KR20070053221A - 항-히스타민성 조성물 - Google Patents

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KR20070053221A
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아마르 룰라
지나 말호트라
산카르나라야난 아난드
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씨아이피엘에이 엘티디.
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Abstract

안정한 약제학적 조성물은 데스로라타딘 또는 그의 약제학적으로 허용가능 염, 용매화물, 유도체, 결정다형, 수화물, 또는 에난티오머, 및 적어도 하나의 폴리올을 포함하는 담체를 포함한다. 바람직한 조성물은, 데스로라타딘에 추가하여, 조성물의 50 내지 80 중량%의 폴리올, 5 내지 15 중량%의 붕해제, 및 0.01 내지 0.5 중량%의 항산화제 및/또는 킬레이트화제를 포함한다. 또한, 데스로라타딘을 포함하는 약제학적 조성물을 안정화하는데 있어서의 폴리올의 용도가 제공된다. 선택적으로 다른 약제학적으로 허용가능한 첨가제와 함께, 데스로라타딘 및 하나 이상의 폴리올을 포함하는 안정한 약제학적 조성물의 제조방법은 상기 성분들을 혼합하는 단계 및 이들을 제제화하여 상기 조성물을 형성하는 단계를 포함한다.
데스로라타딘

Description

항-히스타민성 조성물{ANTI-HISTAMINIC COMPOSITION}
본 발명은 데스로라타딘 또는 그의 약제학적으로 허용가능 염, 용매화물, 유도체, 결정다형(polymorph), 수화물, 또는 에난티오머를 포함하는 약제학적 조성물, 상기 조성물의 제조방법, 및 이들의 치료학적 용도에 관한 것이다.
데스로라타딘은 DLC 또는 데스카르보닐에톡시로라타딘(Descarbonylethoxyloratadine) 또는 8-클로로-6,l1-디히드로-11-(4-피페리딜리덴)-5-H-벤조[5,6]시클로헵타[1,2-b]피리딘(8-chloro-6,11-dihydro-11-(4-piperidylidene)-5-H-benzo [5,6] cyclohepta [1,2-b] pyridine)이며, 실질적으로 비 진정성(sedative)의 성질을 갖는 항히스타민성의 성질을 갖는다.
데스로라타딘은 로라타딘의 활성 대사물이다. 데스로라타딘은 로라타딘과 화학적으로 유사한 경구의 지속성 항히스타민제이다. 데스로라타딘은 로라타딘에 비하여 시험관내(in-vitro)에서 50 배 이상 강력하고, 생체내(in-vivo)에서 10 배 이상 강력하다. 데스로라타딘은 히스타민에 의해 야기되는 증상을 치료하는데 사용된다. 히스타민은, 예를 들어 코의 내벽(lining)의 팽윤, 재채기, 가려운 눈 등의 알러지 반응의 많은 징후 및 증상의 원인이 되는 화학물질이다. 히스타민은 히스타민-저장 세포(비만세포(mast cell))로부터 유리되어, 히스타민에 대한 수용체를 갖는 다른 세포에 부착된다. 상기 수용체에 대한 히스타민의 부착은 세포를 "활성화된" 상태로 만들고, 다른 화학물질을 분비함으로써, 알러지와 연관된 결과를 발생시킨다.
데스로라타딘은 선택적인 H1-수용체 히스타민 길항제 활성을 갖는 지속성의 삼환계 히스타민 길항제이다. 데스로라타딘은 히스타민에 대한 H1-수용체를 차단하여, 히스타민에 의한 H1 수용체-함유 세포의 활성화를 방지한다. 데스로라타딘은 시험관내에서 사람의 비만세포로부터 히스타민 유리를 저해한다. 데스로라타딘은 혈액으로부터 뇌로 쉽게 들어가지 않으며, 따라서 졸림(drowsiness)[진정(sedation)]을 덜 야기한다. 데스로라타딘은 소수의 비-진정성 항히스타민제들 중 하나로서, 여기에는 로라타딘, 세티리진, 및 아젤라스틴이 포함된다. 건초열(hay fever) 및 재채기; 콧물; 및 붉은, 가려운, 눈물나는 눈, 두드러기를 포함한 알러지 증상을 경감시키는 데스로라타딘의 용도가 문헌에 보고된 바 있다.
비-진정성 항히스타민제인 데스로라타딘은 미국특허 제4,659,716호에 개시되어 있다. 상기 미국 특허는 또한 로라타딘의 제조방법, 약제학적 조성물, 및 포유동물에서 알러지 반응을 치료하는데 있어서의 상기 조성물의 사용방법을 개시하고 있다.
미국특허 제5,595,997호는 로라타딘의 대사성 유도체인 데스로라타딘이 알러지성 비염 및 다른 질환의 치료에 사용되며, 다른 비-진정성 항히스타민제와 연관되는 부작용(adverse side-effects)의 유발 가능성을 회피하는 것을 개시하고 있 다.
국제특허공개 제WO0310143호는 비점막으로의 경비 수송(intra nasal delivery)을 위한 류코트리엔 저해제와 함께 또는 없이 항히스타민제를 포함하는 약제학적 조성물을 개시한다.
치료학적으로 유효한 양의 데스로라타딘 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 투여를 포함하는 요실금의 치료방법이 미국특허 제5,939,426호에 개시되어 있다.
미국특허 제6,100,274호는 데스로라타딘(DCL), 및 제2 인산 칼슘(calcium dibasic phosphate)과 같은 DCL-보호적(DCL-protective) 함량의 약제학적으로 허용가능한 염기성 염, 및 소정 함량의 적어도 하나의 붕해제, 바람직하게는 약 45 분 이내에 약제학적 조성물의 적어도 약 80 중량%의 용출을 제공하기에 충분한 미결정성 셀룰로오즈 및 전분과 같은 두 개의 붕해제를 함유하는 약제학적 조성물로서, 사람 등의 포유동물에서 알러지 반응을 치료하기 위하여 경구투여에 적합한 조성물을 개시하고 있다. 상기 염기성 염의 사용은 조성물의 안정성에 있어서 필수적인 것으로 개시되어 있다. 상기 조성물은 실질적으로 변색이 없으며, 25℃/60% 상대습도에서 적어도 24 개월 동안 보관 후, 1 중량% 이하의 N-포르밀 데스카르보닐에톡시로라타딘(N-Formyl descarbonylethoxyloratadine)을 함유한다고 기술되어 있다. 이와 대조적으로, 염기성 염이 없고 만니톨, 유당, 및 마그네슘 스테아레이트와 같은 첨가제를 함유하는 제제는 모두 비안정성인 것으로 발견되었다.
