NO174099B - Fremgangsmaate for fremstilling av taxol, samt beta-laktam for anvendelse som mellomprodukt ved fremgangsmaaten - Google Patents
Fremgangsmaate for fremstilling av taxol, samt beta-laktam for anvendelse som mellomprodukt ved fremgangsmaaten Download PDFInfo
- Publication number
- NO174099B NO174099B NO90902404A NO902404A NO174099B NO 174099 B NO174099 B NO 174099B NO 90902404 A NO90902404 A NO 90902404A NO 902404 A NO902404 A NO 902404A NO 174099 B NO174099 B NO 174099B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- taxol
- alkenoyloxy
- alkynyloxy
- benzoyloxy
- lactam
- Prior art date
Links
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 title claims abstract description 43
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 title claims abstract description 41
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 title claims abstract description 38
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 23
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 title claims abstract description 23
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 21
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 21
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 19
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 18
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 14
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 claims abstract description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 6
- 125000005448 ethoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 6
- -1 alkenoyloxy Chemical group 0.000 claims description 31
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 21
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 125000005133 alkynyloxy group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000001231 benzoyloxy group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O* 0.000 claims description 18
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 14
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims description 14
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 13
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 6
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 claims description 3
- MCTWTZJPVLRJOU-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-1H-imidazole Chemical compound CN1C=CN=C1 MCTWTZJPVLRJOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JECYNCQXXKQDJN-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methylhexan-2-yloxymethyl)oxirane Chemical compound CCCCC(C)(C)OCC1CO1 JECYNCQXXKQDJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000002170 ethers Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims description 2
- AHHWIHXENZJRFG-UHFFFAOYSA-N oxetane Chemical compound C1COC1 AHHWIHXENZJRFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 claims 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 abstract description 8
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 abstract 2
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Chemical group CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 abstract 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 14
- YWLXLRUDGLRYDR-ZHPRIASZSA-N 5beta,20-epoxy-1,7beta,10beta,13alpha-tetrahydroxy-9-oxotax-11-ene-2alpha,4alpha-diyl 4-acetate 2-benzoate Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](O)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 YWLXLRUDGLRYDR-ZHPRIASZSA-N 0.000 description 12
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Substances C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 8
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 8
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 6
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 5
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 5
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XSYLUBKWRZCOQP-QIWLAUOQSA-N (3s,4r)-1-benzoyl-3-(1-ethoxyethoxy)-4-phenylazetidin-2-one Chemical compound N1([C@@H]([C@@H](C1=O)OC(C)OCC)C=1C=CC=CC=1)C(=O)C1=CC=CC=C1 XSYLUBKWRZCOQP-QIWLAUOQSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- FJKIXWOMBXYWOQ-UHFFFAOYSA-N ethenoxyethane Chemical compound CCOC=C FJKIXWOMBXYWOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000004579 taxol derivatives Chemical class 0.000 description 4
- FBZSDKXFQUKDLD-SFYZADRCSA-N (3s,4r)-3-hydroxy-4-phenylazetidin-2-one Chemical compound N1C(=O)[C@@H](O)[C@H]1C1=CC=CC=C1 FBZSDKXFQUKDLD-SFYZADRCSA-N 0.000 description 3
- PAWQVTBBRAZDMG-UHFFFAOYSA-N 2-(3-bromo-2-fluorophenyl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC(Br)=C1F PAWQVTBBRAZDMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 3
- YTBSMLRVFPHDOB-ZJUUUORDSA-N [(3s,4r)-2-oxo-4-phenylazetidin-3-yl] acetate Chemical compound N1C(=O)[C@@H](OC(=O)C)[C@H]1C1=CC=CC=C1 YTBSMLRVFPHDOB-ZJUUUORDSA-N 0.000 description 3
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N taxane Chemical class C([C@]1(C)CCC[C@@H](C)[C@H]1C1)C[C@H]2[C@H](C)CC[C@@H]1C2(C)C DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N 0.000 description 3
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 description 2
- YWTCDTFWPNSBIU-SJORKVTESA-N [(3s,4r)-1-(4-methoxyphenyl)-2-oxo-4-phenylazetidin-3-yl] acetate Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N1C(=O)[C@@H](OC(C)=O)[C@H]1C1=CC=CC=C1 YWTCDTFWPNSBIU-SJORKVTESA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BSXPOWNLFFUVTE-UHFFFAOYSA-N benzyl 3-benzamido-2-hydroxy-3-phenylpropanoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(=O)C(O)C(C=1C=CC=CC=1)NC(=O)C1=CC=CC=C1 BSXPOWNLFFUVTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000000480 butynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 2
- 125000006038 hexenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000005980 hexynyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000555 isopropenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(\*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- BHAAPTBBJKJZER-UHFFFAOYSA-N p-anisidine Chemical compound COC1=CC=C(N)C=C1 BHAAPTBBJKJZER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- SKJSIVQEPKBFTJ-HUWILPJBSA-N taxusin Chemical compound C1[C@@H](C2(C)C)C[C@H](OC(C)=O)C(C)=C2[C@@H](OC(C)=O)[C@H](OC(C)=O)[C@]2(C)CC[C@H](OC(=O)C)C(=C)[C@@H]12 SKJSIVQEPKBFTJ-HUWILPJBSA-N 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 2
- 229940070710 valerate Drugs 0.000 description 2
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 2
- HZDNNJABYXNPPV-UHFFFAOYSA-N (2-chloro-2-oxoethyl) acetate Chemical compound CC(=O)OCC(Cl)=O HZDNNJABYXNPPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FVXIPVHDRCDSRW-UHFFFAOYSA-N 2-[6-methoxy-6-(trifluoromethyl)cyclohexa-2,4-dien-1-yl]acetic acid Chemical class COC1(C(F)(F)F)C=CC=CC1CC(O)=O FVXIPVHDRCDSRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LUYQINUDJUXWNB-UHFFFAOYSA-N 3-(1-ethoxyethoxy)-4-phenylazetidin-2-one Chemical compound N1C(=O)C(OC(C)OCC)C1C1=CC=CC=C1 LUYQINUDJUXWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241001116500 Taxus Species 0.000 description 1
- 241001116498 Taxus baccata Species 0.000 description 1
- 235000009065 Taxus cuspidata Nutrition 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 230000000719 anti-leukaemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 235000013405 beer Nutrition 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910000365 copper sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L copper(II) sulfate Chemical compound [Cu+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- IHLVCKWPAMTVTG-UHFFFAOYSA-N lithium;carbanide Chemical compound [Li+].[CH3-] IHLVCKWPAMTVTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005911 methyl carbonate group Chemical class 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 125000002456 taxol group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003505 terpenes Chemical class 0.000 description 1
- 235000007586 terpenes Nutrition 0.000 description 1
- 238000006257 total synthesis reaction Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D305/14—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Hematology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Orthopedics, Nursing, And Contraception (AREA)
- Cash Registers Or Receiving Machines (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse er rettet mot en fremgangsmåte for fremstilling av taxol, samt et nytt p-laktam for anvendelse som mellomprodukt ved fremgangsmåten.
Taxanfamilien av terpener, hvor taxol er et medlem, har tiltrukket seg betydelig interesse både innen biologi og kjemi. Taxol er et lovende kjemoterapeutisk middel mot kreft med et bredt spektrum av antileukemi- og tumorhemmende akti-vitet, og har den følgende formel:
På grunn av dets lovende virkning gjennomgår taxol for tiden kliniske forsøk både i Frankrike og USA.
Leveransen av taxol til disse kliniske forsøkene til-veiebringes for tiden ved hjelp av bark fra flere barlind-arter. Taxol finnes imidlertid bare i ubetydelige mengder i barken hos disse saktevoksende, eviggrønne planter, noe som forårsaker betydelig bekymring for at den begrensede tilgang på taxol ikke vil imøtekomme behovet. Kjemikere har følgelig i de senere år lagt vekt på å prøve å finne en mulig syntetisk vei for fremstillingen av taxoler. Så langt har resultatene ikke vært helt tilfredsstillende.
Én syntetisk vei som er blitt foreslått, er rettet mot syntesen av den tetracykliske taxankjerne fra kjemikalier som finnes i handelen. En syntese av den taxolbeslektede forbindelse taxusin er blitt rapportert av Holton et al. i JACS 110, 6558 (1988). Til tross for fremskrittet som er gjort ved denne fremgangsmåte, er det sannsynlig at den endelige total-syntese av taxol ikke desto mindre vil være en flertrinns, omstendelig og kostbar fremgangsmåte.
