WO2014157851A1 - 저장 및 ｐＨ 안정성이 개선된 에페리손 의약 조성물 - Google Patents

저장 및 ｐＨ 안정성이 개선된 에페리손 의약 조성물 Download PDF

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WO2014157851A1
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acid
pharmaceutical composition
stability
eperisone
binder
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김기운
이승후
정숙인
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초당약품공업 주식회사
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    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof

Definitions

  • the present invention relates to an epherizone pharmaceutical composition having improved storage and pH stability, and more particularly, to an epherizone pharmaceutical composition which is capable of suppressing degradation product generation even upon prolonged storage and stable to changes in pH environment.
  • Eperisone is a drug used in the treatment of stiff paralysis due to neuromuscular diseases including painful muscle spasms associated with musculoskeletal diseases by acting as a relaxant on musculoskeletal smooth muscle and vascular smooth muscle represented by the following formula (1): It is short and the product which takes 50-150mg of dose three times a day is marketed now.
  • Eperisone having such a chemical structure has a problem of pH stability because the piperidine ring can be easily opened in an alkaline environment.
  • the development of the eferisone composition has been in progress to improve the pH stability and storage stability, and in particular, the sustained-release pharmaceutical composition in which an acidic pH adjusting agent is added to the eferison has been disclosed.
  • Korea Patent Registration No. 10-1156054 'Stable Ephericone-containing sustained-release pharmaceutical composition' includes a specific type of acidifying agent such as carbomer, citric acid and the like to be formulated to a pH range of 5.6 or lower, so that the long-term storage stability of the preparation and the long term in the gastrointestinal tract Due to the characteristics of sustained-release preparations, eferison sustained-release pharmaceutical compositions that can inhibit the decomposition of the main ingredient without changing the dissolution properties in extreme environments such as pH change are disclosed.
  • the patent document includes an acidifying agent selected from an acidic pH adjusting agent or an excipient exhibiting a pH of 5.0 or less when suspended, dissolved, swelled or blended in water, and has an acidity when prepared with a 0.5% (W / V) aqueous solution.
  • an acidifying agent selected from an acidic pH adjusting agent or an excipient exhibiting a pH of 5.0 or less when suspended, dissolved, swelled or blended in water, and has an acidity when prepared with a 0.5% (W / V) aqueous solution.
  • a stable eferisone-containing sustained-release pharmaceutical composition having a pH of 0.5 to 5.6 is disclosed, and acidic pH regulators used herein include alginic acid, acetic acid, formic acid, adipic acid, edetic acid, fumaric acid, lactic acid, malic acid, maleic acid, At least one selected from the group consisting of palmitic acid, propionic acid, sorbic acid, stearic acid, tartaric acid, ascorbic acid, erythorbic acid, citric acid, oxalic acid, succinic acid, toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid, nitric acid, hydrochloric acid, phosphoric acid and sulfuric acid It is starting.
  • acidic pH regulators used herein include alginic acid, acetic acid, formic acid, adipic acid, edetic acid, fumaric acid, lactic acid, malic acid, maleic acid, At least one selected from the group consisting of
  • sustained-release preparations that have improved the dosage and the use of eferisone.
  • this has been focused only on the purpose of delaying the release of the active ingredient eferison, but to improve the storage and pH stability of the eferison. Since there was no intention, the development of the sustained release formulation was difficult.
  • the eferison sustained-release preparation is absorbed for a long time in the gastrointestinal tract, it has been required to develop the preparation of the pharmaceutical preparation of the epherisone to maintain a stable active form even in the pH environment of the gastrointestinal tract.
  • the present inventors have found that D-glucaric acid, D-glucocorbic acid, gluconic acid, D-glucuronic acid, gluconolactone, glucuronolactone, glutamic acid in order to improve the storage and pH stability of eferison Add one or more acids selected from itaconic acid, caffeic acid, glycyrrhinic acid, ethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, dehydroascorbic acid, salicylic acid, salicylicsulfonic acid, molar acid, nicotinic acid or chlorogenic acid as acidifying agents and stabilize between eferison and acidifying agent
  • the present invention was completed by developing an eperison pharmaceutical composition in which polyvinylpyrrolidone was added as a binder to form a composition.
  • the problem to be solved by the present invention is to develop an eferisone pharmaceutical composition that improves the storage and pH stability of eferisone.
  • the present invention relates to D-glucarboxylic acid, D-glucocorbic acid, gluconic acid, D-glucuronic acid, gluconolactone, glucuronolactone, glutamic acid, itaconic acid, caffeic acid, glycyrrhizin acid, and ethane.
