SK287105B6 - Dvojvrstvový orálny dávkový prostriedok s predĺženým uvoľňovaním - Google Patents

Dvojvrstvový orálny dávkový prostriedok s predĺženým uvoľňovaním Download PDF

Info

Publication number
SK287105B6
SK287105B6 SK1966-2000A SK19662000A SK287105B6 SK 287105 B6 SK287105 B6 SK 287105B6 SK 19662000 A SK19662000 A SK 19662000A SK 287105 B6 SK287105 B6 SK 287105B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
sustained release
oral dosage
dosage composition
bilayer
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Application number
SK1966-2000A
Other languages
English (en)
Other versions
SK19662000A3 (sk
Inventor
Wing-Kee Philip Cho
Original Assignee
Schering Corporation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=22629073&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SK287105(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Schering Corporation filed Critical Schering Corporation
Publication of SK19662000A3 publication Critical patent/SK19662000A3/sk
Publication of SK287105B6 publication Critical patent/SK287105B6/sk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/473—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. acridines, phenanthridines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
    • A61K9/209—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat containing drug in at least two layers or in the core and in at least one outer layer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2009—Inorganic compounds

Abstract

Dvojvrstvový orálny dávkový prostriedok s predĺženým uvoľňovaním pozostáva z prvej vrstvy s okamžitým uvoľňovaním, ktorá obsahuje desloratadín, a druhej vrstvy s predĺženým uvoľňovaním, ktorá obsahuje pseudoefedrín alebo jeho soľ a farmaceuticky prijateľný excipient, pričom prvá vrstva s okamžitým uvoľňovaním ďalej obsahuje 50 % až 60 % hmotn. farmaceuticky prijateľnej vo vode nerozpustnej vápenatej, horečnatej, hlinitej soli, pričom sa vyhýba použitiu kyslého excipienta; alebo aspoň jedna vrstva vybratá z prvej vrstvy s okamžitým uvoľňovaním a druhej vrstvy s predĺženým uvoľňovaním ďalej obsahuje 0, 1% až 10 % hmotn. aspoň jedného farmaceuticky prijateľného antioxidantu.

