WO2019124789A1 - 이리노테칸 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 경구투여용 약제학적 조성물 - Google Patents

이리노테칸 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 경구투여용 약제학적 조성물 Download PDF

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irinotecan
poloxamer
pharmaceutical composition
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이인현
손민희
정재우
박혜진
김솔
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대화제약 주식회사
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Definitions

  • the present invention relates to a pharmaceutical composition for oral administration comprising irinotecan or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the present invention relates to a pharmaceutical composition for oral administration characterized by containing irinotecan or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient and comprising polyethylene glycol, polyoxyl glyceride, acylglycerol complex and sorbitan ester .
  • Irinotecan is an anticancer chemotherapeutic agent that can be synthesized from camptothecin and is mainly applied to metastatic colorectal cancer or rectal cancer.
  • the chemical name of irinotecan is (S) -4,11-diethyl-3,4,12,14-tetrahydro-4-hydroxy-3,14-dioxo lH- 7] -indolizino [1,2-b] quinolin-9-yl- [1,4 'bipiperidine] -1'-carboxylate.
  • Irinotecan is a topoisomerase I inhibitor that inhibits the action of topoisomerases, which play a role in DNA replication, gene recombination and transcription, and is used for the treatment of cancer of metastatic rectal or colon cancer.
  • Irinotecan has shown excellent antitumor activity against a wide variety of experimental tumor models, specifically lung cancer, pancreatic cancer, non-Hodgkin's lymphoma, cervical cancer, head and neck cancer, brain tumor, ovarian cancer, etc. (WO 2001 / 30351).
  • Irinotecan is a prodrug that is metabolized by the carboxylesterase in the liver to the active metabolite SN-38.
  • SN-38 has an efficacy of 100-100 times more than irinotecan.
  • Irinotecan and its active metabolite SN-38 bind to the topoisomerase I-DNA complex to prevent unwinding of the DNA.
  • Irinotecan is currently administered only as an aqueous solution for intravenous infusion once every week or every three weeks over 30 to 90 minutes.
  • an aqueous solution for the intravenous administration of the hydrochloride trihydrate (CPT-11) of irinotecan is commercially available under the trade name CAMPTOSAR ® .
  • the administration route of the commercially available irinotecan preparation has a drawback in that it is required to visit the hospital for a long time by intravenous injection.
  • Solid oral dosage forms such as tablet formulations, can provide considerable convenience to patients requiring repeated visits to a clinic or hospital over a long period of time to receive intravenous chemotherapy medications.
  • the development of oral formulations significantly improves the quality of life of patients who need to undergo multiple treatment cycles by preventing the patient from becoming trapped in the hospital injector.
  • a significant reduction in health care costs can be provided if the patient can be dosed at home.
  • the inventors have developed an oral formulation that allows the patient to self-administer at home, thereby improving convenience of use and reducing the cost of intravenous administration.
  • irinotecan has been shown to be dose-dependent and schedule dependent, and irinotecan is known to be more effective and less toxic in long-term administration of low dose than in short-term administration of high dose.
  • the effective long-term use of irinotecan is oral, and the total SN-38 metabolism rate for total irinotecan is higher than that for intravenous administration when administered orally.
  • the present inventors developed an oral preparation containing irinotecan as an active ingredient. After oral administration of the oral preparation of the present invention in ICR mice, the serum of SN-38, an active metabolite of irinotecan, The concentration was analyzed and the in vivo absorption pattern and the like were confirmed, leading to the present invention.
  • the present invention is intended to provide an oral preparation comprising irinotecan or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • a pharmaceutical composition for oral administration comprising irinotecan or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient and a pharmaceutical composition comprising polyethylene glycol, a polyoxyl glyceride, an acyl glycerol complex and a sorbitan ester do.
  • the present invention aims to solve the problem of irinotecan, which is poor in solubility, and to provide an oral dosage form containing 100% irinotecan and having improved convenience of taking and bioabsorbability.
  • the present invention relates to a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising irinotecan or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient and further comprising additives such as stabilizers, solubilizers, excipients and emulsifiers.
  • the irinotecan or a pharmaceutically acceptable salt thereof of the present invention may be, but is not limited to, the hydrochloride salt of irinotecan.
  • irinotecan or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be a solvate thereof, and the solvate includes hydrates such as monohydrate, dihydrate, trihydrate and the like.
  • the present invention relates to a pharmaceutical composition for oral administration characterized by containing irinotecan or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient and comprising polyethylene glycol, polyoxyl glyceride, acyl glycerol complex and sorbitan ester .
  • the polyethylene glycol may be PEG (polyethylene glycol) 300, PEG 400, PEG 600 or PEG 900, but is not limited thereto.
  • the present invention also relates to a pharmaceutical composition for oral administration comprising irinotecan or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient and comprising poloxamer, polyoxylglyceride, acylglycerol complex and sorbitan ester.
  • the poloxamer is a compound of formula III:
  • the polyoxyl glycerides may be selected from the group consisting of caprylocaproyl polyoxylglyceride, lauroyl polyoxylglyceride, linoleoyl polyoxylglyceride, oleoylpolyoxyl glyceride oleoyl polyoxylglyceride, or stearoyl polyoxylglyceride, but is not limited thereto.
  • the acylglycerol complex may be glyceryl monooleate, glyceryl behenate, glyceryl stearate or glyceryl palmitostearate, but is not limited thereto.
  • GMO Capmul GMO
  • monomuls 90-O18 monomuls 90-O18
  • peceol and the like.
