CZ2003837A3 - Způsob pro snížení toxicity při kombinovaných chemoterapiích - Google Patents

Způsob pro snížení toxicity při kombinovaných chemoterapiích Download PDF

Info

Publication number
CZ2003837A3
CZ2003837A3 CZ2003837A CZ2003837A CZ2003837A3 CZ 2003837 A3 CZ2003837 A3 CZ 2003837A3 CZ 2003837 A CZ2003837 A CZ 2003837A CZ 2003837 A CZ2003837 A CZ 2003837A CZ 2003837 A3 CZ2003837 A3 CZ 2003837A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
methylcarbonattaxol
doxorubicin
desacetyl
manufacture
pharmaceutical composition
Prior art date
Application number
CZ2003837A
Other languages
English (en)
Inventor
Luca Gianni
Giorgio Minotti
Original Assignee
Bristol-Myers Squibb Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol-Myers Squibb Company filed Critical Bristol-Myers Squibb Company
Publication of CZ2003837A3 publication Critical patent/CZ2003837A3/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
    • A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
    • A61K31/704—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin attached to a condensed carbocyclic ring system, e.g. sennosides, thiocolchicosides, escin, daunorubicin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S435/00—Chemistry: molecular biology and microbiology
    • Y10S435/81—Packaged device or kit

