KR0161499B1

KR0161499B1 - 옥사지논을 사용하는 탁솔의 제조방법

Info

Publication number: KR0161499B1
Application number: KR1019900018425A
Authority: KR
Inventors: 에이 홀톤 로버트
Original assignee: 로버트 엠. 존슨; 플로리다 스테이트 유니버시티
Priority date: 1989-11-14
Filing date: 1990-11-14
Publication date: 1998-12-01
Also published as: BG60478B1; EP0428376A1; KR910009681A; PL287757A1; OA09327A; CA2347588A1; DE69024757T2; PT95870A; PT95870B; IE904061A1; CA2029787A1; EG19641A; IL96304A; US5384399A; NZ235993A; IE76279B1; NO904923D0; GR3019192T3; US5532363A; EP0428376B1

Abstract

알코올을 하기 일반식의 옥사지논과 접촉시키는 것을 특징으로 하는 탁솔 중간체의 제조방법.

[상기식중, R₁은 아릴, 헤테로아릴, 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 OR₇(여기서R₇은 알칼, 알케닐, 알키닐, 아릴 또는 헤테로아릴이다)이고 ; R₂및 R₅는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴 및 OR₈(여기서 R₈은 알킬, 알케닐, 아릴, 헤테로아릴 또는 히드록실 보호기이다)로부터 독립적으로 선택되며 ; R₃및 R₆은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된다].

Description

옥사지논을 사용하는 탁솔의 제조방법

본 발명은 신규한 옥사지논, 그의 제조방법, 및 이러한 옥사지논의 사용을 포함하는 탁솔의 제조방법에 관한 것이다.

탁솔이 속하는 테르펜의 탁산족은 생물학 및 화학분야 모두에서 중대한 관심을 끌어왔다. 탁솔은 하기 구조를 갖는, 넓은 스펙트럼의 항백혈병 및 종양 억제활성을 가진 유망한 암화학요법제이다 :

이러한 유망한 활성으로 인해, 오늘날 프랑스공화국 및 미합중국에서는 탁솔의 임상 실험이 행하여지고 있다.

이들 임상시험용의 탁솔은 현재 여러 종류의 주목으로부터의 나무껍질에 의해 공급되고 있다. 그러나, 탁솔은 느리게 성장하는 이들 상록수 나무껍질에서 소량으로만 발견되므로, 제한된 탁솔공급이 수요를 만족하지 못하는 중대한 우려를 야기한다. 마침내, 최근 화학자들은 탁솔 제조를 위한 실현 가능한 합성경로를 찾는 노력에 힘을 기울여 왔다. 현재까지, 결과들이 완전히 만족스럽지는 않았다.

제안된 한가지 합성경로는 시판 화학약품으로부터 테트라시클릭 탁산 핵의 합성에 관한 것이다. 탁솔 협동작용물 탁수신의 합성이 홀톤(Holton) 일행에 의해 문헌[JACS, 6558 (1988)]에 보고되어 있다. 이 연구에서 이루어진 진보에도 불구하고, 탁솔의 최종 전체합성은 다단계의 지루하고 경비가 드는 공정이다.

탁솔 제조에 대한 또 다른 연구는 그린(Green)일행에 의해 문헌 [JACS, 6558 (1988)]에 기재되어 있는 것이며, 탁솔의 협동작용물인 하기 구조를 갖는 10 - 데아세틸 박카틴 III 의 사용을 포함한다.

10 - 데아세틸 박카틴 III 은 탁수스 박카타 (Taxus baccata) 의 잎으로부터 얻을 수 있기 때문에 탁솔보다는 쉽게 입수할 수 있다. 그린 일행의 방법에 따라서 C₁₀아세틸기를 부착시키고, C-13 알코올을 β - 아미도 카르복실산 단위에 의해 에스테르화시킴으로써 C₁₃β - 아미도 에스테르 측쇄를 부착시켜서 10 - 데아세틸 박카틴 III을 탁솔로 전환시킨다. 이러한 접근 방식은 비교적 적은 단계를 필요로 하나, β - 아미도 카르복실산 단위의 합성은 낮은 수율로 진행되는 다단계 공정이며, 커플링 반응은 지루하고 또한 낮은 수율로 진행된다. 그러나, 이 커플링 반응은 탁솔 또는 탁솔의 생물학적 활성 유도체의 모든 복잡한 합성법에 필요한 핵심단계인데, 그 이유는 와니(Wani) 일행에 의해 문헌 [[JACS, 2325 (1971)]에 나타나 있듯이 C₁₃에서의 β-아미도 에스테르 측쇄의 존재가 항종양 활성에 요구되기 때문이다.

탁솔과 기타 잠재적 항종양제의 합성에 존재하는 주요 어려움은 C₁₃산소에 쉽게 부착되어 β - 아미도 에스테르 측쇄를 제공할 수 있는 용이하게 구입가능한 단위가 없다는 점이다. 이러한 단위와 그것을 고수율로 부착시키는 방법을 개발한다면 탁솔 뿐 아니라 변성된 핵치환기 조(set) 또는 변성된 C₁₃측쇄를 갖는 관련 항종양제의 합성이 용이해질 것이다. 이러한 요구는 신규의 쉽게 구입 가능한 측쇄 전구체 화학단위 및 C13 산소에 그것을 부착하는 효율적 방법을 발견함으로써 충족되어 왔다.

따라서, 본 발명의 목적은 탁솔 합성을 위한 측쇄 전구체의 제공, 및 탁솔 중간체를 제공하기 위하여 비교적 고수율의 측쇄 전구체를 부착시키는 방법의 제공이다.

그러므로, 간략하게는, 본 발명은 하기식의 측쇄 전구체, 옥사지논 (1)에 관한 것이다.

[상기식중,

R₁은 아릴, 헤테로아릴, 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 -OR7 (여기서, R₇은 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴 또는 헤테로아릴이다.) 이고 ;

R₂및 R₅는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴 및 -0R₈a(여기서, R₈은 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴 또는 히드록실 보호기이다.)으로부터 독립적으로 선택되며 ;

R₃및 R₆은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된다].

본 발명은 또한 옥사지논을 알코올과 반응시키기에 충분한 양의 활성 화제의 존재하에 알코올을 옥사지논 (1) 과 접촉시켜 탁솔 합성에서 중간체로 사용될 수 있는 β - 아미도 에스테르 형성함을 특징으로 하는 탁솔 중간체의 제조방법에 관한 것이다.

