徐々に加えた。
該混合物を一１０℃にて３０分間攪拌し、５００ｍＬの
エーテルにて希釈した。水性層を１００　ｍＬ量のエー
テルにて２回抽出し、合せられた有機層’ｆｅ、１００
　ｍＬ　ｉｌの水にて２回、１　［１０ｍＬｉ１の飽和
重硫酸ナトリウム水溶液にて２回、１００ｍＬ量の飽和
重炭酸す）　ＩＪウム水ｍ戒にて２回洗浄し、ａ鰯して
ｉａ、ｓｇの固形分を得た。該固形分のアセトン／ヘキ
サンからの再結晶で、１２．６ｇ（９２％）のシス−３
−アセトキシ−４−フェニルアゼチジン−２−オンを、
白色結晶、融点１５２−１５４℃として得た。
シス−３−ヒドロキシ−４−フェニルアゼチジン−２−
オン。
２００　ｍＬの’ｒＨＦと２８０　ｍＬの１Ｍ水酸化ナ
トリウム水溶液との混合物に、０℃にて、ＴＨＦ　２６
％ｍＬ中のシス−３−アセトキシ−４−フェニルアゼチ
ジン−２−オン４−５９ｇ（２２，４ｍｍｏｚ　）の溶
液を、滴下ロートにて４０分間で加えた。該溶液を０℃
にて１時間攪拌し、１００ｍＬの水と１００ｍＬの飽和
重炭酸ナトＩＪウムを加えた。該混合吻合、２ＱＯｍＬ
ｔの酢酸エチルにて４回抽出し、合せられた有機層を硫
酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮してラセミ体のシス−
３−ヒドロキシ−４−フェニルアゼチジン−２−オンを
白色結晶、融点１４７−１４９℃として３．５４　ｉ　
＜　９７多）得た。
この材料を、その２−メトキシ−２−（トリフルオロメ
チル）フェニル酢酸のエステルのヘキサン／アセトンか
らの再結晶訃よび加水分解によυエナンチオマーに分割
した〔α〕２５ Ｈｇ１７７°。
シス−３−（１−エトキシエトキシ）−４−フェニルア
ゼチジン−２−オン ｌ　５　ｍＬの’ｒＨＦ中の３−４１１１　（２０−９
ｍ　ｍｏｔ）のシス−３−ヒドロキシ−４−フェニルア
ゼチジン−２−オン溶液に、０℃にて５　ｍＬのエチル
ビニルエーテルと２０岬（０−２ｍ　ｍｏｔ　）のメタ
ンスルホン酸とを加えた。該混合物ｔ−０°Ｃにて２０
分間攪拌し％　２０　ｍＬの飽和重炭酸ナトリウム水溶
液で希釈し、４０ｍＬ＆の酢酸エチルで６回抽出した。
合せられた酢酸エチル層を、硫酸ナトリウム上で乾燥さ
せ、濃縮して４．８７１１　（９９９６）のシス−６−
（１−エトキシエトキシ）−４−７エ二ルアゼチゾンー
２−オンを無色の油状物として得た。
シス−１−べ／シイルー３−（１−エトキシエトキシ）
−４−フェニルアゼチジン−２−オン４０　ｍＬ　（Ｄ
ＴＨＦ中の２−３５　、！ｉ’　（１０ｍ　ｍｏｎ　）
のシス−５−（１−エトキシエトキシ）−４−フェニル
アゼチジン−２−オン溶液に、−７８℃にて６．１　ｍ
Ｌ　（１０，０７ｍ　ｍｏｄ　）Ｏｎ−ブチルリチウム
の１．６５　Ｍへキサン溶液を加えた。該混合物を一７
８℃にて１０分間攪拌し、　　ｌ　Ｑ　ｍＬｏＴＨＦ中
の１−４２ｇ（１０−１ｍｍｏｚ　）のペンゾイルクｏ
９イド溶液を加えた。該混合物を一７８℃にて１時間攪
拌し、７０ｍＬの飽和重炭酸ナトリウム水醇液にて希釈
し、５０ｍＬｉ１ｉの酢酸エチルにて３回抽出した。合
せられた酢酸エチル抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥さ
せ、濃縮して３．４５　ｇの油状物を得た。該油状物を
、シリカ上で酢酸エチル／ヘキサンにて酵出するクロマ
トグラフィにかけ、３．２２ｇ（９５％）のシス−１−
ベンゾイル−３−（１−エトキシエトキシ）−４−フェ
ニルアゼチジン−２−オン（２）ｔ−無色油状物として
得た。
例　　２ シス−１−ベンゾイル−３−（１−エトキシエトキシ）
−４−フェニルアゼチジン−２−オン２からのβ−アミ
ドエステル類の調製 ベンゾルー６−ペンズアミドー３−７エニルー２−とド
ロキシプロピオネート Ｑ、３ｍＬのＴＨＦ中の８８’ｌｌ＆（０−２６ｍ　ｍ
ｏｌ　）のシス−１−ベンゾイル−３−（１−エトキシ
エトキシ）−４−フェニルアゼチジン−２−オン溶液に
、２８ｒｎ９（Ｑ、２６ｍｍｏｌ）のペンシルアルコー
ルと３２ｒｎ９（０−２６ｍ　ｍｏｔ）の４−ジメチル
アミノビリゾ７　（ＤＭＡＰ）とを加えた。２５°Ｃに
て５時間後に、該混合物を１［１ｍＬ飽和重炭酸ナトリ
ウム水溶液で希釈し、２ＯｍＬｔの酢酸エチルで３回抽
出した。合せられた酢酸エチル層を、ｌＱｍＬの５％Ｈ
Ｃ１水溶液およびｌＱｍＬの飽和重炭酸ナトリウムにて
抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して１１２
■（１００％）のベンジルエステルを油状物として得、
これはＮＭＲ分析によシ〉９７−の純度であった。この
油状物の４　ｍＬＴＨＦ溶液に、ｊｍＬの１０％ＨＣ１
水溶液を加えた。
該混合物を、２５℃にて３０分間攪拌し、２０ｍＬの飽
和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、３０ｍＩＪ量の酢
酸エチルにて４回抽出した。合せられた酢酸エチル抽出
物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して固形物を得
た。固形物のクロロホルムからの再結晶によ！Ｄ、９２
１１Ｖ（９５％）のベンゾルー　３−ベンズアミド−５
−フェニル−２−ヒドロキシゾｏｇオネートを、白色結
晶、融点１２９−１６１°Ｃとして得た。
タキソール 小型の反応容器に、１０９”ｌｉ’　（０−３２０ｍ　
ｍｏｚ、）の（＋）−シス−１−ベンゾイル−３−（１
−エトキシエトキシ）−４−フェニルアゼチジン−２−
オン、４５η（０−０６４ｍ　ｍｏｔ）の７−０−トリ
エチルシリルバッカチン１．７．８■（０−０６４ｍｍ
ｏｌ）の４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）　＞
よび０．０３２　ｍＬのピリジンを入れた。該混合物を
２５℃にて１２時間攪拌し、１００　ｍＬの酢酸エチル
で希釈した。該酢酸エチル溶液を、２　［）　ｍＬの１
０％硫酸銅水溶液にて抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥
させ、濃縮した。残渣を酢酸エチルで浴出するシリカデ
ルのプラグを通してろ過した。
酢酸エチル／ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグ
ラフィ、釦よび引続く酢酸エチル／ヘキサンからの再結
晶により、６１■Ｃ９２％）の２′−（１−エトキシエ
トキシ）−７−０−トリエチルシリルタキソールを、ジ
アステレオマーの２：１混合物として得た。
２’−（１−エトキシエトキシ）−７−０−トリエチル
シリルタキソールの５叩の試料を、２ｍＬのエタノール
に溶解させ、Ｑ、５ｍＬの０−５　Ｔｏ　ＨＣｔ水溶液
を加えた。該混合物を０℃にて３０分間攪拌し、５Ｑｍ
Ｌの酢酸エチルによシ希釈した。該溶液を、２ＱｍＬＯ
＠和重炭酸ナトリウム水溶液にて抽出し、硫酸ナトリウ
ム上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、酢酸エチル／ヘキ
サンによう溶出するシリカデル上でのカラムクロマトグ
ラフィによう精製し、４．５ｍ９（約９０嘩）のタキソ
ールを得、これは真正の試料とすべての点で同等であっ
た。
上述したことから本発明のいくつかの目的が達成された
ことが分かるであろう。
櫨々の変更が、上記の１！１１戒物および方法にかいて
本発明の範囲を離れることなく行なわれ得、上記の記述
に含まれる全ての事項が、例示として解釈され、制限的
な意味を意図しているものではない。

