KR20050116166A - 이리노테칸의 저항성 유방암 치료용 용도 - Google Patents

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랭돈 엘 밀러
데이비드 엠마뉴엘
제임스 패트릭 맥고브렌
레리 제이 스차프
수만트 라마찬드라
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파마시아 앤드 업존 캄파니 엘엘씨
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Abstract

본 발명은 이리노테칸을 치료학적 유효량으로 투여함을 포함하는, 안트라사이클린, 택산 및 플루오로피리미딘의 종래 치료에 실패한 환자에서 국소 진행성 또는 전이 유방암을 치료하는 방법에 관한 것이다.

Description

이리노테칸의 저항성 유방암 치료용 용도{USE OF IRINOTECAN FOR TREATMENT OF RESISTANT BREAST CANCER}
본 발명은 유방암을 치료하기 위한 이리노테칸의 용도, 특히 종래의 안트라사이클린, 택산 및 플루오로피리미딘-함유 화학요법의 실패 후 유방암에 걸린 환자를 치료하기 위한 방법에 관한 것이다.
임의의 시점에서 미국의 약 16,400 명의 여성이 유방암의 치료를 위해 일반적으로 사용되는 모든 세가지 핵심 화학요법제, 즉 안트라사이클린(예: 독소루비신 또는 에피루비신), 택산(예: 파클리택셀 또는 도세택셀) 및 플루오로피리미딘(예: 5-플루오로우라실 또는 카페시타빈)의 실패 후, 재발성 또는 난치성 전이 유방암에 걸려있다. 전이 유방암을 가진 환자의 통상적인 임상 실험은 가능한 한 오랫동안 종양 성장의 제어를 유지하기 위해 차례로 다중의 화학요법제를 받아들이는 것이다. 택산 및 안트라사이클린-함유 처방 계획 둘 다 또는 파클리택셀 단독에 저항성을 나타내는 환자 및 추가의 안트라사이클린 사용이 금기시되는 환자에서, 택산 및 안트라사이클린의 실패 후 전이 유방암의 "세 번째 라인" 요법으로서 등록된 유일한 약물은 카페시타빈이다. 저항성은 초기 반응이 있든 없든 간에 치료시 질병이 진행되거나, 안트라사이클린 함유 보조약 처방 계획으로 치료를 완료한 후 6개월 이내에 재발하는 것으로 정의된다. 안트라사이클린에 기초한 처방 계획이 실패한 환자가 카페시타빈을 단독요법 또는 도세택셀과의 조합으로 받아들인 후 병이 재발할 때 이들은 제한된 선택을 갖는다. 이러한 환경에서, 환자의 요청 또는 요구 치료는 일반적으로 완화 요법으로서 "오프-라벨" 단독요법 또는 약물 조합을 제공한다. 이러한 약제중 어떤 것도 환자 모집단에서 조절된 연구중에서 평가되지 않았다. 추가로, 의사는 일반적으로 국소 또는 국부 선호도 및 처방 실제를 반영하여 다양한 투여량 및 계획으로 처방한다.
그러므로, 안트라사이클린, 택산 및 플루오로피리미딘에는 실패하고 여전히 추가의 치료를 요구하는 국소 진행성 또는 전이 유방암을 갖는 환자의 부분 모집단은 특별한 코호트(cohort)를 나타내고, 지금 이에 대해 이용가능한 약물의 용도가 미국에 등록되어 있지 않다. 그러므로, 이러한 특별한 부분집합의 환자를 상세한 목표로 하는 신규한 약물이 의학적으로 요구된다.
스췌메이커(Schoemaker N.) 등은 CPT-11의 경구 제형(분말-충진 캡슐)으로 상 I 실험의 결과를 보고하였다. 이 연구는 결장직장암(28명), 다른 위장암(4명), 비-소세포 폐암(NSCLC)(1명) 및 자궁암(1명)을 갖는 34명의 환자에서 수행되었다(요약 295, Proc. ASCO 2001).
두멘즈(Dumenz H.) 등은 CPT-11의 경구 제형(분말-충진 캡슐)으로 상 I 실험의 결과를 보고하였다. 이 연구는 흑색종(10명), 결장직장암(5명), 비뇨생식관암(6명), 폐암(4명), 갑상선암(3명), 간암(3명), 췌장암(2명), 유방암(2명) 및 다른 유형의 암(11명)을 갖는 46명의 환자에서 수행되었다(요약 408, Proc. ASCO 2001).