  • the acylglycerol complex refers to a complex of monoacylglycerol, diacylglycerol, triacylglycerol, and the like.
  • the sorbitan esters can be selected from the group consisting of sorbitan monostearate, sorbitan diisostearate, sorbitan sesquistearate, sorbitan sesquiisostearate, sorbitan sesquiisostearate, Sorbitan trioleate, sorbitan tristearate, sorbitan triisostearate, sorbitan monooleate, sorbitan dioleate, sorbitan sesquioleate, sorbitan sesquioleate, But are not limited to, sorbitan trioleate or sorbitan monolaurate, sorbitan monopalmitate, sorbitan trioleate or sorbitan monopalmitate.
  • the present invention relates to a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising 0.1 to 10% by weight of irinotecan or a pharmaceutically acceptable salt thereof, 5 to 40% by weight of polyethylene glycol, 40 to 80% by weight of a polyoxyl glyceride, 5 to 50% by weight of an acylglycerol complex, 5 to 30% by weight, and the total amount of the components does not exceed 100% by weight.
  • the present invention also provides a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising 0.1 to 10% by weight of irinotecan or a pharmaceutically acceptable salt thereof, 5 to 40% by weight of poloxamer, 40 to 80% by weight of polyoxyl glyceride, 5 to 50% by weight of acyl glycerol complex, 5 to 30% by weight, and the total amount of the components does not exceed 100% by weight.
  • the present invention solves the problem of poor solubility of irinotecan, and provides an oral preparation containing 100% irinotecan.
  • the oral preparation improves the bioavailability of irinotecan, thereby making it possible to use irinotecan, which is conventionally used only as an injectable drug, as an oral agent, thereby improving the convenience of taking the patient and reducing the cost due to administration of the injectable drug.
  • Figure 1 shows pharmacokinetic parameters for the active metabolite of irinotecan, SN-38.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition for oral administration comprising irinotecan or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient and comprising polyethylene glycol, a polyoxyl glyceride, an acylglycerol complex and a sorbitan ester.
  • the present invention also provides a pharmaceutical composition for oral administration comprising irinotecan or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient and containing poloxamer, polyoxyl glyceride, acylglycerol complex and sorbitan ester.
  • the term "pharmaceutically acceptable salt " as used herein refers to a salt such as hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, hydrogen fluoride, sulfate, sulfonate, citrate, camphorate, maleate, acetate, lactate,
  • the present invention also relates to a method for producing a compound of formula (I) wherein R is selected from the group consisting of nitrate, succinate, phosphate, malonate, malate, salicylate, phenylacetate, stearate, formate, fumarate, urea, Means salts commonly used in the pharmaceutical field, such as sulfonates, picrates, p-toluenesulfonates, naphthalenesulfonates, tartarates, triethylamino, dimethylamino and tri (hydroxymethyl) It does not.
  • the irinotecan or a pharmaceutically acceptable salt thereof of the present invention may preferably be a hydrochloride salt of irinotecan.
  • irinotecan or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be a solvate thereof, and the solvate includes hydrates such as monohydrate, dihydrate, trihydrate and the like.
  • the polyethylene glycol may be selected from the group consisting of PEG (polyethylene glycol) 300, PEG 400, PEG 600, and PEG 900, but is not limited thereto.
  • the poloxamer may be selected from the group consisting of Poloxamer 124, Poloxamer 188, Poloxamer 237, Poloxamer 338 and Poloxamer 407, but is not limited thereto.
  • the polyoxyl glycerides may be selected from the group consisting of caprylocaproyl polyoxylglyceride, lauroyl polyoxylglyceride, linoleoyl polyoxylglyceride, oleoylpolyoxyl glyceride oleoyl polyoxylglyceride, and stearoyl polyoxylglyceride.
  • caprylocaproyl polyoxylglyceride lauroyl polyoxylglyceride
  • linoleoyl polyoxylglyceride oleoylpolyoxyl glyceride oleoyl polyoxylglyceride
  • stearoyl polyoxylglyceride stearoyl polyoxylglyceride
  • the acylglycerol complex may be selected from the group consisting of glyceryl monooleate, glyceryl behenate, glyceryl stearate and glyceryl palmitostearate, but is not limited thereto.
  • the acylglycerol complex refers to a complex of monoacylglycerol, diacylglycerol, triacylglycerol, and the like.
  • the sorbitan esters can be selected from the group consisting of sorbitan monostearate, sorbitan diisostearate, sorbitan sesquistearate, sorbitan sesquiisostearate, sorbitan sesquiisostearate, Sorbitan trioleate, sorbitan tristearate, sorbitan triisostearate, sorbitan monooleate, sorbitan dioleate, sorbitan sesquioleate, sorbitan sesquioleate, , Sorbitan trioleate, sorbitan monolaurate, and sorbitan monopalmitate.
  • the present invention is not limited thereto.
  • the present invention comprises a composition comprising from 0.1 to 10% by weight of active ingredient, from 5 to 40% by weight of polyethylene glycol, from 40 to 80% by weight of a polyoxyl glyceride, from 5 to 50% by weight of an acylglycerol complex and from 5 to 30% by weight of a sorbitan ester , And the total amount of the above components does not exceed 100% by weight.
  • the present invention also relates to a process for the preparation of a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising the active ingredient in an amount of 0.1 to 10% by weight, 5 to 40% by weight of a poloxamer, 40 to 80% by weight of a polyoxyl glyceride, 5 to 50% by weight of an acylglycerol complex and 5 to 30% , And the total amount of the components does not exceed 100% by weight.