Claims (22)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｒ＿１は、アリール、置換アリール、アルキル、
    アルケニル、またはアルキニルであり；Ｒ＿２は、水素
    、エトキシエチル、２，２，２−トリクロロエトキシメ
    チルまたは他のヒドロキシル保護基であり；およびＲ＿
    ３は、アリール、置換アリール、アルキル、アルケニル
    、またはアルキニルである、 を有するβ−ラクタム。
  2. （２）ヒドロキシル保護基が、アセタール類、エーテル
    類、エステル類、およびカルボネート類からなる群から
    選択される請求項１に記載の化合物。
  3. （３）Ｒ＿１が、フェニル、置換フェニル、またはアリ
    ールであり；Ｒ＾２が、エトキシエチル、または２，２
    ，２−トリクロロエトキシメトキシであり；およびＲ＿
    ３が、フェニル、置換フエニル、またはアリールである
    請求項１に記載の化合物。
  4. （４）Ｒ＿２が、エトキシエチルまたは２，２，２−ト
    リクロロエトキシメトキシである請求項１に記載の化合
    物。
  5. （５）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｒ＿２はヒドロキシル保護基である、を有するβ
    −ラクタム。
  6. （６）Ｒ＿２が、エトキシエチルである請求項５に記載
    の化合物。
  7. （７）Ｒ＿２が、アセタール類、エーテル類、エステル
    類、およびカルボネート類からなる群から選択される請
    求項５に記載の化合物。
  8. （８）アルコールを、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｒ＿１は、アリール、置換アリール、アルキル、
    アルケニル、またはアルキニルであり；Ｒ＿２は、ヒド
    ロキシル保護基であり；および、Ｒ＿３は、アリール、
    置換アリール、アルキル、アルケニル、またはアルキニ
    ルである； を有するβ−ラクタムと接触させることからなり、前記
    アルコールとβ−ラクタムとの接触が、タキソールの合
    成における中間体として使用するために適したβ−アミ
    ドエステルを形成するために該β−ラクタムの該アルコ
    ールとの反応を引き起こす有効な条件下において、充分
    な量の活性化剤の存在下に行なわれるタキソール中間体
    の製造方法。
  9. （９）Ｒ＿１が、アリールまたは置換アリールであり；
    Ｒ＿２が、エトキシエチルまたは２，２，２−トリクロ
    ロエトキシメチルであり；およびＲ＿３がアリールまた
    は置換アリールである請求項８に記載の方法。
  10. （１０）該アルコールが、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｒ＿４はヒドロキシル保護基であるを有する請求
    項８に記載の方法。
  11. （１１）Ｒ＿４が、エトキシエチル、トリメチルシリル
    またはトリエチルシリルである請求項１０に記載の方法
    。
  12. （１２）該活性化剤が、３級アミンである請求項１０に
    記載の方法。
  13. （１３）該活性化剤が、トリエチルアミン、ジイソプロ
    ピルエチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルイミジゾール
    、または４−ジメチルアミノピリジンである請求項１０
    に記載の方法。
  14. （１４）アルコールを、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｒ＿１は、アリール、置換アリール、アルキル、
    アルケニル、またはアルキニルであり；Ｒ＿２は、ヒド
    ロキシル保護基であり；および、Ｒ＿３は、アリール、
    置換アリール、アルキル、アルケニル、またはアルキニ
    ルである； を有するβ−ラクタムと接触させ、該アルコールとβ−
    ラクタムとの接触が、タキソールの合成における中間体
    として使用するために適したβ−アミドエステルを形成
    するために該β−ラクタムの該アルコールとの反応を引
    き起こす有効な条件下において、充分な量の活性化剤の
    存在下に行なわれ、および該中間体をタキソールに変換
    することからなる、タキソールの製造方法。
  15. （１５）該ヒドロキシル保護基が、アセタール類、エー
    テル類、エステル類、およびカルボネート類から選択さ
    れる請求項１４に記載の製造方法。
  16. （１６）Ｒ＿２が、エトキシエチルである請求項１４に
    記載の製造方法。
  17. （１７）式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、ＡおよびＢは、独立して水素もしくは低級アルカ
    ノイルオキシ、アルケノイルオキシ、アルキノイルオキ
    シ、もしくはアリーロイルオキシであるか、または、 ＡおよびＢは、いつしよになつてオキソを形成し； ＬおよびＤは、独立して水素もしくはヒドロキシもしく
    は低級アルカノイルオキシ、アルケノイルオキシ、アル
    キノイルオキシもしくはアリーロイルオキシであり； ＥおよびＦは、独立して水素もしくは低級アルカノイル
    オキシ、アルケノイルオキシ、アルキノイルオキシ、も
    しくはアリーロイルオキシであるか、または、 ＥおよびＦは、いつしよになつてオキソを形成し； Ｇは、水素もしくはヒドロキシもしくは低級アルカノイ
    ルオキシ、アルケノイルオキシ、アルキノイルオキシ、
    もしくはアリーロイルオキシであるか、または、 ＧおよびＭは、いつしよになつてオキソもしくはメチレ
    ンを形成するか、または、 ＧおよびＭは、いつしよになつてオキソシクロプロピル
    環を形成するか、または、 ＭおよびＦは、いつしよになつてオキソシクロブチル環
    を形成し； Ｊは、水素、ヒドロキシ、もしくは低級アルカノイルオ
    キシ、アルケノイルオキシ、アルキノイルオキシもしく
    はアリーロイルオキシであるか、または Ｉは、水素、ヒドロキシ、もしくは低級アルカノイルオ
    キシ、アルケノイルオキシ、アルキノイルオキシもしく
    はアリーロイルオキシであるか、または ＩおよびＪは、いつしよになつてオキソを形成し；なら
    びに Ｋは、水素、ヒドロキシもしくは低級アルコキシ、アル
    カノイルオキシ、アルケノイルオキシ、アルキノイルオ
    キシ、もしくはアリーロイルオキシであり；ならびに ＰおよびＱは、独立して水素もしくは低級アルカノイル
    オキシ、アルケノイルオキシ、アルキノイルオキシ、も
    しくはアリーロイルオキシであるか、または ＰおよびＱは、いつしよになつてオキソを形成し；なら
    びに ＳおよびＴは、独立して水素もしくは低級アルカノイル
    オキシ、アルケノイルオキシ、アルキノイルオキシもし
    くはアリーロイルオキシであるか、または、 ＳおよびＴは、いつしよになつてオキソを形成し；なら
    びに ＵおよびＶは、独立して水素もしくは低級アルキル、ア
    ルケニル、アルキニル、アリール、もしくは置換アリー
    ルであり；ならびに Ｗは、アリール、置換アリール、低級アルキル、アルケ
    ニル、もしくはアルキニルである、 を有するタキソールを製造するに際し、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｒ＿１は、フェニル、置換フェニル、アリール、
    アルキル、アルケニル、またはアルキニルであり； Ｒ＿２は、ヒドロキシル保護基であり；およびＲ＿３は
    、フエニル、置換フェニル、アリール、アルキル、アル
    ケニル、またはアルキニルである、 を有するβ−ラクタムを、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、
    ＰおよびＱは、前記定義と同様である、を有するアルコ
    ールと接触させ、前記β−ラクタムと前記アルコールと
    の接触が、タキソールの合成における中間体として使用
    するために適したβ−アミドエステルを形成するために
    該β−ラクタムの該アルコールとの反応を引き起こす有
    効な条件下において、充分な量の活性化剤の存在下に行
    なわれ、および該中間体をタキソールに変換することか
    らなる、タキソールの製造方法。
  18. （１８）前記アルコールが、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｒ＿４は、ヒドロキシル保護基である、を有する
    請求項１７に記載の方法。
  19. （１９）Ｒ＿４が、エーテル類、エステル類、カルボネ
    ート類、およびシリル基から選択される請求項１８に記
    載の方法。
  20. （２０）Ｒ＿１がフェニルであり、およびＲ＿３がフエ
    ニルである請求項１８に記載の方法。
  21. （２１）Ｒ＿４が、エトキシエチル、トリメチルシリル
    またはトリエチルシリルである請求項１８に記載の方法
    。
  22. （２２）前記活性化剤が、トリエチルアミン、ジイソプ
    ロピルエチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルイミジゾー
    ル、または４−ジメチルアミノピリジンである請求項１
    ７に記載の方法。
JP2141225A 1989-05-31 1990-05-30 タキソールの製造方法 Expired - Fee Related JPH0830050B2 (ja)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US35963489A 1989-05-31 1989-05-31
US359634 1989-05-31
US415028 1989-09-29
US07/415,028 US5175315A (en) 1989-05-31 1989-09-29 Method for preparation of taxol using β-lactam
DD341149A DD300428A5 (de) 1989-05-31 1990-05-30 Verfahren zur herstellung von taxol

