NO331653B1 - Oralt tolagspreparat med langvarig frigivelse - Google Patents

Oralt tolagspreparat med langvarig frigivelse Download PDF

Info

Publication number
NO331653B1
NO331653B1 NO20006503A NO20006503A NO331653B1 NO 331653 B1 NO331653 B1 NO 331653B1 NO 20006503 A NO20006503 A NO 20006503A NO 20006503 A NO20006503 A NO 20006503A NO 331653 B1 NO331653 B1 NO 331653B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
layer
desloratadine
pharmaceutically acceptable
weight
preparation according
Prior art date
Application number
NO20006503A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20006503D0 (no
NO20006503L (no
Inventor
Wing-Kee Philip Cho
Original Assignee
Schering Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=22629073&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=NO331653(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Schering Corp filed Critical Schering Corp
Publication of NO20006503D0 publication Critical patent/NO20006503D0/no
Publication of NO20006503L publication Critical patent/NO20006503L/no
Publication of NO331653B1 publication Critical patent/NO331653B1/no

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/473—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. acridines, phenanthridines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
    • A61K9/209—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat containing drug in at least two layers or in the core and in at least one outer layer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2009—Inorganic compounds

Abstract

Presset, fast tolagspreparat, omfattende (a) et umiddelbart frigivende første lag omfattende en allergihindrende effektiv mengde med desloratadin og minst en farmasøytisk akseptabel eksipiens, og (b) et langsomt frigivende andre lag omfattende en effektiv mengde med en nasal dekongestant og et farmasøytisk akseptabelt middel for langsom frigivelse, hvor preparatet inneholder under ca. 2% nedbrytningsprodukter av desloratadin.

