JPH03232869A - オキサジノンを使用するタキソールの製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の背景 本発明は、新規なオキサジノン化合物、これらの化合物
の製造方法、およびこれらのオキサジノン化合物の使用
を含むタキソール（Ｔａｘｏｌ　）化合物の製造方法に
関するものである。

タキソールが属しているテルペン類であるタキサン（ｔ
ａｘａｎｅ　）の−群は、生物学および化学の両分野に
おいて格別な興味をもたれている。タキソールは、抗白
血病性および腫瘍阻害活性の広いスペクトルを有する有
望な癌化学療法剤であって、次の構造を有する： この有望な活性の故に、タキソールは最近、フランスお
よび米国の両国において臨床試験にかけられている。

これらの臨床試験のためのタキソールの供給は、現在は
数種のイチイ由来の樹皮によりなされている。しかしな
がら、タキソールは、これらの成長が遅い常緑樹の樹皮
中に、微量に見出されるのみであり、このタキソールの
限られた供給が、要求を満たさないという重大な問題を
生じている。このため、近年、化学者は、タキソール類
の製造のための発展可能な合成経路を見出すべく力を注
いできた。その結果は、これまでのところ完全に満足な
ものとは言えなかった。

提案された合成経路のひとつは、市販の化学品からの４
環式タキサン核の合成に関する。タキソル同種体である
タフシン（ｔａｘｕｓｉｎ　）　Ｆ）合成り、Ｈｏ１ｔ
ｏｎらのＪＡＣ８１１０，６５５８（１９８Ｂ）により
報告されている。この方法においてもたらされた発展に
もかかわらず、タキソールの最終的な全合成は、しかし
ながら多工程で煩雑であシ、かつ不経済な方法である。

タキソールのもう一つの製造方法は、Ｇｒｅｅｎｅらの
ＪＡＣ８１１０，５９１７（１９８８）に記述されてお
り、この方法は、タキソールの同種体である、下記の構
造： を有する、１０−デアセチルバラ力チンｍを使用する方
法である。

１０−デアセチルバラ力チンは、Ｔａｘｕｓ　’ｍｃｃ
ａｔａの葉から得ることができるため、タキソールより
容易に入手できる。Ｇｒｅｅｎｅらの方法に従うと、Ｃ
１０アセチル基の付加、およびβ−アミドカルざン酸単
位’を用いたＣ−１３アルコールのエステル化を経る、
Ｃ１３β−アミドエステル側鎖の付加により、１０−デ
アセチルバラ力チン■がタキソールに変換される。この
方法は、比較的少ない工程のみを必要とするが、しかし
ながら、β−アミドカルボン酸単位の合成が、低収率で
進行する多工程法であり、かつ、カップリング反応が、
煩雑であり、やはり低収率で進行する。しかしながら、
このカップリング反応は、重要な工程であり、Ｗａｎｉ
らのＪＡＣ８９３，２３２５（１９７１）において、Ｃ
１３のβ−アミドエステル側鎖の存在が、抗−腫瘍活性
のために必要であることが示されているように、タキソ
ールまたはタキソールの生物学的に活性な誘導体の全て
の期待される合成において必要である。

タキソールまたは他の有力な抗−腫瘍剤の合成　Ａ において残されている問題は、Ｃ１６酸素に容易に結合
してβ−アミドエステル側鎖を与えることができる、入
手が容易な単位が無いことである。

このような単位およびその高収率をもっての付加方法の
開発は、タキソールならびに関連する修飾された核置換
基の組または修飾されたＣ１３側鎖を有する抗−腫瘍剤
の合成を容易にするであろう。

この必要性は、新規で容易に入手可能な側鎖前駆体化学
単位およびそのＣ１３酸素への付加の効率のよい方法の
発見により満たされた。

発明の要旨 従って、本発明の目的のうちには、タキソール化合物の
合成のだめの側鎖前駆体の提供、および比較的高い収率
をもってタキソール中間体を与えるための該側鎖前駆体
の付加方法の提供がある。

従って、本発明は、概略的には式： （式中、Ｒ１は、アリール、ヘテロアリール、アルキル
、アルケニル、アルキニルまたはＯＲ）であり、そして
Ｒ，は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール
またはヘテロアリールであり；Ｒ２およびＲ５は、独立
して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリ
ール、ヘテロアリールおよびＯＲ８から選ばれ、そして
Ｒ８は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール
、ヘテロアリールまたはヒドロキシル保護基であり、そ
して Ｒ３およびＲ６は、独立して、水素、アルキル、アルケ
ニル、アルキニル、アリールおよびヘテロアリールから
選ばれる） で示される、側鎖前駆化合物、オキサジノン化合物（１
）に関する。

本発明はまた、タキソール中間体化合物の製造方法に関
し、この方法は、アルコール化合物をオキサジノン化合
物と反応させて、タキソール化合物の合成において中間
体として使用することができるβ−アミドエステルを生
成させるのに充分な量の活性化剤の存在の下に、アルコ
ール化合物とオキサジノン化合物（１）とを接触させる
ことよりなる。

本発明はまた、タキソール化合物の製造方法に関し、こ
の方法は、アルコール化合物をオキサジノン化合物と反
応させて、β−アミドエステルタキソール中中間体化物
物生成させるのに充分な量の活性化剤の存在の下に、ア
ルコール化合物とオキサジノン化合物（１）とを接触さ
せることよジ々る。この中間体化合物を、次いでタキソ
ールの合成に使用する。

本発明のその他の目的および特徴は、以下の記載くより
、部分的に明らかにされ、また部分的に指摘されている
。

詳細な説明 本発明は、オキサジノン化合物（１）およびその誘導体
に関し、その構造は、次式で示される：９ 上記したように、この式（１）において、Ｒ１は、アリ
ール、ヘテロアリール、アルキル、アルケニル、アルキ
ニルまたはＯＲ，であり、そしてＲ，は、アルキル、ア
ルケニル、アルキニル、アリールまたはへテロアリール
であり；”２およびＲ５は、独立して、水素、アルキル
、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール
およびＯＲ８から選ばれ、そしてＲ８は、アルキル、ア
ルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ま
タハヒドロキシル保護基であり；そしてＲ３およびＲ６
は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニ
ル、アリールおよびヘテロアリールから選ばれる。

好ましくは、本発明に係るオキサジノン化合物（１）は
、次の構造を有する： 細 １人 （式中、Ｒ工、Ｒ３およびＲ８は、前記定義のとおりで
ある）。最も好ましくは、Ｒ６はエトキシエチルまたは
２，２．２−トリクロロエトキシメチルである。従って
、以下に示すように、Ｒ１およびＲ３がフェニルであり
、Ｒ５が水素であり、そしてＲ２がＯＲ８であり、Ｒ８
がエトキシエチルである構造を有するオキサジノン化合
物は、最も好ましい： ｈ Ｉ　ＵＰＡＣの規則に従うと、このオキサジノン（２）
の名称は、２，４−ジフェニル−５−（１−エトキシエ
トキシ）−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサジン−６
−オンである。