본 발명은 또한 옥사지논을 알코올과 반응시키기에 충분산 양의 활성화제의 존재하에 알코올을 옥사지논 (1) 과 접촉시켜 β - 아미도 에스테르 탁솔 중간체를 형성함을 특징으로 하는 탁솔의 제조방법에 관한 것이다. 중간체는 다음에 탁솔의 합성에 사용된다.

본 발명의 그의 목적 및 특징은 이하에서 일부는 자명해지고, 일부는 지적될 것이다.

본 발명은 그 구조가 하기에 나타내어진 바와 같은 옥사지논 (1) 및 그의 유도체에 관한 것이다.

앞에서 지적한 바와 같이, R₁은 아릴, 헤테로아릴, 알킬, 알케닐, 또는 -0R₇(여기서, R₇은 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴 또는 헤테로아릴이다)이고:R2 및 R5는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴 및 -0R₈(여기서, R₈은 알킬, 알케닐, 알키닐, 알릴 , 헤테로아릴 또는 히드록실 보호기이다.)로부터 독립적으로 선택되며 : R₃및 R₆은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된다.

바람직하게는, 옥사지논(1)은 하기의 고조를 갖는다.

[상기식중, R₁, R₃및 R₈은 상기 정의와 같다.]

가장 바람직하기로는 R₈은 에톡시에틸 또는 2,2,2, - 트리클로로에톡시 메틸이다. 따라서, 식중 R₁및 R₃가 페닐이고, R₅가 수소이며, R₂가 -0R₈(R₈은 에톡시에틸이다.) 인 가장 바람직한 옥사지논의 구조를 하기에 나타내었다 :

IUPAC 규칙에 따른 옥사니논 (2) 의 명칭은 2,4 - 디페닐 - 5 - ( 1 - 에톡시에톡시 )- 4,5 - 디히드로 - 1,3 - 옥사진 - 6 - 온이다.

본 발명에 따라서, 하기 구조식을 갖는 탁솔 중간체, 천연탁솔 및 비천연적으로 발생하는 탁솔의 제조방법이 제공된다.

[상기식중, A 와 B 는 독립적으로 수소 또는 저급알카노일옥시, 알케노옥시, 알키노일옥실 또는 아리로일옥시이거나, A 와 B 가 함께 옥소를 형성하고 ;

L 과 D 는 독립적으로 수소 또는 히드록시 또는 저급 알카노일옥시, 알케노일옥시, 알키노일옥시 또는 아릴로일옥시이며 ;

E 와 F 는 독립적으로 수소 또는 저급 알카노일옥시, 알케노일옥시, 알키노일옥시 또는 아리로옥시이거나, E 와 F 가 함께 옥소를 형성하고 ;

G 는 수소 또는 히드록시 또는 저급알카노일옥시, 알케노일옥시, 알키노일옥시 또는 아릴로일옥시이거나,

G 와 M 이 함께 옥소 또는 메틸렌을 형성하거나,

G 와 M 이 함께 옥시란 고리를 형성하거나,

M 과 F 가 함께 옥세탄 고리를 형성하며 ;

J 는 수소, 히드록시, 또는 저급알카노일옥시, 알카노일옥시, 알키노일옥시 또는 아릴로일옥시이거나,

I 는 수소, 히드록시 또는 저급알카노일옥시, 알케노일옥시, 알키노일옥시 또는 아릴로일옥시이거나,

I 와 J 가 함께 옥소를 형성하고 ;

K 는 수소, 히드록시 또는 저급알콕시, 알카노일옥시, 알케노일옥시, 알키노일옥시 또는 알릴로일옥시고 ;

P 와 Q 는 독립적으로 수소 또는 저급알카노일옥시, 알케노일옥시, 알키노일옥시 또는 아릴로일옥시이거나,

P 와 Q 는 함께 옥소를 형성하고 ;

S 와 T 는 독립적으로 수소 또는 저급알카노일옥시, 알케노일옥시, 알키노일옥시 또는 아릴로일옥시이거나,

S 와 T 가 함께 옥소를 형성하고 ;

U 와 V 는 독립적으로 수소 또는 저급알킬, 알케일, 알키닐, 아릴 또는 치환된 아릴이고 ;

W 는 아릴, 치환된 아릴, 저급알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시 또는 아릴옥시이다.]

탁솔 알킬기는 단독으로 또는 상기 정의된 다양한 치환기의 함께 주사슬 내에 1∼6 탄소원자 및 10 이하 탄소원자를 함유하는 저급알킬인 것이 바람직하다. 이들은 직쇄 또는 분지쇄일 수 있으며, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로릴, 부틸, 이소부틸, t - 부틸, 아릴, 핵실 등이 포함된다.

탁솔 알케닐기는 단독으로 또는 상기 정의된 다양한 치환기와 함께 주사슬내에 2∼6 탄소원자 및 10 이하의 탄소원자를 함유하는 저급알케닐인 것이 바람직하다. 이들은 직쇄 또는 분지쇄일 수 있으며, 에테닐, 프로페닐, 이소프로페닐, 부테닐, 이소부테닐, 아릴, 헥세닐 등이 포함된다.

탁솔 알키닐기는 단독으로 또는 상기 정의된 다양한 치환기와 함께 주사슬 내에 2∼6 탄소원자 및 10 이하의 탄소원자를 함유하는 저급알키닐인 것이 바람직하다. 이들은 직쇄 또는 분자쇄일 수 있으며, 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 이소부티닐, 아릴, 핵시닐 등이 포함된다.

알카노일옥시의 예로는 아세테이트, 프로피오네이트, 부티레이트, 발레레이트, 이소부티레이트 등이 포함된다. 보다 바람직한 알카노일옥시는 아세테이트다.

탁솔 아릴잔기는 단독으로 또는 다양한 치환기와 함께 6∼10 탄소원자를 함유하며, 페닐, α - 나프틸 또는 β - 나프틸 등이 포함된다. 치환기로는 알칸옥시, 히드록시, 할롤겐, 알킬, 아릴, 알케닐, 아실, 아실옥시, 니트로, 아미노, 아미도 등이 포함된다. 페닐이 보다 바람직한 아릴이다.

본 명세서에서, 용어아릴로일옥시는 방향족 헤테로시클릭 잔기를 포함하고, 용어 아릴 은 헤테로 원자를 함유하지 않는 방향족 고리를 갖는 임의의 화합물을 포함하며, 용어 헤테로아릴은 헤테로 원자를 함유하는 방향족 고리를 갖는 임의의 화합물을 포함한다.

치환기 A, B, D, L, E, F, G, M, I, J, K, P, Q, S, T, U, V 및 W 의 바람직한 것들을 아래 표 1에 열거한다.