Description

Tento vynález sa týka dvojvrstvového orálneho dávkového prostriedku s predĺženým uvoľňovaním obsahujúcim nosové dekongestívum, napr. pseudoeferdrín v jednej vrstve a neutlmujúce antihistaminikum, desloratadín v druhej vrstve a ktorý má menej ako približne 2 % degradačných produktov desloratadínu. Orálne dávkové prostriedky podľa tohto vynálezu sú vhodné na liečenie chorých majúcich známky a symptómy spojené s alergickými azalebo zápalovými stavmi, ako jc bežné prechladnutie, rovnako ako príznaky a symptómy spojené s alergickými a/alebo zápalovými stavmi kože a dýchacích ciest, ako je dermatitída, alergická nádcha, sezónna alergická nádcha aupchatie nosa, ochorenia horného dýchacieho traktu, alergická nádcha a upchatie nosa.
Doterajší stav techniky
Desloratadín, nazývaný tiež deskarbetoxyloratadín, je opísaný v patente US 4 659 716 ako neutlmujúce antihistaminikum vhodné ako protialergický prostriedok. Patent US 5 595 997 opisuje metódy a prostriedky na liečbu symptómov sezónnej alergickej nádchy použitím desloratadínu.
Patenty US 4 990 535 a 5 100 675 opisujú poťahovanú tabletu s predĺženým uvoľňovaním na použite dvakrát denne, kde poťah tablety obsahuje dekarbetoxyloratadín, hydrofilný polymér a polyetylénglykol, a jadro tablety obsahuje acetaminofén, pseudoefedrín alebo ich soli, napučiavateľný hydrofilný polymér a farmaceutický prijateľný excipient.
Americký patent US 5 341 697 opisuje tabletu s predĺženým uvoľňovaním obsahujúcu základnú hmotu jadra zahrnujúcu pseudoefedrín sulfát a poťah zahrnujúci loratadín.
Žiaden dokument zo stavu techniky neopisuje orálny dávkový prostriedok na použitie dvakrát denne, nepotiahnutý tenkou vrstvou podľa tohto vynálezu.
Bol by žiaduci úspešný vývoj prostriedku desloratadínu-pseudoefedrínu, na použitie dvakrát denne, ale to by vyžadovalo 1. dosiahnutie rýchlostného profilu uvoľňovania pseudoefedrínovej zložky počas predĺženého obdobia približne dvanástich hodín a súčasne zachovanie bezpečnosti a účinnosti desloratadínu a 2. minimalizovanie nečistoty prostriedku spôsobenej interakciou desloratadínu a excipientov v pseudoefedrínovej vrstve, ktoré sú nezlúčiteľné s desloratadínom.
Aby sa zvýšila zhoda s pacientom, bolo by žiaduce mať stabilnú konečnú látku desloratadín-pseudoefedrín s predĺženým uvoľňovaním, v podstate zbavenú nečistôt z desloratadínu a ďalších polymorfných foriem, ktorá je účinná a bezpečná na liečbu, snahu o zvládnutie a/alebo zmiernenie príznakov a symptómov spojených s bežnou nádchou, rovnako ako s alergickými a/alebo zápalovými stavmi kože alebo horných a dolných dýchacích ciest, ako je sezónna, alergická nádcha aupchatie nosa, ak je užívaná dvakrát alebo jedenkrát denne.
Podstata vynálezu
Zistilo sa, že desloratadín sa odfarbuje a rozkladá v prítomnosti excipientov opísaných v stave techniky. Zistilo sa, že tieto problémy sú v podstate vyriešené a) ak sa vyhne použitiu kyslých excipientov vo vrstve desloratadínu a ak je desloratadín v kombinácii s farmaceutický prijateľným médiom obsahujúcim množstvo farmaceutický prijateľnej zásaditej soli ochraňujúcej desloratatín, alebo b) ak je prítomné množstvo farmaceutický prijateľného antioxidantu ochraňujúceho desloratadín v najmenej jednej vrstve dvojvrstvovej tablety.
Takto vynález poskytuje:
dvojvrstvový orálny dávkový prostriedok s predĺženým uvoľňovaním, ktorý pozostáva
- z prvej vrstvy s okamžitým uvoľňovaním, kde prvá vrstva so zložkami s okamžitým uvoľňovaním obsahuje desloratadín;
- z druhej vrstvy s predĺženým uvoľňovaním, kde druhá vrstva so zložkami s predĺženým uvoľňovaním obsahuje pseudoefedrín alebo jeho soľ; a farmaceutický prijateľný excipient;
pričom buď
a) prvá vrstva so zložkami z okamžitým uvoľňovaním ďalej obsahuje 50 % až 60 % hmotnostných vo vode nerozpustnej zásaditej farmaceutický prijateľnej soli vápnika, horčíka alebo hliníka, pričom sa vyhýba použitiu kyslého excipientu; alebo
b) aspoň jedna vrstva vybratá z prvej vrstvy s okamžitým uvoľňovaním a druhej vrstvy s predĺženým uvoľňovaním ďalej obsahuje 0,1 % až 10 % hmotnostných aspoň jedného farmaceutický prijateľného antioxidantu.
SK 2870105 B6
Farmaceutické prostriedky podľa tohto vynálezu obsahujú menej ako 2 % degradačných produktov desloratadínu napríklad N-formyldesloratadín (pozri schému I), ak sa tieto prostriedky uchovávajú pri 25 °C a relatívnej vlhkosti 60 % počas dlhého časového obdobia, napr. 18 mesiacov.
Tento vynález vo vhodnom uskutočnení opisuje dvojvrstvový orálny dávkový prostriedok, ktorý obsahuje:
a) prvú vrstvu s okamžitým uvoľňovaním, ktorá obsahuje:
Zložka mikronizovaný desloratadín kukuričný škrob dihydrát dvojsýtneho fosforečnanu vápenatého mikrokryštalická celulóza mastenec Farbivo FD&C Blue č. 2 Alumínium Lake 5627 Súčet v prvej vrstve mg/prostriedok 2,5 11,0 53,0 30,22 3,0 0,28 100,00
b) druhú vrstvu s predĺženým uvoľňovaním, ktorá obsahuje:
Zložka mg/prostriedok
pseudoefedrín sulfát 120
hydroxypropylmetylcelulóza 105
mikrokryštalická celulóza 100
povidón 18
oxid kremičitý 5
stearát horečnatý 2
Súčet v druhej vrstve 350,0
Uvedený vhodný dvojvrstvový orálny dávkový prostriedok s predĺženým uvoľňovaním, obsahuje menej ako 2 % degradačných produktov desloratadínu napríklad N-formyldesloratadín (pozri schému I), ak sa tieto prostriedky uchovávajú pri 25 °C a relatívnej vlhkosti 60 % počas predĺženého časového obdobia, napr. 18 mesiacov.
V ďalšom výhodnom uskutočnení poskytuje tento vynález dvojvrstvový orálny dávkový prostriedok s predĺženým uvoľňovaním obsahujúci 1. prvú vrstvu s okamžitým uvoľňovaním obsahujúcu antialergicky účinné množstvo desloratadínu a množstvo najmenej jedného ľarmaceuticky prijateľného antioxidantu ochraňujúceho desloratadín a 2. z druhej vrstvy s predĺženým uvoľňovaním obsahujúcej účinné množstvo pseudoefedrínu alebo jeho soli, farmaceutický prijateľné činidlo s predĺženým uvoľňovaním, a množstvo farmaceutický prijateľného antioxidantu ochraňujúceho desloratadín. Tento uvedený dvojvrstvový prostriedok obsahuje menej ako 2 % degradačných produktov desloratadínu napríklad N-formyldesloratadín (pozri schému I), ak sa tieto prostriedky uchovávajú pri 25 °C a relatívnej vlhkosti 60 % počas dlhého časového obdobia, napr. 18 mesiacov.
Predložený vynález poskytuje zlisovaný dvojvrstvový pevný prostriedok obsahujúci a) prvú vrstvu s okamžitým uvoľňovaním obsahujúcu antialergicky účinné množstvo desloratadínu a najmenej jeden farmaceutický prijateľný excipient a b) druhú vrstvu s predĺženým uvoľňovaním obsahujúcu účinné množstvo nosového dekongestíva a farmaceutický prijateľné činidlo s predĺženým uvoľňovaním. Vo výhodnom uskutočnení dvojvrstvový orálny dávkový prostriedok s predĺženým uvoľňovaním obsahuje menej ako 2 % degradačných produktov desloratadínu napríklad N-formyldesloratadín po uchovávaní 18 mesiacov a kde aspoň 80 % desloratadínu sa rozpustí v 0,1 N roztoku kyseliny chlorovodíkovej pri 37 °C do 45 min.
V ďalšom výhodnom uskutočnení predložený vynález tiež poskytuje dvojvrstvový orálny dávkový prostriedok s predĺženým uvoľňovaním obsahujúci 1) prvú vrstvu s okamžitým uvoľňovaním obsahujúcu 5 mg desloratadínu a množstvo farmaceutický prijateľnej vo vode nerozpustnej zásaditej vápenatej, horečnatej alebo hlinitej soli, a 2) druhú vrstvu s predĺženým uvoľňovaním obsahujúcu 120 mg pseudoefedrín sulfátu a farmaceutický prijateľné činidlo s predĺženým uvoľňovaním. Toto výhodné uskutočnenie poskytuje 24-hodinovú dávku desloratadínu a 12-hodinovú dávku pseudoefedrín sulfátu.
Teda predložený vynález tiež opisuje spôsob liečenia a/alebo prevencie alergických alebo zápalových podmienok horných a dolných dýchacích ciest a kože, ktoré zahrnuje podávanie pacientovi, ktorý potrebuje takéto liečenie, účinného množstva dvojvrstvového orálneho dávkového prostriedku s predĺženým uvoľňovaním podľa vynálezu.
Počas vývoja prostriedkov podľa vynálezu sa zistilo, že desloratadín je nestabilný a odfarbuje sa, keď sa uchováva v spojení s rôznymi excipientmi, napríklad opísanými v patente US 5 314 697, ako časť základnej hmoty jadra obsahujúcej pseudoefedrín sulfát. Excipienty spôsobujúce odfarbovanie a nestabilitu deslorata3
SK 2870105 B6 dínu zahrnujú kyslé excipienty, ktoré majú pH vo vode nižšie ako 7 napríklad organické kyseliny, ako je kyselina steárová, povidón, crospovidón, rovnako ako kyselina hydroxykarboxylová, kyselina askorbová a látky obsahujúce karbonyl, napríklad laktóza a etylcelulóza, hydroxypropylmetylcelulóza. Spojivá ako povidón a polyméry napríklad hydroxypropylmetylcelulóza sú vhodné ako polyméma základná hmota na predĺžené uvoľňovanie pseudoefedrín sulfátu z vnútornej polymémej základnej hmoty jadra.
Tiež sa zistilo, že do tvorby degradačných produktov desloratadínu sa zapojili katalyzované ióny kovov.
Objavili sa dve riešenia, ktoré spomaľujú alebo zamedzujú tvorbe degradačných produktov rozkladu desloratadínu. V jednom výhodnom uskutočnení má byť prítomné množstvo farmaceutický prijateľného antioxidantu ochraňujúceho desloratadín v najmenej jednej z dvoch vrstiev.
V druhom uskutočnení sa tiež zistilo, že sa môže pripraviť dvojvrstvová tableta obsahujúca desloratadín vo vrstve s okamžitým uvoľňovaním v tesnom kontakte s druhou vrstvou s predĺženým uvoľňovaním, obsahujúcou nosové dekongestívum a excipienty nekompatibilné s desloratadinom, zavedením množstva farmaceutický prijateľnej, vo vode nerozpustnej zásaditej vápenatej, horečnatej alebo hlinitej soli ochraňujúceho desloratadín do vrstvy s okamžitým uvoľňovaním desloratadínu.
Výraz „v tesnom kontakte“ tu použitý vzhľadom na dve vrstvy tvoriace dvojvrstvovú tabletu znamená, že medzi týmito vrstvami nie je žiadna tenká vrstva rozhrania.
Tu použitý výraz „farmaceutický prijateľný antioxidant“ vzhľadom na desloratdín (vzorec (I) v schéme) znamená farmaceutický prijateľné chelatotvorné činidlo, ktoré chráni desloratadín pred tvorbou degradačných produktov vrátane, ale neobmedzene na produkty vzorcov (II) až (V) uvedených v schéme napr. N-formyldesloratadín (vzorec (II) v schéme), N-hydroxylamíndesloratadín (vzorec (V) v schéme), N-oxiddesloratadín (vzorec (IV) v schéme) a 3'hydroxyl-N-oxid desloratadín (vzorec (III) v schéme). Štruktúry uvedené v schéme sa stanovili štandardnými fyzikálno-chemickými metódami napr. LC-MS a LC-NMR.
Typicky vhodné farmaceutický prijateľné antioxidanty pre desloratadín sú farmaceutický prijateľné chelatotvomé činidlá, napríklad uvedené v „Chelatotvomých činidlách“ str. 764 až 794, zv. 5, KIRTH-OTHMER, Encyklopédia chemickej technológie, 4. vydanie, 1993, John Wiley & Sons Inc., NY a najvýhodnejšie napríklad hydroxykarboxylových kyselín, ako je kyselina vínna, kyselina citrónová a kyselina glukónová a ich farmaceutický prijateľné soli kyseliny aminokarboxylovej, ako je kyselina edetová (etyléndiaminotetraoctová) a ich farmaceutický prijateľné soli, ako je edetát disodnovápenatý, edetát disodný, edetát trisodný a edetát tetrasodný. Edetát disodný a kyselina citrónová sú najvhodnejšie farmaceutický prijateľné antioxidanty. Použitiu kyseliny hydroxykarboxylovej a kyseliny askorbovej sa má vyhnúť.
Množstvo farmaceutický prijateľného antioxidantu ochraňujúce desloratadín vo vrstve s okamžitým uvoľňovaním je v rozsahu od približne 0,1 hmotn. % do približne 10 % hmotn. %, výhodnejšie približne 1 % až 8 % alebo približne 1 až približne 6 %, výhodnejšie približne 4 % až približne 8 % alebo približne 4 % až približne 6 % alebo najvýhodnejšie približne 5 % až približne 6 %. Množstvo farmaceutický prijateľného antioxidantu ochraňujúce desloratadín v PES vrstve s predĺženým uvoľňovaním je v rozsahu až do približne 10 %, výhodnejšie približne 0,1 až približne 10 % alebo približne 0,1 % až približne 3 %, výhodnejšie približne 1 až približne 2 % a najvýhodnejšie 1 %.