  • the present invention provides oral pharmaceutical compositions comprising irinotecan or a pharmaceutically acceptable salt thereof, polyethylene glycol (PEG) 300, caprylocaproyl polyoxyl glyceride, glyceryl monooleate, and sorbitan monooleate Lt; / RTI >
  • the present invention provides a pharmaceutical composition for oral administration comprising irinotecan or a pharmaceutically acceptable salt thereof, poloxamer 124, caprylocaproyl polyoxyl glyceride, glyceryl monooleate and sorbitan monooleate, to provide.
  • the oral compositions can be used for the treatment of cancer and can be used to treat a variety of different cancer types including but not limited to lung cancer, stomach cancer, pancreatic cancer, non-Hodgkin's lymphoma, cervical cancer, head and neck cancer, brain tumors, ovarian cancer, In one embodiment, the oral preparation can be used to treat colon or rectal cancer.
  • composition of the present invention can be formulated into pellets, capsules, tablets (including single layer tablets, double layer tablets, inner core tablets, etc.), granules and the like, but is not limited thereto.
  • the oral preparation may be administered to a mammal, including a human, having any indication of irinotecan or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the oral preparation according to the present invention may be prepared according to the method for producing any oral solid preparation, specifically granules, pellets, capsules, or tablets known in the art.
  • compositions for oral administration containing irinotecan were prepared according to the ingredients and contents in Table 1 below.
  • Example 1 After the irinotecan was completely dissolved in ethanol, polyoxyl glyceride (LABRASOL), polyethylene glycol (PEG300), sorbitan ester (span 80) and glyceryl monooleate (maisine CC) The concentrate was used to prepare the preparation of Example 1. It was confirmed that the formulation of Example 1 had a clear oily solution formulation.
  • LABRASOL polyoxyl glyceride
  • PEG300 polyethylene glycol
  • sorbitan ester span 80
  • glyceryl monooleate maisine CC
  • Example 2 was completely dissolved in ethanol and then added with polyoxyl glyceride (LABRASOL), poloxamer (kollisolv P 124), sorbitan ester (span 80), glyceryl monooleate (maisine CC) Lt; 0 > C under reduced pressure to prepare the preparation of Example 2.
  • LABRASOL polyoxyl glyceride
  • poloxamer kollisolv P 124
  • sorbitan ester sorbitan ester
  • glyceryl monooleate maisine CC
  • Example 1 Content (% by weight) chief ingredient Irinotecan HCl Irinotecan HCl 0.78 Dissolution aid Polyoxyl glyceride (Labrasol) Polyoxyl glyceride (Labrasol) 58.48 Stabilizer Polyethylene glycol (PEG 300) Poloxamer (Kollisolv P 124) 21.83 Excipient Glyceryl monooleate (Maisine CC) Glyceryl monooleate (Maisine CC) 9.75 Emulsifier Sorbitan ester (Span 80) Sorbitan ester (Span 80) 9.16 Sum 100.00
  • a certain amount of irinotecan standard water was prepared, and a standard solution was prepared from acetonitrile and methanol mixture.
  • a predetermined amount of the sample solution was prepared into a mixture of acetonitrile and methanol.
  • the prepared test solution and standard solution were analyzed by HPLC under the following conditions.
  • irinotecan contents in the preparations of Examples 1 and 2 were 99.8% and 100.2%, respectively.
  • oral preparations containing 100% irinotecan, the main drug are possible.
  • ICR mice (6 weeks old, female) were orally administered with the preparations of Examples 1 and 2 using a gastric sonde at a dose of 70 mg / kg.
  • Blood was collected from orbital blood collection at 0, 30, 1, 2, 4, 6, and 8 hours after the administration and centrifuged at 6000 xg at 4 ° C for 20 minutes. A sample was obtained.
  • FIG. 1 shows the blood concentration of SN-38 over time.
  • Example 2 As shown in Table 2, it can be seen that the formulation of Example 1 quickly absorbed Tmax to 1 hour and exhibited high bioavailability.

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Abstract

본 발명은 이리노테칸 또는 그의 약제학적 허용가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것으로, 약제학적 조성물의 제제는 이리노테칸의 효과적인 경구투여를 가능하게 하여, 종래 주사투여에 비해 이리노테칸의 복용편의성을 높일 수 있으며, 높은 생체내 흡수율을 제공하는 것이다.

Description

이리노테칸 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 경구투여용 약제학적 조성물
본 발명은 이리노테칸 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 경구투여용 약제학적 조성물에 관한 것이다. 구체적으로, 이리노테칸 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 활성성분으로 포함하고, 폴리에틸렌글리콜, 폴리옥실글리세라이드, 아실글리세롤 복합체 및 솔비탄 에스테르를 포함하는 것을 특징으로 하는 경구투여용 약제학적 조성물에 관한 것이다.
이리노테칸(irinotecan)은 캄토테신(camptothecin)으로부터 합성될 수 있으며, 주로 전이성 결장암 또는 직장암에 적용되는 항암화학요법제이다. 이리노테칸의 화학명은 (S)-4,11-디에틸-3,4,12,14-테트라하이드로-4-히드록시-3,14-디옥소1H-피라노[3',4':6,7]-인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-9-일-[1,4'비피페리딘]-1'-카르복실레이트이며, 하기 화학식 1의 구조를 가진다.