Description

Bakgrunn for oppfinnelsen
Denne oppfinnelse angår et tolags, langsomt frigjørende preparat for oral dosering. I ett lag inneholder preparatet en nasal dekongestant, f.eks. pseudoefedrin, og i et andre lag det ikke-sedaterende antihistamin, desloratadin. Preparatet inneholder mindre enn 2% nedbrytningsprodukter av desloratadin. De oralt doserte preparater ifølge denne oppfinnelse er anvendelige til behandling av pasienter som viser tegn og symptomer på allergiske og/eller inflammatoriske forhold som vanlig forkjølelse, samt tegn og symptomer på allergiske og/eller inflammatoriske forhold på huden eller i luftveiene, så som dermatitt, allergisk rhinitt, sesongmessig allergisk rhinitt og nasal kongestion, sykdommer i de øvre luftveier, allergisk rhinitt og nasal kongestion.
Desloratadin, også kalt deskarbetoksyloratadin, er beskrevet i US 4 659 716 som et ikke-sedaterende antihistamin som er anvendelig som et allergihindrende middel. I US 5 595 997 beskrives fremgangsmåter og preparater for behandling ved symptomer på sesongmessig allergisk rhinitt ved anvendelse av desloratadin.
I US 4 990 535 og US 5 100 675 beskrives en langsomt avgivende, over-trukket tablett som tas to ganger pr. døgn, hvor tablettovertrekket omfatter deskarbetoksyloratadin og en hydrofil polymer og polyetylenglykol, og tablettkjernen omfatter acetaminofen, pseudoefedrin eller et salt derav, en svellbar hydrofil polymer og farma-søytisk akseptable eksipienser.
I US 5 314 697 beskrives en langsomt avgivende tablett med en matriks-kjerne som omfatter pseudoefedrinsulfat og et overtrekk som omfatter loratadin.
I kjent teknikk beskrives ikke det to ganger pr. døgn oralt doserte ikke-filmovertrukne preparat ifølge denne oppfinnelse.
En vellykket utvikling av et formulert desloratadin-pseudoefedrin-produkt for dosering to ganger pr. døgn ville vært ønskelig, men dette ville kreve at (1) det oppnås en hastighetsprofil for frigivelse av pseudoefedrin-komponenten over en lengre tidsperiode på ca. 12 timer, samtidig som sikkerheten og effektiviteten av desloratadin opprettholdes, og (2) dannelsen av forurensninger som skyldes vekselvirkningen mellom desloratadin og eksipiensene i pseudoefedrinlaget som er ublandbart med desloratadin minimeres.
For økt pasient-tilpasning ville det være ønskelig å ha et stabilt, langsomt frigivende desloratadin-pseudoefedrin-produkt som er hovedsakelig fritt for desloratadin-forurensninger, og ytterligere polymorfe former som er effektive og sikre når de anvendes på to ganger pr. døgn-basis eller én gang pr. døgn-basis for å behandle, styre og/eller mildne tegn og symptomer i forbindelse med vanlig forkjølelse, samt allergiske og/eller inflammatoriske forhold på huden eller de øvre og nedre luftveier, så som sesongmessig, allergisk rhinitt og nasal kongestion.
Sammenfatning av oppfinnelsen
Vi har funnet at desloratadin misfarges og spaltes i nærvær av eksipienser beskrevet i kjent teknikk. Vi har funnet at disse problemer i det vesentlige kan løses (a) når man unngår å anvende en sur eksipiens i desloratadinlaget og når desloratadin kombineres med et farmasøytisk akseptabelt bærermedium som omfatter en desloratadin-beskyttende mengde av et farmasøytisk akseptabelt basisk salt, eller (b) når en desloratadin-beskyttende mengde av en farmasøytisk akseptabel antioksidant er til stede i minst ett lag og når fortrinnsvis minst én av antioksidantene er til stede i hvert lag i tolagstabletten.
Med oppfinnelsen tilveiebringes således et presset, fast tolagspreparat, kjennetegnet ved at det omfatter (1) et første lag omfattende en allergihindrende effektiv mengde med desloratadin og en desloratadin-beskyttende mengde i området fra 50 vekt% til 60 vekt% av et farmasøytisk akseptabelt vann-uløselig basisk kalsium-, magnesium-eller aluminiumsalt, eller en desloratadin-beskyttende mengde i området fra 0,1 vekt% til 10 vekt% av minst én farmasøytisk akseptabel antioksidant, og (2) et andre lag omfattende en effektiv mengde med pseudoefedrin eller et salt derav, og en farmasøytisk akseptabel eksipiens, og eventuelt en desloratadin-beskyttende mengde i området fra 0 vekt% til 10 vekt% av en farmasøytisk akseptabel antioksidant.
Med én foretrukket utførelsesform av denne oppfinnelse tilveiebringes således et fast, komprimert tolags preparat omfattende (1) ett lag - et umiddelbart avgivende første lag - omfattende en allergihindrende effektiv mengde med desloratadin og en desloratadin-beskyttende mengde av et farmasøytisk akseptabelt vann-uløselig basisk kalsium-, magnesium- eller aluminiumsalt, og (2) et andre lag - et langsomt avgivende andre lag - omfattende en effektiv mengde med pseudoefedrin eller et salt derav, og et farmasøytisk akseptabelt langsomt avgivende middel.
De farmasøytiske preparater ifølge den foreliggende oppfinnelse inneholder mindre enn 2,0 % spaltningsprodukter av desloratadin, så som N-formyldesloratadin (se diagram 1) når slike preparater lagres ved 25 °C og ca. 60 % relativ fuktighet i lengre tidsperioder, f.eks. ca. 18 måneder.
Med en foretrukket utførelsesform av denne oppfinnelse tilveiebringes et fast, presset tolags preparat omfattende:
(a) et umiddelbart avgivende første lag omfattende:
og
(b) et andre lag med langsom frigivelse, omfattende:
Det ovenfor opplistede foretrukne pressede tolags preparat inneholder mindre enn 2,0 % spaltningsprodukter av desloratadin, så som N-formyldesloratadin (se diagram 1) når slike preparater er lagret ved 25 °C og ca. 60% relativ fuktighet i lengre tidsperioder på ca. 18 måneder.
En annen foretrukket utførelsesform angår et presset, fast tolags preparat omfattende (1) et første lag for umiddelbar frigivelse omfattende en allergihindrende effektiv mengde med desloratadin og en desloratadin-beskyttende mengde av minst én farmasøytisk akseptabel antioksidant, og (2) et andre lag for langsom frigivelse omfattende en effektiv mengde med pseudoefedrin eller et salt derav, et farmasøytisk akseptabelt sakte frigivende middel og en desloratadin-beskyttende mengde med en farmasøytisk akseptabel antioksidant. Det ovenfor angitte foretrukne pressede tolags preparat inneholder mindre enn ca. 2,0 % spaltningsprodukter av desloratadin, så som N-formyldesloratadin (se diagram 1) når slike preparater lagres ved 25 °C og ca. 60 % relativ fuktighet i lengre tidsperioder på ca. 18 måneder.