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP6176360A Division JP2500198B2 (ja) 1989-05-31 1994-07-28 新規β−ラクタム

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPH0386860A true JPH0386860A (ja) 1991-04-11
JPH0830050B2 JPH0830050B2 (ja) 1996-03-27

Family

ID=27179947

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2141225A Expired - Fee Related JPH0830050B2 (ja) 1989-05-31 1990-05-30 タキソールの製造方法
JP6176360A Expired - Fee Related JP2500198B2 (ja) 1989-05-31 1994-07-28 新規β−ラクタム

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP6176360A Expired - Fee Related JP2500198B2 (ja) 1989-05-31 1994-07-28 新規β−ラクタム

Country Status (28)

Country Link
US (1) US5175315A (ja)
EP (1) EP0400971B1 (ja)
JP (2) JPH0830050B2 (ja)
KR (1) KR0130387B1 (ja)
CN (2) CN1057082C (ja)
AT (1) ATE168997T1 (ja)
AU (1) AU630696B2 (ja)
BG (1) BG61074B2 (ja)
CA (2) CA2016951C (ja)
DE (1) DE69032512T2 (ja)
DK (1) DK0400971T3 (ja)
EG (1) EG19555A (ja)
ES (1) ES2122957T3 (ja)
FI (1) FI102176B (ja)
HU (1) HU208003B (ja)
IE (1) IE62678B1 (ja)
IL (1) IL94426A (ja)
MX (1) MX9203429A (ja)
NO (1) NO174099C (ja)
NZ (1) NZ233663A (ja)
OA (1) OA09740A (ja)
PL (2) PL163946B1 (ja)
PT (1) PT94187B (ja)
RO (1) RO111766B1 (ja)
RU (1) RU2097374C1 (ja)
SG (1) SG43234A1 (ja)
YU (1) YU97590A (ja)
ZA (1) ZA903809B (ja)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH06172276A (ja) * 1992-08-06 1994-06-21 Wisconsin Alumni Res Found β−ラクタム前駆体からタキソール型化合物を製造する方法
JP2009501134A (ja) * 2005-06-10 2009-01-15 フロリダ・ステイト・ユニバーシティ・リサーチ・ファウンデイション・インコーポレイテッド ドセタキセルの製造法