  • One or more acids selected from sulfonic acid, benzenesulfonic acid, dehydroascorbic acid, salicylic acid, salicylicsulfonic acid, molar assets, nicotinic acid or chlorogenic acid are added as an acidifying agent and polyvinylpyrrolidone is formed to form a stable binding composition between the eferison and the acidifying agent.
  • Epherisone pharmaceutical composition added as a binder to develop.
  • At least one selected from D-glucuronic acid, gluconolactone, and glucuronolactone is preferable.
  • the binder is preferably at least one selected from polyvinylpyrrolidone, methyl cellulose, polyvinyl alcohol, gum arabic, guar gum, hydroxypropyl cellulose or hydroxyethyl cellulose.
  • the content of the acidifying agent is characterized in that the amount to adjust the pH of the 1.0% (w / v) water-soluble solution of the eferison pharmaceutical composition to 2.0 to 5.5.
  • the effect of the present invention is to provide a stabilized epherizone pharmaceutical composition that maintains the stability according to the pH change to the active ingredient eferison in the environment of the human gastrointestinal tract during storage and even after the patient taking the drug.
  • the stabilized eferison pharmaceutical composition according to the present invention is not only the acidifying agent maintains the pH around 5.5 of the active ingredient at an acidity, but also the polyvinylpyrrolidone serving as the binder maintains the binding stability with the acidifying agent. It has the effect of maintaining the chemical stability of the active ingredient eferison even in the storage period of the composition and changes in the pH environment in the gastrointestinal tract after the patient takes the drug.
  • the present invention provides 20 to 60% by weight of eferison or a pharmaceutically acceptable salt thereof; D-glucaric acid, D-glucoascorbic acid, Gluconic acid, D-glucuronic acid, Gluconolactone, Glucurono Glucuronolactone, glutamic acid, itaconic acid, caffeic acid, glycyrrhizinic acid, ethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, benzensulfonic acid, dehydroascorbic acid 1 to 30% by weight of one or more acidifiers selected from (dehydroascobic acid), salicylic acid, salicylicsulfonic acid, salicylsulfonic acid, gallic acid, nicotinic acid or chlorogenic acid; 0.5-8 wt.% Binder; And it provides a pharmaceutical composition of the eferison improved storage and pH stability comprising 10 to 80% by weight of diluent.
  • an eferison pharmaceutical composition having improved storage and pH stability using at least one selected from polyvinylpyrrolidone, methylcellulose, polyvinyl alcohol, gum arabic, guar gum, hydroxypropyl cellulose or hydroxyethyl cellulose To provide.
  • the eferison pharmaceutical composition according to the present invention comprises eferison or a pharmaceutically acceptable salt, acidifying agent, binder, and diluent thereof, and the acidifying agent has an acidity of about 1.0% (W / V) aqueous solution of pH 0.7 to 4.5 is selected from pharmaceutically acceptable organic acids exhibiting properties and selected from pharmaceutically acceptable organic acids exhibiting the above pH properties when the acidifying agent is dissolved in water.
  • At least one selected from D-glucuronic acid, gluconolactone or glucuronolactone is most preferred.
  • Eperisone which is the active ingredient of the present invention, is usually preferably in the form of eferison hydrochloride.
  • the pharmaceutical composition of the present invention containing an acidifying agent is prepared in 1.0% (W / V) water-soluble solution, it functions to adjust the acidity in the range of pH 2.0 to 5.5, and efe which is an active ingredient under such acidic conditions. Lysone is able to maintain storage stability and chemical stability even after pH in the intestinal pH environment.
  • the content of the acidifying agent is such that the 1.0% (W / V) aqueous solution of the epherisone pharmaceutical composition maintains the acidity of pH 2.0 to 5.5.
  • diluent used in the present invention one or more selected from microcrystalline cellulose, lactose hydrate, anhydrous lactose, starch, dextrose, sugar, maltitol, calcium hydrogen phosphate and mannitol can be used.
  • a combination formulation including a non-steroidal anti-inflammatory analgesic agent may increase patient convenience and increase medication compliance.
  • talc and magnesium stearate were added thereto, mixed in a plastic bag for 3 minutes, and the mixture was compressed in a tablet press to hydrochloric acid per tablet.
  • a 100 mg tablet containing 30 mg of perison was prepared.