En utførelsesform av den foreliggende oppfinnelse angår et presset fast tolags preparat omfattende (a) et første lag for umiddelbar frigivelse omfattende en allergihindrende effektiv mengde med desloratadin og minst én farmasøytisk akseptabel eksipiens, og (b) et andre lag for langsom frigivelse omfattende en effektiv mengde av en nasal dekongestant og et farmasøytisk akseptabelt langsomt frigitt middel. I en foretrukket utførelsesform inneholder det pressede faste tolags preparat mindre enn ca. 2,0 % spaltningsprodukter av desloratadin, så som N-formyldesloratadin etter lagring i ca. 18 måneder, og hvor minst ca. 80% av desloratadinet oppløses i 0,1 N HC1 ved 37 °C i løpet av ca. 45 minutter.
En annen foretrukket utførelsesform av den foreliggende oppfinnelse angår et presset fast tolags preparat omfattende (1) et første lag for umiddelbar frigivelse, omfattende 5 mg desloratadin og en desloratadin-beskyttende mengde av et farmasøytisk akseptabelt vann-uløselig basisk kalsium-, magnesium- eller aluminiumsalt, og (2) et andre lag for langsom frigivelse omfattende 120 mg pseudoefedrinsulfat og et farma-søytisk akseptabelt langsomt frigitt middel. Dette foretrukne preparat tilveiebringer en 24 timers dose av desloratadin og en 12 timers dose av pseudoefedrinsulfat.
Nærmere beskrivelse av oppfinnelsen
Under utviklingen av preparatene ifølge den foreliggende oppfinnelse ble det funnet at desloratadin var ustabilt og misfarget når det ble lagret i kombinasjon med forskjellige eksipienser, som dem beskrevet i US 5 314 697, som del av matrikskjernen inneholdende pseudoefedrinsulfat. Eksipiensene som gjorde at desloratadin misfarget og ble ustabilt, innbefatter sure eksipienser med pH under 7 i vann, så som organiske syrer, f.eks. stearinsyre, povidon, crospovidon samt hydroksykarboksylsyre, askorbinsyre og karbonholdige materialer som laktose, og etylcellulose og hydroksypropylmetylcellulose. Bindemidler som povidon og polymerer som hydroksypropylmetylcellulose, er anvendelige som en polymermatriks for sakte frigivelse av pseudoefedrinsulfat fra den indre polymermatrikskjerne.
Vi fant også at katalytisk virkende metallioner var involvert i dannelsen av nedbrytningsprodukter av desloratadin.
Vi har funnet to løsninger for å inhibere og/eller hindre dannelse av nedbrytningsprodukter av desloratadin. I én foretrukket utførelsesform må en desloratadin-beskyttende mengde av en farmasøytisk akseptabel antioksidant være til stede i minst ett av de to lag, fortrinnsvis én av antioksidantene i hvert lag.
I en andre foretrukket utførelsesform har vi også funnet at det er mulig å fremstille en tolagstablett som inneholder desloratadin i et umiddelbart frigivende første lag i intim kontakt med et varig frigivende andre lag som inneholder en nasal dekongestant og eksipienser som er ublandbare med desloratadin, ved å innarbeide en desloratadin-beskyttende mengde av et farmasøytisk akseptabelt vann-uløselig basisk kalsium-, magnesium- eller aluminiumsalt i det umiddelbart frigivende desloratadinlag.
Begrepet "i intim kontakt" slik som anvendt her med henvisning til de to lag som danner tolagstabletten, betyr at det ikke er noen film i grenseflaten mellom de to lag.
Begrepet "farmasøytisk akseptabel antioksidant" slik som anvendt her med henvisning til desloratadin (formel I i diagrammet), betyr et farmasøytisk akseptabelt chelateringsmiddel som beskytter desloratadin mot dannelse av nedbrytningsprodukter, omfattende dem med formler II-V listet opp i diagrammet, f.eks. N-formyldesloratadin eller N-formyl-DL (formel II i diagrammet), N-hydroksylamin av DL (formel V i diagrammet), N-oksid av DL (formel IV i diagrammet), og 3'-hydroksyl-N-oksid av DL (formel III i diagrammet). Strukturene angitt i diagrammet ble bestemt med standard fysiokjemiske teknikker, f.eks. LC-MS og LC-NMR.
Typisk egnede farmasøytisk akseptable antioksidanter for DL er slike farmasøytisk akseptable chelateringsmidler som er beskrevet i "Chelating Agents", sider 764-794, bind 5 i Kirk-Othmer "Encyclopedia of Chemical Technology", 4. utg., 1993, John Wiley & Sons Inc., NY, og omfatter fortrinnsvis hydroksykarboksylsyrer som vinsyre, sitronsyre og glukonsyre, og farmasøytisk akseptable salter derav, amino-karboksylsyrer som edetsyre (etylendiamintetraeddiksyre) og farmasøytisk akseptable salter derav som kalsiumdinatriumedetat, dinatriumedetat, trinatriumedetat og tetra-natriumedetat. Dinatriumedetat og sitronsyre er de foretrukne farmasøytisk akseptable antioksidanter. Anvendelse av hydroksykarboksylsyren, askorbinsyre, må unngås.
Den desloratadin-beskyttende mengde av en farmasøytisk akseptabel antioksidant i det umiddelbart frigivende DL-lag er i området fra 0,1 vekt% til 10 vekt%, fortrinnsvis 1-8 vekt% eller 1-6 vekt%, mer foretrukket 4-8 vekt%, eller 4-6 vekt%, eller mest foretrukket 5-6 vekt%. Den desloratadin-beskyttende mengde av en farmasøytisk akseptabel antioksidant i det langsomt frigivende PES-lag er i området fra 0 til 10 vekt%, fortrinnsvis 0,1-10 vekt% eller 0,1-3 vekt%, mer foretrukket 1-2 vekt%, og mest foretrukket ca. 1,0 vekt%. I en foretrukket utførelsesform av den foreliggende oppfinnelse er det til stede ca. 1,0 vekt% av en farmasøytisk akseptabel antioksidant, f.eks. dinatriumedetat, i det langsomt frigivende PES-lag. I en annen foretrukket utførelsesform er det til stede ca. 6 vekt% av en blanding av to farmasøytisk akseptable antioksidanter, f.eks. dinatriumedetat og sitronsyre, i det umiddelbart frigivende DL-lag i et forhold på ca. 5:1 til ca. 1:5, fortrinnsvis ca. 5:1, og det er til stede ca. 1 vekt% av en farmasøytisk akseptabel antioksidant, f.eks. dinatriumedetat, i det langsomt frigivende lag. I en annen foretrukket utførelsesform er det til stede ca. 5 vekt% av én farmasøytisk akseptabel antioksidant, f.eks. dinatriumedetat, i det umiddelbart frigivende DL-lag.