데스로라타딘은 가혹한(harsh) 온도 및 습도 조건으로 인하여 변색되고 분해 되는 것으로 밝혀진 민감한 분자로 알려져 있다. 미국특허 제6,100,274에 개시된 바와 같이, 데스로라타딘은 또한 비양립가능한(incompatible) 첨가제로 변색 및 분해되는 것으로 밝혀졌다. 높은 온도 및 습도에서의 변색 및 분해는 비양립가능한 (또는) 고 반응성 첨가제와 조합될 때 가속화된다.
본 발명자들은 변색되지 않고, 가속화된 안정성 조건에서도 데스로라타딘 (DCL) 분해 생성물이 실질적으로 없는 데스로라타딘의 제제에 대한 필요성이 있다는 것을 인식하였다.
본 발명의 목적은 변색되지 않고, DCL의 분해 생성물 특히 N-포르밀 데스로라타딘이 실질적으로 없고, 가속화 조건에서도 안정한 데스로라타딘의 제제를 제공하는 것이다. 여기서 사용된 상기 용어 "분해 생성물이 실질적으로 없다"는 최소한의 불순물, 특히 N-포르밀 데스로라타딘을 나타낸다.
놀랍게도 본 발명자들은, 특히 염기성 염의 사용에 대한 필요성이 없이도, 데스로라타딘이 만족스럽게 안정화될 수 있다는 것을 발견하였다.
따라서, 첫 번째 태양에서, 본 발명은 데스로라타딘 또는 그의 약제학적으로 허용가능 염, 용매화물, 유도체, 결정다형, 수화물, 또는 에난티오머 및 적어도 하나의 폴리올을 포함하는 담체를 포함하는 안정한 약제학적 조성물을 제공한다.
다른 태양에서, 본 발명은 데스로라타딘 또는 그의 약제학적으로 허용가능 염, 용매화물, 유도체, 결정다형, 수화물, 또는 에난티오머 및 적어도 하나의 폴리올을 포함하는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공하며, 데스로라타딘 (2.5 mg/정제), 미결정성 셀룰로오즈 (10 mg/정제), 만니톨 (71.5 mg/정제), 전-젤라틴화된 전분(pregelinized starch) (15 mg/정제) 및 마그네슘 스테아레이트 (1 mg/정제)를 포함하는 정제는 제외한다.
본 발명은 또한 데스로라타딘 또는 그의 약제학적으로 허용가능 염, 용매화물, 유도체, 결정다형, 수화물, 또는 에난티오머 및 적어도 하나의 폴리올을 포함하는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공하며, 상기 조성물은 하나 이상의 다음 성분을 함유하지 않는다: 유당 등의 당; 소듐 스테아릴 퓨마레이트, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트를 포함한 스테아린산 및 그의 유도체; 아스파르탐; 징크 아스코르베이트(zinc ascorbate); 아스코르빌 팔미데이트.
다른 태양에서, 데스로라타딘 또는 그의 약제학적으로 허용가능 염, 용매화물, 유도체, 결정다형, 수화물, 또는 에난티오머 및 하나 이상의 폴리올을 필수적으로 함유하는 약제학적 조성물이 제공된다. 바람직하게는, 상기 조성물은 하나 이상의 붕해제, 항산화제, 킬레이트화제, 및 활택제를 더 함유한다.
본 발명의 조성물은 필요에 따라 코팅될 수 있다. 모든 적합한 코팅이 사용될 수 있으며, 어떠한 경우에 있어서, 코팅은 안정성을 개선할 수 있다. 필름 코팅이 바람직하나, 왁스 코팅 및 당 코팅(유당을 제외)을 포함한 다른 적합한 코팅이 사용될 수 있다.
다른 태양에서, 본 발명은, 특히 항히스타민제의 투여에 반응하는 증상(conditions)을 치료하기 위한, 약제로서의 사용을 위한 조성물을 제공한다.
본 발명에 따라, 데스로라타딘 또는 그의 약제학적으로 허용가능 염, 용매화물, 유도체, 수화물, 결정다형, 또는 에난티오머 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 첨가제와 함께 안정화 함량(stabilizing amount)의 하나 이상의 폴리올을 포함하는 안정한 약제학적 조성물로서, 총 불순물 함량이 상기 활성성분의 1.5 중량% 이하인 조성물이 제공된다. 적합하게는, 이는 상기 조성물이 25℃ 및 약 60%의 상대습도에서 적어도 24 개월의 기간 동안 보관될 때를 의미한다. 상기 불순물은 활성성분의 붕괴/분해(degradation/decomposition) 산물을 필수적으로 함유한다.
데스로라타딘은 높은 온도 및 습도 저장 조건에 노출될 때, 붕괴되고 분홍색으로 변색되는 고 반응성 화합물이다. 그러므로, 다양한 첨가제와 함께 데스로라타딘을 제제화할 때 상당한 주의가 필요하다. 본 발명자들은 데스로라타딘이 유당 및 마그네슘 스테아레이트, 미결정성 스테아레이트와 같은 일반적인 첨가제와 양립가능하지 않으며, 또한 붕괴되고 분홍색으로 변색된다는 것을 발견하였다. 이러한 분해는 높은 온도 및 습도 조건에서 더욱 가속화된다.
미국특허 제6,100,274호에 따르면, 데스로라타딘의 주요 붕괴 산물은 N-포르밀 데스카르보닐에톡시로라타딘(N-formyl descarbonylethoxyloratadine) 즉 N-포르밀 데스로라타딘이다. 상기 붕괴 산물의 형성은 더 높은 온도 및 습도 조건에서 증가한다.
용어 "데스로라타딘"은 본 명세서에서 데스로라타딘 그 자체 뿐만 아니라, 그의 약제학적으로 허용가능 염, 용매화물, 유도체, 결정다형, 수화물, 또는 에난티오머를 포함하도록 광의로 사용된다. 결정다형 형태 I 및 II (polymorphic Form I and II)가 바람직한 형태이다. 이들은 또한 형태 I 및 형태 II의 단독 또는 혼합물로서 사용될 수 있다.