[화학식 1]
Figure PCTKR2018014747-appb-I000001
이리노테칸은 토포아이소머레이즈 I 억제제로 DNA의 복사, 유전자 재조합 및 전사에서 역할을 하는 토포아이소머레이즈의 작용을 억제하며, 전이성 직장암 또는 결장암의 암치료 등에 사용된다.
이리노테칸은 폭넓은 각양각색의 실험용 종양 모델에 대해 우수한 항종양 활성을 나타내었으며, 구체적으로는 폐암, 췌장암, 비호지킨 림프종, 자궁경부암, 두경부암, 뇌종양, 난소암 등에 대해 연구되고 있다(WO 2001/30351).
이리노테칸은 전구물질(prodrug)로서 간에서의 카르복실에스테라제에 의해 활성 대사물질인 SN-38로 대사된다. SN-38은 이리노테칸의 100 배 내지 1000 배 이상의 효능을 가진다. 이리노테칸 및 이의 활성 대사물 SN-38은 토포아이소머레이즈 I-DNA 복합체에 결합하여 DNA가 풀리는 것을 방지한다.
SN-38의 화학명은 “7-Ethyl-10-hydroxy-camptothecin”이며 하기 화학식 II의 구조를 가진다.
[화학식 II]
Figure PCTKR2018014747-appb-I000002
이리노테칸은 현재 30 내지 90분에 걸쳐 매주 또는 삼주에 한 번 정맥내 주입을 위한 수용액으로서만 투여된다. 현재 이리노테칸의 염산염 삼수화물(CPT-11)로 정맥 투여용 수용액은 상표명 CAMPTOSAR®로 시판되고 있다.
이러한 시판되는 이리노테칸 제제의 투여경로는 정맥내 주사제 투약으로, 장기간에 걸쳐 병원에 내원해야 하는 단점이 있다. 정제 제형과 같은 고형 경구 투여형은 오늘날 정맥내 화학요법 투약을 받기 위하여 장기간에 걸쳐 진료소 또는 병원에 반복적으로 방문해야 하는 환자에게 상당한 편의성을 제공할 수 있다. 경구 제형의 개발은 환자가 병원의 주입기에 얽매이는 것을 방지하여 다중 치료 사이클을 거쳐야 할 필요가 있는 환자의 삶의 질을 현저하게 개선한다. 또한, 약리적 및 경제적 관점에서 환자가 자택에서 투약할 수 있을 경우 건강 관리 비용의 현저한 감소를 제공할 수 있다.
따라서, 환자가 자택에서 스스로 투약할 수 있는 경구제제를 개발함으로써 복용편의성을 높이고 정맥 투여로 인한 비용 지출을 감소시키는 방안을 개발하고자 하였으나, 현재 성공적인 경구제제는 없는 상황이다.
이리노테칸의 효능은 용량 의존적이며 스케줄 의존적인 것으로 나타났으며, 이리노테칸은 저용량의 장기간 투여가 고용량의 단기간 투여보다 효과가 높고, 독성이 낮은 것으로 알려져 있다. 이리노테칸의 효과적인 장기적인 복용 방법은 경구 투여이며, 경구투여시 총 이리노테칸에 대한 총 SN-38의 대사 비율은 정맥 내 투여시 보다 높다.
그러나, 이리노테칸의 경구투여시 9%의 낮은 생체이용률이 보고되어 있으며, 난용성 약물로서 경구용 제제화가 어려운 단점이 있다(EP 2328557).
이러한 문제점을 해결하기 위해, 본 발명자들은 이리노테칸을 유효성분으로 포함하는 경구용 제제를 개발하고자 하였으며, 본 발명의 경구용 제제를 ICR 마우스내 경구투여한 후 이리노테칸의 활성대사산물인 SN-38의 혈중농도를 분석하여 생체내 흡수 양상 등을 확인함으로써 본 발명에 이르게 되었다.
본 발명은 이리노테칸 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 경구투여용 제제를 제공하고자 한다. 구체적으로, 이리노테칸 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 활성성분으로 포함하고, 폴리에틸렌글리콜, 폴리옥실글리세라이드, 아실글리세롤 복합체 및 솔비탄 에스테르를 포함하는 약제학적 조성물을 통하여, 경구투여용 제제를 제공하고자 한다.
본 발명은 난용성인 이리노테칸의 문제점을 해결하고 100%의 이리노테칸을 포함하며, 복용편의성 및 생체흡수율이 개선시킨 경구투여용 제제를 제공하고자 한다.
본 발명은 활성성분으로 이리노테칸 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하고, 안정화제, 용해보조제, 부형제, 유화제 등의 첨가제를 추가로 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 이리노테칸 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 이리노테칸의 염산염일 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
또한, 이리노테칸 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 이의 용매화물일 수 있으며, 용매화물은 일수화물, 이수화물, 삼수화물 등의 수화물을 포함한다.
본 발명은 이리노테칸 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 활성성분으로 포함하고, 폴리에틸렌글리콜, 폴리옥실글리세라이드, 아실글리세롤 복합체 및 솔비탄 에스테르를 포함하는 것을 특징으로 하는 경구투여용 약제학적 조성물에 관한 것이다.
상기 폴리에틸렌글리콜은 PEG(폴리에틸렌글리콜) 300, PEG 400, PEG 600 또는 PEG 900일 수 있으며, 이에 제한되지 않는다.
또한, 본 발명은 이리노테칸 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 활성성분으로 포함하고, 폴록사머, 폴리옥실글리세라이드, 아실글리세롤 복합체 및 솔비탄 에스테르를 포함하는 경구투여용 약제학적 조성물에 관한 것이다.
상기 폴록사머는 하기 화학식 III의 화합물이다.