피톳(Pitot H.C.) 등은 진행성 고형 종양을 갖는 환자에서 매 3주 5일동안 매일 주어진 CPT-11의 경구 제형(분말-충진 캡슐)으로 상 I 실험의 결과를 보고하였다(요약 401, Proc. ASCO 2001).
샬마(Sharma S.) 등은 진행성 고형 종양을 갖는 환자에서 매 3주 14일동안 매일 주어진 CPT-11의 경구 제형(분말-충진 캡슐)으로 상 I 실험의 결과를 보고하였다(요약 407, Proc. ASCO 2001). 이 실험은 경구 CPT-11의 분말 충진된 캡슐 제형의 MTD, DLTs, 안전도 측면 및 PK를 측정한 것이었다.
드렝글러(Drengler R.) 등은 크랜그래이프(CranGrape) 쥬스에서 경구로 투여되는 정맥내 주사 용액 CPT-11의 상-I 실험을 기술하였다. 이 실험은 결장직장암, 자궁내막암 및 신장암을 갖는 환자 28명에서 최대-허용된 투여량(MTD), 투여량-제한 독성(DLTs), 약동학 측면, 및 항종양 효과를 측정한 것이었다(문헌[Journal of Clinical Oncology, Vol. 17, No.2, 199: pp 685-696).
타구치(Taguchi T.) 등은 진행성 유방암을 갖는 환자에서 정맥내 CPT-11의 초기 상 II 연구의 결과를 보고하였다. 이 연구의 결과는 CPT-11을 진행성 또는 재발성 유방암에 대해 효과적인 정맥내 점적 주입에 의해 투여하는 것을 제안하였다(문헌[Gan to Kagaku Ryoho, Japanese Journal of Cancer & Chemotherapy, 21(1): 83-90, 1994 Jan., English abstract]). 제 2 상 II 연구의 결과, 타구치 등은 진행성 유방암에 대한 종래의 화학요법을 받은 환자에서 정맥내 CPT-11의 효능을 측정하고, CPT-11이 아드리아마이신 또는 다른 안트라사이클린을 포함하는 종래 화학요법 및 종래 내분비 요법을 받은 환자에게 유망한 약물임을 확인하였다(문헌[Gan to Kagaku Ryoho, Japanese Journal of Cancer & Chemotherapy, 21(7): 1017-24, 1994 Jun., English abstract]).
도이하라(Doihara H.) 등은 정맥내 CPT-11에 의해 효과적으로 치료되는 재발성 유방암의 네 가지 경우를 기술하였다. 이 경우들에서 독소루비신을 포함한 종래의 화학요법을 수행하였다. 그 결과는 CPT-11이 진행성 또는 재발성 암에 대해 효과적인 약제임을 제안하였고, 특히 종래 요법에 대해 내성을 발달시킨 환자에 유용하다(문헌[Gan to Kagaku Ryoho, Japanese Journal of Cancer & Chemotherapy, 21(8): 1263-6, 1994 Jul., English abstract]).
이케다(Ikeda H.) 등은 전이 유방암에 대한 구제 요법으로서 정맥내 CPT-11의 준비 조사의 결과를 보고하였다. 이 연구에서, 12명의 전이 유방암 환자가 CPT-11로 치료받았다. 모든 환자는 안트라사이클린을 포함하는 종래의 화학요법을 받아들였다. 강력한 종래의 화학요법에도 불구하고, CPT-11의 치료 결과는 안트라사이클린 저항성 전이 유방암에 대해 만족스러웠다(문헌[Gan to Kagaku Ryoho, Japanese Journal of Cancer & Chemotherapy, 27(5): 723-7, 2000 May, English abstract]).
문헌의 검토에서, 시게오카(Shigeoka Y.) 등은 독소루비신- 및 도세택셀-함유 처방 계획으로 이전에 치료된 진행성 및 전이 유방암에서 정맥내 CPT-11의 임상 효능에 부정적인 의견을 나타냈다. 일본에서 이전의 상 II 실험이 CPT-11이 안트라사이클린으로 미리 처리된 진행성 또는 전이 유방암에 대한 유망한 약제였다는 것을 제안할지라도, 이들은 구제 환경에서 측정된 CPT-11이 독소루비신 및 도세택셀을 갖는 미리 처리된 진행성 및 전이 유방암에 대해 비활성이라는 것을 밝혀냈다(문헌[Japanese Journal of Clinical Oncology, 31(8): 370-4, 2001 Aug., abstract]).