"안정한" 조성물이라 함은, 물리화학적 파라메터들에 대하여 적합성(compliance)을 나타내는 조성물을 의미하며, 예를 들어, 어떠한 유의성 있는 변색도 나타내지 않고 데스로라타딘 (DCL) 분해산물이 실질적으로 없는 조성물을 의미하고, 적합하게는 약물의 함량이 활성성분의 95 중량% 이하로 떨어지지 않고 용출이 주어진 저장 수명(shelf life) 동안 조성물의 적어도 80 중량% 이상이다. 바람직하게는, 이는 주위의(ambient) 조건에서 연장된 기간(예를 들어, 12 또는 24 개월) 동안의 저장 후에도 적용된다. 적합하게는, 본 발명의 조성물은 활성성분의 1.5 중량% 이하의 총 분해산물(N-포르밀 데스로라타딘을 포함)을 함유한다. 바람직하게는, 40℃ 및 75% 상대습도에서 적어도 1 개월, 바람직하게는 4 개월, 더욱 바람직하게는 적어도 6 개월 동안 저장 후, N-포르밀 불순물의 함량은 활성성분의 0.75 중량% 이하, 바람직하게는 0.6 중량% 이하이다. 바람직하게는, 25℃ 및 60% 상대습도에서 저장 후, 본 발명의 조성물은 활성성분의 0.75 중량% 이하, 바람직하게는 0.6 중량% 이하, 더욱 바람직하게는 0.5 중량% 이하의 N-포르밀 데스로라타딘을 함유한다. 바람직하게는, 25℃ 및 60% 상대습도에서, 상기 저장 기간은 적어도 12 개월, 더욱 바람직하게는 적어도 18 개월, 가장 바람직하게는 적어도 24 개월 동안이다. 본 발명자들은 폴리올을 상기 활성성분과 조합하여 사용함으로써, 염기성 염과 같은 추가의 안정화 수단을 사용할 필요 없이, 상기 안정한 조성물을 제공하는 것이 가능함을 발견하였다.
따라서, 본 발명은 또한 데스로라타딘을 포함하는 약제학적 조성물을 안정화시키는데 있어서 폴리올의 용도를 제공한다.
본 발명의 조성물에 있어서 상기 활성성분에 대한 담체는 하나 이상의 폴리올을 단독으로 포함할 수 있으나, 다른 첨가제를 또한 바람직하게 포함하게 된다. 단, 이들은 활성성분의 안정성에 부정적으로 영향을 미치지 않아야 한다. 바람직하게는 물 중의 산성 pH를 나타내는 화합물은 제외된다.
놀랍게도, 만니톨, 솔비톨, 말티톨, 자일리톨, 에리스리톨 등(이들은 통상 부형제(fillers)로 사용된다)과 같은 폴리올 또는 당알콜(sugar alcohols)이 담체로서 사용될 때, 데스로라타딘의 붕괴 및 변색이 실질적으로 감소된다.
폴리올 (또한, 당알콜, 폴리히드릭 알콜(polyhydric alcohol)로 알려져 있음)은 탄수화물의 수소화된 형태이며, 이들의 카르보닐 기(알데히드 또는 케톤), 환원당(reducing sugar)은 일차 또는 이차 히드록실 기로 환원되어 있다. 이들은 일반적으로 인공 감미료로서 사용된다. 몇몇의 바람직한 폴리올은 만니톨, 솔비톨, 자일리톨, 말티톨, 락티톨, 에리스리톨이다.
만니톨은 바람직하게는 D-만니톨이다. 이는 만노오즈와 관련된 헥사히드릭 알콜(hexahydric alcohol)이며, 솔비톨과는 이성체이다(isomeric). 만니톨은 백색의, 무취의, 결정성 분말, 또는 유동성의 과립으로 존재한다.
솔비톨은 바람직하게는 D-솔비톨이다. 이는 백색 또는 거의 백색의 결정성 분말로 존재한다.
자일리톨은 바람직하게는 메소-자일리톨(meso-xylitol)이다. 자일리톨은 백색의 결정성 분말 또는 결정으로 존재한다.
말티톨은 바람직하게는 D-말티톨이다. 이는 백색의 결정성 분말로 존재한다.
락티톨은 바람직하게는 D-글루시톨이다. 락티톨은 백색의 결정성 분말이다.
에리스리톨은 바람직하게는 메소-에리스리톨(meso-Erythritol)이다. 이는 백색 또는 거의 백색의 결정성 분말 또는 유동성 과립으로서 존재한다.
가해지는 상기 폴리올의 농도는 바람직하게는 조성물의 1-95 중량%이다. 더욱 바람직하게는 조성물의 15-85 중량%가 사용된다. 특히 바람직한 범위는 50 내지 80 중량%이며, 이 범위에서 매우 훌륭한 안정화가 달성된다.
본 발명은 초기 및 장기간의 저장 후에도 불순물이 실질적으로 없는 최종 제제를 제공한다. 본 발명은 총 불순물을 활성성분의 1.5 중량% 이하로 제한한다.
바람직하게는, 본 발명의 조성물은 하나 이상의 붕해제를 포함한다. 적합한 붕해제와 조합될 때, 상기 제제는 더욱 신속한 붕해를 나타내며, 따라서 더욱 신속한 용출을 나타낸다.
활성성분의 안정성에 부정적으로 영향을 미치지 않는 한, 어떠한 적합한 붕해제도 사용될 수 있다. 적합한 붕해제는 하나 이상의 전분, 부분적으로 젤라틴화된 전분과 같은 변형된 전분, 소듐 스타치 글리콜레이트(sodium starch glycolate), 히드록시프로필셀룰로오즈(HPC), 저 치환된 히드록시프로필셀룰로오즈(L-HPC) 또는 크로스카르멜로스 소듐(croscarmellose sodium)을 포함한다. 바람직한 붕해제는 저 치환된 히드록시프로필셀룰로오즈이다. 붕해제는 바람직하게는 조성물의 0.5 내지 30 중량%의 함량으로 사용된다. 5 내지 15 중량%의 범위가 특히 적합하다.
본 발명의 조성물은 또한 항산화제 및/또는 킬레이트화제를 바람직하게 함유한다. 하나 이상의 이러한 화합물들의 존재는 활성성분의 분해 및/또는 변색을 줄이는데 도움을 줄 수 있다. 항산화제가 특히 바람직하다. 상기 항산화제 및/또는 킬레이트화제는 제제의 0.01 중량% 내지 1 중량%의 함량으로 존재할 수 있다.
특히 바람직한 범위는 조성물의 0.01 내지 0.5 중량%이다.
