NO177902B - Fremgangsmåte for fremstilling av taxol - Google Patents
Fremgangsmåte for fremstilling av taxol Download PDFInfo
- Publication number
- NO177902B NO177902B NO904923A NO904923A NO177902B NO 177902 B NO177902 B NO 177902B NO 904923 A NO904923 A NO 904923A NO 904923 A NO904923 A NO 904923A NO 177902 B NO177902 B NO 177902B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- phenyl
- naphthyl
- substituted
- hydrogen
- oxazinone
- Prior art date
Links
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 title claims abstract description 43
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 title claims abstract description 41
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 title claims abstract description 39
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 21
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 10
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 31
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 31
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 27
- FBXGQDUVJBKEAJ-UHFFFAOYSA-N 4h-oxazin-3-one Chemical compound O=C1CC=CON1 FBXGQDUVJBKEAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 26
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 23
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 20
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 20
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 18
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 114
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 66
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 65
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 45
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 34
- -1 alkenoyloxy Chemical group 0.000 claims description 31
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 24
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 21
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 18
- 125000005133 alkynyloxy group Chemical group 0.000 claims description 18
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 claims description 17
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 16
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims description 15
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 14
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 14
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 13
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 claims description 13
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 claims description 13
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 10
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 10
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 claims description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 5
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 claims description 5
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 claims description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 4
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005186 naphthyloxy group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)O* 0.000 claims description 3
- MCTWTZJPVLRJOU-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-1H-imidazole Chemical compound CN1C=CN=C1 MCTWTZJPVLRJOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JECYNCQXXKQDJN-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methylhexan-2-yloxymethyl)oxirane Chemical compound CCCCC(C)(C)OCC1CO1 JECYNCQXXKQDJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims description 2
- AHHWIHXENZJRFG-UHFFFAOYSA-N oxetane Chemical compound C1COC1 AHHWIHXENZJRFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 abstract 5
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 abstract 5
- 125000005741 alkyl alkenyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 45
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Substances C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 14
- YWLXLRUDGLRYDR-ZHPRIASZSA-N 5beta,20-epoxy-1,7beta,10beta,13alpha-tetrahydroxy-9-oxotax-11-ene-2alpha,4alpha-diyl 4-acetate 2-benzoate Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](O)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 YWLXLRUDGLRYDR-ZHPRIASZSA-N 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- 125000005448 ethoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 8
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 4
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L copper(II) sulfate Chemical compound [Cu+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- FJKIXWOMBXYWOQ-UHFFFAOYSA-N ethenoxyethane Chemical compound CCOC=C FJKIXWOMBXYWOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 4
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FBZSDKXFQUKDLD-SFYZADRCSA-N (3s,4r)-3-hydroxy-4-phenylazetidin-2-one Chemical compound N1C(=O)[C@@H](O)[C@H]1C1=CC=CC=C1 FBZSDKXFQUKDLD-SFYZADRCSA-N 0.000 description 3
- FEYQACXBKHREMV-UHFFFAOYSA-N 5-(1-ethoxyethoxy)-5-methyl-2,4-diphenyl-4h-1,3-oxazin-6-one Chemical compound O1C(=O)C(OC(C)OCC)(C)C(C=2C=CC=CC=2)N=C1C1=CC=CC=C1 FEYQACXBKHREMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YTBSMLRVFPHDOB-ZJUUUORDSA-N [(3s,4r)-2-oxo-4-phenylazetidin-3-yl] acetate Chemical compound N1C(=O)[C@@H](OC(=O)C)[C@H]1C1=CC=CC=C1 YTBSMLRVFPHDOB-ZJUUUORDSA-N 0.000 description 3
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 3
- XMPZTFVPEKAKFH-UHFFFAOYSA-P ceric ammonium nitrate Chemical compound [NH4+].[NH4+].[Ce+4].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O XMPZTFVPEKAKFH-UHFFFAOYSA-P 0.000 description 3
- 229910000365 copper sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N taxane Chemical class C([C@]1(C)CCC[C@@H](C)[C@H]1C1)C[C@H]2[C@H](C)CC[C@@H]1C2(C)C DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N 0.000 description 3
- 150000004579 taxol derivatives Chemical class 0.000 description 3
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 description 2
- YWTCDTFWPNSBIU-SJORKVTESA-N [(3s,4r)-1-(4-methoxyphenyl)-2-oxo-4-phenylazetidin-3-yl] acetate Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N1C(=O)[C@@H](OC(C)=O)[C@H]1C1=CC=CC=C1 YWTCDTFWPNSBIU-SJORKVTESA-N 0.000 description 2
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000000480 butynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 2
- 125000006038 hexenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000005980 hexynyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000555 isopropenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(\*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 2
- BHAAPTBBJKJZER-UHFFFAOYSA-N p-anisidine Chemical compound COC1=CC=C(N)C=C1 BHAAPTBBJKJZER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- SKJSIVQEPKBFTJ-HUWILPJBSA-N taxusin Chemical compound C1[C@@H](C2(C)C)C[C@H](OC(C)=O)C(C)=C2[C@@H](OC(C)=O)[C@H](OC(C)=O)[C@]2(C)CC[C@H](OC(=O)C)C(=C)[C@@H]12 SKJSIVQEPKBFTJ-HUWILPJBSA-N 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229940070710 valerate Drugs 0.000 description 2
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 2
- HZDNNJABYXNPPV-UHFFFAOYSA-N (2-chloro-2-oxoethyl) acetate Chemical compound CC(=O)OCC(Cl)=O HZDNNJABYXNPPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSYLUBKWRZCOQP-QIWLAUOQSA-N (3s,4r)-1-benzoyl-3-(1-ethoxyethoxy)-4-phenylazetidin-2-one Chemical compound N1([C@@H]([C@@H](C1=O)OC(C)OCC)C=1C=CC=CC=1)C(=O)C1=CC=CC=C1 XSYLUBKWRZCOQP-QIWLAUOQSA-N 0.000 description 1
- WSKFEANLIDSKSN-CXRLMVSZSA-N (4s,5r)-5-(1-ethoxyethoxy)-2,4-diphenyl-4,5-dihydro-1,3-oxazin-6-one Chemical compound N([C@H]([C@H](C(O1)=O)OC(C)OCC)C=2C=CC=CC=2)=C1C1=CC=CC=C1 WSKFEANLIDSKSN-CXRLMVSZSA-N 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FVXIPVHDRCDSRW-UHFFFAOYSA-N 2-[6-methoxy-6-(trifluoromethyl)cyclohexa-2,4-dien-1-yl]acetic acid Chemical class COC1(C(F)(F)F)C=CC=CC1CC(O)=O FVXIPVHDRCDSRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LUYQINUDJUXWNB-UHFFFAOYSA-N 3-(1-ethoxyethoxy)-4-phenylazetidin-2-one Chemical compound N1C(=O)C(OC(C)OCC)C1C1=CC=CC=C1 LUYQINUDJUXWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- WSKFEANLIDSKSN-UHFFFAOYSA-N 5-(1-ethoxyethoxy)-2,4-diphenyl-4,5-dihydro-1,3-oxazin-6-one Chemical compound O1C(=O)C(OC(C)OCC)C(C=2C=CC=CC=2)N=C1C1=CC=CC=C1 WSKFEANLIDSKSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241001116500 Taxus Species 0.000 description 1
- 241001116498 Taxus baccata Species 0.000 description 1
- 235000009065 Taxus cuspidata Nutrition 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 230000000719 anti-leukaemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- BFAKENXZKHGIGE-UHFFFAOYSA-N bis(2,3,5,6-tetrafluoro-4-iodophenyl)diazene Chemical compound FC1=C(C(=C(C(=C1F)I)F)F)N=NC1=C(C(=C(C(=C1F)F)I)F)F BFAKENXZKHGIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- IHLVCKWPAMTVTG-UHFFFAOYSA-N lithium;carbanide Chemical compound [Li+].[CH3-] IHLVCKWPAMTVTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005911 methyl carbonate group Chemical class 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960005235 piperonyl butoxide Drugs 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 125000002456 taxol group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003505 terpenes Chemical class 0.000 description 1
- 235000007586 terpenes Nutrition 0.000 description 1
- 238000006257 total synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001875 tumorinhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D305/14—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
- C07C233/81—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
- C07C233/82—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
- C07C233/87—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom of a carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D265/04—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines
- C07D265/06—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines not condensed with other rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
- C07C2603/56—Ring systems containing bridged rings
- C07C2603/58—Ring systems containing bridged rings containing three rings
- C07C2603/76—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing at least one ring with more than six ring members
- C07C2603/84—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing at least one ring with more than six ring members containing rings with more than eight members
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse er rettet mot en fremgangsmåte for fremstilling av taxol.
Taxanfamilien av terpener, hvorav taxol er et medlem, har tiltrukket seg betydelig interesse både innen biologien og i kjemien. Taxol er et lovende kjemoterapeutisk middel mot kreft med et bredt spektrum av antileukemisk og tumorinhiberende
aktivitet som har følgende formel:
På grunn av dens lovende virkning underkastes taxol for tiden kliniske forsøk både i Frankrike og i De forente stater.
Tilgangen på taxol til disse kliniske forsøkene blir
> for tiden sørget for av barken fra flere arter av barlind.
Taxol finnes imidlertid bare i små mengder i barken til disse saktevoksende, eviggrønne trærne, noe som medfører betydelig bekymring for at den begrensede tilgang på taxol ikke vil opp-fylle behovet. Kjemikere har følgelig i de senere år lagt mye
> arbeid i å forsøke å finne frem til en gjennomførbar,
syntetisk vei for fremstillingen av taxoler. Så langt har resultatene ikke vært helt tilfredsstillende.
Én syntetisk vei som er blitt foreslått, er rettet mot syntesen av taxankjerne fra kjemikalier som er handels-
> vare. En syntese av taxusin, som er en forbindelse av samme type som taxol, er blitt rapportert av Holton et al. i JACS, 110, 6558 (1988). Til tross for de fremskritt som er gjort med denne fremgangsmåten, er det ikke desto mindre sannsynlig at
den endelige, totale syntese av taxol vil være en flertrinns-, <5> tidkrevende og kostbar prosess.
En alternativ fremgangsmåte for fremstillingen av taxol er blitt beskrevet av Greene et al. i JACS, 110, 5917
(1988), og omfatter bruken av en beslektet forbindelse av taxol, 10-deacetylbaccatin III, som har formelen som er vist nedenunder:
10-deacetylbaccatin III er lettere tilgjengelig enn taxol ettersom det kan fås fra bladene fra Taxus baccata. Ifølge fremgangsmåten til Greene et al. omdannes 10-deacetylbaccatin III til taxol ved binding av C10-acetylgruppen, og ved binding av C13-|3-amidoestersidekjeden gjennom forestringen av C13-alkoholen med en (3-amido-karboksylsyreenhet. Selv om denne fremgangsmåten krever forholdsvis få trinn, er syntesen av p-amido-karboksylsyreenheten en flertrinnsprosess som for-løper med lavt utbytte, og koblingsreaksjonen er tidkrevende og forløper også med lavt utbytte. Denne koblingsreaksjonen er imidlertid et nøkkeltrinn som er påkrevd i enhver tenkbar syntese av taxol eller av biologisk aktivt derivat av taxol, ettersom det av Wani et al. i JACS, 93, 2325 (1971), er blitt påvist at tilstedeværelsen av (3-amidoestersidekjeden i C13 er påkrevd for å få antitumoraktivitet.
En hovedvanskelighet som er tilbake ved syntesen av taxol og andre potensielle antitumormidler, er mangelen på en lett tilgjengelig enhet som lett ville kunne bindes til C13-oksygenatomet for å tilveiebringe p-amidoestersidekjeden. Ut-vikling av en slik enhet og en fremgangsmåte for dens binding i høyt utbytte ville lette syntesen av taxol samt beslektede antitumormidler med et modifisert sett av substituenter på kjernen eller en modifisert C13-sidekjede. Dette behovet er blitt imøtekommet ved hjelp av en lett tilgjengelig, kjemisk sidekjedeforløperenhet og en virkningsfull prosess for dens binding til C13-oksygenatomet.
Ved fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse anvendes det som utgangsforbindelse en sidekjedeforløper, et hvor Rj^ er fenyl, naftyl, substituert fenyl, substituert naftyl, C^^alkyl, C2_15alkenyl, C2_15alkynyl eller 0R7 hvor R7 er C^-^alkyl, C2_15alkenyl, C2_15alkynyl, fenyl, naftyl, substituert fenyl eller substituert naftyl; R2 og R5 uavhengig av hverandre er valgt fra hydrogen, C^^alkyl, C2.15alkenyl, C2.15alkynyl, fenyl, naftyl, substituert fenyl, substituert naftyl og 0R8 hvor R8 er C^-^alkyl, C2.15alkenyl, C2.15alkynyl, fenyl, naftyl, substituert fenyl, substituert naftyl eller hydroksylbeskyttelsesgruppe; og R3 og R6 er uavhengig av hverandre valgt fra hydrogen, <C>1.15alkyl, C2.15alkenyl, C2.15alkynyl, fenyl, naftyl, substituert fenyl og substituert naftyl; hvor substituentene i substituert fenyl og substituert naftyl har den ovenfor angitte betydning.
Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen omfatter en fremgangsmåte for fremstilling av et taxolmellomprodukt hvor en alkohol bringes i kontakt med et oksazinon 1, i nærvær av en tilstrekkelig mengde av et aktiveringsmiddel til å forårsake at oksazinonet reagerer med alkoholen slik at det dannes en p-amidoester som kan anvendes som et mellomprodukt i syntesen av taxol.
Fortrinnsvis har oksazinonet 1 formelen:
hvor Rlf R3 og R8 er som tidligere definert. Det er mest fore-
trukket at R8 er etoksyetyl eller 2,2,2-trikloretoksymetyl. Formelen for det mest foretrukne oksazinon, hvor Rx og R3 er fenyl, R5 er hydrogen og R2 er 0R8 idet R8 er etoksyetyl, er således vist nedenunder:
Ifølge IUPAC-regler er navnet til oksazinon 2 2,4-difenyl-5-(1-etoksyetoksy)-4,5-dihydro-l,3-oksazin-6-on.
Ifølge foreliggende oppfinnelse er det tilveiebrakt en fremgangsmåte for fremstilling av taxoler med den følgende strukturformel:
hvor
A og B uavhengig av hverandre er hydrogen eller lavere alkanoyloksy, alkenoyloksy, alkynoyloksy eller fenyl-eller naftyloyloksy, eller
A og B til sammen danner okso,
L og D uavhengig av hverandre er hydrogen, hydroksy eller lavere alkanoyloksy, alkenoyloksy, alkynoyloksy eller fenyl- eller naftyloyloksy,
E og F uavhengig av hverandre er hydrogen eller lavere alkanoyloksy, alkenoyloksy, alkynoyloksy eller fenyl-eller naftyloyloksy, eller
E og F danner til sammen okso,
G er hydrogen, hydroksy eller lavere alkanoyloksy, alkenoyloksy, alkynoyloksy eller fenyl- eller naftyloyloksy,
eller
G og M danner til sammen okso eller metylen, eller G og M danner til sammen oksiran, eller
M og F danner til sammen oksetan,
J er hydrogen, hydroksy eller lavere alkanoyloksy, alkenoyloksy, alkynoyloksy eller fenyl- eller naftyloyloksy, eller
I er hydrogen, hydroksy eller lavere alkanoyloksy, alkenoyloksy, alkynoyloksy eller fenyl- eller naftyloyloksy, eller
I og J danner til sammen okso, og
K er hydrogen, hydroksy eller lavere alkoksy, alkanoyloksy, alkenoyloksy, alkynoyloksy eller fenyl- eller naftyloyloksy, og
P og Q er uavhengig av hverandre hydrogen eller lavere alkanoyloksy, alkenoyloksy, alkynoyloksy eller fenyl-eller naftyloyloksy, eller
P og Q danner til sammen okso, og
S og T er uavhengig av hverandre hydrogen eller lavere alkanoyloksy, alkenoyloksy, alkynoyloksy eller fenyl-eller naftyloyloksy, eller
S og T danner til sammen okso, og
U og V er uavhengig av hverandre hydrogen eller lavere alkyl, alkenyl, alkynyl, fenyl, naftyl, substituert fenyl eller substituert naftyl, og
W er fenyl, naftyl, substituert fenyl eller substituert naftyl, lavere alkyl, alkenyl eller alkynyl,
hvor substituentene i substituert fenyl og substituert naftyl er valgt fra lavere alkoksy, hydroksy, halogen, lavere alkyl, fenyl, naftyl, lavere alkenyl, lavere acyl, lavere acyloksy, nitro, amino og amido.
Taxolalkylgruppene er, enten alene eller sammen med de forskjellige substituenter definert ovenfor, lavere alkyl som inneholder fra 1 til 6 karbonatomer i hovedkjeden og opptil 10 karbonatomer. De kan være rettkjedede eller forgrenede og omfatter metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert.-butyl og heksyl.
Taxolalkenylgruppene er, enten alene eller sammen med de forskjellige substituenter som er definert ovenfor, lavere alkenyl som inneholder fra 2 til 6 karbonatomer i hovedkjeden og opptil 10 karbonatomer. De kan være rettkjedede eller forgrenede og omfatter etenyl, propenyl, isopropenyl, butenyl, isobutenyl og heksenyl.
Taxolalkynylgruppene er, enten alene eller sammen med de forskjellige substituenter som er definert ovenfor, lavere alkynyl som inneholder fra 2 til 6 karbonatomer i hovedkjeden og opptil 10 karbonatomer. De kan være rettkjedede eller forgrenede og omfatter etynyl, propynyl, butynyl, isobutynyl og heksynyl.
Eksempler på alkanoyloksy omfatter acetat, propionat, butyrat, valerat og isobutyrat. Det mest foretrukne alkanoyloksy er acetat.
Foretrukne verdier for substituentene A, B, D, L, E, F, G, M, I, J, K, P, Q, S, T, U, V og W er opplistet nedenunder i tabell I.