  • a 100 mg tablet containing 30 mg of eferisone hydrochloride was prepared in the same manner as in Preparation Example 1, except that 20 g of glucuronic acid was added instead of 10 g of glucuronic acid and 48 g instead of 58 g of lactose hydrate.
  • talc and magnesium stearate were added thereto, mixed in a plastic bag for 3 minutes, and the mixture was compressed in a tablet press to hydrochloric acid per tablet.
  • a 100 mg tablet containing 30 mg of perison was prepared.
  • a 100 mg tablet containing 30 mg of ephericone hydrochloride was prepared in the same manner as in Preparation Example 1, except that 80 g of eferison hydrochloride was added in place of 30 g of eferison hydrochloride and 8 g instead of 58 g of lactose hydrate.
  • a 100 mg tablet containing 30 mg of ephericone hydrochloride was prepared in the same manner as in Preparation Example 1, except that 68 g of lactose hydrate was added instead of 10 g of glucuronic acid.
  • the tablets prepared in Preparation Examples 1 to 3 and Comparative Examples 1 to 4 were pulverized into fine powder in judo, weighed about 1 g, put in 100 mL purified water, and stirred for 10 minutes to completely mix, and then each solution was prepared using a pH meter. The pH of was measured.
  • the tablets prepared in Production Examples 1 to 3 and Comparative Examples 1 to 4 were placed in an HDPE bottle and sealed, and then the temperature was 40 °.
  • the degree of formation of impurities was compared for 8 weeks while stored in a constant temperature and humidity chamber of 75% relative humidity. At this time, the impurity content was measured, and each tablet was dissolved in a mixture of methanol, 0.0375 mol / L 1-decanesulfonic acid solution, perchloric acid (600: 400: 1), solubilized sufficiently by sonication, and then filtered through a 0.45 ⁇ m membrane filter. It measured according to the graph method. The content of the impurities is shown in Table 2.
  • the content of impurities after time change for 8 weeks was 0.18% by weight or less. Therefore, it was confirmed that the storage composition was improved pharmaceutical composition.
  • the content of impurities after the change over time for 8 weeks was in the range of 0.37 to 0.57% by weight, and the improvement of the storage stability was not confirmed.
  • the sample of Preparation Example 2 with increased binder content showed lower storage stability than the samples of Preparation Example.
  • the pharmaceutical composition according to the present invention is not completely disintegrated during the time of staying in the stomach as well as the time of passing through the small intestine, and moves to the state containing the drug in the tablet continuously. That is, in the low pH environment of the stomach, only a part of the active ingredient, epherizone, is released, and the remaining amount is preferably released while slowly passing through the small intestine under a high pH environment.

Abstract

본 발명은 에페리손 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염 20∼60 중량%; D-글루카르산, D-글루코아스코르브산, 글루콘산, D-글루쿠론산, 글루코노락톤, 글루쿠로노락톤, 글루탐산, 이타콘산, 카페인산, 글리시리진산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, 데하이드로아스코르브산, 살리실산, 살리실술폰산, 몰식자산, 니코틴산 또는 클로로겐산에서 선택된 1종 이상의 산성화제 1∼30 중량%; 결합제 0.3∼8 중량%; 및 희석제 10∼80 중량%를 포함하는 저장 및 pH 안정성이 개선된 에페리손 의약조성물을 제공하는 것이다.

Description

저장 및 ｐＨ 안정성이 개선된 에페리손 의약 조성물
본 발명은 저장 및 pH 안정성이 개선된 에페리손 의약 조성물에 관한 것으로 더욱 상세하게는 장시간 저장시에도 분해 산물 생성이 억제되고 pH 환경 변화에도 안정한 에페리손 의약 조성물에 관한 것이다.
에페리손(Eperisone)은 하기 화학식 1로 표시되는 근골격계 평활근 및 혈관계 평활근에 이완제로 작용하여 근골격계 질환에 수반되는 동통성 근육연축을 비롯한 신경계 질환에 의한 경직성 마비의 치료에 사용되는 약물이며 혈액 내 반감기가 짧아서 현재로서는 1일 용량 50∼150mg을 1일 3회 복용하는 제품이 시판되고 있다.
[화학식 1]
Figure PCTKR2014001931-appb-I000001
상기와 같은 화학 구조를 지닌 에페리손은 알칼리 환경에서 피페리딘 고리가 쉽게 개환될 수 있는 이유로 pH 안정성에 문제가 있다. 또한 상기 약물을 제제화하여 보관 시에도 경시 변화에 따른 저장 안정성의 문제가 있었던 것이다.