Families Citing this family (150)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MY110249A (en) * 1989-05-31 1998-03-31 Univ Florida State Method for preparation of taxol using beta lactam
FR2658510B1 (fr) * 1990-02-21 1992-04-30 Rhone Poulenc Sante Nouveau derive de la beta-phenylisoserine, sa preparation et son emploi.
US5475120A (en) * 1990-11-02 1995-12-12 University Of Florida Method for the isolation and purification of taxol and its natural analogues
US5380916A (en) * 1990-11-02 1995-01-10 University Of Florida Method for the isolation and purification of taxane derivatives
CA2071160A1 (en) * 1991-07-31 1993-02-01 Vittorio Farina Asymmetric synthesis of taxol side chain
US5990325A (en) 1993-03-05 1999-11-23 Florida State University Process for the preparation of 9-desoxotaxol, 9-desoxobaccatin III and analogs thereof
US5489601A (en) * 1991-09-23 1996-02-06 Florida State University Taxanes having a pyridyl substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them
US5714513A (en) * 1991-09-23 1998-02-03 Florida State University C10 taxane derivatives and pharmaceutical compositions
US6521660B2 (en) 1991-09-23 2003-02-18 Florida State University 3′-alkyl substituted taxanes and pharmaceutical compositions containing them
US5654447A (en) * 1991-09-23 1997-08-05 Florida State University Process for the preparation of 10-desacetoxybaccatin III
US6495704B1 (en) 1991-09-23 2002-12-17 Florida State University 9-desoxotaxanes and process for the preparation of 9-desoxotaxanes
US5430160A (en) * 1991-09-23 1995-07-04 Florida State University Preparation of substituted isoserine esters using β-lactams and metal or ammonium alkoxides
US6335362B1 (en) 1991-09-23 2002-01-01 Florida State University Taxanes having an alkyl substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them
ES2214665T3 (es) * 1991-09-23 2004-09-16 Florida State University Alcoxidos metalicos.
US5721268A (en) * 1991-09-23 1998-02-24 Florida State University C7 taxane derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US5728725A (en) * 1991-09-23 1998-03-17 Florida State University C2 taxane derivaties and pharmaceutical compositions containing them
US5283253A (en) * 1991-09-23 1994-02-01 Florida State University Furyl or thienyl carbonyl substituted taxanes and pharmaceutical compositions containing them
US6005138A (en) 1991-09-23 1999-12-21 Florida State University Tricyclic taxanes having a butenyl substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them
US5998656A (en) 1991-09-23 1999-12-07 Florida State University C10 tricyclic taxanes
US6018073A (en) * 1991-09-23 2000-01-25 Florida State University Tricyclic taxanes having an alkoxy, alkenoxy or aryloxy substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them
US5399726A (en) * 1993-01-29 1995-03-21 Florida State University Process for the preparation of baccatin III analogs bearing new C2 and C4 functional groups
US5728850A (en) * 1991-09-23 1998-03-17 Florida State University Taxanes having a butenyl substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them
US5284865A (en) * 1991-09-23 1994-02-08 Holton Robert A Cyclohexyl substituted taxanes and pharmaceutical compositions containing them
US6028205A (en) * 1991-09-23 2000-02-22 Florida State University C2 tricyclic taxanes
US6011056A (en) 1991-09-23 2000-01-04 Florida State University C9 taxane derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US7074945B2 (en) * 1991-09-23 2006-07-11 Florida State University Metal alkoxide taxane derivatives
US5739362A (en) * 1991-09-23 1998-04-14 Florida State University Taxanes having an alkoxy, alkenoxy or aryloxy substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them
US5710287A (en) * 1991-09-23 1998-01-20 Florida State University Taxanes having an amino substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them
US6794523B2 (en) 1991-09-23 2004-09-21 Florida State University Taxanes having t-butoxycarbonyl substituted side-chains and pharmaceutical compositions containing them
ES2230790T3 (es) * 1992-01-15 2005-05-01 E.R. SQUIBB & SONS, INC. Procedimientos enzimaticos para la resolucion de mezclas enantiomericas de compuestos utiles como intermedios en la preparacion de taxanos.
FR2687145B1 (fr) * 1992-02-07 1994-03-25 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveaux anhydrides d'acides, leur preparation et leur emplot et
US5272171A (en) * 1992-02-13 1993-12-21 Bristol-Myers Squibb Company Phosphonooxy and carbonate derivatives of taxol
US5939561A (en) * 1992-03-10 1999-08-17 Rhone-Poulence Rorer S.A. Process for the preparation of β-phenylisoserine and β-lactam and their analogues
FR2703994B1 (fr) * 1993-04-16 1995-05-24 Rhone Poulenc Rorer Sa Procédé de préparation de beta-lactames.
FR2688499B1 (fr) * 1992-03-10 1994-05-06 Rhone Poulenc Rorer Sa Procede de preparation de la beta-phenylisoserine et de ses analogues.
ES2134847T3 (es) * 1992-04-17 1999-10-16 Abbott Lab Derivados de taxol.
JPH069600A (ja) * 1992-05-06 1994-01-18 Bristol Myers Squibb Co タクソールのベンゾエート誘導体
US5294637A (en) * 1992-07-01 1994-03-15 Bristol-Myers Squibb Company Fluoro taxols
US5254580A (en) * 1993-01-19 1993-10-19 Bristol-Myers Squibb Company 7,8-cyclopropataxanes
US5470866A (en) * 1992-08-18 1995-11-28 Virginia Polytechnic Institute And State University Method for the conversion of cephalomannine to taxol and for the preparation of n-acyl analogs of taxol
US5319112A (en) * 1992-08-18 1994-06-07 Virgnia Tech Intellectual Properties, Inc. Method for the conversion of cephalomannine to taxol and for the preparation of N-acyl analogs of taxol
FR2696458B1 (fr) * 1992-10-05 1994-11-10 Rhone Poulenc Rorer Sa Procédé de préparation de dérivés du taxane.
FR2696463B1 (fr) 1992-10-05 1994-11-25 Rhone Poulenc Rorer Sa Procédé d'obtention de la désacétyl-10 baccatine III.
FR2696462B1 (fr) * 1992-10-05 1994-11-25 Rhone Poulenc Rorer Sa Procédé d'obtention de la désacétyl-10 baccatine III.
US5411984A (en) * 1992-10-16 1995-05-02 Virginia Tech Intellectual Properties, Inc. Water soluble analogs and prodrugs of taxol
US5420337A (en) * 1992-11-12 1995-05-30 E. R. Squibb & Sons, Inc. Enzymatic reduction method for the preparation of compounds useful for preparing taxanes
DE69333208T2 (de) * 1992-11-13 2004-04-08 Florida State University, Tallahassee Isobutenyl-substituierte taxane und deren pharmazeutische zusammensetzungen
JP3933196B2 (ja) * 1992-11-13 2007-06-20 フロリダ・ステート・ユニバーシティー アルキル置換側鎖を有するタキサンおよびそれを含有する薬剤組成物
DK1260222T3 (da) * 1992-11-13 2006-02-27 Univ Florida State Farmaceutiske præparater indeholdende hidtil ukendte iso-butenyl-substituerede taxaner
CA2109861C (en) * 1992-12-04 1999-03-16 Shu-Hui Chen 6,7-modified paclitaxels