En alternativ fremgangsmåte for fremstillingen av taxol er blitt beskrevet av Greene et al. i JACS 110, 5917
(1988) og omfatter anvendelsen av en forbindelse som er be-slektet med taxol, 10-deacetylbaccatin III, som har den følgende formel:
10-deacetylbaccatin III er lettere tilgjengelig enn taxol, ettersom den kan fås fra bladene til Taxus baccata. Ifølge fremgangsmåten til Greene et al. omdannes 10-deacetylbaccatin III til taxol ved festing av C10-acetylgruppen og ved festing av C13-(3-amidoestersidekjeden gjennom forestringen av C-13-alkoholen med en p-amidokarboksylsyreenhet. Selv om denne fremgangsmåten krever forholdsvis få trinn, er syntesen av p-amidokarboksylsyreenheten en flertrinns fremgangsmåte som for-løper med lavt utbytte, og koblingsreaksjonen er omstendelig og forløper også med lavt utbytte. Denne koblingsreaksjonen er imidlertid et nøkkeltrinn som er påkrevd ved enhver tenkelig syntese av taxol eller biologisk aktivt derivat av taxol, ettersom det er blitt vist av Wani et al. i JACS 93, 2325
(1971) at tilstedeværelsen av p-amidoestersidekjeden i C13 er påkrevd for antitumoraktivitet.
En hovedvanskelighet som er tilbake ved syntesen av taxol og andre potensielle antitumormidler, er mangelen på en lett tilgjengelig enhet som lett kunne festes til C13-oksy-genet for å tilveiebringe p-amidoestersidekjeden. Utvikling av en slik enhet og en fremgangsmåte for dens festing i høyt utbytte ville lette syntesen av taxol samt beslektede antitumormidler med et modifisert sett av substituenter på kjernen eller en modifisert C13-sidekjede. Dette behov er blitt opp-fylt ved oppdagelsen av en ny kjemisk, lett tilgjengelig side-kjedeforløperenhet og en virkningsfull fremgangsmåte for dens festing til C13-oksygenet.
Formålene ved foreliggende oppfinnelse er derfor tilveiebringelsen av en sidekjedeforløper for syntesen av taxoler, og tilveiebringelsen av en fremgangsmåte for festingen av sidekjedeforløperen i forholdsvis høyt utbytte for å tilveiebringe et taxolprodukt.
I korte trekk er derfor foreliggende oppfinnelse rettet mot en sidekjedeforløper, et p-laktam med formelen:
Foreliggende oppfinnelse er også rettet mot en fremgangsmåte for fremstilling av et taxolprodukt som omfatter å bringe en alkohol i kontakt med et p-laktam i nærvær av en tilstrekkelig mengde av et aktiveringsmiddel under betingelser som kan forårsake at p-laktamet omsettes med alkoholen til en p-amidoester, som kan anvendes som et mellomprodukt ved syntesen av taxol.
Andre trekk ved oppfinnelsen vil fremgå og fremheves nedenunder.
Nærmere beskrivelse
Ifølge foreliggende oppfinnelse er det tilveiebrakt en fremgangsmåte for fremstilling av taxoler med følgende strukturformel:
hvor
A og B uavhengig av hverandre er hydrogen eller lavere alkanoyloksy, alkenoyloksy, alkynoyloksy eller benzoyloksy, eller
A og B danner til sammen okso,
L og D er uavhengig av hverandre hydrogen eller hydroksy eller lavere alkanoyloksy, alkenoyloksy, alkynoyloksy eller benzoyloksy,
E og F er uavhengig av hverandre hydrogen eller lavere alkanoyloksy, alkenoyloksy, alkynoyloksy eller benzoyloksy, eller
E og F danner til sammen okso,
G er hydrogen eller hydroksy eller lavere alkanoyloksy, alkenoyloksy, alkynoyloksy eller benzoyloksy, eller
G og H danner til sammen okso eller metylen, eller
G og M danner til sammen oksiran, eller
M og F danner til sammen oksetan,
J er hydrogen, hydroksy eller lavere alkanoyloksy, alkenoyloksy, alkynoyloksy eller benzoyloksy, eller
I er hydrogen, hydroksy eller lavere alkanoyloksy, alkenoyloksy, alkynoyloksy eller benzoyloksy, eller
I og J danner til sammen okso, og
K er hydrogen, hydroksy eller lavere alkoksy, alkanoyloksy, alkenoyloksy, alkynoyloksy eller benzoyloksy, og
P og Q er uavhengig av hverandre hydrogen eller lavere alkanoyloksy, alkenoyloksy, alkynoyloksy eller benzoyloksy, eller
P og Q danner til sammen okso, og
S og T er uavhengig av hverandre hydrogen eller lavere alkanoyloksy, alkenoyloksy, alkynoyloksy eller benzoyloksy, eller
S og T danner til sammen okso, og
U og V er uavhengig av hverandre hydrogen eller lavere alkyl, alkenyl eller alkynyl, eller fenyl, naftyl eller fenyl eller naftyl som er substituert med lavere alkoksy, og
W er fenyl eller naftyl, eller er lavere alkyl, alkenyl eller alkynyl.
Fremgangsmåten er kjennetegnet ved at et p-laktam med formelen:
hvor
Rx er fenyl eller naftyl, eller er lavere alkyl, alkenyl eller alkynyl,
R2 er en hydroksylbeskyttelsesgruppe, og
R3 er fenyl, naftyl eller fenyl eller naftyl som er substituert med lavere alkoksy, eller er lavere alkyl, alkenyl eller alkynyl,
bringes i kontakt med en alkohol med formelen:
hvor A, B, D, E, F, G, I, J, K, L, M, P og Q er som definert ovenfor, idet p-laktamet og alkoholen bringes i kontakt med hverandre i nærvær av en tilstrekkelig mengde av et akti-ver ingsmiddel under betingelser som er effektive når det gjelder å få p-laktamet til å reagere med alkoholen, slik at det dannes en p-amidoester som er egnet for anvendelse som et mellomprodukt i syntesen av taxol, og at mellomproduktet omdannes til taxol.
Taxolalkylgruppene er lavere alkyl inneholdende fra 1 til 6 kar bona tomer i hovedkjeden og opp til 10 kar bona t omer. De kan være rettkjedede eller forgrenede og omfatter metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert.-butyl, aryl, heksyl o.l.
Taxolalkenylgruppene er lavere alkenyl inneholdende fra 2 til 6 karbonatomer i hovedkjeden og opp til 10 karbonatomer. De kan være rettkjedede eller forgrenede og omfatter etenyl, propenyl, isopropenyl, butenyl, isobutenyl, aryl, heksenyl o.l.
Taxolalkynylgruppene er lavere alkynyl inneholdende fra 2 til 6 karbonatomer i hovedkjeden og opp til 10 karbonatomer. De kan være rettkjedede eller forgrenede og omfatter etynyl, propynyl, butynyl, isobutynyl, aryl, heksynyl o.l.
Eksempler på alkanoyloksy omfatter acetat, propionat, butyrat, valerat, isobutyrat o.l. Det mest foretrukne alkano-
yloksy er acetat.
Foretrukne verdier for substituentene A, B, D, L, E, F, G, M, I, J, K, P, Q, S, T, U, V og W er spesifisert i tabell I.
Nedenunder er det vist eksempelvis forbindelser innenfor den generiske formel:
I overensstemmelse med fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse omdannes p-laktamer 1 til p-amidoestere i nærvær av en alkohol og et aktiveringsmiddel, fortrinnsvis et tertiært amin, slik som trietylamin, diisopropyletylamin, pyridin, N-metylimidazol og 4-dimetylaminopyridin (DMAP). For eksempel reagerer p-laktamer 1 med forbindelser som har den tetracykliske taxankjerne og en C13-hydroksylgruppe, i nærvær av 4-dimetylaminopyridin (DMAP), hvorved man får stoffer med en p-amidoestergruppe i C13.