본 발명의 방법에 따라서, 알코올과 활성화제, 바람직하게는 트리에틸아민, 디이소프로필 에틸아민과 같은 3차 아민, 피리딘, N - 메틸 이미다졸 및 4 - 디메틸아미노피리딘 (DMAP) 의 존재하에 옥사지논 (1)을 β - 아미도 에스테르로 전환시킨다. 예를들어, 옥사지논 (1)을 4 - 디메틸 - 아미노피리딘 (DMAP) 의 존재하에, 탁산테트라시클릭핵과 C히드록실기를 갖는 화합물과 반응시켜서 C에 β - 아미도에스테르기를 갖는 물질을 수득한다.

가장 바람직하게는, 알코올은 문헌 [Green et al., JACS, 5917 (1988)]에 기재된 대로 또는 다른 경로에 의해 수득될 수 있는 7 - 0 - 트리에틸실릴박카틴 III 이다. 그린 일행의 문헌에서 보고된 바와 같이, 10 - 데아세틸박카틴 III 은 하기 반응도식에 따라서 7 - 0 - 트리에틸실릴박카틴 III 으로 전환된다 :

주의 깊게 최적화한 조건하에, 50mL 의 피리딘 / mmol 의 10 - 데아세틸박카틴 III 의 존재하에 10-데아세틸 박카틴III을 아르곤 분위기하에 23℃에서 20 시간 동안 20 당량(C₂H₅)₃SiC₁과 반응시켜서, 반응 생성물로서 7 - 트리에틸실릴 - 10 - 데아세틸박카틴 III을 정제후에 84∼86 % 수율로서 수득한다. 다음 생성물을 0℃, 아르곤 분위기하에 48 시간 동안 5 당량의 CH₃COC1 과 25mL 의 피리딘 / mmol 의 (31a) 에 의해 아세틸화시켜서 86% 수율의 7 - 0 - 트리에틸실릴 박카틴 iii (31b)을 수득한다. 문헌 [Green et al., JACS, 5917 ∼ 5918 (1988)].

하기 반응도식에 나타내어진 바와 같이, 7 - 0 - 트리에틸실릴 박카틴 III (31b)을 실온에서 본 발명의 옥사지논과 반응시켜서 C-7 및 c-2' 히드록실기가 각각 트리에틸실릴 및 에톡시에틸 보호기에 의해 보호된 탁솔 중간체를 제공할 수 있다. 이들 기는 다음에 에스테르 결합 또는 탁솔 치환기들을 방해하지 않는 온화한 조건하에 가수분해된다. 옥사지는 (2) 로부터의 탁솔의 합성은 하기에서와 같이 실시된다 :

본 도식은 천연 탁솔 생성물의 합성에 관한 것이지만, 본 발명 내에 포함되는 다른 합성 탁솔을 제조하기 위하여, 천연 또는 비천연 원(source) 으로부터 유도될 수 있는 옥사지논 또는 테트라시클릭 알코올에도 변형하여 사용할 수 있다.

이와는 달리, 7 - 0 - 트리에틸실릴박카틴 III 외의 알코올과 활성화제의 존재하에 옥사지논(1)을 β - 아미도 에스테르로 전환시켜서 탁솔 중간체를 형성할 수 있다. 다음에 적절한 반등도식하에 탁솔 중간체를 사용하여 탁솔의 합성을 진행할 수 있다.

옥사지논 알킬기는, 단독으로 또는 상기 정의된 다양한 치환기와 함께 주사슬 내에 1 ∼6 탄소원자 및 15 이하의 탄소원자를 함유하는 저급 알킬인 것이 바람직하다. 이들은 직쇄 또는 분지쇄일 수 있으며, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t - 부틸, 아릴, 헥실 등이 포함된다.

옥사지논 알케닐기는, 단독으로 또는 상기 정의된 다양한 치환기와 함께 주사슬 내에 2∼6 탄소원자 및 15 이하의 탄소원자를 함유하는 저급 알케닐인 것이 바람직하다. 이들은 직쇄 또는 분지쇄일 수 있으며, 에테닐, 프로페닐, 이소프로페닐, 부테닐, 이소부테닐, 아릴, 헥세닐 등이 포함된다.

옥사지논 알키닐기는, 단독으로 또는 상기 정의된 다양한 치환기와 함께 주사슬 내에 2∼6 탄소원자 및 15 이하의 탄소원자를 함유하는 저급 알키닐인 것이 바람직하다. 이들은 직쇄 또는 분지쇄일 수 있으며, 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 이소부티닐, 아릴, 헥시닐 등이 포함된다.

옥사지논 알카노일옥시의 예로는 아세테이트, 프로피오네이트, 부티레이트, 발레레이트, 이소부티레이트 등이 포함된다. 보다 바람직한 알카노일옥시는 아세테이트이다.

기재된 옥사지논 아릴 잔기는, 단독으로 또는 다양한 치환기와 함께 6∼15 탄소원자를 함유하며, 페닐, α - 나프틸 또는 β - 나프틸 등이 포함된다. 치환기로는 알칸옥시, 히드록시, 할로겐, 알킬, 아릴, 알케닐, 아실, 아실옥시, 니트로, 아미노, 아미도 등이 포함된다. 페닐이 보다 바람직한 아릴이다.

앞에서 지적된 바와 같이 옥사지논 (1) 의 R₂및 R₅는 -0R₈(여기서, R₈은 알킬, 아실, 케탈, 에톡시에틸(EE), 2,2,2, - 트리클로로에톡시메틸, 또는 아세탈 및 에테르, 즉 메톡시메틸(MOM0, 벤질옥시메틸과 같은 기타 히드록실 보호기이다) : 아세테이트 같은 에스테르 : 메틸카르보네이트 같은 카르보네이트 등일 수 있다. 히드록실기에 대한 각종 보호기 및 그 합성은 문헌 [(T.W. Creene, John Wiley and sons, Protective Groups in Organic Synthesis, 1981)]에서 찾을 수 있다. 선택된 히드록실 보호기는 탁솔 중간체의 에스테르 결합 또는 기타 치환기들을 방해하지 않는 충분히 온화한 조건하에 용이하게 제거되어야 한다. 그러나 R₈은 바람직하게는 에톡시에틸 또는 2,2,2, - 트리클로롤에톡시메틸이고, 가장 바람직하게는 에톡시에틸이다.

옥사지논 치환기 R₁, R₂, R₃, R₅, R₆, R₇및 R₈중 바람직한 것들을 아래에 열거한다.