US5380751A (en) * 1992-12-04 1995-01-10 Bristol-Myers Squibb Company 6,7-modified paclitaxels
US5279949A (en) * 1992-12-07 1994-01-18 Board Of Trustees Operating Michigan State University Process for the isolation and purification of taxol and taxanes from Taxus spp
FR2698871B1 (fr) 1992-12-09 1995-02-24 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveau taxoïdes, leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
MX9307777A (es) 1992-12-15 1994-07-29 Upjohn Co 7-HALO-Y 7ß, 8ß-METANO-TAXOLES, USO ANTINEOPLASTICO Y COMPOSICIONES FARMACEUTICAS QUE LOS CONTIENEN.
US5973160A (en) * 1992-12-23 1999-10-26 Poss; Michael A. Methods for the preparation of novel sidechain-bearing taxanes
DK1251127T3 (da) * 1992-12-23 2006-03-06 Bristol Myers Squibb Co Nye sidekædede-bærende taxaner og mellemprodukter deraf
US5646176A (en) * 1992-12-24 1997-07-08 Bristol-Myers Squibb Company Phosphonooxymethyl ethers of taxane derivatives
IL108316A (en) * 1993-01-15 2006-10-31 Univ Florida State History of C-10 Texan and pharmaceuticals containing them
US6339164B1 (en) 1993-01-29 2002-01-15 Florida State University C2 substituted phenyl taxane derivatives and pharmaceutical compositions containing them
ZA94128B (en) * 1993-02-01 1994-08-19 Univ New York State Res Found Process for the preparation of taxane derivatives and betalactam intermediates therefor
US6593482B2 (en) * 1993-02-01 2003-07-15 Aventis Pharma S.A. Methods for preparing new taxoids and pharmaceutical compositions containing them
US6187916B1 (en) * 1993-02-01 2001-02-13 Research Foundation Of State University Of New York Process for the preparation of taxane derivatives and β-lactam intermediates therefor
NZ262030A (en) * 1993-02-05 1997-10-24 Bryn Mawr College Process for preparing a taxol intermediate
US5948919A (en) * 1993-02-05 1999-09-07 Napro Biotherapeutics, Inc. Paclitaxel synthesis from precursor compounds and methods of producing the same
US5684175A (en) * 1993-02-05 1997-11-04 Napro Biotherapeutics, Inc. C-2' hydroxyl-benzyl protected, N-carbamate protected (2R, 3S)- 3-phenylisoserine and production process therefor
CA2157114C (en) * 1993-03-05 2003-12-16 Robert A. Holton Process for the preparation of 9-desoxotaxanes
ES2179070T3 (es) * 1993-03-05 2003-01-16 Univ Florida State Derivados del taxano c9 y composiciones farmaceuticas que las contienen.
US6710191B2 (en) 1993-03-05 2004-03-23 Florida State University 9β-hydroxytetracyclic taxanes
TW467896B (en) * 1993-03-19 2001-12-11 Bristol Myers Squibb Co Novel β-lactams, methods for the preparation of taxanes and sidechain-bearing taxanes
SG68049A1 (en) * 1993-03-22 2001-08-21 Univ Florida State Taxanes having alkoxy, alkenoxy or aryloxy substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing same
ATE195421T1 (de) * 1993-03-22 2000-09-15 Univ Florida State Taxane mit amino-substituierter seitenkette
WO1994021252A1 (en) * 1993-03-22 1994-09-29 Florida State University Taxanes having a pyridyl substituted side-chain
US5475011A (en) * 1993-03-26 1995-12-12 The Research Foundation Of State University Of New York Anti-tumor compounds, pharmaceutical compositions, methods for preparation thereof and for treatment
CA2161328A1 (en) * 1993-06-11 1994-12-22 Robert C. Kelly Delta 6,7-taxols antineoplastic use and pharmaceutical compositions containing them
TW397866B (en) * 1993-07-14 2000-07-11 Bristol Myers Squibb Co Enzymatic processes for the resolution of enantiomeric mixtures of compounds useful as intermediates in the preparation of taxanes
US5405972A (en) * 1993-07-20 1995-04-11 Florida State University Synthetic process for the preparation of taxol and other tricyclic and tetracyclic taxanes
US6005120A (en) 1993-07-20 1999-12-21 Florida State University Tricyclic and tetracyclic taxanes
EP0730631B1 (en) * 1993-11-25 1999-07-07 WARWICK INTERNATIONAL GROUP LIMITED (Company No. 2982784) Bleaching compositions
IL127597A (en) * 1994-01-28 2003-07-31 Upjohn Co Iso-taxol analogs
US5508447A (en) * 1994-05-24 1996-04-16 Board Of Regents, The University Of Texas System Short synthetic route to taxol and taxol derivatives
US5602272A (en) * 1994-06-21 1997-02-11 Bristol-Myers Squibb Company Reduction and resolution methods for the preparation of compounds useful as intemediates for preparing taxanes
RO115875B1 (ro) * 1994-07-26 2000-07-28 Indena Spa Derivati de taxan, procedeu pentru prepararea acestora, intermediar pentru prepararea acestora si compozitie farmaceutica care ii contine
US6201140B1 (en) 1994-07-28 2001-03-13 Bristol-Myers Squibb Company 7-0-ethers of taxane derivatives
CA2170661A1 (en) 1995-03-22 1996-09-23 John K. Thottathil Novel methods for the preparation of taxanes using oaxzolidine intermediates
US5675025A (en) * 1995-06-07 1997-10-07 Napro Biotherapeutics, Inc. Paclitaxel synthesis from precursor compounds and methods of producing the same
US5780653A (en) * 1995-06-07 1998-07-14 Vivorx Pharmaceuticals, Inc. Nitrophenyl, 10-deacetylated substituted taxol derivatives as dual functional cytotoxic/radiosensitizers
US5760251A (en) * 1995-08-11 1998-06-02 Sepracor, Inc. Taxol process and compounds
US5807888A (en) * 1995-12-13 1998-09-15 Xechem International, Inc. Preparation of brominated paclitaxel analogues and their use as effective antitumor agents
US5840748A (en) * 1995-10-02 1998-11-24 Xechem International, Inc. Dihalocephalomannine and methods of use therefor
US5854278A (en) * 1995-12-13 1998-12-29 Xechem International, Inc. Preparation of chlorinated paclitaxel analogues and use thereof as antitumor agents
US5654448A (en) * 1995-10-02 1997-08-05 Xechem International, Inc. Isolation and purification of paclitaxel from organic matter containing paclitaxel, cephalomannine and other related taxanes
US6177456B1 (en) 1995-10-02 2001-01-23 Xechem International, Inc. Monohalocephalomannines having anticancer and antileukemic activity and method of preparation therefor
US6107497A (en) * 1996-02-29 2000-08-22 Napro Biotherapeutics, Inc. Intermediate for use in docetaxel synthesis and production method therefor
US5688977A (en) * 1996-02-29 1997-11-18 Napro Biotherapeutics, Inc. Method for docetaxel synthesis
JP2000510470A (ja) 1996-05-06 2000-08-15 フロリダ・ステイト・ユニバーシティ １―デオキシバッカチンｉｉｉ、１―デオキシタキソールおよび１―デオキシタキソール類似体、ならびにこれらの製造方法
US5635531A (en) * 1996-07-08 1997-06-03 Bristol-Myers Squibb Company 3'-aminocarbonyloxy paclitaxels
US5750737A (en) * 1996-09-25 1998-05-12 Sisti; Nicholas J. Method for paclitaxel synthesis
US5912264A (en) * 1997-03-03 1999-06-15 Bristol-Myers Squibb Company 6-halo-or nitrate-substituted paclitaxels
US6017935A (en) * 1997-04-24 2000-01-25 Bristol-Myers Squibb Company 7-sulfur substituted paclitaxels