I andre foretrukne utførelsesformer er det til stede ca. 5,0 mg (24 timers tilførsel) av DL i det umiddelbart frigivende DL-lag, og det er til stede 120 mg (12 timers tilførsel) av det nasale dekongestant-pseudoefedrinsulfat i det langsomt frigivende lag (se eksempel 4, 5 og 6). I én foretrukket utførelsesform er det dibasiske fosfatsalt, fortrinnsvis dibasisk kalsiumfosfatdihdyrat, til stede i det umiddelbart frigivende DL-lag, og ingen av lagene inneholder noen farmasøytisk akseptabel antioksidant (se eksempel 4). I en annen foretrukket utførelsesform er 5,0 mg (24 timers tilførsel) med DL og 0,1-10 vekt% av minst én antioksidant til stede i det umiddelbart frigivende DL-lag, fortrinnsvis 4-6 vekt% av en blanding av to antioksidanter, f.eks. dinatriumedetat og sitronsyre, i et forhold på 5:1 til 1:1, fortrinnsvis i et forhold på 5:1, og 0,1-10 vekt%, fortrinnsvis 0,1-5 vekt%, mer foretrukket 0,1-3 vekt%, mest foretrukket ca. 1,0 vekt% av en antioksidant, f.eks. dinatriumedetat, til stede i det langsomt frigivende PES-lag (se eksempler 5 og 6).
Desloratadin ble funnet å ha en akseptabel profil for umiddelbar frigivelse fra det andre lag (80% frigivelse i 0,1 N HC1 på mindre enn 45 min) og inneholdt mindre enn 2% nedbrytningsprodukter av desloratadin, selv etter lagring i minst 18 måneder ved 25 °C og ca. 60% relativ fuktighet ("RF").
Setningen "allergiske og inflammatoriske forhold på huden og i luftveier" betyr de allergiske og inflammatoriske forhold og symptomer som finnes på huden og de øvre og nedre luftveier fra nesen til lungene. Typiske allergiske og inflammatoriske forhold på huden og i de øvre og nedre luftveier innbefatter sesongmessig og perennial allergisk rhinitt, ikke-allergisk rhinitt, astma innbefattende allergisk og ikke-allergisk astma, sinusitt, forkjølelser (i kombinasjon med et NSAID, f.eks. aspirin, ibuprofen eller AP AP, og/eller en dekongestant, f.eks. pseudoefedrin), dermatitt, særlig allergisk og atopisk dermatitt, og urticaria og symptomatisk dermografi samt retinopati, og plager med små blodkar ("small vessel diseases") i forbindelse med diabetes mellitus.
Mengden desloratadin som er effektiv for behandling eller hindring av allergiske og inflammatoriske forhold på huden og i de øvre og nedre luftveier vil variere med pasientens alder, kjønn, kroppsvekt og graden av allergiske og inflammatoriske forhold. Typisk er den effektive mengde desloratadin for behandling eller forhindring av slike allergiske og inflammatoriske forhold i området fra 2,5 mg/døgn til 60 mg/døgn, fortrinnsvis 2,5-20 mg/døgn, eller 4,0-15 mg/døgn, eller 5,0-10 mg/døgn, mer foretrukket 5,0-10,0 mg/døgn, og mest foretrukket ca. 5,0 mg/døgn i én dose eller i to delte doser på 2,5 mg/dose.
Desloratadin er en ikke-sedaterende langtidsvirkende histaminantagonist med potent selektiv perifer Hl-reseptorantagonistaktivitet. Etter oral administrering blir loratadin hurtig metabolisert til deskarboetoksyloratadin eller desloratadin, en farmako-logisk aktiv metabolitt. Farmakologiske studier med dyr in vitro og in vivo er blitt utført for å bedømme forskjellige farmakodynamiske virkninger av desloratadin og loratadin. Ved bedømmelse av antihistaminaktiviteten hos mus (sammenligning av ED50-verdien), var desloratadin forholdsvis fri for å gi forandringer i oppførsel, neurologisk eller autonomisk funksjon. Muligheten for at desloratadin eller loratadin skulle okkupere Hl-reseptorer i hjernen ble bedømt hos marsvin etter i.p.-administrering, og resultatene viste at desloratadin eller loratadin har dårlig tilgang til de sentrale histaminreseptorer.
I tillegg til antihistaminaktivitet har desloratadin vist antiallergisk og antiinflammatorisk aktivitet ved tallrike tester in vitro og in vivo. Disse tester in vitro (hovedsakelig utført med celler av human opprinnelse) har vist at desloratadin kan inhibere mange tilfeller i kaskaden med allergisk inflammasjon. Disse antiinflamma-toriske virkninger av desloratadin er uavhengige av Hl-antagonistvirkningen av desloratadin og innbefatter: frigivelse av de inflammatoriske mediatorer histamin, tryptase, leukotrien og
prostaglandin D2 fra mastceller,
frigivelse av inflammatoriske cytokiner innbefattende IL-4, IL-6, IL-8 og IL-13,
frigivelse av inflammatoriske kjemokiner som RANTES ("regulated on
activation, normal T cell expressed and presumably secreted"), produksjon av superoksidanion fra polymorfonukleære neutrofiler, ekspresjon av celleadhesjonsmolekyler som intracellulære
adhesjonsmolekyler (ICAM-1) og P-selektin i endotelceller, og
eosinofil migrering og adhesjon.
Studier in vivo antyder også at det kan forventes at desloratadin har en inhiberende virkning på allergisk bronkospasme og hoste.
Desloratadinets kliniske effektivitet og sikkerhet er blitt dokumentert med over 3 200 pasienter med sesongmessig allergisk rhinitt i 4 dobbeltblinde, randomiserte, kliniske tester. Resultatene av disse kjemiske undersøkelser viser effektiviteten av desloratadin ved behandling av voksne og unge pasienter med sesongmessig rhinitt.
De nasale dekongestanter som er anvendelige ved den foreliggende oppfinnelse, innbefatter fenylpropanolamin, fenylefrin og pseudoefedrin. Pseudoefedrin samt farmasøytisk akseptable sure addisjonssalter, f.eks. av HC1 eller H2S04, er et sympatomimetisk medikament kjent av fagfolk på området som et terapeutisk, sikkert middel som er effektivt for behandling av nasal kongestion og som vanligvis admini-streres oralt og sammen med et antihistamin for behandling av nasal kongestion forbundet med allergisk rhinitt. Anvendelse av pseudoefedrin som en nasal dekongestant ved den foreliggende oppfinnelse er foretrukket. Mer foretrukket anvendes ca. 120 mg pseudoefedrinsulfat i laget som gir sakte frigivelse.