옥사지논 (1) 은 여러개의 비대칭 탄소를 갖기 때문에 비대칭 탄소원자를 갖는 본 발명의 화합물은 디아스테레오머, 라세미체 또는 광학활성 형태로 존재할 수 있음이 이 분야 숙련인들에게 공지되어 있다. 이들 형태는 모두 본 발명의 영역내에 들어간다. 더욱 상세하게는, 본 발명은 에난티오머, 디아스테리오머, 라세미 혼합물 및 그외 이들의 혼합물을 포함한다.

옥사지논 (1) 은 하기 반응도식에 따라서 용이하게 입수 가능한 물질로부터 제조될 수 있다.

이와는 달리, 카르복실산 (33) 은 문헌 [Green et al., JACS, 5917 (1988]에 기재된 방법에 따라서 제조될 수 있다. β - 락탐 (32) 는 하기의 반응도식에 설명되어 있듯이, 식중 R₁및 R₃가 페닐이고, R₅및 R₆가 수소이며, R₂가 -0R₈(R₈은 에톡시에틸이다) 인 용이하게 입수 가능한 물질로부터 제조될 수 있다 :

시약 ; (a) 트리에틸아민, CH₂Cl₂, 25℃, 18 시간 ; (b) 4 당량의 질산암모늄, CH₃CN, -10℃, 10분 ; (c) KOH, 솔, H₂O, 0℃, 30 분 ; (d) 에틸비닐에테르, THF, 톨루엔 술폰산 (촉매), 0℃, 1.5 시간 ; (e) CH₃LI, 에테르, -73℃, 10 분; 벤조일클로라이드, -78℃, 1 시간.

출발물질들은 쉽게 구입할 수 있다. α - 아실옥시아세틸클로라이드는 3차 아민 존재하에 글리콜산으로부터 제조되며, 알데히드 및 p - 메톡시아닐린 으로부터 제조된 이민과 고리축합하여 1 - p - 메톡시페닐 - 3 - 아실옥시 - 4 - 아릴아제티딘 - 2 - 온을 수득한다.

p - 메톡시페닐기는 세륨 암모늄 니트레이트에 의한 산화로써 쉽게 제거될 수 있고, 아실옥시기는 이 분야 숙련인에게 친숙한 표준 조건하에 가수 분해되어 3 - 히드록시 - 4 - 아릴 아제티딘 - 2 - 온을 제공할 수 있다.

3 - 히드록실기는 1 - 에톡시에틸기와 같은 각종 표준 보호기에 의해 보호될 수 있다. 바람직하게는, 라세미화 3 - 히드록시 - 4 - 아릴아제티딘 - 2 - 온을 순수한 에난티오머로 용해한 후, 상응하는 2 - 메톡시 - 2 - ( 트리플루오로메틸 ) 페닐아세트산 에스테르의 재결정화에 의해 보호하고, 우선성 (dextrorotatory) 에난티오머만을 탁솔의 제조에 사용한다. 어떤 경우에도, 3 - (1 - 에톡시에톡시 ) - 4 - 페닐아제티딘 - 2 - 온을 - 78℃ 이하에서 염기, 바람직하게는 n - 부틸리튬과 아로일클로라이드로 처리함으로써 β - 락탐 (32) 로 전환시킬 수 있다.

하기 실시예로써 본 발명을 설명한다.

[실시예 1]

시스 - 2,4 - 디페닐 - 5 - (1 - 에톡시에톡시) - 4,5 - 디히드로 - 1,3 - 옥사진 - 6 - 온 (2)의 제조

시스 - 1 - p - 메톡시페닐 - 3 - 아세톡시 - 4 - 페닐아제티딘 - 2 - 온 : -20℃에서 CH₂Cl₂15ml에 용해시킨, 벤즈알데히드와 p - 메톡시아닐린으로부터 유도된 이민 962 mg (4.56 mmole)과 트리에틸아민 0.85 mL (6.07 mmole)의 용액에, CH2Cl2 15 mL에 α - 아세톡시아세틸클로라이드 413 mg (3.04 mmol)을 용해시킨 용액을 적가한다. 반응 혼합물을 18시간에 걸쳐 25℃까지 가온한다. 이어서, 반응 혼합물을 100 mL의 CH₂C_l2로 희석하고, 이 용액을 30 mL의 10% HCl 수용액으로 추출한다. 유기층을 30 mL 의 물과 30 mL 의 포화 중탄산나트륨 수용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축하여 고형물질을 수득한다. 고체를 50mL의 헥산으로 분쇄하고, 혼합물을 여과한다. 남은 고체를 에틸아세테이트/헥산으로 재결정하여 시스 - 1 - p - 메톡시페닐 - 3 - 아세톡시 - 4 - 페닐아제티딘 - 2 - 온 645 mg (68%)을 백색 결정으로서 수득한다. 융점 163℃.

시스 - 3 - 아세톡시 - 4 - 페닐아제티딘 - 2 - 온 :

-10℃에서 아세토니트릴 700mL에 20.2g의 시스 - 1 - p - 메톡시페닐 - 3 - 아세톡시 - 4 - 페닐아제티딘 - 2 - 온을 용해시킨 용액에, 물 450 mL 에 세륨 암모늄 니트레이트를 용해시킨 용액을 1 시간에 걸쳐 서서히 가한다. 이 혼합물을 30분간 -10℃에서 교반하고, 500mL의 에테르로 희석한다. 수성층을 2 x 100 mL 분량의 에테르로 추출하고, 합친 유기층을 2 x 100 mL 분량의 물, 2 x 100 mL 분량의 포화 증아황산나트륨 수용액, 2 x 100 mL 분량의 포화중탄산나트륨 수용액으로 세척하고, 농축하여 고체 18.5 g 으 수득한다. 아세톤 / 헥산으로 고체를 재결정하여 시스 - 3 - 아세톡시 - 4 - 페닐아제티딘 - 2 - 온 12.3 g (92%)을 백색결정으로서 수득한다. 융점 152 ∼154℃.

시스 - 3 - 히드록시 - 4 - 페닐아제티 - 2 - 온 :

0℃에서 THF 200mL와 1M 수산화칼륨 수용액 280 mL 의 혼합물에, THF 265 mL에 4.59 g (22.4 mmole)의 시스 - 3 - 아세톡시 - 4 - 페닐아제티딘 - 2 - 온을 용해시킨 용액을 적가 깔때기를 통해 40분간에 걸쳐 가한다. 용액을 0℃에서 1시간동안 교반하고, 100mL의 물과 100mL의 포화중탄산나트륨을 가한다. 이 혼합물을 4 x 200mL 분량의 에틸아세테이트로 추출하고, 합친 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 농축하여 라세미화 시스 - 3 - 히드록시 - 4 - 페닐아제티딘 - 2 - 온 3.54 g (97%) 백색 결정으로서 수득한다. 융점 147∼149℃. 그의 2 - 메톡시 - 2 - (트리플루오로메틸) 페닐아세트산 에스테르를 헥산/아세톤으로 재결정한 후 가수분해하여 상기 물질을 그의 에난티오머로 용해시킨다. [α]²⁵Hg177℃.