따라서 이러한 pH 안정성 및 저장 안정성의 개선을 위해 에페리손 조성물의 개발이 진행되어왔고 특히 에페리손에 산성 pH 조절제를 첨가시킨 서방성 의약 조성물이 개시되어 왔다.
대한민국 특허등록 제10-1156054호 '안정한 에페리손 함유 서방성 의약 조성물'에서는 카보머, 시트르산 등의 특정 종류의 산성화제를 포함시켜 pH 5.6 이하 범위로 제제화 함으로써 제제의 장기 보관 안정성과 위장관내에서 장시간 체류해야 하는 서방성 제제의 특성상 pH 변화 등의 극한 환경에서도 용출 특성의 변화없이 주성분 분해를 억제할 수 있는 에페리손 서방성 의약 조성물을 개시하고 있다.
또한 상기 특허문헌에서는 산성 pH 조절제 또는 물에 현탁, 용해, 팽윤 또는 혼화되었을 때 pH 5.0 이하를 나타내는 부형제 중에서 선택된 산성화제를 포함하며, 0.5%(W/V) 수성용액으로 제조했을 때의 산도가 pH 0.5∼5.6인 것을 특징으로 하는 안정한 에페리손 함유 서방성 의약조성물을 개시하고 있으며 이때 사용되는 산성 pH 조절제로서는 알긴산, 아세트산, 포름산, 아디프산, 에데트산, 푸마르산, 젖산, 말산, 말레산, 팔미트산, 프로피온산, 소르빈산, 스테아르산, 주석산, 아스코르빈산, 에리소르빈산, 시트르산, 옥살산, 숙신산, 톨루엔설폰산, 메탄설폰산, 질산, 염산, 인산 및 황산으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 1종 이상을 개시하고 있다.
한편으로는 에페리손 함유 서방형 제제의 개발도 진행되고 있는 바, 대한민국 공개특허공보 10-2012-52080호 '에페리손 함유 서방정 및 이의 제조방법'에서는 에페리손에 폴리비닐아세테이트, 비닐피롤리돈-비닐아세테이트 공중합체 및 하이드록시프로필메틸셀룰로스를 포함한 서방정 형태의 조성물이 개시되어 있다.
그러나 다양한 환경에 장시간 노출되어도 에페리손 염산염의 안정성에 문제가 없는 저장 및 pH 안정성이 개선된 에페리손 의약 조성물의 개발은 충분치 않은 바, 이러한 에페리손 염산염의 안정성 저하 문제로 에페리손 방출을 지연시켜 서방성 제형으로서의 완전한 개발이 어려웠던 것이다.
즉 종래에도 에페리손의 투여 용량 및 용법을 개선시킨 다양한 서방성 제제의 개발이 있었으나 이는 단지 활성 성분인 에페리손의 방출을 지연시키고자 하는 목적에 주력하였을 뿐 에페리손의 저장 및 pH 안정성을 개선하려는 의도가 없었으므로 그 서방성 제제의 개발이 어려웠던 것이다. 특히 에페리손 서방성 제제는 위장관에서 장시간 머무르면서 흡수되기 때문에 위장관 내의 pH 환경의 변화에서도 안정한 활성 형태를 유지시키기 위한 에페리손 의약조성물 제제의 개발이 요구되어 왔던 것이다.
따라서 본 발명자들은 에페리손의 저장 및 pH 안정성을 개선시키기 위해 에페리손에 D-글루카르산, D-글루코아스코르브산, 글루콘산, D-글루쿠론산, 글루코노락톤, 글루쿠로노락톤, 글루탐산, 이타콘산, 카페인산, 글리시리진산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, 데하이드로아스코르브산, 살리실산, 살리실술폰산, 몰식자산, 니코틴산 또는 클로로겐산에서 선택된 1종 이상의 산을 산성화제로 첨가하고 에페리손과 산성화제 간의 안정적 조성을 형성하기 위해 폴리비닐피롤리돈을 결합제로 첨가시킨 에페리손 의약 조성물을 개발함으로써 본 발명을 완성하게 된 것이다.