PT875508E (pt) * 1997-05-02 2004-02-27 Pharmachemie Bv Metodo para a preparacao de bacatina iii e seus derivados a partir de 10-desacetilbacatina iii
US7288665B1 (en) * 1997-08-18 2007-10-30 Florida State University Process for selective derivatization of taxanes
US6111144A (en) * 1997-08-21 2000-08-29 Florida State University Method for the synthesis of a taxane intermediate
FR2771092B1 (fr) * 1997-11-18 1999-12-17 Rhone Poulenc Rorer Sa Procede de preparation de derives de la classe des taxoides
US6545125B1 (en) * 1997-11-18 2003-04-08 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Compounds with antitumor activity
US5917062A (en) * 1997-11-21 1999-06-29 Indena S.P.A Intermediates and methods useful in the semisynthesis of paclitaxel and analogs
EP0933360A1 (en) * 1997-12-22 1999-08-04 Pharmachemie B.V. Synthesis of new beta-lactams
AU759030B2 (en) * 1997-12-31 2003-04-03 Bristol-Myers Squibb Company 2-aroyl-4-acyl paclitaxel (taxol) analogs
US6156789A (en) * 1998-03-17 2000-12-05 Rhone-Poulenc Rorer S.A. Method for treating abnormal cell proliferation in the brain
US6025516A (en) * 1998-10-14 2000-02-15 Chiragene, Inc. Resolution of 2-hydroxy-3-amino-3-phenylpropionamide and its conversion to C-13 sidechain of taxanes
CA2375253A1 (en) 1999-05-28 2000-12-07 Bristol-Myers Squibb Company Semi-synthesis of paclitaxel using dialkyldichlorosilanes
WO2001024763A2 (en) 1999-10-01 2001-04-12 Immunogen, Inc. Compositions and methods for treating cancer using immunoconjugates and chemotherapeutic agents
IT1317731B1 (it) * 2000-01-18 2003-07-15 Indena Spa Tassani semisintetici con attivita' antitumorale ed antiangiogenetica.
AR030188A1 (es) * 2000-02-02 2003-08-13 Univ Florida State Res Found Compuestos de taxano sustituidos con esteres en el c7; composiciones farmaceuticas que los contienen y proceso para tratar un sujeto mamifero que sufre de una condicion que responde a los taxanos
CN1362957A (zh) * 2000-02-02 2002-08-07 佛罗里达州立大学研究基金有限公司 作为抗肿瘤剂的c7杂取代乙酸酯取代的紫杉烷
PL350024A1 (en) 2000-02-02 2002-10-21 Univ Florida State Res Found C7 carbamoyloxy substituted taxanes as antitumor agents
US6649632B2 (en) * 2000-02-02 2003-11-18 Fsu Research Foundation, Inc. C10 ester substituted taxanes
HUP0200756A3 (en) * 2000-02-02 2005-02-28 Univ Florida State Res Found C7 carbonate substituted taxanes as antitumor agents and pharmaceutical compositions containing them
CZ20013498A3 (cs) * 2000-02-02 2002-04-17 Florida State University Research Foundation, Inc. Taxanové formulace mající zlepąenou rozpustnost
EP1165068B1 (en) * 2000-02-02 2007-12-19 Florida State University Research Foundation, Inc. C10 heterosubstituted acetate taxanes as antitumor agents
AU783422B2 (en) * 2000-02-02 2005-10-27 Florida State University Research Foundation, Inc. C10 carbamoyloxy substituted taxanes as antitumor agents
GEP20043239B (en) 2000-02-02 2004-05-25 Florida State Univ Research Foundation Us C10 Carbonate Substituted Taxanes as Antitumor Agents
US6916942B2 (en) * 2000-02-03 2005-07-12 Bristol-Myers Squibb Company Process for the preparation of C-4 carbonate taxanes
US6452024B1 (en) 2000-02-22 2002-09-17 Chaichem Pharmaceuticals International Process for extraction and purification of paclitaxel from natural sources
WO2002024179A2 (en) 2000-09-22 2002-03-28 Bristol-Myers Squibb Company Method for reducing toxicity of combined chemotherapies
US6452025B1 (en) 2001-04-25 2002-09-17 Napro Biotherapeutics, Inc. Three-step conversion of protected taxane ester to paclitaxel
US6479679B1 (en) 2001-04-25 2002-11-12 Napro Biotherapeutics, Inc. Two-step conversion of protected taxane ester to paclitaxel
US7063977B2 (en) * 2001-08-21 2006-06-20 Bristol-Myers Squibb Company Enzymatic resolution of t-butyl taxane derivatives
PL368945A1 (en) * 2001-11-30 2005-04-04 Bristol-Myers Squibb Company Paclitaxel solvates
DE60327651D1 (de) * 2002-10-09 2009-06-25 Chatham Biotec Ltd Thio-analoga von paclitaxel und deren vorprodukte
US6759539B1 (en) 2003-02-27 2004-07-06 Chaichem Pharmaceuticals International Process for isolation and purification of paclitaxel from natural sources
US7030253B2 (en) * 2003-08-07 2006-04-18 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing 4-alkyl- or 4-aryl-oxycarbonyl paclitaxel analogs and novel intermediates
US7064980B2 (en) * 2003-09-17 2006-06-20 Sandisk Corporation Non-volatile memory and method with bit line coupled compensation
US7202370B2 (en) 2003-10-27 2007-04-10 Conor Medsystems, Inc. Semi-synthesis of taxane intermediates from 9-dihydro-13-acetylbaccatin III
HN2005000054A (es) * 2004-02-13 2009-02-18 Florida State University Foundation Inc Taxanos sustituidos con esteres de ciclopentilo en c10
US20050192445A1 (en) * 2004-03-01 2005-09-01 Phytogen Life Sciences Inc. Semi-synthesis of taxane intermediates and aziridine analogues and their conversion to paclitaxel and docetaxel
EP1737444A4 (en) 2004-03-05 2008-05-21 Univ Florida State Res Found C7-LACTYLOXA-SUBSTITUTED TAXANE
CA2597682A1 (en) * 2005-02-14 2006-08-24 Florida State University Research Foundation, Inc. C10 cyclopropyl ester substituted taxane compositions
WO2006116532A2 (en) * 2005-04-28 2006-11-02 University Of Massachusetts Lowell Synthesis of oligo/poly(catechins) and methods of use
BRPI0613568A2 (pt) * 2005-06-10 2012-03-20 Florida State University Research Foundation, Inc. Síntese de beta-lactama
WO2006135655A2 (en) * 2005-06-10 2006-12-21 Florida State University Research Foundation, Inc. Processes for the production of polycyclic fused ring compounds
US7847111B2 (en) 2006-06-19 2010-12-07 Canada Inc. Semi-synthetic route for the preparation of paclitaxel, docetaxel, and 10-deacetylbaccatin III from 9-dihydro-13-acetylbaccatin III
WO2007143839A1 (en) * 2006-06-12 2007-12-21 6570763 Canada Inc. Semi-synthetic route for the preparation of paclitaxel, docetaxel and 10-deacetylbaccatin iii from 9-dihydro-13-acetylbaccatin iii
GB0701523D0 (en) * 2007-01-26 2007-03-07 Chatham Biotec Ltd Semi-synthetic process for the preparation of taxane derivatives
WO2009145981A1 (en) * 2008-03-31 2009-12-03 Florida State University Research Foundation, Inc. C(10) ethyl ester and c(10) cyclopropyl ester substituted taxanes
CA2723654A1 (en) 2008-05-07 2009-11-12 Ivax Research, Llc Processes for preparation of taxanes and intermediates thereof
GB0907973D0 (en) 2009-05-08 2009-06-24 Modern Biosciences Plc Combination therapy
AU2010329487A1 (en) 2009-12-07 2012-06-14 Mapi Pharma Limited Processes for the preparation of deferasirox, and deferasirox polymorphs
KR101941847B1 (ko) 2017-05-31 2019-01-25 석영숙 벽체용 단열재 고정구
KR101899248B1 (ko) 2017-05-31 2018-09-14 박웅준 슬라브 단열재 고정구
KR20190019653A (ko) 2017-08-18 2019-02-27 박웅준 벽체용 단열재 고정구