Description

Tento vynález se týká oblastí onkologie a zlepšených režimů chemoterapie.
Dosavadní stav techniky
Bylo ukázáno, že Taxol® (paclitaxel) má výbornou protinádorovou účinnost in vivo. Taxol® byl použit při léčbě mnoha karcinomů, včetně rakoviny prsu, vaječníků a plic.
Klinické použití doxorubicinu (DOX), anthracyklinu, při léčbě rakoviny je omezeno možným vývojem chronické kardiomyopatie a městnavého srdečního selhání, zejména v případě, kdy kumulativní dávka překračuje asi 500 mg/m2. Bylo ukázáno, že kombinování DOX s paclitaxelem (PTX) způsobuje nepřijatelný výskyt srdečních příhod při kumulativních dávkách anthracyklinu nižších než 500 mg/m2.
Z důvodu takového zvýšení kardiotoxicity musi být sníženy kumulativní dávky DOX na asi 360 mg/m2 v případě, že anthracyklin je podáván společně s PTX. Existují vědecké články, které ukazují, že kombinovaná léčba s docetaxelem (DCT) by neměla zvyšovat kardiotoxicitu DOX. Avšak je pozoruhodné, že velmi málo pacientů v těchto studiích bylo vystaveno kumulativním dávkám DOX vyšším než asi 360 až 400 mg/m2.
Dvouelektronová redukce karbonylové skupiny v bočním řetězci DOX přemění anthracyklin na jeho dihydroxymetabolít (sekundární alkohol) nazvaný doxorubicinol (DOXol). Tato reakce je katalyzována NADPH oxidoreduktázami umístěnými v cytosolu. Stále se zvyšuje jistota, že DOXol může být důležitý mediátor kardiotoxicity. Jednoelektronová redukce chinonové části v tetracyklickém kruhu DOX vytváří semichinon, který se oxiduje za opětného vzniku původního anthracyklinu prostřednictvím redukce kyslíku na volné radikály. Tato reakce je katalyzována několika reduktázami včetně mikrosomální NADPH cytochrom P-450 reduktázy a mitochondriální NADH dehydrogenázy. Úloha volných radikálů při kardiotoxicitě vyvolané anthracyklinem je diskutabilní, ale tyto species mohou hrát jednoznačnější úlohu v případě, že jsou synergizovány současnou tvorbou DOXol.
Je zřejmé, že v oboru onkologie jsou potřebné kombinované režimy chemoterapie, které mají lepší účinnost a bezpečnost.
Podstata vynálezu
V souladu s tímto vynálezem je poskytnut způsob léčby rakoviny zahrnující podávání 4-desacetyl-4methylkarbonattaxolu a doxorubicinu pacientovi, který to potřebuje. Překvapivě bylo zjištěno, že 4-desacetyl-4methylkarbonattaxol nestimuluje tvorbu kardiotoxických vedlejších produktů doxorubicinu. V jednom provedení tohoto vynálezu jsou 4-desacetyl-4-methylkarbonattaxol a doxorubicin podávány pacientovi postupně v jakémkoliv pořadí. V alternativním provedení 4-desacetyl-4methylkarbonattaxol a doxorubicin jsou podávány současně. Výhodně jsou tyto látky podávány postupně, přičemž doxorubicin je podáván jako první.
Tento vynález také poskytuje chemoterapeutický prostředek obsahující chemoterapeutický účinné množství 4desacetyl-4-methylkarbonattaxoiu a doxorubicinu. V dalším provedení tohoto vynálezu je tento chemoterapeutický prostředek připraven ve farmaceuticky přijatelném nosiči. Alternativně může být každá látka, 4-desacetyl-4- 3 methylkarbonattaxol a doxorubicin, připravena samostatně pro usnadnění postupného podávání těchto prostředků.
Farmaceutické prostředky mohou být podávány jakýmkoliv způsobem a v jakémkoliv množství vhodném pro vyvolání požadovaného protirakovinného účinku. V jednom provedení jsou 4-desacetyl-4-methylkarbonattaxol a doxorubicin podávány odděleně infúzi pacientovi s časovým intervalem mezi infúzemi v rozmezí od asi 30 minut do asi 24 hodin, přičemž je výhodný časový interval 1 hodina. Také je výhodné intravenózní podávání látek.
Stručný popis obrázků na výkresech
Obrázek 1 schematicky znázorňuje metabolickou přeměnu doxorubicinu na vedlejší toxické produkty.
Obrázky 2A-2C zobrazují struktury paclitaxelu (PTX) (Obr. 2A); docetaxelu (DCT) (Obr. 2B); a 4-desacetyl-4methylkarbonattaxolu (Obr.20).
Obrázek 3 ukazuje, že PTX a DCT stimulují tvorbu DOXolu v srdečním cytosolu. 4-Desacetyl-4methylkarbonattaxol nestimuloval při testovaných koncentracích tvorbu DOXolu. *P = <0,05.
Obrázky 4A a 4B ukazují, že PTX a DCT stimulují přeměnu doxorubicinonu (dále aglykonu DOX) na doxorubicinolon (dále aglykon DOXol)(obr. 4A). 4-Desacetyl4-methylkarbonattaxol nestimuloval tuto přeměnu (obr. 4B) *P = <0,025 vůči kontrole.
Obrázky 5A a 5B ukazují, že jak PTX, tak i DCT stimulují NADPH oxidaci způsobenou deoxycholátem solubilizovanými mikrosomy izolovanými z lidského srdce v případě, že byly inkubovány s DOX (Obr.SA). 4-Desacetyl4-methylkarbonattaxol stimuloval tuto oxidaci pouze u • · · ·
a «?
• · · « · · ♦ · · · ·· ·* • · · · t · · · • · · · • « · ·»· • · · • · · · nejvyšších testovaných koncentrací (obr. 5B) *P = <0,05 vůči kontrole.
Obrázek 6 ukazuje, že DOX zvyšuje tvorbu superoxidového aniontu. Použití 10 μΜ PTX nebo DCT způsobilo významné zvýšení tvorby superoxidového aniontu, zatímco 4-desacetyl-4-methylkarbonattaxol nezvyšoval tvorbu superoxidového aniontu. *P = <0,025 vůči DOX; **P = NS vůči DOX.
Podrobný popis vynálezu
Byla provedena systematická studie ke zjištění zda 4desacetyl-4-methylkarbonattaxol zvyšuje DOXol a volné radikály v srdci. Bylo provedeno paralelní srovnání PTX,
DCT a 4-desacetyl-4-methylkarbonattaxolu. Studie ukázala, že s dávkou související působení doxorubicinu (DOX) vyvolávající kardiotoxicitu je zvyšováno paclitaxelem (PTX), ale ne docetaxelem (DCT). Avšak je možné, že snížené kardiotoxické účinky kombinací DOX-DCT mohou být způsobeny podáváním nižších kumulativních dávek DOX. Ke zjištění mechanismů a analogové specifičnosti interakcí DOX-taxan bylo provedeno hodnocení stanovení účinků PTX, DCT a nového taxanu, 4-desacetyl-4-methylkarbonattaxolu, na metabolickou přeměnu DOX na toxické látky v lidském myokardu. Metabolismus DOX byl hodnocen v subcelulárních frakcích myokardiálních vzorků získaných během aortokoronárního transplantačního přemostění. Byla měřena tvorba DOX metabolitů, které zprostředkovávají akutní a chronické fáze kardiotoxicity (volné radikály kyslíku, aglykonický alkoholový metabolit doxorubicinolonu a glykosidický alkoholový metabolit doxorubicinolu). PTX a DCT (1 μΜ) zvyšují cytoplazmatickou přeměnu DOX a doxorubicinonu na doxorubicinol a doxorubicinolon, [doxorubicinol: od 0,46 ±0,04 do 1,1 ±0,2 a 1,2 ±0,2 nmol/mg proteinu/4 h ;
• · • · · · · · doxorubicinolon: od 0,8 ±0,1 do 1,4 ±0,2 a 1,3 ±0,2 nmol/mg proteinu/4 h ; n=3, P < 0,05). PTX a DOX (10 μΜ) také zvyšují oxidačně redukční cyklování DOX s kyslíkem a následně i tvorbu radikálů superoxidového aniontu v mikrosomálních frakcích (od 1,6 ±0,1 do 2,2 ±0,2 a 2,4 ±0,2 nmol/mg proteinu/min ; n = 4 - 10, P < 0,05). Za srovnatelných podmínek 4-desacetyl-4-methylkarbonattaxol nezvyšoval tvorbu doxorubicinolu, doxorubicinolonu nebo radikálů superoxidového aniontu. Jak je popsáno v tomto vynálezu, komerčně dostupné taxany PTX a DCT, ale ne 4desacetyl-4-methylkarbonattaxol, mají potenciál zvyšovat hladiny toxických metabolitů DOX v lidském myokardu. Na rozdíl od doporučené léčby pacientů s nemocným srdcem prostřednictvím DOX a PTX nebo DCT tyto výsledky naznačují menší kardiotoxický potenciál, jestliže je kombinován 4desacetyl-4-methylkarbonattaxol s DOX. Výhodně vyšší kumulativní dávka doxorubicinu může být použita v kombinaci s 4-desacetyl-4-methylkarbonattaxoiem oproti kombinacím doxorubicinu s PTX nebo DCT.
Enzymy DOX metabolismu jsou silně druhově specifické.
Z důvodu vyloučení potenciálních chyb spojovaných se studiemi v modelech se zvířaty bylo rovněž použito i stanovení in vitro ve vzorcích z lidského srdce. Toto stanovení zahrnuje izolaci jak cytosolických frakcí vytvářejících DOXol, tak i mikrosomálních frakcí přeměňujících DOX na volné radikály.