따라서 본 발명이 해결하고자 하는 과제는 에페리손의 저장 및 pH 안정성을 개선시킨 에페리손 의약 조성물을 개발코자 한 것이다. 특히 본 발명은 에페리손에 D-글루카르산, D-글루코아스코르브산, 글루콘산, D-글루쿠론산, 글루코노락톤, 글루쿠로노락톤, 글루탐산, 이타콘산, 카페인산, 글리시리진산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, 데하이드로아스코르브산, 살리실산, 살리실술폰산, 몰식자산, 니코틴산 또는 클로로겐산에서 선택된 1종 이상의 산을 산성화제로 첨가하고 에페리손과 산성화제 간의 안정적 결합 조성을 형성하기 위해 폴리비닐피롤리돈을 결합제로 첨가시킨 에페리손 의약 조성물을 개발코자 한 것이다.
본 발명의 목적은 에페리손 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염 20∼60 중량%; 글루카르산(D-glucaric acid), 글루코아스코르브산(D-glucoascorbic acid), 글루콘산(gluconic acid), D-글루쿠론산(D-glucuronic acid), 글루코노락톤(gluconolactone), 글루쿠로노락톤(glucuronolactone), 글루탐산(glutamic acid), 이타콘산(itaconic acid), 카페인산(caffeic acid), 글리시리진산(glycyrrhizinic acid), 에탄술폰산(ethanesulfonic acid), 벤젠술폰산(benzensulfonic acid), 데하이드로아스코르브산(dehydroascobic acid), 살리실산(salicylic acid), 살리실술폰산(salicylsulfonic acid), 몰식자산(gallic acid), 니코틴산(nicotinic acid) 또는 클로로겐산(chlorogenic acid)에서 선택된 1종 이상의 산성화제 1∼30 중량%; 결합제 0.5∼8 중량%; 및 희석제 10∼80 중량%를 포함하는 저장 및 pH 안정성이 개선된 에페리손 의약조성물을 제공하는 것이다.
또한 이 때 상기 희석제로서는 미결정셀룰로오스, 유당 수화물, 무수 유당, 전분, 덱스트로즈, 설탕, 말티톨, 인산수소칼슘, 만니톨에서 선택된 1종 이상을 사용할 수 있다.
한편 상기 산성화제로서는 D-글루쿠론산(D-glucuronic acid), 글루코노락톤(gluconolactone) 또는 글루쿠로노락톤(glucuronolactone)에서 선택된 1종 이상이 바람직하다.
한편 상기 결합제로서는 폴리비닐피롤리돈, 메틸셀룰로오스, 폴리비닐알콜, 아라비아검, 구아검, 히드록시프로필셀룰로오스 또는 히드록시에틸셀룰로오스 중에서 선택된 1종 이상이 바람직하다.
또한 상기 산성화제의 함량은 상기 에페리손 의약조성물의 1.0%(w/v) 수용성 용액의 pH를 2.0∼5.5로 조정시킬 수 있는 양임을 특징으로 한다.
본 발명의 효과는 에페리손 의약 조성물 보관시 및 환자가 약물을 복용한 이후에도 인체 위장관내의 환경에서 활성성분인 에페리손에 pH 변화에 따른 안정성을 유지시켜 주는 안정화된 에페리손 의약 조성물을 제공하는 것이다.
따라서 본 발명에 따른 안정화된 에페리손 의약 조성물은 산성화제가 활성성분 주변의 pH를 5.5 이하의 산성으로 유지시켜 줄뿐만 아니라 결합제로 작용하는 폴리비닐피롤리돈이 산성화제와의 결합 안정성을 유지시킴으로써 의약 조성물 보관기간 및 환자가 약물을 복용한 이후의 위장관 내 pH 환경 변화에서도 활성성분인 에페리손의 화학적 안정성을 유지시키는 효과를 지닌 것이다.
본 발명은 에페리손 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염 20∼60 중량%; 글루카르산(D-glucaric acid), 글루코아스코르브산(D-glucoascorbic acid), 글루콘산(gluconic acid), D-글루쿠론산(D-glucuronic acid), 글루코노락톤(gluconolactone), 글루쿠로노락톤(glucuronolactone), 글루탐산(glutamic acid), 이타콘산(itaconic acid), 카페인산(caffeic acid), 글리시리진산(glycyrrhizinic acid), 에탄술폰산(ethanesulfonic acid), 벤젠술폰산(benzensulfonic acid), 데하이드로아스코르브산(dehydroascobic acid), 살리실산(salicylic acid), 살리실술폰산(salicylsulfonic acid), 몰식자산(gallic acid), 니코틴산(nicotinic acid) 또는 클로로겐산(chlorogenic acid)에서 선택된 1종 이상의 산성화제 1∼30 중량%; 결합제 0.5∼8 중량%; 및 희석제 10∼80 중량%를 포함하는 저장 및 pH 안정성이 개선된 에페리손 의약조성물을 제공하는 것이다.