Vo výhodnom uskutočnení podľa tohto vynálezu je vo vhodnom uskutočnení približne 1 % hmotn. farmaceutický prijateľného antioxidantu, napr. edetátu disodného, prítomného v pseudofedrínu sulfátovej vrstve s predĺženým uvoľňovaním. V ďalšom výhodnom uskutočnení je približne 6 hmotn. % zmesi dvoch farmaceutický prijateľných antioxidantov; napr. edetátu disodného a kyseliny citrónovej, prítomné v desloratadínovej vrstve s okamžitým uvoľňovaním v pomere od približne 5 : 1 do približne 1 : 5, výhodnejšie približne 5:1a približne 1 % farmaceutický prijateľného antioxidantu, napr. edetátu disodného, je prítomné vo vrstve s predĺženým uvoľňovaním. V ďalšom výhodnom uskutočnení je približne 5 % hmotn. jedného farmaceutický prijateľného antioxidantu, napr. edetátu disodného, prítomného v desloratadínovej vrstve s okamžitým uvoľňovaním.
V ďalších výhodných uskutočneniach je približne 5,0 mg (24-hodinová dávka) desloratadínovej prítomné v desloratadínovej vo vrstve s okamžitým uvoľňovaním a 120 mg (12-hodinová) nosového dekongestíva pseudoefedrín sulfátu je prítomné vo vrstve s predĺženým uvoľňovaním (pozri príklady 4, 5 a 6). V jednom výhodnom uskutočnení je prítomná v desloratadínovej vrstve s okamžitým uvoľňovaním dvojsýtna soľ fosforečnanu vápenatého, a žiadny farmaceutický prijateľný antioxidant nie je prítomný v jednej ani druhej vrstve (pozri príklad 4). V ďalšom výhodnom uskutočnení je prítomných 5,0 mg (24-hodinová dávka) desloratadínu a približne 0,1 až približne 10 % aspoň jedného antioxidantu v desloratadínovej vrstve s okamžitým uvoľňovaním, výhodnejšie približne 4 % až približne 6 % zmesi obidvoch antioxidantov napr. edetátu disodného a kyseliny citrónovej v pomere od 5 : 1 do 1 : 1, výhodnejšie v pomere od 5 : 1 a približne 0,1 % až približne 10 %, výhodnejšie približne 0,1 % až približne 5 %, výhodnejšie približne 0,1 % až približne 3 %, najvýhodnejšie približne 1,0 % antioxidantu, napr. edetátu disodného, je prítomné v pseudoefedrín sulfátovej vrstve s predĺženým uvoľňovaním (pozri príklady 5 a 6).
Zistilo sa, že desloratadín má prijateľný profil okamžitého uvoľňovania z druhej vrstvy (80 % sa uvoľni v 0,1 N roztoku kyseliny chlorovodíkovej za menej ako približne 45 min.) a obsahuje menej ako 2 % degra4
SK 2870105 B6 dačných produktov desloratadínu dokonca po uchovávaní počas aspoň 18 mesiacov pri 25 °C a približne 60 % relatívnej vlhkosti.
Výraz „alergické a zápalové stavy kože a dýchacích ciest“ znamená také alergické a zápalové stavy a symptómy, ktoré sú zistené na koži a v horných a dolných dýchacích cestách od nosa do pľúc. Typické alergické a zápalové stavy kože a horných a dolných dýchacích ciest zahrnujú sezónnu a celoročnú alergickú nádchu, nealergickú nádchu, astmu vrátane alergickej a nealergickej astmy, sinusitídu, prechladnutie (v kombinácii s NSAID, napr. aspirínom, ibuprofénom alebo APAP a/alebo dekongestívom, napr. pseudoefedrínom), dermatitídu, najmä alergickú a atopickú dermatitídu a žihľavku a symptomatický dermografizmus rovnako ako retinopatiu a ochorenie malých ciev, spojené s diabetes mellitus.
Množstvo desloratadínu, ktoré je účinné na liečbu alebo prevenciu alergických a zápalových stavov kože a horných a dolných dýchacích ciest, sa bude meniť s vekom, pohlavím, telesnou hmotnosťou a vážnosťou alergického a zápalového stavu chorého. Typicky je množstvo desloratadínu, ktoré je účinné na liečbu alebo prevenciu takýchto alergických a zápalových stavov, v rozsahu od približne 2,5 mg/deň do približne 60 mg/deň, výhodnejšie približne 2,5 mg/deň do približne 20 mg/deň alebo približne 5 mg/deň do približne 10 mg/deň, výhodnejšie približne 5 mg/deň do približne 10 mg/deň a najvýhodnejšie približne 5 mg/deň v jednej dávke alebo vo dvoch rozdelených dávkach po 2,5 mg/dávka.
Desloratadín je neutlmujúce dlhodobo pôsobiaci antagonista antihistamínu so silným selektívnym periférnym antagonistickým pôsobením na Hl receptory. Po orálnom podaní sa loratadín rýchle metabolizuje na deskarboetoxyloratadín alebo desloratadín, farmakologicky účinný metabolit. Vykonali sa farmakologické výskumy in vitro a in vivo na zvieratách, aby sa zhodnotili rôzne farmakodynamické účinky desloratadínu a loratadínu. Pri vyhodnocovaní antihistamínového pôsobenia u myší (porovnávanie hodnoty ED50) desloratadín relatívne nevytváral zmeny v správaní, v neurologickej alebo autonómnej funkcii. Potenciál desloratadínu alebo loratadínu obsadzovať mozgové Hl receptory sa hodnotil umorčiat následne po i.p. aplikácii a výsledky naznačujú, že desloratadín a loratadín majú zlý prístup k centrálnym histamínovým receptorom.
Navyše k antihistamínovému pôsobeniu prejavil desloratadín podľa počerných in vitro a in vivo testov protialergické a protizápalové pôsobenie. Tieto in vitro testy (vykonávané hlavne na bunkách ľudského pôvodu) ukázali, že desloratadín môže inhibovať mnohé javy v postupe alergického zápalu. Tieto protizápalové účinky desloratadínu sú nezávislé od Hl-antagonistického účinku desloratadínu a zahrnujú:
• Uvoľnenie zápalových mediátorov histamínu, truptázy, leukotriénu a prostaglandínu D2 z tukových buniek • Uvoľnenie zápalových cytokínov vrátane IL-4, IL-6, IL-8 a IL-13 • Uvoľnenie zápalových chemokínov napríklad RANTES (regulované pri aktivácii, exprimované normálne T-bunky a pravdepodobne vylúčená) • Tvorbu polymorfonukleárnych neutrofilov hyperoxidovým aniónom • Expresiu bunkových adhéznych molekúl, napríklad medzibunkových adhéznych molekúl (ICAM-1) a P-selektínu, v endotelových bunkách a • Eozinofílnú migráciu a adhéziu
Výskumy in vivo tiež naznačujú, že je možné očakávať inhibujúci účinok desloratadínu na alergický bronchospazmus a kašeľ.
Klinická účinnosť a bezpečnosť desloratadínu bola zdokumentovaná u viac ako 3 200 pacientov so sezónou alergickou nádchou v štyroch poloslepých, náhodných klinických skúškach. Výsledky týchto chemických výskumov demonštrujú účinnosť desloratadínu pri liečbe dospelých a adolescentných chorých na sezónnu nádchu.
V tomto vynáleze vhodné nosové dekongestíva zahrnujú fenylpropanolamín, fenylefŕín a pseudoefedrín. Pseudoefedrín rovnako ako farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinami, napr. soli kyseliny chlorovodíkovej alebo sírovej, je sympatomimetický liek uznávaný odborníkmi ako bezpečný liečebný prostriedok na liečbu upchatia nosu a bežne sa podáva orálne v sprievode s antihistaminikom na liečbu upchatého nosa spojeného s alergickou nádchou. V tomto vynáleze je výhodné použitie ako nosového dekongestíva pseudoefedrínu; použitie približne 120 mg pseudoefedrín sulfátu vo vrstve s predĺženým uvoľňovaním je výhodnejšie. Počas výskumu dvojvrstvového orálneho dávkového prostriedku s predĺženým uvoľňovaním podľa tohto vynálezu sa zistilo, že výber polymérov pre vrstvu s predĺženým uvoľňovaním, aby sa dosiahol požadovaný čas predĺženého uvoľňovania aspoň 12 hodín, bol pre pseudoefedrín sulfát kritický. Napríklad použitie hydroxypropylmetylcelulózy 4 Pa.s alebo 15 Pa.s ako polyméru v základnej hmote jadra neposkytuje tento výhodnejší čas aspoň 16 hodín na dávku pseudoefedrín sulfátu s predĺženým uvoľňovaním. Zistilo sa, že požadovaný profil uvoľňovania pseduoefedrínu sa dosiahol len výberom určitých hmotnostných pomerov troch určitých polymérov na začlenenie do základnej hmoty jadra. Vhodnejší profil predĺženého uvoľňovania pseudoeferdrín sulfátu počas aspoň 12 hodín z vrstvy s predĺženým uvoľňovaním bol len spojením 1) približne jedného hmotnostného dielu, výhodnejšie 1,05 hmotnostného dielu hydroxypropylmetylcelulózy 2208 USP, 100 Pa.s s 2) približne jedným hmotnostným dielom, výhodnejšie 1,0 hmotnostným dielom mikrokryštalickej celulózy s 3) približne 0,15 až 0,20 hmotnostného dielu, výhodnejšie 0,17 až 0,18 hmotnostného dielu povi5
SK 2870105 B6 dónu (na 1,05 hmotnostného dielu hydroxypropylmetylcelulózy) ako druhého spojiva. Vrstva s predĺženým uvoľňovaním tiež obsahuje špecifické množstvo oxidu kremičitého ako kĺzadla a stearát horečnatý ako mastiva. Tvrdosť tablety 20 ± 4 v jednotkách Strong-Cobb (SCU) nie je príliš ovplyvnená vyššou hladinou mastiva (6 mg/tableta), ale výhodnejšie je udržiavať hladinu mastiva pri 1/9 hmotnostného dielu mastiva k jednému hmotnostnému dielu povidónu ako druhotného spojiva.
Tu použitý výraz „mastivo“ sa vzťahuje na látku pridanú k dávkovej forme, aby sa umožnilo uvoľnenie dávkovej formy napr. tablety po jej z lisovaní z lisovacej formy alebo dýzy. Výhodne sa používa stearát horečnatý alebo mastenec.
Vhodné kĺzadlá sú mastenec, stearát horečnatý, stearát vápenatý, kyselina steárová, hydrogenované rastlinné olej a podobne. Výhodne sa používa stearát horečnatý alebo mastenec.
Tu použitý výraz „kĺzadlový“ sa vzťahuje na látku napríklad prostriedok proti spekaniu, ktorá zlepšuje vlastnosti pohybu práškovej zmesi.
Vhodné kĺzadlá zahŕňajú oxid kremičitý a mastenec. Výhodne sa používa oxid kremičitý.
Tu používaný výraz „spojivo“ znamená akýkoľvek materiál, ktorý sa pridáva k farmaceutickým prostriedkom, aby pomohol udržať takéto zlúčeniny pohromade a uvoľniť z nich liek.
Vhodné spojivá sú vybrané z tých, ktoré sa nachádzajú v NF XVIII, strana 2206 (1995) a zahŕňajú povidóny, škrob, celulózy, algináty, a živice a hydroxypropylmetylcelulózy s nízkou molekulovou hmotnosťou, najmä hydroxypropylmetylcelulózu 2910.
Tu použitý výraz „farmaceutický prijateľné vo vode nerozpustné zásadité vápenaté, horečnaté alebo hlinité soli“ znamená farmaceutický prijateľné uhličitany, fosforečnany, kremičitany a sírany vápenaté, horečnaté alebo hlinité alebo ich zmesi. Typicky zahŕňajú farmaceutický prijateľné zásadité soli, bezvodý síran vápenatý, hydráty síranu vápenatého, napríklad dihydrát síranu vápenatého, bezvodý síran horečnatý, hydráty síranu horečnatého, dvojsýtny fosforečnan vápenatý, dvojsýtny kremičitan vápenatý, trikremičitan horečnatý, fosforečnan horečnatý, kremičitan hlinitý a hydráty fosforečnanu horečnatého, fosforečnan hlinitý, pričom výhodnejší je fosforečnan vápenatý. Najvýhodnejšie je použitie dvojsýtneho fosforečnanu vápenatého.
Množstvo farmaceutický prijateľnej vo vode nerozpustnej zásaditej vápenatej, horečnatej alebo hlinitej soli ochraňujúcej desloratadín je v rozsahu od približne 50 až 60 % desloratadínovej vrstvy s okamžitým uvoľňovaním a pomer hmotn./hmotn. farmaceutický prijateľnej vo vode nerozpustnej zásaditej vápenatej, horečnatej alebo hlinitej soli k desloratadínu je v rozsahu od približne 8 : 1 do približne 40 : 1, výhodnejšie je v rozsahu od približne 10 : 1 do približne 20 : 1 a najvýhodnejšie je v rozsahu do približne 10 ; 1 do približne 11 : 1.
Vo vhodnom uskutočnení tohto vynálezu, kde je prítomné množstvo farmaceutický prijateľného antioxidantu ochraňujúce desloratadín, nie je prítomná vo vode nerozpustná zásaditá vápenatá soľ vo vrstve s okamžitým uvoľňovaním obsahujúcej desloratadín. Miesto nej je prítomný aspoň jeden, výhodnejšie dva farmaceutický prijateľné antioxidanty, napr. edetát sodný a kyselina citrónová a množstvo mikrokryštalickej celulózy je zvýšené. Ak je navyše farmaceutický prijateľný antioxidant použitý namiesto vo vode nerozpustnej zásaditej vápenatej, horečnatej alebo hlinitej soli, je povidón vo vrstve s predĺženým uvoľňovaním nahradený iným spojivom, výhodne hydroxypropylmetylcelulózou („HPMC“) s nízkou molekulovou hmotnosťou, najvýhodnejšie HPMC 2910.
Ústny dávkovací prostriedok podľa tohto vynálezu tiež poskytuje skladovateľnosť až do 18 mesiacov, pokiaľ sa tablety skladujú v štandardnom balení pri teplote od 2 °C do 30 °C pri 60 % relatívnej vlhkosti okolitého prostredia.