시스 - 3 - (1 - 에톡시에톡시) - 4 - 페닐아제티딘 - 2 - 온 :

0℃에서 THF 15mL에 시스 - 3 - 히드록시 - 4 - 페닐아제티딘 - 2 - 온 3.41 g (20.9 mmole)을 용해시킨 용액에 5mL의 에틸비닐 에테르와 20mg(0.2 mmole)의 메탄술폰산을 가한다. 이 혼합물을 0℃에서 20분간 교반하고, 20㎖의 포화증탄산타트륨 수용액으로 희석하고, 3 x 40㎖ 분량의 에틸아세테이트로 추출한다. 합친 에틸아세테이트층을 황산나트륨으로 건조시키고, 농축하여 시스 - 3 - (1 - 에톡시에톡시) - 4 - 페닐아제티딘 - 2 - 온 4.87g (99%)을 무색오일로서 수득한다.

시스 - 1 - 벤조일 - 3 - (1- 에톡시에톡시) - 4 - 페닐아제티딘 - 2 - 온:

-78℃에서 THF 40mL에 시스 - 3 - (1 - 에톡시에톡시) - 4 - 페닐아제티딘 - 2 - 온 2.35g (10 mmole)을 용해시킨 용액에 6.1 mL (10.07 mmole) 의 1.65 M n - 부틸리륨의 핵산 용액을 가한다. 이 혼합물을 -78℃ 에서 10분간 교반하고, THF 10 mL 에 벤조일 클로라이드 1.42g (10.1 mmole) 을 용해시킨 용액을 가한다. 이 혼합물을 -78℃에서 1 시간 동안 교반하고, 포화 증탄산나트륨 수용액 70mL 로 희석하고, 3 x 50 mL 분량의 에틸 아세테이트로 추출한다. 합친 에틸 아세테이트 추출액을 황산나트륨으로 건조시키고, 농축하여 오일 3.45g 을 수득한다. 이러한 오일을 에틸 이세테이트 / 핵산으로 용출시켜 실리카겔에 크로마토그래피하여 시스 - 1 - 벤조일 - 3 - (1 - 에톡시에톡시) - 4 - 페닐아제티딘 - 2 - 온 3.22g(95%) 을 무색 오일로서 수득한다.

2R, 3S, - N - 벤조일 - 0 - (1 - 에톡시에틸) - 3 - 페닐이소세린 :

O℃ 에서 THF 20mL 에 460 mg (1.36 mmole) 의 시스 - 1 - 벤조일 - 3 - (1 - 에톡시에톡시) - 4 - 페닐아제티딘 - 2 - 온을 용해시킨 용액에 13.5 mL 의 수산화 칼륨 1M 수용액 (13.5 mmole) 을 가한다. 이 혼합물을 0℃에서 10분간 교반하고, THF를 중발시킨다. 이 혼합물을 12 mL 의 1 NHCI 수용액과 30mL 의 클로로포름 사이에 분배한다. 수성층을 추가의 30 mL x 2분량의 클로로포름으로 추출한다. 합친 클로로포름 추출액을 황산나트륨으로 건조시키고, 농축하여 2R, 3S - N - 벤조일 - 0 - (1 - 에톡시에틸) - 3 - 페닐이소세린 ( 일반식 33, 식중 R1 및 R3 은 페닐이고 R2 는 에톡시에틸이다) 416 mg (86%) 을 수득한다.

시스 - 2,4 - 디페닐 - 5 - (1 - 에톡시에톡시) - 4,5 - 디히드로 - 1,3 - 옥사진 - 6 - 온 (2) :

THF 20mL 에 416mg(1.16 mmole)의 2R, 3S - N - 벤조일 - 0 - ( 1 - 에톡시에틸) - 3 - 페닐이소세린을 용해시킨 용액에 고체상의 칼륨 t - 부톡시드 216 mg (2.33 mmole)을 가하고, 이 혼합물을 25℃에서 30 분간 교반한다. THF 3.2mL 에 134mg (1.16 mmole)의 메탄술포닐 클로라이드를 용해시킨 용액을 가하고, 이 혼합물을 25℃에서 1.5시간 동안 교반한다. 이 혼합물을 80mL 의 헥산과 에틸하세테이트로 희석하고, 이 용액을 20mL 의 포화 중탄산나트륨 수용액과 10mL 의 염수로 추출한다. 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고, 농축하여 시스 - 2,4 - 디페닐 - 5 - (1 - 에톡시에톡시) - 4,5 - 디히드로 - 1,3 - 옥사진 - 6 - 온 (2) 256mg (65%) 을 무색 오일로서 수득한다.

[α]²⁵HG -22 ℃ (CHCl3, C 1.55)

[실시예 2]

[탁솔의 제조]

작은 반응 용기에 (-) - 시스 - 2,4 - 디페닐 - 5 - (1 - 에톡시에톡시) - 4,5 - 디히드로 - 1,3 - 옥사진 - 6 온 (2) 77mg (0.218 mmole), 7 - 0 - 트리에틸실릴 박카틴 III 40 mg (0.057 mmole), 4 - 디메틸아미노피리딘 (DMAP) 6.9mg (0.057 mmole) 및 피리딘 0.029 mL을 가한다. 이 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하고, 100mL의 에틸아세테이트로 희석한다. 에틸아세테이트 용액을 20mL 의 10% 황산구리 수용액으로 추출하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축한다. 잔류물을 에틸아세테이트로 용출시켜 실리카겔의 플러그를 통해 여과한다. 에틸아세테이트 / 핵산으로 용출시켜 실리카겔에 플래쉬 크로마토그래피한 다음, 에틸아세테이트 / 헥산으로 재결정하여 약 2 : 1의 디아스테레오며 혼합물인 2' - 0 -(1 - 에톡시에틸) - 7 - 0 - 트리에틸실릴 탁솔 46 mg (77%), 및 7 - 0 트리에틸실릴 박카틴 III 9.3mg (23%) 을 수득한다. 소모된 7 - 0 - 트리에틸실릴 박카틴 III 을 기준으로 하는 수율은 정량적이다.