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2601675B1 (fr) * 1986-07-17 1988-09-23 Rhone Poulenc Sante Derives du taxol, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2601676B1 (fr) * 1986-07-17 1988-09-23 Rhone Poulenc Sante Procede de preparation du taxol et du desacetyl-10 taxol
FR2629818B1 (fr) * 1988-04-06 1990-11-16 Centre Nat Rech Scient Procede de preparation du taxol
FR2629819B1 (fr) * 1988-04-06 1990-11-16 Rhone Poulenc Sante Procede de preparation de derives de la baccatine iii et de la desacetyl-10 baccatine iii
US5136060A (en) * 1989-11-14 1992-08-04 Florida State University Method for preparation of taxol using an oxazinone
US5015744A (en) * 1989-11-14 1991-05-14 Florida State University Method for preparation of taxol using an oxazinone

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH06172276A (ja) * 1992-08-06 1994-06-21 Wisconsin Alumni Res Found β−ラクタム前駆体からタキソール型化合物を製造する方法
JP2009501134A (ja) * 2005-06-10 2009-01-15 フロリダ・ステイト・ユニバーシティ・リサーチ・ファウンデイション・インコーポレイテッド ドセタキセルの製造法
KR101333438B1 (ko) * 2005-06-10 2013-11-27 플로리다 스테이트 유니버시티 리서치 파운데이션, 인크 도세탁셀의 제조 방법