Alkoholene er helst 7-0-trietylsilylbaccatin III, som kan fås som beskrevet av Greene et al. i JACS 110, 5917 (1988) eller ved hjelp av andre veier. Som rapportert i Greene et al., omdannes 10-deacetylbaccatin III til 7-0-trietylsilyl-baccatin III iht. det følgende reaksjonsskjerna:
Under det som er rapportert å være nøye optimaliserte betingelser, omsettes 10-deacetylbaccatin III med 20 ekvivalenter (C2H5)3SiCl ved 23 °C under en argonatmosfære i 20 timer i nærvær av 50 ml pyridin/mmol av 10-deacetylbaccatin III, hvorved man får 7-trietylsilyl-10-deacetylbaccatin III (32a) som et reaksjonsprodukt i 84-86 % utbytte etter rensing. Reaksjonsproduktet acetyleres med 5 ekvivalenter CH3C0C1 og
25 ml pyridin/mmol av 32a ved 0 °C under argonatmosfære i
48 timer, hvorved man får 86 % utbytte av 7-0-trietylsilyl-baccatin III (32b), Greene et al. i JACS 110, 5917-5918
(1988).
Som vist i det følgende reaksjonsskjerna, kan 7-0-tri-etylsilylbaccatin III 32b omsettes med et p-laktam ved værel-sestemperatur, hvorved man får et taxolmellomprodukt hvor C-7-og C-2'-hydroksylgruppene er beskyttet med hhv. trietylsilyl-og etoksyetylbeskyttelsesgrupper. Disse gruppene hydrolyseres så under milde betingelser for ikke å forstyrre esterbindingen eller taxolsubstituentene.
2
Selv om foreliggende skjema er rettet mot syntesen av det naturlige produktet taxol, kan det anvendes med modifika-sjoner enten i p-laktamet eller den tetracykliske alkohol, som kan være avledet fra naturlige eller ikke-naturlige kilder, for å fremstille andre syntetiske taxoler.
Ifølge oppfinnelsen kan et p-laktam 1 omdannes til en p-amidoester i nærvær av et aktiveringsmiddel og en alkohol som er forskjellig fra 7-0-trietylsilylbaccatin III, hvorved man får et taxolmellomprodukt. Syntese av taxol kan så fort-sette under anvendelse av taxolmellomproduktet under et passende reaksjonsskjerna.
p-laktamalkylgruppene er lavere alkyl inneholdende fra 1 til 6 karbonatomer i hovedkjeden og opp til 15 karbonatomer. De kan være rettkjedede eller forgrenede og omfatter metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert.-butyl,
aryl, heksyl o.l.
p-laktamalkenylgruppene er lavere alkenyl som inne-holder fra 2 til 6 karbonatomer i hovedkjeden og opp til 15 karbonatomer. De kan være rettkjedede eller forgrenede og omfatter etenyl, propenyl, isopropenyl, butenyl, isobutenyl, aryl, heksenyl o.l.
p-laktamalkynylgruppene er lavere alkynyl inneholdende fra 2 til 6 karbonatomer i hovedkjeden og opp til 15 karbonatomer. De kan være rettkjedede eller forgrenede og omfatter etynyl, propynyl, butynyl, isobutynyl, aryl, heksynyl o.l.
Eksempler på p-laktamalkanoyloksy omfatter acetat, propionat, butyrat, valerat, isobutyrat o.l. Det mest foretrukne alkanoyloksy er acetat.
R2 i p-laktam 1 kan være alkyl, acyl, etoksyetyl, 2,2,2-trikloretoksymetyl eller annen hydroksylbeskyttelsesgruppe, slik som acetaler og etere, dvs. metoksymetyl og benzyloksymetyl; estere, slik som acetater; karbonater, slik som metylkarbonater; o.l. Flere forskjellige beskyttelsesgrup-per for hydroksylgruppen og syntesen derav kan finnes i "Protective Groups in Organic Synthesis" av T.W. Greene, John Wiley and Sons, 1981. Den valgte hydroksylbeskyttelsesgruppe bør fjernes lettvint under betingelser som er tilstrekkelig milde, slik at esterbindingen eller andre substituenter i taxolmellomproduktet ikke forstyrres. R2 er imidlertid fortrinnsvis etoksyetyl eller 2,2,2-trikloretoksymetyl, og helst etoksyetyl.
Eksempelvise forbindelser innenfor den generiske formel er vist nedenunder:
Ettersom p-laktamet 1 har flere asymmetriske karbonatomer, er det kjent for fagfolk innen teknikken at forbindel-sene som har asymmetriske karbonatomer, kan foreligge i dia-stereomere, racemiske eller optisk aktive former. Alle disse formene er tenkt på innenfor omfanget av denne formel. Nærmere bestemt omfatter den enantiomerer, diastereomerer, racemiske blandinger og andre blandinger derav.
p-laktamet 1 kan fremstilles fra lett tilgjengelige materialer, slik som vist for p-laktam 2 i skjemaet nedenunder :
Reagenser: (a) trietylamin, CH2C12, 25 °C, 18 timer; (b)
4 ekvivalenter serumammoniumnitrat, CH3CN, -10 °C, 10 min; (c) KOH, THF, H20, 0 °C, 30 min; (d) etylvinyleter, THF, toluen-sulfonsyre (kat.), 0 °C, 1,5 time; (e) CH3Li, eter, -78 °C,
10 min; benzoylklorid, -78 °C, 1 time.
Utgangsmaterialene er lett tilgjengelige, a-acyloksy-acetylklorid fremstilles fra glykolsyre, og i nærvær av et tertiært amin ringkondenseres det med iminer fremstilt fra aldehyder og p-metoksyanilin, hvorved man får 1-p-metoksyfenyl-3-acyloksy-4-arylazetidin-2-oner.
p-metoksyfenylgruppen kan lett fjernes gjennom oksi-dasjon ved serumammoniumnitrat, og acyloksygruppen kan hydrolyseres under standardbetingelser, som er velkjente for de som har erfaring innenfor teknikken, for å tilveiebringe 3-hyd-
roksy-4-arylazetidin-2-oner.
3-hydroksylgruppen kan beskyttes med flere forskjellige standardbeskyttelsesgrupper, slik som 1-etoksyetylgrup-pen. Fortrinnsvis oppløses det racemiske 3-hydroksy-4-aryl-azetidin-2-on i de rene enantiomerene før beskyttelse ved rekrystallisering av tilsvarende 2-metoksy-2-(trifluormetyl)-fenyleddiksyreestere, og bare den dekstrorotatoriske enantio-mer anvendes ved fremstillingen av taxol. I alle tilfeller kan 3-(1-etoksyetoksy)-4-fenylazetidin-2-on omdannes til p-laktam 2 ved behandling med en base, fortrinnsvis n-butyllitium, og et aroylklorid ved -78 °C eller lavere.
De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.
Eksempel 1
Fremstilling av cis- l- benzoyl- 3-( 1- etoksyetoksy)- 4- fenyl-azetidinon 2
Cis- l- p- metoksyfenyl- 3- acetoksy- 4- fenylazetidin- 2- on
Til en oppløsning av 962 mg (4,56 mmol) av iminet, avledet fra benzaldehyd og p-metoksyanilin, og 0,85 ml (6,07 mmol) trietylamin i 15 ml CH2C12 ved -20 °C ble det dråpevis tilsatt en oppløsning av 413 mg (3,04 mmol) a-acetoksyacetylklorid i 15 ml CH2C12. Reaksjonsblandingen fikk varmes opp til 25 °C i løpet av en 18-timers periode. Reaksjonsblandingen ble så fortynnet med 100 ml CH2C12 og oppløs-ningen ekstrahert med 30 ml 10 % vandig HC1. Det organiske sjikt ble vasket med 30 ml vann og 30 ml mettet, vandig natriumbikarbonat, tørket over natriumsulfat og oppkonsentrert, hvorved man fikk en fast masse. Det faste stoff ble triturert med 50 ml heksan og blandingen filtrert. Det gjen-værende faste stoff ble rekrystallisert fra etylacetat/heksan, hvorved man fikk 645 mg (68 %) cis-l-p-metoksyfenyl-3-acetoksy-4-fenylazetidin-2-on som hvite krystaller, sm.p. 163 °C.
Cis- 3- acetoksy- 4- fenylazetidin- 2- on
Til en oppløsning av 20,2 g cis-l-p-metoksyfenyl-3-acetoksy-4-fenylazetidin-2-on i 700 ml acetonitril ved -10 °C ble det sakte tilsatt en oppløsning av serumammoniumnitrat i 450 ml vann i løpet av et tidsrom på 1 time. Blandingen ble omrørt i 30 min ved -10 °C og fortynnet med 500 ml eter. Vann-sjiktet ble ekstrahert med to 100 ml porsjoner eter, og det kombinerte organiske sjikt ble vasket med to 100 ml porsjoner vann, to 100 ml porsjoner mettet, vandig natriumbisulfitt, to 100 ml porsjoner mettet, vandig natriumbikarbonat og oppkonsentrert, hvorved man fikk 18,5 g av et fast stoff. Rekrystallisering av det faste stoff fra aceton/heksan gav cis-3-acetoksy-4-fenylazetidin-2-on som hvite krystaller, sm.p. 152-154 °C.