本発明に従い、下記の構造式を有する、タキソール中間
体化合物、天然タキソール化合物および非天然産生タキ
ソール化合物の製造方法が提供される： 〔式中、ＡおよびＢは、独立して、水素、もしくは低級
アルカノイルオキシ、アルケノイルオキシ、アルキノイ
ルオキシ、もしくはアリ−ロイルオキシであるか、また
は ＡおよびＢは、いっしょになって、オキソを形成してお
り； ＬおよびＤは、独立して、水素もしくはヒドロキシ、も
しくは低級アルカノイルオキシ、アルケノイルオキシ、
アルキノイルオキシもしくはアリ−ロイルオキシであす
； ＥおよびＦは、独立して、水素もしくは低級アルカノイ
ルオキシ、アルケノイルオキシ、アルキノイルオキシ、
もしくはアリ−ロイルオキシであるか、または、 ＥおよびＦは、いっしょになって、オキソを形成してお
ジ； Ｇは、水素もしくはヒドロキシ、もしくは低級アルカノ
イルオキシ、アルケノイルオキシ、アルキノイルオキシ
、もしくはアリ−ロイルオキシであるか、または、 ＧおよびＭは、いっしょになって、オキソもしくはメチ
レンを形成しており、あるいは ＧおよびＭは、いっしょになって、オキシラン環を形成
しており、あるいは ＭおよびＦは、いっしょになって、オキセタン環を形成
しており； Ｊは、水素、ヒドロキシ、もしくは低級アルカノイルオ
キシ、アルケノイルオキシ、アルキノイルオキシもしく
はアリ−ロイルオキシであり、あるいは ＩＵ、水素、ヒドロキシ、もしくは低級アルカノイルオ
キシ、アルケノイルオキシ、アルキノイルオキシもしく
は了り−ロイルオキシであるか、または工およびＪは、
いっしょになって、オキソを６ 形成しており； には、水素、ヒドロキシ、もしくは低級アルコキシ、ア
ルカノイルオキシ、アルケノイルオキシ、アルキノイル
オキシ、もしくはアリ−ロイルオキシであり；ならびに ＰおよびＱは、独立して、水素もしくは低級アルカノイ
ルオキシ、アルケノイルオキシ、アルキノイルオキシ、
もしくはアリ−ロイルオキシであり；筐たは ＰおよびＱは、いっしょになって、オキソを形成してお
り；ならびに ＳおよびＴは、独立して、水素もしくは低級アルカノイ
ルオキシ、アルケノイルオキシ、アルキノイルオキシも
しくはアリ−ロイルオキシであり；または ＳおよびＴは、いっしょになって、オキソを形成してお
り；ならびに ＵおよびＶは、独立して、水素もしくは低級アルキル、
アルケニル、アルキニル、アリール、もしくは置換アリ
ールであり；ならびに 　Ａ Ｗは、アリール、置換アリール、低級アルキル、アルケ
ニル、もしくはアルキニルである〕。

単独で、または上記に定義されている種々の置換基を有
する、タキソールのアルキル基は、好ましくは、主鎖に
１〜６個の炭素原子を有し、１０個１での炭素原子を含
む低級アルキルである。それらは、直鎖または分枝鎖で
あってよく、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル
、エチル、イソエチル、ｔｅｒｔ−ブチル、アリール、
ヘキシル等を含む。

単独で、または上記に定義されている種にの置換基を有
する、タキソールのアルケニル基は、好ましくは、主鎖
に２〜６個の炭素原子を有し、１０個までの炭素原子を
含む低級アルケニルである。それらは、直鎖または分枝
鎖であってよく、エチニル、プロペニル、インプロペニ
ル、フチニル、イソブテニル、アリール、ヘキセニル等
を含む。

単独で、または上記に定義されている穏々の置換基を有
するタキソールのアルキニル基は、好ましくは、主鎖に
２〜６個の炭素原子を有し、１０個寸での炭素原子を含
む低級アルキニルである。

それらは、直鎖または分枝鎖であってよく、エチニル、
フロビニル、フチニル、インフチニル、アリール、ヘキ
シニル等を含む。

アルカノイルオキシの例は、アセテート、プロピオネー
ト、ブチレート、バラレート、インフチレート等を含む
。最も好ましいアルカノイルオキシは、アセテートであ
る。

タキソールのアリール残基は、単独で、または種々の置
換基を伴って、６〜１０個の炭素原子を含み、フェニル
、α−ナフチルまたはβ−ナフチル等を包含する。これ
らの置換基には、アルカンオキシ、ヒドロキシ、ハロダ
ン、アルキル、アリール、アルケニル、アシル、アシロ
キシ、ニトロ、アミノ、アミド等が含まれる。フェニル
は、より好ましいアリールである。

本明細書で定義されているものとして、「アリ−ロイル
オキシ」の用語は、芳香族へテロ環状部分を包含し、「
アリール」の用語は、ペテロ原子が環員ではない、芳香
族環を有する化合物のいずれをも包含し、そして「ヘテ
ロアリール」の用語は、ヘテロ原子を含有する芳香族環
を有する化合物のいずれをも包含するものとする。

置換基Ａ％Ｂ、Ｄ、Ｌ、　Ｅ、Ｆ、（）、Ｍ、Ｉ。

Ｊ％　Ｋ％　Ｐｓ　０％　８％　Ｔｓ　Ｕｓ　Ｖおよび
ＷＯ好ましい意味を、下記第１表に示す。

８ 上記−形式に包含される代表的化合物を以下に示す： ０ ２ ４ １ ３ ５ ６ １８ ７ ９ ２ ４ ６ ５ ５ ７ 本発明の方法に従って、オキサジノン化合物（１）を、
アルコールおよび活性化剤、好ましくは、トリエチルア
ミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、Ｎ−メ
チルイミダゾール、および４−ジメチルアミノぎリジン
（ＤＭＡＰ）等の６級アミンの存在下で、β−アミドエ
ステルに変換させる。

例えば、オキサジノン化合物（１）を、４−ジメチルア
ミノぎリジン（ＤＭＡＰ）の存在下で、タキサン４環核
およびＣ１３ヒドロキシル基を有する化合物と反応させ
、Ｃ１６にβ−アミドエステル基を有する物質を生成さ
せる。

濠も好１しくけ、該アルコールは、ＧｒｅｅｎｅらのＪ
ＡＣ８１１０，５９１７（１９８８）に記述されている
方法、または他の経路により得ることができる７−０−
トリエチルシリルバラ力チン■である。Ｇｒｅｅｎｅら
により報告されているように１１０〜デアセチルバツ力
チン■は、下記の反応経路に従って７−０−　）リエチ
ルシリルバッヵチン■に変換される： ５ 報告されている注意深く最適化された条件下において、
１０−デアセチルバツカチン■を、２０当量の（Ｃ２Ｈ
５）　３ＳｊＣ１と１５ＱｍＪのピリジン／ミリモルの
１０−デアセチルバラ力チン■の存在下で、アルゴン雰
囲気下に、２３℃にて、２０時間反応させ、７−ドリエ
チルシリルー１０−デアセチルバラ力チンｍ　（３１ａ
）を、反応生成物として得る。

精製後の収率は８４〜８６係である。次いで、この反応
生成物’ｒ、３１ａのミリモルあたり１５当量のＣＨ３
ＣＯＣ４および２５ｍＪのぎりジンを用いて、０℃で、
アルゴン雰囲気の下に、４８時間アセチル化すせ、７−
０−１Ｊエチルシリルバツ力チンＤＩ　（３１ｂ）を８
６係の収率で得る。Ｇｒｅｅｎｅらによる。ＴＡＣ８１
１０，５９１７〜５９１８頁（１９８８年）。

下記の反応経路に示されているように、この７−　Ｏ−
）　ＩＪエチルシリルバツカチンｌｌｌ３１ｂｅ、本発
明のオキサジノン化合物と反応させ、Ｃ−７およヒＣ−
２′のヒドロキシル基が、それぞれトリエチルシリルお
よびエトキシエチル保護基により６ 保護されているタキソール置換基を生成させることがで
きる。次いで、これらの基を、エステル結合およびタキ
ソール置換基を乱すことがないような温和な条件の下で
、加水分解する。オキサジノン化合物（２）からのタキ
ソールの合成は、下記のとおりに行なう： この合成経路は、天然生成物タキソールの合成に関する
ものであるが、天然または非天然の供給源から誘導され
得るオキサジノンまたば４環アルコールのいずれかの修
飾により、本発明に含まれると考えられる他の合成タキ
ソールの製造に使用することができる。

別法として、オキサジノン化合物（１）を、活性化剤お
よび７−０−）リエチルシリルバッヵチン■以外のアル
コールの存在下に、β−アミドエステルに変換し、タキ
ソール中間体を生成させることもできる。次いでタキソ
ール合成は、該タキソール中間体を用いて適当な反応経
路に従って、進めることもできる。

単独で、または上記に定義されている種々の置換基を有
する、オキサジノンのアルキル基ハ、好ましくは、主鎖
に１〜６個の炭素原子を有し、１５個までの炭素原子を
含む低級アルキルである。

それらは、直鎖または分枝鎖であってよく、メチル、エ
チル、プロピル、イソプロぎル、エチル、イソエチル、
ｔｅｒｔ−エチル、アリール、ヘキシル等を包含する。

単独で、または上記に定義されている種々の置換基を有
する、オキサジノンのアルケニル基は、好１しくけ、主
鎖に２〜６個の炭素原子を有し、１５個までの炭素原子
を含む低級アルケニルである。それらは、直鎖筒たは分
枝鎖であってよく、エチニル、プロペニル、イソプロペ
ニル、ブチニル、イソブチニル、アリール、ヘキセニル
等を包含する。

単独で、または上記に定義されている種々の置換基を有
する、オキサジノンのアルキニル基は、好１しくけ、主
鎖に２〜６個の炭素原子を有し、１５個までの炭素原子
を含む低級アルキニルである。それらは、直鎖または分
枝鎖であってよく、エチニル、プロピニル、エチニル、
イソブチニル、アリール、ヘキシニル等を包含する。

オキサジノンのアルカノイルオキシの例は、アセテート
、プロピオネート、ブチレート、バラレート、インブチ
レート等を含む。より好ましいアルカノイルオキシの例
は、アセテートである。

５ン 単独で、または種々の置換基を有する、上記オキサジノ
ンのアリール部分は、６〜１５個の炭素原子を含み、フ
ェニル、α−ナフチルまたばβ−ナフチル等を包含する
。これらの置換基は、アルカンオキシ、ヒドロキシ、ハ
ロダン、アルキル、アリール、アルケニル、アシル、ア
シロキシ、ニトロ、アミノ、アミド等を包含する。フェ
ニルは、より好ましいアリールである。

前記したように、オキサジノン（１）のＲ２およびＲ５
は、ＯＲ８であることができ、この場合に、Ｒ８はアル
キル、アシル、ケタール、エトキシエチル（「ＥｇＪ　
）、２，２．２−トリクロロエトキシメチル、またはそ
の他のヒドロキシル保護基、たとえばアセタール類およ
びエーテル類、すなわちメトキシメチル（ｒＭｏＭＪ）
、ベンジルオキシメチル：エステル類、たとえばアセテ
ートなど；カルボネート類、たとえばメチルカルボネー
トなどであることができる。これらのヒドロキシル基の
ための種々の保護基、およびそれらの合成は、Ｔ、Ｗ。

Ｇｒｅｅｎｅによる”　Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏ
ｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ４１、Ｊ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ　　　　Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　ａ
ｎｄ　５ｏｎｓ　、　　１９８１に見出すことができる
。選択されるヒドロキシル保護基は、タキソール中間体
のエステル結合または他の置換基を乱すことがないよう
な充分に温和な条件下で、容易に除去されなければガら
ない。

しかしながら、Ｒ８は、好ましくはエトキシエチルまた
は２．２．２−トリクロロエトキシメチルであり、最も
好ましくはエトキシエチルである。

オキサジノン置換基、Ｒ工、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、
ＲフおよびＲ８の好ましい意味を下記にまとめて示す： ３ 上記オキサジノン（１）は、数個の不斉炭素を有するの
で、不斉炭素原子を有する本発明の化合物が、ジアステ
レオマー形、ラセミ体形、または光学活性形で存在する
ことができることは、当業者に理解されることである。

これらの形態はいずれも、本発明の範囲内に包含される
。さらに詳細に言えば、本発明は、エナンチオマー　ジ
アステレオマー　ラセミ体混合物および他のその混合物
を包含する。

本発明のオキサジノン（１）は、容易に入手できる物質
から、下記の反応経路に従い、製造することができる： 別法として、カルがン酸化合物３６は、Ｇｒｅｅｎｅら
によりＪＡＣ８１１０，５９１７頁（１９８８年）に記
載の方法に住込製造することもできる。β−ラクタム化
合物６２は、下記の反応経路に例示されているように、
容易に入手できる物質から製造することができる。この
反応経路において、Ｒ１およびＲ３は、フェニルであり
、Ｒ５およびＲ６は、水素であり、そしてＲ２はＯＲ８
であり、Ｒ８はエトキシエチルである： 試薬類：　（ａｌ　）リエチルアミン、ＣＨ２Ｃｌ２．
２５℃、１８時間；　（ｂ＋　４当量の第二セリウムア
ンモニウム硝酸塩（ｃｅｒｉｃ　ａｍｍｏｎｉｕｍｎｉ
ｔｒａｔｅ　）、ＣＨ３０Ｍ　。

−１０℃、１０分間ｐ　［ｃｌ　ＫＯＨ％　ＴＨＦ　％
　Ｈ２Ｏｘ　０℃、６０分間；（ｄ）エチルビニルエー
テル、ＴＥ（Ｆ、トルエンスルホン酸（ｃｕｔ、）、０
℃、１．５時間；（ｅ）ＣＨ３Ｌｉ、エーテル、−７８
℃、１０分間；ベンゾイルクロライド、−７８℃、１時
間。

出発物質は、容易に入手することができる。α−アシル
オキシアセチルクロライドは、グリコール酸から製造さ
れ、このα−アシルオキシアセチルクロライドを、三級
アミンの存在の下に、アルデヒド化合物およびｐ−メト
キシアニリンから生成されるイミン化合物と閉環縮合さ
せ、１−ｐ−メトキシフェニル−３−アシルオキシ−４
−アリールアゼチジン−２−オン化合物を得る。

このｐ−メトキシフェニル基は、第二セリウムアンモニ
ウム硝酸塩を用いる酸化により、容易に分離することが
でき、そしてまた、このアシルオキシ基は、この分野の
経験者にとって周知の標準　７ 的条件の下に、加水分解させ、３−ヒドロキシ−４−ア
リールアゼチジン−２−オン化合物を得ることができる
。

６−ヒドロキシル基は、１−エトキシエチル基等の種々
の標準的な保護基を用いて保護することができる。好ま
しくは、ラセミ体の３−ヒドロキシ−４−アリールアゼ
チジン−２−オンは、保護に先立ち、対応する２−メト
キシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル酢酸エステ
ルの再結晶により、純粋なエナンチオマーに分割し、右
旋性のエナンチオマーだけを、タキソールの製造に使用
する。いかなる場合にも、３−（１−エトキシエトキシ
）−４−フェニルアゼチジン−２−オンは、塩基、好ま
しくはｎ−ブチルリチウムおよびアロイルクロライドを
用い、−７８℃以下で処理することにより、β−ラクタ
ム３２に変換することができる。

以下の例は、本発明を説明するものである。

例　　１ シス−２，４−ジフェニル−５−（１−エトキシエトキ
シ）−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサジン−６−オ
ン（２）の製造 シス−１−ｐ−メトキシフェニル−６−アセトキシ−４
−フェニルアぜチジンー２−オンベンズアルデヒドおよ
びｐ−メトキシアニリンから誘導されるイミン９６２ｒ
ＩＱＣ４，５６ミリモル）およびトリエチルアミン０．
８５ｍＡ！（６，０７ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２１５ゴ
中の溶液に、−２０℃で、ＣＨ２Ｃｌ２１５　ｍＡ！　
中のα−アセトキシアセチルクロライド４１３を（３，
０４ミリモル）の溶液を滴下して加える。この反応混合
物を、１８時間の間に、２５℃まで温める。この反応混
合物を次いで、ＣＨ２Ｃｌ２１００　ｍｌで稀釈し、こ
の溶液を、１０憾ＨＣ１水溶液３０ばで抽出する。有機
相を、水３０ｄおよび飽和重炭酸ナトＩＪウム水溶液３
０ゴで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで濃
縮し、固形生成物を得る。この固形生成物を、ヘキサン
５０ｄとすりまぜ、混合物を濾過する。残留する固形物
を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶させ、シス−１−ｐ
−メトキシフェニル−３−アセ　０ トキシー４−フェニルアゼチジン−２−オン６４５ＩＶ
（６８％）を白色結晶として得る、融点：１６３℃。

シス−３−アセトキシ−４−フェニルアぜチジンー２−
オン アセトニトリル７００　ｍｌ中のシス−１−ｐ−メトキ
シフェニル−３−アセトキシ−４−フェニルアゼチジン
−２−オン２０．２　ｇの溶液に、−１０℃において、
水４５０ゴ中の第二セリウムアンモニウム硝酸塩の溶液
を１時間にわたって、ゆっくり加える。この混合物を、
−１０℃で６０分間攪拌し、次いでエーテル５００ばで
稀釈する。水性相全各回１００ゴのエーテルで２回抽出
し、有機層を集め、各回１００ｄの水で２回、各回１０
０−の飽和重亜硫酸ナトリウム水溶液で２回、および各
回１００ｄの飽和重炭酸ナトリウム水溶液で２回、洗浄
し、次いで濃縮し、固形物１８．５　ｇを得る。この固
形物をアセトン／ヘキサンから再結晶させ、シス−３−
アセトキシ−４−フェニルアゼチジン−２−オン１２．
３　Ｎ　（９２憾）を白色結晶として得る。融点：１５
２〜１５４°ｃ。

シス−３−ヒドロキシ−４−７エニルアゼチジンー２−
オン ｒＨｖ　２　ｆ］　Ｑ　ｖｔｌと１Ｍ水酸化カリウム水
溶液２８０ゴとの混合物に、０６Ｃで、ＴＨＦ　２６５
　ｍｆｆ１中のシス−３−アセトキシ−４−フェニルア
ゼチジン−２−オン４．５９　ｇ（２２，４ミリモル）
の溶液を滴下ロートから、４０分間にわたって加える。

この溶液を０℃で１時間攪拌し、次いで氷１００ゴおよ
び飽和重炭酸ナトリウム１０．０７ｄｅ加える。この混
合物を、各回２００−の酢酸エチルで４回抽出し、有機
層を集め、硫酸す）　ＩＪウム上で乾燥させ、次いで濃
縮し、ラセミ体形のシス−６−ヒドロキシ−４−フェニ
ルアゼチジン−２−オン３．５４　ｇ（９７％）を白色
結晶として得る、融点：１４７〜１４９℃。この生成物
を、その２−メトキシ−２−（）リフルオロメチル）フ
ェニル酢酸エステルのヘキサン／アセトンからの再結晶
および引き続く、加水分解によって、そのエナンチオマ
ーに分割する、［α］　　：１７７゜ ｇ 　１ シス−３−（１−エトキシエトキシ）−４−フェニルア
ゼチジン−２−オン ＴＨＦ　１５−中のシス−３−ヒドロキシ−４−フェニ
ルアゼチジン−２−オン５．４１　ｇ（２０，９ミリモ
ル）の溶液に、０℃で、エチルビニルエーテル５ｍｌお
よびメタンスルホン酸２０呼（［）、２ミリモル）を加
える。この混合物を、０°Ｃで２０分間攪拌し、次いで
飽和重炭酸す）　ＩＪウム水溶液２０１ｎｌで稀釈し、
次いで各回４０−の酢酸エチルで３回抽出する。酢酸エ
チル層を集め、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで濃
縮し、シス−３−（１−エトキシエトキシ）−４−フェ
ニルアゼチジン−２−オン４．８７　ｇ（９９％）を無
色清秋物として得る。

シス−１−ベンゾイル−３−（１−エトキシエ）キシ）
−４−フェニルアゼチジン−２−オンＴＨＦ　４３−中
のシス−６−（１−エトキシエトキシ）−４−フェニル
アゼチジン−２−オン２，３５ｇ（１０ミリモル）の溶
液に、−７８℃で、ｎ−ブチルリチウムの１．６５Ｍヘ
キサン溶液６．１ｄ（１［１，０７ミリモル）を加える
。この混合物を、−７８℃で１０分間攪拌し、次いでＴ
ＨＦ　１３　ｍｌ中の塩化ベンゾイル１．４２．Ｆ　（
１０，１ミリモル）の溶液を加える。この混合物＆、−
７８℃で１時間攪拌し、次いで飽和重炭酸ナトリウム水
溶液７０プで稀釈し、次いで各回５３ｍＡ’の酢酸エチ
ルで３回抽出する。酢酸エチル抽出液を集め、硫酸ナト
リウム上で乾燥させ、次いで濃縮し、油状物５．４５ｇ
を得る。この油状物をシリカダル上でクロマトグラフィ
処理し、酢酸エチル／ヘキサンで溶出し、シス−１−ベ
ンゾイル−３−（１−エトキシエトキシ）−４−フェニ
ルアゼチジン−２−オン３．２２ｇ（９５％）’ｅ無色
油状物として得る。

２Ｒ，３８−Ｎ−ベンゾイル−〇−（１−エトキシエチ
ル）−３−フェニルイソセリンＴＨＦ　２　［１ｍｌ中
のシス−１−ベンゾイル−３−（１−エトキシエトキシ
）−４−フェニルアゼチジン−２−オン４６０ｒｎｇ（
１，３６ミリモル）の溶液に、０℃で、水酸化カリウム
の１Ｍ水溶液１３．５ｍ　（１３，５ミリモル）を加え
る。この混合物を０２ ℃で１０分間攪拌し、次いでＴＨＰを蒸発させる。

この混合物ｉ　１Ｎ　ＨＣ／！、水溶液１２ゴノとクロ
ロホルム３０ゴとに分配する。この水性層を各回３０ゴ
のクロロホルムでさらに２回、抽出する。クロロホルム
抽出液を集め、硫酸す）　ＩＪウム上で乾燥させ、次い
で濃縮し、２　Ｒ、３Ｓ　−Ｎ−ベンゾイル−０−（１
−エトキシエチル）−３−フェニルイノセリン（式３３
において、Ｒ１およびＲ３がフェニルでアリ、そしてＲ
２がエトキシエチルでアル化合物）４１６り（８６チ）
を得る。

シス−２，４−ジフェニル−５−（１−エトキシエトキ
シ）−４，５−ジヒドロ−１，６−オキサジン−６−オ
ン（２） ＴＨＦ２０ｒＩＬｌ中の２Ｒ，５Ｂ−Ｎ−ベンゾイル−
〇−（１−エトキシエチル）−３−フェニルイソセリン
４１６ｒＩＱＣ１，１６ミリモル）の溶液に、固形カリ
ウムｔｅｒｔ−ブトキシド２６１呼（２，３３ミリモル
）を加え、混合物を２５℃で６０分間攪拌する。ＴＨＦ
　３．２　ｍｌ中のメタンスルホニルクルライド１３４
ｍ９（１，１６ミリモル）の溶液を加え、この混合物ｆ
：２５℃で１．５時間攪拌する。この混合物を、酢酸エ
チルおよびヘキサン８０ｍＡ！で稀釈し、この溶液を飽
和重炭酸ナトリウム水溶液２０＋ｄおよびプライン１０
ｄで抽出する。有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ
、次いで濃縮し、シス−２，４−ジフェニル−５−（１
−エトキシエトキシ）−４，５−ジヒドロ−１，３−オ
キサジン−６−オン（２）２５６％’Ｃ６５係）を無色
油状物として得る、［α〕　　ニー２２°（ｃＨｃｔ３
、Ｃ’＝１．５５）。

ｇ 例　　２ タキソールの製造 小型反応容器に、（→−シスー２，４−ジフェニルー５
−（１−エトキシエトキシ）−４，５−ジヒドロ−１，
６−オキサジン−６−オン（２）７７ｍｇ（０，２１８
ミリモル）、７−０−）リエチルシリルバツカチンＩＩ
Ｉ　４０　ｍｇ（０，０５７ミリモ→、４−ジメチルア
ミノピリジン（ＤＭＡＰ）　６．９■（０，０５７ミリ
モル）およびピリジン０．０２９　ｄを装入する。

この混合物を２５℃で１２時間攪拌し、次いで酢酸エチ
ル１００ｍＪで稀釈する。この酢酸エチル溶５ 液を、１０憾硫酸銅水溶液２ｎｄで抽出し、硫酸す）　
ＩＪウム上で乾燥させ、次いで濃縮する。残留物全シリ
カゾルのプラグに通し、酢酸エチル／ヘキサンで溶出し
て濾過する。溶出剤として酢酸エチル７／ヘキサンを用
いて、シリカゾル上で７ラツシユクロマトグラフイ処理
し、引き続いて、酢酸エチル／ヘキサンから再結晶させ
、２’−０−（１−エトキシエチル）−７−０−）リエ
チルシリルタキソール４６ｍ’ｊ＜７７％）ヲ、ジアス
テレオマーの約２＝１混合物として、および７−０−　
）　ＩＪエチルシリルバツカチンｌｆｆ９．３す（２３
％）ヲ得る。消費された７−〇−トリエチルシリルバツ
カチン■にもとづく収率は定量的であった。

２’−（１−エトキシエチル）−７−０−トリエチルシ
リルタキソールの試料５ｍ９’にエタノール２ｄ中に溶
解し、次いで０．５％ＨＣ１水溶液０．５ｍ／ｅ加える
。この混合物を、０℃で３０時間攪拌し、次いで酢酸エ
チル５０１ｎＩ！で稀釈する。この溶液を、砲和重炭酸
す）　ＩＪウム水溶液２０ｄで抽出し、硫酸す）　ＩＪ
ウム上で乾燥させ、次いで濃縮する。こＡ の残留物をシリカゾル上で、溶出剤として、酢酸エチル
／ヘキサンを使用するカラムクロマトグラフィにより精
製し、タキソール３．８　ｍｙ　（約９　［１％）を得
る。この生成物は、全ての点で、真正試料と同一であっ
た。

例　　６ Ｎ　−７’　ヘア　ソイル−Ｎ　−ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニルタキソールの製造 田 ２−　ｔｅｒｔ−シトキシ−４−７エニルー５−（１−
エトキシエトキシ）−４，５−ジヒドロ−１゜３−オキ
サジン−６−オン ＴＨＦ　２０　ｍｌ中のＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルキ
ニル−０−（１−エトキシエチル）−３−フェニルイソ
セリン（３）　４０９吋（１，１６ミリモル）の溶液に
、固形カリウムｔｅｒｔ−シトキシド２６１ｍ９（２，
３３ミリモル）を加え、混合物を２５℃で５０分間攪拌
する。ＴＨＦ　３．２　コ中のメタンスルホニルクロラ
イド１３４ｒｎ９（１，１６ミリモル）の溶液を加え、
混合物を２５℃で１．５時間攪拌する。

この混合物を酢酸エチルおよびヘキサ７８０−で稀釈し
、この溶液を次いで、飽和重炭酸す）　ＩＪウム水溶液
２０７１１７およびプライン１０−で抽出する。

有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで濃縮し、
２−　ｔｅｒｔ−ブトキシ−４−７ｘ＝ルー５−（１−
エトキシエトキシ）−４，５−ジヒドロ−１，３−オキ
サジン−６−オン２３５ｒｎ９（７０％）を、無色油状
物として得る。

■−デペンゾイルーＮ−ｔｅｒｔ−デトキシヵルボニル
タキソール 小型反応容器に、２−　ｔｅｒｔ−ブトキシ−４−フェ
ニル−５−（１−エトキシエ）キシ）−４゜５−ジヒド
ロ−１，３−オキサジン−６−オン７３１Ｖ（０，２１
８ミリモル）、７−０−）リエチルシリルバツカチンＩ
［１４０ｍ９（０，０５７ミリモル）、４−ジメチルア
ミノピリジン（ＤＭＡＰ）　６．９呼（０，０５７ミリ
モル）およびピリジン０．０２９１ｎｌを装入する。

この混合物を、２５℃で１２時間攪拌し、次いで酢酸エ
チル１００ｄで稀釈する。この酢酸エチル溶液を、１０
％硫酸銅水溶液２０ＴＬｌで抽出し、硫酸す）　ＩＪウ
ム上で乾燥させ、次いで濃縮する。残留物をシリカビル
のプラグに通し、酢酸エチルで溶出して、濾過する。シ
リカビル上で、溶出剤として酢酸エチル／ヘキサンを使
用するフラッシュクロマトグラフィ、引き続く、酢酸エ
チル／ヘキサンからの再結晶の後に、Ｎ−デペンゾイル
ーＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルがニル−２’−（１−エ
トキシエトキシ）−７−０−）リエチルシリルタキソー
ル４４■（７３％）がジアステレオマーの約０　γ １：１混合物として、およびまた、７−０−）リエチル
シリルバツ力チンｌｒ９．３呼（２３％）が、得られる
。

Ｎ−デベンゾイルーＮ　−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ル−２’−（１−エトキシエトキシ）−７−。

−トリエチルシリルタキソールの試料５睨をエタノール
２ｄ中に溶解し、次いで０．５　％　Ｈｃｔ水溶液０．
５７ｄ？加える。この混合物を０℃で３０時間攪拌し、
次いで酢酸エチル５ＱｍＪで稀釈する。この溶液を飽和
重炭酸ナトリウム水溶液２０１ｎＩ３で抽出し、硫酸ナ
トリウム上で乾燥させ、次いで濃縮する。残留物をシリ
カダル上で、溶出剤として、酢酸エチル／ヘキサンを用
いるカラムクロマトグラフィによって精製し、Ｎ−デペ
ンゾイルーＮ−ｔｅｒｔ−デトキシ力ルポニルタキソー
ル３．８〜（約９０％）を得る。

例　　４ Ｎ−デペンゾイルーＮ　−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ル−２’−（１−エトキシエチル）−３′−フェニルタ
キソールの製造 ２−　ｔｅｒｔ−ブトキシ−４，４−ジフェニル＝５−
（１−エトキシエトキシ）−４，５−ジヒドロ−１，３
−オキサジン−６−オン ＴＨＦ　２３　ｒＩＬｌ中のＮ　−ｔｅｒｔ−シトキシ
カルボニル−〇−（１−エトキシエチル）−３，３−ジ
フェニルインセリン＜３）　４９７〜（１，１６ミリモ
ル）の溶液に、固形カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド２６
１ｍ９　（２，！１３ミリモル）を加え、混合物ｔ−２
５℃で６０分間攪拌する。ＴＨＦ　３．２　ｍ１３中の
メタンスルホニルクロライド１３４η（１，１６ミリモ
ル）の溶液を加え、混合物を２５℃で１．５時間攪拌す
る。

この混合物を、酢酸エチルおよびヘキサン８［］ｄで稀
釈し、この溶液を次いで、飽和重炭酸す）　ＩＪウム水
溶液２０−およびプライン１０ｍ１で抽出する。有機相
を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで濃縮し、２−　
ｔｅｒｔ−ブトキシ−４，４−ジフエニル−５−（１−
エトキシエトキシ）−４，５−ジヒドロ−１，３−オキ
サジン−６−オン２４３■（５９％）を無色油状物とし
て得る。

Ｎ−デペンゾイルーＮ　−ｔｅｒｔ−ブトキシカル３ ボニル−３′−フェニルタキソール 小型反応容器に、２−　ｔｅｒｔ−ブトキシ−４゜４−
ジフェニル−５−（１−エトキシエトキシ）−４，５−
ジヒドロ−１，３−オキサジン−６−オン９０呼（０，
２１８ミリモル）、７−０−トリエチルシリルバラ力チ
ンＩＩｆ４０■（［１，０５７ミリモル）、４−ジメチ
ルアミノぎリジン（ＤＭＡＰ）　６．９１ｎ９（０，０
５７ミリモル）およびぎリジｙ　Ｏ，０２９ｍ１ｉ装入
する。この混合物を２５℃で１２時間攪拌し、次いで酢
酸エチル１００−で稀釈する。この酢酸エチル溶液を、
１０％硫酸鋼水溶液２０ゴで抽出し、硫酸ナトリウム上
で乾燥させ、次いで濃縮する。残留物をシリカゾルのプ
ラグに通し、酢酸エチルで溶出して、濾過する。シリカ
ビル上の、溶出剤として、酢酸エチル／ヘキサンを使用
するフラッシュクロマトダラフイ、引き続く、酢酸エチ
ル／ヘキサンからの再結晶の後に、Ｎ−デペンゾイルー
Ｎ　−ｔｅｒｔ−シトキシカルボニル−２’−（１−エ
トキシエチル）−３′−フェニル−７−〇−トリエチル
シリルタキソール４４ｒｎ９（６６４ 憾）が、ジアステレオマーの約３＝１混合物として得ら
れる。

Ｎ−デペンゾイルーＮ−ｔｅｒｔ−デトキシ力ルざニル
−２’−（１−エトキシエチル）−３′−フェニル−７
−０−）リエチルシリルタキンールの試料５ｑをエタノ
ール２ｄに溶解し、次いでき５チＨＣ１水溶液０．５　
ｍ７　ｆｒ加える。この混合物を０℃で６０時間攪拌し
、次いで酢酸エチル５０−で稀釈する。この溶液を飽和
重炭酸す）　ＩＪウム水溶液２０プで抽出し、硫酸す）
　ＩＪウム上で乾燥させ、次いで濃縮する。残留物を、
シリカビル上で、溶出剤として酢酸エチル／ヘキサンを
用いるカラムクロマトグラフィによって精製し、Ｎ−デ
ペンゾイルーＮ　−ｔｅｒｔ−ブトキシカルざニル−３
／−フェニルタキソール４．０■（約９０％）ヲ得る。