Also Published As

Publication number Publication date
PT94187B (pt) 1996-08-30
MX9203429A (es) 1992-07-01
DE69032512T2 (de) 1999-03-25
HUT57199A (en) 1991-11-28
DK0400971T3 (da) 1999-04-26
NO174099B (no) 1993-12-06
FI902660A0 (fi) 1990-05-29
CA2016951C (en) 1998-05-12
US5175315A (en) 1992-12-29
JPH0770057A (ja) 1995-03-14
NO902404D0 (no) 1990-05-30
RU2097374C1 (ru) 1997-11-27
EG19555A (en) 1995-09-30
CN1064958C (zh) 2001-04-25
FI102176B1 (fi) 1998-10-30
IE901707L (en) 1990-11-30
IE62678B1 (en) 1995-02-22
NZ233663A (en) 1992-09-25
PL163946B1 (pl) 1994-05-31
KR0130387B1 (ko) 1998-04-09
CA2214051C (en) 2001-09-25
EP0400971B1 (en) 1998-07-29
ES2122957T3 (es) 1999-01-01
NO174099C (no) 1994-03-16
IL94426A (en) 1998-06-15
RO111766B1 (ro) 1997-01-30
EP0400971A3 (en) 1992-01-02
ATE168997T1 (de) 1998-08-15
HU903245D0 (en) 1990-10-28
PT94187A (pt) 1991-02-08
NO902404L (no) 1990-12-03
PL164539B1 (pl) 1994-08-31
CN1057049A (zh) 1991-12-18
JP2500198B2 (ja) 1996-05-29
AU630696B2 (en) 1992-11-05
JPH0830050B2 (ja) 1996-03-27
FI102176B (fi) 1998-10-30
DE69032512D1 (de) 1998-09-03
IL94426A0 (en) 1991-03-10
BG61074B2 (bg) 1996-10-31
OA09740A (en) 1993-11-30
CA2214051A1 (en) 1990-11-30
EP0400971A2 (en) 1990-12-05
CN1057082C (zh) 2000-10-04
HU208003B (en) 1993-07-28
PL285404A1 (en) 1991-02-11
CN1086512A (zh) 1994-05-11
ZA903809B (en) 1991-03-27
AU5515090A (en) 1990-12-20
CA2016951A1 (en) 1990-11-30
SG43234A1 (en) 1997-10-17
YU97590A (en) 1991-10-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JPH0386860A (ja) タキソールの製造方法
US5384399A (en) Oxazinone compounds for the preparation of taxol
US5574156A (en) β-lactams used in preparing taxol
US5015744A (en) Method for preparation of taxol using an oxazinone
JP3320416B2 (ja) 金属アルコキシド
JP3394284B2 (ja) 金属アルコキシド及びオキサジノンを用いたタキサン誘導体の半合成
PL168497B1 (pl) Sposób wytwarzania taksolu

Legal Events

Date Code Title Description
R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090327

Year of fee payment: 13

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100327

Year of fee payment: 14

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees