RO110491B1 - Procedeu pentru prepararea unor derivati de taxol - Google Patents

Procedeu pentru prepararea unor derivati de taxol Download PDF

Info

Publication number
RO110491B1
RO110491B1 RO146329A RO14632990A RO110491B1 RO 110491 B1 RO110491 B1 RO 110491B1 RO 146329 A RO146329 A RO 146329A RO 14632990 A RO14632990 A RO 14632990A RO 110491 B1 RO110491 B1 RO 110491B1
Authority
RO
Romania
Prior art keywords
aryl
alkyl
alkynyl
alkenyl
heteroaryl
Prior art date
Application number
RO146329A
Other languages
English (en)
Inventor
Robert A Holton
Original Assignee
Univ Florida State
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US07/436,235 external-priority patent/US5015744A/en
Application filed by Univ Florida State filed Critical Univ Florida State
Publication of RO110491B1 publication Critical patent/RO110491B1/ro

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D305/14—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/81—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C07C233/82—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/87—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom of a carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/04—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines
    • C07D265/06—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/56—Ring systems containing bridged rings
    • C07C2603/58—Ring systems containing bridged rings containing three rings
    • C07C2603/76—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing at least one ring with more than six ring members
    • C07C2603/84—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing at least one ring with more than six ring members containing rings with more than eight members
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

Prezenta invenție se referă la un procedeu pentru prepararea unor derivați de taxol cu formula generală I:
VERSIUNE CORECTATĂ - CORRECTED VERSION Semnalat în: / Reffered to in: BOPI 4/Ί998
(i) în care A și B reprezintă, independent, 10 hidrogen sau alcanoiloxi, alchenoiloxi, alchinoiloxi sau ariloiloxi inferiori sau A și B, împreună, formează un oxcr, L și D reprezintă, independent, hidrogen sau hidroxi sau alcanoiloxi, alchenoiloxi, 15 alchinoiloxi sau ariloiloxi inferiori; E și F reprezintă, independent, hidrogen, alcanoiloxi, alchenoiloxi, alchinoiloxi sau ariloiloxi inferiori sau E și F, împreună, formează un oxo; G reprezintă hidrogen 2 0 sau hidroxi sau alcanoiloxi, alchenoiloxi, alchinoiloxi sau ariloiloxi inferiori sau G și M, împreună, formează un oxo sau un metilen sau G și M, împreună, formează un oxiran sau M și F, împreună, 2 5 formează un oxetan; J reprezintă hidrogen sau hidroxi sau alcanoiloxi, alchenoiloxi, alchinoiloxi sau ariloiloxi inferiori sau I reprezintă hidrogen, hidroxi sau alcanoiloxi, alchenoiloxi, alchinoiloxi 30 sau ariloiloxi inferiori sau I și J împreună formează un oxo și K reprezintă hidrogen, hidroxi sau alcoxi sau alcanoiloxi, alchenoiloxi, alchinoiloxi sau ariloiloxi inferiori și P și Q reprezintă, independent, hidrogen, alcanoiloxi, alchenoiloxi, alchinoiloxi inferiori sau ariloiloxi, sau P și Q împreună formează un oxo și S reprezintă hidroxi, și T reprezintă hidrogen și U și V reprezintă independent hidrogen, hidroxi, alchil, alchenil, alchinil, arii sau arii substituit, heteroaril și W reprezintă arii, arii substituit, heteroaril, alchil, alchenil sau alchinil, alchiloxi, alcheniloxi, alchinoloxi, ariloxi sau heteariloxi.
Dintre terpene, familia texanului din care taxolul este unul dintre membri, a suscitat un interes deosebit atât în domeniul biologiei, cât și în cel al chimiei.
Taxolul este un agent chemoterapeutic promițător în tratarea cancerului, cu o largă arie de activitate antileucemică și inhibitor tumoral, cu următoarea structură:
Datorită acestei promițătoare 4 0 activități, taxolul este utilizat, în mod curent, în testele clinice.
Cantitatea de taxol, necesară pentru aceste teste clinice, este în prezent obținută din scoarța câtorva 4 5 specii de tisă. în toate cazurile, taxolul este obținut numai în cantități mici, din scoarța acestor conifere cu creștere lentă, producând serioase probleme constând în faptul că o cantitate limitată 50 de taxol nu va acoperi cererea de această substanță.
Un mod de obținere pe cale sintetică, cunoscut, se referă la sinteza modelului de taxan tetraciclic din substanțe chimice disponibile. Astfel, s-a realizat o sinteză a congenerului taxolului, taxusin, însă, sinteza totală, finală, a taxolului este un proces în multe etape, complicat și costisitor /JACS 11D, 6558 (1988)’].
Este cunoscută, de asemenea, prepararea taxolului care implică utilizarea unui congener al taxolului, 10deacetil baccatin III, care prezintă structura corespunzătoare formulei generale :
VERSIUNE CORECTA TĂ - CORRECTED VERSION Semnalat în: / Reffered to in: BOP! 4/1998
1O-Deacetil baccatin III este mai 10 disponibil, decât taxolul, pentru că poate fi obtinut din frunzele de Taxus baccata (JACS, 110, 5917, (1988)). Conform acestei metode, 1O-deacetil baccatin III este transformat în taxol, prin atașarea 15 grupului acetil C-10 și prin atașarea lanțului lateral esteric C-13 β-amide, prin esterificarea alcoolului C-13 cu o unitate de acid carboxilic β-amido. De altfel, acest procedeu se desfășoară în relativ 20 puține etape, dar sinteza unității de acid carboxilic β-amido este un procedeu în mai multe etape, care se desfășoară cu obținerea unei cantități mici de produs, iar reacția de cuplare este dificilă și, de 25 asemenea, conduce la obținerea unei cantități mici de produs final. Oricum, această reacție de cuplare este un pas esențial, cerut în oricare sinteză a taxolului sau a unui derivat al taxolului, 30 activ biologic, fiind demonstrat că prezența lanțului lateral β-esteris amido la C-13 este cerută de activitatea antitumorală, (JACS 93, 2325 (1971)).
O dificultate majoră, care rămâne 35 în sinteza taxolului și a altor agenți potențiali antitumorali, este lipsa unui element ușor de utilizat, care să poată fi repede atașat la oxigenul C-13 pentru a realiza lanțul lateral β-amido esteric. 4 0 Obținerea unui asemensa agent și procedeul de legare al acestuia în condițiile unei producții ridicate, ar facilita sinteza taxolului, după cum s-a arătat, agenții antitumorali având un set 4 5 modificat de substituenți nucleari sau un lanț lateral C-13 modificat.
Procedeul conform invenției înlătură dezavantajele procedeelor cunoscute, prin aceea că, pentru obținerea 50 compușilor cu formula generală I, se supune reacției un alcool cu o oxazinonă cu formula generală II:
arii; R2 și R5 sunt, fiecare, în mod independent, aleși dintr-un grup format din hidrogen, alchil, alchenil, alchinil, arii, heteroaril și 0Ra, în care Rs reprezintă alchil, alchenil, alchinil, arii, heteroaril sau o grupă hidroxil protejată, iar R3 și R6 sunt fiecare, independent, aleși dintrun grup format din hidrogen, alchil, alchenil, alchinil, arii sau heteroaril; reacția dintre alcool și axazinonă fiind realizată în prezența unui agent de activare, într-o cantitate suficientă, cu formarea unui β-amidoester, care este un intermediar în sinteza texolului intermediar, care este apoi transformat în taxol.
Procedeul conform invenției prezintă avantajul obținerii unui percursor cu lanț lateral, pentru sinteza taxolilor și atașării acestui precursor cu catenă laterală, în condițiile unei mari prductivități, în vederea obținerii unui intermediar al taxolului.
în compușii cu formula generalî II, semnificațiile arii reprezintă □ grupare arii cu 6...15 atomi de carbon, alchil reprezintă o grupare alchil cu 1...15 atomi de carbon, alchenil reprezintă o grtupare alchenil cu 2...15 atomi de carbon și alchinil reprezintă o grupare alchinil cu 2...15 atomi de carbon.
Alcoolul care reacționează cu oxazinona are formula generală III:
PhCOO în care R4 este o grupă de protecție a hidroxilului, Ph este fenil și Ac este acetil sau formula generală IV:
în care R3 reprezintă arii, arii substituit, heteroaril, alchil, alchenil, alchinil sau 0R7, în care R7 reprezintă alchil, alchenil, alchinil, arii, arii substituit, sau hetero-
în care A, Β, E, F, G, I,- J, K și M sunt definiți anterior, iar X3 și X2 sunt, independent, grupe protectoare hidroxil.
Agentul de activare este o amină terțiară, aleasă dintre trietilamină, diizopropiletilamina, piridină, N-metilimidazol sau 4-dimetilaminopiridina.
în reacția pentru ocținerea compușilor cu formula generală I, se folosește o exazinonă cu formula generală Ila:
generală lla:
în care Rq reprezintă arii, heteroaril, alchil, alchenil, alchinil sau 0R7, în care R7, este alchil, alchenil, alchinil, arii sau heteroaril; Re este hidrogen etoxietil, 2,2,2-tricloretoximetil sau orice altă grupă de protecție a hidroxilului și R3 reprezintă arii, arii substituit, alchilș, alchenil sau alchinil. De preferință, în formula II, Rq și R3 sunt fenil, R5 și R6 reprezintă hidrogen, iar R2 este ORa, în care RB este o grupă de protecție a hidroxilului.
Astfel, de preferință, este folosit 2,4-difenil-5-(1-etoxi-etoxi)-4,5-dihidro-1,3oxazin-6-onă cu formula;
Grupările alchil ale taxolului, fie singure sau cu diferiți substituenți, definiți mai sus, sunt, de preferinâî, alchil inferior, conținând de la 1 la 6 atomi de carbon în catena principală și până la 10 atomi de carbon în taxol.
Acestea pot fi catene drepte sau ramificate și pot include metil, etil, propil, izopropil, butii, izobutil, terț-butil, arii, hexil și altele.
Grupările alchenil ale taxolului, fie singure sau cu diferiți substituenți, definiți mai sus, sunt, de preferință, alchenili inferiori, conținând de la 2 la 6 atomi de carbon în catena principală și până la 10 atomi de carbon în total. Acestea ăpot fi catene drepte sau ramificate și pot include etenil, propenil, izopropenil, butenil, butenil, izobutenil, arii, hexenil și altele.
Grupele alchinil ale taxolului, fie singure sau împreună cu diferiți substituenți, definiți mai sus, sunt, de preferință, alchinil inferior, conținând de la 2 la 6 atomi de carbon în catena principală și până la 10 atomi de carbon. Acestea pot fi catene drepte sau ramificate și pot include etinil, propinil, butinil, izobutinil, arii, hexinil și altele.
Alcanoiloxi, luat ca exemplu, conține acetat, propionat, butirat, valerat, izobutirat și altele. Cel mai preferat alcanoiloxi este acetatul.
Fracțiunile arii ale taxolului, fie singure, fie împreună cu diferiți substituenți conțin de la 6 la 10 atomi de carbon și includ fenil, α-naftil sau β-naftil etc; substituenții includ alcanoxi, hidroxi, halogen, alchil, arii, alchenil, acil, aciloxi, nitro, amino, amide etc. Fenil este cel mai indicat pentru arii.
După cum s-a prezentat mai sus, termenul ariloiloxi cuprinde fracțiuni heterociclice aromatice, termenul arii cuprinde orice compus având un inel aromatic în care nu este nici un atom hetero și termenul heteroaril cuprinde orice compus având un inel aromatic care conține un heteroatom.
Valorile preferate ale substituenților A, B, D, L, E, F, G, Μ, I, J,
K, P, Q, S, T, U, V și W sunt date în continuare în tabelul care urmează.
ι II ω
. - I
I II
τ ο >
II II II
ω η Ζ)
Τ
Ο σε CC τ
II II ιι ιι
ω Η Ζ) >
,ο
C0
Ε
□ XX <Γ
cj < cu C ω s Η £ □ ω CC - ε_
Ο ο ο τ < I
II ω II ςζ II II ω η- II II Ζ >
ο
C X
S Q >03 =
ω C >03
τ II Ώ Ν 03 03 L <
m II I || Ο II LL ‘55- F i Ο ω
< LLI □ C ο <— Μ- II
CC ΟΣ
□ I Ο
. - ω II ω _c
I ο α ο I CL I
II II II II II II II
—> 0. 03 1- Ζ >
>co C ο □ X 03 Ο
CC J3- >03 Ε Ν
ο I <- 03 -ΑτΓ JZ
CJ II u_ CL
ο σε □ ·- Ε o S? ° O
II II II ω- c_ H _L Q- CJ
< ω —1 111 £ C9 Σ JE II
CC
o
I CC □ Si- iS ΣΕ < £— < ||
II ~3 II ΣΖ ci O II Z II >
0_ II $
ω
I < O I o I CJ < I
II II II II P II
<c m —1 □ LLJ LL
CU T3 Cj’ CC
I m X I I < o
O 5l o II O I o I u
11 Λ O S Q. “3 II II IZ II 0_ II a II cn g
>03
§ ° ω §
CL =
c >ro t N
<— 03
m ω I
ω- ΣΕ O 2!^
< £
CJ
I ω
cj’ < II Σ
ΣΕ O ω
II II
LLI LL ω
>03 >03
§ ° t? x c □ O X
E ω c_ o
CL ' Π
C >03 ,C N E )ca N
<— 03 <— ω
o II ~j ΣΕ* II CD ω ω-£ 1- ω- ω Ε ί- ΣΕ CC II II Ζ > CC II
II ΣΖ Q. £ ω Ο Μ—
RO 110491 Bl
O Ac
O
OAc
O
RO 110491 Bl
OAc
O
RO 110491 Bl
RO 110491 Bl
RO 110491 Bl
Conform procedeului din prezenta invenție, oxazinele sunt transformate în βamidoesteri, în prezența unui alcool și a unui agent de activare, de preferință, o amină terțiară ca, de exemplu, 5 trietilamină, diizopropiletilamină, piridină, N-metilimidazol și 4-dimetilaminopiridină [DMAP). De exemplu, oxazinonele reacționează cu compușii având nucleul tetraciclic de taxan și un grup hidroxil la 10 C-13, în ăprezența 4-dimetilaminopiridinei (DMAP), pentru a se obține substanțe având un grup β-amidoesteric la C-13.
De preferință, alcoolul este 7-0trietilsilil baccatină III, care poate fi obținut, conform metodei din JACS 110, 5917 (1988) sau pe alte căi. Si alte 10deacetilbaccatoine III pot fi transformate în:
1. (C2H,),SiCI, C,H3N
2. CHjCOCI, CjHjN
a, R=H b, R=COCH3
7-0-trietilsililbaccatină III, conform 2 0 schemei de reacție de mai sus.
Astfel, condițiile de lucru fiind optimizate cu atenție, 10-deacetilbaccatina III este pusă în reacție cu 20 echivalenți de (CaH5)3SiCI, la 23°C, într-o 25 atmosferă de argon, timp de 20 h, în prezența a 50 ml de piridină/mmol de 10-deacetilbaccatin III, pentru a se obține
7-trietilsilil-10-deacetilbaccatina III (31a), ca produs de reacție, cu un randament 30 AcO
7-0-trietilsililbaccatina III, 31b este pusă 35 în reacție cu oxazinonă, conform prezentei invenții, la temperatura camerei, pentru a se obține un produs intermediar al taxolului, în care grupurile hidroxil C-7 și C-2' sunt protejate cu 4 0 trietilsilil și etoxietil, respectiv. Aceste grupuri sunt apoi hidrolizate în condiții care nu perturbă legăturile esterice sau substituenții taxolului. Sinteza taxolului din oxazinonă se produce așa cum se 4 5 preezintă schema de reacție de mai sus.
Cum prezenta scxhemă se referă la sinteza produsului natural taxol, ea poate fi utilizată, cu modificări atât ale de 84...86%. după purificare.
Produsul de reacție este apoi acetilat cu 5 echivalenți de CH3C0CI și 25 ml de piridină/mmol de 31a, la O°C, într-o atmosferă de argon, timp de 48 h, pentru a se obține 86% de 7-0-trietilsilil baccatina III (31b) (JACS, 110, 5918 (1988)).
După cum se prezintă în următoarea schemă de reacție:
oxazinonei, cât și ale alcoolului tetraciclic, care poate fi derivat din surse naturale sau nenaturale, pentru prepararea altor taxoli sintetici, conform prezentei invenții.
Alternativ, o oxazinonă poate fi transformată într-un β-amidoester, în prezența unui agent de acționare și a unui alcool, altul decât 7-0-treietilsilil baccatina III, pentru a se obține un produs intermediar de taxol. Sinteza taxolului poate fi realizată astfel, utilizând compusul intermediar al taxolului, într-o schemă de reacție adecvată.
Grupurile alchil ale oxazinonei, fie singure cât și cu diferiți substituenți,
RO 110491 Bl definiți mai sus, sunt de preferință, alchili inferiori, conținând 1...6 atomi în catenaprincipală și până la 15 atomi de carbon. Acestea pot fi catene drepte sau ramificate și includ metil, propil, izopropil, butii, izobutil, terț-butil, arii, hexil și altele.
Grupurile alchenil ale oxazinonei, fie singure, cât și împreună cu diferiți substituenți, prezentate mai sus, sunt, de preferință, alchenili inferiori, conținând de la 2 la atomi de carbon în catena principală și până la 15 atomi de carbon. Acestea pot avea catene drepte sau ramificate și includ etenil, propenil, izopropenil, butenil, izobutenil, arii, hexenil și altele.
Grupurile alchinil ale oxazinonei fie singure, fie cu diferiți substituenți, descriși mai înainte, sunt, de preferință, alchinil inferior, conținând de la 2 la 6 atomi de carbon în catena principală și până la 15 atomi de carbon; aceștia pot fi cu catenă dreaptă sau ramificată și incluid etinil, propinil, butinil, izpobutinil, arii, hexinil și altele.
Grupul alcanoiloxi al oxazinonei cuprinde acetat, propionat, butionat, valerat, izobutirat și altele. Cel mai indicat alcanoiloxi este grupul acetat.
Fragmentele arilalcanoiloxi ale oxazinonei descrise, fie singure, cât și împreună cu diferiți substituenți .conțin de la 6 la 15 atomi de carbon și includ fenil, α-naftil sau β-naftil etc. Substituenții includ alcanoxi, hidroxi, halogen, alchil, arii, alchenil, acil, aciloxi, nitro, amino, amido etc. Grupul arii cel mai indicat este fenil.
După cum s-a arătat mai sus, R2 și R5 din oxazinona cu formula generală II pot fi 0R8 cu r8 fiind alchil, acil, cetal, etoxietil (EE), 2,2,2-tricloroetoximetil .UT ’ R3 Re sau alte grupuri protectoare hidroxil, ca de exemplu acetali sau eteri, de ecemplu metocimetil (MOM), benziloximetil; esteri, ca de exemplu acetați, carbonați , ca de exemplu carbonați de metilș și alții.
Grupul protector al hidroxilului ales trebuie să fie ușor de îndepărtat, în condiții adecvate, pentru a nu perturba legăturile esterice sau ale altor substituenți ai compușilor intermediari ai taxolului. în orice caz, R8 este, de preferință, etoxietil sau tricloroetoximetil și în mod etoxietil.
Valorile preferate substituenților oxazinonei R1t R2, R3, R5, R6, R7 și R8 sunt enumerate mai jos:
2,2,2special ale
R1=0R7 R4=Ar R^p-MeOPh R^alchil R^alchenil R^alchinil
R1=H
Rg = ORg
R3=PH R3=Ar R3=p-MeOPh R3=alchil R3=alchenil R3=alchinil
R3=H r5=h R6=H
R7=alchil R7=alchenil R7=alchinil R7=aril R7=heteroaril
RS=EE Rs=alchil R8=0C0R R8=M0M R8=CICCH2PCH2
Cum oxazinona II are câțiva atomi de carbon asimetrici, compușii din prezenta invenție pot exista în forma diastereomerice racemice sau active optic. Prezenta invenție include asemenea enantiomeri, diastereomeri, amestecuri racemice și alte asemenea amestecuri.
Qxazinonele II pot fi preparate, conform următoarei scheme de reacție:
II fi preparată conform următoarei scheme de reacție, în care R-, și R3 sunt fenil, (32) (33)
Acidul carbonic 33 poate fi preparat prin metoda descrisă în JACS
110, 5917 (1988). β-Lactama 32 poate
RO 110491 Bl
R5 și Rs sunt hidrogen și R2 este ORe cu 10 Ra fiind etoxietil; Reacțiile au loc în următoarele condiții:
(a) trietilamină, CH2CI2, 25°C, 18 h; [b] 4 echivalenți nitrat de amoniu ceric, CH3CN, -1O°C, 10 min; [c] KOH, THF, 15 H2O, =°C, 30 min; (d) eter viniletilic, THF, acid toluensulfonic (catalizator], =°C, 1,5 h; (e) CH3Li, eter, -78°C, 10 min; clorură de benzoil, -78°C, 1 h.
Substanțele inițiale sunt ușor de 2 0 obținut : clorură de α-aciloxiacetil este preparată din acid glicolic și, în prezența unei amine terțiare, acesta se ciclocondensează cu imine, preparate din aldehide și p-metoxianilină, pentru a se 2 5 obține 1 -p-metoxi-fenil-3-aciloxi-4arilazetidin-2-ona.
Grupul p-metoxifenil poate fi ușor îndepărtat, prin oxidare, cu nitrat de amoniu ceric, iar grupul aciloxi poate fi 30 hidrolizat, în condiții cunoscute pentru obținerea 3-hidroxi-4-arilazetidin2-onelor.
Grupul 3-hidroxil poate fi protejat cu diferite grupuri de protecție cunoscute ca, de exemplu, grupul 1-etoxietil. Este de 35 preferat ca 3-hidroxi-4-arilazetidin-2-ona racemică să fie dizolvată în enantiomerii puri, înaintea protecției prin recristalizarea esterilor 2-metoxi-2(trifluormetiljfenilacetici corespunzători și 4 0 numai enentiomerul dextrogir este utilizat, în prepararea taxolului.
în orice caz, 3-(1-etoxietoxi)-4fenilazetidin-2-ona poate fi transformată în β-lactama 32, prin tratare cu o bază, 4 5 de preferință, /7-butillitiu și o clorură de aroil, la -78°C saau mai puțin.
Se dau, în continuare, mai multe exemple care ilustrează procedeul conform invenției. 50
Exemplul 1. Prepararea cis-2,4difenil-5-( 1 -etoxietoxi)-4,5-dihidro-1,3exazin-6-onei 2
1. Cis-1 -p-metoxifenil-3-acetoxi-4- fenilazetidin-2-onă
La o soluție de 962 mg (4,56 mmoli] de imină derivată din benzaldehidă și p-metoxianilină și 0,85 ml (6,07 mmoli] de trietilamină în 15 ml de CH2CI2, la -2O°C, s-au adăugat, prin picurare, 413 mg (3,04 mmoli) de soluție de clorură de a-acetoxiacetil, în 15 ml de CH2CI2.
Amestecul de reacție este încălzit la 25°C, timp de 18 h. Apoi, amestecul de reacție este diluat cu 100 ml de CH2CI2, iar soluția este extrasă cu 30 ml de soluție apoasă de HCI 10%. Faza organică este spălată cu 30 ml apă și 30 ml soluție apoasă de bicarbonat de sodiu, saturată, se usucă peste sulfat de sodiu și se concentrează pentru a se obține o masă solidă. Solidul rămas este recristalizat din acetat de etil/hexan, pentru a se obține 645 mg (68%) de cis1 -p-metoxif en il-3-a cetoxi-4-f e ni lazetid i n-2onă, sub formă de cristale albe, cu punct de topire 163°C.
2. Cis-3-acetox/-4-fenilazetidin-2-onă
La o soluție de 20,2 g de c/s-1-ρmetoxifenil-3-acetoxi-4-fenilazetidin-2-onă în 700 ml de acetonitril, la -1O°C, se adaugă, încet, o soluție de nitrat de amoniu ceric în 450 ml apă, timp de 1 h. Amestecul este agitat timp de 30 min, la -10°C și dilaut cu 500 ml eter. Faza apoasă este extrasă cu două porții de eter, de 100 ml, iar faza organică combinată este spălată cu două porții de 100 ml apă, două porții de 100 ml soluție apoasă saturată de bisulfit de
RO 110491 Bl sodiu, două porții de 1OO ml soluție apoasă saturată de bicarbonat de sodiu și se concentrează pentru a se obține 18,5 g substanță solidă. Prin recristalizarea solidului din acetonă/ hexan se obțin 12,3 g (92%) de c/s-3-acetoxi-4fenilazetidin-2-onă, sub formă de cristale albe, cu punct de topire 152...154°C.
3. Cis-3-hidroxi-4-fenilazetidin-2-ona
La un amestec de 200 ml tetrahidrofuran (THF) și 280 ml de soluție apoasă 1M hidroxid de potasiu, la □°C, se adaugă o soluție de 4,59 g (22,4 moli) de c/s-3-acetoxi-4-fenilazetidin-2-onă, în 265 ml THF, printr-un picurător, timp de 40 min. Soluția este agitată la 0°C, timp de 1 h și se adaugă 100 ml apă și 100 ml soluție apoasă saturată de bicarbonat de sodiu. Amestecul se extrage cu 4 porții de câte 200 ml acetat de etil, iar fazele organice combinate se usucă peste sulfat de sodiu și se concentrează, pentru a se obțne 3,54 g (97%) de c/s-3-hidroxi-4fenilazetidin-2-onă racemică, sub formă de cristale albe, cu punct topire
147,...149°C.
Acest compus este din nou descompus în enantiomerii săi, prin recrista liza rea esterilor 2-metoxi-2(trifluormetil)fenil-acetici din hexan/ acetonă, urmată de hidroliză [a]25 Hg 177°C.
4. Cis-3-( 1-etoxietoxi)-4-fenilazetidin-2-onă
La o soluție de 3,41 g (20,9 mmoli) de c/s-3-hidroxi-4-fenil-azetidin-2onă, în 15 ml THF, la 0°C, se adaugă 5 ml eter etil-vinilic și 20 mg (0,2 mmoli) de acid sulfonic. Amestecul este agitat timp de 20 min, este diluat cu 20 ml soluție apoasă saturată de bicarbonat de sodiu și se extrage cu 3 porții de câte 40 ml acetat de etil. Fazele combinate, de acetat de etil, se usucă peste sulfat de sodiu și se concentrează pentru a se obține 4,87 g (99%) de c/s-3-(1etoxietoxi)-4-fenilazetidin-2-onă, sub formă de ulei incolor.
5. Cis-1 -benzoil-3-[ 1 -etoxietoxi]-4fenilazetidin-2-onă
La o soluție de 2,35 g (10 mmoli) de c/s-3-( 1 -etoxietoxi)-4-fenilazetidin-2onă, în 40 ml THF, la -78°C, se adaugă
6,1 ml (10,07 mmoli) de soluție 1,65 M de n-butillitiu, în hexan. Amestecul se agită, timp de 10 min, la -78°C, iar apoi se adaugă o soluție de 1,42 g (10,1 mmoli) de clorură de benzoil, în 10 ml THF. Acest amestec este agitat la -78°C, timp de 1 h și se diluează cu 70 ml soluție apoasă, saturată de bicarbonat de sodiu și se extrage cu 3 porții de 50 ml acetat de etil. Extractele combinate de acetat de etil sunt uscate pe sulfat de sodiu și se concentrează pentru a se obține 3,45 g produs uleios. Prin cromatografia uleiului pe silicagel, eluat cu acetat de etil/hexan se obțin 3,22 g (95%) de c/s-1-benzoil-3-(1-etoxietoxi)-4fenil-azetidin-2-onă, sub formă de ulei incolor.
6. 2R, 3S-N-benzoil-O-[ 1 -etoxietil]-3fenilizoserină
La o soluție de 460 mg (1,36 mmoli] de c/s-1-benzoil-3-(1-etoxietoxi) 94-feni!azetidin-2-onă, în 20 ml THF, la □°C, se adaugă 13,5 ml soluție apoasă 1M (13,5 mmoli) de hidroxid de potasiu. Amestecul se agită la 0°C, timp de 10 min, iar THF se evaporă. Apoi, amestecul este împărțit între 12 ml soluție apoasă 1N de HCI și 30 ml cloroform. Faza apoasă este extrasă cu 2 porții, adiționale, de 30 ml cloroform. Extractele de cloroform, combinate, sunt uscate pe sulfat de sodiu și concentrate pentru a se obține 416 mg (86%) de 2R, 3S-Nbenzoil-O-(1 -etoxietil]-3-fenilizoserină (formula 33, în care R-j și R3 sunt fenil, iar R2 este etoxietil).
7. Cis-2,4-difenil-5-[ 1-etoxietoxi]4,5dinitro-1,3-oxazin-6-onă 2
La o soluție de 416 mg (1,16 mmoli) de 2R, 3S-N-benzoil-O-(1-etoxiwtil)-
3-fenilizoserină, în 20 ml THF, se adaugă 260 mg (2,33 mmoli) de terț-butoxid de potasiu solid, iar amestecul erste agitat la 25°C, timp de 30 min. Apoi, se adaugă o soluție de 134 mg (1,15 mmoli) de clorură de acid metansulfonic, în 3,2 ml TMF, iar amestecul se agită la 25°C, timp de 1,5 h, după care se diluează cu 80 ml hexan și acetat de etil, iar aceasată soluție se extrage cu 20 ml soluție apoasă saturată de bicarbonat de sodiu și 10 ml saramură. Faza organică
RO 110491 Bl se usucă peste sulfat de sodiu și se concentrează pentru a se obține 256 mg (65%) de c/s-2,4-difenil-5-(1-etoxietoxi)-
4,5-dinitro-1,3-oxazin-6-onă 2, sub formă de ulei incolor, [a]25 Hg -22°C(CFCI3, C 5 1,55).
Exemplul 2. Prepararea taxolului. într-un vas de reacție, mic, se introduc 77 mg (0,218 mmoli) de (-)-c/s-2,4difenil-5-(1-etoxietoxi)-4,5-dihidro-1,3- 10 oxazin-6-onă 2, 40 mg (0,057 mmoli) de 7-O-trietilsilil baccatin III, 6,9 mg (0,057 mmoli) de 4-dimetilaminopiridină (CPMAP) și 0,029 ml piridină. Amestecul se agită la 25°C, timp de 12 h și se 15 diluează cu 100 ml acetat de etil.
Soluția de acetat de etil se extrage cu 20 ml soluție apoasă de sulfast de cupru 10%, se usucă peste sulfat de sodiu și se concentrează. Reziduul se 2 0 filtrează printr-o coloană cu silicagel și se eluează cu acetat de etil. Prin cromatografie pe silicagel, eluare cu acetat de etiî/hexan, urmată de recristalizarea din acetat de etil/hexan, se obțin 46 mg (77%) de 2'-O-(1-etoxietilj-7-O-trietilsililtaxol cu un amestec de circa 2:1 de diastereomeri și 9,2 mg (23%) de 7-Otrietilsilil baccatin III. Consumul a fost cantitativ.
Un eșantion de 5 mg de 2'-(1etoxietil)-7-O-trietilsililtaxol se dizolvă în 2 ml etanol și se adaugă 0,5 ml soluție apoasă 0,5% de HCI. Amestecul se agită la 0°C, timp de 30 h și se diluează cu 50 ml de acetat de etil. Soluția este extrasă cu 20 ml soluție apoasă de bicarbonat de sodiu,saturată, se usucă peste sulfat de sodiu și se concentrează.
Reziduul este purificat pe coloană cromatografică cu silicagel și eluat cu acetat de etil/hexan și se obțin 3.8 mg (90%) de taxol, identic cu un eșantion amestec, din toate punctele de vedere.
Exemplul 3. Preperararea Ndibenzoil-N-terț-butoxicarboniltaxolului
. 2-terț-butoxi-4-fenil-5-(1-mmoli) de N-30 terț-butoxicarbo ni 1-0-(1 -etoxietil)-3fenilizoserină (3) în 20 ml de TMF se adaugă 261 mg (2,33 mmoli) de terțbutoxid de potasiu solid, iar amestecul este agitat la 25°C, timp de 30 min. Se 35 adaugă o soluție de 134 mg (1,10 mmoli) de clorură de acid metansulfonic în 3,2 ml de TMF, iar amestecul este agitat la 25°C, timp de 1,5 h. Amestecul este diluat cu 80 ml hexan și acetat de 4 0 etil și această soluție este extrasă cu 20 ml soluție apoasă saturată de bicarbonat de sodiu și 10 ml saramură.
Faza organică este uscată pe saulfat de sodiu și se concentrează 4 5 pentru a se obține 235 mg (70%) de 2terț-butoxi-4-fenil-5-( 1 -etoxietoxi)-4,5dihidro-1,3-oxazin-6-onă, sub formă de ulei incolor.
2. N-dibenzoil-N-terț-butoxicarboniltaxol 50 într-un vas de reacție se introduc mg (0,21 8 mmoli) de 2-terț-butoxi-4 fenil-5-( 1 -etoxietoxi)-4,5-dihidro-1,3oxazin-6-onă, 40 mg (0,057 mmoli) de 7O-trietilsilil baccatin III, 6,9 mg (0,057 mmoli) de 4-dimetilaminopiridină (DMAP) și 0,029 ml de piridină. Amestecul este agitat la 25°C, timp de 12 h și diluat cu 100 ml de acetat de etil. Soluția de acetat de etil este extrasă cu 20 ml soluție apoasă 10% din sulfat de cupru, este sudată peste sulfat de sodiu și concentrată. Reziduul este filtrat printr-o coloană de silicagel, eluat cu acetat de etil/hexan, urmată de recristalizarea din acetat de etil/hexan, obținându-se 44 mg (73%) de N-dibenzoil-N-terțbutoxicarbonil-2'-(1 -etoxietoxi)-7-Otrietilsililtaxol aub formă de amestec circa 1:1 de diastereomeri și 9,3 mg (23%) de 7-O-trietilsilil baccatin III.
O probă de 5 mg de N-dibenzoil-Nterț-butoxicarbonil-2'-(1-etocietoxi)-7-0trietilsililtaxol este dizolvată în 2 ml de etanol și se adaugă 0,5 ml soluție
RO 110491 Bl apoasă 0,5% de HCI. Amestecul este agitat la O°C, timp de 30 h și diluat cu 50 ml acetat de etil. Soluția se extrage cu 20 ml soluție apoasă, saturată, de bicarbonat de sodiu, se usucă peste 5 sulfat de sodiu și se concentrează. Reziduul este purificat prin coloană cromatografică pe silicagel, este eluat cu
acetat de etil/hexan și se obțin 3,8 mg (circa 90%) de N-dibenzoil-N-terțbutoxicarboniltaxol.
Exemplul 4. Prepararea Ndibenzoil-l\l-terț-butoxicarbonil-2'-[ 1 etoxietil)-3 '-feniltaxolului
1. 2-Terț-butoxi-4,4-difenil-5-[ 1etoxietoxi]-4,5-dihidro-1,3-oxazină-6-onă
La o soluție de 497 mg [1,16 mmoli) de N-tert-butoxicarbonil-0-(1etoxietil)-3,3-difenilizoserină (3) în 20 ml de TMF se adaugă 261 mg (2,33 mmoli) de terț-butoxi de potasiu solid, iar amestecul este agitat la 25°C, timp de 30 min. în amestec se adaugă o soluție de 134 mg (1,16 mmoli) de clorură de acid metansulfonic în 3,2 ml THF și se agită la 25°C timp de 1,5 h. Amestecul este diluat cu 80 ml hexan și acetat de etil și această soluție este extrasă cu 20 ml soluție apoasă, saturată, de bicarbonat de sodiu și 10 ml saramură. Faza organică este uscată peste sulfat de sodiu și este concentrată, pentru a se obține 243 mg (59%) de 2-terț-butoxi4,4-d if e n i l-5-( 1 -etoxi etoxi)-4, 5-d ih id ro-1,3oxazin-6-onă, sub formă de ulei incolor.
2. N-dibenzoil-N-terț-butoxicarbonil-3'feniltaxol într-un mic vas de reacție se introduc 90 mg (0,218 mmoli) de 2-terțbutoxi-4,4-difenil-5-(1 -etoxietoxi)-4,5dihidro-1,3-oxazină-6-onă, 40 mg [0,057 mmoli) de 7-0-trietilsilil baccatin III, 6,9 mg (0,057 mmoli) de 4dimetilaminopiridină (DMAP) și 0,029 ml de piridină. Amestecul este agitat la 25°C, timp de 12 h și diluat cu 100 ml acetat de etil. Soluția de acetat de etil este extrasă cu 20 ml soluție apoasă 10% de sulfat de cupru, este uscată peste sulfat de sodiu și concentrată. Reziduul este filtrat printr-o coloană cu silicagel și eluat cu acetat de etil. După cromatografia pe silicagel, eluare cu acetat de etil/hexan, urmată de recristalizarea din acetat de etil/hexan, se obțin 44 mg (66%) N-dibenzoil-N-terțbutoxicarbonil-2'-(1-etoxietil)-3'-fenil-7-Otrietilsililtaxol, ca amestec de circa 3:1 de diastereomeri.
O probă de 5 mg de N-dibenzoil-Nterț-butoxicarbonil-2'-(1-etoxietil)-3’-fenil-7O-trietilsililtaxol este dizolvată în 2 ml de etanol și se adaugă 0,5 ml soluție apoasă 0,5% de HCI. Amestecul este agitația 0°C, timp de 30 h si diluat cu 50 ml de acetat de etil. Soluția este extrasă cu 20 ml soluție apoasă, saturată de bicarbonat de sodiu, uscată peste sulfat de sodiu și concentrată. Reziduul este purificat prin coloană cromatografică pe silicagel, eluat cu acetat de etil/hexan și se obțin 4,0 mg (circa 90%) de Ndibenzoil-N-terț-butoxicarbonil-3'-feniltaxol.
Exemplul 5
Prepararea 2,4-difenil-5-[ 1 etoxietoxi]-5-metil-4,5-dihidro-1,3-oxazinB-onei
RO 110491 Bl
VERSIUNE CORECTATĂ - CORRECTED VERSION Semnalat în: / Reffered to in: BOPI 4/1998
La o soluție de 430 mg (1,16 10 mmoli) de N-benzoil-O-(1-etoxietil)-2-metil3-fenilizoserină în 20 ml de THF se adaugă 261 mg (2,33 mmoli) de terțbutoxid de potasiu solid și amestecul este agitat la 25°C, timp de 30 min. Se 15 adaugă o soluție de 134 mg (1,16 mmoli] de clorură de metansulfonil în 3,2 ml de THF. Amestecul este diluat cu 80 ml hexan și acetat de etil și această soluție este extrasă cu 20 ml soluție 2 0 apoasă, saturată, de bicarbonat de sodiu si 10 ml saramură. Faza organică este uscată peste sulfat de sodiu și concentrată, obținându-se 270 mg (76%) de 2,4-difenil-5-(1-etoxietoxi)-5- 25 metil-4,5-dihidro-1,3-oxazin-6-onă, sub formă de ulei incolor.
Exemplul 6. Prepararea 3'-metiltaxolului într-un mic vas de reacție se intra- 30 duc 77 mg (0,218 mmoli] de 2,4-difenil5-( 1 -etoxietoxi)-5-metil-4,5-sihidr oetilsilil baccatin III, 6,9 mg (0,057 mmoli) de 4dimetilaminopiridină (DMAP) și 0,029 ml piridină. Amestecul este agitat la 25°C, timp de 12 h și diluat cu 100 ml acetat de etil. Soluția de acetat de etil este extrasă cu 20 ml soluție apoasă 10% de
în care A și B reprezintă, independent, 4 0 hidrogen sau alcanoiloxi, alchenoiloxi, alchinoiloxi sau ariloiloxi inferiori sau A și B, împreună, formează un oxo; L și D reprezintă independent hidrogen sau hidroxi sau alcanoiloxi, alchenoiloxi, alchi- 4 5 noiloxi au ariloiloxi inferiori; E și F reprezintă independent hidrogen, alcanoiloxi, alchenoiloxi, alchinoiloxi sau ariloiloxi inferiori sau E și F împreună formează un oxo; G reprezintă hidrogen, 50 hidroxi sau alcanoiloxi, alchenoiloxi, sulfat de cupru, uscată peste sulfat de sodiu și concentrată. Reziduul este filtrat prin silicagel și eluat cu acetat de etil. Prin cromatografie pe silicagel, eluție cu acetat de etil/hexan, urmată de recristalizare din acetat de etil/hexan, se obțin 32 mg (53%) de 2'-(1-etoxietil]3'-metil-7-O-trietilsililtaxol, ca amestec de aproximativ 1:1 de diastereo meri.
O probă de 5 mg de 2'-(1-etoxietil)-3'-metil-7-O-trietilsililtaxol este dizolvată în 2 ml etanol și se adaugă 0,5 ml soluție apoasă 0,5% de HCl. Amestecul este agitat la 0°C, timp de 30 h și diluat cu 50 ml de acetat de etil. Soluția este extrasă cu 20 ml soluție apoasă, saturată, de bicarbonat de sodiu, uscată peste sulfat de sodiu și concentrată. Reziduul este purificat prin coloană cromatografică pe silicagel, eluat cu acetat de etil/hexan și se obțin 3,9 mg (circa 90%) de 3'-metiltaxol.

Claims (8)

1. Procedeu pentru prepararea unor derivați ai taxolului cu formula generală I: (I) alchinoiloxi sau ariloiloxi inferiori, G și M împreună formează oxo sau metilen sau G și M, împreună, formează un oxiran sau M și F, împreună, formează un oxetan; J reprezintă hidrogen, hidroxi sau alcanoiloxi, alchenoiloxi, alchinoiloxi sau ariloiloxi inferiori sau I reprezintă hidrogen, hidroxi sau alcanoiloxi, alchenoiloxi, alchinoiloxi sau ariloiloxi inferiori sau I și J, împreună, formează un oxo și K reprezintă hidrogen, hidroxi
RO 110491 Bl
VERSIUNE CORECTATA - CORRECTED VERSION Semnalat în: / Reffered to in: BOPÎ 4/1998 sau alcoxi sau alcanoiloxi, alchenoiloxi, alchinoiloxi sau ariloiloxi inferiori și P și Q reprezintă, independent, hidrogen sau alcanoiloxi, alchenoiloxi, alchinoiloxi sau ariloiloxi inferiori sau P și Q împreună for- 5 mează un oxo și S este hidroxi, T este hidrogen și U și V reprezintă independent hidrogen, hidroxi, alchil, alchenil, alchinil, arii, heteroaril sau arii substituit, și W este arii, arii substituit, heteroaril, 10 alchil, alchenil, alchinil, alchiloxi, alcheniloxi, alchiniloxi, ariloxi sau heteroariloxi caracterizat prin aceea că un alcool se supune reacției cu oxazinonă cu formula generală II: Ri'Y^x/>o 15
II <»>
NX?R·
Re Rs în care R1 reprezintă arii, arii substituit, 20 heteroaril, alchil, alchenil, alchinil sau 0R7, în care R7 reprezintă alchil, alchenil, alchinil, arii sau heteroaril; R2 și R5 reprezintă fiecare, în mod independent, radicali aleși dintr-un grup format din 2 5 hidrogen, alchil, alchenil, alchinil, arii, arii substituit, heteroaril și ORS, în care R8 este alchil, alchenil, alchinil, arii heteroaril sau o grupă hidroxil protejată, iar R3 și R6 sunt fiecare, independent, 30 aleși dintr-un grup format din hidrogen, alchil, alchenil, alchinil, arii, arii substituit, sau heteroaril, reacția dintre alcool și oxazinonă fiind realizată în prezența unui agent de activare, într-o 35 cantitate suficientă, cu formare de βamidoester, care este un intermediar în sinteza taxolului, intermediar care este apoi transformat în taxol.
2. Procedeu conform revendicării 4 0
1, caracterizat prin aceea că radicalul arii este arii C6.15, alchil este alchil Cri5, alchenil este alchenil C2.15 și alchinil este alchinil C2.15
3. Procedeu conform revendicării 4 5
1, caracterizat prin aceea că alcoolul prezintă formula generală III: în care R4 este o grupă de protecție a hidroxilului, Ph este fenil și Ac este acetil.
4. Procedeu conform revendicării
1, caracterizat prin aceea că alcoolul prezintă formula generală IV:
în care A, Β, E, F, G, I, J, K și M sunt definiți în revendicarea 1 și X1 și X2 sunt, independent, grupe de protecție a hidroxilului.
5. Procedeu conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că agentul de activare este o amină terțiară.
6. Procedeu conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că agentul de activare este trietilamină, diizopropiletilamina, piridină, N-metilimidazol sau
4-dimetilaminopiridina.
7. Procedeu conform revendicării
1, caracterizat prin aceea că oxazinona prezintă formula Ila:
în care R1 reprezintă arii, arii substituit, heteroaril, alchil, alchenil, alchinil sau □R7, în care R7 este alchil, alchenil, alchinil, arii sau heteroaril; R8 reprezintă etoxietil, 2,2,2-tricloretoximetil sau orice altă grupă de protecție a hidroxilului și R3 reprezintă hidrogen, arii, arii substituit, heteroaril, alchil, alchenil sau alchinil.
8. Procedeu conform revendicării
6, caracterizat prin aceea că, în formula generală Ila a oxazinonei, Rt și R3 reprezintă fenil.
RO146329A 1989-11-14 1990-11-14 Procedeu pentru prepararea unor derivati de taxol RO110491B1 (ro)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/436,235 US5015744A (en) 1989-11-14 1989-11-14 Method for preparation of taxol using an oxazinone
US07/603,041 US5136060A (en) 1989-11-14 1990-10-30 Method for preparation of taxol using an oxazinone

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RO110491B1 true RO110491B1 (ro) 1996-01-30

Family

ID=27030868

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RO146329A RO110491B1 (ro) 1989-11-14 1990-11-14 Procedeu pentru prepararea unor derivati de taxol

Country Status (28)

Country Link
US (3) US5136060A (ro)
EP (1) EP0428376B1 (ro)
JP (1) JP2507830B2 (ro)
KR (1) KR0161499B1 (ro)
CN (1) CN1043528C (ro)
AT (1) ATE132860T1 (ro)
AU (1) AU633375B2 (ro)
BG (1) BG60478B1 (ro)
CA (2) CA2029787C (ro)
CZ (2) CZ283539B6 (ro)
DE (1) DE69024757T2 (ro)
DK (1) DK0428376T3 (ro)
EG (1) EG19641A (ro)
ES (1) ES2083438T3 (ro)
FI (1) FI104487B (ro)
GR (1) GR3019192T3 (ro)
HU (1) HU209299B (ro)
IE (2) IE76279B1 (ro)
IL (3) IL109246A (ro)
MY (1) MY106071A (ro)
NO (1) NO177902C (ro)
NZ (1) NZ235993A (ro)
OA (1) OA09327A (ro)
PL (1) PL167898B1 (ro)
PT (1) PT95870B (ro)
RO (1) RO110491B1 (ro)
RU (1) RU2033994C1 (ro)
YU (1) YU48232B (ro)