[화학식 III]
Figure PCTKR2018014747-appb-I000003
상기 폴록사머는 폴록사머 124(a=11, b=21), 폴록사머 188(a=70, b=30), 폴록사머 217(a=52, b=35), 폴록사머 237(a=62, b=39), 폴록사머 238(a=97, b=39), 폴록사머 338(a=128, b=54) 또는 폴록사머 407(a=98, b=67)일 수 있으며, 이에 제한되지 않는다.
상기 폴리옥실글리세라이드는 카프릴로카프로일 폴리옥실글리세라이드(caprylocaproyl polyoxylglyceride), 라우로일 폴리옥실글리세라이드(lauroyl polyoxylglyceride), 리노레오일 폴리옥실글리세라이드(linoleoyl polyoxylglyceride), 올레오일 폴리옥실글리세라이드(oleoyl polyoxylglyceride) 또는 스테아로일 폴리옥실글리세라이드(stearoyl polyoxylglyceride) 일 수 있으며, 이에 제한되지 않는다.
상기 아실글리세롤 복합체는 글리세릴 모노올리에이트, 글리세릴 베헤네이트, 글리세릴 스테아레이트 또는 글리세릴 팔미토스테아레이트일 수 있으며, 이에 제한되지 않는다. 시판 제품으로, 캠물 GMO(Capmul GMO), 모노물스90-O18 (monomuls 90-O18), 페세올(peceol) 등을 사용할 수 있다.
상기 아실글리세롤 복합체는 모노아실글리세롤, 디아실글리세롤, 트리아실글리세롤 등의 복합체를 의미한다.
상기 솔비탄 에스테르는 솔비탄 모노스테아레이트(sorbitan monostearate), 솔비탄 디이소스테아레이트(Sorbitan diisostearate), 솔비탄 세스퀴스테아레이트(sorbitan sesquistearate), 솔비탄 세스퀴이소스테아레이트(sorbitan sesquiisostearate), 솔비탄 트리스테아레이트(sorbitan tristearate), 솔비탄 트리이소스테아레이트(sorbitan triisostearate), 솔비탄 모노올리에이트(sorbitan monooleate), 솔비탄 디올리에이트(sorbitan dioleate), 솔비탄 세스퀴올리에이트(sorbitan sesquioleate), 솔비탄 트리올리에이트(sorbitan trioleate) 또는 솔비탄 모노라우레이트(sorbitan monolaurate), 솔비탄 모노팔미테이트(sorbitan monopalmitate) 일 수 있으며, 이에 제한되지 않는다.
구체적으로 본 발명은 이리노테칸 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 0.1 내지 10 중량%, 폴리에틸렌글리콜 5 내지 40 중량%, 폴리옥실글리세라이드 40 내지 80 중량%, 아실글리세롤 복합체 5 내지 50 중량% 및 솔비탄 에스테르 5 내지 30 중량%를 포함하고, 상기 성분의 총합이 100 중량%를 초과하지 않는 경구투여용 약제학적 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 이리노테칸 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 0.1 내지 10 중량%, 폴록사머 5 내지 40 중량%, 폴리옥실글리세라이드 40 내지 80 중량%, 아실글리세롤 복합체 5 내지 50 중량% 및 솔비탄 에스테르 5 내지 30 중량%를 포함하고, 상기 성분의 총합이 100 중량%를 초과하지 않는 경구투여용 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 이리노테칸의 난용성 문제점을 해결하여, 100%의 이리노테칸을 포함하는 경구용 제제를 제공한다.
또한, 상기 경구용 제제는 이리노테칸의 생체이용률을 개선함으로써, 기존에 주사제로만 이용가능한 이리노테칸을 경구제로 이용가능하게 함으로써, 환자의 복용편의성을 높이고 주사제 투여로 인한 비용을 절감하는 장점을 갖는다.
도 1은 이리노테칸의 활성대사산물인 SN-38에 대한 약동학 파라미터를 나타낸다.
본 발명은 이리노테칸 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 활성성분으로 포함하고, 폴리에틸렌글리콜, 폴리옥실글리세라이드, 아실글리세롤 복합체 및 솔비탄 에스테르를 포함하는 경구투여용 약제학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 이리노테칸 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하고, 폴록사머, 폴리옥실글리세라이드, 아실글리세롤 복합체 및 솔비탄 에스테르를 포함하는 경구투여용 약제학적 조성물을 제공한다.
상기 용어 "약제학적으로 허용가능한 염”이란 염산염, 브롬화 수소산염, 요오드화 수소산염, 불화 수소염, 황산염, 설폰산염, 시트르산염, 캄포린산염, 말레산염, 아세트산염, 락트산염, 니키틴산염, 질산염, 숙신산염, 인산염, 말론산염, 말린산염, 살리실산염, 페닐아세트산염, 스테아르산염, 포른산염, 푸마르산염, 우레아, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 아연, 리튬, 신남산염, 메틸아미노, 메탄설폰산염, 피크린산염, p-톨루엔설폰산염, 나프탈렌설폰산염, 타르타르산염, 트리에틸아미노, 디메틸아미노 및 트리(하이드록시메틸)아미노메탄과 같이, 제약분야에서 통상 사용되는 염을 의미하며, 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 이리노테칸 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 바람직하게는 이리노테칸의 염산염일 수 있다.
또한, 이리노테칸 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 이의 용매화물일 수 있으며, 용매화물은 일수화물, 이수화물, 삼수화물 등의 수화물을 포함한다.
상기 폴리에틸렌글리콜은 PEG(폴리에틸렌글리콜) 300, PEG 400, PEG 600 및 PEG 900로 이루어진 군에서 하나 이상 선택될 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
상기 폴록사머는 폴록사머 124, 폴록사머 188, 폴록사머 237, 폴록사머 338 및 폴록사머 407로 이루어진 군에서 하나 이상 선택될 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
상기 폴리옥실글리세라이드는 카프릴로카프로일 폴리옥실글리세라이드(caprylocaproyl polyoxylglyceride), 라우로일 폴리옥실글리세라이드(lauroyl polyoxylglyceride), 리노레오일 폴리옥실글리세라이드(linoleoyl polyoxylglyceride), 올레오일 폴리옥실글리세라이드(oleoyl polyoxylglyceride) 및 스테아로일 폴리옥실글리세라이드(stearoyl polyoxylglyceride)로 이루어진 군에서 하나 이상 선택될 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
상기 아실글리세롤 복합체는 글리세릴 모노올리에이트, 글리세릴 베헤네이트, 글리세릴 스테아레이트 및 글리세릴 팔미토스테아레이트로 이루어진 군에서 하나 이상 선택될 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
상기 아실글리세롤 복합체는 모노아실글리세롤, 디아실글리세롤, 트리아실글리세롤 등의 복합체를 의미한다.
상기 솔비탄 에스테르는 솔비탄 모노스테아레이트(sorbitan monostearate), 솔비탄 디이소스테아레이트(Sorbitan diisostearate), 솔비탄 세스퀴스테아레이트(sorbitan sesquistearate), 솔비탄 세스퀴이소스테아레이트(sorbitan sesquiisostearate), 솔비탄 트리스테아레이트(sorbitan tristearate), 솔비탄 트리이소스테아레이트(sorbitan triisostearate), 솔비탄 모노올리에이트(sorbitan monooleate), 솔비탄 디올리에이트(sorbitan dioleate), 솔비탄 세스퀴올리에이트(sorbitan sesquioleate), 솔비탄 트리올리에이트(sorbitan trioleate) 및 솔비탄 모노라우레이트(sorbitan monolaurate), 솔비탄 모노팔미테이트(sorbitan monopalmitate)로 이루어진 군에서 하나 이상 선택될 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명은 활성성분을 0.1 내지 10 중량%, 폴리에틸렌글리콜 5 내지 40 중량%, 폴리옥실글리세라이드 40 내지 80 중량%, 아실글리세롤 복합체 5 내지 50 중량% 및 솔비탄 에스테르 5 내지 30 중량%를 포함하고, 상기 성분의 총합이 100 중량%를 초과하지 않는 경구투여용 약제학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 활성성분을 0.1 내지 10 중량%, 폴록사머 5 내지 40 중량%, 폴리옥실글리세라이드 40 내지 80 중량%, 아실글리세롤 복합체 5 내지 50 중량% 및 솔비탄 에스테르 5 내지 30 중량%를 포함하고, 상기 성분의 총합이 100 중량%를 초과하지 않는 경구투여용 약제학적 조성물을 제공한다.
구체적으로, 본 발명은 이리노테칸 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 폴리에틸렌글리콜(PEG) 300, 카프릴로카프로일 폴리옥실글리세라이드, 글리세릴모노올리에이트 및 솔비탄 모노올레에이트를 포함하는 경구용 약제학적 조성물을 제공한다.
구체적으로, 본 발명은 이리노테칸 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 폴록사머 124, 카프릴로카프로일 폴리옥실글리세라이드, 글리세릴모노올리에이트 및 솔비탄 모노올레에이트를 포함하는 경구투여용 약제학적 조성물을 제공한다.
상기 경구용 조성물은 암의 치료에 사용될 수 있으며, 비제한적으로 폐암, 위암, 췌장암, 비호지킨 림프종, 자궁경부암, 두경부암, 뇌종양, 난소암 등을 포함한 각종 상이한 암 유형을 치료하는데 사용할 수 있다. 일 구체예에서는, 상기 경구용 제제는 결장암 또는 직장암을 치료하는데 사용할 수 있다.
본 발명의 조성물은 펠렛, 캡슐제, 정제(단층정, 이층정, 내핵정 등 포함), 과립제 등으로 제형화될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 경구용 제제는 이리노테칸 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 임의의 적응증을 갖는 사람을 포함한 포유동물에게 투여할 수 있다.
상기 본 발명에 따른 경구용 제제는 당해 기술분야에 공지된 임의의 경구용 고형제제, 구체적으로는 과립, 펠렛, 캡슐, 또는 정제의 제조방법에 따라 제조될 수 있다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 구체적으로 설명한다. 그러나 이들 실시예는 본 발명에 대한 이해를 돕기 위한 예시의 목적으로 제공된 것일 뿐, 본 발명의 범위가 하기 실시예에 의해 제한되는 것은 아니다.
[실시예 1 및 2]
이리노테칸을 포함하는 경구 투여용 제제의 제조
하기 표 1의 성분 및 함량에 따라 이리노테칸을 함유하는 경구 투여용 약제학적 제제를 제조하였다.
이리노테칸을 에탄올에 완전히 용해 시킨 다음, 폴리옥실글리세라이드(LABRASOL), 폴리에틸렌글리콜(PEG300), 솔비탄 에스테르(span 80), 글리세릴모노올리에이트(maisine CC)을 첨가한 후, 40℃ 조건에서 감압 농축하여 실시예 1의 제제를 제조하였다. 실시예 1의 제제가 맑은 유성용액의 제형을 갖는 것을 확인하였다.