Pri príprave dvojvrstvovej tablety sa najskôr zlisuje vrstva s predĺženým uvoľňovaním. Druhá vrstva s okamžitým uvoľňovaním sa pridá na jej vrchnú a použije sa lisovacia sila dostatočná na tvorbu dvojvrstvovej tablety v rozsahu 8 až 12 kilonewtonov, výhodnejšie približne 9 kilonewtonov (kN).
Vysušený granulát s predĺženým uvoľňovaním sa pomelie a zmieša s potrebným množstvom oxidu kremičitého a stearátu horečnatého. Vo výhodnom uskutočnení v desloratadínovej vrstve s okamžitým uvoľňovaním obsahuje prijateľné modré farbivo obsahujúce EDTA ako chelatotvomé činidlo. Výhodnejšie je použitie farmaceutický prijateľného modrého farbiva, napr. farbiva FD&C Blue č. Alumínium Lake 5627.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Tento príklad opisuje prípravu výhodného orálneho dávkového prostriedku podľa tohto vynálezu. Zložky a ich špecifické množstvo sú uvedené ďalej.
A. Spôsob výroby vrstvy s okamžitým uvoľňovaním:
1. Pripraví sa škrobová pasta dispergovaním dávky pasty kukuričného škrobu v destilovanej vode vo vhodnej nádobe vybavenej miešadlom.
SK 2870105 B6
2. Za miešania sa obsah zahrieva na približne 95 °C a táto teplota sa udržiava približne 30 min.
3. Po dokončení kroku 2 sa pridá ďalšia destilovanú vodu a škrobová pasta sa nechá ochladiť na približne 50 °C.
4. Za miešania sa pridá k škrobovej paste desloratadín. Počas granulačného kroku sa pokračuje v miešaní.
5. FD&C Blue č. 2 Alumínium Lake obsahujúci EDTA ako chelatotvomé činidlo, napr. Spectra Spray Med Blue, s požadovaným množstvom dvojsýtneho fosforečnanu vápenatého sa nechajú prejsť vhodným sitom alebo mlynčekom.
6. Zostávajúci dvojsýtny dihydrát fosforečnanu vápenatého, pomletý materiál v kroku 5, dávka kukuričného škrobu a dávka mikrokryštalickej celulózy sa vložia do vhodnej výrobnej nádoby s fluidným lôžkom. Výrobná nádoba sa umiestni do vhodného reaktora s fluidným lôžkom.
7. Práškové lôžko sa fluidizuje, pokiaľ teplota výrobku nedosiahne približne 29 °C.
8. Začne sa s granuláciou prášku čerpaním škrobovej pasty z kroku 4 do fluidného lôžka pri vhodnej rýchlosti rozprašovaním a teplote lôžka približne 22 °C.
9. Pokračuje sa v sušení granulátu pri vstupnej teplote vzduchu približne 60 °C, pokiaľ sa nedosiahne konečná strata sušením (LOD) 2 % alebo menej.
10. Granulát sa pomelie na vhodnom mlynčeku alebo nechá prejsť cez vhodné sito.
11. Granulát sa vloží do vhodného miešacieho zariadenia a pridá sa potrebné množstvo zostávajúcej dávky mikrokryštalickej celulózy, kukuričného škrobu a mastenca. Mieša sa päť minút.
B. Výroba zmesi s predĺženým uvoľňovaním:
1. Do vhodnej nádoby vybavenej miešadlom sa pridá destilovaná voda a alkohol.
2. V zmesi voda/alkohol sa rozpustí povidón. Aspoň 10 min. sa pokračuje v miešaní.
3. Vo vhodnom granulátore sa zmieša hydroxypropylmetylcelulóza, pseudoefedrin sulfát a mikrokryštalická celulóza.
4. Zmes sa granuluje s roztokom povidónu použitím ďalšej zmesi voda/alkohol, ak je potrebné dosiahnuť príslušnú granulačnú konzistenciu.
5. Mokrý granulát sa suší vo vhodnej sušičke pri približne 50 °C, pokiaľ sa nedosiahne strata sušením (LOD) od 1 % do 3 %.
6. Suchý granulát sa nechá prejsť cez vhodné sito alebo mlynček.
7. Pomletý granulát sa vloží do vhodného miešacieho zariadenia.
8. Nechá sa prejsť kremičitým sitom č. 30 do miešacieho zariadenia.
9. Vo vhodnom miešacom zariadení sa mieša potrebné množstvo preosiateho oxidu kremičitého s granulátom počas približne 10 min.
10. Stearát horečnatý sa nechá prejsť sitom č. 30.
11. Požadované množstvo stearátu horečnatého so zmesou v kroku 9 sa mieša sa 5 min.
C. Lisovanie
Tieto dve zmesi sa zlisujú za získania dvojvrstvových tabliet pomocou vhodného dvojvrstvového lisu na tablety použitím lisovacej sily 9 kilonewtonov. Lisuje sa najskôr vrstva s predĺženým uvoľňovaním.
• Hmotnosť tablety: 450 mg ± 5 mg • Vrstva s predĺženým uvoľňovaním: 350 mg ± 5 mg • Vrstva s okamžitým uvoľňovaním: 100 mg ± 5 mg • Tvrdosť: 20 ± A SCU (Strong Cobb jendotky)
Nasledujúca dvojvrstvová tableta sa pripravila pomocou uvedeného postupu.
Vrstva desloratadínu s okamžitým uvoľňovaním:
Zložka mg/prostriedok mikronizovaný desloratadín2,5 kukuričný škrob NF/Ph.Eur.11,0 dihydrát dvojsýtneho fosforečnanu vápenatého USP/PH.Eur.53,0 mikrokryštalická celulóza NF/Ph.Eur./JP30,22 mastenec USP/Ph.Eur.3,0 farbivo FD&C Blue č. 2 Alumínium Lake 56270,28 destilovaná voda USP/Ph.Eur.
Celkom100,0 a
vrstva pseudoefedrin sulfátu s predĺženým uvoľňovaním:
SK 2870105 B6
Zložka mg/prostriedok
pseudoefedrín sulfát USP 120,0
hydroxypropylmetylcelulóza USP/Ph.Eur. 105,0
mikrokryštalická celulóza 2208, 100 Pa.s, NF/Ph.Eur./JP 100,0
povidónUSP/Ph.Eur./JP 18,0
oxid kremičitý NF 5,0
stearát horečnatý NF/Ph.Eur.JP (nie hovädzí) 2,0
destilovaná voda USP/Ph.Eur.
alkohol USP/3A Alcohol
Celkom 350,0
Tableta celkom 450,0
Tvrdosť: 20 ± 4 SCU (Strong Cobb jednotky)
Príklad 2
Použil sa postup z príkladu 1. Namiesto dvojsýtnej vápenatej soli sa použil edetát sodný a zvýšilo sa
množstvo mikrokryštalickej celulózy v desloratadínovej vrstve. Vo vrstve s predĺženým uvoľňovaním sa po-
užil edetát disodný a namiesto povidónu sa použila mikrokryštalická celulóza 2910.
Vrstva desloratadínu s okamžitým uvoľňovaním:
Zložka mg/prostriedok
mikronizovaný desloratadin 2,5
kukuričný škrob NF/Ph.Eur. 8,0
mikrokryštalická celulóza NF/Ph.Eur./JP 71,35
edetát disodný 5,0
mastenec USP/Ph.Eur. 3,0
farbivo FD&C Blue č. 2 Alumínium Lake 5627 0,15
destilovaná voda USP/Ph.Eur.
Celkom 100,0
vrstva pseudoefedrín sulfátu s predĺženým uvoľňovaním;
Zložka mg/prostriedok
pseudoefedrín sulfát USP 120,0
hydroxypropylmetylcelulóza 2208, USP/Ph.Eur. 105,0
mikrokryštalická celulóza 2208, 100 Pa.s, NF/Ph.Eur./JP 103,5
edetát disodný 3,5
hydroxypropylmetylcelulóza 2910, USP/Ph.Eur. 10,5
oxid kremičitý NF 5,0
stearát horečnatý NF/ph.Eur.JP (nie hovädzí) 2,5
destilovaná voda USP/Ph.Eur.
alkohol USP/3A Alcohol
Celkom 350,0
Tableta celkom 450,0
Tvrdosť: 20 ± 4 SCU (Strong Cobb jednotky)
Príklad 3
Použil sa postup z príkladu 2, ale k vrstve desloratadínu sa pridal 1 ml kyseliny citrónovej a množstvo
mikrokryštalickej celulózy sa znížilo na 0,1 mg.
Vrstva desloratadínu s okamžitým uvoľňovaním
Zložka mg/prostriedok
mikronizovaný desloratadin 2,5
kukuričný škrob NF/Ph.Eur. 18,0
edetát disodný 5,0
kyselina citrónová 1,0
mikrokryštalická celulóza NF/Ph.Eur./JP 70,3
mastenec USP/Ph.Eur. 3,0
farbivo FD&C Blue č. 2 Alumínium Lake 5627 0,15
destilovaná voda USP/Ph.Eur.
Celkom 100,0
SK 2870105 B6
a vrstva pseudoefedrín sulfátu s predĺženým uvoľňovaním:
Zložka mg/prostriedok
pseudoefedrín sulfát USP 120,0
hydroxypropylmetylcelulóza 2208, 100 Pa.s USP/Ph.Eur. 105,0
mikrokryštalická celulóza NF/Ph.Eur./JP 103,5
edetát disodný 3,5
hydroxypropylmetylcelulóza 2910 10,5
oxid kremičitý NF 5,0
stearát horečnatý NF/ph.Eur.JP (nie hovädzí) 2,5
destilovaná voda USP/Ph.Eur.
alkohol USP/3 A Alcohol
Celkom 350,0
Tableta celkom 450,0
Tvrdosť: 20 ± 4 SCU (Strong Cobb jednotky)
Príklad 4
Použil sa postup z príkladu 1. Dvojvrstvová tableta z príkladu 1 sa upravila zahrnutím 5,0 mg deslorata-
dínu do vrstvy s okamžitým uvoľňovaním (24-hodinová dávka) s príslušnými zmenami množstvom ďalších
zložiek a použitím 12-hodinovej dávky vrstvy pseudoefedrínu s predĺženým uvoľňovaním z príkladu 1.
Tvrdosť: 20 ± 4 SCU (Strong Cobb jednotky)
Vrstva desloratadínu s okamžitým uvoľňovaním
Zložka mg/prostriedok
mikronizovaný desloratadín 5,0
kukuričný škrob NF/Ph.Eur. 11,0
dihydrát dvojsýtneho fosforečnanu vápenatého USP/Ph.Eur. 53,0
mikrokryštalická celulóza NF/Ph.Eur./JP 27,72
mastenec USP/Ph.Eur. 3,0
farbivo FD&C Blue č. 2 Alumínium Lake 5627 0,28
destilovaná voda USP/Ph.Eur.
Celkom 100,0
a vrstva pseudoefedrín sulfátu s predĺženým uvoľňovaním:
Zložka mg/prostriedok
pseudoefedrín sulfát USP 120,0
hydroxypropylmetylcelulóza 2208, 100 Pa.s USP/Ph.Eur. 105,0
mikrokryštalická celulóza NF/Ph.Eur./JP 1005
povidón 18,0
oxid kremičitý NF 5,0
stearát horečnatý NF/ph.Eur.JP (nie hovädzí) 2,0
destilovaná voda USP/Ph.Eur.
alkohol USP/3A Alcohol
Celkom 350,0
Tableta celkom 450,0
Príklad 5
Použil sa postup z príkladu 1 a dvojvrstvová tableta z príkladu 4 sa upravila výmenou dihydrátu dvojsýtneho fosforečnanu vápenatého vo vrstve s okamžitým uvoľňovaním za 10 mg edetátu disodného a zvýšeným množstvom mikrokryštalickej celulózy o 2,7 mg.
Tvrdosť: 20 ± 4 SCU (Strong Cobb jednotky)
Vrstva desloratadínu s okamžitým uvoľňovaním
Zložka mg/prostriedok mikronizovaný desloratadín5,0 kukuričný škrob NF/Ph.Eur.36,0 mikrokryštalická celulóza NF/Ph.Eur./JP142,7 edetát disodný11,0 mastenec USP/Ph.Eur.6,0
SK 2870105 Β6
Zložka farbivo FD&C Blue č. 2 Alumínium Lake 5627 destilovaná voda USP/Ph.Eur.
Celkom a vrstva pseudoefedrín sulfátu s predĺženým uvoľňovaním:
Zložka pseudoefedrín sulfát USP hydroxypropylmetylcelulóza 2208, 100 Pa.s USP/Ph.Eur. mikrokryštalická celulóza NF/Ph.Eur./JP hydroxypropylmetylcelulóza 2910 edetát disodný oxid kremičitý NF stearát horečnatý NF/Ph.Eur.JP (nie hovädzí) destilovaná voda USP/Ph.Eur.
alkohol USP/3A Alcohol
Celkom
Tableta celkom mg/prostriedok
0,30
200,0 mg/prostriedok
120,0
105,0
103,5
10,5
3.5
5,0
2.5
350,0
550,0
Príklad 6
Dvojvrstvová tableta z príkladu 5 sa upravila pridaním 2,0 mg kyseliny citrónovej k vrstve s okamžitým
uvoľňovaním a znížením množstva mikrokryštalickej celulózy o 2,7 mg a použitím vrstvy pseudoefedrín sul-
fátu s predĺženým uvoľňovaním v príklade 1.
Tvrdosť: 20 ± 4 SCU (Strong Cobb jednotky)
Vrstva desloratadínu s okamžitým uvoľňovaním
Zložka mg/prostriedok
mikronizovaný desloratadin 5,0
kukuričný škrob NF/Ph.Eur. 36,0
mikrokryštalická celulóza NF/Ph.Eur./JP 140,7
edetát disodný 10,0
kyselina citrónová 2,0
mastenec USP/Ph.Eur. 6,0
farbivo FD&C Blue č. 2 Alumínium Lake 5627 0,30
destilovaná voda USP/Ph.Eur.
Celkom 200,0
a vrstva pseudoefedrín sulfátu s predĺženým uvoľňovaním:
Zložka mg/prostriedok
pseudoefedrín sulfát USP 120,0
hydroxypropylmetylcelulóza 2208, 100 Pa.s USP/Ph.Eur. 105,0
mikrokryštalická celulóza NF/Ph.Eur./JP 103,5
hydroxypropylmetylcelulóza 2910 10,5
edetát disodný 3,5
oxid kremičitý NF 5,0
stearát horečnatý NF/ph.Eur.JP (nie hovädzí) 2,5
destilovaná voda USP/Ph.Eur.
alkohol USP/3A Alcohol
Celkom 350,0
Tableta celkom 550,0
Meral sa rozpúšťači profil tabliet in vitro z príkladov 1 až 6 v miešanom 0,1 N roztoku kyseliny chlorovodíkovej pri 37 °C (prvú hodinu) a potom v miešanom ťosforečnanovom pufri s pH 7,5 pri 37 °C. Počas prvých tridsať minút sa uvoľnilo 80 % desloratadínu a celková dávka pseudoeťedrín sulfátu vo vrstvách s predĺženým uvoľňovaním sa pomaly uvoľnila eróznou cestou a mechanizmom rozpúšťania dlhším než obdobie dvanástich hodín (s 30 % až 45 % do jednej hodiny, 50 % až 60 % do dvoch hodín a >80 % do 6 hodín).
SK 2870105 B6
Podobné výsledky by sa mohli očakávať, pokiaľ sa použilo namiesto pseudoefedrín sulfátu dekongestívne účinné množstvo inej farmacueticky prijateľnej soli pseudoefedrínu, napr. pseudoefedrín hydrochlorid.
Priemyselná využiteľnosť
Prostriedky podľa tohto vynálezu sú vhodné na liečbu alergických a/alebo zápalových stavov kože (napr. urtikária) a horných a dolných ciest dýchacích vrátane nosových a nenosových príznakov sezónnej alergickej nádchy a vrátane zdurenia nosa chorého, ktorý takúto liečbu potrebuje. Presné dávkovanie a režim dávkovania sa môžu meniť podľa ošetrujúceho lekára so zreteľom na tu uvedené fakty závisiace od potrieb chorého, napr. vek chorého, pohlavie a vážnosť alergického alebo zápalového stavu, na ktorý sa lieči.
Určenie vhodnej dávky a dávkovacieho režimu pre jednotlivého chorého bude závisieť od skúseností ošetrujúceho lekára. Zatiaľ čo sa tu uviedli mnohé vhodné využitia podľa tohto vynálezu, je zrejmé, že možnosti vynálezu sa môžu definovať podľa rozsahu predložených nárokov.