노쓰 센트랄 캔서 트리트먼트 그룹(North Central Cancer Treatment Group)(NCCTG)은 안트라사이클린, 택산 또는 둘 다의 약물을 갖는 종래의 화학요법에 실패한 재발 진행성 유방함을 갖는 103명의 환자에서 IV CPT-11의 두 가지 계획을 포함하는 무작위의 상 II 연구의 예비 결과를 보고하였다. 본 발명자들은 이러한 예비 데이터가 CPT-11이 허용가능한 독성 측면을 갖는 진행성 환자 군에서 활성 약제임을 나타낸다는 결론을 내렸다(요약 206, Proc. ASCO 2002).
CPT-11이 안트라사이클린 및 택산으로 미리 치료된 유방암 환자에서 일치하지 않는 결과를 달성하였다는 것은 상기로부터 명백하다. 추가로, 안트라사이클린 및 택산 뿐만 아니라 플루오로피리미딘의 종래 요법에 한번 실패한 환자에서 CPT-11의 효능으로 보고되거나 제안된 것은 없었다.
이는 본 발명의 주제를 형성하고, 안트라사이클린, 택산 및 플루오로피리미딘의 종래 요법에 실패하고 여전히 추가의 치료를 요구하거나 필요로 하는 진행성 유방암을 갖는 환자는 이리노테칸에 대한 접근을 통해 현저한 임상학적 이점을 나타낼 수 있다는 것이 밝혀졌다.
그러므로, 본 발명의 첫 번째 목적은 이리노테칸의 치료학적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 안트라사이클린, 택산 및 플루오로피리미딘의 종래 치료에 실패한 환자에서 국소 진행성 또는 전이 유방암의 치료방법이다.
추가로, 본 발명은 안트라사이클린, 택산 및 플루오로피리미딘의 종래 치료에 실패한 환자에서 국소 진행성 또는 전이 유방암 치료용 약제의 제조를 위한 이리노테칸의 용도에 관한 것이다.
이리노테칸 [1,4'-바이피페리딘]-1'-카복실산 (4S)-4,11-다이에틸-3,4,12,14-테트라하이드로-4-하이드록시-3,14-다이옥소-1H-피라노[3',4',6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-9-일 에스터는 중국의 나무 캠프토테카 아쿠미나타(Camptotheca acuminata)에서 자연 발생하는 캠프토테신 유사체 및 화합물로부터 유도된 국소이성화효소-I 저해제이다. 이리노테칸은 미국 특허 제 4,604,463 호, 유럽 특허 제 835,257 호 또는 문헌[S. Sawada et al., Chem. Pharm. Bull. 39,1446 (1991)]에 개시된 하기 과정으로 제조될 수 있다. CPT-11로서 임상적으로 조사된 이리노테칸 하이드로클로라이드는 상업적으로 시판되는 화합물(파마시아 코포레이션(Pharmacia Corp.)제 캠프토사르(CAMPTOSAR, 등록상표))이다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "이리노테칸"은 이리노테칸의 모든 약학적으로 허용가능한 염, 특히 하이드로클로라이드 염을 포함한다.
본 명세서에서, "안트라사이클린"은 달리 지시되지 않는 한, 독소루비신 또는 에피루비신을 의미한다.
본 명세서에서, "택산"은 달리 지시되지 않는 한, 파클리택셀 또는 도세택셀을 의미한다.
본 명세서에서, "플루오로피리미딘"은 달리 지시되지 않는 한, 5-플루오로우라실(5-FU) 또는 카페시타빈을 의미한다.
바람직하게는, 이리노테칸은 경구 투여를 위한 약학적으로 허용가능한 제형 형태로 경구 투여될 수도 있고, 환자에게 이익이 있고 매우 편리한 활성적으로 순환되는 악성 세포에 연장된 약물 노출을 위한 수단을 제공할 수 있다. 일반적으로, 본 발명에 따른 경구 투여를 위한 약학적으로 허용가능한 제형은 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제와 조합으로 이리노테칸의 치료학적 유효량을 포함할 수도 있다. 경구 제형의 예로는 고체 경구 제형, 예컨대 정제, 캡슐, 분말 및 과립, 및 액체 경구 제형, 예컨대 용액 및 좌약이 포함되고, 당업자에게 잘 공지된 통상적 기술 또는 전통적 문헌에 따라 제조될 수도 있다.