Materiály a způsoby syntézy 4-desacetyl-4methylkarbonattaxolu jsou uvedeny v PCT/US93/12173 a EP 0604910B1, na které se tímto odkazuje. V rozsahu tohoto vynálezu jsou rovněž i farmaceuticky přijatelné soli 4desacetyl-4-methylkarbonattaxolu, které také mají sníženou schopnost stimulovat tvorbu kardiotoxických vedlejších produktů. Takové soli, jako je například hydrochlorid nebo « · · · sodné soli, mohou být připraveny následujícími pracovními postupy, které jsou známé odborníkům v oboru.
Také jsou popsány způsoby podávání chemoterapeutických látek podle tohoto vynálezu. Doxorubicin a 4-desacetyl-4methylkarbonattaxol mohou být podávány pacientovi současně nebo mohou být podávány postupně v jakémkoliv pořadí. Ve výhodném provedení je nejprve podáván anthracyklin, doxorubicin. Po časovém intervalu přibližně 30 minut až 24 hodin je podáván 4-desacetyl-4-methylkarbonattaxol. Dávkování vhodná pro podávání chemoterapeutických prostředků podle tohoto vynálezu jsou uvedena dále v textu. Nezávisle na tom, zda jsou prostředky podávány postupně nebo současně, mohou být aplikovány v jakémkoliv množství nebo jakýmkoliv způsobem účinným pro léčbu rakoviny.
V tomto textu použitý výraz „chemoterapeuticky účinné množství označuje dostatečné množství sloučenin podle tohoto vynálezu k vyvolání požadovaného protirakovinného účinku. Přesné vyžadované množství se bude lišit v závislosti na osobě pacienta, způsobu podávání chemoterapeutických sloučenin a podobně.
Tento vynález dále poskytuje chemoterapeutické prostředky obsahující jak 4-desacetyl-4methylkarbonattaxol, tak i doxorubicin. Alternativně chemoterapeutické farmaceutické prostředky podle tohoto vynálezu obsahují jednu z výše uvedených sloučenin jako aktivní složku společně s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo pomocným prostředkem. V tomto provedení jsou 4desacetyl-4-methylkarbonattaxol a doxorubicin připravovány odděleně.
Prostředky léčivých přípravků podle tohoto vynálezu mohou být připraveny v různých formách pro podávání včetně tablet, kapslí, pilulek nebo dražé, nebo mohou být plněny do vhodných obalů jako jsou kapsle, nebo v případě suspenzí
9· · · ··
9 ·
9 9
9 9
9 9 9
9 * * mohou být plněny do lahví. V tomto textu použitý výraz „farmaceuticky přijatelný nosič zahrnuje všechna rozpouštědla, ředidla, jiná kapalná vehikula, disperze, suspenzní pomocné látky, povrchově aktivní přísady, konzervační prostředky, tuhá pojivá, maziva a podobně, které jsou vhodné do určitých požadovaných dávkovačích forem. V publikaci Remington's Pharmaceutical Sciences, Fifteenth Edition, E. W. Martin (Mack Publishing Co.,
Easton PA 1975) jsou popsána různá vehikula nebo nosiče používané při přípravě farmaceutických prostředků a rovněž i známé pracovní postupy pro jejich přípravu. Použití nosiče je v rozsahu tohoto vynálezu, vyjma těch případů, kdy jakýkoliv běžný nosič je neslučitelný se sloučeninami podle tohoto vynálezu z důvodu vyvolávání nežádoucího biologického účinku nebo jiné interakce škodlivým způsobem s jakoukoliv jinou složkou tohoto farmaceutického prostředku.
U kombinovaných farmaceutických prostředků podle tohoto vynálezu mohou být aktivní látky přítomny v množství od alespoň asi 0,1 hmotn. % do asi 95 hmotn. % z celkové hmotnosti těchto prostředků, včetně nosiče a pomocných prostředků. Výhodně se poměr aktivní látky pohybuje od asi 1 hmotn. % do asi 75 hmotn. % z hmotnosti prostředku.
K úpravě prostředku pro enterální nebo parenterální podávání mohou být použity vhodné farmaceutické organické nebo anorganické tuhé nebo kapalné nosiče. Mezi nosiče vhodné pro léčiva podle tohoto vynálezu například patří želatina, laktóza, škrob, stearat hořečnatý, mastek, rostlinné a živočišné tuky a oleje, guma, polyalkylenglykol, jiná známá vehikula a ředidla.
Chemoterapeutické prostředky popsané v tomto vynálezu jsou výhodně připravovány v dávkovači jednotkové formě pro usnadnění podávání a rovnoměrnost dávkování. Výraz „dávkovači jednotková forma použitý v tomto textu označuje fyzikálně oddělenou jednotku chemoterapeutického prostředku určenou pro pacienta, který má být léčen. Každá dávka by měla obsahovat množství vypočtené aktivní látky k vyvolání požadovaného terapeutického účinku buď samotné nebo ve spojení s vybraným farmaceutickým nosičem. Obvykle anthracykliny, včetně doxorubicinu, jsou podávány v dávkovačích jednotkách v rozmezí od asi 40 mg do asi 200 mg aktivní látky, přičemž výhodný je rozsah od asi 40 do asi 150 mg. Obvykle taxany, včetně 4-desacetyl-4methylkarbonattaxolu, jsou podávány v dávkovačích jednotkách v rozmezí od asi 50 mg do asi 380 mg aktivní látky, přičemž výhodný je rozsah od asi 50 do asi 300 mg. Chemoterapeuticky kombinované prostředky podle tohoto vynálezu mohou být podávány orálně, parenterálně, intramuskulární injekcí, intraperitoneální injekcí, intravenózní infúzí nebo podobně. Intravenózní podávání je zvláště výhodné. Chemoterapeutické prostředky podle tohoto vynálezu jsou obvykle podávány intravenózními infúzemi s rozdílnou dobou podávání, výhodné jsou infúze s dobou podávání od 1 hodiny do 24 hodin.
Chemoterapeutické prostředky mohou být podávány jednou nebo vícekrát měsíčně k vyvolání požadovaného terapeutického účinku. Ve výhodném provedení tohoto vynálezu jsou chemoterapeutické látky podávány postupně intravenózními injekcemi, přičemž doxorubicin je výhodně podáván jako první. Mezi podáním těchto sloučenin mohou být vybrány rozdílné časové intervaly. Takové intervaly mohou být v rozsahu od asi 30 minut do asi 24 hodin, přičemž výhodný je časový interval 1 hodina.
Biologické studie kombinovaných chemoterapeutických režimů byly prováděny v srdečních celulárních frakcích. Překvapivě bylo zjištěno, že 4-desacetyl-4methylkarbonattaxol nestimuluje tvorbu kardiotoxických metabolitů a vedlejších produktů doxorubicinu, když je inkubován s anthracyklinem v lidském srdečním cytosolu. Testovací postupy a výsledky těchto studií jsou uvedeny dále.
Rekonstituce metabolismu DOX a tvorby DOXolu, s a bez taxanů, v lidském srdečním cytosolu.
Lidský myokard byl získán od pacientů podstupujících aortokoronární transplantační přemostění. Všechny vzorky byly chirurgicky vyňaty dle běžné praxe z pohledu laterálního s vyloučením pravé síně během zavedení kanyly u kardíopulmonárního přemostění. Po skladování při teplotě mínus 80 °C byly ze souhrnných vzorků složených z 15 až 20 jednotlivých vzorků připraveny cytosoly postupnou homogenizací, ultracentrifugací a srážením supernatantů připravených při 105 000 g 65% síranem amonným. Dále byl cytosol dialyzován proti 100 mM Tris HCl - 40 mM KCI, pH 8,9, zředěn stejným pufrem na koncentraci 3 mg proteinu/ml a inkubován po dobu 15 minut při pokojové teplotě s 100 mM dithiothreítolem k vyvolání nedenaturačního rozpojení shluku [4Fe-4S] cytoplazmatické akonitasy. Tato úprava je nezbytná, protože reakce DOXol s shluky [4Fe-4S] by přeměnily tento metabolit zpět na DOX. Značné množství DOXol by proto nebylo detekováno, kdyby reagovalo s shluky [4Fe-4S] před jeho stanovením. Nezreagovaný dithiothreitol byl nakonec odstraněn postupně gelovou filtrací na kolonách Sepharose 6B (1,5 x 10 cm), srážením proteinů s 65% síranem amonným a extenzivní dialýzou proti 0,3M NaCI, pH 7,0. Metabolismus doxorubicinu byl rekonstituován v 0,5ml inkubacích obsahujících cytosol (0,15 mg proteinu), NADPH (100 μΜ) a DOX (25 μΜ) v 0,3 M NaCI při pH - 7,0 a teplotě 37 °C. Kde je to označeno, byly použity taxany rozpuštěné v ethanolu (1-50 μΜ) . V případě potřeby byly použity podíly ethanolu bez taxanů (5 μΐ) k nastavení konečného objemu na • ♦ ·♦· · • · 99 • 9 · • 91