Claims (43)

1. Dvojvrstvový orálny dávkový prostriedok s nepretržitým uvoľňovaním, vyznačujúci sa tým, že pozostáva z prvej vrstvy s okamžitým uvoľňovaním, kde prvá vrstva so zložkami s okamžitým uvoľňovaním obsahuje desloratadín; z druhej vrstvy s nepretržitým uvoľňovaním, kde druhá vrstva so zložkami s nepretržitým uvoľňovaním obsahuje pseudoefedrín alebo jeho soľ; a farmaceutický prijateľný excipient; pričom buď prvá vrstva so zložkami z okamžitým uvoľňovaním ďalej obsahuje 50 % až 60 % hmotnostných vo vode nerozpustnej zásaditej farmaceutický prijateľnej soli vápnika, horčíka alebo hliníka, pričom sa vyhýba použitiu kyslého excipientu; alebo aspoň jedna vrstva vybratá z prvej vrstvy s okamžitým uvoľňovaním a druhej vrstvy s nepretržitým uvoľňovaním ďalej obsahuje 0,1 % až 10 % hmotnostných aspoň jedného farmaceutický prijateľného antioxidantu.
2. Dvojvrstvový orálny dávkový prostriedok s nepretržitým uvoľňovaním podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že celkové množstvo degradačných produktov desloratadínu je menšie ako 2 %, pričom prostriedok je uchovávaný pri teplote 25 °C a relatívnej vlhkosti 60 % počas 18 mesiacov.
3. Dvojvrstvový orálny dávkový prostriedok s nepretržitým uvoľňovaním podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že množstvo N-formyldesloratadínu je menšie ako 0,5 % po uchovávam pri teplote 25 °C a relatívnej vlhkosti 60 % počas 18 mesiacov.
4. Dvojvrstvový orálny dávkový prostriedok s nepretržitým uvoľňovaním podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že najmenej 80 % desloratadínu sa rozpustí v 0,1 N roztoku kyseliny chlorovodíkovej pri teplote 37 °C do 45 minút.
5. Dvojvrstvový orálny dávkový prostriedok s nepretržitým uvoľňovaním podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že druhá vrstva so zložkami s nepretržitým uvoľňovaním ďalej obsahuje farmaceutický prijateľné činidlo s nepretržitým uvoľňovaním.
6. Dvojvrstvový orálny dávkový prostriedok s nepretržitým uvoľňovaním podľa nároku 1, v y z n a čujúci sa t ý m, že množstvo desloratadínu je 2,5 mg.
7. Dvojvrstvový orálny dávkový prostriedok s nepretržitým uvoľňovaním podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že množstvo desloratadínu je 5 mg.
8. Dvojvrstvový orálny dávkový prostriedok s nepretržitým uvoľňovaním podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že soľ pseudoefedrínu je jeho farmaceutický prijateľná adičná soľ s kyselinami.
9. Dvojvrstvový orálny dávkový prostriedok s nepretržitým uvoľňovaním podľa nároku 8, vyznačujúci sa tým, že množstvo pseudoefedrínu alebo jeho farmaceutický prijateľnej adičnej soli s kyselinami je 120 mg.
10. Dvojvrstvový orálny dávkový prostriedok s nepretržitým uvoľňovaním podľa nároku 1, v y z n a čujúci sa tým, že prvá vrstva so zložkami z okamžitým uvoľňovaním ďalej obsahuje 50 % až 60 % hmotnostných vo vode nerozpustnej zásaditej farmaceutický prijateľnej soli vápnika, horčíka alebo hliníka, pričom sa vyhýba použitiu kyslého excipientu.
11. Dvojvrstvový orálny dávkový prostriedok s nepretržitým uvoľňovaním podľa nároku 10, v y z n a čujúci sa tým, že vo vode nerozpustná zásaditá farmaceutický prijateľná soľ vápnika je dihydrát dvojsýtneho fosforečnanu vápenatého.
12. Dvojvrstvový orálny dávkový prostriedok s nepretržitým uvoľňovaním podľa nároku 1, v y z n a čujúci sa tým, že aspoň jedna vrstva vybratá z prvej vrstvy s okamžitým uvoľňovaním a druhej vrstvy s nepretržitým uvoľňovaním ďalej obsahuje 0,1 % až 10 % hmotnostných aspoň jedného farmaceutický prijateľného antioxidantu.
SK 2870105 B6
13. Dvojvrstvový orálny dávkový prostriedok s nepretržitým uvoľňovaním podľa nároku 12, vyznačuj úc i sa tým, že prvá vrstva so zložkami s okamžitým uvoľňovaním obsahuje aspoň jeden farmaceutický prijateľný antioxidant.
14. Dvojvrstvový orálny dávkový prostriedok s nepretržitým uvoľňovaním podľa nároku 13, vyznačujúci sa tým, že druhá vrstva so zložkami s nepretržitým uvoľňovaním obsahuje aspoň jeden farmaceutický prijateľný antioxidant.
15. Dvojvrstvový orálny dávkový prostriedok s nepretržitým uvoľňovaním podľa nároku 14, vyznačuj ú c i sa tým, že prvá vrstva so zložkami s okamžitým uvoľňovaním obsahuje 1 % až 8 % hmotnostných farmaceutický prijateľného antioxidantu a druhá vrstva so zložkami s nepretržitým uvoľňovaním obsahuje 0,1 % až 3 % hmotnostných farmaceutický prijateľného antioxidantu.
16. Dvojvrstvový orálny dávkový prostriedok s nepretržitým uvoľňovaním podľa nároku 12, vyznačuj úci sa tým, že prvá vrstva so zložkami s okamžitým uvoľňovaním obsahuje aspoň dva farmaceutický prijateľné antioxidanty.
17. Dvojvrstvový orálny dávkový prostriedok s nepretržitým uvoľňovaním podľa nároku ^vyznačujúci sa tým, že druhá vrstva so zložkami s nepretržitým uvoľňovaním obsahuje aspoň jeden farmaceutický prijateľný antioxidant.
18. Dvojvrstvový orálny dávkový prostriedok s nepretržitým uvoľňovaním podľa nároku 11,vyznačujúci sa tým, že množstvo desloratadínu je 2,5 mg a pomer dihydrátu dvojsýtneho fosforečnanu vápenatého k desloratadínu je 10 : 1 až 11 : 1 vztiahnuté na hmotnosť.
19. Dvojvrstvový orálny dávkový prostriedok s nepretržitým uvoľňovaním podľa nároku 1, vyznačuj úci sa tým, že prvá vrstva so zložkami s okamžitým uvoľňovaním ďalej obsahuje kukuričný škrob.
20. Dvojvrstvový orálny dávkový prostriedok s nepretržitým uvoľňovaním podľa nároku 1, vyznačuj ú c i sa tým, že prvá vrstva so zložkami s okamžitým uvoľňovaním ďalej obsahuje mikrokryštalickú celulózu.
21. Dvojvrstvový orálny dávkový prostriedok s nepretržitým uvoľňovaním podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že prvá vrstva so zložkami s okamžitým uvoľňovaním ďalej obsahuje mastenec.
22. Dvojvrstvový orálny dávkový prostriedok s nepretržitým uvoľňovaním podľa nároku 1, vyznačuj ú c i sa tým, že prvá vrstva so zložkami s okamžitým uvoľňovaním ďalej obsahuje farbivo.
23. Dvojvrstvový orálny dávkový prostriedok s nepretržitým uvoľňovaním podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že druhá vrstva so zložkami s nepretržitým uvoľňovaním ďalej obsahuje kĺzadlo.
24. Dvojvrstvový orálny dávkový prostriedok s nepretržitým uvoľňovaním podľa nároku 23, v y z n a čujúci sa tým, že klzadlo je oxid kremičitý.
25. Dvojvrstvový orálny dávkový prostriedok s nepretržitým uvoľňovaním podľa nároku 1, vyznačuj ú c i sa tým, že druhá vrstva so zložkami s nepretržitým uvoľňovaním ďalej obsahuje mastivo.
26. Dvojvrstvový orálny dávkový prostriedok s nepretržitým uvoľňovaním podľa nároku 25, vyznačujúci sa tým, že mastivo je stearát horečnatý.
27. Dvojvrstvový orálny dávkový prostriedok s nepretržitým uvoľňovaním podľa nároku 10, vyznačujúci sa tým, že druhá vrstva so zložkami s nepretržitým uvoľňovaním ďalej obsahuje: hydroxypropylmetylcelulózu; mikrokryštalickú celulózu; a povidón v pomere 1 diel k 1,05 dielom hmotnostným hydroxypropylmetylcelulózy : 1 dielu hmotnostnému mikrokryštalickej celulózy : 0,15 až 0,20 dielom hmotnostným povidónu.
28. Dvojvrstvový orálny dávkový prostriedok s nepretržitým uvoľňovaním podľa nároku 27, vyznačujúci sa tým, že množstvo povidónu je v rozsahu 0,17 až 0,18 dielov hmotnostných.
29. Dvojvrstvový orálny dávkový prostriedok s nepretržitým uvoľňovaním podľa nároku 27, vyznačujúci sa tým, že druhá vrstva so zložkami s nepretržitým uvoľňovaním ďalej obsahuje mastivo v pomere 1/9 dielu hmotnostného mastiva : 1 dielu hmotnostnému povidónu.
30. Dvojvrstvový orálny dávkový prostriedok s nepretržitým uvoľňovaním podľa nároku ^vyznačujúci sa tým, že druhá vrstva so zložkami s nepretržitým uvoľňovaním obsahuje 120 mg pseudoefedrín sulfátu, 105 mg hydroxypropylmetylcelulózy, 100 mg mikrokryštalickej celulózy, 18 mg povidónu, 5 mg oxidu kremičitého a 2 mg stearátu horečnatého.
31. Dvojvrstvový orálny dávkový prostriedok s nepretržitým uvoľňovaním podľa nároku 10 alebo 30, vyznačujúci sa tým, že prvá vrstva so zložkami s okamžitým uvoľňovaním obsahuje 2,5 mg desloratadínu, 11 mg kukuričného škrobu, 53 mg dihydrátu fosforečnanu vápenatého, 30,22 mg mikrokryštalickej celulózy, 3 mg mastenca.
32. Dvojvrstvový orálny dávkový prostriedok s nepretržitým uvoľňovaním podľa nároku 10 alebo 30, vyznačujúci sa tým, že prvá vrstva so zložkami s okamžitým uvoľňovaním obsahuje 5 mg desloratadínu, 11 mg kukuričného škrobu, 53 mg dihydrátu fosforečnanu vápenatého, 27,72 mikrokryštalickej celulózy, 3 mg mastenca.
SK 2870105 B6
33. Dvojvrstvový orálny dávkový prostriedok s nepretržitým uvoľňovaním podľa nároku 12,vyznačujúci sa tým, že aspoň jeden farmaceutický prijateľný antioxidant je vybratý z kyseliny vínnej, kyseliny citrónovej, kyseliny glukónovej, kyseliny edetovej a ich farmaceutický prijateľných solí.
34. Dvojvrstvový orálny dávkový prostriedok s nepretržitým uvoľňovaním podľa nároku 33, vyznačujúci sa tým, že farmaceutický prijateľné soli kyseliny edetovej sú vybraté z edetátu vápenatého disodného, edetátu disodného, edetátu trisodného a edetátu tetrasodného.
35. Dvojvrstvový orálny dávkový prostriedok s nepretržitým uvoľňovaním podľa nároku 13, vyznačuj ú c i sa tým, že prvá vrstva so zložkami s okamžitým uvoľňovaním obsahuje 5 % až 6 % hmotnostných aspoň jedného farmaceutický prijateľného antioxidantu.
36. Dvojvrstvový orálny dávkový prostriedok s nepretržitým uvoľňovaním podľa nároku 14, vyznačujúci sa tým, že druhá vrstva so zložkami s nepretržitým uvoľňovaním obsahuje 1 % hmotnostné aspoň jedného farmaceutický prijateľného antioxidantu.
37. Dvojvrstvový orálny dávkový prostriedok s nepretržitým uvoľňovaním podľa nároku 16, vyznačujúci sa tým, že uvedené dva farmaceutický prijateľné antioxidanty sú edetát disodný a kyseliny citrónová.
38. Dvojvrstvový orálny dávkový prostriedok s nepretržitým uvoľňovaním podľa nároku 37, vyznačujúci sa tým, že hmotnostný pomer edetátu disodného ku kyseline citrónovej je 5 : 1.
39. Dvojvrstvový orálny dávkový prostriedok s nepretržitým uvoľňovaním podľa nároku 12, vyznačujúci sa tým, že druhá vrstva so zložkami s nepretržitým uvoľňovaním obsahuje: 120 mg pseudoefedrín sulfátu, 105 mg hydroxypropylmetylcelulózy, 103,5 mg mikrokryštalickej celulózy, 10,5 mg povidónu, 5 mg oxidu kremičitého, 2,5 mg stearátu horečnatého a 3,5 mg edetátu disodného.
40. Dvojvrstvový orálny dávkový prostriedok s nepretržitým uvoľňovaním podľa nároku 12 alebo 39, vyznačujúci sa tým, že prvá vrstva so zložkami s okamžitým uvoľňovaním obsahuje 2,5 mg desloratadínu, 18 mg kukuričného škrobu, 71,35 mg dihydrátu fosforečnanu vápenatého, 5 mg edetátu disodného, 3 mg mastenca.
41. Dvojvrstvový orálny dávkový prostriedok s nepretržitým uvoľňovaním podľa nároku 12 alebo 39, vyznačujúci sa tým, že prvá vrstva so zložkami s okamžitým uvoľňovaním obsahuje 2,5 mg desloratadínu, 18 mg kukuričného škrobu, 70,35 mg dihydrátu fosforečnanu vápenatého, 3 mg mastenca, 5 mg edetátu disodného, 1 mg kyseliny citrónovej.
42. Dvojvrstvový orálny dávkový prostriedok s nepretržitým uvoľňovaním podľa nároku 12 alebo 39, vyznačujúci sa tým, že prvá vrstva so zložkami s okamžitým uvoľňovaním obsahuje 5 mg desloratadínu, 36 mg kukuričného škrobu, 142,7 mg dihydrátu fosforečnanu vápenatého, 10 mg edetátu disodného, 6 mg mastenca.
43. Dvojvrstvový orálny dávkový prostriedok s nepretržitým uvoľňovaním podľa nároku 12 alebo 39, vyznačujúci sa tým, že prvá vrstva so zložkami s okamžitým uvoľňovaním obsahuje 5 mg desloratadínu, 36 mg kukuričného škrobu, 140,7 mg dihydrátu fosforečnanu vápenatého, 6 mg mastenca, 10 mg edetátu disodného, 2 mg kyseliny citrónovej.
SK1966-2000A 1999-12-20 2000-12-19 Dvojvrstvový orálny dávkový prostriedok s predĺženým uvoľňovaním SK287105B6 (sk)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US17275299P 1999-12-20 1999-12-20