본 발명에 따른 적합한 경구 투여량 형태는 예를 들어, 파마시아 앤드 업존 에스.피.에이(Pharmacia & Upjohn S.p.A.)의 국제 특허 출원 공개 제 WO 01/10443 호(200년 7월 11일자로 출원), 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드(Teva Pharm. Ind. LTD)의 미국 특허 출원 제 20020147208 호(2001년 12월 20일자로 출원) 및 파마시아 이탈리아 에스.피.에이(Pharmacia Italia S.p.A)의 국제 특허 출원 공개 제 WO 01/30351 호(200년 10월 2일자로 출원)에서 기술한 바와 같이 제조될 수도 있다.
투여량 투여 계획은 바람직하게는 환자의 상태 및 반응에 따라 임의의 요법에 대한 통상적인 방법으로 맞춤 제조되고, 상태 변화에 따라 조정될 필요가 있을 수도 있다.
예를 들어, 본 발명에 따른 이리노테칸의 경구 제형은 30 내지 90 mg/㎡의 투여량(신체 표면적 기준)으로 성인 환자에게 매 3주 5일동안 매일, 15 내지 45 mg/㎡의 투여량(신체 표면적 기준)으로 매 3주 14일동안 매일 투여될 수도 있다. 바람직하게는, 본 발명에 따른 이리노테칸의 경구 제형은 50 내지 70 mg/㎡의 투여량(신체 표면적 기준)으로 성인 환자에게 매 3주 5일동안 매일, 25 내지 35 mg/㎡의 투여량(신체 표면적 기준)으로 매 3주 14일동안 매일 투여될 수도 있다. 보다 바람직하게는, 본 발명에 따른 이리노테칸의 경구 제형은 60 또는 70 mg/㎡의 투여량(신체 표면적 기준)으로 성인 환자에게 매 3주 5일동안 매일, 30 mg/㎡의 투여량(신체 표면적 기준)으로 매 3주 14일동안 매일 투여될 수도 있다.
본 명세서에서, 용어 "치료의 실패"는 임의의 일시적 개선 경험 없이 화학요법을 받아들이는 동안 후속적 질병의 진행; 화학요법 투여 계획을 1회 이상의 주기를 받아들인 후 목적 반응의 부재; 및 화학요법을 받아들이는 동안 추가의 치료를 배제하는 최대 가중 투여량의 치료 또는 달성에 따르는 현저한 독성에 제한적 반응을 포함한다.
본 명세서에서, "치료학적 유효량"은 달리 지시되지 않은 한, 목적되는 치료학적 효과를 달성하기 위해 투여되는 요구되는 약물의 양을 지시한다.
본 명세서에서, "보조약 요법"은 달리 지시되지 않는 한, 치료의 기회를 증가시키기 위한 1차 치료 후에 주어지는 치료를 의미한다. 보조약 요법은 화학요법, 방사선 요법, 호르몬 요법 및 생물학적 요법을 포함한다.
본 명세서에서, "반응 비율"은 달리 지시되지 않는 한, 치료 후 암이 줄어들거나 사라지는 환자의 %를 의미한다.
본 명세서에서, "반응 완료"는 달리 지시되지 않는 한, 치료에 반응하는 암의 모든 신호가 사라지는 것을 의미한다. 이는 항상 치료된 암을 의미하는 것은 아니다.
본 명세서에서, "부분적 반응"은 달리 지시되지 않는 한, 치료에 반응하는 신체의 암의 정도 또는 종양의 크기의 감소를 의미한다.
본 명세서에서, "난치성 암"은 달리 지시되지 않는 한, 치료에 반응하지 않았던 암을 의미한다.
본 명세서에서, "투여 계획"은 달리 지시되지 않는 한, 투여량, 계획 및 치료 기간을 구체화하는 치료 계획을 의미한다.
본 명세서에서, "재발"은 달리 지시되지 않는 한, 치료의 기간 후 암의 신호 및 증상의 되돌림을 의미한다.
본 명세서에서, "완화 요법"은 달리 지시되지 않는 한, 진행성 암에 의해 야기되는 징후를 경감시키기 위해 주어진 치료를 의미한다. 완화 요법은 질병의 증상을 변경할 뿐만 아니라 생명의 질을 개선시킬 수 있다.
본 발명에 따른 경구 CPT-11의 효능 및 안전성은 하기 실시예로 설명할 수 있다.
경구 CPT-11의 두 가지 다른 계획의 효능 및 안전성을 종래의 안트라사이클린, 택산 및 플루오로피리미딘-함유 화학요법에 실패(ATF 실패)한 전이 유방암을 갖는 환자에서 측정한다. 연구의 1차 목적은 CPT-11의 투여의 두 가지 다른 계획의 비율에 반응하는 확인된 목적 종양의 결정이다. 2차 목적은 치료 투여 계획의 각각의 계획의 전체적 안전성 측면을 결정하는 종양 제어 및 전체적 생존의 측정을 포함한다.