μΐ při všech inkubacích. Po 4 hodinách DOX a DOXol byly extrahovány 2 ml CHC13/CH3OH (1:1) a odděleny již dříve ověřenou dvourozměrnou TLC na deskách silikagelu 0,25 mM F524 (20 x 20 cm) za použití mobilní fáze
CHCI3/CH3OH/CH3COOH/H2O (80 : 20 : 14 : 6) v obou směrech. Doxorubicinol byl identifikován ko-chromatografií s (S)DOXol připraveným z Streptomyces peucetius nebo s (S)(R)~ DOXol přečištěným po redukci DOX prostřednictvím NaBH4. Kde je to označeno, byl při inkubacích nahrazen DOX aglykonem DOX a byla měřena tvorba aglykonu DOXol. Aglykon DOXol byl oddělen od aglykonu DOX chromatografií na tenké vrstvě za použití mobilních fází CHCI3/CH3OH/CH3COOH (100 : 2 : 5) a CH3COOC2H5-CH3CHZOH- CH3COOH-H2O (80 : 10 : 5 : 5) v prvním a druhém směru. Aglykon DOX byl přečištěn po kyselé hydrolýze za zvýšené teploty.
Rekonstituce metabolismu DOX a tvorby volných radikálů, s a ber taxanů, v lidských srdečních mikrosomech.
Mikrosomy připravené z homogenátů lidského myokardu ultracentrifugací při 105 000 g byly solubilizovány deoxycholátem a rekonstituovány na výslednou koncentraci 0,025 mg proteinu/ml s 10 μΜ DOX, 1-10 μΜ taxanu, 0,1 mM NADPH v 0,3 M NaCI při pH 7,0 a teplotě 37 °C.
Elektronový tok z NADPH cytochrom P-450 reduktázy na chinonovou část DOX byl zjištěn monitorováním oxidace NADPH. Oxidačně redukční cyklování semichinonu s kyslíkem bylo zjištěno monitorováním tvorby radikálu superoxidového aniontu se superoxiddismutázou „inhibující redukci cytochromu c (25 μΜ). Tato stanovení byla prováděna na UV/VIS/NIR spektrometru Hewlett Packard 8453A, který byl vybaven počítačovou korekcí na rozptyl a zákal.
• · • · ·♦· · • · · · ♦ · · « * · · ♦ · • · · · ♦ · · · ♦ · ··
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Stimulovaná tvorba toxických metabolitů doxorubicinu prostřednictvím PTX a DCT
Jak PTX, tak i DCT stimulují tvorbu DOXol v lidském srdečním cytosolu ochuzeném o [4Fe-4S]. Jak je znázorněno na obr.3, byly křivky závislosti odezvy na koncentraci zvonovitého tvaru, což naznačuje, že taxany mohou působit jako allosterické modulátory anthracyklinových reduktáz. Rozsah přípustných koncentrací ke stimulaci je širší v případě PTX; avšak maximální stimulace vyvolaná těmito dvěma taxany je v této sadě pokusů stejná. 4-Desacetyl-4methylkarbonattaxol nestimuloval tvorbu DOXol při žádné z testovaných koncentrací.
Jak je znázorněno na obr.4, PTX a DCT také byly schopny stimulovat přeměnu aglykonu DOX na aglykon DOXol. Opět byly křivky závislosti odezvy na koncentraci zvonovitého tvaru, tyto 2 taxany jsou prakticky totožné jak z hlediska čisté dosažitelné stimulace, tak i v případě rozmezí přípustných koncentrací k takové stimulaci (obr.
4A). Nebylo zjištěno, že by 4-desacetyl-4methylkarbonattaxol stimuloval tvorbu aglykonu DOXol z aglykonu DOX (Obr. 4B).
Příklad 2
Stimulace oxidace NADPH prostřednictvím taxanů
PTX a DCT byly schopny stimulovat oxidaci NADPH prostřednictvím deoxycholátem solubilizovaných mikrosomů připravených z lidského srdce při inkubaci s DOX. V tomto systému křivky závislosti odezvy na koncentraci nebyly zvonovitého tvaru, ale stimulace se zvyšovala dokud
9 9 9 nedosáhla plato (Obr. 5A). Ačkoliv to nebylo statisticky významné, 4-desacetyl-4-methylkarbonattaxol stimuloval oxidaci NADPH pouze při nejvyšší testované koncentraci (obr. 5B). Žádný z testovaných taxanů neovlivnil oxidaci
NADPH v případě nepřítomnosti DOX.
Jak je ukázáno na obr. 6, DOX byl schopen zvýšit tvorbu superoxidového aniontu prostřednictvím deoxycholátem solubilizovaných mikrosomů, což odpovídá jeho schopnosti rozpojit elektrony z NADPH cytochrom P-450 reduktázy na molekulární kyslík prostřednictvím redukce-oxidace jeho chinonové části. Přítomnost 10 μΜ PTX nebo DCT měla za následek významné zvýšení tvorby superoxidu, což odpovídá schopnosti těchto 2 taxanů stimulovat oxidaci NADPH za srovnatelných podmínek. Opět 4-desacetyl-4methylkarbonattaxol nevykazoval v těchto pokusech žádnou významnou stimulaci, což odpovídá nedostatku významného účinku na oxidaci. NADPH.
V tomto textu předložené výsledky naznačují, že jak PTX, tak i DCT stimulují metabolismus DOX v lidském srdci, což má za následek zvýšenou tvorbu potenciálně kardíotoxického DOXol., aglykonu DOXol a volných radikálů kyslíku jako je superoxidový aniont. Tato zjištění poskytují molekulární korelace pro vysvětlení zvýšené kardiotoxicity kombinací DOX-PTX a naznačují, že ke zvýšené kardiotoxicitě by mohlo docházet po režimech podávání kombinací DOX-DCT, jestliže by kumulativní dávka DOX byla zvýšena nad 360 až 400 mg/m2. Naopak se jeví, že 4desacetyl-4-methylkarbonattaxol nepůsobí na metabolismus DOX. Z tohoto důvodu 4-desacetyl-4-methylkarbonattaxol je výhodnějším taxanem pro použití při kombinovaných režimech chemoterapie s DOX.
• · · ♦ · ♦ · • · · • ··
Odkazy
Gehl J, Boesgaard M, Paaaske T, Vittrup Jensen B, Dombernowsky P. Combined doxorubicin and paclitaxel in advanced breast cancer: effective and cardiotoxic. Ann Oncol 1996; 7: 687-93.
Gianni L, MunzoneE, Capri G, Fulfaro F, Tarenzi E, Villani F et al. Paclitaxel by 3-hour infusion in combination with bolus doxorubicin in women with untreated metastatic breast cancer: high antitumor efficancy and cardiac effects in a dose-finding and sequence-finding study J Clin Oncol 1995; 13: 2688-99.
Gianni L, Dombernowsky P, Sledge G, Amadori G, Martin M, Baynes R et al. Cardiac function following combination therapy with Taxol7 and Doxorubicin for advanced breast cancer. Proč Annu Meet Am Soc Clin Oncol 1998;. 17: 115a (abstrakt 444) .
Nabholtz JM, Smylie M, Mackey JR, Noel D, Paterson AH, al-Tweigeri T et al., Docetaxel/doxorubicin/ cyclophosphamide in the treatment of metastatic breast cancer. Oncology 1997; 11 (Suppl 8): 37-41.
Olson RD, Mushlin PS. Doxorubicin cardiotoxicity: analysis of preavailing hypotheses. FASEB J 1990; 4: 307 686.
Minotti G, Cairo G, Monti E. Role of iron in anthracycline cardiotoxicity: new tunes for an old song ? FASEB J 1999; 13: 199-212.
Bouček- RJ, Olson RD, Brenner DE, Ogumbumni ME, Inui M, Fleischer S. The major metabolite of doxorubicin is a potent inhibitor of membrane-associated ion pumps: a correlative study of cardiac muscle with isolated membrane fractions. J Biol Chem 1987; 262: 15851-56..
Minotti G, Recalcati S, Liberi G, Calafiore AM,
Mancuso C, Preziosi P et al. The secondary alcohol ····
44 ► · · <
» 4 · <
metabolite of doxorubicin irreversibly inactivates aconitase/iron regulátory protein-1 in cytosolic fractions from human myocardium. FASEB J 1998; 12; 541-51.
Minotti G, Cavaliere AF, Mordente A, Rossi M, Schiavello R, Zamparelli R. et al. Secondary alcohol metabolites mediate iron delocalization in cytosolic fractions of myocardial biopsies exposed to anticancer anthracyclines. J Clin Invest. 1995; 95: 1595-1605.
Powis G.. Free radical formation by antitumor quinones. Free Rádie Biol Med 1989; 6: 63-101.
Ačkoliv byla popsána určitá výhodná provedení podle tohoto vynálezu a byla i konkrétně vysvětlena na příkladech výše, není zamýšleno, aby tento vynález byl omezen takovými provedeními. V tomto vynálezu mohou být prováděny různé modifikace bez odklonění se od jeho rozsahu a smyslu, jak je uveden dále v následujících nárocích.
• · ··· ·* · • 999
9 • 9 999 99 9 •9 9 • 9 9
9 9 9
99999
9 9
9
9 9 • 9 9 9 •9 9 9999
9 9
9
PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (17)