例　　５ ２．４−ジフェニル−５−（１−エトキシエトキシ）−
５−メチル−４，５−ジヒドロ−１゜３−オキサジン−
６−オンの製造 ＴＨＦ　２０ゴ中のＮ−ベンゾイル−〇−（１−エトキ
シエチル）−２−メチル−６−フエニルイツセリン４３
０ｍｇ（１，１６ミリモル）の溶液に、固形カリウムｔ
ｅｒｔ−デトキシド２６１■（２，３３ミリモル）を加
え、混合物を２５℃で６０分間攪拌する。ＴＨＦ　３．
２　ｍｌ中のメタンスルホニルクロライド１３４１Ｖ（
１ｉ６ミリモル）の溶液を加え、混合物を２５℃で１．
５時間攪拌する。この混合物を酢酸エチルおよびヘキサ
ン８０−で稀釈し、この溶液を飽和重炭酸す）　ＩＪウ
ム水溶液２０罰およびプライン１ＱｍＪで抽出する。有
機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで濃縮し、２
，４−ジフェニル−５−（１−エトキシエトキシ）−５
−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサジン−６
−オン２７０ｍ９（７６係）を無色油状物として得る。

例　　６ ３′−メチルタキソール 小型反応容器に、２，４−ジフェニル−５−（１−エト
キシエトキシ）−５−メチル−４，５７ 一シヒドロー１，３−オキサジン−６−オン７７■（ｒ
ｌ、２１８ミリモル）、７−０−）リエチルシリルバツ
カチン■４０ｑ（ｎ、０５７ミリモル）、４−ジメチル
アミノピリジン（ＤＭＡＰ）　６．９■（０，０５７ミ
リモル）、およびピリジン０．０２９　ｍを装入する。

この混合物を２５℃で１２時間攪拌し、次いで酢酸エチ
ル１００ゴで稀釈する。この酢酸エチル溶液を、１０ｑ
ｂ硫酸銅水溶液２０ｍノで抽出し、硫酸す）　ＩＪウム
上で乾燥させ、次いで濃縮する。

この残留物を、シリカダルのプラグに通し、酢酸エチル
で溶出して、濾過する。シリカビル上の、溶出剤として
、酢酸エチル／ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグ
ラフィ、引き続く、酢酸エチル／ヘキサンからの再結晶
の後に、２’−（１−エトキシエチル）−３′−メチル
−７−０＝　）リエチルシリルタキソール３２ｍｇ（５
３％）が、ジアステレオマーの約１：１混合物として得
られる。

２’−（１−エトキシエチル）−３′−メチル−７−０
−トリエチルシリルタキソールの試料５ｍ９にエタノー
ル２ゴ中に溶解し、０．５　％　ＨＣ６水溶液０．５−
を加える。この混合物を０℃で３ｏ時間攪拌し、次いで
酢酸エチル５０ｄで稀釈する。この溶液を飽和重炭酸す
）　ＩＪウム水溶液２０ｄで抽出し、硫醸す）　ＩＪウ
ム上で乾燥させ、次いで濃縮する。この残留物を、シリ
カビル上の、溶出剤として酢酸エチル／ヘキサンを用い
るカラムクロマトグラフィにより精製し、３′−メチル
タキソール３・９ｒｆＬｇ（約９０％）を得る。