Families Citing this family (101)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MY110249A (en) * 1989-05-31 1998-03-31 Univ Florida State Method for preparation of taxol using beta lactam
US5175315A (en) * 1989-05-31 1992-12-29 Florida State University Method for preparation of taxol using β-lactam
US5136060A (en) * 1989-11-14 1992-08-04 Florida State University Method for preparation of taxol using an oxazinone
US5380916A (en) * 1990-11-02 1995-01-10 University Of Florida Method for the isolation and purification of taxane derivatives
US5475120A (en) * 1990-11-02 1995-12-12 University Of Florida Method for the isolation and purification of taxol and its natural analogues
CA2071160A1 (en) * 1991-07-31 1993-02-01 Vittorio Farina Asymmetric synthesis of taxol side chain
US5284865A (en) * 1991-09-23 1994-02-08 Holton Robert A Cyclohexyl substituted taxanes and pharmaceutical compositions containing them
US6011056A (en) * 1991-09-23 2000-01-04 Florida State University C9 taxane derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US5283253A (en) * 1991-09-23 1994-02-01 Florida State University Furyl or thienyl carbonyl substituted taxanes and pharmaceutical compositions containing them
US5710287A (en) * 1991-09-23 1998-01-20 Florida State University Taxanes having an amino substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them
US6335362B1 (en) 1991-09-23 2002-01-01 Florida State University Taxanes having an alkyl substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them
US6018073A (en) * 1991-09-23 2000-01-25 Florida State University Tricyclic taxanes having an alkoxy, alkenoxy or aryloxy substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them
US5739362A (en) * 1991-09-23 1998-04-14 Florida State University Taxanes having an alkoxy, alkenoxy or aryloxy substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them
US5728725A (en) * 1991-09-23 1998-03-17 Florida State University C2 taxane derivaties and pharmaceutical compositions containing them
US5714513A (en) * 1991-09-23 1998-02-03 Florida State University C10 taxane derivatives and pharmaceutical compositions
US7074945B2 (en) * 1991-09-23 2006-07-11 Florida State University Metal alkoxide taxane derivatives
US5274124A (en) * 1991-09-23 1993-12-28 Florida State University Metal alkoxides
US5728850A (en) * 1991-09-23 1998-03-17 Florida State University Taxanes having a butenyl substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them
US6521660B2 (en) 1991-09-23 2003-02-18 Florida State University 3′-alkyl substituted taxanes and pharmaceutical compositions containing them
US5654447A (en) * 1991-09-23 1997-08-05 Florida State University Process for the preparation of 10-desacetoxybaccatin III
US6495704B1 (en) 1991-09-23 2002-12-17 Florida State University 9-desoxotaxanes and process for the preparation of 9-desoxotaxanes
SG46582A1 (en) * 1991-09-23 1998-02-20 Univ Florida State 10-Desacetoxytaxol derivatives
US6028205A (en) * 1991-09-23 2000-02-22 Florida State University C2 tricyclic taxanes
US5489601A (en) * 1991-09-23 1996-02-06 Florida State University Taxanes having a pyridyl substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them
US5998656A (en) * 1991-09-23 1999-12-07 Florida State University C10 tricyclic taxanes
US5721268A (en) * 1991-09-23 1998-02-24 Florida State University C7 taxane derivatives and pharmaceutical compositions containing them
WO1993006079A1 (en) * 1991-09-23 1993-04-01 Florida State University PREPARATION OF SUBSTITUTED ISOSERINE ESTERS USING METAL ALKOXIDES AND β-LACTAMS
US5430160A (en) * 1991-09-23 1995-07-04 Florida State University Preparation of substituted isoserine esters using β-lactams and metal or ammonium alkoxides
US6794523B2 (en) 1991-09-23 2004-09-21 Florida State University Taxanes having t-butoxycarbonyl substituted side-chains and pharmaceutical compositions containing them
US6005138A (en) * 1991-09-23 1999-12-21 Florida State University Tricyclic taxanes having a butenyl substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them
PT552041E (pt) * 1992-01-15 2000-12-29 Squibb & Sons Inc Processo enzimaticos para a resolucao de misturas enantiomericas de compostos uteis como intermediarios para a preparacao de taxanos
US5272171A (en) * 1992-02-13 1993-12-21 Bristol-Myers Squibb Company Phosphonooxy and carbonate derivatives of taxol
US5254703A (en) * 1992-04-06 1993-10-19 Florida State University Semi-synthesis of taxane derivatives using metal alkoxides and oxazinones
US5254580A (en) * 1993-01-19 1993-10-19 Bristol-Myers Squibb Company 7,8-cyclopropataxanes
US5294637A (en) * 1992-07-01 1994-03-15 Bristol-Myers Squibb Company Fluoro taxols
US5614549A (en) * 1992-08-21 1997-03-25 Enzon, Inc. High molecular weight polymer-based prodrugs
FR2696463B1 (fr) 1992-10-05 1994-11-25 Rhone Poulenc Rorer Sa Procédé d'obtention de la désacétyl-10 baccatine III.
FR2696462B1 (fr) 1992-10-05 1994-11-25 Rhone Poulenc Rorer Sa Procédé d'obtention de la désacétyl-10 baccatine III.
FR2696458B1 (fr) * 1992-10-05 1994-11-10 Rhone Poulenc Rorer Sa Procédé de préparation de dérivés du taxane.
FR2697752B1 (fr) * 1992-11-10 1995-04-14 Rhone Poulenc Rorer Sa Compositions antitumorales contenant des dérivés du taxane.
NZ258044A (en) * 1992-11-27 1995-12-21 Faulding F H & Co Ltd Pharmaceutical composition comprising taxol, solubilising agent, an acid and an organic solvent
ES2224200T3 (es) * 1992-11-27 2005-03-01 Mayne Pharma (Usa) Inc. Composicion inyectable estable de paclitaxel.
US5380751A (en) * 1992-12-04 1995-01-10 Bristol-Myers Squibb Company 6,7-modified paclitaxels
FR2698871B1 (fr) 1992-12-09 1995-02-24 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveau taxoïdes, leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
MX9307777A (es) 1992-12-15 1994-07-29 Upjohn Co 7-HALO-Y 7ß, 8ß-METANO-TAXOLES, USO ANTINEOPLASTICO Y COMPOSICIONES FARMACEUTICAS QUE LOS CONTIENEN.
US5973160A (en) * 1992-12-23 1999-10-26 Poss; Michael A. Methods for the preparation of novel sidechain-bearing taxanes
US5646176A (en) * 1992-12-24 1997-07-08 Bristol-Myers Squibb Company Phosphonooxymethyl ethers of taxane derivatives
US6339164B1 (en) 1993-01-29 2002-01-15 Florida State University C2 substituted phenyl taxane derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US6187916B1 (en) * 1993-02-01 2001-02-13 Research Foundation Of State University Of New York Process for the preparation of taxane derivatives and β-lactam intermediates therefor
US6593482B2 (en) 1993-02-01 2003-07-15 Aventis Pharma S.A. Methods for preparing new taxoids and pharmaceutical compositions containing them
ATE253563T1 (de) * 1993-02-05 2003-11-15 Bryn Mawr College Synthese von taxol, seinen analogen und intermediaten mit variablen a-ring seitenketten
US5684175A (en) * 1993-02-05 1997-11-04 Napro Biotherapeutics, Inc. C-2' hydroxyl-benzyl protected, N-carbamate protected (2R, 3S)- 3-phenylisoserine and production process therefor
US6710191B2 (en) 1993-03-05 2004-03-23 Florida State University 9β-hydroxytetracyclic taxanes
WO1994020485A1 (en) * 1993-03-05 1994-09-15 Florida State University Process for the preparation of 9-desoxotaxanes
TW467896B (en) 1993-03-19 2001-12-11 Bristol Myers Squibb Co Novel β-lactams, methods for the preparation of taxanes and sidechain-bearing taxanes
ATE284689T1 (de) * 1993-03-22 2005-01-15 Univ Florida State Pharmazeutische zusammenstellungen enthaltende eine furyl oder thienyl substituierte seitenkette
ES2145829T3 (es) * 1993-06-11 2000-07-16 Upjohn Co Uso antineoplasico de delta 6,7-taxoles y composiciones farmaceuticas que los contienen.
TW397866B (en) * 1993-07-14 2000-07-11 Bristol Myers Squibb Co Enzymatic processes for the resolution of enantiomeric mixtures of compounds useful as intermediates in the preparation of taxanes
US6005120A (en) 1993-07-20 1999-12-21 Florida State University Tricyclic and tetracyclic taxanes
US5442065A (en) * 1993-09-09 1995-08-15 Board Of Regents, The University Of Texas System Synthesis of tetrahydroquinoline enediyne core analogs of dynemicin
US5965566A (en) * 1993-10-20 1999-10-12 Enzon, Inc. High molecular weight polymer-based prodrugs
AU8052194A (en) * 1993-10-20 1995-05-08 Enzon, Inc. 2'- and/or 7- substituted taxoids
US5880131A (en) * 1993-10-20 1999-03-09 Enzon, Inc. High molecular weight polymer-based prodrugs
US6441026B1 (en) 1993-11-08 2002-08-27 Aventis Pharma S.A. Antitumor compositions containing taxane derivatives
IL127597A (en) * 1994-01-28 2003-07-31 Upjohn Co Iso-taxol analogs
US5508447A (en) * 1994-05-24 1996-04-16 Board Of Regents, The University Of Texas System Short synthetic route to taxol and taxol derivatives
CA2170661A1 (en) 1995-03-22 1996-09-23 John K. Thottathil Novel methods for the preparation of taxanes using oaxzolidine intermediates
US5560872A (en) * 1995-05-18 1996-10-01 Lever Brothers Company Compositions comprising oxazolidine and tetrahydrooxazine amide surfactants
US5675025A (en) * 1995-06-07 1997-10-07 Napro Biotherapeutics, Inc. Paclitaxel synthesis from precursor compounds and methods of producing the same
US6177456B1 (en) 1995-10-02 2001-01-23 Xechem International, Inc. Monohalocephalomannines having anticancer and antileukemic activity and method of preparation therefor
US5840748A (en) * 1995-10-02 1998-11-24 Xechem International, Inc. Dihalocephalomannine and methods of use therefor
US5654448A (en) * 1995-10-02 1997-08-05 Xechem International, Inc. Isolation and purification of paclitaxel from organic matter containing paclitaxel, cephalomannine and other related taxanes
US5807888A (en) * 1995-12-13 1998-09-15 Xechem International, Inc. Preparation of brominated paclitaxel analogues and their use as effective antitumor agents
US5854278A (en) * 1995-12-13 1998-12-29 Xechem International, Inc. Preparation of chlorinated paclitaxel analogues and use thereof as antitumor agents
US5688977A (en) * 1996-02-29 1997-11-18 Napro Biotherapeutics, Inc. Method for docetaxel synthesis
US6107497A (en) * 1996-02-29 2000-08-22 Napro Biotherapeutics, Inc. Intermediate for use in docetaxel synthesis and production method therefor
FR2745814B1 (fr) * 1996-03-06 1998-04-03 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveaux taxoides, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
WO1997042181A1 (en) 1996-05-06 1997-11-13 Florida State University 1-deoxy baccatin iii, 1-deoxy taxol and 1-deoxy taxol analogs and method for the preparation thereof
US5750737A (en) * 1996-09-25 1998-05-12 Sisti; Nicholas J. Method for paclitaxel synthesis
DE19726146A1 (de) * 1997-06-19 1998-12-24 Basf Ag Neue ß-Amino und ß-Azidopcarbonsäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung als Endothelinrezeptorantagonisten
US7288665B1 (en) 1997-08-18 2007-10-30 Florida State University Process for selective derivatization of taxanes
CA2302699A1 (en) 1997-08-21 1999-02-25 Florida State University Method for the synthesis of taxanes
US6150537A (en) 1997-12-12 2000-11-21 Emory University Methods for the esterification of alcohols and compounds useful therefor as potential anticancer agents
US6156789A (en) * 1998-03-17 2000-12-05 Rhone-Poulenc Rorer S.A. Method for treating abnormal cell proliferation in the brain
US6025516A (en) * 1998-10-14 2000-02-15 Chiragene, Inc. Resolution of 2-hydroxy-3-amino-3-phenylpropionamide and its conversion to C-13 sidechain of taxanes
AU775373B2 (en) 1999-10-01 2004-07-29 Immunogen, Inc. Compositions and methods for treating cancer using immunoconjugates and chemotherapeutic agents
US6452024B1 (en) 2000-02-22 2002-09-17 Chaichem Pharmaceuticals International Process for extraction and purification of paclitaxel from natural sources
HUP0302599A3 (en) 2000-09-22 2005-05-30 Bristol Myers Squibb Co Method for reducing toxicity of combined chemotherapic compositions
JP2004536026A (ja) 2000-11-28 2004-12-02 トランスフォーム ファーマシューティカルズ，インコーポレーティッド． パクリタキセル、その誘導体、および薬剤として許容される塩を含む医薬品製剤
US6479679B1 (en) 2001-04-25 2002-11-12 Napro Biotherapeutics, Inc. Two-step conversion of protected taxane ester to paclitaxel
US6452025B1 (en) 2001-04-25 2002-09-17 Napro Biotherapeutics, Inc. Three-step conversion of protected taxane ester to paclitaxel
AU2002365883A1 (en) * 2001-11-30 2003-06-17 Bristol-Myers Squibb Company Paclitaxel solvates
JP2006513152A (ja) * 2002-10-09 2006-04-20 ファイトジェン ライフ サイエンシズ インコーポレイテッド 新規タキサンならびにその使用および調製に関する方法
US6759539B1 (en) 2003-02-27 2004-07-06 Chaichem Pharmaceuticals International Process for isolation and purification of paclitaxel from natural sources
US7202370B2 (en) * 2003-10-27 2007-04-10 Conor Medsystems, Inc. Semi-synthesis of taxane intermediates from 9-dihydro-13-acetylbaccatin III
WO2006116532A2 (en) * 2005-04-28 2006-11-02 University Of Massachusetts Lowell Synthesis of oligo/poly(catechins) and methods of use
US7847111B2 (en) 2006-06-19 2010-12-07 Canada Inc. Semi-synthetic route for the preparation of paclitaxel, docetaxel, and 10-deacetylbaccatin III from 9-dihydro-13-acetylbaccatin III
EP2029563A4 (en) * 2006-06-12 2009-12-02 Canada Inc 6570763 HALF-SYNTHETIC ROUTE FOR THE PREPARATION OF PACLITAXEL, DOCETAXEL AND 10-DEACETYLBACCATIN III FROM 9-DIHYDRO-13-ACETYLBACCATIN III
CA2723654A1 (en) * 2008-05-07 2009-11-12 Ivax Research, Llc Processes for preparation of taxanes and intermediates thereof
KR101014438B1 (ko) * 2008-09-26 2011-02-14 동아제약주식회사 탁산 유도체의 제조방법
RU2013103763A (ru) 2010-07-02 2014-08-10 Ангиохем Инк. Короткие и содержащие d-аминокислоты полипептиды для терапевтических конъюгатов и их применения