Under utviklingen av det pressede tolagspreparat for oral dosering ifølge denne oppfinnelse ble det funnet at valget av polymerer for det langsomt frigivende lag var kritisk for å oppnå den ønskede lengre frigivelsesperiode for pseudoefedrinsulfat på minst 12 timer. For eksempel medførte anvendelse av hydroksypropylmetylcellulose 4 000 eps eller 15 000 eps som polymerer i matrikskjernen ikke denne mer foretrukne langvarige frigivelsesperiode på minst 16 timer for dosen med pseudoefedirnsulfat. Vi fant at den ønskede frigivelsesprofil for pseudoefedrin ble oppnådd bare ved å innlemme 1 matrikskjernen valgte spesifikke vektforhold av tre spesifikke polymerer. Bare ved å kombinere (1) ca. 1 vektdel, fortrinnsvis 1,05 vektdeler, hydroksypropylmetylcellulose 2208 USP, 100 000 eps, og (2) ca. 1 vektdel, fortrinnsvis 1,0 vektdel, mikrokrystallinsk cellulose og (3) 0,15-0,20 vektdeler, fortrinnsvis 0,17-0,18 vektdeler povidon (pr. 1,05 vektdeler hydroksypropylmetylcellulose) som et andre bindemiddel, ble det oppnådd den mer foretrukne langvarige frigivelsesprofil på minst 12 timer for pseudoefedrinsulfat fra laget med sakte frigivelse. Laget med sakte frigivelse inneholder også spesifikke mengder silisiumdioksid som glidemiddel og magnesiumstearat som smøremiddel. Tablettens hardhet, 20 ± 4 Strong-Cobb Units (SCU) blir ikke særlig påvirket av det høyere nivå med smøremiddel (6 mg/tablett), men det foretrekkes å holde nivået av smøremiddel på 1/9 vektdel smøremiddel pr. 1 vektdel povidon som et andre bindemiddel.
Begrepet "smøremiddel" slik det anvendes her, henviser til et stoff som tilsettes den formede dose for at denne, f.eks. en tablett, etter pressing skal kunne frigjøres fra støpeformen eller verktøyet.
Egnede smøremidler innbefatter talkum, magnesiumstearat, kalsiumstearat, stearinsyre, hydrogenerte vegetabilske oljer og lignende. Fortrinnsvis anvendes magnesiumstearat eller talkum.
Begrepet "glidemiddel" slik det anvendes her, henviser til et stoff, så som et klumpingshindrende middel, som forbedrer pulverblandingens strømningsegenskaper.
Egnede glidemidler innbefatter silisiumdioksid og talkum. Fortrinnsvis anvendes silisiumdioksid.
Begrepet "bindemidler" slik det anvendes her, betyr ethvert materiale som tilsettes til farmasøytiske preparater for å hjelpe til med å holde slike preparater sammen og frigjøre medikamentet fra disse.
Egnede bindemidler velges blant dem som finnes i NF XVIII, side 2206
(1995) og innbefatter povidoner, stivelser, celluloser, alginater og gummier, og lav-molekylære hydroksypropylmetylcelluloser, særlig hydroksypropylmetylcellulose 2910.
Begrepet "farmasøytisk akseptable vann-uløselige basiske kalsium-, magnesium- og aluminiumsalter" slik det anvendes her, betyr de farmasøytisk akseptable karbonater, fosfater, silikater og sulfater av kalsium, magnesium og aluminium, eller blandinger derav. Typisk egnede farmasøytisk akseptable basiske salter innbefatter vannfritt kalsiumsulfat, kalsiumsulfathydrater som kalsiumsulfatdihydrat, vannfritt magnesiumsulfat, magnesiumsulfathydrater, dibasisk kalsiumfosfat, dibasisk kalsium-silikat, magnesiumtrisilikat, magnesiumfosfat, aluminiumsilikat og hydrater av magnesiumfosfat og aluminiumfosfat, mens kalsiumfosfat er mest foretrukket. Mest foretrukket er anvendelse av dibasisk kalsiumfosfatdihydrat.
Den desloratadin-beskyttende mengde med farmasøytisk akseptabelt vann-uløselig basisk kalsium-, magnesium- eller aluminiumsalt er i området 50-60% av DL-laget som gir umiddelbar frigivelse, og vektforholdet mellom farmasøytisk akseptabelt vann-uløselig basisk kalsium-, magnesium- eller aluminiumsalt og DL er i området fra 8:1 til 40:1, mer foretrukket i området fra 10:1 til 20:1, og mest foretrukket i området fra 10:1 til 11:1.
I den foretrukne utførelsesform av den foreliggende oppfinnelse hvor en desloratadin-beskyttende mengde av en farmasøytisk akseptabel antioksidant er til stede, er det vann-uløselige basiske kalsiumsalt ikke til stede i det umiddelbart frigivende desloratadin-holdige lag. I stedet er minst én, fortrinnsvis to farmasøytisk akseptable antioksidanter til stede, f.eks. natriumedetat og sitronsyre, og mengden mikrokrystallinsk cellulose er økt. Når den farmasøytisk akseptable antioksidant anvendes i stedet for det vann-uløselige basiske kalsium-, magnesium- eller aluminiumsalt, er i tillegg povidonet i laget med langsom frigivelse erstattet med et annet bindemiddel, fortrinnsvis en lav-molekylær hydroksypropylmetylcellulose ("HPMC"), fortrinnsvis HPMC 2910.
Preparatet for oral dosering ifølge denne oppfinnelse har en holdbarhet på opp til 18 måneder så lenge tablettene er lagret i standardforpakningen ved mellom 2 °C og 30 °C i omgivelser med 60 % relativ fuktighet.
Ved fremstillingen av tolagstabletten blir laget med langsom frigivelse kompaktert først. Det andre lag som gir umiddelbar frigivelse, legges til på toppen, og det påføres tilstrekkelig presskraft til å danne en tolagstablett, i området 8-12 kN, fortrinnsvis ca. 9 kN.
Den tørkede granulering med langsom frigivelse males og blandes med nødvendige mengder silisiumdioksid og magnesiumstearat. I en foretrukket utførelses-form innarbeides i desloratadinlaget med umiddelbar frigivelse en farmasøytisk akseptabel blå farge som inneholder EDTA som chelateringsmiddel. Anvendelse av en farmasøytisk akseptabel blå farge, f.eks. FD & C blå farge nr. 2 aluminiumsubstratpigment 5627, foretrekkes.
Eksempel 1
Dette eksempel belyser fremstillingen av det foretrukne preparat for oral dosering ifølge denne oppfinnelse. Bestanddelene og de bestemte mengder av disse er listet opp nedenfor.
A. Fremgangsmåte for tilvirkning av laget med umiddelbar frigivelse
1. Stivelsespasta ble fremstilt ved å dispergere pastadelen av maisstivelse i renset vann i en egnet beholder utstyrt med rører. 2. Under omrøring ble innholdet oppvarmet til ca. 95 °C og holdt ved denne temperatur i ca. 30 minutter. 3. Etter at trinn 2 var ferdig, ble det tilsatt ytterligere renset vann, og stivelsespastaen fikk avkjøle til ca. 50 °C. 4. Under omrøring ble desloratadin tilsatt til stivelsespastaen.
Omrøringen ble fortsatt under granuleringstrinnet.