1. Použití 4-desacetyl-4-methylkarbonattaxolu a doxorubicinu pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení rakoviny.
2. Použití 4-desacetyl-4-methylkarbonattaxolu a doxorubicinu pro výrobu farmaceutického prostředku pro postupné podávání pro léčení rakoviny.
3. Použití 4-desacetyl-4-methylkarbonattaxolu a doxorubicinu pro výrobu farmaceutického prostředku pro současné podávání pro léčení rakoviny.
4. Použití podle nároku 2, pro výrobu farmaceutického prostředku pro nejprve podávání doxorubicinu a následné podávání 4-desacetyl-4-methylkarbonattaxolu.
5. Použití podle nároku 2, pro výrobu farmaceutického prostředku pro nejprve podávání 4-desacetyl-4-methylkarbonattaxolu a následné podávání doxorubicinu.
6. Použití podle nároku 1, pro výrobu farmaceutického prostředku s obsahem doxorubicinu v dávkovači jednotce v rozmezí mezi asi 40 a 200 mg.
7. Použití podle nároku 1, pro výrobu farmaceutického prostředku s obsahem doxorubicinu v dávkovači jednotce v rozmezí mezi asi 40 a 150 mg.
8. Použití podle nároku 1, pro výrobu farmaceutického prostředku s obsahem 4-desacetyl-4-methylkarbonattaxolu v dávkovači jednotce v rozmezí mezi asi 50 a 380 mg.
··»· ft • · · • ···
9. Použití podle nároku 1, pro výrobu farmaceutického prostředku s obsahem 4-desacetyl-4-methylkarbonattaxolu v dávkovači jednotce v rozmezí mezi asi 50 a 300 mg.
10. Použití podle nároku 1, pro výrobu farmaceutického prostředku s obsahem 4-desacetyl-4-methylkarbonattaxolu a doxorubicinu pro postupné, zavádění infúzí s časovým intervalem mezi infúzemi v rozmezí mezi asi 30 minutami a asi 24 hodinami.
11. Použití podle nároku 1, pro výrobu farmaceutického prostředku s obsahem 4-desacetyl-4-methylkarbonattaxolu a doxorubicinu pro postupné zavádění infúzí s časovým intervalem mezi infúzemi asi jedna hodina.
12. Použití podle nároku 1, pro výrobu farmaceutického prostředku s obsahem 4-desacetyl-4-methylkarbonattaxolu a doxorubicinu pro zavádění způsobem vybraným ze skupiny zahrnující intravenózní, intramuskulární, intraperitoneální a orální zavádění.
13. Použití podle nároku 1, pro výrobu farmaceutického prostředku s obsahem 4-desacetyl-4-methylkarbonattaxolu a doxorubicinu pro zavádění intravenózní.
14. Použití podle nároku 1, pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení rakoviny vybráné ze skupiny zahrnující rakovinu prsu, rakovinu vaječníků a rakovinu plic.
15. Chemoterapeuticky kombinovaný prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje chemoterapeuticky účinné množství 4desacetyl-4-methylkarbonattaxolu a doxorubicinu.
9999 • 9 ·
9 9 99 • 9 9
9 9
999 909
99 9
9 9 9 • 9 9 9
9 9 9999
9 · 9
99 9
9 9 9 • 9 9 9 «9 9 <99 • 9 9 • 9 9
16. Chemoterapeutický kombinovaný prostředek podle nároku 15, vyznačující se tím, že je ve farmaceuticky přijatelném nosiči.
17. Použití prostředku podle nároku 16 pro chemoterapeutickou léčbu rakoviny.
CZ2003837A 2000-09-22 2001-09-06 Způsob pro snížení toxicity při kombinovaných chemoterapiích CZ2003837A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US23449600P 2000-09-22 2000-09-22