또한 결합제로서는 폴리비닐피롤리돈, 메틸셀룰로오스, 폴리비닐알콜, 아라비아검, 구아검, 히드록시프로필셀룰로오스 또는 히드록시에틸셀룰로오스 중에서 선택된 1종 이상을 사용하는 저장 및 pH 안정성이 개선된 에페리손 의약조성물을 제공하는 것이다.
이하 본 발명을 더욱 상세히 설명한다.
본 발명에 따른 에페리손 의약 조성물은 에페리손 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염, 산성화제, 결합제 및 희석제를 포함하는 것으로, 산성화제는 그 1.0%(W/V) 수용성 용액의 산도가 pH 0.7∼4.5 특성을 나타내는 약제학적으로 허용되는 유기산 중에서 선택되며 상기 산성화제를 물에 현탁 용해시켰을 때 상기의 pH 특성을 나타내는 약제학적으로 허용되는 유기산 중에서 선택된 것이다.
또한 상기 산성화제로서는 D-글루쿠론산(D-glucuronic acid), 글루코노락톤(gluconolactone) 또는 글루쿠로노락톤(glucuronolactone)에서 선택된 1종 이상이 가장 바람직하다.
본 발명의 유효성분인 에페리손은 통상 에페리손 염산염 형태가 바람직하다. 또한 산성화제를 포함하는 본 발명의 의약 조성물을 1.0%(W/V) 수용성 용액으로 제조했을 때 그 산도를 pH 2.0∼5.5 범위로 조절해 주는 기능을 하고, 이러한 산성 조건 하에서 유효 활성성분인 에페리손은 저장 안정성과 복용 후 장관 내의 pH 환경에서도 화학적 안정성을 유지할 수 있게 된다.
따라서 상기 산성화제의 함량은 에페리손 의약 조성물의 1.0%(W/V) 수성용액이 pH 2.0 ∼ 5.5의 산도를 유지하도록 하는 함량이다.
또한 본 발명에 사용되는 희석제로서는 미결정셀룰로오스, 유당 수화물, 무수 유당, 전분, 덱스트로즈, 설탕, 말티톨, 인산수소칼슘, 만니톨에서 선택된 1종 이상을 사용할 수 있다.
한편 본 발명의 에페리손 의약 조성물에 비-스테로이드성 소염진통제를 포함한 복합제제를 투여하면 환자들의 복용 편리성을 증진시켜 복약 순응도를 높일 수도 있다.
이하, 본 발명을 제조실시예, 제조비교예 및 실시예를 통해 더욱 상세히 설명한다. 그러나 본 발명의 실시예들로 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
(제조실시예 1) 본 발명의 에페리손 의약 조성물의 제조
염산에페리손 30g, 산성화제로서 글루쿠론산 10g, 희석제로서 유당 수화물 58g을 정량하여 24 메쉬체에 사과한 후 투입하여 비닐백에서 5분간 혼합하였다. 결합제로서 폴리비닐피롤리돈(PVP K30) 2g을 이소프로판올 30ml에 녹여 결합액을 만든 후 상기 혼합물로 과립물을 제조하였다. 상기 과립물을 오븐에서 50?? 조건으로 1시간 동안 건조한 후 20 메쉬체를 이용하여 정립하여 과립물을 제조하였으며 추가로 탤크, 스테아르산마그네슘 소량을 투입하여 비닐백에서 3분간 혼합하고, 이 혼합물을 타정기에서 압축하여 1정당 염산에페리손 30mg이 함유된 100mg 정제를 제조하였다.
(제조실시예 2) 본 발명의 에페리손 의약 조성물의 제조
글루쿠론산 10g 대신에 글루쿠론산 20g을 투입하고 유당 수화물 58g 대신에 48g을 투입한 것을 제외하고는 제조실시예 1과 동일한 방법으로 염산에페리손 30mg이 함유된 100mg 정제를 제조하였다.
(제조실시예 3) 본 발명의 에페리손 의약 조성물의 제조
폴리비닐피롤리돈(PVP K30) 2g 대신에 폴리비닐피롤리돈(PVP K30) 5g을 투입하고 유당 수화물 58g 대신에 55g을 투입한 것을 제외하고는 제조실시예 1과 동일한 방법으로 염산에페리손 30mg이 함유된 100mg 정제를 제조하였다.