I overensstemmelse med fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse fremstilles taxol med den ovenfor angitte formel ved at et oksazinon med formelen:
hvor R2 er fenyl, naftyl, substituert fenyl, substituert naftyl, C^^alkyl, C2.15alkenyl, C2.15alkynyl eller 0R7 hvor R7 er C^^alkyl, C2.15alkenyl, C2.15alkynyl, fenyl, naftyl, substituert
fenyl eller substituert naftyl; R2 og R5 uavhengig av hverandre er valgt fra hydrogen, C1.15<a>lkyl, C2.15alkenyl, C2.15<a>lkynyl, fenyl, naftyl, substituert fenyl, substituert naftyl og 0R8 hvor R8 er C^galkyl, <C>2.15alkenyl, C2.15alkynyl, fenyl, naftyl, substituert fenyl, substituert naftyl eller hydroksylbeskyttelsesgruppe; og R3 og R6 er uavhengig av hverandre valgt fra hydrogen, C^galkyl, C2.15alkenyl, C2.15alkynyl, fenyl, naftyl, substituert fenyl og substituert naftyl; hvor substituentene i substituert fenyl og substituert naftyl har den ovenfor angitte betydning; bringes i kontakt med en alkohol med formelen:
hvor A, B, E, F, G, I, J, K og M er som definert ovenfor og X1 og X2 uavhengig av hverandre er en gruppe som ikke reagerer med oksazinonet, idet oksazinonet bringes i kontakt med alkoholen i nærvær av et tertiært amin som aktiveringsmiddel, slik at det dannes en p-amidoester som er egnet for anvendelse som et mellomprodukt i syntesen av taxol, og mellomproduktet omdannes ved hydrolyse under svake betingelser til taxol. Eksempler på tertiære aminer er trietylamin, diisopropyletylamin, pyridin, N-metylimidazol og 4-dimetylaminopyridin (DMAP). For eksempel reagerer oksazinoner 1 med forbindelser som har den tetracykliske taxankjerne og en C13-hydroksylgruppe, i nærvær av 4-dimetylaminopyridin (DMAP), hvorved man får forbindelser med en p-amidoestergruppe i C13.
Alkoholen er helst 7-0-trietylsilylbaccatin III som kan fås som beskrevet av Greene et al. i JACS, 110, 5917
(1988), eller ad andre veier. Som rapportert i Greene et al., omdannes 10-deacetylbaccatin III til 7-0-trietylsilylbaccatin III iht. det følgende reaksjonssk jerna:
Under det som rapporteres å være nøye optimaliserte betingelser, omsettes 10-deacetylbaccatin III med 20 ekvivalenter (C2H5)3SiCl ved 23°C under en argonatmosfære i 20 timer i nærvær av 50 ml pyridin/mmol 10-deacetylbaccatin III, hvorved det fås 7-trietylsilyl-10-deacetylbaccatin III (31a) som et reaksjonsprodukt i 84-86 % utbytte etter rensing. Reak-sjonsproduktet acetyleres så med 5 ekvivalenter CH3C0C1 og 25 ml pyridin/mmol 31a ved 0°C under en argonatmosfære i 48 timer, hvorved man får 86 % utbytte av 7-0-trietylsilylbaccatin III (31b), Greene et al. i JACS, 110, 5917-5918 (1988).
Som vist i det følgende reaksjonsskjerna, kan 7-0-tri-etylsilylbaccatin III (31b) omsettes med et oksazinon med formel 1 ved værelsestemperatur, hvorved man får et taxolmellomprodukt hvor C-7- og C-2'-hydroksylgruppene er beskyttet med hhv. trietylsilyl- og etoksyetylbeskyttelsesgrupper. Disse gruppene hydrolyseres så under milde betingelser for ikke å forstyrre esterbindingen eller taxolsubstituentene. Syntesen av taxol fra oksazinon 2 utføres på følgende måte:
Selv om foreliggende reaksjonsskjerna er rettet mot syntesen av naturproduktet taxol, kan det anvendes med modi-fikasjoner enten i oksazinonet eller den tetracykliske alkohol, som kan være utvunnet fra naturlige eller unaturlige kilder, for å fremstille andre syntetiske taxoler.
Alternativt kan et oksazinon 1 omdannes til en p-amidoester i nærvær av et aktiveringsmiddel og en alkohol som er forskjellig fra 7-0-trietylsilylbaccatin III, hvorved det dannes et taxolmellomprodukt. Syntese av taxol kan så skje under anvendelse av taxolmellomproduktet ifølge et passende reaksj onsskj erna.
Oksazinonalkylgruppene er, enten alene eller sammen med de forskjellige substituenter som er definert ovenfor, lavere alkyl som inneholder fra 1 til 6 karbonatomer i hovedkjeden og opptil 15 karbonatomer. De kan være rettkjedede eller forgrenede og omfatte metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert.-butyl og heksyl.
Oksazinonalkenylgruppene er, enten alene eller sammen med de forskjellige substituenter som er definert ovenfor, lavere alkenyl som inneholder fra 2 til 6 karbonatomer i hovedkjeden og opptil 15 karbonatomer. De kan være rettkjedede eller forgrenede og omfatte etenyl, propenyl, isopropenyl, butenyl, isobutenyl og heksenyl.
Oksazinonalkynylgruppene er, enten alene eller sammen med de forskjellige substituenter som er definert ovenfor, lavere alkynyl som inneholder fra 2 til 6 karbonatomer i hovedkjeden og opptil 15 karbonatomer. De kan være rettkjedede eller forgrenede og omfatte etynyl, propynyl, butynyl, isobutynyl og heksynyl.
Eksempler på oksazinonalkanoyloksy omfatter acetat, propionat, butyrat, valerat og isobutyrat. Det mest foretrukne alkanoyloksy er acetat.
Som angitt ovenfor, kan R2 og R5 i oksazinon 1 være 0R8 hvor R8 er alkyl, acyl, ketal, etoksyetyl ("EE"), 2,2,2-trikloretoksymetyl eller annen hydroksylbeskyttelsesgruppe, slik som acetaler og etere, dvs. metoksymetyl ("MOM") eller benzyloksymetyl, slike estere som acetater, slike karbonater som metylkarbonater o.l. Mange forskjellige beskyttelses-grupper for hydroksylgruppen og syntesen derav kan finnes i "Protective Groups in Organic Synthesis" av T.W. Greene, John Wiley and Sons, 1981. Hydroksylbeskyttelsesgruppen som velges, bør fjernes lett under betingelser som er tilstrekkelig milde for ikke å forstyrre esterbindingen eller andre substituenter i taxolmellomproduktet. R8 er imidlertid fortrinnsvis etoksyetyl eller 2,2,2-trikloretoksymetyl, og helst etoksyetyl.
Foretrukne verdier for oksazinonsubstituentene Rlr R2, R3, R5, R6, R7 og R8 er angitt nedenunder:
Ettersom oksazinonet 1 har flere asymmetriske karbonatomer, er det kjent for fagfolk innen teknikken at forbindel-sene med asymmetriske karbonatomer kan foreligge i diastereo-mere, racemiske eller optisk aktive former. Alle disse formene er omfattet. Nærmere bestemt omfattes enantiomerer, diastereomerer, racemiske blandinger og andre blandinger derav.
Oksazinonene 1 kan fremstilles fra lett tilgjengelige materialer iht. det følgende reaksjonsskjerna:
Karboksylsyre 33 kan alternativt fremstilles iht. metoden beskrevet i Greene et al., JACS, 110, 5917 (1988). (3-laktamer 32 kan fremstilles fra lett tilgjengelige materialer, slik som illustrert i det følgende reaksjonsskjerna hvor Rx og R3 er fenyl, R5 og R6 er hydrogen og R2 er 0R8, idet R8 er etoksyetyl:
Reagenser: (a): trietylamin, CH2C12, 25°C, 18 timer; (b) 4 ekvivalenter ceriumammoniumnitrat, CH3CN, -10°C, 10 min; (c) KOH, THF, H20, 0°C, 30 min; (d) etylvinyleter, THF, toluen-sulfonsyre (kat.), 0°C, 1,5 time; (e) CH3Li, eter, -78°C,
10 min; benzoylklorid, -78°C, 1 time.
Utgangsmaterialene er lett tilgjengelige, a-acyloksy-acetylklorid fremstilles fra glykolsyre, og det ringsluttes i nærvær av et tertiært amin ved kondensasjon med iminer frem-stilt fra aldehyder og p-metoksyanilin, hvorved man får 1-p-metoksyf enyl-3-acyloksy-4-arylazetidin-2-oner.
p-metoksyfenylgruppen kan lett fjernes ved oksidasjon med ceriumammoniumnitrat, og acyloksygruppen kan hydrolyseres under standardbetingelser som er velkjente for fagfolk innen teknikken, hvorved man får 3-hydroksy-4-arylazetidin-2-oner.
3-hydroksylgruppen kan beskyttes med mange forskjellige standardbeskyttelsesgrupper, slik som 1-etoksyetyl-gruppen. Fortrinnsvis oppløses det racemiske 3-hydroksy-4-arylazetidin-2-on i de rene enantiomerene før beskyttelsen ved rekrystallisering av de tilsvarende 2-metoksy-2-(trifluor-metyl)-fenyleddiksyreestere, og bare den dekstrorotatoriske enantiomer anvendes ved fremstillingen av taxol. I alle til-feller kan 3-(1-etoksyetoksy)-4-fenylazetidin-2-on omdannes til p-laktam 32 ved behandling med en base, fortrinnsvis n-butyllitium, og et aroylklorid ved -78°C eller lavere.
De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.
Fremstilling 1
Fremstilling av cis-2,4-difenyl-5-(1-etoksyetoksy)-4,5-dihydro- 1, 3- oksazin- 6- on 2 ( utganqssforbindelse)
Cis- l- p- metoksvfenyl- 3- acetoksy- 4- fenylazetidin- 2- on
Til en oppløsning av 962 mg (4,56 mmol) av iminet avledet fra benzaldehyd og p-metoksyanilin, og 0,85 ml (6,07 mmol) trietylamin i 15 ml CH2C12 ved -20°C ble det dråpe-vis tilsatt en oppløsning av 413 mg (3,04 mmol) a-acetoksy-acetylklorid i 15 ml CH2C12. Reaksjonsblandingen fikk varmes opp til 25°C i løpet av et tidsrom på 18 timer. Reaksjonsblandingen ble så fortynnet med 100 ml CH2C12, og oppløsningen ble ekstrahert med 30 ml 10 % vandig HC1. Det organiske lag ble vasket rned 30 ml vann og 30 ml mettet, vandig natriumbikarbonat, tørket over natriumsulfat og oppkonsentrert, hvorved man fikk en fast masse. Det faste stoff ble triturert med 50 ml heksan, og blandingen ble filtrert. Det gjenværende faste stoff ble rekrystallisert fra etylacetat/heksan, hvorved man fikk 645 mg (68 %) cis-l-p-metoksyfenyl-3-acetoksy-4-fenylazetidin-2-on som hvite krystaller, sm.p. 163°C.
Cis- 3- acetoksy- 4- fenylazetidin- 2- on
Til en oppløsning av 20,2 g cis-l-p-metoksyfenyl-3-acetoksy-4-fenylazetidin-2-on i 700 ml acetonitril ved -10°C ble det sakte tilsatt en oppløsning av ceriumammoniumnitrat i 450 ml vann i løpet av et tidsrom på 1 time. Blandingen ble omrørt i 30 min ved -10°C og fortynnet med 500 ml eter. Vannlaget ble ekstrahert med to 100 ml porsjoner eter, og det kombinerte organiske lag ble vasket med to 100 ml porsjoner vann, to 100 ml porsjoner mettet, vandig natriumbisulfitt, to 100 ml porsjoner mettet, vandig natriumbikarbonat og konsen-trert, hvorved man fikk 18,5 g av et fast stoff. Rekrystallisering av det faste stoff fra aceton/heksan ga 12,3 g (92 %) cis-3-acetoksy-4-fenylazetidin-2-on som hvite krystaller, sm.p. 152-154°C.
Cis- 3- hydroksy- 4- fenylazetidin- 2- on
Til en blanding av 200 ml THF og 280 ml 1 M vandig kaliumhydroksidoppløsning ved 0°C ble det tilsatt en opp-løsning av 4,59 g (22,4 mmol) cis-3-acetoksy-4-fenylazetidin-2-on i 265 ml THF via en dråpetrakt i løpet av et tidsrom på 40 min. Oppløsningen ble omrørt ved 0°C i 1 time, og 100 ml vann og 100 ml mettet natriumbikarbonat ble tilsatt. Blandingen ble ekstrahert med fire 200 ml porsjoner etylacetat, og de kombinerte organiske lag ble tørket over natriumsulfat og oppkonsentrert, hvorved man fikk 3,54 g (97 %) racemisk cis-3-hydroksy-4-fenylazetidin-2-on som hvite krystaller, sm.p. 147-149°C. Dette materialet ble oppløst i sine enantiomerer ved rekrystallisering av 2-metoksy-2-(trifluormetyl)-fenyleddik-syreesteren fra heksan/aceton, etterfulgt av hydrolyse, [a]<25 >Hg, 177°.
Cis- 3-( 1- etoksyetoksy)- 4- fenylazetidin- 2- on
Til en oppløsning av 3,41 g (20,9 mmol) cis-3-hydroksy-4-fenylazetidin-2-on i 15 ml THF ved 0°C ble det tilsatt 5 ml etylvinyleter og 20 mg (0,2 mmol) metansulfonsyre. Blandingen ble omrørt ved 0°C i 20 min, fortynnet med 20 ml mettet, vandig natriumbikarbonat og ekstrahert med tre 400 ml porsjoner etylacetat. De kombinerte etylacetatlag ble tørket over natriumsulfat og oppkonsentrert, hvorved man fikk 4,87 g (99 %) cis-3-(1-etoksyetoksy)-4-fenylazetidin-2-on som en fargeløs olje.
Cis- l- benzoyl- 3-( 1- etoksyetoksy)- 4- fenylazetidin- 2- on
Til en oppløsning av 2,35 g (110 mmol) cis-3-(1-etoksyetoksy)-4-fenylazetidin-2-on i 40 ml THF ved -78°C ble det tilsatt 6,1 ml (10,07 mmol) av en 1,65 M oppløsning av n-butyllitium i heksan. Blandingen ble omrørt i 10 min ved
-78°C, og en oppløsning av 1,42 g (10,1 mmol) benzoylklorid i 10 ml THF ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved -78"C i 1 time og fortynnet med 70 ml mettet, vandig natriumbikarbonat, og det ble ekstrahert med tre 50 ml porsjoner etylacetat. De kombinerte etylacetatekstrakter ble tørket over natrium-sulf at og oppkonsentrert, hvorved man fikk 3,45 g av en olje. Kromatografi av oljen på silikagel eluert med etylacetat/- heksan ga 3,22 g (95 %) cis-l-benzoyl-3-(1-etoksyetoksy)-4-fenylazetidin-2-on som en fargeløs olje.
2R, 3S- N- benzoyl- 0-( 1- etoksyetyl)- 3- fenylisoserin
Til en oppløsning av 460 mg (1,36 mmol) cis-l-benzoyl-3- ( 1-etoksyetoksy ) -4-f enylazetidin-2-on i 20 ml THF ved 0°C ble det tilsatt 13,5 ml av en 1 M vandig oppløsning (13,5 mmol) av kaliumhydroksid. Blandingen ble omrørt ved 0°C i 10 min, og THF ble avdampet. Blandingen ble fordelt mellom 12 ml av en 1 N vandig HC1-oppløsning og 30 ml kloroform. Vannlaget ble ekstrahert med to ytterligere 30 ml porsjoner kloroform. De kombinerte kloroformekstrakter ble tørket over natriumsulfat og oppkonsentrert, hvorved man fikk 416 mg (86 %) 2R,3S-N-benzoyl-0-(1-etoksyetyl)-3-fenylisoserin (formel 33 hvor Rx og R3 er fenyl og R2 er etoksyetyl).
Cis- 2, 4- difenyl- 5-( 1- etoksyetoksy)- 4, 5- dihydro- l, 3- oksazin- 6-on 2
Til en oppløsning av 416 mg (1,16 mmol) 2R,3S-N-benzoyl-0-(1-etoksyetyl)-3-fenylisoserin i 20 ml THF ble det tilsatt 261 mg (2,33 mmol) fast kalium-tert.-butoksid, og blandingen ble omrørt ved 25°C i 30 min. En oppløsning av 134 mg (1,16 mmol) metansulfonylklorid i 3,2 ml THF ble tilsatt, og blandingen ble omrørt ved 25°C i 1,5 time. Blandingen ble fortynnet med 80 ml heksan og etylacetat, og denne oppløs-ningen ble ekstrahert med 20 ml mettet, vandig natriumbikarbo-natoppløsning og 10 ml saltoppløsning. Den organiske fase ble tørket over natriumsulfat og oppkonsentrert, hvorved man fikk 256 mg (65 %) cis-2,4-difenyl-5-(1-etoksyetoksy)-4,5-dihydro-1,3-oksazin-6-on 2 som en fargeløs olje, [a]<25> Hg, -22° (CHC13, c 1,55).
Eksempel 1
Fremstilling av taxol
Til en liten reaksjonsbeholder ble det tilsatt 77 mg (0,218 mmol) (-)-cis-2,4-difenyl-5-(1-etoksyetoksy)-4,5-dihydro-l ,3-oksazin-6-on 2, 40 mg (0,057 mmol) 7-0-trietylsilyl-baccatin III, 6,9 mg (0,057 mmol) 4-dimetylaminopyridin (DMAP) og 0,029 ml pyridin. Blandingen ble omrørt ved 25°C i 12 timer og fortynnet med 100 ml etylacetat. Etylacetatoppløsningen ble ekstrahert med 20 ml 10 % vandig kobbersulfatoppløsning, tørket over natriumsulfat og oppkonsentrert. Resten ble filtrert gjennom en plugg av silikagel eluert med etylacetat. Hurtigkromatografi på silikagel eluert med etylacetat/heksan, etterfulgt av rekrystallisering fra etylacetat/heksan, ga 46 mg (77 %) 2'-0-(1-etoksyetyl)-7-0-trietylsilyltaxol som en ca. 2:1 blanding av diastereomerer og 9,3 mg (23 %) 7-0-tri-etylsilylbaccatin III. Utbyttet basert på forbrukt 7-0-tri-etylsilylbaccatin III var kvantitativt.
En 5 mg prøve av 2'-(1-etoksyetyl)-7-0-trietylsilyl-taxol ble oppløst i 2 ml etanol, og 0,5 ml 0,5 % vandig HC1-oppløsning ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved 0°C i 30 timer og fortynnet med 50 ml etylacetat. Oppløsningen ble ekstrahert med 20 ml mettet, vandig natriumbikarbonatoppløs-ning, tørket over natriumsulfat og oppkonsentrert. Resten ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel eluert med etylacetat/heksan, hvorved man fikk 3,8 mg (ca. 90 %) taxol som var identisk med en autentisk prøve i alle henseender.
Eksempel 2
Fremstilling av N- debenzoyl- N- tert.- butoksykarbonyltaxol
2- tert.- butoksy- 4- fenyl- 5-( 1- etoksyetoksy)- 4, 5- dihydro- l, 3-oksazin- 6- on
Til en oppløsning av 409 mg (1,16 mmol) N-tert.-butoksykarbonyl-0-(1-etoksyetyl)-3-fenylisoserin (3) i 20 ml THF ble det tilsatt 261 mg (2,33 mmol) fast kalium-tert.-butoksid, og blandingen ble omrørt ved 25°C i 30 min. En opp-løsning av 134 mg (1,16 mmol) metansulfonylklorid i 3,2 ml THF ble tilsatt, og blandingen ble omrørt ved 25°C i 1,5 time. Blandingen ble fortynnet med 80 ml heksan og etylacetat, og denne oppløsningen ble ekstrahert med 20 ml mettet, vandig natriumbikarbonatoppløsning og 10 ml saltoppløsning. Den organiske fase ble tørket over natriumsulfat og oppkonsentrert, hvorved man fikk 235 mg (70 %) 2-tert.-butoksy-4-fenyl-5-(1-etoksyetoksy)-4, 5-dihydro-l, 3-oksazin-6-on som en farge-løs olje.
N- debenzoyl- N- tert. - butoksykarbonyltaxol
Til en liten reaksjonsbeholder ble det tilsatt 73 mg (0,218 mmol) 2-tert.-butoksy-4-fenyl-5-(1-etoksyetoksy)-4,5-dihydro-1,3-oksazin-6-on, 40 mg (0,057 mmol) 7-0-trietylsilyl-baccatin III, 6,9 mg (0,057 mmol) 4-dimetylaminopyridin (DMAP) og 0,029 ml pyridin. Blandingen ble omrørt ved 25°C i 12 timer og fortynnet med 100 ml etylacetat. Etylacetatoppløsningen ble ekstrahert med 20 ml 10 % vandig kobbersulfatoppløsning, det
ble tørket over natriumsulfat og oppkonsentrert. Resten ble
filtrert gjennom en plugg av silikagel eluert med etylacetat. Hurtigkromatografi på silikagel eluert med etylacetat/heksan, etterfulgt av rekrystallisering fra etylacetat/heksan, ga 44 mg (73 %) N-debenzoyl-N-tert.-butoksykarbonyl-2<1->(1-etoksy-etoksy ) -7-0- trietylsilyltaxol som en ca. 1:1 blanding av diastereomerer og 9,3 mg (23 %) 7-0-trietylsilylbaccatin III.
En 5 mg prøve av N-debenzoyl-N-tert.-butoksykarbonyl-2'-(1-etoksyetoksy)-7-0-trietylsilyltaxol ble oppløst i 2 ml etanol, og 0,5 ml 0,5 % vandig HCl-oppløsning ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved 0°C i 30 timer og fortynnet med 50 ml etylacetat. Oppløsningen ble ekstrahert med 20 ml mettet, vandig natriumbikarbonatoppløsning, tørket over natri-umsulf at og oppkonsentrert. Resten ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel eluert med etylacetat/heksan, hvorved man fikk 3,8 mg (ca. 90 %) N-debenzoyl-N-tert.-butoksykarbonyltaxol.
Eksempel 3
Fremstilling av N-debenzoyl-N-tert.-butoksykarbonyl-2'-(1-etoksyetyl)-3'- fenyltaxol
2- tert.- butoksy- 4, 4- difenyl- 5-( 1- etoksyetoksy)- 4, 5- dihydro-1, 3- oksazin- 6- on
Til en oppløsning av 497 mg (1,16 mmol) N-tert.-butoksykarbonyl-0-(1-etoksyetyl)-3,3-difenylisoserin (3) i 20 ml THF ble det tilsatt 261 mg (2,33 mmol) fast kalium-tert . -butoksid, og blandingen ble omrørt ved 25°C i 30 min. En oppløsning av 134 mg (1,16 mmol) metansulfonylklorid i 3,2 ml THF ble tilsatt, og blandingen ble omrørt ved 25°C i 1,5 time. Blandingen ble fortynnet med 80 ml heksan og etylacetat, og denne oppløsningen ble ekstrahert med 20 ml mettet, vandig natriumbikarbonatoppløsning og 10 ml saltoppløsning. Den organiske fase ble tørket over natriumsulfat og oppkonsentrert, hvorved man fikk 243 mg (59 %) 2-tert.-butoksy-4,4-difenyl-5-(1-etoksyetoksy)-4,5-dihydro-l,3-oksazin-6-on som en fargeløs olje.
N- debenzoyl- N- tert.- butoksykarbonyl- 3'- fenyltaxol
Til en liten reaksjonsbeholder ble det tilsatt 90 mg (0,218 mmol) 2-tert.-butoksy-4,4-difenyl-5-(1-etoksyetoksy)-4,5-dihydro-l,3-oksazin-6-on, 40 mg (0,057 mmol) 7-0-trietyl-silylbaccatin III, 6,9 mg (0,057 mmol) 4-dimetylaminopyridin (DMAP) og 0,029 ml pyridin. Blandingen ble omrørt ved 25°C i 12 timer og fortynnet med 100 ml etylacetat. Etylacetatoppløs-ningen ble ekstrahert med 20 ml 10 % vandig kobbersulfatopp-løsning, tørket over natriumsulfat og oppkonsentrert. Resten ble filtrert gjennom en plugg av silikagel eluert med etylacetat. Hurtigkromatografi på silikagel eluert med etylacetat/heksan, etterfulgt av rekrystallisering fra etylacetat/- heksan, ga 44 mg (66 %) N-debenzoyl-N-tert.-butoksykarbonyl-2'-(1-etoksyetyl)-3'-fenyl-7-0-trietylsilyltaxol som en ca. 3:1 blanding av diastereomerer.
En 5 mg prøve av N-debenzoyl-N-tert.-butoksykarbonyl-2'-(1-etoksyetyl)-3'-fenyl-7-0-trietylsilyltaxol ble oppløst i 2 ml etanol, og 0,5 ml 0,5 % vandig HCl-oppløsning ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved 0°C i 30 timer og fortynnet med 50 ml etylacetat. Oppløsningen ble ekstrahert med 20 ml mettet, vandig natriumbikarbonatoppløsning, tørket over natri-umsulf at og oppkonsentrert. Resten ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel eluert med etylacetat/heksan, hvorved man fikk 4,0 mg (ca. 90 %) N-debenzoyl-N-tert.-butoksykarbonyl-3 '-fenyltaxol.
Fremstilling 2
Fremstilling av 2,4-difenyl-5-(1-etoksyetoksy)-5-metyl-4,5-dihydro- 1, 3- oksazin- 6- on ( utgangsforbindelse)
Til en oppløsning av 430 mg (1,16 mmol) N-benzoyl-0-(1-etoksyetyl)-2-metyl-3-fenylisoserin i 20 ml THF ble det tilsatt 261 mg (2,33 mmol) fast kalium-tert.-butoksid, og blandingen ble omrørt ved 25°C i 30 min. En oppløsning av 134 mg (1,16 mmol) metansulfonylklorid i 3,2 ml THF ble tilsatt, og blandingen ble omrørt ved 25°C i 1,5 time. Blandingen ble fortynnet med 80 ml heksan og etylacetat, og denne oppløs-ningen ble ekstrahert med 20 ml mettet, vandig natriumbikarbo-natoppløsning og 10 ml saltoppløsning. Den organiske fase ble tørket over natriumsulfat og oppkonsentrert, hvorved man fikk 270 mg (76 %) 2,4-difenyl-5-(1-etoksyetoksy)-5-metyl-4,5-dihydro-l ,3-oksazin-6-on som en fargeløs olje.
Eksempel 4
3'- metyltaxol
Til en liten reaksjonsbeholder ble det tilsatt 77 mg (0,218 mmol) 2,4-difenyl-5-(1-etoksyetoksy)-5-metyl-4,5-dihydro-l , 3-oksazin-6-on, 40 mg (0,057 mmol) 7-0-trietylsilyl-baccatin III, 6,9 mg (0,057 mmol) 4-dimetylaminopyridin (DMAP) og 0,029 ml pyridin. Blandingen ble omrørt ved 25°C i 12 timer og fortynnet med 100 ml etylacetat. Etylacetatoppløsningen ble ekstrahert med 20 ml 10 % vandig kobbersulfatoppløsning, tørket over natriumsulfat og oppkonsentrert. Resten ble filtrert gjennom en plugg av silikagel eluert med etylacetat. Hurtigkromatografi på silikagel eluert med etylacetat/heksan, etterfulgt av rekrystallisering fra etylacetat/heksan, ga 32 mg (53 %) 2'-(1-etoksyetyl)-3'-metyl-7-0-trietylsilyltaxol som en ca. 1:1 blanding av diastereomerer.