또한, 이리노테칸을 에탄올에 완전히 용해 시킨 다음, 폴리옥실글리세라이드(LABRASOL), 폴록사머(kollisolv P 124), 솔비탄 에스테르(span 80), 글리세릴모노올리에이트(maisine CC)을 첨가한 후, 40 ℃조건에서 감압 농축하여 실시예 2의 제제를 제조하였다. 실시예 2의 제제가 맑은 유성용액의 제형을 갖는 것을 확인하였다.
성분 실시예 1 실시예 2 함량(중량%)
주성분 Irinotecan HCl Irinotecan HCl 0.78
용해보조제 폴리옥실글리세라이드(Labrasol) 폴리옥실글리세라이드(Labrasol) 58.48
안정화제 폴리에틸렌글리콜(PEG 300) 폴록사머(kollisolv P 124) 21.83
부형제 글리세릴모노올리에이트(Maisine CC) 글리세릴모노올리에이트(Maisine CC) 9.75
유화제 솔비탄 에스테르(Span 80) 솔비탄 에스테르(Span 80) 9.16
합계 100.00
[시험예 1]
이리노테칸 함량 측정
실시예 1 및 2에서 제조된 제제의 이리노테칸의 함량을 측정하였다.
이리노테칸 표준물을 일정량 취하여 아세토나이트릴 및 메탄올 혼합액으로 표준액을 조제하고, 검액은 제형을 일정량 취하여 아세토나이트릴 및 메탄올 혼합액으로 조제하였다. 조제된 검액 및 표준액은 아래와 같은 조건으로 HPLC를 이용하여 분석하였다.
분석 결과값은 아래의 함량 계산식을 이용해 계산하였다.
1) 이리노테칸의 함량(%) = AT/AS*CS/CT*P
2) AT : 검액의 이리노테칸 피크 면적
3) AS : 표준액의 이리노테칸 피크 면적
4) CS : 표준액의 이리노테칸 농도 (mg/ml)
5) CT : 검액의 이리노테칸 농도 (mg/ml)
6) P : 표준폼의 순도
HPLC: Shimadzu LC-20AD
검출기: Ultraviolet detector
검출 파장: 255 nm
컬럼: 4.6 mm×250 mm, 5um, C18
컬럼 온도: 40 ℃
주입량: 15 ul
상기 분석 결과, 실시예 1 및 2의 제제에서 이리노테칸 함량은 각각 99.8% 및 100.2%로 확인되었다. 결국, 실시예1 및 2 제제의 구성성분을 사용하였을 시, 주약물인 이리노테칸을 100% 함유하고 있는 경구용 제제화가 가능하다는 것을 알 수 있다.
[시험예 2]
생체흡수율 평가
ICR 마우스(6주령, 암컷)에 실시예 1 및 2의 제제를 70mg/kg의 용량으로 위 존데(gastric sonde)를 사용하여 경구 투여 하였다.
투여 후, 0분, 30분, 1시간, 2시간, 4시간, 6시간, 8시간에 마우스에서 안와채혈로 혈액을 채취하여, 6000 x g, 4℃에 20분간 원심 분리하여 상층액을 취하여 혈장 시료를 얻었다.
얻어진 혈장시료 중 100 μL (0.1M potassium phosphate, pH 4.2)를 넣고 HPLC-FLD detector를 이용하여 이리노테칸의 활성대사산물인 SN-38의 혈중농도를 분석하였다.
하기의 조건으로 HPLC를 이용하여 실시예 1 및 2에서 제조된 제형의 생체내 흡수 양상을 확인하였다.
HPLC: Agilent 1260
검출기: Fluorescence detector
검출 파장: 228(excitation)-543(emission)nm for 20 min(SN-38)
컬럼: 4.6 mm×250 mm, 5um, C18
컬럼 온도: 30 ℃
주입량: 30 ul
하기 표 2에 활성대사산물인 SN-38에 대한 약동학 파라미터를 나타내었으며, 도 1에 시간에 따른 SN-38의 혈중 농도를 나타내었다.
투여용량(mg/kg) Cmax(ng/ml) Tmax(h) AUC_0-8h(ng·h/ml)
실시예 1 70 592 1 2273
실시예 2 70 501 1 2021
상기 표 2에 나타낸 바와 같이, 실시예 1의 제제는 Tmax가 1시간으로 신속하게 흡수되고 높은 생체이용률을 나타내는 것을 알 수 있다.
[시험예 3]
첨가제 비율 확인시험
첨가제의 비율에 따라 시험예 1 및 2의 이리노테칸 함량 및 생체흡수율 평가 시험을 반복 수행한 결과, 우수한 결과를 나타내는 첨가제의 비율을 표 3에 나타내었다.
성분 종류 함량(중량%)
주성분 Irinotecan HCl Irinotecan HCl 0.1-10
용해보조제 폴리옥실글리세라이드 폴리옥실글리세라이드 40-80
안정화제 폴리에틸렌글리콜 폴록사머 5-40
부형제 아실글리세롤 복합체 아실글리세롤 복합체 5-50
유화제 솔비탄 에스테르 솔비탄 에스테르 5-30
합계 100.00
[비교예 1 내지 5]
하기 표 4의 성분 및 함량에 따라 이리노테칸을 함유하는 제제를 제조하였다.