Cis- 3- hydroksy- 4- fenylazetidin- 2- on
Til en blanding av 200 ml THF og 280 ml 1 M vandig kaliumhydroksidoppløsning ved 0 °C ble det tilsatt en opp-løsning av 4,59 g (22,4 mmol) cis-3-acetoksy-4-fenylazetidin-2-on i 265 ml THF via en dråpetrakt i løpet av et tidsrom på 40 min. Oppløsningen ble omrørt ved 0 °C i 1 time og 100 ml vann og 100 ml mettet natriumbikarbonat tilsatt. Blandingen ble ekstrahert med fire 200 ml porsjoner etylacetat, og de kombinerte organiske sjikt ble tørket over natriumsulfat og oppkonsentrert, hvorved man fikk 3,54 g (97 %) racemisk cis-3-hydroksy-4-fenylazetidin-2-on som hvite krystaller, sm.p. 147-149 °C. Dette materiale ble oppløst i sine enantiomerer ved rekrystallisering av 2-metoksy-2-( trif luormetyl )fenyleddik-syreesteren fra heksan/aceton etterfulgt av hydrolyse, [a]<25> Hg 177°.
Cis- 3- ( 1- etoksyetoksy)- 4- fenylazetidin- 2- on
Til en oppløsning av 3,41 g (20,9 mmol) cis-3-hydroksy-4-fenylazetidin-2-on i 15 ml THF ved 0 °C ble det tilsatt 5 ml etylvinyleter og 20 mg (0,2 mmol) metansulfonsyre. Blandingen ble omrørt ved 0 °C i 20 min, fortynnet med 20 ml mettet, vandig natriumbikarbonat og ekstrahert med tre 40 ml porsjoner etylacetat. De kombinerte etylacetatsjikt ble tørket over natriumsulfat og oppkonsentrert, hvorved man fikk 4,87 g (99 %) cis-3-(1-etoksyetoksy)-4-fenylazetidin-2-on som en fargeløs olje.
Cis- l- benzoyl- 3-( 1- etoksyetoksy)- 4- fenylazetidin- 2- on
Til en oppløsning av 2,35 g (10 mmol) cis-3-(1-etoksyetoksy)-4-fenylazetidin-2-on i 40 ml THF ved -78 °C ble det tilsatt 6,1 ml (10,07 mmol) av en 1,65 M oppløsning av n-butyllitium i heksan. Blandingen ble omrørt i 20 min ved
-78 °C og en oppløsning av 1,42 g (10,1 mmol) benzoylklorid i 10 ml THF ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved -78 °C i 1 time og fortynnet med 70 ml mettet, vandig natriumbikarbonat og ekstrahert med tre 50 ml porsjoner etylacetat. De kombinerte etylacetatekstrakter ble tørket over natriumsulfat og oppkonsentrert, hvorved man fikk 3,45 g av en olje. Kromato-grafi av oljen på silikagel eluert med etylacetat/heksan gav 3,22 g (95 %) cis-l-benzoyl-3-(1-etoksyetoksy)-4-fenylazetidin-2-on (2) som en fargeløs olje.
Eksempel 2
Fremstilling av B- amidoestere fra cis- l- benzoyl- 3-( 1- etoksy-etoksy )- 4- fenylazetidin- 2- on- 2
Benzyl- 3- benzamido- 3- fenyl- 2- hydroksypropionat
Til en oppløsning av 88 mg (0,26 mmol) cis-l-benzoyl-3- (1-etoksyetoksy)-4-fenylazetidin-2-on i 0,3 ml THF ble det tilsatt 28 mg (0,26 mmol) benzylalkohol og 32 mg (0,26 mmol) 4- dimetylaminopyridin (DMAP). Etter 5 timer ved 25 °C ble blandingen fortynnet med 10 ml mettet, vandig natriumbikarbo-natoppløsning og ekstrahert med tre 20 ml porsjoner etylacetat. De kombinerte etylacetatsjikt ble ekstrahert med 10 ml 5 % vandig HC1 og 10 ml mettet natriumbikarbonat, tørket over natriumsulfat og oppkonsentrert, hvorved man fikk 112 mg (100 %) benzylester som en olje som var mer enn 97 % ren ved NMR-analyse. Til en oppløsning av denne olje i 4 ml THF ble det tilsatt 1 ml 10 % vandig HCl-oppløsning. Blandingen ble omrørt ved 25 °C i 30 min, fortynnet med 20 ml mettet, vandig natriumbikarbonatoppløsning og ekstrahert med fire 30 ml porsjoner etylacetat. De kombinerte etylacetatekstrakter ble tørket over natriumsulfat og oppkonsentrert, hvorved man fikk et fast stoff. Rekrystallisering av det faste stoff fra kloro-form gav 92 mg (9S %) benzyl-3-benzamido-3-fenyl-2-hydroksypropionat som hvite krystaller, sm.p. 129-131 °C.
Taxol
Til et lite reaksjonskar ble det tilsatt 109 mg (0,320 mmol) (+)-cis-l-benzoyl-3-(l-etoksyetoksy-4-fenylazeti-
din-2-on, 45 mg (0,064 mmol) 7-0-trietylsilylbaccatin III,
7,8 mg (0,064 mmol) 4-dimetylaminopyridin (DMAP) og 0,032 ml pyridin. Blandingen ble omrørt ved 25 "C i 12 timer og fortynnet med 100 ml etylacetat. Etylacetatoppløsningen ble ekstrahert med 20 ml 10 % vandig kobbersulfatoppløsning, tørket over natriumsulfat og oppkonsentrert. Resten ble filtrert gjennom en plugg av silikagel eluert med etylacetat. Hurtigkromato-grafi på silikagel eluert med etylacetat/heksan, etterfulgt av rekrystallisering fra etylacetat/heksan, gav 61 mg (92 %) 2'-(1-etoksyetoksy)-7-0-trietylsilyl-taxol som en 2:l-blanding av diastereomerer.
En 5 mg prøve av 2'-(1-etoksyetoksy)-7-0-trietylsilyl-taxol ble oppløst i 2 ml etanol, og 0,5 ml 0,5 % vandig HC1-oppløsning ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved 0 °C i 30 timer og fortynnet med 50 ml etylacetat. Oppløsningen ble ekstrahert med 20 ml mettet, vandig natriumbikarbonatoppløs-ning, tørket over natriumsulfat og oppkonsentrert. Resten ble renset ved hjelp av kolonnekromatografi på silikagel eluert med etylacetat/heksan, hvorved man fikk 4,5 mg (ca. 90 %) taxol som var identisk med en autentisk prøve i alle hen-seender .