Claims (5)
- En 5 mg prøve av 2'-(1-etoksyetyl)-3'-metyl-7-O-tri-etylsilyltaxol ble oppløst i 2 ml etanol, og 0,5 ml 0,5 % vandig HC1-oppløsning ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved 0°C i 30 timer og fortynnet med 50 ml etylacetat. Oppløsningen ble ekstrahert med 20 ml mettet, vandig natriumbikarbonat-oppløsning, tørket over natriumsulfat og oppkonsentrert. Resten ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel eluert med etylacetat/heksan, hvorved man fikk 3,9 mg (ca. 90 %) 3'-metyltaxol.Patentkrav 1. Fremgangsmåte for fremstilling av en taxol med formelen:hvor A og B uavhengig av hverandre er hydrogen eller lavere alkanoyloksy, alkenoyloksy, alkynoyloksy eller fenyl-eller naftyloyloksy, eller A og B til sammen danner okso, L og D uavhengig av hverandre er hydrogen, hydroksy eller lavere alkanoyloksy, alkenoyloksy, alkynoyloksy eller fenyl- eller naftyloyloksy, E og F uavhengig av hverandre er hydrogen eller lavere alkanoyloksy, alkenoyloksy, alkynoyloksy eller fenyl-eller naftyloyloksy, eller E og F danner til sammen okso, G er hydrogen, hydroksy eller lavere alkanoyloksy, alkenoyloksy, alkynoyloksy eller fenyl- eller naftyloyloksy, eller G og M danner til sammen okso eller metylen, eller G og M danner til sammen oksiran, eller M og F danner til sammen oksetan, J er hydrogen, hydroksy eller lavere alkanoyloksy, alkenoyloksy, alkynoyloksy eller fenyl- eller naftyloyloksy, eller I er hydrogen, hydroksy eller lavere alkanoyloksy, alkenoyloksy, alkynoyloksy eller fenyl- eller naftyloyloksy, eller I og J danner til sammen okso, ogK er hydrogen, hydroksy eller lavere alkoksy, alkanoyloksy, alkenoyloksy, alkynoyloksy eller fenyl- eller naftyloyloksy, og P og Q er uavhengig av hverandre hydrogen eller lavere alkanoyloksy, alkenoyloksy, alkynoyloksy eller fenyl-eller naftyloyloksy, eller P og Q danner til sammen okso, og S og T er uavhengig av hverandre hydrogen eller lavere alkanoyloksy, alkenoyloksy, alkynoyloksy eller fenyl-eller naftyloyloksy, eller S og T danner til sammen okso, og U og V er uavhengig av hverandre hydrogen eller lavere alkyl, alkenyl, alkynyl, fenyl, naftyl, substituert fenyl eller substituert naftyl, og W er fenyl, naftyl, substituert fenyl eller substituert naftyl, lavere alkyl, alkenyl eller alkynyl,hvor substituentene i substituert fenyl og substituert naftyl er valgt fra lavere alkoksy, hydroksy, halogen, lavere alkyl, fenyl, naftyl, lavere alkenyl, lavere acyl, lavere acyloksy, nitro, amino og amido,karakterisert ved at et oksazinon med formelen:hvor R-l er fenyl, naftyl, substituert fenyl, substituert naftyl, C^^alkyl, <C>2.15alkenyl, C2.15alkynyl eller 0R7 hvor R7 er <C>j_15alkyl, <C>2.15alkenyl, C2.15alkynyl, fenyl, naftyl, substituert fenyl eller substituert naftyl; R2 og R5 uavhengig av hverandreer valgt fra hydrogen, C^-^alkyl, C2.15alkenyl, C2.15alkynyl, fenyl, naftyl, substituert fenyl, substituert naftyl og 0R8 hvor R8 er <C>1.15alkyl, C2.15alkenyl, C2.15alkynyl, fenyl, naftyl, substituert fenyl, substituert naftyl eller hydroksylbeskyttelsesgruppe; og R3 og R6 er uavhengig av hverandre valgt fra hydrogen, C^-^alkyl, C2.15alkenyl, C2.15alkynyl, fenyl, naftyl, substituert fenyl og substituert naftyl; hvor substituentene i substituert fenyl og substituert naftyl har den ovenfor angitte betydning; bringes i kontakt med en alkohol med formelen:hvor A, B, E, F, G, I, J, K og M er som definert ovenfor og Xx og X2 uavhengig av hverandre er en gruppe som ikke reagerer med oksazinonet, idet oksazinonet bringes i kontakt med alkoholen i nærvær av et tertiært amin som aktiveringsmiddel, slik at det dannes en p-amidoester som er egnet for anvendelse som et mellomprodukt i syntesen av taxol, og mellomproduktet omdannes ved hydrolyse under svake betingelser til taxol.
- 2. Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisert ved at oksazinonet bringes i kontakt med alkoholen i nærvær av trietylamin, diisopropyletylamin, pyridin, N-metylimidazol eller 4-dimetylaminopyridin som aktiveringsmiddel.
- 3. Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisert ved at alkoholen som bringes i kontakt med oksazinonet, har følgende formel:hvor R4 er en hydroksylbeskyttelsesgruppe.
- 4. Fremgangsmåte ifølge krav 3,karakterisert ved at oksazinonet som bringes i kontakt med alkoholen, er et hvor RL og R3 er fenyl, R5 og R6 er hydrogen, og R2 er 0R8, idet R8 er en hydroksylbeskyttelsesgruppe.
- 5. Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisert ved at en alkohol med formel:hvor R<4> er en hydroksybeskyttelsesgruppe, bringes i kontakt med et oksazinon med formelen:hvor Rlr R3 og R8 er som definert ovenfor,idet alkoholen og oksazinonet bringes i kontakt med hverandre i nærvær av et tertiært amin som aktiveringsmiddel, slik at det dannes en (3-amidoester som er egnet for anvendelse som et mellomprodukt i syntesen av taxol, og mellomproduktet omdannes ved hydrolyse under svake betingelser til taxol.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US07/436,235 US5015744A (en) | 1989-11-14 | 1989-11-14 | Method for preparation of taxol using an oxazinone |
US07/603,041 US5136060A (en) | 1989-11-14 | 1990-10-30 | Method for preparation of taxol using an oxazinone |
Publications (4)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO904923D0 NO904923D0 (no) | 1990-11-13 |
NO904923L NO904923L (no) | 1991-05-15 |
NO177902B true NO177902B (no) | 1995-09-04 |
NO177902C NO177902C (no) | 1995-12-13 |
Family
ID=27030868
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO904923A NO177902C (no) | 1989-11-14 | 1990-11-13 | Fremgangsmåte for fremstilling av taxol |
Country Status (28)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US5136060A (no) |
EP (1) | EP0428376B1 (no) |
JP (1) | JP2507830B2 (no) |
KR (1) | KR0161499B1 (no) |
CN (1) | CN1043528C (no) |
AT (1) | ATE132860T1 (no) |
AU (1) | AU633375B2 (no) |
BG (1) | BG60478B1 (no) |
CA (2) | CA2347588C (no) |
CZ (2) | CZ283539B6 (no) |
DE (1) | DE69024757T2 (no) |
DK (1) | DK0428376T3 (no) |
EG (1) | EG19641A (no) |
ES (1) | ES2083438T3 (no) |
FI (1) | FI104487B (no) |
GR (1) | GR3019192T3 (no) |
HU (1) | HU209299B (no) |
IE (2) | IE76279B1 (no) |
IL (3) | IL109246A (no) |
MY (1) | MY106071A (no) |
NO (1) | NO177902C (no) |
NZ (1) | NZ235993A (no) |
OA (1) | OA09327A (no) |
PL (1) | PL167898B1 (no) |
PT (1) | PT95870B (no) |
RO (1) | RO110491B1 (no) |
RU (1) | RU2033994C1 (no) |
YU (1) | YU48232B (no) |
Families Citing this family (101)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5175315A (en) * | 1989-05-31 | 1992-12-29 | Florida State University | Method for preparation of taxol using β-lactam |
MY110249A (en) * | 1989-05-31 | 1998-03-31 | Univ Florida State | Method for preparation of taxol using beta lactam |
US5136060A (en) * | 1989-11-14 | 1992-08-04 | Florida State University | Method for preparation of taxol using an oxazinone |
US5475120A (en) * | 1990-11-02 | 1995-12-12 | University Of Florida | Method for the isolation and purification of taxol and its natural analogues |
US5380916A (en) * | 1990-11-02 | 1995-01-10 | University Of Florida | Method for the isolation and purification of taxane derivatives |
CA2071160A1 (en) * | 1991-07-31 | 1993-02-01 | Vittorio Farina | Asymmetric synthesis of taxol side chain |
US5654447A (en) * | 1991-09-23 | 1997-08-05 | Florida State University | Process for the preparation of 10-desacetoxybaccatin III |
US6495704B1 (en) | 1991-09-23 | 2002-12-17 | Florida State University | 9-desoxotaxanes and process for the preparation of 9-desoxotaxanes |
US5739362A (en) * | 1991-09-23 | 1998-04-14 | Florida State University | Taxanes having an alkoxy, alkenoxy or aryloxy substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them |
US5350866A (en) * | 1991-09-23 | 1994-09-27 | Bristol-Myers Squibb Company | 10-desacetoxytaxol derivatives |
US6011056A (en) | 1991-09-23 | 2000-01-04 | Florida State University | C9 taxane derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
US5728850A (en) * | 1991-09-23 | 1998-03-17 | Florida State University | Taxanes having a butenyl substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them |
US5710287A (en) * | 1991-09-23 | 1998-01-20 | Florida State University | Taxanes having an amino substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them |
US6018073A (en) * | 1991-09-23 | 2000-01-25 | Florida State University | Tricyclic taxanes having an alkoxy, alkenoxy or aryloxy substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them |
US5998656A (en) | 1991-09-23 | 1999-12-07 | Florida State University | C10 tricyclic taxanes |
US6005138A (en) | 1991-09-23 | 1999-12-21 | Florida State University | Tricyclic taxanes having a butenyl substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them |