上記から、本発明の数種の目的が達成されることが判る
。

本発明の範囲から逸脱することなく、上記の組成および
処理において、種々の変更をなすことができ、上記記載
に含まれている、全ての事柄は説明するだめのものであ
って、制限する意味を有するものではないものと解釈さ
れるべきである。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿１は、アリール、置換アリール、アルキル
   、アルケニルまたはアルキニルであり、Ｒ＿８は水素、
   エトキシエチル、２，２，２−トリクロロエトキシメチ
   ルまたはその他のヒドロキシル保護基であり、そしてＲ
   ＿３は、アリール、置換アリール、アルキル、アルケニ
   ルまたはアルキニルである） で示されるオキサジノン化合物。 （２）ヒドロキシル保護基が、アセタール類、エーテル
   類、エステル類およびカルボネート類よりなる群から選
   ばれる、請求項１に記載の化合物。 （３）請求項１に記載の化合物のエナンチオマーおよび
   ジアステレオマー。 （４）Ｒ＿１がアリールであり、Ｒ＿８がエトキシエチ
   ルまたは２，２，２−トリクロロエトキシメチルであり
   、そしてＲ＿３がアリールである、請求項１に記載の化
   合物。 （５）Ｒ＿１およびＲ＿３が、フェニルである、請求項
   １に記載の化合物。 （６）Ｒ＿８が、エトキシエチルまたは２，２，２−ト
   リクロロエトキシメチルである、請求項５に記載の化合
   物。 （７）タキソール中間体化合物の製造方法であつて、ア
   ルコール化合物を、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿１はアリール、ヘテロアリール、アルキル
   、アルケニル、アルキニルまたはＯＲ＿７であり、そし
   てＲ＿７は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリ
   ールまたはヘテロアリールであり；Ｒ＿２およびＲ＿５
   は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニ
   ル、アリール、ヘテロアリールおよびＯＲ＿８から選ば
   れ、そしてＲ＿８はアルキル、アルケニル、アルキニル
   、アリール、ヘテロアリールまたはヒドロキシル保護基
   であり；そして Ｒ＿３およびＲ＿６は、独立して、水素、アルキル、ア
   ルケニル、アルキニル、アリールおよびヘテロアリール
   から選ばれる） を有するオキサジノン化合物と接触させることよりなり
   、 このアルコールとオキサジノン化合物との接触を、オキ
   サジノンとアルコールとを反応させて、タキソールの合
   成における中間体として使用するのに適するβ−アミド
   エステルを生成させるのに充分の量の活性化剤の存在の
   下に行なう、製造方法。 （８）アリールが、Ｃ＿６＿〜＿１＿５アリールであり
   、アルキルがＣ＿１＿〜＿１＿５アルキルであり、アル
   ケニルがＣ＿２＿〜＿１＿５アルケニルであり）そして
   アルキニルがＣ＿２＿〜＿１＿５アルキニルである、請
   求項７に記載の方法。 （９）ヒドロキシル保護基が、アセタール類、エーテル
   類、エステル類およびカルボネート類から選ばれる、請
   求項７に記載の方法。 （１０）Ｒ＿１が、アリールであり、Ｒ＿２が、ＯＲ＿
   ８であり、そしてＲ＿８はエトキシエチルまたは２，２
   ，２−トリクロロエトキシメチルであり、そしてＲ＿３
   はアリールである、請求項７に記載の方法。 （１１）アルコール化合物が、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿４はヒドロキシル保護基である）を有する
   、請求項７に記載の方法。 （１２）Ｒ＿４が、エーテル類、エステル類、カルボネ
   ート類およびシリル基から選ばれる、請求項１１に記載
   の方法。 （１３）活性化剤が、三級アミンである、請求項７に記
   載の方法。 （１４）活性化剤が、トリエチルアミン、ジイソプロピ
   ルエチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルイミダゾールま
   たは４−ジメチルアミノピリジンである、請求項７に記
   載の方法。（１５）タキソールの製造方法であつて、ア
   ルコール化合物を、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿１は、アリール、ヘテロアリール、アルキ
   ル、アルケニル、アルキニルまたはＯＲ＿７であり、そ
   してＲ＿７は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ア
   リールまたはヘテロアリールであリ；Ｒ＿８は、水素、
   エトキシエチル、２，２，２−トリクロロエトキシメチ
   ルまたはその他のヒドロキシル保護基であり；そして Ｒ＿３は、アリール、置換アリール、アルキル、アルケ
   ニルまたはアルキニルである） を有するオキサジノン化合物と接触させ、 このアルコールとオキサジノン化合物との接触を、アル
   コールとオキサジノンとを反応させて、タキソールの合
   成における中間体化合物として使用するのに適するβ−
   アミドエステルを生成させるのに充分な量の活性化剤の
   存在の下に行ない、次いでこの中間体化合物をタキソー
   ルに変換する、ことからなる製造方法。 （１６）アリールが、Ｃ＿６＿〜＿１＿５アリールであ
   り、アルキルが、Ｃ＿１＿〜＿１＿５アルキルであり、
   アルケニルがＣ＿２＿〜＿１＿５アルケニルであり、そ
   してアルキニルがＣ＿２＿〜１＿５＿アルキニルである
   、請求項１５に記載の方法。 （１７）アルコールが式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿４は、ヒドロキシル保護基である）を有す
   る、請求項１５に記載の方法。 （１８）活性化剤が、三級アミンである、請求項１７に
   記載の方法。 （１９）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、ＡおよびＢは、独立して、水素であるか、ある
   いは低級アルカノイルオキシ、アルケノイルオキシ、ア
   ルキノイルオキシまたはアリーロイルオキシであり、あ
   るいは ＡおよびＢは、一緒になつて、オキソを形成しており、 ＬおよびＬは、独立して、水素またはヒドロキシである
   か、あるいは低級アルカノイルオキシ、アルケノイルオ
   キシ、アルキノイルオキシまたはアリーロイルオキシで
   あり、 ＥおよびＦは、独立して、水素であるか、あるいは低級
   アルカノイルオキシ、アルケノイルオキシ、アルキノイ
   ルオキシまたはアリーロイルオキシであり、あるいは ＥおよびＦは、一緒になつて、オキソを形成しており、 Ｇは、水素またはヒドロキシであるか、あるいは低級ア
   ルカノイルオキシ、アルケノイルオキシ、アルキノイル
   オキシ、またはアリーロイルオキシであり、あるいは ＧおよびＭは、一緒になつて、オキソまたはメチレンを
   形成しており、あるいは ＧおよびＭは、一緒になつて、オキシランを形成してお
   り、あるいは ＭおよびＦは、一緒になつて、オキセタンを形成してお
   り、 Ｊは、水素またはヒドロキシであるか、あるいは低級ア
   ルカノイルオキシ、アルケノイルオキシ、アルキノイル
   オキシまたはアリーロイルオキシであり、 I は、水素またはヒドロキシであるか、あるいは低級
   アルカノイルオキシ、アルケノイルオキシ、アルキノイ
   ルオキシまたはアリーロイルオキシであり、あるいは ＩおよびＪは、一緒になつて、オキソを形成しており、
   そして Ｋは、水素またはヒドロキシであるか、あるいは低級ア
   ルコキシ、アルカノイルオキシ、アルケノイルオキシ、
   アルキノイルオキシまたはアリーロイルオキシであり、
   そして ＰおよびＱは、独立して、水素であるか、あるいは低級
   アルカノイルオキシ、アルケノイルオキシ、アルキノイ
   ルオキシまたはアリーロイルオキシであり、あるいは ＰおよびＱは、一緒になつて、オキソを形成しており、 ＳおよびＴｈ、独立して、水素であるか、あるいは低級
   アルカノイルオキシ、アルケノイルオキシ、アルキノイ
   ルオキシまたはアリーロイルオキシであり、あるいは ＳおよびＴは、一緒になつて、オキソを形成しており、 ＵおよびＶは、独立して、水素であるか、あるいは低級
   アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたは置
   換アリールであり、そして Ｗは、アリール、置換アリール、低級アルキル、アルケ
   ニルまたはアルキニルである〕 を有するタキソール化合物の製造方法であつて、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿１はアリール、ヘテロアリール、アルキル
   、アルケニル、アルキニルまたはＯＲ＿７であり、そし
   てＲ＿７はアルキル、アルケニル、アルキニル、アリー
   ルまたはヘテロアリールであり； Ｒ＿２およびＲ＿５は、独立して、水素、アルキル、ア
   ルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールまた
   はＯＲ＿８から選ばれ、そしてＲ＿８は、アルキル、ア
   ルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールまた
   はヒドロキシル保護基であり；そして Ｒ＿３およびＲ＿６は、独立して、水素、アルキル、ア
   ルケニル、アルキニル、アリールおよびヘテロアリール
   から選ばれる） で示されるオキサジノン化合物を、次式で示されるアル
   コール化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、Ｍ
   、ＰおよびＱは上記定義の通りである）と接触させ、こ
   のアルコール化合物とオキサジノン化合物との接触を、
   このオキサジノン化合物をアルコール化合物と反応させ
   て、タキソールの合成における中間体化合物として使用
   するのに適するβ−アミドエステルを生成させるのに充
   分の量の活性化剤の存在の下に行ない、次いでこの中間
   体化合物を、タキソールに変換することよりなる、製造
   方法。 （２０）上記活性化剤が、三級アミンである、請求項１
   ９に記載の方法。 （２１）上記活性化剤が、トリエチルアミン、ジイソプ
   ロピルエチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルイミダゾー
   ルまたは４−ジメチルアミノピリジンである、請求項１
   ９に記載の方法。 （２２）上記アルコール化合物が、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿４は、ヒドロキシル保護基である）を有す
   る、請求項１９に記載の方法。 （２３）Ｒ＿１およびＲ＿３がフェニルであり、Ｒ＿５
   およびＲ＿６が水素であり、そしてＲ＿２がＯＲ＿８で
   あり、Ｒ＿８がヒドロキシル保護基である、請求項２２
   に記載の方法。 （２４）上記活性化剤が、トリエチルアミン、ジイソプ
   ロピルエチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルイミダゾー
   ルまたは４−ジメチルアミノピリジンである、請求項２
   ３に記載の方法。