Claims (7)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av en taxol med formelen:
hvor
A og B uavhengig av hverandre er hydrogen eller lavere alkanoyloksy, alkenoyloksy, alkynoyloksy eller benzoyloksy, eller
A og B danner til sammen okso,
L og D er uavhengig av hverandre hydrogen eller hydroksy eller lavere alkanoyloksy, alkenoyloksy, alkynoyloksy eller benzoyloksy,
E og F er uavhengig av hverandre hydrogen eller lavere alkanoyloksy, alkenoyloksy, alkynoyloksy eller benzoyloksy, eller
E og F danner til sammen okso,
G er hydrogen eller hydroksy eller lavere alkanoyloksy, alkenoyloksy, alkynoyloksy eller benzoyloksy, eller
G og M danner til sammen okso eller metylen, eller G og M danner til sammen oksiran, eller M og F danner til sammen oksetan,
J er hydrogen, hydroksy eller lavere alkanoyloksy, alkenoyloksy, alkynoyloksy eller benzoyloksy, eller
I er hydrogen, hydroksy eller lavere alkanoyloksy, alkenoyloksy, alkynoyloksy eller benzoyloksy, eller
I og J danner til sammen okso, og
K er hydrogen, hydroksy eller lavere alkoksy, alkanoyloksy, alkenoyloksy, alkynoyloksy eller benzoyloksy, og
P og Q er uavhengig av hverandre hydrogen eller lavere alkanoyloksy, alkenoyloksy, alkynoyloksy eller benzoyloksy, eller
P og Q danner til sammen okso, og
S og T er uavhengig av hverandre hydrogen eller lavere alkanoyloksy, alkenoyloksy, alkynoyloksy eller benzoyloksy, eller
S og T danner til sammen okso, og
U og V er uavhengig av hverandre hydrogen eller lavere alkyl, alkenyl eller alkynyl, eller fenyl, naftyl eller fenyl eller naftyl som er substituert med lavere alkoksy, og
W er fenyl eller naftyl, eller er lavere alkyl, alkenyl eller alkynyl,
karakterisert ved at et B-laktam med formelen:
hvor
Rx er fenyl eller naftyl, eller er lavere alkyl, alkenyl eller alkynyl,
R2 er en hydroksylbeskyttelsesgruppe, og
R3 er fenyl, naftyl eller fenyl eller naftyl som er substituert med lavere alkoksy, eller er lavere alkyl, alkenyl eller alkynyl,
bringes i kontakt med en alkohol med formelen:
hvor A, B, D, E, F, G, I, J, K, L, M, P og Q er som definert ovenfor, idet (3-laktamet og alkoholen bringes i kontakt med hverandre i nærvær av en tilstrekkelig mengde av et aktiveringsmiddel under betingelser som er effektive når det gjelder å få p-laktamet til å reagere med alkoholen, slik at det dannes en p-amidoester som er egnet for anvendelse som et mellomprodukt i syntesen av taxol, og at mellomproduktet omdannes til taxol.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at p-laktamet bringes i kontakt med en alkohol med den følgende formel:
hvor R4 er en hydroksylbeskyttelsesgruppe.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at det anvendes en alkohol hvor R4 er valgt fra etere, estere, karbonater og silylgrupper.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at det anvendes et p-laktam hvor Rx er fenyl og R3 er fenyl.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at det anvendes en alkohol hvor R4 er etoksyetyl, trimetylsilyl eller trietylsilyl.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det som aktiveringsmiddel anvendes trietylamin, diisopropyletylamin, pyridin, N-metylimidazol eller 4-dimetylaminopyridin.
7. p-laktam,
karakterisert ved at det har formelen:
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US35963489A | 1989-05-31 | 1989-05-31 | |
| US07/415,028 US5175315A (en) | 1989-05-31 | 1989-09-29 | Method for preparation of taxol using β-lactam |
| DD341149A DD300428A5 (de) | 1989-05-31 | 1990-05-30 | Verfahren zur herstellung von taxol |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO902404D0 NO902404D0 (no) | 1990-05-30 |
| NO902404L NO902404L (no) | 1990-12-03 |
| NO174099B true NO174099B (no) | 1993-12-06 |
| NO174099C NO174099C (no) | 1994-03-16 |
Family
ID=27179947
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO902404A NO174099C (no) | 1989-05-31 | 1990-05-30 | Fremgangsmåte for fremstilling av taxol, samt anvendelse som mellomprodukt ved fremgangsmåten |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5175315A (no) |
| EP (1) | EP0400971B1 (no) |
| JP (2) | JPH0830050B2 (no) |
| KR (1) | KR0130387B1 (no) |
| CN (2) | CN1057082C (no) |
| AT (1) | ATE168997T1 (no) |
| AU (1) | AU630696B2 (no) |
| BG (1) | BG61074B2 (no) |
| CA (2) | CA2016951C (no) |
| DE (1) | DE69032512T2 (no) |
| DK (1) | DK0400971T3 (no) |
| EG (1) | EG19555A (no) |
| ES (1) | ES2122957T3 (no) |
| FI (1) | FI102176B1 (no) |
| HU (1) | HU208003B (no) |
| IE (1) | IE62678B1 (no) |
| IL (1) | IL94426A (no) |
| MX (1) | MX9203429A (no) |
| NO (1) | NO174099C (no) |
| NZ (1) | NZ233663A (no) |
| OA (1) | OA09740A (no) |
| PL (2) | PL163946B1 (no) |
| PT (1) | PT94187B (no) |
| RO (1) | RO111766B1 (no) |
| RU (1) | RU2097374C1 (no) |
| SG (1) | SG43234A1 (no) |
| YU (1) | YU97590A (no) |
| ZA (1) | ZA903809B (no) |
Families Citing this family (152)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| MY110249A (en) * | 1989-05-31 | 1998-03-31 | Univ Florida State | Method for preparation of taxol using beta lactam |
| FR2658510B1 (fr) * | 1990-02-21 | 1992-04-30 | Rhone Poulenc Sante | Nouveau derive de la beta-phenylisoserine, sa preparation et son emploi. |
| US5475120A (en) * | 1990-11-02 | 1995-12-12 | University Of Florida | Method for the isolation and purification of taxol and its natural analogues |
| US5380916A (en) * | 1990-11-02 | 1995-01-10 | University Of Florida | Method for the isolation and purification of taxane derivatives |
| CA2071160A1 (en) * | 1991-07-31 | 1993-02-01 | Vittorio Farina | Asymmetric synthesis of taxol side chain |
| US5714513A (en) * | 1991-09-23 | 1998-02-03 | Florida State University | C10 taxane derivatives and pharmaceutical compositions |
| US5728725A (en) * | 1991-09-23 | 1998-03-17 | Florida State University | C2 taxane derivaties and pharmaceutical compositions containing them |
| US7074945B2 (en) * | 1991-09-23 | 2006-07-11 | Florida State University | Metal alkoxide taxane derivatives |
| US6011056A (en) | 1991-09-23 | 2000-01-04 | Florida State University | C9 taxane derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
| US5283253A (en) * | 1991-09-23 | 1994-02-01 | Florida State University | Furyl or thienyl carbonyl substituted taxanes and pharmaceutical compositions containing them |
| US5430160A (en) * | 1991-09-23 | 1995-07-04 | Florida State University | Preparation of substituted isoserine esters using β-lactams and metal or ammonium alkoxides |
| US5990325A (en) | 1993-03-05 | 1999-11-23 | Florida State University | Process for the preparation of 9-desoxotaxol, 9-desoxobaccatin III and analogs thereof |
| US5728850A (en) * | 1991-09-23 | 1998-03-17 | Florida State University | Taxanes having a butenyl substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them |
| US5721268A (en) * | 1991-09-23 | 1998-02-24 | Florida State University | C7 taxane derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
| US5489601A (en) * | 1991-09-23 | 1996-02-06 | Florida State University | Taxanes having a pyridyl substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them |
| US6028205A (en) * | 1991-09-23 | 2000-02-22 | Florida State University | C2 tricyclic taxanes |
| US5654447A (en) * | 1991-09-23 | 1997-08-05 | Florida State University | Process for the preparation of 10-desacetoxybaccatin III |
| US6495704B1 (en) | 1991-09-23 | 2002-12-17 | Florida State University | 9-desoxotaxanes and process for the preparation of 9-desoxotaxanes |
| US6335362B1 (en) * | 1991-09-23 | 2002-01-01 | Florida State University | Taxanes having an alkyl substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them |
| US5284865A (en) * | 1991-09-23 | 1994-02-08 | Holton Robert A | Cyclohexyl substituted taxanes and pharmaceutical compositions containing them |