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK19662000A3 SK19662000A3 (sk) 2001-09-11
SK287105B6 true SK287105B6 (sk) 2009-12-07

Family

ID=22629073

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1966-2000A SK287105B6 (sk) 1999-12-20 2000-12-19 Dvojvrstvový orálny dávkový prostriedok s predĺženým uvoľňovaním

Country Status (39)

Country Link
US (3) US6709676B2 (sk)
EP (3) EP1674084B1 (sk)
JP (2) JP5158919B2 (sk)
KR (2) KR20010062543A (sk)
CN (3) CN101134038B (sk)
AR (1) AR027034A1 (sk)
AT (2) ATE441404T1 (sk)
AU (2) AU2276801A (sk)
BR (1) BR0005938A (sk)
CA (1) CA2329172C (sk)
CO (1) CO5251421A1 (sk)
CY (3) CY1105231T1 (sk)
CZ (1) CZ302471B6 (sk)
DE (3) DE122008000001I1 (sk)
DK (2) DK1110543T3 (sk)
EC (1) ECSP003835A (sk)
ES (2) ES2261158T3 (sk)
FR (1) FR08C0004I2 (sk)
HK (2) HK1034452A1 (sk)
HU (1) HU227538B1 (sk)
IL (1) IL140451A (sk)
LU (1) LU91403I2 (sk)
MX (1) MXPA00012957A (sk)
MY (1) MY128658A (sk)
NL (1) NL300328I2 (sk)
NO (1) NO331653B1 (sk)
NZ (1) NZ509034A (sk)
PE (1) PE20010952A1 (sk)
PL (1) PL209401B1 (sk)
PT (2) PT1110543E (sk)
RU (1) RU2284182C9 (sk)
SA (2) SA06270068B1 (sk)
SG (2) SG183573A1 (sk)
SI (2) SI1110543T1 (sk)
SK (1) SK287105B6 (sk)
TR (1) TR200003788A2 (sk)
TW (1) TWI222885B (sk)
WO (1) WO2001045676A2 (sk)
ZA (1) ZA200007714B (sk)