환자는 하기 표 1에서와 같은 치료 투여 계획중 하나에서 CPT-11을 받아들인다.

Claims (26)

  1. 이리노테칸의 치료학적 유효량을 투여함을 포함하는,
    안트라사이클린, 택산 및 플루오로피리미딘의 종래 치료에 실패한 환자에서 국소 진행성 또는 전이 유방암의 치료방법.
  2. 제 1 항에 있어서,
    이리노테칸이 그의 하이드로클로라이드 염 형태인 치료방법.
  3. 제 1 항에 있어서,
    안트라사이클린이 독소루비신 또는 에피루비신인 치료방법.
  4. 제 1 항에 있어서,
    택산이 파클리택셀 또는 도세택셀인 치료방법.
  5. 제 1 항에 있어서,
    플루오로피리미딘이 5-플루오로우라실 또는 카페시타빈인 치료방법.
  6. 제 1 항에 있어서,
    이리노테칸이 경구 투여되는 치료방법.
  7. 제 6 항에 있어서,
    이리노테칸이 30 내지 90 mg/㎡의 투여량(신체 표면적 기준)으로 성인 환자에게 매 3주 5일동안 매일 투여되는 치료방법.
  8. 제 6 항에 있어서,
    이리노테칸이 15 내지 45 mg/㎡의 투여량(신체 표면적 기준)으로 매 3주 14일동안 매일 투여되는 치료방법.
  9. 제 7 항에 있어서,
    이리노테칸이 50 내지 70 mg/㎡의 투여량(신체 표면적 기준)으로 매 3주 5일동안 매일 투여되는 치료방법.
  10. 제 8 항에 있어서,
    이리노테칸이 25 내지 35 mg/㎡의 투여량(신체 표면적 기준)으로 매 3주 14일동안 매일 투여되는 치료방법.
  11. 제 9 항에 있어서,
    이리노테칸이 60 mg/㎡의 투여량(신체 표면적 기준)으로 투여되는 치료방법.
  12. 제 9 항에 있어서,
    이리노테칸이 70 mg/㎡의 투여량(신체 표면적 기준)으로 투여되는 치료방법.
  13. 제 10 항에 있어서,
    이리노테칸이 30 mg/㎡의 투여량(신체 표면적 기준)으로 투여되는 치료방법.
  14. 안트라사이클린, 택산 및 플루오로피리미딘의 종래 치료에 실패한 환자에서 국소 진행성 또는 전이 유방암의 치료용 약제를 제조하기 위한 이리노테칸의 용도.
  15. 제 14 항에 있어서,
    이리노테칸이 그의 하이드로클로라이드 염 형태인 용도.
  16. 제 14 항에 있어서,
    안트라사이클린이 독소루비신 또는 에피루비신인 용도.
  17. 제 14 항에 있어서,
    택산이 파클리택셀 또는 도세택셀인 용도.
  18. 제 14 항에 있어서,
    플루오로피리미딘이 5-플루오로우라실 또는 카페시타빈인 용도.
  19. 제 14 항에 있어서,
    이리노테칸이 경구 투여되는 용도.
  20. 제 19 항에 있어서,
    이리노테칸이 30 내지 90 mg/㎡의 투여량(신체 표면적 기준)으로 성인 환자에게 매 3주 5일동안 매일 투여되는 용도.
  21. 제 19 항에 있어서,
    이리노테칸이 15 내지 45 mg/㎡의 투여량(신체 표면적 기준)으로 매 3주 14일동안 매일 투여되는 용도.
  22. 제 20 항에 있어서,
    이리노테칸이 50 내지 70 mg/㎡의 투여량(신체 표면적 기준)으로 매 3주 5일동안 매일 투여되는 용도.
  23. 제 21 항에 있어서,
    이리노테칸이 25 내지 35 mg/㎡의 투여량(신체 표면적 기준)으로 매 3주 14일동안 매일 투여되는 용도.
  24. 제 22 항에 있어서,
    이리노테칸이 60 mg/㎡의 투여량(신체 표면적 기준)으로 투여되는 용도.
  25. 제 22 항에 있어서,
    이리노테칸이 70 mg/㎡의 투여량(신체 표면적 기준)으로 투여되는 용도.
  26. 제 23 항에 있어서,
    이리노테칸이 30 mg/㎡의 투여량(신체 표면적 기준)으로 투여되는 용도.
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