어떠한 적합한 항산화제도 사용될 수 있으나, 바람직한 항산화제는 하나 이상의 부틸화된 히드록시 아니솔(butylated hydroxy anisole), 부틸화된 히드록시 톨루엔(butylated hydroxy toluene), 프로필 갈레이트(propyl gallate), 소듐 메타비설파이트(sodium metabisulfite), 소듐 아스코르베이트, 및 비타민 E 아세테이트를 포함한다. 예를 들어, 항산화제는 정제의 약 0.01 내지 1 %w/w, 더욱 바람직하게는 정제의 약 0.01 내지 0.5 %w/w의 농도로 사용될 수 있다. 가장 바람직한 항산화제는 소듐 메타비설파이트이다. 킬레이트화제는 예를 들어 디소듐 에데테이트(disodium edetate)일 수 있다.
본 발명의 바람직한 조성물은 데스로라타딘 또는 그의 약제학적으로 허용가능 염, 용매화물, 유도체, 수화물, 결정다형, 또는 에난티오머, 조성물의 50 내지 80 중량%의 폴리올, 5 내지 15 중량%의 붕해제, 및 0.01 내지 0.5 중량%의 항산화제 및/또는 킬레이트화제를 포함하는 안정한 약제학적 조성물이다. 바람직하게는 항산화제가 사용되고, (다른 적절한 제형이 사용될 수 있으나, 예를 들어, 정제에 있어서) 상기 활성성분은 바람직하게는 2.5 내지 5 mg의 함량으로 존재한다. 바람직하게는 활택제가 또한 포함된다.
제제의 성격에 따라 필요할 경우, 다른 통상의 약제학적 첨가제가 본 발명의 조성물에 포함될 수 있다. 그러나, 이들이 활성성분의 안정성에 부정적으로 영향을 미치지 않아야 한다.
사용될 수 있는 다른 표준 약제학적 첨가제는 다음의 하나 이상을 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다: 1) 전분 등의 부형제 2) 결합제: 젤라틴, 전-젤라틴화된(pregelatinised) 전분, 히드록시프로필 메틸셀룰로오즈(HPMC), 에틸 셀룰로오즈, 히드록시 에틸셀룰로오즈, 히드록시 프로필셀룰로오즈 등 3) 탈크, 수소화된 피마자유(hydrogenated castor oil), 수소화된 식물유(hydrogenated vegetable oil), 실리콘화된 탈크(siliconised talc), 슈크로오즈 에스테르류, 실리콘 또는 시페티콘 오일, 무수 콜로이달 실리카 등과 같은 부착방지제(antiadherents), 활택제 및 윤활제, 또는 이들의 2 종 이상의 혼합물. 상기 부착방지제, 활택제 및 윤활제는 바람직하게는 조성물의 0.5 내지 35 중량%의 함량으로 사용된다. 용액 또는 현탁액을 위한 약제학적 첨가제는 솔비톨, 프로필렌 글리콜, 락티톨, 말티톨 등을 포함한다.
본 발명의 최종 제품은, 예를 들어 정제, 캡슐제, 펠렛, 분말, 용액, 또는 현탁액 등의 모든 적절한 제형일 수 있다. 바람직하게는 상기 조성물은 고형의 조성물, 특히 정제, 캡슐제, 또는 펠렛 등이다.
다른 바람직한 구현예에서, 본 발명의 조성물은 코팅될 수 있다. 상기 코팅은 예를 들어 필름 코팅, (유당 이외의) 당 코팅 또는 왁스 코팅일 수 있으며, 다른 적절한 코팅도 사용될 수 있다. 필름 코팅된 정제가 바람직하다. 바람직하게는 상기 필름 코팅물(coat)은 유당이 없다. 상기 필름 코팅 조성물은 예를 들어 모든 적절한 필름 코팅물(coat)일 수 있으며, 예를 들어 필름 코팅 레디믹스(redimix)일 수 있거나 히드록시프로필 메틸셀룰로오즈, 에틸 셀룰로오즈, 및 히드록시에틸셀룰로오즈와 같은 하나 이상의 통상의 필름 형성 물질을 포함할 수 있다. 가소제, 불투명화제(opacifiers), 착색제, 및 건조제 등이 또한 포함될 수 있다. 예를 들어, 불투명화제는 티타늄 디옥사이드, 다양한 염료의 안료, 및 아이런 옥사이드 레드 등의 철 산화물(iron oxides)로부터 선택될 수 있다. 착색제는 예를 들어 수용성 안료뿐만 아니라 적절한 수용성 착색 염료일 수 있다.
가소제가 또한 포함될 수 있으며, 적절한 화합물은 하나 이상의 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 트리에틸 시트레이트, 디부틸 세바케이트, 트리아세틴, 및 이소프로필 미리스테이트를 포함한다. 적절한 비이클(vehicles)은 예를 들어 하나 이상의 물, 히드로알콜성(hydroalcoholic) 또는 비-수성 용매를 포함한다.
왁스 코팅은, 예를 들어 이소프로필 알콜, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 또는 이들의 혼합물 등의 적절한 비이클(vehicles)을 사용하여, 밀납(bees wax), 검 아카시아(gum acacia), 카르누바 왁스(carnuba wax), 오파그로스(opagloss)와 같은 브랜드 등급(branded grades), 또는 이들의 혼합물을 포함한다.
일 구현예에서, 본 발명의 제제는 정제의 형태일 수 있다. 다른 통상의 첨가제와 함께 첨가제로서 폴리올을 포함하는 본 발명의 정제 제제를 페트리 디쉬(petri dish) 중에 40℃/75% 상대습도에서 1 개월 동안 노출시켰다. 1 개월 후에도, 상기 정제는 변색이 없고, 색깔이 백색을 유지하는 것으로 발견되었다. 분석 결과, 상기 제제는 붕괴 수준에 있어서의 어떠한 증가도 나타내지 않았다. 이들의 안정성 데이터는 표 1에 나타내었다.
타정(Tabletting)은 통상의 방법을 사용하여 수행될 수 있다. 본 발명자들은 직접 타정(direct compression)을 사용하는 것을 선호한다. 압축 또는 슬러깅(slugging)에 의한 건조 과립법이 사용될 수 있다. 용매로서 이소프로필 알콜 및 메틸렌 디클로라이드를 사용하여, 결합제로서 에틸셀룰로오즈, 저-치환된 히드록시프로필셀룰로오즈 또는 히드록시프로필메틸 셀룰로오즈와 같은 셀룰로오즈 중합체를 사용한 비-수성 과립법이 또한 사용될 수 있다. 디소듐 EDTA가 포함될 수 있다.