Families Citing this family (59)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SK287684B6 (sk) * 1999-12-20 2011-06-06 Schering Corporation Pevná orálna farmaceutická dávková forma s predĺženým uvoľňovaním
AU2276801A (en) * 1999-12-20 2001-07-03 Schering Corporation Extended release oral dosage composition
US7405223B2 (en) 2000-02-03 2008-07-29 Schering Corporation Treating allergic and inflammatory conditions
JP2009132734A (ja) * 2001-08-27 2009-06-18 Daiichi Sankyo Healthcare Co Ltd 抗感冒剤
JP4318899B2 (ja) * 2001-08-27 2009-08-26 第一三共ヘルスケア株式会社 抗感冒剤
JP4320217B2 (ja) * 2002-07-10 2009-08-26 剤盛堂薬品株式会社 鼻炎用経口製剤
AR040588A1 (es) 2002-07-26 2005-04-13 Schering Corp Formulacion farmaceutica que comprende un inhibidor de la absorcion del colesterol y un inhibidor de una hmg- co a reductasa
US20040253311A1 (en) * 2002-12-18 2004-12-16 Roger Berlin Multi-layer tablet comprising non-steroidal anti-inflammatory drugs, decongestants and non-sedating antihist amines
CL2003002653A1 (es) * 2002-12-18 2005-04-22 Wyeth Corp Composicion farmaceutica que comprende (a) un antiinflamatorio no esteroidal (nsaid), preferentemente ibuprofeno, (b) un descongestionante, preferentemente pseudoefedrina y (c) un antihistaminico, preferentemente clorfeniramina; metodo para su prepar
US20040229896A1 (en) * 2003-03-12 2004-11-18 Toth Zoltan G. Stable pharmaceutical compositions of desloratadine
WO2005046650A1 (en) * 2003-11-12 2005-05-26 Glenmark Pharmaceuticals Limited Pharmaceutical formulation containing muscle relaxant and cox-ii inhibitor
US7955620B2 (en) 2003-12-23 2011-06-07 Sun Pharmaceutical Industries Limited Stable oral composition
US20110081415A1 (en) * 2005-03-10 2011-04-07 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd Coating apparatus
WO2006095819A1 (ja) * 2005-03-10 2006-09-14 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. 糖衣剤
US20060252831A1 (en) * 2005-05-06 2006-11-09 Christopher Offen Method for the treatment of magnesium and potassium deficiencies
US20060252830A1 (en) * 2005-05-06 2006-11-09 Brandon Stephen F Method for the treatment of magnesium and potassium deficiencies
US20070004671A1 (en) * 2005-05-20 2007-01-04 Agarwal Sudeep K Stable desloratadine compositions
EP1728513A3 (en) * 2005-05-20 2007-10-31 Dr. Reddy's Laboratories, Inc. Stable desloratadine compositions
US20070014855A1 (en) * 2005-07-12 2007-01-18 Rahul Gawande S Stable desloratadine compositions
CA2616416A1 (en) 2005-09-09 2007-05-03 Labopharm, Inc. Trazodone composition for once a day adminisitiation
US20080114577A1 (en) * 2005-11-30 2008-05-15 Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware Computational methods and systems associated with nutraceutical related assays
US20070124218A1 (en) * 2005-11-30 2007-05-31 Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware Computational and/or control systems related to individualized nutraceutical selection and packaging
US8068991B2 (en) * 2005-11-30 2011-11-29 The Invention Science Fund I, Llc Systems and methods for transmitting pathogen related information and responding
US20080052114A1 (en) * 2005-11-30 2008-02-28 Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware Computational systems and methods related to nutraceuticals
US10296720B2 (en) * 2005-11-30 2019-05-21 Gearbox Llc Computational systems and methods related to nutraceuticals
US7827042B2 (en) * 2005-11-30 2010-11-02 The Invention Science Fund I, Inc Methods and systems related to transmission of nutraceutical associated information
US7974856B2 (en) 2005-11-30 2011-07-05 The Invention Science Fund I, Llc Computational systems and methods related to nutraceuticals
US20080033763A1 (en) * 2005-11-30 2008-02-07 Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware Methods and systems related to receiving nutraceutical associated information
US8000981B2 (en) 2005-11-30 2011-08-16 The Invention Science Fund I, Llc Methods and systems related to receiving nutraceutical associated information
US8340944B2 (en) * 2005-11-30 2012-12-25 The Invention Science Fund I, Llc Computational and/or control systems and methods related to nutraceutical agent selection and dosing
US20110145009A1 (en) * 2005-11-30 2011-06-16 Jung Edward K Y Methods and systems related to transmission of nutraceutical associatd information
US7927787B2 (en) * 2006-06-28 2011-04-19 The Invention Science Fund I, Llc Methods and systems for analysis of nutraceutical associated components
US20080004905A1 (en) * 2006-06-28 2008-01-03 Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware Methods and systems for analysis of nutraceutical associated components
US20070136092A1 (en) * 2005-11-30 2007-06-14 Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware Computational and/or control systems related to individualized pharmaceutical and nutraceutical selection and packaging
US20070124176A1 (en) * 2005-11-30 2007-05-31 Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware Computational and/or control systems and methods related to nutraceutical agent selection and dosing
US8297028B2 (en) 2006-06-14 2012-10-30 The Invention Science Fund I, Llc Individualized pharmaceutical selection and packaging
US20070289258A1 (en) * 2006-06-14 2007-12-20 Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware Individualized pharmaceutical selection and packaging
US20070174128A1 (en) * 2005-11-30 2007-07-26 Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware Computational and/or control systems related to individualized pharmaceutical and nutraceutical selection and packaging
WO2007096733A2 (en) * 2006-02-22 2007-08-30 Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Limited Desloratadine-containing formulation stabilized with cyclodextrin
CA2541045A1 (en) * 2006-03-24 2007-09-24 Pharmascience Inc. A descarbonylethoxyloratadine containing pharmaceutical composition
NZ573174A (en) * 2006-06-01 2012-01-12 Msd Consumer Care Inc Sustained release pharmaceutical dosage form containing phenylephrine
SG172664A1 (en) 2006-06-01 2011-07-28 Schering Plough Healthcare Phenylephrine pharmaceutical formulations and compositions for colonic absorption
CN101472561A (zh) * 2006-06-01 2009-07-01 先灵公司 去氧肾上腺素脉冲释放制剂和药物组合物
AU2007254826B2 (en) * 2006-06-01 2013-10-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Pharmaceutical compositions for sustained release of phenyephrine
US7718649B1 (en) * 2006-11-10 2010-05-18 Pisgah Labs, Inc. Physical states of a pharmaceutical drug substance
CN101848706A (zh) * 2007-06-01 2010-09-29 先灵-普劳健康护理产品公司 包含底物和含活性成分和聚乙烯醇的包衣的药用组合物
TWI400042B (zh) * 2007-06-08 2013-07-01 Tci Co Ltd 食品錠劑
RU2469718C2 (ru) 2007-10-16 2012-12-20 Лабофарм Инк. Двухслойная композиция для непрерывного высвобождения ацетаминофена и трамадола
PE20091084A1 (es) * 2007-12-07 2009-07-23 Schering Plough Healthcare Formulaciones farmaceuticas de fenilefrina y composiciones para absorcion transmucosal
JP5651818B2 (ja) 2007-12-17 2015-01-14 パラディン ラブス インコーポレーテッド 誤用を防止するための放出制御製剤
US8486449B2 (en) 2008-12-16 2013-07-16 Paladin Labs Inc. Misuse preventative, controlled release formulation
JP6047149B2 (ja) 2011-05-04 2016-12-21 インテリカイン， エルエルシー 併用の医薬組成物およびその使用
BR102012030828A2 (pt) 2012-12-03 2014-09-16 Ems Sa Composição farmacêutica compreendendo desloratadina e prednisolona e seu uso
RU2019109695A (ru) 2016-09-26 2020-10-26 Дзе Проктер Энд Гэмбл Компани Лекарственная форма для пролонгированного ослабления симптомов
US20180187263A1 (en) 2017-01-05 2018-07-05 Iowa State University Research Foundation, Inc. Kits for diagnostic detection and prevention of feedlot bovine respiratory disease
CN109966254B (zh) * 2017-12-28 2021-06-01 广州医药研究总院有限公司 复方地氯伪麻缓释小丸及其制备方法
CN108578406A (zh) * 2018-04-18 2018-09-28 曹建华 一种用于过敏性鼻炎治疗的组合物
WO2021168133A1 (en) * 2020-02-19 2021-08-26 Nevakar Inc. Isoproterenol compositions and methods
CN113230235B (zh) * 2021-04-15 2022-11-11 海南普利制药股份有限公司 含地氯雷他定的复方缓释胶囊及其制备方法

Family Cites Families (57)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3536809A (en) 1969-02-17 1970-10-27 Alza Corp Medication method
US3598123A (en) 1969-04-01 1971-08-10 Alza Corp Bandage for administering drugs
US3845770A (en) 1972-06-05 1974-11-05 Alza Corp Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent
US3916899A (en) 1973-04-25 1975-11-04 Alza Corp Osmotic dispensing device with maximum and minimum sizes for the passageway
US3940485A (en) 1973-12-12 1976-02-24 Levinson Harold N Treatment and pre-treatment of dysmetric dyslexia by improving sequential scanning and ocular fixation abilities and therapeutic compounds
US4008796A (en) 1974-03-26 1977-02-22 General Concrete Of Canada Limited Control method for feeding items on a conveyor
GB1548022A (en) 1976-10-06 1979-07-04 Wyeth John & Brother Ltd Pharmaceutial dosage forms
US4282233B1 (en) 1980-06-19 2000-09-05 Schering Corp Antihistaminic 11-(4-piperidylidene)-5h-benzoÄ5,6Ü-cyclohepta-Ä1,2Ü-pyridines
HU194864B (en) 1984-02-15 1988-03-28 Schering Corp Process for production of 8-chlor-6,11-dihydro-11-(4-piperidilidene)-5h-benzo (5,6)-cyclo-hepta (1,2-b) pyridine and its salts
US4552899A (en) 1984-04-09 1985-11-12 Analgesic Associates Cough/cold mixtures comprising non-steroidal anti-inflammatory drugs
US4783465A (en) 1984-04-09 1988-11-08 Analgesic Associates Cough/cold mixtures comprising non-sedating antihistamine drugs
SE8404467D0 (sv) 1984-09-06 1984-09-06 Ferrosan Ab Controlled-release medical preparations
US4731447A (en) 1985-05-13 1988-03-15 Schering Corporation Process for preparing piperidylidene dihydro-dibenzo(a,d)-cycloheptenes or aza-derivatives thereof
US4804666A (en) 1985-08-14 1989-02-14 Schering Corporation Antiallergic 6,11-dihydro-11-(4-piperidylidene)-5H-benzo(5,6)cyclohepta(1,2-B)pyridines
JPS6396126A (ja) * 1986-10-13 1988-04-27 Taisho Pharmaceut Co Ltd 安定化組成物
US5089496A (en) 1986-10-31 1992-02-18 Schering Corporation Benzo[5,6]cycloheptapyridine compounds, compositions and method of treating allergies
US4777170A (en) 1987-02-03 1988-10-11 Heinrich William A Method to prevent and treat the signs and symptoms of motion sickness
GB8707421D0 (en) 1987-03-27 1987-04-29 Wellcome Found Pharmaceutical formulations
US4863931A (en) 1988-09-15 1989-09-05 Schering Corporation Antihistaminic fluoro substituted benzocycloheptapyridines
US5019591A (en) 1989-02-17 1991-05-28 Pennsylvania Research Corporation Method for treating retinopathy and other small vessel disorders associated with diabetes
US4990535A (en) * 1989-05-03 1991-02-05 Schering Corporation Pharmaceutical composition comprising loratadine, ibuprofen and pseudoephedrine
ZA914764B (en) 1990-06-22 1992-03-25 Schering Corp Bis-benzo or benzopyrido cyclohepta piperidene,piperidylidene and piperazine compounds,compositions and methods of use
AU665341B2 (en) 1990-12-18 1996-01-04 Wellcome Foundation Limited, The Agents for potentiating the effects of antitumor agents and combating multiple drug resistance
MX9202350A (es) 1991-05-20 1992-11-01 Alza Corp Composiciones de incrementador de penetracion a la piel que usan monolinoleato de glicerol.
YU48263B (sh) * 1991-06-17 1997-09-30 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh. Postupak za dobijanje farmaceutskog preparata na bazi pantoprazola
US5266331A (en) * 1991-11-27 1993-11-30 Euroceltique, S.A. Controlled release oxycodone compositions
ES2042421B1 (es) * 1992-05-22 1994-08-01 Uriach & Cia Sa J Procedimiento para la obtencion de la 8-cloro-11-*1-*(5-metil-3-piridil)metil*-4-piperidiliden*-6,11-dihidro-5h-benzo*5,6*ciclohepta*1,2-b*piridina.
US5314697A (en) * 1992-10-23 1994-05-24 Schering Corporation Stable extended release oral dosage composition comprising loratadine and pseudoephedrine
IT1264517B1 (it) * 1993-05-31 1996-09-24 Ekita Investments Nv Compressa farmaceutica atta al rilascio in tempi successivi dei principi attivi in essa veicolati
JP2646972B2 (ja) 1993-11-01 1997-08-27 日本電気株式会社 多ビットメモリ
DE4442999A1 (de) 1994-12-02 1996-06-05 Hexal Pharma Gmbh Pharmazeutische Zusammensetzung mit einem aktiven Loratidin-Metaboliten
US7211582B1 (en) * 1994-12-30 2007-05-01 Sepracor Inc. Methods for treating urticaria using descarboethoxyloratadine
US5595997A (en) 1994-12-30 1997-01-21 Sepracor Inc. Methods and compositions for treating allergic rhinitis and other disorders using descarboethoxyloratadine
US7214683B1 (en) * 1994-12-30 2007-05-08 Sepracor Inc. Compositions of descarboethoxyloratadine
JP2000505104A (ja) * 1996-10-31 2000-04-25 シェーリング コーポレイション 喘息の治療のためのロラタジンおよび充血除去剤を含む組成物
PE71699A1 (es) * 1997-02-07 1999-08-03 Sepracor Inc Composicion farmaceutica de descarboetoxiloratadina sin lactosa, no higroscopica y anhidra
US5900421A (en) 1997-02-11 1999-05-04 Sepracor Inc. Methods and compositions for treating allergic asthma and dermatitis using descarboethoxyloratadine
US5939426A (en) 1997-02-28 1999-08-17 Sepracor Inc. Methods for treating urinary incontinence using descarboethoxyloratadine
US6506767B1 (en) 1997-07-02 2003-01-14 Schering Corporation 8-chloro-6,11-dihydro-11-(4-piperidylidine)-5H-benzo[5,6]cyclohepta[1-2-b] pyridine
IL133420A (en) * 1997-08-26 2004-07-25 Aventis Pharma Inc Tablet-shaped pharmaceutical preparation containing a combination of piperidinoalkanol and antihistamines and reduces symptomatic congestion
CA2307790A1 (en) 1997-10-29 1999-05-06 J-Med Pharmaceuticals, Inc. Antihistamine/decongestant regimens for treating rhinitis
US6132758A (en) * 1998-06-01 2000-10-17 Schering Corporation Stabilized antihistamine syrup
AU741201B2 (en) * 1998-07-10 2001-11-22 Merck Sharp & Dohme Corp. 8-chloro-6,11-dihydro-11-(4-piperidylidene)-5H-benzo(5,6) cyclohepta (1,2-b)pyridine oral compositions
US6423721B1 (en) * 1998-09-10 2002-07-23 Schering Corporation Methods and compositions for treating sinusitis, otitis media and other related disorders using antihistamines
US6521254B2 (en) 1998-12-07 2003-02-18 J-Med Pharmaceuticals, Inc. Single-dose antihistamine/decongestant formulations for treating rhinitis
US6051585A (en) 1998-12-07 2000-04-18 Weinstein; Robert E. Single-dose antihistamine/decongestant formulations for treating rhinitis
US6100274A (en) 1999-07-07 2000-08-08 Schering Corporation 8-chloro-6,11-dihydro-11- ](4-piperidylidine)-5H-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-bpyridine oral compositions
US6114346A (en) * 1999-10-22 2000-09-05 Schering Corporation Treating sleep disorders using desloratadine
SK287684B6 (sk) 1999-12-20 2011-06-06 Schering Corporation Pevná orálna farmaceutická dávková forma s predĺženým uvoľňovaním
AU2276801A (en) * 1999-12-20 2001-07-03 Schering Corporation Extended release oral dosage composition
WO2001056571A1 (en) * 2000-02-03 2001-08-09 Schering Corporation Treating allergic and inflammatory conditions
US7405223B2 (en) 2000-02-03 2008-07-29 Schering Corporation Treating allergic and inflammatory conditions
KR20020093982A (ko) * 2000-05-19 2002-12-16 알콘, 인코퍼레이티드 알레르기성 질환 치료를 위한 아닐린 디설파이드 유도체
US6599913B1 (en) 2001-06-29 2003-07-29 Schering Corporation Treating allergic and inflammatory conditions
US6679463B1 (en) * 2003-06-11 2004-01-20 Kye Systems Corp. Support with multi-stage clamping mechanism
US7955620B2 (en) * 2003-12-23 2011-06-07 Sun Pharmaceutical Industries Limited Stable oral composition
ZA200701036B (en) * 2004-07-16 2008-05-28 Cipla Ltd Anti-histaminic composition