| US5998656A (en) * | 1991-09-23 | 1999-12-07 | Florida State University | C10 tricyclic taxanes |
| ATE258171T1 (de) * | 1991-09-23 | 2004-02-15 | Univ Florida State | Metallalkoxide |
| US5399726A (en) | 1993-01-29 | 1995-03-21 | Florida State University | Process for the preparation of baccatin III analogs bearing new C2 and C4 functional groups |
| US6018073A (en) * | 1991-09-23 | 2000-01-25 | Florida State University | Tricyclic taxanes having an alkoxy, alkenoxy or aryloxy substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them |
| US6005138A (en) | 1991-09-23 | 1999-12-21 | Florida State University | Tricyclic taxanes having a butenyl substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them |
| US5710287A (en) * | 1991-09-23 | 1998-01-20 | Florida State University | Taxanes having an amino substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them |
| US6794523B2 (en) | 1991-09-23 | 2004-09-21 | Florida State University | Taxanes having t-butoxycarbonyl substituted side-chains and pharmaceutical compositions containing them |
| US6521660B2 (en) | 1991-09-23 | 2003-02-18 | Florida State University | 3′-alkyl substituted taxanes and pharmaceutical compositions containing them |
| US5739362A (en) * | 1991-09-23 | 1998-04-14 | Florida State University | Taxanes having an alkoxy, alkenoxy or aryloxy substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them |
| DK1001036T3 (da) * | 1992-01-15 | 2004-11-29 | Squibb & Sons Inc | Enzymatiske fremgangsmåder til spaltning af enantiomerblandinger af forbindelser, der er nyttige som mellemprodukter ved fremstillingen af taxaner |
| FR2687145B1 (fr) * | 1992-02-07 | 1994-03-25 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveaux anhydrides d'acides, leur preparation et leur emplot et |
| US5272171A (en) * | 1992-02-13 | 1993-12-21 | Bristol-Myers Squibb Company | Phosphonooxy and carbonate derivatives of taxol |
| FR2703994B1 (fr) * | 1993-04-16 | 1995-05-24 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Procédé de préparation de beta-lactames. |
| FR2688499B1 (fr) * | 1992-03-10 | 1994-05-06 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Procede de preparation de la beta-phenylisoserine et de ses analogues. |
| US5939561A (en) * | 1992-03-10 | 1999-08-17 | Rhone-Poulence Rorer S.A. | Process for the preparation of β-phenylisoserine and β-lactam and their analogues |
| EP0639186B1 (en) * | 1992-04-17 | 1999-06-23 | Abbott Laboratories | Taxol derivatives |
| JPH069600A (ja) * | 1992-05-06 | 1994-01-18 | Bristol Myers Squibb Co | タクソールのベンゾエート誘導体 |
| US5294637A (en) * | 1992-07-01 | 1994-03-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Fluoro taxols |
| US5254580A (en) * | 1993-01-19 | 1993-10-19 | Bristol-Myers Squibb Company | 7,8-cyclopropataxanes |
| EP0582469A2 (en) * | 1992-08-06 | 1994-02-09 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Process for preparing taxol-type compound from beta-lactam precursors |
| US5319112A (en) * | 1992-08-18 | 1994-06-07 | Virgnia Tech Intellectual Properties, Inc. | Method for the conversion of cephalomannine to taxol and for the preparation of N-acyl analogs of taxol |
| US5470866A (en) * | 1992-08-18 | 1995-11-28 | Virginia Polytechnic Institute And State University | Method for the conversion of cephalomannine to taxol and for the preparation of n-acyl analogs of taxol |
| FR2696458B1 (fr) * | 1992-10-05 | 1994-11-10 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Procédé de préparation de dérivés du taxane. |
| FR2696462B1 (fr) | 1992-10-05 | 1994-11-25 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Procédé d'obtention de la désacétyl-10 baccatine III. |
| FR2696463B1 (fr) | 1992-10-05 | 1994-11-25 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Procédé d'obtention de la désacétyl-10 baccatine III. |
| US5411984A (en) * | 1992-10-16 | 1995-05-02 | Virginia Tech Intellectual Properties, Inc. | Water soluble analogs and prodrugs of taxol |
| US5420337A (en) * | 1992-11-12 | 1995-05-30 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Enzymatic reduction method for the preparation of compounds useful for preparing taxanes |
| ATE240099T1 (de) * | 1992-11-13 | 2003-05-15 | Univ Florida State | Taxane, die eine alkyl-substituierte seitenkette haben, und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen |
| ATE249826T1 (de) * | 1992-11-13 | 2003-10-15 | Univ Florida State | Isobutenyl-substituierte taxane und deren pharmazeutische zusammensetzungen |
| ATE307577T1 (de) * | 1992-11-13 | 2005-11-15 | Univ Florida State | Pharmazeutische zusammensetzungen enthaltend neue iso-butenyl-substituierte taxane |
| US5380751A (en) * | 1992-12-04 | 1995-01-10 | Bristol-Myers Squibb Company | 6,7-modified paclitaxels |
| CA2109861C (en) * | 1992-12-04 | 1999-03-16 | Shu-Hui Chen | 6,7-modified paclitaxels |
| US5279949A (en) * | 1992-12-07 | 1994-01-18 | Board Of Trustees Operating Michigan State University | Process for the isolation and purification of taxol and taxanes from Taxus spp |
| FR2698871B1 (fr) * | 1992-12-09 | 1995-02-24 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveau taxoïdes, leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| MX9307777A (es) | 1992-12-15 | 1994-07-29 | Upjohn Co | 7-HALO-Y 7ß, 8ß-METANO-TAXOLES, USO ANTINEOPLASTICO Y COMPOSICIONES FARMACEUTICAS QUE LOS CONTIENEN. |
| US5973160A (en) * | 1992-12-23 | 1999-10-26 | Poss; Michael A. | Methods for the preparation of novel sidechain-bearing taxanes |
| EP1251127B1 (en) * | 1992-12-23 | 2005-11-09 | Bristol-Myers Squibb Company | Novel sidechain-bearing taxanes and intermediates thereof |
| US5646176A (en) | 1992-12-24 | 1997-07-08 | Bristol-Myers Squibb Company | Phosphonooxymethyl ethers of taxane derivatives |
| IL108316A (en) * | 1993-01-15 | 2006-10-31 | Univ Florida State | History of C-10 Texan and pharmaceuticals containing them |
| US6339164B1 (en) | 1993-01-29 | 2002-01-15 | Florida State University | C2 substituted phenyl taxane derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
| ZA94128B (en) * | 1993-02-01 | 1994-08-19 | Univ New York State Res Found | Process for the preparation of taxane derivatives and betalactam intermediates therefor |
| US6187916B1 (en) * | 1993-02-01 | 2001-02-13 | Research Foundation Of State University Of New York | Process for the preparation of taxane derivatives and β-lactam intermediates therefor |
| US6593482B2 (en) * | 1993-02-01 | 2003-07-15 | Aventis Pharma S.A. | Methods for preparing new taxoids and pharmaceutical compositions containing them |
| CA2155304C (en) * | 1993-02-05 | 2010-07-20 | Charles Swindell | Syntheses of paclitaxel, analogs and intermediates with variable a-ring side chains |
| US5948919A (en) * | 1993-02-05 | 1999-09-07 | Napro Biotherapeutics, Inc. | Paclitaxel synthesis from precursor compounds and methods of producing the same |
| US5684175A (en) * | 1993-02-05 | 1997-11-04 | Napro Biotherapeutics, Inc. | C-2' hydroxyl-benzyl protected, N-carbamate protected (2R, 3S)- 3-phenylisoserine and production process therefor |
| US6710191B2 (en) | 1993-03-05 | 2004-03-23 | Florida State University | 9β-hydroxytetracyclic taxanes |
| WO1994020088A1 (en) * | 1993-03-05 | 1994-09-15 | Florida State University | C9 taxane derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
| EP0687260B1 (en) * | 1993-03-05 | 2003-02-19 | Florida State University | Process for the preparation of 9-desoxotaxanes |
| TW467896B (en) * | 1993-03-19 | 2001-12-11 | Bristol Myers Squibb Co | Novel β-lactams, methods for the preparation of taxanes and sidechain-bearing taxanes |
| IL109052A (en) * | 1993-03-22 | 2009-07-20 | Univ Florida State | Taxanes having a furyl or thienyl substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them |