5. FD & C blå farge nr. 2 aluminiumsubstratpigment inneholdende EDTA som chelateringsmiddel, f.eks. "Spectra Spray Med Blue", ble sammen med nødvendig mengde dibasisk kalsiumfosfat ført gjennom en egnet sikt eller mølle. 6. I en egnet prosessbolle med fluidisert sjikt ble det tilsatt den gjenværende mengde dibasisk kalsiumfosfatdihydrat, det malte materiale fra trinn 5, en porsjon maisstivelse og en porsjon mikrokrystallinsk cellulose. Prosessbollen ble anbrakt i virvelsjikt-prosessoren. 7. Pulversjiktet ble fluidisert til produkttemperaturen nådde ca. 29 °C. 8. Granuleringen av pulveret ble begynt ved å pumpe stivelsespasta fra trinn 4 inn i virvelsjiktet med en hensiktsmessig dusjhastighet og med en sjikttemperatur på ca. 22 °C. 9. Tørkingen av granuleringen ble fortsatt med en temperatur på innløpsluften på ca. 60 °C inntil det var oppnådd et endelig tørketap (LOD) på 2 % eller mindre. 10. Den tørkede granulering ble ført gjennom en egnet sikt eller mølle. 11. Granuleringen ble fylt i en egnet blander, og det ble tilsatt de nødvendige mengder med gjenværende porsjon med mikrokrystallinsk cellulose, maisstivelse og talkum. Dette ble blandet i 5 minutter.
B. Tilvirkning av blanding for langsom frigivelse
1. Renset vann og alkohol ble fylt i en egnet beholder utstyrt med rører. 2. Povidon ble oppløst i vann/alkohol-blandingen. Blandingen ble fortsatt i minst 10 minutter. 3. Hydroksypropylmetylcellulose, pseudoefedrinsulfat og mikrokrystallinsk cellulose ble blandet i en egnet granulator. 4. Blandingen med povidonløsningen ble granulert ved anvendelse av ytterligere vann/alkohol-blanding om nødvendig for å oppnå passende konsistens på granuleringen. 5. Den våte granulering ble tørket ved ca. 50 °C i en egnet tørker inntil tørketapet (LOD) var mellom 1 % og 3 %. 6. Den tørkede granulering ble passert gjennom en egnet sikt eller mølle.
7. Den malte granulering ble fylt i en egnet blander.
8. Silisiumdioksidet ble passert gjennom en 0,6 mm sikt (sikt nr. 30) inn i blanderen. 9. Den nødvendige mengde siktet silisiumdioksid ble blandet med granuleringen i ca. 10 minutter i en egnet blander. 10. Magnesiumstearatet ble passert gjennom en 0,6 mm sikt (sikt nr. 30). 11. Den nødvendige mengde siktet magnesiumstearat ble blandet med blandingen fra trinn 9 i 5 minutter.
C. Pressing
De to blandinger ble presset i henhold til spesifikasjoner til tolagstabletter i en egnet dobbeltlags tablettpresse ved å benytte en presskraft på 9 kN. Laget med langsom frigivelse ble presset først.
• Tablettvekt: 450 mg ± 5%
- Langsomt frigivende lag: 350 mg ± 5%
- Umiddelbart frigivende lag: 100 mg ± 5%
• Hardhet: 20 ± 4 SCU (Strong Cobb-enheter)
Den følgende tolagstablett ble fremstilt ved å følge utførelsen over. Desloratadin- lag med umiddelbar frigivelse
og
Pseudoefedrinsulfat- lag med langsom frigivelse
Eksempel 2
Utførelsen i eksempel 1 ble fulgt. Dinatriumedetat ble anvendt i stedet for dibasisk kalsiumsalt, og mengden mikrokrystallinsk cellulose i DL-laget ble økt. Dinatriumedetat ble anvendt i laget for langsom frigivelse, og hydroksypropylmetylcellulose 2910 ble anvendt i stedet for povidon.
Desloratadin- lag med umiddelbar frigivelse
og
Pseudoefedrinsulfat- lag med langsom frigivelse
Eksempel 3
Utførelsen i eksempel 2 ble fulgt, men 1 mg sitronsyre ble tilsatt til DL-laget, og mengden mikrokrystallinsk cellulose ble minsket med 1 mg.
Desloratadin- lag med umiddelbar frigivelse
og
Pseudoefedrinsulfat- lag med langsom frigivelse
Eksempel 4
Utførelsen i eksempel 1 ble fulgt. Tolagstabletten i eksempel 1 ble modifisert ved å innlemme 5,0 mg desloratadin i laget for umiddelbar frigivelse (24 timers dose), med passende endringer i mengdene av de andre ingredienser, og ved å anvende 12-timersdosen med pseudoefedrin i laget for langsom frigivelse ifølge eksempel 1.
Desloratadin- lag med umiddelbar frigivelse
og
Pseudoefedrinsulfat- lag med langsom frigivelse
Eksempel 5
Utførelsen i eksempel 1 ble fulgt, og tolagstabletten fra eksempel 4 ble modifisert ved å erstatte dibasisk kalsiumfosfatdihydrat i laget for umiddelbar frigivelse med 10 mg dinatriumedetat og ved å øke mengde mikrokrystallinsk cellulose med 2,7 mg.
Desloratadin- lag med umiddelbar frigivelse
og
Pseudoefedrinsulfat- lag med langsom frigivelse
Eksempel 6
Tolagstabletten i eksempel 5 ble modifisert ved å tilsette 2,0 mg sitronsyre i laget for umiddelbar frigivelse og ved å minske mengden mikrokrystallinsk cellulose med 2,7 mg, og anvende pseudoefedrin i laget for langsom frigivelse ifølge eksempel 1.
Desloratadin- lag med umiddelbar frigivelse
og
Pseudoefedrinsulfat- lag med langsom frigivelse
Oppløsningsprofilen in vitro for tablettene fra eksempler 1-6 ble målt i en omrørt 0,1 N HCl-løsning ved 37 °C (1. time) og deretter i en omrørt fosfatbuffer med pH 7,5 ved 37 °C. De 80% desloratadin i lagene med umiddelbar frigivelse ble oppløst i løpet av de første 30 minutter, og den totale dose med pseudoefedrinsulfat i lagene med langsom frigivelse ble sakte frigjort via erosjons- og oppløsningsmekanismer over en periode på minst 12 timer (med 30-45% i løpet av 1 h, 50-60,5% i løpet av 2 h, og >80% i løpet av 6 h).
Tilsvarende resultater vil kunne forventes dersom en dekongestant-effektiv mengde av et annet farmasøytisk akseptabelt pseudoefedrinsalt, f.eks. pseudoefedrin-hydroklorid, ble anvendt i stedet for pseudoefedrinsulfat.
Preparatene ifølge den foreliggende oppfinnelse er anvendelige for behandling av allergiske og/eller inflammatoriske forhold på huden (f.eks. urticaria) og i de øvre og nedre luftveier, innbefattende nasale og ikke-nasale symptomer på sesongmessig allergisk rhinitt, innbefattende nasal kongestion, hos en pasient som behøver slik behandling. Nøyaktig dosering og doseringsregime kan varieres av behandlende lege i lys av angivelsene her og avhengig av pasientens krav, f.eks. pasientens alder, kjønn og graden av allergiske og/eller inflammatoriske forhold som skal behandles. Bestemmelse av passende dose og doseringsregime for en bestemt pasient vil tilhøre den behandlende leges kunnskaper.