(제조비교예 1) 산성화제의 함량 초과
염산에페리손 30g, 산성화제로서 글루쿠론산 50g, 희석제로서 유당 수화물 18g을 정량하여 24 메쉬체에 사과한 후 투입하여 비닐백에서 5분간 혼합하였다. 결합제로서 폴리비닐피롤리돈(PVP K30) 2g을 이소프로판올 30ml에 녹여 결합액을 만든 후 상기 혼합물로 과립물을 제조하였다. 상기 과립물을 오븐에서 50?? 조건으로 1시간 동안 건조한 후 20 메쉬체를 이용하여 정립하여 과립물을 제조하였으며 추가로 탤크, 스테아르산마그네슘 소량을 투입하여 비닐백에서 3분간 혼합하고, 이 혼합물을 타정기에서 압축하여 1정당 염산에페리손 30mg이 함유된 100mg 정제를 제조하였다.
(제조비교예 2) 결합제의 함량 초과
폴리비닐피롤리돈(PVP K30) 2g 대신에 폴리비닐피롤리돈(PVP K30) 10g을 투입하고 유당 수화물 58g 대신에 50g을 투입한 것을 제외하고는 제조실시예 1과 동일한 방법으로 염산에페리손 30mg이 함유된 100mg 정제를 제조하였다.
(제조비교예 3) 에페리손의 함량 초과
염산에페리손 30g 대신에 염산에페리손 80g을 투입하고 유당 수화물 58g 대신에 8g을 투입한 것을 제외하고는 제조실시예 1과 동일한 방법으로 염산에페리손 30mg이 함유된 100mg 정제를 제조하였다.
(제조비교예 4) 산성화제의 미첨가
글루쿠론산 10g을 투입하지 않고 유당 수화물 58g 대신에 68g을 투입한 것을 제외하고는 제조실시예 1과 동일한 방법으로 염산에페리손 30mg이 함유된 100mg 정제를 제조하였다.
(실시예 1) 1% 수용성 용액의 pH 측정
상기 제조실시예 1 내지 3 및 제조비교예 1 내지 4에서 제조된 정제를 유발에서 고운 가루로 분쇄하고, 약 1g을 달아 100mL 정제수에 넣어 10분간 교반하여 완전히 혼화한 후 pH 미터를 이용하여 각 용액의 pH를 측정하였다.
표 1 1%(W/V) 수성용액의 pH 측정결과
구분 pH
제조실시예 1 3.4
제조실시예 2 2.2
제조실시예 3 3.6
제조비교예 1 1.7
제조비교예 2 3.8
제조비교예 3 5.7
제조비교예 4 6.9
상기 표 1에 나타난 바와 같이 제조실시예 1 내지 3에서 제조된 글루쿠론산의 산성화제를 첨가한 시료의 경우 1% 수성용액의 pH가 2.0 내지 5.5 범위이었으나 제조비교예 1 내지 4의 시료의 경우 오직 제조비교예 2에서 제조된 1% 수성용액의 pH 만이 상기 범위에 적합한 것이었다. 따라서 제조실시예 1 내지 3 및 제조비교예 3에서 제조된 시료만이 pH 안정성을 유지하는 것으로 측정되었다.
(실시예 2) 저장 안정성 시험
제조실시예 1 내지 3 및 제조비교예 1 내지 4에서 제조된 정제를 HDPE 재질의 병에 넣고 밀봉시킨 후 온도 40?? 상대습도 75%의 항온항습기에 보관하면서 8주 동안 불순물의 생성정도를 비교하였다. 이때 불순물의 함량 측정은 각 정제를 메탄올·0.0375mol/L 1-데칸설폰산나트륨용액·과염소산 (600 : 400 : 1) 혼합액에 넣고 초음파 처리를 통해 충분히 녹인 후 0.45㎛ 멤브레인 필터로 여과하여 액제 크로마토그래프법에 따라 측정하였다. 그 불순물의 함량을 표 2에 나타내었다.
표 2 병 포장 보관시 불순물의 발생량(%) 비교
보관기간
제조직후 2주 4주 8주
제조실시예 1 ND 0.08 0.09 0.16
제조실시예 2 ND 0.08 0.09 0.14
제조실시예 3 ND 0.09 0.13 0.18
제조비교예 1 ND 0.15 0.25 0.37
제조비교예 2 0.16 0.24 0.45 0.57
제조비교예 3 ND 0.15 0.27 0.38
제조비교예 4 ND 0.16 0.29 0.40
* ND : 검출되지 않음
제조실시예 1 내지 3에서 제조된 시료의 경우 8주간 경시변화 이후의 불순물의 함량은 0.18 중량% 이하였다. 따라서 저장안정성이 개선된 의약조성물임을 확인할 수 있었다. 그러나 제조비교예 1 내지 4에서 제조된 시료의 경우 8주간 경시변화 이후의 불순물의 함량은 0.37 내지 0.57 중량% 범위로서 그 저장 안정성의 개선이 확인되지 않았다. 특히 결합제의 함량을 증가시킨 제조비교예 2의 시료의 경우 나머지 제조비교예의 시료보다도 더 낮은 저장 안정성을 나타내었다.