본 발명의 조성물은 코팅되거나 코팅되지 않을 수 있으며, 예를 들어 코팅된 또는 비코팅된 정제일 수 있다. 코팅된 조성물에 대하여, 항산화제가 포함될 수 있으나, 원할 경우 배제할 수도 있다.
그러므로, 본 발명은 데스로라타딘 및 하나 이상의 폴리올을 포함하는 안정한 코팅된 약제학적 조성물을 제공한다. 바람직하게는 상기 조성물은 코팅된 정제이다. 항산화제가 선택적으로 존재할 수 있다. 상기 코팅은 바람직하게는 필름 코팅된 것이며, 바람직하게는 유당이 없다. 상기 코팅은 예를 들어 유당 이외의 당 코팅, 예를 들어 슈가 (의약품 등급), 또는 왁스 코팅일 수 있으며, 다른 적절한 코팅이 사용될 수 있다.
본 발명은 또한 데스로라타딘, 하나 이상의 폴리올, 및 하나 이상의 항산화제를 포함하는 안정한 비코팅된 약제학적 조성물을 제공한다.
다른 태양에서, 본 발명은, 선택적으로 다른 약제학적으로 허용가능한 첨가제와 함께, 데스로라타딘 및 하나 이상의 폴리올을 포함하는 안정한 약제학적 정제 조성물의 제조방법을 제공하며, 상기 제조방법은 상기 성분들을 혼합하는 단계 및 타정하여 정제를 형성하는 단계를 포함한다.
경구투여를 위한 치료학적으로 유효한 함량의 데스로라타딘은 다양할 수 있으며, 예를 들어 1일당 약 2.5 내지 20 mg, 더욱 바람직하게는 1일당 약 5 내지 10 mg 일 수 있다. 가장 바람직한 함량은 5 mg, 1일 1회이다.
본 발명의 범위 및 정신(spirit)으로부터 벗어나지 않으면서, 여기에서 개시된 본 발명에 대하여 다양한 치환 및 변경이 가해질 수 있다는 것은 당업자에게 매우 명백할 것이다. 따라서, 본 발명이 바람직한 구현예 및 선택적인 특징(features)에 의해 구체적으로 개시되었을 지라도 여기에서 개시된 개념들의 변경 및 다양화가 당업자에 의해 가해질 수 있으며, 또한 상기 변경 및 다양화는 본 발명의 범위 내에 속하는 것으로 간주되는 것으로 이해되어야 한다.
하기 실시예는 단지 본 발명의 설명을 목적으로 하며, 어떠한 방식으로든 본 발명의 범위를 제한하도록 의도된 것이 아니다.
실시예 1:
만니톨(DC 등급)을 사용한 직접 타정에 의한 정제
SR 번호 성분 Mg/Tab
1 데스로라타딘 5.0
2 만니톨 10.0
3 만니톨 (DC 등급) 140 까지의 적량
4 저-치환된 히드록시 프로필 셀룰로오즈 (L-HPC) 10.0
5 탈크 10.0
총량 140.0
제조 과정:
데스로라타딘 및 만니톨을 함께 체질하여 드럭믹스(drugmix)를 형성하였다. 드럭믹스, L-HPC 및 DC 등급의 만니톨의 혼합물을 만들고, 윤활시키고 타정하여 정제를 형성하였다.
실시예 2:
만니톨을 사용한 습식과립에 의한 정제
SR 번호 성분 Mg/Tab
드라이 믹스(Dry Mix)
1 데스로라타딘 5.0
2 만니톨 140 까지의 적량
3 저-치환된 히드록시 프로필 셀룰로오즈 (L-HPC) 10.0
결합제
4 히드록시 프로필셀룰로오즈 3.0
5 증류수 적량
윤활(Lubrication)
6 탈크 10.0
총량 140.0
제조 과정:
데스로라타딘, 만니톨, 및 L-HPC를 함께 체질하고, 히드록시프로필 셀룰로오즈로 과립화하였다. 얻어진 젖은 덩어리(wet mass)를 건조하고 체(mesh)로 통과시켰다. 이를 탈크로 윤활시키고 타정하여 정제를 형성하였다.
실시예 3:
만니톨(DC 등급) 및 항산화제를 사용한 직접 타정에 의한 정제
SR 번호 성분 Mg/Tab
1 데스로라타딘 5.0
2 만니톨 10.0
3 소듐 메타비설파이트 0.5
4 만니톨 (DC 등급) 140 까지의 적량
5 저-치환된 히드록시 프로필 셀룰로오즈 (L-HPC) 10.0
6 탈크 10.0
총량 140.0
제조 과정:
데스로라타딘, 소듐 메타비설파이트, 및 만니톨을 함께 체질하여 드럭 믹스(Drug mix)를 형성하였다. 드럭믹스, L-HPC 및 DC 등급의 만니톨의 혼합물을 윤활시키고 타정하여 정제를 형성하였다.
실시예 4:
만니톨(DC 등급)을 사용한 직접 타정 및 유당을 함유한 코팅 조성물로 추가 코팅에 의한 정제
SR 번호 성분 Mg/Tab
1 데스로라타딘 5.0
2 만니톨 15.0
3 만니톨 (DC 등급) 140 까지의 적량
4 저-치환된 히드록시 프로필 셀룰로오즈 (L-HPC) 15.0
5 탈크 7.0
6 수소화된 피마자유 10.0
총량 140.0
코팅 조성물
7 히드록시 프로필 메틸셀룰로오즈 2.5
8 프로필렌 글리콜 0.5
9 락토오즈 일수화물 0.5
10 탈크 0.5
11 티타늄 디옥사이드 0.75
12 아이런 옥사이드 레드 (Iron oxide Red) 0.25
총량 5.0
제조 과정:
데스로라타딘 및 만니톨을 함께 체질하여 드럭 믹스(Drug mix)를 형성하였다. 드럭 믹스, L-HPC 및 DC 등급의 만니톨의 혼합물을 윤활시키고 타정하여 정제를 형성하였다. 정제를 상기 코팅 조성물로 코팅하였다.