Also Published As

Publication number Publication date
JP2001206846A (ja) 2001-07-31
HUP0004989A3 (en) 2008-04-28
CO5251421A1 (es) 2003-02-28
CA2329172C (en) 2005-10-25
DE60028710T2 (de) 2007-06-14
FR08C0004I1 (sk) 2008-03-21
SK19662000A3 (sk) 2001-09-11
ATE441404T1 (de) 2009-09-15
IL140451A0 (en) 2002-02-10
PL344714A1 (en) 2001-07-02
WO2001045676A3 (en) 2002-01-03
DK1110543T3 (da) 2006-09-18
PT1674084E (pt) 2009-10-19
RU2284182C2 (ru) 2006-09-27
EP1110543A3 (en) 2001-08-29
EP2100600A1 (en) 2009-09-16
CY1105231T1 (el) 2010-03-03
US6709676B2 (en) 2004-03-23
NO331653B1 (no) 2012-02-13
NO20006503D0 (no) 2000-12-20
FR08C0004I2 (fr) 2009-01-15
HK1090840A1 (en) 2007-01-05
NZ509034A (en) 2002-09-27
CY2007031I1 (el) 2009-11-04
AU7244200A (en) 2001-06-21
US20030031713A1 (en) 2003-02-13
SA01210740B1 (ar) 2006-10-31
TWI222885B (en) 2004-11-01
EP1674084A2 (en) 2006-06-28
ZA200007714B (en) 2001-08-16
TR200003788A3 (tr) 2001-07-23
CN101134038B (zh) 2013-11-06
US20040097536A1 (en) 2004-05-20
CZ302471B6 (cs) 2011-06-08
HK1034452A1 (en) 2001-10-26
TR200003788A2 (tr) 2001-07-23
CZ20004813A3 (cs) 2001-08-15
SI1110543T1 (sl) 2006-10-31
CY2007031I2 (el) 2009-11-04
HUP0004989A2 (hu) 2004-05-28
SA01210740A (ar) 2005-12-03
JP5158919B2 (ja) 2013-03-06
WO2001045676A2 (en) 2001-06-28
CN1302605A (zh) 2001-07-11
AU2276801A (en) 2001-07-03
AU777419B2 (en) 2004-10-14
KR20080044214A (ko) 2008-05-20
EP1110543B1 (en) 2006-06-14
EP1110543A2 (en) 2001-06-27
ATE329584T1 (de) 2006-07-15
DE60042904D1 (de) 2009-10-15
MXPA00012957A (es) 2003-06-19
PT1110543E (pt) 2006-08-31
ES2261158T3 (es) 2006-11-16
JP2008081509A (ja) 2008-04-10
CY1109636T1 (el) 2014-08-13
SG183573A1 (en) 2012-09-27
DE60028710D1 (de) 2006-07-27
LU91403I2 (fr) 2008-02-21
CN100415223C (zh) 2008-09-03
ECSP003835A (es) 2002-02-25
SA06270068B1 (ar) 2009-12-23
IL140451A (en) 2011-11-30
DK1674084T3 (da) 2009-12-14
PL209401B1 (pl) 2011-08-31
PE20010952A1 (es) 2001-09-25
CA2329172A1 (en) 2001-06-20
HU227538B1 (en) 2011-08-29
RU2284182C9 (ru) 2007-11-20
AR027034A1 (es) 2003-03-12
NL300328I1 (nl) 2008-03-03
US7618649B2 (en) 2009-11-17
EP1674084A3 (en) 2006-07-05
ES2330873T3 (es) 2009-12-16
BR0005938A (pt) 2001-11-27
MY128658A (en) 2007-02-28
NO20006503L (no) 2001-06-21
KR20010062543A (ko) 2001-07-07
SI1674084T1 (sl) 2010-01-29
US20100021542A1 (en) 2010-01-28
CN101134038A (zh) 2008-03-05
SG149667A1 (en) 2009-02-27
HU0004989D0 (sk) 2001-02-28
CN101322708A (zh) 2008-12-17
NL300328I2 (nl) 2008-07-01
US8187630B2 (en) 2012-05-29
EP1674084B1 (en) 2009-09-02
DE122008000001I1 (de) 2008-04-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK287105B6 (sk) Dvojvrstvový orálny dávkový prostriedok s predĺženým uvoľňovaním
ES2341751T3 (es) Composicion estable para la administracion oral de una dosis de liberacion prolongada, que contiene pseudoefedrina y desloratadina.
US8877238B2 (en) Film-coated tablet or granules containing as active ingredient a pyridylpyrimidine compound or a pharmaceutically acceptable salt of this compound
EP1397127B1 (en) Solid pharmaceutucal formulations comprising modafinil
SK52295A3 (en) Stable extended release oral dosage composition
CN114159570A (zh) 含有葡萄糖激酶激活剂和dpp-iv抑制剂的药物组合及其制备方法和用途
EP1490034B1 (en) Novel pharmaceutical compositions for antihistaminic-decongestant combination and method of making such compositions
KR20220140343A (ko) 에보글립틴 및 메트포르민을 포함하는 경구용 복합제제 및 그의 제조방법
KR20090104785A (ko) 안정한 서방출형의 경구 투여용 조성물

Legal Events

Date Code Title Description
SPCF Filing of an spc

Free format text: PRODUCT NAME: DESLORATADIN A PSEUDOEFEDRIN; REGISTRATION NO/DATE: EU/1/07/399/001 - EU/1/07/399/006 20070730

Spc suppl protection certif: 2-2010

Filing date: 20100325

SPCG Grant of an spc

Free format text: PRODUCT NAME: DESLORATADIN A PSEUDOEFEDRIN; REGISTRATION NO/DATE: EU/1/07/399/001 - EU/1/07/399/006 20070730

Spc suppl protection certif: 97 2-2010

Filing date: 20100325

Expiry date: 20201220

Extension date: 20220730

TC4A Change of owner's name

Owner name: MERCK SHARP & DOHME CORP., RAHWAY, NJ, US

Effective date: 20121108

SPCC Change of address or name of an owner of an spc

Owner name: MERCK SHARP + DOHME CORP.; US

Free format text: PRODUCT NAME: DVOJVRSTVOVY ORALNY DAVKOVY PROSTRIEDOK S PREDIZENYM UVOINOVANIM; REGISTRATION NO/DATE: EU/1/07/399/001-006 20070730

Spc suppl protection certif: do 97; 2-2010

Filing date: 20100325

Extension date: 20220730

Effective date: 20130128

SPCM Change of validity term of an spc as amended by art. 17 (2) of ec reg. no. 1610/96 and art. 18 of ec reg. no. 469/2009

Free format text: PRODUCT NAME: DESLORATADIN A PSEUDOEFEDRIN; REGISTRATION NO/DATE: EU/1/07/399/001 - EU/1/07/399/006 20070730

Spc suppl protection certif: 97 2-2010

Filing date: 20100325

Extension date: 20220801

MK4A Patent expired

Expiry date: 20201219