Claims (17)

1. Presset, fast tolagspreparat, karakterisert vedat det omfatter (1) et første lag omfattende en allergihindrende effektiv mengde med desloratadin og en desloratadin-beskyttende mengde i området fra 50 vekt% til 60 vekt% av et farmasøytisk akseptabelt vann-uløselig basisk kalsium-, magnesium- eller aluminiumsalt, eller en desloratadin-beskyttende mengde i området fra 0,1 vekt% til 10 vekt% av minst én farmasøytisk akseptabel antioksidant, og (2) et andre lag omfattende en effektiv mengde med pseudoefedrin eller et salt derav, og en farmasøytisk akseptabel eksipiens, og eventuelt en desloratadin-beskyttende mengde i området fra 0 vekt% til 10 vekt% av en farmasøytisk akseptabel antioksidant.
2. Preparat ifølge krav 1, hvor det omfatter (1) et første lag omfattende en allergihindrende effektiv mengde med desloratadin og en desloratadin-beskyttende mengde i området fra 1 vekt% til 8 vekt% av minst én farmasøytisk akseptabel antioksidant, og (2) et andre lag omfattende en effektiv mengde med pseudoefedrin eller et salt derav, en farmasøytisk akseptabel eksipiens og en desloratadin-beskyttende mengde i området fra 0,1 vekt% til 10 vekt% av en farmasøytisk akseptabel antioksidant.
3. Preparat ifølge krav 1, hvor det omfatter (1) et første lag omfattende en allergihindrende effektiv mengde med desloratadin og en desloratadin-beskyttende mengde i området fra 50 vekt% til 60 vekt% av et farmasøytisk akseptabelt vann-uløselig basisk kalsium-, magnesium- eller aluminiumsalt, og (2) et andre lag omfattende en effektiv mengde med pseudoefedrin eller et salt derav.
4. Preparat ifølge krav 1-3, hvor det første lag er et lag som gir umiddelbar frigivelse og hvor det andre lag er et lag som gir langsom frigivelse og som inneholder et farmasøytisk akseptabelt middel for langsom frigivelse.
5. Preparat ifølge krav 4, hvor den nasale dekongestant er pseudoefedrin eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
6. Preparat ifølge krav 1 eller 2, hvor det i hvert lag er til stede fra 0,1% til 10% av en farmasøytisk akseptabel antioksidant.
7. Preparat ifølge krav 1-6, hvor den allergihindrende effektive mengde med desloratadin i det første lag er ca. 2,5 mg.
8. Preparat ifølge krav 1-7, hvor den allergihindrende effektive mengde med desloratadin i det første lag er ca. 5,0 mg.
9. Preparat ifølge krav 1 eller 2, hvor de to farmasøytisk akseptable antioksidanter er til stede i desloratadin-laget.
10. Preparat ifølge krav 1 eller 3, hvor det første lag som gir umiddelbar frigivelse, omfatter:
og hvor et lag med langsom frigivelse omfatter:
11. Preparat ifølge krav 1 eller 3, hvor et første lag som gir umiddelbar frigivelse, omfatter:
og hvor et lag for langsom frigivelse omfatter:
12. Preparat ifølge krav 1, hvor det omfatter (1) et første lag omfattende 2,5 eller 5 mg med desloratadin og en desloratadin-beskyttende mengde i området fra 50 vekt% til 60 vekt% med et farmasøytisk akseptabelt vann-uløselig, basisk kalsium-, magnesium- eller aluminiumsalt, og (2) et andre lag omfattende 120 mg pseudoefedrin eller et salt derav, og en farmasøytisk akseptabel eksipiens.
13. Preparat ifølge krav 1, hvor det omfatter (1) et første lag omfattende 2,5 eller 5,0 mg med desloratadin og en desloratadin-beskyttende mengde i området fra 5 vekt% til 6 vekt% av minst én farmasøytisk akseptabel antioksidant, og (2) et andre lag omfattende 120 mg pseudoefedrin eller et salt derav, en farmasøytisk akseptabel eksipiens og en desloratadin-beskyttende mengde i området fra 1 vekt% til 2 vekt% av en farmasøytisk akseptabel antioksidant.
14. Preparat ifølge krav 12 eller 13, hvor mengden desloratadin i det første lag er ca. 2,5 mg.
15. Preparat ifølge krav 12 eller 13, hvor mengden desloratadin i det første lag er ca. 5,0 mg.
16. Preparat ifølge krav 1 eller 3, hvor det første lag for umiddelbar frigivelse omfatter: Desloratadin- lag med umiddelbar frigivelse og Pseudoefedrinsulfat- lag med langsom frigivelse
17. Preparat ifølge krav 1 eller 2, hvor det første lag for umiddelbar frigivelse omfatter: Desloratadin- lag med umiddelbar frigivelse og Pseudoefedirnsulfat- lag med langsom frigivelse
NO20006503A 1999-12-20 2000-12-20 Oralt tolagspreparat med langvarig frigivelse NO331653B1 (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US17275299P 1999-12-20 1999-12-20