실시예 5:
만니톨(DC 등급)을 사용한 직접 타정 및 유당이 없는 코팅 조성물로 코팅에 의한 정제
SR 번호 성분 Mg/Tab
1 데스로라타딘 5.0
2 만니톨 15.0
3 만니톨 (DC 등급) 140 까지의 적량
4 저-치환된 히드록시 프로필 셀룰로오즈 (L-HPC) 15.0
5 탈크 7.0
6 수소화된 피마자유 10.0
총량 140.0
코팅 조성물
7 히드록시 프로필 메틸셀룰로오즈 3.0
8 프로필렌 글리콜 0.5
9 탈크 0.5
10 티타늄 디옥사이드 0.75
11 아이런 옥사이드 레드 (Iron oxide Red) 0.25
총량 5.0
제조 과정:
데스로라타딘 및 만니톨을 함께 체질하여 드럭 믹스(Drug mix)를 형성하였다. 드럭믹스, L-HPC 및 DC 등급의 만니톨의 혼합물을 윤활시키고 타정하여 정제를 형성하였다. 정제를 상기 코팅 조성물로 코팅하였다.
실시예 6:
폴리올을 사용하지 않고 통상의 첨가제를 사용하여 습식과립에 의한 정제
SR 번호 성분 Mg/Tab
드라이 믹스(Dry Mix)
1 데스로라타딘 5.0
2 전분 5.0
3 미결정성 셀룰로오즈 140 까지의 적량
4 크로스포비돈 5.0
결합제
5 전분 3.0
6 증류수 적량
윤활(Lubrication)
7 크로스포비돈 5.0
8 탈크 5.0
총량 140.0
제조 과정:
데스로라타딘, 전분, 크로스포비돈 및 미결정성 셀룰로오즈를 함께 체질하여 혼합물을 형성하고, 이를 전분 페이스트(Starch paste)로 과립화하였다. 얻어진 젖은 덩어리(wet mass)를 건조하고 체(mesh)로 통과시키고, 탈크로 윤활시키고 타정하여 정제를 형성하였다.
실시예 1 내지 6에서 얻어진 정제를 개방된 페트리 디쉬에 25℃/60% RH 및 40℃/75% RH에서 1 개월간 노출시키고, 변색, 데스로라타딘의 함량, 및 불순물 수준을 체크하였다. 그 결과를 표 1에 나타낸다.
주석: 코팅된 정제의 색 및 설명에 있어서, 1 개월 동안 노출된 정제를 깨어 관찰하였다.
실시예 번호 실시예 초기 1 개월 25℃/60% RH 1 개월 40℃/75% RH
색/설명 분석 (%) 불순물(%) 색/ 설명 분석 (%) 불순물(%) 색/설명 분석 (%) 불순물(%)
단일 최대 미지 총량 단일 최대 미지 총량 단일 최대 미지 총량
1 DCL+ 만니톨 백색 99 0.2 0.363 백색 101 0.18 0.35 매우 엷은 분홍색 100 0.16 0.40
2 DCL+ 만니톨 백색 101 0.1 0.21 백색 99 0.19 0.38 매우 엷은 분홍색 98 0.20 0.40
3 DCL+ 만니톨+ 항산화제 백색 99 0.19 0.29 백색 99 0.20 0.28 백색 101 0.28 0.34
4 DCL+ 만니톨 및 (유당을 함유한 코팅 조성물로) 코팅 백색 102 0.131 0.318 백색 98 0.155 0.30 백색 98 0.21 0.482
5 DCL+ 만니톨 및 (유당을 함유하지 않는 코팅 조성물로) 코팅 백색 100 0.12 0.22 백색 101 0.16 0.29 백색 100 0.18 0.310
6 폴리올이 없는 DCL 백색 99 0.10 0.30 엷은 분홍색 99 0.31 0.55 분홍색 98 0.55 1.42
1) 실시예 1 및 2를 실시예 6과 비교하면, 폴리올이 데스로라타딘 제제를 안정화시키고, 불순물 수준을 실질적으로 제한하는 것을 알 수 있다.
2) 실시예 1 및 2를 실시예 3과 비교하면, 항산화제의 사용은 데스로라타딘 제제의 변색을 감소시키는 것을 알 수 있다.
3) 실시예 4를 실시예 5와 비교하면, 유당이 없는 조성물로 코팅하면 안정성을 증가시키고 또한 데스로라타딘 제제의 변색을 줄임을 알 수 있다.
실시예 7
캡슐제 형태:
SR 번호 성분 Mg/Tab
1 데스로라타딘 5.0
2 만니톨 10.0
3 소듐 메타비설파이트 0.5
4 만니톨 (DC 등급) 140 까지의 적량
5 저-치환된 히드록시 프로필 셀룰로오즈 (L-HPC) 10.0
6 탈크 10.0
총량 140.0
데스로라타딘, 만니톨 및 소듐 메타비설파이트를 함께 체질하여 드럭믹스(drugmix)를 형성하였다. 드럭믹스, L-HPC 및 DC 등급의 만니톨을 혼합하고, 탈크로 윤활시키고 캡슐화(encapsulate)하였다.
실시예 8
직접 타정에 의한 정제
Sr 번호 성분 Qty / Tab ( mg )
드라이 믹스( Dry Mix )
1 데스로라타딘 (형태 I) 5.0
2 만니톨 10.0
3 만니톨 (DC 등급) 96.5
4 저-치환된 히드록시 프로필 셀룰로오즈 (L-HPC) 15.0
5 무수 실리카 콜로이달 1.5
윤활( Lubrication )
6 실리콘화된 탈크 (3% w/w) 16.0
7 수소화된 피마자유 (분말 등급) 12.0
총량 156.00
필름 코팅용:
Sr . 성분 Mg / Tab
1 필름 코팅용 레디믹스(Film coating Redimix) 4.0
2 증류수 적량
데스로라타딘 및 만니톨을 함께 체질하여 드럭 프리믹스(Drug premix)를 형성하였다. 드럭 프리믹스를 L-HPC, 무수 실리카 콜로이달 및 DC 등급의 만니톨과 혼합하고, 실리콘화된 탈크 및 수소화된 피마자유로 윤활시키고 타정하여 정제를 형성하였다. 정제를 상기 필름 코팅 조성물로 코팅하였다.
실시예 9
SR 번호 성분 Mg/Tab
1 데스로라타딘 5.0
2 만니톨 10.0
3 소듐 메타비설파이트 0.5
4 솔비톨 50
5 만니톨 (DC 등급) 140 까지의 적량
6 저-치환된 히드록시 프로필 셀룰로오즈 (L-HPC) 10.0
7 탈크 10.0
총량 140.0
정제는 상기 실시예들의 과정에 따라 직접 타정에 의해 제조하였다.