| DK0690711T3 (da) * | 1993-03-22 | 2000-10-16 | Univ Florida State | Taxaner med en aminosubstitueret sidekæde |
| PT690712E (pt) * | 1993-03-22 | 2002-05-31 | Univ Florida State | Taxanos possuindo uma cadeia lateral substituida com piridilo |
| US5475011A (en) * | 1993-03-26 | 1995-12-12 | The Research Foundation Of State University Of New York | Anti-tumor compounds, pharmaceutical compositions, methods for preparation thereof and for treatment |
| DK0703909T3 (da) * | 1993-06-11 | 2000-09-11 | Upjohn Co | Delta6,7-taxoler, antineoplastisk anvendelse og farmaceutiske præparater indeholdende dem |
| TW397866B (en) * | 1993-07-14 | 2000-07-11 | Bristol Myers Squibb Co | Enzymatic processes for the resolution of enantiomeric mixtures of compounds useful as intermediates in the preparation of taxanes |
| US5405972A (en) * | 1993-07-20 | 1995-04-11 | Florida State University | Synthetic process for the preparation of taxol and other tricyclic and tetracyclic taxanes |
| US6005120A (en) * | 1993-07-20 | 1999-12-21 | Florida State University | Tricyclic and tetracyclic taxanes |
| EP0730631B1 (en) * | 1993-11-25 | 1999-07-07 | WARWICK INTERNATIONAL GROUP LIMITED (Company No. 2982784) | Bleaching compositions |
| IL112412A (en) * | 1994-01-28 | 2000-02-29 | Upjohn Co | Delta 12,13-iso-taxol analogs and antineoplastic pharmaceutical compositions containing them |
| US5508447A (en) * | 1994-05-24 | 1996-04-16 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Short synthetic route to taxol and taxol derivatives |
| US5602272A (en) * | 1994-06-21 | 1997-02-11 | Bristol-Myers Squibb Company | Reduction and resolution methods for the preparation of compounds useful as intemediates for preparing taxanes |
| DK0773938T3 (da) * | 1994-07-26 | 1999-09-20 | Indena Spa | Semi-syntetiske taxaner med anti-tumoraktivitet |
| US6201140B1 (en) | 1994-07-28 | 2001-03-13 | Bristol-Myers Squibb Company | 7-0-ethers of taxane derivatives |
| CA2170661A1 (en) | 1995-03-22 | 1996-09-23 | John K. Thottathil | Novel methods for the preparation of taxanes using oaxzolidine intermediates |
| US5675025A (en) * | 1995-06-07 | 1997-10-07 | Napro Biotherapeutics, Inc. | Paclitaxel synthesis from precursor compounds and methods of producing the same |
| US5780653A (en) * | 1995-06-07 | 1998-07-14 | Vivorx Pharmaceuticals, Inc. | Nitrophenyl, 10-deacetylated substituted taxol derivatives as dual functional cytotoxic/radiosensitizers |
| US5760251A (en) * | 1995-08-11 | 1998-06-02 | Sepracor, Inc. | Taxol process and compounds |
| US5840748A (en) * | 1995-10-02 | 1998-11-24 | Xechem International, Inc. | Dihalocephalomannine and methods of use therefor |
| US5854278A (en) * | 1995-12-13 | 1998-12-29 | Xechem International, Inc. | Preparation of chlorinated paclitaxel analogues and use thereof as antitumor agents |
| US5654448A (en) * | 1995-10-02 | 1997-08-05 | Xechem International, Inc. | Isolation and purification of paclitaxel from organic matter containing paclitaxel, cephalomannine and other related taxanes |
| US6177456B1 (en) | 1995-10-02 | 2001-01-23 | Xechem International, Inc. | Monohalocephalomannines having anticancer and antileukemic activity and method of preparation therefor |
| US5807888A (en) * | 1995-12-13 | 1998-09-15 | Xechem International, Inc. | Preparation of brominated paclitaxel analogues and their use as effective antitumor agents |
| US6107497A (en) * | 1996-02-29 | 2000-08-22 | Napro Biotherapeutics, Inc. | Intermediate for use in docetaxel synthesis and production method therefor |
| US5688977A (en) * | 1996-02-29 | 1997-11-18 | Napro Biotherapeutics, Inc. | Method for docetaxel synthesis |
| AU724499B2 (en) * | 1996-05-06 | 2000-09-21 | Florida State University | 1-deoxy baccatin III, 1-deoxy taxol and 1-deoxy taxol analogs and method for the preparation thereof |
| US5635531A (en) * | 1996-07-08 | 1997-06-03 | Bristol-Myers Squibb Company | 3'-aminocarbonyloxy paclitaxels |
| US5750737A (en) * | 1996-09-25 | 1998-05-12 | Sisti; Nicholas J. | Method for paclitaxel synthesis |
| US5912264A (en) * | 1997-03-03 | 1999-06-15 | Bristol-Myers Squibb Company | 6-halo-or nitrate-substituted paclitaxels |
| US6017935A (en) * | 1997-04-24 | 2000-01-25 | Bristol-Myers Squibb Company | 7-sulfur substituted paclitaxels |
| EP0875508B1 (en) * | 1997-05-02 | 2003-10-22 | Pharmachemie B.V. | Method for the preparation of baccatin III and derivatives thereof from 10-deacetylbaccatin III |
| US7288665B1 (en) * | 1997-08-18 | 2007-10-30 | Florida State University | Process for selective derivatization of taxanes |
| DE69812395T2 (de) | 1997-08-21 | 2004-02-05 | Florida State University, Tallahassee | Verfahren zur synthese von taxanen |
| FR2771092B1 (fr) * | 1997-11-18 | 1999-12-17 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Procede de preparation de derives de la classe des taxoides |
| US6545125B1 (en) * | 1997-11-18 | 2003-04-08 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Compounds with antitumor activity |
| US5917062A (en) * | 1997-11-21 | 1999-06-29 | Indena S.P.A | Intermediates and methods useful in the semisynthesis of paclitaxel and analogs |
| EP0933360A1 (en) | 1997-12-22 | 1999-08-04 | Pharmachemie B.V. | Synthesis of new beta-lactams |
| HUP0101457A3 (en) * | 1997-12-31 | 2003-01-28 | Bristol Myers Squibb Co | Antitumor 2-aroyl-4-acyl paclitaxel analogs and medicaments containing them , their intermediates and method for producing them |
| US6156789A (en) * | 1998-03-17 | 2000-12-05 | Rhone-Poulenc Rorer S.A. | Method for treating abnormal cell proliferation in the brain |
| US6025516A (en) * | 1998-10-14 | 2000-02-15 | Chiragene, Inc. | Resolution of 2-hydroxy-3-amino-3-phenylpropionamide and its conversion to C-13 sidechain of taxanes |
| ATE342260T1 (de) | 1999-05-28 | 2006-11-15 | Bristol Myers Squibb Co | Halbsynthese von paclitaxel mit hilfe von dialkyldichlorsilanen |
| AU775373B2 (en) | 1999-10-01 | 2004-07-29 | Immunogen, Inc. | Compositions and methods for treating cancer using immunoconjugates and chemotherapeutic agents |
| IT1317731B1 (it) * | 2000-01-18 | 2003-07-15 | Indena Spa | Tassani semisintetici con attivita' antitumorale ed antiangiogenetica. |
| CO5280224A1 (es) * | 2000-02-02 | 2003-05-30 | Univ Florida State Res Found | Taxanos sustituidos con ester en c7, utiles como agentes antitumorales y composiciones farmaceuticas que los contienen |
| KR20020002417A (ko) | 2000-02-02 | 2002-01-09 | 플로리다 스테이트 유니버시티 리서치 파운데이션, 인크 | 항종양제로서의 ｃ7 카르바모일옥시 치환된 탁산 |
| MXPA01009922A (es) * | 2000-02-02 | 2003-07-14 | Univ Florida State Res Found | Taxanos de acetato heterosustituido en c7 como agentes antitumorales. |
| ATE381328T1 (de) * | 2000-02-02 | 2008-01-15 | Univ Florida State Res Found | Heterosubstituierte taxan-c10-acetate als antitumormittel |
| AU783422B2 (en) * | 2000-02-02 | 2005-10-27 | Florida State University Research Foundation, Inc. | C10 carbamoyloxy substituted taxanes as antitumor agents |
| US6638973B2 (en) * | 2000-02-02 | 2003-10-28 | Fsu Research Foundation, Inc. | Taxane formulations |
| IL145637A0 (en) * | 2000-02-02 | 2002-06-30 | Univ Florida State Res Found | C7 carbonate substituted taxanes as antitumor agents |
| HUP0200759A3 (en) | 2000-02-02 | 2002-10-28 | Univ Florida State Res Found | C10 carbonate substituted taxanes as antitumor agents and pharmaceutical compositions containing them and their use |
| US6649632B2 (en) * | 2000-02-02 | 2003-11-18 | Fsu Research Foundation, Inc. | C10 ester substituted taxanes |
| US6916942B2 (en) * | 2000-02-03 | 2005-07-12 | Bristol-Myers Squibb Company | Process for the preparation of C-4 carbonate taxanes |
| US6452024B1 (en) | 2000-02-22 | 2002-09-17 | Chaichem Pharmaceuticals International | Process for extraction and purification of paclitaxel from natural sources |