2' - (1 - 에톡시에틸) - 7 - 0 - 트리에틸실릴 탁솔의 5mg 샘플을 2 mL의 에탄올에 용해시키고, 0.5% HCI 수용액 0.5mL 을 가한다. 이 혼합물을 0℃에서 30 시간 동안 교반하고, 50mL 의 에틸아세테이트로 희석한다. 이 용액을 20mL 의 포화 중탄산나트륨 수용액으로 추출하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축한다. 잔류물을 에틸아세테이트/헥산으로 용출시켜 실리카겔에 컬럼 크로마토그래피하여 정제해서 모든 점이 상기 샘플과 동일한 탁솔 3.8 mg(약 90 %) 을 수득한다.

[실시예 3]

N - 데벤조일 - N - t - 부록시카르보닐 탁솔의 제조

2 - t - 부톡시 - 4 - 페닐 - 5 - (1 - 에톡시에톡시) - 4,5 - 디히드로 - 1,3 - 옥사진 - 6 - 온 : THF 20mL 에 409 mg (1.16 mmole) 의 N - t - 부톡시카르보닐 - 0 - (1 - 에톡시에틸) - 3 - 디페닐이소세린 (3)을 용해시킨 용액에 고체상의 칼륨 t - 부톡시드 261 mg (2.33 mmole) 을 가하고, 이 혼합물을 25℃에서 30 분간 교반한다. THF 3.2 mL에 134 mg (1.16 mmole) 의 메탄술포닐 플로라이드를 용해시킨 용액을 가하고, 이 혼합물을 25℃에서 1.5 시간동안 교반한다. 이 혼합물을 80mL 의 핵산과 에틸아세테이트로 희석하고, 이 용액을 20mL의 포화 중탄산나트륨 수용액과 10 mL의 염수로 추출한다. 유기상을 황산 나트륨으로 건조시키고, 농축하여 2 - t - 부톡시 - 4 - 페닐 - 5 - (1 - 에톡시에톡시) - 4,5 - 디히드로 - 1,3 - 옥사진 - 6 -온 235mg(70%) 을 무색 오일로서 수득한다.

N - 데벤조일 - N - t - 부톡시카르보닐 탁솔 :

자은 반응 용기에 2 - t - 부톡시 - 4 - 페닐 - 5 - (1-에톡시에톡시) - 4,5 - 디히드로 - 1,3 - 옥사진 - 6 - 온 73mg(0.218 mmole), 7 - 0 - 트리에틸실릴 박카틴 III 40mg (0.057 mmole), 4 - 디메틸아미노 피리딘 (DMAP) 6.9mg (0.057 mmole) 및 피리딘 0.029 mL을 가한다. 이 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하고, 100 mL 의 에틸하세테이트로 희석한다. 에틸아세테이트 용액을 20mL 의 10% 황산구리 수용액으로 추출하고, 황산나트륨으로 건조시키고 농축한다. 잔류물을 에틸아세테이트로 용출시켜 실리카겔의 플러그를 통해 여과한다. 에틸아세테이트 / 헥산으로 용출시켜 실리카겔에 플래쉬 크로마토그래피한 다음, 에틸아세테이트 / 헥산으로 재결정하여 약 1 : 1의 디아스테레오머 혼합물인 N - 데벤조일 - N - t - 부톡시카르보닐 - 2' - (1 - 에톡시에톡시) - 7 - 0 - 트리에틸실린 탁솔 44mg (73%), 및 7 - 0 - 트리에틸실릴 박카틴III 9.3 mg (23%) 을 수득한다.

N - 데벤조일 - N - t - 부톡시카르보닐 - 2' - (1 - 에톡시에톡시) - 7 - 0 - 트리에틸실릴 탁솔의 5mg 샘플을 에탄올 2mL 에 용해시키고, 0.5 mL의 0.5% HCI 수용액을 가한다. 이 혼합물을 0℃에서 30시간 동안 교반하고, 50mL의 에틸아세테이트로 희석한다. 이 용액을 20mL의 포화 중탄산나트륨 수용액으로 추출하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축한다. 잔류물을 에틸아세테이트 / 핵산으로 용출시켜 실리카겔에 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 N - 데벤조일 - N - t - 부톡시카르보닐 탁솔 3.8mg(약 90%)을 수득한다.

[실시예 4]

N - 데벤조일 - N - t - 부톡시카르보닐 - 2' - (1 - 에톡시에틸) - 3' - 페닐 탁솔의 제조

2 - t - 부톡시 - 4,6 - 디페닐 - 5 - ( 1 - 에톡시에톡시) - 4,5 - 디히드로 - 1,3 - 옥사진 - 6 - 온 :

THF 20mL에 497mg91.16 mmole)의 N - t - 부톡시카르보닐 - 0 - (1 - 에톡시에틸) - 3,3 - 디페닐이소세린 (3)을 용해시킨 용액에 고체상의 칼륨 t - 부톡시드 261mg (2.33 mmole) 을 가하고, 이 혼합물을 25℃에서 30분간 교반한다. THF 3.2mL에 134mg (1.16 mmole)의 메탄술포닐 클로라이드를 용해시킨 용액을 가하고, 이 혼합물을 25℃에서 1.5시간 동안 교반한다. 혼합물을 80mL 의 헥산과 에틸아세테이트로 희석하고, 이 용액을 20mL의 포화 중탄산나트륨 수용액과 10mL 의 염수로 추출한다. 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고, 농축하여 2 - t - 부톡시 - 4,4 - 디페닐 - 5 - 트 ( 1 - 에톡시에톡시) - 4,5 - 디히드로 - 1,3 - 옥사진 - 6 - 온 243mg (59%)을 무색 오일로서 수득한다.

N - 데벤조일 - N - t - 부톡시카르보닐 - 3' - 페니탁솔 : 작은 반응 용기에 2 - t - 부톡시 - 4,4 - 디페닐 - 5 - ( 1 - 에톡시에톡시) - 4,5 - 디히드로 - 1,3 - 옥사진 - 6 - 온 90mg (0.218 mmole), 7 - 0 - 트리에틸실릴박카틴 III 40mg (0.057 mmole), 4 - 디메틸아미노피리딘 (DMAP) 6.9mg (0.057 mmOLE) 및 피리딘 0.029 mL을 가한다. 이 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하고, 100mL 의 에틸아세테이트로 희석한다. 에틸아세테이트 용액을 20mL의 10% 황산구리 수용액으로 추출하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축한다. 잔류물을 에틸아세테이트로 용출시켜 실리카겔의 플러그를 통해 여과한다. 에틸아세테이트 / 핵산으로 용출시켜 실리카겔에 플래쉬 크로마토그래피한 다음, 에틸아세테이트 / 핵산으로 재결정하여 약 3 : 1의 디아스테레오머 혼합물인 N - 데벤조일 - N - t - 부톡시크르보닐 - 2' - (1 - 에톡시에틸) - 3' - 페닐 - 7 - 0 - 트리에틸실릴 탁솔 44mg(66%) 을 수득한다.