(실시예 3) pH 안정성 시험
제조실시예 1 내지 3 및 제조비교예 1 내지 4에서 제조된 정제 각 1정을 pH 6.8액 완충액 100mL에 넣어 37??에서 6시간동안 방치하였다. 이후 메탄올·0.0375mol/L 1-데칸설폰산나트륨용액·과염소산 (600 : 400 : 1) 혼합액 900mL를 추가하고 초음파 처리를 통해 충분히 녹인 후 0.45㎛ 멤브레인 필터로 여과하여 액제 크로마토그래프법에 따라 시험하여 불순물의 생성정도를 측정하였다. 그 불순물의 함량을 표 3에 나타내었다.
표 3 pH 6.8 완충액에 6시간동안 방치한 정제에서 발생된 불순물의 양(%)
개시점 6시간 후 증가량
제조실시예 1 ND 0.06 0.06
제조실시예 2 ND 0.07 0.07
제조실시예 3 ND 0.08 0.08
제조비교예 1 0.03 0.24 0.21
제조비교예 2 0.16 0.30 0.14
제조비교예 3 ND 0.18 0.18
제조비교예 4 0.05 0.35 0.30
* ND : 검출되지 않음
본 발명에 따른 의약조성물은 위에서 체류하는 시간 뿐 아니라 소장을 통과하는 시간 동안에도 정제의 붕해가 완전히 이루어지지 않고 정제 내에 약물을 계속 함유한 상태로 이동하게 된다. 즉 위 내의 낮은 pH 환경에서는 활성성분인 에페리손이 일부만 방출되고, 그 잔량은 붕해되지 않은 정제 내에 남아 높은 pH 환경하의 소장을 통과하면서 서서히 방출되는 것이 바람직하다.
따라서 소장 내부의 높은 pH 환경에서도 에페리손이 화학적 안정성을 유지하도록 정제 내부의 pH 환경을 낮게 유지할 필요가 있다. 이러한 기술적 요구에 따라 본 발명의 제조실시예 1 내지 3에서 제조된 시료의 경우 최적량의 산성화제를 첨가함으로써 pH 6.8의 완충액 중에서 에페리손의 분해산물이 제조비교예 1 내지 4의 시료에 비해 현저히 낮게 생성됨을 확인할 수 있었다.

Claims (4)

  1. 에페리손 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염 20∼60 중량%; D-글루카르산, D-글루코아스코르브산, 글루콘산, D-글루쿠론산, 글루코노락톤, 글루쿠로노락톤, 글루탐산, 이타콘산, 카페인산, 글리시리진산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, 데하이드로아스코르브산, 살리실산, 살리실술폰산, 몰식자산, 니코틴산 또는 클로로겐산에서 선택된 1종 이상의 산성화제 1∼30 중량%; 결합제 0.5∼8 중량%; 및 희석제 10∼80 중량%를 포함하는 저장 및 pH 안정성이 개선된 에페리손 의약조성물.
  2. 제 1항에 있어서, 상기 희석제로서는 미결정셀룰로오스, 유당 수화물, 무수 유당, 전분, 덱스트로즈, 설탕, 말티톨, 인산수소칼슘, 만니톨에서 선택된 1종 이상임을 특징으로 하는 에페리손 의약조성물.
  3. 제 1항에 있어서, 상기 결합제로서는 폴리비닐피롤리돈, 메틸셀룰로오스, 폴리비닐알콜, 아라비아검, 구아검, 히드록시프로필셀룰로오스 또는 히드록시에틸셀룰로오스 중에서 선택된 1종 이상임을 특징으로 하는 에페리손 의약조성물.
  4. 제 1항에 있어서, 상기 산성화제의 함량은 상기 에페리손 의약조성물의 1.0%(w/v) 수용성 용액의 pH를 2.0∼5.5로 조정시킬 수 있는 양임을 특징으로 하는 에페리손 의약조성물.
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