| MXPA03002494A (es) | 2000-09-22 | 2004-05-24 | Bristol Myers Squibb Co | Metodo para reducir toxicidad de quimio terapias combinadas. |
| US6479679B1 (en) | 2001-04-25 | 2002-11-12 | Napro Biotherapeutics, Inc. | Two-step conversion of protected taxane ester to paclitaxel |
| US6452025B1 (en) | 2001-04-25 | 2002-09-17 | Napro Biotherapeutics, Inc. | Three-step conversion of protected taxane ester to paclitaxel |
| US7063977B2 (en) * | 2001-08-21 | 2006-06-20 | Bristol-Myers Squibb Company | Enzymatic resolution of t-butyl taxane derivatives |
| CN1596250A (zh) * | 2001-11-30 | 2005-03-16 | 布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司 | 紫杉醇溶剂化物 |
| WO2004033442A2 (en) * | 2002-10-09 | 2004-04-22 | Chatham Biotec Ltd. | Novel taxanes and methods related to use and preparation thereof |
| US6759539B1 (en) | 2003-02-27 | 2004-07-06 | Chaichem Pharmaceuticals International | Process for isolation and purification of paclitaxel from natural sources |
| US7030253B2 (en) * | 2003-08-07 | 2006-04-18 | Bristol-Myers Squibb Company | Process for preparing 4-alkyl- or 4-aryl-oxycarbonyl paclitaxel analogs and novel intermediates |
| US7064980B2 (en) * | 2003-09-17 | 2006-06-20 | Sandisk Corporation | Non-volatile memory and method with bit line coupled compensation |
| US7202370B2 (en) | 2003-10-27 | 2007-04-10 | Conor Medsystems, Inc. | Semi-synthesis of taxane intermediates from 9-dihydro-13-acetylbaccatin III |
| HN2005000054A (es) * | 2004-02-13 | 2009-02-18 | Florida State University Foundation Inc | Taxanos sustituidos con esteres de ciclopentilo en c10 |
| US20050192445A1 (en) * | 2004-03-01 | 2005-09-01 | Phytogen Life Sciences Inc. | Semi-synthesis of taxane intermediates and aziridine analogues and their conversion to paclitaxel and docetaxel |
| EP1737444A4 (en) | 2004-03-05 | 2008-05-21 | Univ Florida State Res Found | C7-LACTYLOXA-SUBSTITUTED TAXANE |
| CA2597682A1 (en) * | 2005-02-14 | 2006-08-24 | Florida State University Research Foundation, Inc. | C10 cyclopropyl ester substituted taxane compositions |
| WO2006116532A2 (en) * | 2005-04-28 | 2006-11-02 | University Of Massachusetts Lowell | Synthesis of oligo/poly(catechins) and methods of use |
| WO2006135670A2 (en) * | 2005-06-10 | 2006-12-21 | Florida State University Research Foundation, Inc. | β-LACTAM SYNTHESIS |
| CA2610908A1 (en) * | 2005-06-10 | 2006-12-21 | Florida State University Research Foundation, Inc. | Processes for the preparation of paclitaxel |
| BRPI0611954A2 (pt) * | 2005-06-10 | 2009-04-28 | Univ Florida State Res Found | processos para a produÇço de compostos de anel fundido policÍclico |
| WO2007143839A1 (en) * | 2006-06-12 | 2007-12-21 | 6570763 Canada Inc. | Semi-synthetic route for the preparation of paclitaxel, docetaxel and 10-deacetylbaccatin iii from 9-dihydro-13-acetylbaccatin iii |
| US7847111B2 (en) | 2006-06-19 | 2010-12-07 | Canada Inc. | Semi-synthetic route for the preparation of paclitaxel, docetaxel, and 10-deacetylbaccatin III from 9-dihydro-13-acetylbaccatin III |
| GB0701523D0 (en) * | 2007-01-26 | 2007-03-07 | Chatham Biotec Ltd | Semi-synthetic process for the preparation of taxane derivatives |
| EP2276755A4 (en) * | 2008-03-31 | 2011-05-04 | Univ Florida State Res Found | C (10) -ETHYESTER- AND C (10) -CYCLOPROPYLESTER-SUBSTITUTED TAXANES |
| US20090292131A1 (en) * | 2008-05-07 | 2009-11-26 | Ladislav Cvak | Processes for preparation of taxanes and intermediates thereof |
| GB0907973D0 (en) | 2009-05-08 | 2009-06-24 | Modern Biosciences Plc | Combination therapy |
| EP2509423B1 (en) | 2009-12-07 | 2016-01-27 | Mapi Pharma Limited | Processes for the preparation of deferasirox, and deferasirox polymorphs |
| KR101899248B1 (ko) | 2017-05-31 | 2018-09-14 | 박웅준 | 슬라브 단열재 고정구 |
| KR101941847B1 (ko) | 2017-05-31 | 2019-01-25 | 석영숙 | 벽체용 단열재 고정구 |
| KR20190019653A (ko) | 2017-08-18 | 2019-02-27 | 박웅준 | 벽체용 단열재 고정구 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2601675B1 (fr) * | 1986-07-17 | 1988-09-23 | Rhone Poulenc Sante | Derives du taxol, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| FR2601676B1 (fr) * | 1986-07-17 | 1988-09-23 | Rhone Poulenc Sante | Procede de preparation du taxol et du desacetyl-10 taxol |
| FR2629818B1 (fr) * | 1988-04-06 | 1990-11-16 | Centre Nat Rech Scient | Procede de preparation du taxol |
| FR2629819B1 (fr) * | 1988-04-06 | 1990-11-16 | Rhone Poulenc Sante | Procede de preparation de derives de la baccatine iii et de la desacetyl-10 baccatine iii |
| US5136060A (en) * | 1989-11-14 | 1992-08-04 | Florida State University | Method for preparation of taxol using an oxazinone |
| US5015744A (en) * | 1989-11-14 | 1991-05-14 | Florida State University | Method for preparation of taxol using an oxazinone |
-
1989
- 1989-09-29 US US07/415,028 patent/US5175315A/en not_active Expired - Lifetime
-
1990
- 1990-05-11 IE IE170790A patent/IE62678B1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-05-14 NZ NZ233663A patent/NZ233663A/en unknown
- 1990-05-16 CA CA002016951A patent/CA2016951C/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-05-16 CA CA002214051A patent/CA2214051C/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-05-17 ZA ZA903809A patent/ZA903809B/xx unknown
- 1990-05-17 IL IL94426A patent/IL94426A/en not_active IP Right Cessation
- 1990-05-18 AU AU55150/90A patent/AU630696B2/en not_active Expired
- 1990-05-18 YU YU00975/90A patent/YU97590A/xx unknown
- 1990-05-29 HU HU903245A patent/HU208003B/hu unknown
- 1990-05-29 RU SU904830122A patent/RU2097374C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1990-05-29 PT PT94187A patent/PT94187B/pt not_active IP Right Cessation
- 1990-05-29 FI FI902660A patent/FI102176B1/fi active IP Right Grant
- 1990-05-30 BG BG92102A patent/BG61074B2/bg unknown
- 1990-05-30 SG SG1996005969A patent/SG43234A1/en unknown
- 1990-05-30 EP EP90305845A patent/EP0400971B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-05-30 EG EG31890A patent/EG19555A/xx active
- 1990-05-30 CN CN90103963A patent/CN1057082C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1990-05-30 NO NO902404A patent/NO174099C/no not_active IP Right Cessation
- 1990-05-30 AT AT90305845T patent/ATE168997T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-05-30 PL PL90285404A patent/PL163946B1/pl unknown
- 1990-05-30 ES ES90305845T patent/ES2122957T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-05-30 DE DE69032512T patent/DE69032512T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1990-05-30 DK DK90305845T patent/DK0400971T3/da active
- 1990-05-30 JP JP2141225A patent/JPH0830050B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1990-05-30 PL PL90300114A patent/PL164539B1/pl unknown
- 1990-05-31 OA OA59797A patent/OA09740A/en unknown
- 1990-06-12 RO RO145328A patent/RO111766B1/ro unknown
-
1992
- 1992-06-25 MX MX9203429A patent/MX9203429A/es unknown
-
1993
- 1993-04-05 CN CN931036623A patent/CN1064958C/zh not_active Expired - Lifetime
-
1994
- 1994-07-28 JP JP6176360A patent/JP2500198B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
1997
- 1997-07-09 KR KR1019970031738A patent/KR0130387B1/ko not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO174099B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av taxol, samt beta-laktam for anvendelse som mellomprodukt ved fremgangsmaaten | |
| NO177902B (no) | Fremgangsmåte for fremstilling av taxol | |
| US5336785A (en) | Method for preparation of taxol | |
| US5015744A (en) | Method for preparation of taxol using an oxazinone | |
| US5254703A (en) | Semi-synthesis of taxane derivatives using metal alkoxides and oxazinones | |
| RU2098413C1 (ru) | Алкоголяты металлов | |
| CZ287206B6 (cs) | Způsob výroby derivátů taxolu a beta-laktam jako výchozí látka pro výrobu těchto derivátů |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK1K | Patent expired |