N - 데벤조일 - N - t - 부톡시카르보닐 - 2' - (1 - 에톡시에틸) - 3' - 페닐 - 7 - 0 - 트리에틸실릴 탁솔의 5 mg 샘플을 에탄올 2mL에 용해시키고, 0.5mL 의 0.5% HCI 수용액을 가한다. 이 혼합물을 0℃에서 30분간 교반하고, 50mL의 에틸아세테이트로 희석한다. 이 용액을 20mL의 포화 중탄산나트륨 수용액으로 추출하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축한다. 잔류물을 에틸아세테이트 / 핵산으로 용출시켜 실리카겔에 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 N - 데벤조일 - N - t - 부톡시카르보닐 - 3' 페닐 탁솔 4.0mg (약 90%) 을 수득한다.

[실시예 5]

2,4 - 디페닐 - 5 - (1 - 에톡시에톡시) - 5 - 메틸 - 4,5 - 디히드로 - 1,3 - 옥사진 - 6 - 온의 제조

THF 20mL 에 430mg (1.16 mmole)의 N - 벤조일 - 0 - (1 - 에톡시에틸) -2 - 메틸 - 3 - 페닐이소세린을 용해시킨 용액에 고체상의 칼퓸 t - 부톡시드 261 mg (2.33 mmole)을 가하고, 이 혼합물을 25℃에서 30분간 교반한다. THF 3.2 mL 에 134 mg (1.16 mmole)의 메탄술포닐 클로라이드를 용해시킨 용액을 가하고, 이 혼합물을 25℃에서 1.5시간동안 교반한다. 이 혼합물을 80 mL 의 헥산과 에틸아세테이트로 희석하고, 이 용액을 20mL의 포화 중탄산나트륨 수용액과 10mL의 염수로 추출한다. 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고, 농축하여 2,4 -디페닐 - 5 - ( 1 - 에톡시에톡시) - 5 - 메틸 - 4,5 - 디히드로 - 1,3 - 옥사진 - 6 - 온 270 mg(76%) 을 무색 오일로서 수득한다.

[실시예 6]

3' - 메틸 탁솔

작은 반응 용기에 2,4 - 디페닐 - 5 - ( 1 - 에톡시에톡시) - 5 - 메틸 - 4,5 - 디히드로 - 1,3 - 옥사진 - 6 - 온 77mg (0.218mmole), 7 - 0 - 트리에틸실릴 박카틴 III 40mg (0.057 mmole), 4 - 디메틸아미노 피리딘 (DMAP) 6.9mg(0.057 mmole) 및 피리딘 0.029 mL을 가한다. 이 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하고, 100mL의 에틸아세테이트로 희석한다. 에틸아세테이트 용액을 20mL의 10% 황산구리 수용액으로 추출하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축한다. 잔류물을 에틸아세테이트로 용출시켜 실리카겔의 플러그를 통해 여과한다. 에틸아세테이트 / 헥산으로 용출시켜 실리카겔에 플래쉬 크로마토그래피한 다음 에틸아세테이트 / 헥산으로 재결정하여 약 1 : 1 의 디아스테레오머 혼합물인 2' - ( 1 - 에톡시 - 에틸) - 3' - 메틸 - 7 - 0 - 트리에틸실릴 탁솔 32mg (53%)을 수득한다.

2' - (1 - 에톡시에틸) - 3' - 메틸 - 7 - 0 - 트리에틸실릴 탁솔의 5mg 샘플을 2mL의 에탄올에 용해시키고, 0.5mL의 0.5% HCI 수용액을 가한다. 이 혼합물을 0℃에서 30시간동안 교반하고, 50mL 의 에틸아세테이트로 희석한다. 이 용액을 20mL의 포화 중탄산나트륨 수용액으로 추출하고, 황산 나트륨으로 건조시키고, 농축한다. 잔류물을 에틸아세테이트 / 헥산으로 용출시켜 실리카겔에 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 3' - 메틸 탁솔 3.9mg (약 90%)을 수득한다.

이상에서 나타내었듯이, 본 발명이 여러가지 목적들이 달성되었음을 알 수 있다.

본 발명의 영역에서 벗어나지 않는 한 상기 조성물 및 제조법에서 여러가지 변화가 가능하므로, 상기 기술내용에 포함된 것들은 모두 설명을 위한 것이며, 제한적인 의미는 아니다.

Claims

하기 일반식의 옥사지는

[상기식중,

R₁은 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴, 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 -0R7 (식중, R7은 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴 또는 헤테로아릴이고 ;

R₈은 에톡시에틸, 2,2,2, - 트리클로로에톡시메틸 또는 그의 히드록실 보호기이며 ;

R₃은 수소 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴, 알킬, 알케닐, 또는 알키닐이다.]
제1항에 있어서 히드록실 보호기가 아세탈, 에테르, 에스테르 및 카르보네이트로 구성된 군으로 부터 선택된 화합물.
제1항에 기재된 화합물의 에난티오 및 디아스테레오머.
제1항에 있어서, R₁이 아릴이고 ; R₈이 에톡시에틸 또는 2,2,2, - 트리클로로에톡시메틸이며 : R3이 아릴인 화합물.
제1항에 있어서, R₁및 R₃이 페닐인 화합물.
제5항에 있어서, R₈이 에톡시에틸 또는 2,2,2, - 트리클로로에톡시메틸인 화합물.
알코올을 하기 일반식의 옥사지논과 접촉시켜 탁솔의 중간체를 제조하는 방법에 있어서, 옥사지논을 알코올과 반응시키기에 충분한 양의 활성화제의 존재하에 상기 알코올과 옥사지논의 접촉을 수행하여 탁솔 합성에 중간체로서 사용하기에 적합한 β - 아미도 에스테르를 형성하는 것을 특징으로 하는 탁솔 중간체의 제조방법.