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ2003837A3 true CZ2003837A3 (cs) 2004-12-15

Family

ID=22881621

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ2003837A CZ2003837A3 (cs) 2000-09-22 2001-09-06 Způsob pro snížení toxicity při kombinovaných chemoterapiích

Country Status (11)

Country Link
US (2) US6906040B2 (cs)
EP (1) EP1318794A2 (cs)
JP (1) JP2004525860A (cs)
AU (1) AU2001288805A1 (cs)
CA (1) CA2422964A1 (cs)
CZ (1) CZ2003837A3 (cs)
HU (1) HUP0302599A3 (cs)
MX (1) MXPA03002494A (cs)
NO (1) NO20031309L (cs)
PL (1) PL366100A1 (cs)
WO (1) WO2002024179A2 (cs)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005030239A2 (en) * 2003-09-25 2005-04-07 Astellas Pharma Inc. Antitumor agent comprising a histone deacetylase inhibitor and a topoisomerase ii inhibitor
US8735394B2 (en) 2005-02-18 2014-05-27 Abraxis Bioscience, Llc Combinations and modes of administration of therapeutic agents and combination therapy
ATE531365T1 (de) 2005-02-18 2011-11-15 Abraxis Bioscience Llc Kombinationen und modi zur verabreichung therapeutischer mittel und kombinationstherapie
CN105147613A (zh) 2010-03-29 2015-12-16 阿布拉科斯生物科学有限公司 增强药物递送和治疗剂有效性的方法
PL2552415T3 (pl) 2010-03-29 2017-03-31 Abraxis Bioscience, Llc Sposoby leczenia nowotworu
MY162903A (en) 2010-06-04 2017-07-31 Abraxis Bioscience Llc Methods of treatment of pancreatic cancer