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4521599A (en) * 1983-07-11 1985-06-04 The Upjohn Company Process for the preparation of 1,3-oxazine-4-ones
US4549014A (en) * 1984-09-06 1985-10-22 Pennwalt Corporation Adamantyl containing 1,4-oxazinone derivatives
US4631340A (en) * 1984-09-06 1986-12-23 Pennwalt Corporation 1,4-oxazinone derivatives
US4552585A (en) * 1984-10-04 1985-11-12 Fmc Corporation Herbicidal 2-(aminophenyl)methyl derivatives of 3-isoxazolidinones or 3-oxazinones
FR2601676B1 (fr) * 1986-07-17 1988-09-23 Rhone Poulenc Sante Procede de preparation du taxol et du desacetyl-10 taxol
FR2601675B1 (fr) * 1986-07-17 1988-09-23 Rhone Poulenc Sante Derives du taxol, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US4876399A (en) * 1987-11-02 1989-10-24 Research Corporation Technologies, Inc. Taxols, their preparation and intermediates thereof
GB8803114D0 (en) * 1988-02-11 1988-03-09 Bp Chem Int Ltd Bleach activators in detergent compositions
FR2629819B1 (fr) * 1988-04-06 1990-11-16 Rhone Poulenc Sante Procede de preparation de derives de la baccatine iii et de la desacetyl-10 baccatine iii
FR2629818B1 (fr) * 1988-04-06 1990-11-16 Centre Nat Rech Scient Procede de preparation du taxol
US4960790A (en) * 1989-03-09 1990-10-02 University Of Kansas Derivatives of taxol, pharmaceutical compositions thereof and methods for the preparation thereof
US5136060A (en) * 1989-11-14 1992-08-04 Florida State University Method for preparation of taxol using an oxazinone

Also Published As

Publication number Publication date
CN1053427A (zh) 1991-07-31
KR0161499B1 (ko) 1998-12-01
IL109246A (en) 1998-01-04
HU209299B (en) 1994-04-28
CA2347588C (en) 2005-08-16
CA2029787A1 (en) 1991-05-15
US5532363A (en) 1996-07-02
YU48232B (sh) 1997-08-22
AU6590490A (en) 1991-05-23
HUT57200A (en) 1991-11-28
NO177902C (no) 1995-12-13
CA2029787C (en) 2001-10-09
ATE132860T1 (de) 1996-01-15
EP0428376B1 (en) 1996-01-10
IL96304A0 (en) 1991-08-16
NZ235993A (en) 1992-10-28
OA09327A (en) 1992-09-15
IE74154B1 (en) 1997-07-02
IL109246A0 (en) 1994-07-31
NO177902B (no) 1995-09-04
FI104487B (fi) 2000-02-15
PT95870B (pt) 1997-04-30
YU216090A (sh) 1993-10-20
CZ563490A3 (cs) 1998-01-14
BG60478B1 (bg) 1995-05-31
FI905609A0 (fi) 1990-11-13
ES2083438T3 (es) 1996-04-16
HU907131D0 (en) 1991-05-28
AU633375B2 (en) 1993-01-28
CZ283539B6 (cs) 1998-04-15
KR910009681A (ko) 1991-06-28
RU2033994C1 (ru) 1995-04-30
MY106071A (en) 1995-03-31
PL167898B1 (pl) 1995-12-30
EP0428376A1 (en) 1991-05-22
CN1043528C (zh) 1999-06-02
EG19641A (en) 1995-08-30
IL96304A (en) 1995-06-29
IE904061A1 (en) 1991-05-22
PL287757A1 (en) 1991-12-16
IE76279B1 (en) 1997-10-08
US5136060A (en) 1992-08-04
BG93228A (bg) 1993-12-24
PT95870A (pt) 1991-09-30
CZ313695A3 (en) 1997-11-12
NO904923L (no) 1991-05-15
CZ283581B6 (cs) 1998-05-13
JPH03232869A (ja) 1991-10-16
CA2347588A1 (en) 1991-05-15
DE69024757T2 (de) 1996-05-15
DK0428376T3 (da) 1996-02-05
NO904923D0 (no) 1990-11-13
US5384399A (en) 1995-01-24
JP2507830B2 (ja) 1996-06-19
DE69024757D1 (de) 1996-02-22
GR3019192T3 (en) 1996-06-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RO110491B1 (ro) Procedeu pentru prepararea unor derivati de taxol
JP2500198B2 (ja) 新規β−ラクタム
KR0130463B1 (ko) 신규 β-락탐을 사용하는 탁솔 제조방법
US5015744A (en) Method for preparation of taxol using an oxazinone
FI109796B (fi) Metallialkoksidit
JP3394284B2 (ja) 金属アルコキシド及びオキサジノンを用いたタキサン誘導体の半合成
CA2310778C (en) Intermediates and methods useful in the semisynthesis of paclitaxel and analogs
KR101379694B1 (ko) 탁산유도체의 제조방법
PL169285B1 (pl) Sposób wytwarzania β-amidoestru