US6335362B1 (en) | 1991-09-23 | 2002-01-01 | Florida State University | Taxanes having an alkyl substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them |
US5274124A (en) * | 1991-09-23 | 1993-12-28 | Florida State University | Metal alkoxides |
US5284864A (en) | 1991-09-23 | 1994-02-08 | Florida State University | Butenyl substituted taxanes and pharmaceutical compositions containing them |
KR100252493B1 (ko) * | 1991-09-23 | 2000-05-01 | 플로리다 | 금속알콕시드 및 베타-락탐을 사용한 치환된 이소세린 에스테르의 제조방법 |
US5714513A (en) * | 1991-09-23 | 1998-02-03 | Florida State University | C10 taxane derivatives and pharmaceutical compositions |
US5721268A (en) * | 1991-09-23 | 1998-02-24 | Florida State University | C7 taxane derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
US7074945B2 (en) * | 1991-09-23 | 2006-07-11 | Florida State University | Metal alkoxide taxane derivatives |
US6521660B2 (en) | 1991-09-23 | 2003-02-18 | Florida State University | 3′-alkyl substituted taxanes and pharmaceutical compositions containing them |
US6794523B2 (en) | 1991-09-23 | 2004-09-21 | Florida State University | Taxanes having t-butoxycarbonyl substituted side-chains and pharmaceutical compositions containing them |
US5283253A (en) * | 1991-09-23 | 1994-02-01 | Florida State University | Furyl or thienyl carbonyl substituted taxanes and pharmaceutical compositions containing them |
US5728725A (en) * | 1991-09-23 | 1998-03-17 | Florida State University | C2 taxane derivaties and pharmaceutical compositions containing them |
US5430160A (en) * | 1991-09-23 | 1995-07-04 | Florida State University | Preparation of substituted isoserine esters using β-lactams and metal or ammonium alkoxides |
US6028205A (en) * | 1991-09-23 | 2000-02-22 | Florida State University | C2 tricyclic taxanes |
US5489601A (en) * | 1991-09-23 | 1996-02-06 | Florida State University | Taxanes having a pyridyl substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them |
DE69329304T2 (de) * | 1992-01-15 | 2001-01-04 | E.R. Squibb & Sons, Inc. | Enzymatische Verfahren zur Resolution von Enantiomeren-Mischungen nützlich wie Zwischenprodukte zur Herstellung von Taxanen |
US5272171A (en) * | 1992-02-13 | 1993-12-21 | Bristol-Myers Squibb Company | Phosphonooxy and carbonate derivatives of taxol |
US5254703A (en) * | 1992-04-06 | 1993-10-19 | Florida State University | Semi-synthesis of taxane derivatives using metal alkoxides and oxazinones |
US5254580A (en) * | 1993-01-19 | 1993-10-19 | Bristol-Myers Squibb Company | 7,8-cyclopropataxanes |
US5294637A (en) * | 1992-07-01 | 1994-03-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Fluoro taxols |
US5614549A (en) * | 1992-08-21 | 1997-03-25 | Enzon, Inc. | High molecular weight polymer-based prodrugs |
FR2696463B1 (fr) | 1992-10-05 | 1994-11-25 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Procédé d'obtention de la désacétyl-10 baccatine III. |
FR2696458B1 (fr) * | 1992-10-05 | 1994-11-10 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Procédé de préparation de dérivés du taxane. |
FR2696462B1 (fr) | 1992-10-05 | 1994-11-25 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Procédé d'obtention de la désacétyl-10 baccatine III. |
FR2697752B1 (fr) * | 1992-11-10 | 1995-04-14 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Compositions antitumorales contenant des dérivés du taxane. |
DE69333605T2 (de) * | 1992-11-27 | 2005-02-03 | Mayne Pharma (Usa) Inc. | Stabile injizierbare Paclitaxel Lösung |
NZ258044A (en) * | 1992-11-27 | 1995-12-21 | Faulding F H & Co Ltd | Pharmaceutical composition comprising taxol, solubilising agent, an acid and an organic solvent |
US5380751A (en) * | 1992-12-04 | 1995-01-10 | Bristol-Myers Squibb Company | 6,7-modified paclitaxels |
FR2698871B1 (fr) | 1992-12-09 | 1995-02-24 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveau taxoïdes, leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
IL107950A (en) | 1992-12-15 | 2001-04-30 | Upjohn Co | b 7, b 8 - Matano - Taxols, their preparation and pharmaceutical preparations against malignant tumors containing them |
US5973160A (en) * | 1992-12-23 | 1999-10-26 | Poss; Michael A. | Methods for the preparation of novel sidechain-bearing taxanes |
US5646176A (en) | 1992-12-24 | 1997-07-08 | Bristol-Myers Squibb Company | Phosphonooxymethyl ethers of taxane derivatives |
US6339164B1 (en) | 1993-01-29 | 2002-01-15 | Florida State University | C2 substituted phenyl taxane derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
US6187916B1 (en) * | 1993-02-01 | 2001-02-13 | Research Foundation Of State University Of New York | Process for the preparation of taxane derivatives and β-lactam intermediates therefor |
US6593482B2 (en) | 1993-02-01 | 2003-07-15 | Aventis Pharma S.A. | Methods for preparing new taxoids and pharmaceutical compositions containing them |
BR9405687C1 (pt) * | 1993-02-05 | 2001-08-07 | Bryn Mawr College | Processo quìmico utilizável na produção de análogos de taxol e, composto quìmico |
US5684175A (en) * | 1993-02-05 | 1997-11-04 | Napro Biotherapeutics, Inc. | C-2' hydroxyl-benzyl protected, N-carbamate protected (2R, 3S)- 3-phenylisoserine and production process therefor |
US6710191B2 (en) * | 1993-03-05 | 2004-03-23 | Florida State University | 9β-hydroxytetracyclic taxanes |
ES2193154T3 (es) * | 1993-03-05 | 2003-11-01 | Univ Florida State | Procedimiento para la preparacion de 9-desoxotaxanos. |
TW467896B (en) * | 1993-03-19 | 2001-12-11 | Bristol Myers Squibb Co | Novel β-lactams, methods for the preparation of taxanes and sidechain-bearing taxanes |
DK1260223T3 (da) * | 1993-03-22 | 2005-09-05 | Univ Florida State | Taxaner med furyl- eller thienylsubstituerede sidekæde |
ES2219968T3 (es) * | 1993-06-11 | 2004-12-01 | PHARMACIA & UPJOHN COMPANY | Uso antineoplasico de delta 6,7-taxoles y composiciones farmaceuticas que los contienen. |
TW397866B (en) | 1993-07-14 | 2000-07-11 | Bristol Myers Squibb Co | Enzymatic processes for the resolution of enantiomeric mixtures of compounds useful as intermediates in the preparation of taxanes |
US6005120A (en) | 1993-07-20 | 1999-12-21 | Florida State University | Tricyclic and tetracyclic taxanes |
US5442065A (en) * | 1993-09-09 | 1995-08-15 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Synthesis of tetrahydroquinoline enediyne core analogs of dynemicin |
US5965566A (en) * | 1993-10-20 | 1999-10-12 | Enzon, Inc. | High molecular weight polymer-based prodrugs |
CA2174350A1 (en) * | 1993-10-20 | 1995-04-27 | Richard B. Greenwald | 2'- and/or 7- substituted taxoids |
US5880131A (en) * | 1993-10-20 | 1999-03-09 | Enzon, Inc. | High molecular weight polymer-based prodrugs |
US6441026B1 (en) | 1993-11-08 | 2002-08-27 | Aventis Pharma S.A. | Antitumor compositions containing taxane derivatives |
IL127597A (en) * | 1994-01-28 | 2003-07-31 | Upjohn Co | Iso-taxol analogs |
US5508447A (en) * | 1994-05-24 | 1996-04-16 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Short synthetic route to taxol and taxol derivatives |
CA2170661A1 (en) | 1995-03-22 | 1996-09-23 | John K. Thottathil | Novel methods for the preparation of taxanes using oaxzolidine intermediates |
US5560872A (en) * | 1995-05-18 | 1996-10-01 | Lever Brothers Company | Compositions comprising oxazolidine and tetrahydrooxazine amide surfactants |
US5675025A (en) * | 1995-06-07 | 1997-10-07 | Napro Biotherapeutics, Inc. | Paclitaxel synthesis from precursor compounds and methods of producing the same |
US5654448A (en) * | 1995-10-02 | 1997-08-05 | Xechem International, Inc. | Isolation and purification of paclitaxel from organic matter containing paclitaxel, cephalomannine and other related taxanes |
US6177456B1 (en) | 1995-10-02 | 2001-01-23 | Xechem International, Inc. | Monohalocephalomannines having anticancer and antileukemic activity and method of preparation therefor |
US5840748A (en) * | 1995-10-02 | 1998-11-24 | Xechem International, Inc. | Dihalocephalomannine and methods of use therefor |
US5854278A (en) * | 1995-12-13 | 1998-12-29 | Xechem International, Inc. | Preparation of chlorinated paclitaxel analogues and use thereof as antitumor agents |
US5807888A (en) * | 1995-12-13 | 1998-09-15 | Xechem International, Inc. | Preparation of brominated paclitaxel analogues and their use as effective antitumor agents |
US5688977A (en) * | 1996-02-29 | 1997-11-18 | Napro Biotherapeutics, Inc. | Method for docetaxel synthesis |
US6107497A (en) * | 1996-02-29 | 2000-08-22 | Napro Biotherapeutics, Inc. | Intermediate for use in docetaxel synthesis and production method therefor |
FR2745814B1 (fr) * | 1996-03-06 | 1998-04-03 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveaux taxoides, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