Family Cites Families (88)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1695918A1 (de) 1968-01-03 1971-05-06 Thomae Gmbh Dr K Verfahren zur Herstellung von alpha-Aminoketonen
ES444470A1 (es) 1976-01-20 1977-05-16 Gema S A Y Antibioticos S A Proceso de acilacion de acidos aminopenicilanicos, aminoce- falosporanicos, aminodesacetoxicefalosporanicos y sus deri- vados.
US4203900A (en) 1977-01-03 1980-05-20 The Dow Chemical Company Process for preparing 2-oxazolines
US4443611A (en) 1978-12-05 1984-04-17 The Dow Chemical Company Liquid phase preparation of 2-H-2-oxazolines and 2-substituted-2-oxazolines
US4543414A (en) 1978-12-05 1985-09-24 The Dow Chemical Company Liquid phase preparation of 2-substituted-2-oxazolines with cadmium salt catalysts
US4206221A (en) 1979-01-03 1980-06-03 The United States Of America As Represented By The Secretary Of Agriculture Cephalomannine and its use in treating leukemic tumors
JPS55145650A (en) 1979-04-28 1980-11-13 Nippon Kayaku Co Ltd Intermediate and its preparation
DE2919891A1 (de) 1979-05-17 1980-12-04 Bayer Ag Substituierte 4-amino-2-aza-1,3- butadiene, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung zur herstellung von heterocyclischen verbindungen
US4303439A (en) 1979-10-01 1981-12-01 Monsanto Company 2-Substituted-4-alkyl or trihaloalkyl-5-oxazolecarboxylic acids as safening agents
US4360678A (en) 1979-10-01 1982-11-23 Monsanto Company 2-Substituted-4-alkyl or trihaloalkyl-5-diazolecarboxylic acids
US4354029A (en) 1981-11-30 1982-10-12 The Dow Chemical Company Preparation of 2-substituted-2-oxazolines with organic zinc salt catalysts
IT1173213B (it) 1984-02-03 1987-06-18 Zambon Spa Procedimento per fluorurare alcuni derivati dall'1l-fenil-2-ammino-1,3-propandiolo e loro intermedi
JPS60222416A (ja) 1984-04-17 1985-11-07 Sogo Yatsukou Kk 皮膚用剤
JPS615022A (ja) 1984-06-19 1986-01-10 Advance Res & Dev Co Ltd 腸内細菌叢改善剤
JPS6151578A (ja) 1984-08-21 1986-03-14 Nec Corp 電子回路装置障害診断方式
JPS61115022A (ja) 1984-11-12 1986-06-02 Sogo Yatsukou Kk 血清脂質低下剤
ZA872997B (en) 1986-05-09 1988-12-28 Warner Lambert Co Novel styryl pyrazoles,isoxazoles and analogs thereof having activity as 5-lipoxygenase inhibitors,pharmaceutical compositions and methods of use therefor
FR2601676B1 (fr) 1986-07-17 1988-09-23 Rhone Poulenc Sante Procede de preparation du taxol et du desacetyl-10 taxol
FR2601675B1 (fr) 1986-07-17 1988-09-23 Rhone Poulenc Sante Derives du taxol, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
JP2503994B2 (ja) 1986-09-02 1996-06-05 味の素株式会社 オキサゾリンカルボン酸誘導体及びその製造法
US4877881A (en) 1987-04-06 1989-10-31 Warner-Lambert Company Process of preparing pyrazoles, isoxazoles and analogs thereof having activity as 5-lipoxygenase inhibitors
US4876399A (en) 1987-11-02 1989-10-24 Research Corporation Technologies, Inc. Taxols, their preparation and intermediates thereof
US4942184A (en) 1988-03-07 1990-07-17 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Water soluble, antineoplastic derivatives of taxol
FR2629818B1 (fr) 1988-04-06 1990-11-16 Centre Nat Rech Scient Procede de preparation du taxol
FR2629819B1 (fr) 1988-04-06 1990-11-16 Rhone Poulenc Sante Procede de preparation de derives de la baccatine iii et de la desacetyl-10 baccatine iii
JPH0670022B2 (ja) 1988-09-14 1994-09-07 シェリング・コーポレーション オキサゾリン化合物の製造方法
US4960790A (en) 1989-03-09 1990-10-02 University Of Kansas Derivatives of taxol, pharmaceutical compositions thereof and methods for the preparation thereof
US5175315A (en) 1989-05-31 1992-12-29 Florida State University Method for preparation of taxol using β-lactam
US5015744A (en) 1989-11-14 1991-05-14 Florida State University Method for preparation of taxol using an oxazinone
US5136060A (en) 1989-11-14 1992-08-04 Florida State University Method for preparation of taxol using an oxazinone
US5278324A (en) 1990-08-28 1994-01-11 Virginia Tech Intellectual Properties, Inc. Water soluble derivatives of taxol
US5059699A (en) 1990-08-28 1991-10-22 Virginia Tech Intellectual Properties, Inc. Water soluble derivatives of taxol
MX9102128A (es) 1990-11-23 1992-07-08 Rhone Poulenc Rorer Sa Derivados de taxano,procedimiento para su preparacion y composicion farmaceutica que los contiene
TW223634B (cs) 1991-03-18 1994-05-11 Kingston David G I
US5194635A (en) 1991-03-18 1993-03-16 Virginia Tech Intellectual Properties, Inc. Rearranged taxol compounds and method of using in testing of in vivo activity
WO1992019765A1 (en) 1991-05-08 1992-11-12 The United States Of America, As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Method for designing cancer treatment regimens and methods and pharmaceutical compositions for the treatment of cancer
US5710287A (en) 1991-09-23 1998-01-20 Florida State University Taxanes having an amino substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them
US5728725A (en) 1991-09-23 1998-03-17 Florida State University C2 taxane derivaties and pharmaceutical compositions containing them
US5243045A (en) 1991-09-23 1993-09-07 Florida State University Certain alkoxy substituted taxanes and pharmaceutical compositions containing them
US5283253A (en) 1991-09-23 1994-02-01 Florida State University Furyl or thienyl carbonyl substituted taxanes and pharmaceutical compositions containing them
US5721268A (en) 1991-09-23 1998-02-24 Florida State University C7 taxane derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US5399726A (en) 1993-01-29 1995-03-21 Florida State University Process for the preparation of baccatin III analogs bearing new C2 and C4 functional groups
US5227400A (en) 1991-09-23 1993-07-13 Florida State University Furyl and thienyl substituted taxanes and pharmaceutical compositions containing them
US5272171A (en) 1992-02-13 1993-12-21 Bristol-Myers Squibb Company Phosphonooxy and carbonate derivatives of taxol
IT1254517B (it) 1992-03-06 1995-09-25 Indena Spa 14-beta idrossi-10-deacetil-baccatina iii, suoi derivati, loro prepazione ed impiego terapeutico
US5208237A (en) 1992-04-03 1993-05-04 Bristol-Meyers Squibb Company 7-oxypropylsulfonamido-imidazo[4,5-b]quinolin-2-ones
US5440056A (en) 1992-04-17 1995-08-08 Abbott Laboratories 9-deoxotaxane compounds
ATE181551T1 (de) 1992-04-17 1999-07-15 Abbott Lab Taxol-derivate
US5254580A (en) 1993-01-19 1993-10-19 Bristol-Myers Squibb Company 7,8-cyclopropataxanes
US5319112A (en) 1992-08-18 1994-06-07 Virgnia Tech Intellectual Properties, Inc. Method for the conversion of cephalomannine to taxol and for the preparation of N-acyl analogs of taxol
FR2696460B1 (fr) 1992-10-05 1994-11-25 Rhone Poulenc Rorer Sa Procédé de préparation de dérivés du taxane.
FR2696464B1 (fr) 1992-10-05 1994-11-10 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveau procédé d'estérification de la baccatine III et de la désacétyl-10 baccatine III.
FR2696458B1 (fr) 1992-10-05 1994-11-10 Rhone Poulenc Rorer Sa Procédé de préparation de dérivés du taxane.
FR2697752B1 (fr) 1992-11-10 1995-04-14 Rhone Poulenc Rorer Sa Compositions antitumorales contenant des dérivés du taxane.
US5420337A (en) 1992-11-12 1995-05-30 E. R. Squibb & Sons, Inc. Enzymatic reduction method for the preparation of compounds useful for preparing taxanes
FR2698871B1 (fr) 1992-12-09 1995-02-24 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveau taxoïdes, leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
IL107950A (en) 1992-12-15 2001-04-30 Upjohn Co b 7, b 8 - Matano - Taxols, their preparation and pharmaceutical preparations against malignant tumors containing them
US5973160A (en) 1992-12-23 1999-10-26 Poss; Michael A. Methods for the preparation of novel sidechain-bearing taxanes
JP3492690B2 (ja) * 1992-12-23 2004-02-03 ブリストル‐マイアーズ スクイブ カンパニー 新規な側鎖をもつタキサン類およびその中間体類
US5646176A (en) 1992-12-24 1997-07-08 Bristol-Myers Squibb Company Phosphonooxymethyl ethers of taxane derivatives
CA2111527C (en) * 1992-12-24 2000-07-18 Jerzy Golik Phosphonooxymethyl ethers of taxane derivatives
JP3031715B2 (ja) 1993-02-05 2000-04-10 ブリン モーアー カレッジ 様々なａ環側鎖を有するタキソール、類似体及び中間体の合成
AU7138894A (en) 1993-06-11 1995-01-03 Pharmacia & Upjohn Company Delta 6,7--taxols antineoplastic use and pharmaceutical compositions containing them
FR2706457B1 (fr) 1993-06-16 1995-07-28 Rhone Poulenc Rorer Sa Procédé de préparation d'un acide oxazolidinecarboxylique utile pour préparer des taxoïdes thérapeutiquement actifs.
US5468769A (en) 1993-07-15 1995-11-21 Abbott Laboratories Paclitaxel derivatives
US6005120A (en) 1993-07-20 1999-12-21 Florida State University Tricyclic and tetracyclic taxanes
US5405972A (en) 1993-07-20 1995-04-11 Florida State University Synthetic process for the preparation of taxol and other tricyclic and tetracyclic taxanes
FR2718137B1 (fr) 1994-04-05 1996-04-26 Rhone Poulenc Rorer Sa Procédé de préparation de trialcoylsilyl-7 baccatine III.
US5449790A (en) 1994-04-06 1995-09-12 Hauser Chemical Research, Inc. Preparation of 10-deacetylbaccatin III and 7-protected-10-deacetylbaccatin III derivatives from 10-deacetyl taxol A, 10-deacetyl taxol B, and 10-deacetyl taxol C
US5767296A (en) 1994-06-09 1998-06-16 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Deacetoxytaxol derivatives
US5677470A (en) 1994-06-28 1997-10-14 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Baccatin derivatives and processes for preparing the same
CA2191224A1 (en) 1994-06-28 1996-01-11 Pharmacia & Upjohn Company 7-ether-taxol analogs, antineoplastic use and pharmaceutical compositions containing them
FR2726272B1 (fr) 1994-10-26 1996-12-06 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveaux taxoides, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
AU4133096A (en) 1994-10-28 1996-05-23 Research Foundation Of The State University Of New York, The Taxoid derivatives, their preparation and their use as antitumor agents
US6100411A (en) 1994-10-28 2000-08-08 The Research Foundation Of State University Of New York Taxoid anti-tumor agents and pharmaceutical compositions thereof
JPH09507864A (ja) 1994-11-04 1997-08-12 フアルマシア・エツセ・ピー・アー タキサン誘導体
CA2162759A1 (en) 1994-11-17 1996-05-18 Kenji Tsujihara Baccatin derivatives and processes for preparing the same
WO1996023779A1 (fr) 1995-02-02 1996-08-08 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Derives ethers
MA23823A1 (fr) * 1995-03-27 1996-10-01 Aventis Pharma Sa Nouveaux taxoides, leur preparation et les compositions qui les contiennent
US5847170A (en) 1995-03-27 1998-12-08 Rhone-Poulenc Rorer, S.A. Taxoids, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
WO1997009979A1 (en) 1995-09-13 1997-03-20 Florida State University Radiosensitizing taxanes and their pharmaceutical preparations
FR2742753B1 (fr) 1995-12-22 1998-01-30 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveaux taxoides, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
JPH09208572A (ja) 1996-01-29 1997-08-12 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd １８位置換タキソール誘導体
US5773461A (en) 1996-06-06 1998-06-30 Bristol-Myers Squibb Company 7-deoxy-6-substituted paclitaxels
US5635531A (en) 1996-07-08 1997-06-03 Bristol-Myers Squibb Company 3'-aminocarbonyloxy paclitaxels
US6020507A (en) 1998-03-02 2000-02-01 Bristol-Myers Squibb Company Synthesis of paclitaxel from baccatin III by protection of the 7-hydroxyl of baccatin III using a strong base and an electrophile
KR100634249B1 (ko) * 1999-08-11 2006-10-17 브리스톨-마이어스스퀴브컴파니 파클리탁셀 ｃ-4 메틸 카르보네이트 동족체의 제조 방법
NZ517772A (en) * 1999-11-24 2004-03-26 Immunogen Inc Cytotoxic agents comprising taxanes and their therapeutic use