[상기식중, R₁은 아릴, 치환아릴, 헤테로아릴, 알킬, 알케닐, 알키닐 또는-0R₇(여기서, R₇은 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 또는 헤테로아릴이다) 이고 ; R₂및 R₅는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴 및 -0R₈(여기서, R₈은 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 치환아릴, 헤테로아릴 또는 히드록실 보호기이다 )로부터 독립적으로 선택되며 ; R₃및 R₆은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 치환아릴, 및 헤테로아릴로 부터 독립적으로 선택된다]
제7항에 있어서, 아릴이 C₆∼₁₅아릴이고, 알킬이 C₁∼₁₅알킬이며, 알케닐이 C₈∼₁₅알케닐이고, 알키닐이 C₂∼₁₅알키닐인 방법
제7항에 있어서, 히드록실 보호기가 아세탈, 에테르, 에스테르 및 카르보네이트로부터 선택되는 방법.
제7항에 있어서, R₁이 아릴이고, R₂가 -0R₈[ 여기서, R₈은 에록시에틸 또는 2,2,2, 트리크로로에톡시메틸이다. ] 이며, R₃가 아릴인 방법.
제7항에 있어서, 알코올이 하기 일반식을 갖는 방법.

[상기식중, R₄는 히드록실 보호기, Ph는 페닐, 및 Ac는 아세틸이다]
제11항에 있어서, R₄가 에테르, 에스테르, 카르보네이트 및 실릴기로부터 선택되는 방법.
제7항에 있어서, 활성화제가 3차 아민인 방법.
제7항에 있어서, 활성화제가 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, N - 메틸이미다졸 또는 4 - 디메틸아미노피리딘인 방법.
알코올을 하기 일반식의 옥사지논과 접촉시켜 탁솔을 제조 하는 방법에 있어서, 옥사지논을 알코올과 반응시키기에 충분한 양의 활성화제의 존재하에 상기 알코올과 옥사지논의 접촉을 수행하여 탁솔 합성에 중간체로서 사용하기에 적합한 β - 아미도 에스테르를 형성하고 상기 중간체를 탁솔로 전환시키는 것을 특징으로 하는 탁솔의 제조방법.

[ 상기식중, R₁은 아릴, 치환아릴, 헤테로아릴, 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 -0R₇(R₇은 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴 또는 헤테로아릴이다) 이고 ; R₈은 에톡시에틸, 2,2,2, - 트리클로로에톡시메틸 또는 그외 히드록실 보호기이며 ; R₃은 수소 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴, 알킬, 알케닐 또는 알키닐이다].
제15항에 있어서 아릴이 C₆∼₁₅알키닐인 방법.
제15항에 있어서, 알콜이 하기 일반식을 갖는 방법.

[상기식중, R₄는 히드록실 보호기, Ph는 페닐 및 Ac 는 아세틸이다].
17항에 있어서, 활성화제가 3차 아민인 방법.
하기 일반식 ;

[상기식중, R₁은 아릴, 치환아릴, 헤테로아릴, 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 -0R₇(여기서 R₇은 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴 또는 헤테로아릴이다) 이고 ; R₅는 수소이고 ; R₂는 -0R₈(여기서, R₈은 히드록실 보호기이다)이며 ; R₃및 R₆는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 치환아릴 및 헤테로아릴로 부터 독립적으로 선택된다] 의 옥사지논을 하기 일반식 ;

[상기식중, A, B, E, F, G, I, J, K, 및 M은 하기에 정의되는 바와 같으면, X, 및 X2 는 독립적으로 히드록시 보호기이다].

의 알코올과 접촉시켜 옥사지논을 알코올과 반응시키기에 충분한 양의 활성화제의 존재하에 상기 옥사지논과 상기 알코올의 접촉을 수행하여 탁솔 합성에 중간체로서 사용하기에 적합한 β - 아미도 에스테르를 형성하고, 상기 중간체를 탁솔로 전환시킴을 특징으로 하는, 하기 일반식의 탁솔의 제조방법.

[상기식중, A 와 B 는 독립적으로 수소 또는 저급 알카노일옥시, 알케노일옥시, 알키노일옥시 또는 아릴로일옥시이거나, A 와 B 는 함께 옥소를 형성하며 ; L 과 D는 독립적으로 수소 또는 히드록시 또는 저급 알카노일옥시, 알케노일옥시, 알키노일옥시 또는 아리로일옥시이며 ; E 와 F 는 독립적으로 수소 또는 저급 알카노일옥시, 알케노일옥시, 알키노일옥시 또는 아릴로일옥시이거나, 또는 ; E 와 F는 함께 옥소를 형성하며 E 와 F 는 함께 옥소를 형성하고 ; G는 수소 또는 히드록시 또는 저급 알카노일옥시, 알케노일옥시, 알키노일옥시 또는 아릴로일옥시이거나, G 와 M 이 함께 옥소 또는 메틸렌을 형성하거나, G 와 M 이 함께 옥시란을 형성하거나, M 과 F 가 함께 옥세탄을 형성하며 ; J는 수소, 히드록시 또는 저급 알카노일옥시, 알케노일옥시, 알키노일옥시 또는 아릴로옥시이거나, I는 수소, 히드록시 또는 저급 알카노일옥시, 알케노일옥시, 알키노일옥시 또는 아릴로일옥시이거나 ; 또는 I 와 J 는 함께 옥소를 형성하고 ; K 는 수소, 히드록시 또는 저급 알콕시, 알카노일옥시, 알케노일옥시, 알키노일옥시 또는 아릴로일옥시이고 ; P 와 Q 는 독립적으로 수소 또는 저급 알카노일옥시, 알케노일옥시, 알키노일옥시 또는 아릴로일옥시이거나, P 와 Q 는 함께 옥소를 형성하고 ; S 는 히드록시이고, T는 수소이고 ; U 와 V 는 독립적으로 수소, 히드록시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴 또는 치환된 아릴이고 ; W는 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알킬옥시, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 아릴옥시 또는 헤테로아릴 옥시기이다].
제19항에 있어서, 상기 활성화제가 3차 아민인 방법.
제19항에 있어서, 상기 활성화제가 트리에틸아민, 디이소프로필 에틸아민, 피리딘, N - 메틸 이미다졸 또는 4 - 디메틸아미노피리딘인 방법.
제19항에 있어서, 상기 알코올이 하기 일반식을 갖는 방법.

[상기식중, R₄는 히드록실 보호기, Ph는 페닐 및 Ac 는 아세틸이다.]
제22항에 있어서 R₁및 R₃가 페닐이고, R₆는 수소인 방법.
제23항에 있어서, 상기 활성화제가 트리에틸아민, 디이소프로필 에틸아민, 피리딘, N - 메틸이미다졸 또는 4 - 디메틸아미노피리딘인 방법.