실시예 10
Sr 번호 성분 Qty / kg
1 데스로라타딘 5.00
2 솔비톨 (DC 등급) 적량
3 소듐 메타비설파이트 0.5
4 저-치환된 히드록시 프로필 셀룰로오즈 (L-HPC) 20.00
5 실리콘화된 탈크 12.00
6 전분 20.00
총량 140.00
a) 적절한 혼합기 내에서 상기 모든 성분들을 체질하고 혼합
b) 적절한 방법으로 타정
실시예 11
SR 번호 성분 Qty / kg
1 데스로라타딘 5.00
2 솔비톨 (DC 등급) 적량
3 소듐 메타비설파이트 0.5
4 저-치환된 히드록시 프로필 셀룰로오즈 (L-HPC) 20.00
5 L-HPC 3.00
6 이소프로필 알콜 적량
7 메틸렌 클로라이드 (CH2Cl2) 적량
8 디소듐 EDTA 0.2
9 실리콘화된 탈크 12.00
10 전분 20.00
총량 140.00
데스로라타딘, DC 등급의 솔비톨을 혼합하여 드라이 믹스(dry mix)를 형성하였다. 이소프로필 알콜 및 메틸렌 클로라이드 중의 L-HPC의 결합제 용액을 준비하였다. 상기 드라이 믹스를 상기 결합제 용액을 사용하여 과립화하였다. 다른 첨가제 및 활택제를 가하고, 얻어진 혼합물을 적절한 방법으로 타정하였다.
실시예 12
직접 타정에 의한 정제
Sr 번호 성분 Qty / Tab ( mg )
드라이 믹스( Dry Mix )
1 데스로라타딘 (형태 I) 5.0
2 만니톨 10.0
3 만니톨 (DC 등급) 96.5
4 저-치환된 히드록시 프로필 셀룰로오즈 (L-HPC) 15.0
5 무수 실리카 콜로이달 1.5
윤활( Lubrication )
6 실리콘화된 탈크 (3% w/w) 16.0
7 수소화된 피마자유 (분말 등급) 12.0
총량 156.00
코팅
Sr . 번호 성분 Qty / mg
1 카르누바 왁스(Carnuba Wax) 5.00
2 이소프로필 알콜 적량
3 메틸렌 클로라이드 적량
데스로라타딘 및 만니톨을 함께 체질하여 드럭 프리믹스(Drug mix)를 형성하였다. 드럭 프리믹스를 L-HPC, 무수 실리카 콜로이달 및 DC 등급의 만니톨과 혼합하고, 실리콘화된 탈크 및 수소화된 피마자유로 윤활시키고 타정하여 정제를 형성하였다. 정제를 상기 코팅 조성물로 코팅하였다.
실시예 13
직접 타정에 의한 정제
Sr 번호 성분 Qty / Tab ( mg )
드라이 믹스( Dry Mix )
1 데스로라타딘 (형태 I) 5.0
2 만니톨 10.0
3 만니톨 (DC 등급) 96.5
4 저-치환된 히드록시 프로필 셀룰로오즈 (L-HPC) 15.0
5 무수 실리카 콜로이달 1.5
윤활( Lubrication )
6 실리콘화된 탈크 (3% w/w) 16.0
7 수소화된 피마자유 (분말 등급) 12.0
총량 156.00
코팅
Sr . 번호 성분 Qty / mg
1 검 아카시아 17.00
2 슈가 (의약품 등급) 176.50
3 탈크 83.7
4 티타늄 디옥사이드 2.8
5 정제수 적량
광택 코팅제 ( Polishing Coat Formula )
6 카르누바 왁스(Carnuba Wax) 2.4
7 탈크 65.0
데스로라타딘 및 만니톨을 함께 체질하여 드럭 프리믹스(Drug premix)를 형성하였다. 드럭 프리믹스를 L-HPC, 무수 실리카 콜로이달 및 DC 등급의 만니톨과 혼합하고, 실리콘화된 탈크 및 수소화된 피마자유로 윤활시키고 타정하여 정제를 형성하였다. 정제를 상기 코팅 조성물로 코팅하였다.
실시예 8의 제제화된 정제의 안정성
실시예 8의 제제화된 정제의 화학적 분석, 물리적 특성, 및 붕괴를 고 밀도 폴리에틸렌 병(bottles) 및 블리스터(blister) 포장 중에 놓여진 샘플에 대하여 측정하였다. 실시예 8의 정제를 고 밀도 폴리에틸렌 병(High density polyethylene bottles, HDPE) 또는 블리스터 포장 중에 25℃/60% 상대습도("RH") 또는 30℃/65% RH에서 12 개월까지 동안 또는 40℃/75% RH에서 6 개월까지 동안 보관하였을 때, 물리적 성상, 데스로라타딘의 화학적 분석 및 용출 속도에 있어서 어떠한 유의성 있는 변화도 관찰되지 않았다. 40℃/75% RH에서 6 개월 동안 HDPE 병 및 브리스터에 보관된 정제에서 소량의 분해물, 예를 들어, N-포르밀 DCL이 관찰되었으며(약 0.5%), 25℃/60% RH 또는 30℃/65% RH에서 12 개월 동안 블리스터 또는 HDPE 병에 저장된 정제의 샘플에서 오직 약 0.2 - 0.3 % 만이 관찰되었다.
여기서 사용된 DC 등급은 직접 타정 등급(directly compressible grade)을 의미한다.

Claims (43)

  1. 데스로라타딘 또는 그의 약제학적으로 허용가능 염, 용매화물, 유도체, 결정다형, 수화물, 또는 에난티오머, 및 적어도 하나의 폴리올을 포함하는 담체를 포함하는 안정한 약제학적 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 총 불순물 함량이 상기 활성성분의 1.5 중량% 이하인 것을 특징으로 하는 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 활성성분의 0.75 중량% 이하의 N-포르밀 데스로라타딘을 함유하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 상기 활성성분의 0.6 중량% 이하의 N-포르밀 데스로라타딘을 함유하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 상기 활성성분의 0.5 중량% 이하의 N-포르밀 데스로라타딘을 함유하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  6. 제2항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물이 약 25 ℃ 및 약 60%의 상대습도에서 보관된 것임을 특징으로 하는 조성물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 폴리올이 만니톨, 말티톨, 솔비톨, 락티톨, 에리스리톨, 또는 자일리톨 또는 이들의 2 종 이상의 혼합물인 것을 특징으로 하는 조성물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 폴리올의 함량이 조성물의 1 내지 95 중량%인 것을 특징으로 하는 조성물.
  9. 제8항에 있어서, 상기 폴리올의 함량이 조성물의 15 내지 85 중량%인 것을 특징으로 하는 조성물.