Also Published As

Publication number Publication date
CA2422964A1 (en) 2002-03-28
HUP0302599A3 (en) 2005-05-30
US6927211B2 (en) 2005-08-09
WO2002024179A2 (en) 2002-03-28
NO20031309D0 (no) 2003-03-21
US20040077561A1 (en) 2004-04-22
MXPA03002494A (es) 2004-05-24
EP1318794A2 (en) 2003-06-18
JP2004525860A (ja) 2004-08-26
NO20031309L (no) 2003-05-08
AU2001288805A1 (en) 2002-04-02
US20020049170A1 (en) 2002-04-25
HUP0302599A2 (hu) 2003-11-28
US6906040B2 (en) 2005-06-14
WO2002024179A3 (en) 2003-03-13
PL366100A1 (en) 2005-01-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Belpomme et al. Verapamil increases the survival of patients with anthracycline-resistant metastatic breast carcinoma
Outomuro et al. Adriamycin-induced myocardial toxicity: new solutions for an old problem?
Grossman et al. Increased 9-aminocamptothecin dose requirements in patients on anticonvulsants
Liu et al. Combining 2-deoxy-D-glucose with fenofibrate leads to tumor cell death mediated by simultaneous induction of energy and ER stress
WO2015170248A1 (en) Combination of nelfinavir, metformin and rosuvastatin for treating cancer caused by aberrations in pten/tp53
Margolin et al. Phase I study of mitomycin C and menadione in advanced solid tumors
CZ2003837A3 (cs) Způsob pro snížení toxicity při kombinovaných chemoterapiích
Xenidis et al. Α multicenter phase II study of pegylated liposomal doxorubicin in combination with irinotecan as second-line treatment of patients with refractory small-cell lung cancer
Ploin et al. Pharmacokinetically guided dosing for intravenous melphalan: a pilot study in patients with advanced ovarian adenocarcinoma
US20020049169A1 (en) Method for reducing toxicity of combined chemotherapies
EP1603575A2 (en) Nemorubicin as radiosensitizer in combination with radiation therapy against tumors
Peterson et al. Transport and storage of anthracyclines in experimental systems and human leukemia
US20080039408A1 (en) Use of Oxypurinol as an Inhibitor of Anti-Neoplastic Agent-Induced Cardiotoxicity
CN114126652A (zh) 抗肿瘤剂和配合剂
ITMI20002365A1 (it) Metodo per ridurre la tossicita&#39; di chemioterapie combinate composizioni chemiterapeutiche e il loro impiego per il trattamento del cancro
Desai et al. Effect of tamoxifen on mitoxantrone cytotoxicity in drug-sensitive and multidrug-resistant MCF-7 cells
Zafar et al. Pharmacological study and overcome the cardiotoxicity associated with anticancer drug doxorubicin
ITMI20002366A1 (it) Composizioni chemioterapeutiche loro impiego nel trattamento del cancro e metodo per ridurre la tossicita&#39; di chemioterapie combinate
Ukena et al. Tolerance, safety, and kinetics of the new antineoplastic compound dexniguldipine-HCl after oral administration: a phase I dose-escalation trial
Hochster et al. Good tolerance of weekly oral idarubicin:(4-demethoxydaunorubicin): a phase I study with pharmacology
US7781412B2 (en) Biphenyl inhibitors of carbonyl reductase
TW200405814A (en) Method of treating multiple sclerosis
Vieitez et al. Phase II study of carboplatin and 1-h intravenous etoposide and paclitaxel in a novel sequence as first-line treatment of patients with small-cell lung cancer
Moon In Vitro and In Vivo Studies of Chemotherapeutic Doxorubicin Analogs
WO2023119232A1 (en) Mitochondrial atp inhibitors targeting the gamma subunit prevent metastasis