이리노테칸을 에탄올에 완전히 용해 시킨 다음, 폴리옥실글리세라이드(Labrasol), 폴리에틸렌글리콜(PEG300), 솔비탄 에스테르(span 80), 글리세릴모노올리에이트(maisine CC), 폴록사머(kollisolv P 124) 중 한 종류의 부형제를 선택하여 추가한 후, 40℃ 조건에서 감압 농축하여 비교예 1 내지 5의 제제를 제조하였다. 비교예 1 내지 5의 제제는 모두 침전이 생긴 불투명한 용액 상태를 나타내었다.
성분 성분 성분비(중량비%)
비교예1 비교예2 비교예3 비교예4 비교예5
주약물 Irinotecan HCl 0.78 0.78 0.78 0.78 0.78
폴리옥실글리세라이드 Labrasol 99.22 - - - -
폴리에틸렌글리콜 PEG 300 - 99.22 - - -
글리세릴모노올리에이트 Maisine CC - - 99.22 - -
솔비탄 에스테르 Span 80 - - - 99.22 -
폴록사머 Kollisolv P 124 - - - - 99.22
합계 100 100 100 100 100
결국, 비교예 1 내지 5의 조성은 침전이 생기는 등의 문제로 제제화가 어려운 것을 알 수 있다.

Claims (12)

  1. 이리노테칸 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 활성성분으로 포함하고, 폴리에틸렌글리콜, 폴리옥실글리세라이드, 아실글리세롤 복합체 및 솔비탄 에스테르를 포함하는 것을 특징으로 하는 경구투여용 약제학적 조성물.
  2. 이리노테칸 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 활성성분으로 포함하고, 폴록사머, 폴리옥실글리세라이드, 아실글리세롤 복합체 및 솔비탄 에스테르를 포함하는 것을 특징으로 하는 경구투여용 약제학적 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 폴리에틸렌글리콜은 PEG(폴리에틸렌글리콜) 300, PEG 400, PEG 600 및 PEG 900로 이루어진 군에서 하나 이상 선택될 수 있는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  4. 제2항에 있어서, 상기 폴록사머는 폴록사머 124, 폴록사머 188, 폴록사머 237, 폴록사머 338 및 폴록사머 407로 이루어진 군에서 하나 이상 선택될 수 있는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 폴리옥실글리세라이드는 카프릴로카프로일 폴리옥실글리세라이드(caprylocaproyl polyoxylglyceride), 라우로일 폴리옥실글리세라이드(lauroyl polyoxylglyceride), 리노레오일 폴리옥실글리세라이드(linoleoyl polyoxylglyceride), 올레오일 폴리옥실글리세라이드(oleoyl polyoxylglyceride) 및 스테아로일 폴리옥실글리세라이드(stearoyl polyoxylglyceride)로 이루어진 군에서 하나 이상 선택될 수 있는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 아실글리세롤 복합체는 글리세릴 모노올리에이트, 글리세릴 베헤네이트, 글리세릴 스테아레이트 및 글리세릴 팔미토스테아레이트로 이루어진 군에서 하나 이상 선택되는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물
  7. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 솔비탄 에스테르는 솔비탄 모노스테아레이트(sorbitan monostearate), 솔비탄 디이소스테아레이트(Sorbitan diisostearate), 솔비탄 세스퀴스테아레이트(sorbitan sesquistearate), 솔비탄 세스퀴이소스테아레이트(sorbitan sesquiisostearate), 솔비탄 트리스테아레이트(sorbitan tristearate), 솔비탄 트리이소스테아레이트(sorbitan triisostearate), 솔비탄 모노올리에이트(sorbitan monooleate), 솔비탄 디올리에이트(sorbitan dioleate), 솔비탄 세스퀴올리에이트(sorbitan sesquioleate), 솔비탄 트리올리에이트(sorbitan trioleate) 및 솔비탄 모노라우레이트(sorbitan monolaurate), 솔비탄 모노팔미테이트(sorbitan monopalmitate)로 이루어진 군에서 하나 이상 선택되는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물
  8. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 이리노테칸의 약제학적으로 허용가능한 염이 이리노테칸 염산염인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  9. 제1항에 있어서, 활성성분을 0.1 내지 10 중량%, 폴리에틸렌글리콜 5 내지 40 중량%, 폴리옥실글리세라이드 40 내지 80 중량%, 아실글리세롤 복합체 5 내지 50 중량% 및 솔비탄 에스테르 5 내지 30 중량%를 포함하고, 상기 성분의 총합이 100 중량%를 초과하지 않는 것을 특징으로 하는 경구투여용 약제학적 조성물.
  10. 제2항에 있어서, 활성성분을 0.1 내지 10 중량%, 폴록사머 5 내지 40 중량%, 폴리옥실글리세라이드 40 내지 80 중량%, 아실글리세롤 복합체 5 내지 50 중량% 및 솔비탄 에스테르 5 내지 30 중량%를 포함하고, 상기 성분의 총합이 100 중량%를 초과하지 않는 것을 특징으로 하는 경구투여용 약제학적 조성물.
  11. 제1항에 있어서, 이리노테칸 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 폴리에틸렌글리콜(PEG) 300, 카프릴로카프로일 폴리옥실글리세라이드, 글리세릴모노올리에이트 및 솔비탄 모노올레에이트를 포함하는 것을 특징으로 하는 경구투여용 약제학적 조성물.
  12. 제2항에 있어서, 이리노테칸 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 폴록사머 124, 카프릴로카프로일 폴리옥실글리세라이드, 글리세릴모노올리에이트 및 솔비탄 모노올레에이트를 포함하는 것을 특징으로 하는 경구투여용 약제학적 조성물.
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