  10. 제9항에 있어서, 상기 폴리올의 함량이 조성물의 50 내지 80 중량%인 것을 특징으로 하는 조성물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 붕해제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  12. 제11항에 있어서, 상기 붕해제의 함량이 조성물의 0.5 내지 30 중량%인 것을 특징으로 하는 조성물.
  13. 제11항 또는 제12항에 있어서, 상기 붕해제가 전분, 부분적으로 젤라틴화된 전분과 같은 변형된 전분, 소듐 스타치 글리콜레이트, 히드록시프로필셀룰로오즈, 저-치환된 히드록시프로필셀룰로오즈, 또는 크로스카르멜로스 소듐 또는 이들의 2종 이상의 혼합물인 것을 특징으로 하는 조성물.
  14. 제13항에 있어서, 상기 부형제가 저-치환된 히드록시프로필셀룰로오즈인 것을 특징으로 하는 조성물.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 항산화제 및/또는 킬레이트화제, 또는 이들의 혼합물을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  16. 제15항에 있어서, 상기 항산화제 또는 킬레이트화제의 함량이 조성물의 0.01 내지 1 중량%인 것을 특징으로 하는 조성물.
  17. 제16항에 있어서, 상기 항산화제 또는 킬레이트화제의 함량이 조성물의 0.01 내지 0.5 중량%인 것을 특징으로 하는 조성물.
  18. 제15항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항산화제가 소듐 메타비설파이트, 부틸화된 히드록시 아니솔, 부틸화된 히드록시 톨루엔, 프로필 갈레이트, 소듐 아스코르베이트, 또는 비타민 E 아세테이트, 또는 이들의 2종 이상의 혼 합물인 것을 특징으로 하는 조성물.
  19. 제18항에 있어서, 상기 항산화제가 소듐 메타비설파이트인 것을 특징으로 하는 조성물.
  20. 제1항에 있어서, 데스로라타딘에 추가하여, 조성물의 50 내지 80 중량%의 폴리올, 5 내지 15 중량%의 붕해제, 및 0.01 내지 0.5 중량%의 항산화제 및/또는 킬레이트화제를 포함하는 조성물.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 활택제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  22. 제21항에 있어서, 상기 활택제가 조성물의 0.5 내지 35 중량%의 함량으로 존재하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  23. 제21항 또는 제22항에 있어서, 상기 활택제가 탈크, 수소화된 피마자유, 실리콘화된 탈크, 무수 콜로이달 실리카, 슈크로오즈 에스테르류, 수소화된 식물유, 실리콘 또는 시메티콘 오일 또는 이들의 2종 이상의 혼합물인 것을 특징으로 하는 조성물.
  24. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물이 코팅되어 있는 것을 특징으로 하는 조성물.
  25. 제24항에 있어서, 상기 코팅이 필름-코팅, 유당 이외의 당 코팅, 또는 왁스 코팅인 것을 특징으로 하는 조성물.
  26. 제24항 또는 제25항에 있어서, 조성물이 필름-코팅되어 있는 것을 특징으로 하는 조성물.
  27. 제26항에 있어서, 상기 필름 코팅물(film coat)이 유당이 없는 것을 특징으로 하는 조성물.
  28. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물이 약제학적으로 허용가능한 염기성 염이 없는 것을 특징으로 하는 조성물.
  29. 데스로라타딘 또는 그의 약제학적으로 허용가능 염, 용매화물, 유도체, 결정다형, 수화물, 또는 에난티오머, 및 적어도 하나의 폴리올 및 저-치환된 히드록시프로필 셀룰로오즈를 포함하는 담체를 포함하는 안정한 약제학적 조성물.
  30. 데스로라타딘 또는 그의 약제학적으로 허용가능 염, 용매화물, 유도체, 결정 다형, 수화물, 또는 에난티오머, 및 적어도 하나의 폴리올 및 항산화제 및/또는 킬레이트화제를 포함하는 담체를 포함하는 안정한 약제학적 조성물.
  31. 제29항 또는 제30항에 있어서, 상기 활성성분의 0.75 중량% 이하의 N-포르밀 데스로라타딘을 함유하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  32. 제29항 또는 제30항에 있어서, 상기 활성성분의 0.6 중량% 이하의 N-포르밀 데스로라타딘을 함유하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  33. 제29항 또는 제30항에 있어서, 상기 활성성분의 0.5 중량% 이하의 N-포르밀 데스로라타딘을 함유하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  34. 제29항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물이 약 25 ℃ 및 약 60%의 상대습도에서 보관된 것임을 특징으로 하는 조성물.
  35. 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 고형의 약제학적 조성물인 것을 특징으로 하는 안정한 약제학적 조성물.
  36. 데스로라타딘 또는 그의 약제학적으로 허용가능 염, 용매화물, 유도체, 결정다형, 수화물, 또는 에난티오머, 및 적어도 하나의 폴리올을 포함하는 담체를 포함 하고, 상기 활성성분의 0.75 중량% 이하의 N-포르밀 데스로라타딘을 함유하는 안정한 약제학적 조성물.
  37. 데스로라타딘을 포함하는 약제학적 조성물을 안정화하는데 있어서의 폴리올의 용도.
  38. 제37항에 있어서, 상기 폴리올이 만니톨인 것을 특징으로 하는 용도.
  39. 약제(medicament)로서의 사용을 위한 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 따른 조성물.
  40. 항히스타민제의 투여에 반응하는 증상(conditions) 치료용 약제의 제조를 위한 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 따른 조성물의 용도.
  41. 선택적으로 다른 약제학적으로 허용가능한 첨가제와 함께, 데스로라타딘 및 하나 이상의 폴리올을 포함하는 안정한 약제학적 조성물의 제조방법으로서, 상기 제조방법이 상기 성분들을 혼합하는 단계 및 이들을 제제화하여 상기 조성물을 형성하는 단계를 포함하는 제조방법.
  42. 선택적으로 다른 약제학적으로 허용가능한 첨가제와 함께, 데스로라타딘 및 하나 이상의 폴리올을 포함하는 안정한 약제학적 정제 조성물의 제조방법으로서, 상기 제조방법이 상기 성분들을 혼합하는 단계 및 타정(comprssing)하여 정제를 형성하는 단계를 포함하는 제조방법.
  43. 항히스타민제의 투여에 반응하는 증상(condition)을 치료하는 방법으로서, 상기 방법이 이를 필요로 하는 환자에게 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 따른 조성물을 투여하는 것을 포함하는 방법.
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