CA2253513A1 (en) | 1996-05-06 | 1997-11-13 | Florida State University | 1-deoxy baccatin iii, 1-deoxy taxol and 1-deoxy taxol analogs and method for the preparation thereof |
US5750737A (en) * | 1996-09-25 | 1998-05-12 | Sisti; Nicholas J. | Method for paclitaxel synthesis |
DE19726146A1 (de) * | 1997-06-19 | 1998-12-24 | Basf Ag | Neue ß-Amino und ß-Azidopcarbonsäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung als Endothelinrezeptorantagonisten |
US7288665B1 (en) | 1997-08-18 | 2007-10-30 | Florida State University | Process for selective derivatization of taxanes |
EP1019347B1 (en) | 1997-08-21 | 2003-03-19 | Florida State University | Method for the synthesis of taxanes |
US6150537A (en) * | 1997-12-12 | 2000-11-21 | Emory University | Methods for the esterification of alcohols and compounds useful therefor as potential anticancer agents |
US6156789A (en) * | 1998-03-17 | 2000-12-05 | Rhone-Poulenc Rorer S.A. | Method for treating abnormal cell proliferation in the brain |
US6025516A (en) * | 1998-10-14 | 2000-02-15 | Chiragene, Inc. | Resolution of 2-hydroxy-3-amino-3-phenylpropionamide and its conversion to C-13 sidechain of taxanes |
CA2385528C (en) | 1999-10-01 | 2013-12-10 | Immunogen, Inc. | Compositions and methods for treating cancer using immunoconjugates and chemotherapeutic agents |
US6452024B1 (en) | 2000-02-22 | 2002-09-17 | Chaichem Pharmaceuticals International | Process for extraction and purification of paclitaxel from natural sources |
HUP0302599A3 (en) | 2000-09-22 | 2005-05-30 | Bristol Myers Squibb Co | Method for reducing toxicity of combined chemotherapic compositions |
US6919370B2 (en) | 2000-11-28 | 2005-07-19 | Transform Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical formulations comprising paclitaxel, derivatives, and pharmaceutically acceptable salts thereof |
US6452025B1 (en) | 2001-04-25 | 2002-09-17 | Napro Biotherapeutics, Inc. | Three-step conversion of protected taxane ester to paclitaxel |
US6479679B1 (en) | 2001-04-25 | 2002-11-12 | Napro Biotherapeutics, Inc. | Two-step conversion of protected taxane ester to paclitaxel |
AU2002365883A1 (en) * | 2001-11-30 | 2003-06-17 | Bristol-Myers Squibb Company | Paclitaxel solvates |
US20040132991A1 (en) * | 2002-10-09 | 2004-07-08 | Phytogen Life Sciences Inc. | Novel taxanes and methods related to use and preparation thereof |
US6759539B1 (en) | 2003-02-27 | 2004-07-06 | Chaichem Pharmaceuticals International | Process for isolation and purification of paclitaxel from natural sources |
US7202370B2 (en) * | 2003-10-27 | 2007-04-10 | Conor Medsystems, Inc. | Semi-synthesis of taxane intermediates from 9-dihydro-13-acetylbaccatin III |
WO2006116532A2 (en) * | 2005-04-28 | 2006-11-02 | University Of Massachusetts Lowell | Synthesis of oligo/poly(catechins) and methods of use |
US7847111B2 (en) | 2006-06-19 | 2010-12-07 | Canada Inc. | Semi-synthetic route for the preparation of paclitaxel, docetaxel, and 10-deacetylbaccatin III from 9-dihydro-13-acetylbaccatin III |
WO2007143839A1 (en) * | 2006-06-12 | 2007-12-21 | 6570763 Canada Inc. | Semi-synthetic route for the preparation of paclitaxel, docetaxel and 10-deacetylbaccatin iii from 9-dihydro-13-acetylbaccatin iii |
US20090292131A1 (en) * | 2008-05-07 | 2009-11-26 | Ladislav Cvak | Processes for preparation of taxanes and intermediates thereof |
KR101014438B1 (ko) * | 2008-09-26 | 2011-02-14 | 동아제약주식회사 | 탁산 유도체의 제조방법 |
RU2013103763A (ru) | 2010-07-02 | 2014-08-10 | Ангиохем Инк. | Короткие и содержащие d-аминокислоты полипептиды для терапевтических конъюгатов и их применения |
Family Cites Families (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4521599A (en) * | 1983-07-11 | 1985-06-04 | The Upjohn Company | Process for the preparation of 1,3-oxazine-4-ones |
US4631340A (en) * | 1984-09-06 | 1986-12-23 | Pennwalt Corporation | 1,4-oxazinone derivatives |
US4549014A (en) * | 1984-09-06 | 1985-10-22 | Pennwalt Corporation | Adamantyl containing 1,4-oxazinone derivatives |
US4552585A (en) * | 1984-10-04 | 1985-11-12 | Fmc Corporation | Herbicidal 2-(aminophenyl)methyl derivatives of 3-isoxazolidinones or 3-oxazinones |
FR2601675B1 (fr) * | 1986-07-17 | 1988-09-23 | Rhone Poulenc Sante | Derives du taxol, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
FR2601676B1 (fr) * | 1986-07-17 | 1988-09-23 | Rhone Poulenc Sante | Procede de preparation du taxol et du desacetyl-10 taxol |
US4876399A (en) * | 1987-11-02 | 1989-10-24 | Research Corporation Technologies, Inc. | Taxols, their preparation and intermediates thereof |
GB8803114D0 (en) * | 1988-02-11 | 1988-03-09 | Bp Chem Int Ltd | Bleach activators in detergent compositions |
FR2629819B1 (fr) * | 1988-04-06 | 1990-11-16 | Rhone Poulenc Sante | Procede de preparation de derives de la baccatine iii et de la desacetyl-10 baccatine iii |
FR2629818B1 (fr) * | 1988-04-06 | 1990-11-16 | Centre Nat Rech Scient | Procede de preparation du taxol |
US4960790A (en) * | 1989-03-09 | 1990-10-02 | University Of Kansas | Derivatives of taxol, pharmaceutical compositions thereof and methods for the preparation thereof |
US5136060A (en) * | 1989-11-14 | 1992-08-04 | Florida State University | Method for preparation of taxol using an oxazinone |
-
1990
- 1990-10-30 US US07/603,041 patent/US5136060A/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-11-07 NZ NZ235993A patent/NZ235993A/en unknown
- 1990-11-08 AU AU65904/90A patent/AU633375B2/en not_active Ceased
- 1990-11-11 IL IL10924690A patent/IL109246A/en not_active IP Right Cessation
- 1990-11-11 IL IL9630490A patent/IL96304A/en not_active IP Right Cessation
- 1990-11-12 MY MYPI90001993A patent/MY106071A/en unknown
- 1990-11-12 IE IE960720A patent/IE76279B1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-11-12 IE IE406190A patent/IE74154B1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-11-13 PT PT95870A patent/PT95870B/pt not_active IP Right Cessation
- 1990-11-13 NO NO904923A patent/NO177902C/no unknown
- 1990-11-13 EP EP90312366A patent/EP0428376B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-11-13 CA CA002347588A patent/CA2347588C/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-11-13 ES ES90312366T patent/ES2083438T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-11-13 DE DE69024757T patent/DE69024757T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-11-13 FI FI905609A patent/FI104487B/fi not_active IP Right Cessation
- 1990-11-13 DK DK90312366.9T patent/DK0428376T3/da active
- 1990-11-13 AT AT90312366T patent/ATE132860T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-11-13 CA CA002029787A patent/CA2029787C/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-11-14 PL PL90287757A patent/PL167898B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1990-11-14 CZ CZ953136A patent/CZ283539B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1990-11-14 RO RO146329A patent/RO110491B1/ro unknown
- 1990-11-14 JP JP2308463A patent/JP2507830B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1990-11-14 HU HU907131A patent/HU209299B/hu not_active IP Right Cessation
- 1990-11-14 CZ CS905634A patent/CZ283581B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1990-11-14 CN CN90109112A patent/CN1043528C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1990-11-14 YU YU216090A patent/YU48232B/sh unknown
- 1990-11-14 EG EG68490A patent/EG19641A/xx active
- 1990-11-14 KR KR1019900018425A patent/KR0161499B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1990-11-14 RU SU904831946A patent/RU2033994C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1990-11-14 BG BG93228A patent/BG60478B1/bg unknown
- 1990-11-14 OA OA59891A patent/OA09327A/xx unknown
-
1992
- 1992-06-15 US US07/898,438 patent/US5384399A/en not_active Expired - Lifetime
-
1994
- 1994-04-07 IL IL10924694A patent/IL109246A0/xx unknown
- 1994-11-07 US US08/335,495 patent/US5532363A/en not_active Expired - Lifetime
-
1996
- 1996-03-05 GR GR960400595T patent/GR3019192T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO177902B (no) | Fremgangsmåte for fremstilling av taxol | |
US5015744A (en) | Method for preparation of taxol using an oxazinone | |
NO174099B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av taxol, samt beta-laktam for anvendelse som mellomprodukt ved fremgangsmaaten | |
US5574156A (en) | β-lactams used in preparing taxol | |
JP3394284B2 (ja) | 金属アルコキシド及びオキサジノンを用いたタキサン誘導体の半合成 | |
RU2098413C1 (ru) | Алкоголяты металлов | |
EP1116718A2 (en) | Method for the preparation of taxol and its derivatives | |
PT100883B (pt) | Processo para a preparacao de derivados de taxano utilizando alcoxidos metalicos e b-lactamas | |
PL168497B1 (pl) | Sposób wytwarzania taksolu |