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20006503D0 NO20006503D0 (no) 2000-12-20
NO20006503L NO20006503L (no) 2001-06-21
NO331653B1 true NO331653B1 (no) 2012-02-13

Family

ID=22629073

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20006503A NO331653B1 (no) 1999-12-20 2000-12-20 Oralt tolagspreparat med langvarig frigivelse

Country Status (39)

Country Link
US (3) US6709676B2 (no)
EP (3) EP1674084B1 (no)
JP (2) JP5158919B2 (no)
KR (2) KR20010062543A (no)
CN (3) CN101134038B (no)
AR (1) AR027034A1 (no)
AT (2) ATE441404T1 (no)
AU (2) AU2276801A (no)
BR (1) BR0005938A (no)
CA (1) CA2329172C (no)
CO (1) CO5251421A1 (no)
CY (3) CY1105231T1 (no)
CZ (1) CZ302471B6 (no)
DE (3) DE122008000001I1 (no)
DK (2) DK1110543T3 (no)
EC (1) ECSP003835A (no)
ES (2) ES2261158T3 (no)
FR (1) FR08C0004I2 (no)
HK (2) HK1034452A1 (no)
HU (1) HU227538B1 (no)
IL (1) IL140451A (no)
LU (1) LU91403I2 (no)
MX (1) MXPA00012957A (no)
MY (1) MY128658A (no)
NL (1) NL300328I2 (no)
NO (1) NO331653B1 (no)
NZ (1) NZ509034A (no)
PE (1) PE20010952A1 (no)
PL (1) PL209401B1 (no)
PT (2) PT1110543E (no)
RU (1) RU2284182C9 (no)
SA (2) SA06270068B1 (no)
SG (2) SG183573A1 (no)
SI (2) SI1110543T1 (no)
SK (1) SK287105B6 (no)
TR (1) TR200003788A2 (no)
TW (1) TWI222885B (no)
WO (1) WO2001045676A2 (no)
ZA (1) ZA200007714B (no)

Families Citing this family (59)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SK287684B6 (sk) * 1999-12-20 2011-06-06 Schering Corporation Pevná orálna farmaceutická dávková forma s predĺženým uvoľňovaním
AU2276801A (en) * 1999-12-20 2001-07-03 Schering Corporation Extended release oral dosage composition
US7405223B2 (en) 2000-02-03 2008-07-29 Schering Corporation Treating allergic and inflammatory conditions
JP2009132734A (ja) * 2001-08-27 2009-06-18 Daiichi Sankyo Healthcare Co Ltd 抗感冒剤
JP4318899B2 (ja) * 2001-08-27 2009-08-26 第一三共ヘルスケア株式会社 抗感冒剤
JP4320217B2 (ja) * 2002-07-10 2009-08-26 剤盛堂薬品株式会社 鼻炎用経口製剤
AR040588A1 (es) 2002-07-26 2005-04-13 Schering Corp Formulacion farmaceutica que comprende un inhibidor de la absorcion del colesterol y un inhibidor de una hmg- co a reductasa
US20040253311A1 (en) * 2002-12-18 2004-12-16 Roger Berlin Multi-layer tablet comprising non-steroidal anti-inflammatory drugs, decongestants and non-sedating antihist amines
CL2003002653A1 (es) * 2002-12-18 2005-04-22 Wyeth Corp Composicion farmaceutica que comprende (a) un antiinflamatorio no esteroidal (nsaid), preferentemente ibuprofeno, (b) un descongestionante, preferentemente pseudoefedrina y (c) un antihistaminico, preferentemente clorfeniramina; metodo para su prepar
US20040229896A1 (en) * 2003-03-12 2004-11-18 Toth Zoltan G. Stable pharmaceutical compositions of desloratadine
WO2005046650A1 (en) * 2003-11-12 2005-05-26 Glenmark Pharmaceuticals Limited Pharmaceutical formulation containing muscle relaxant and cox-ii inhibitor
US7955620B2 (en) 2003-12-23 2011-06-07 Sun Pharmaceutical Industries Limited Stable oral composition
US20110081415A1 (en) * 2005-03-10 2011-04-07 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd Coating apparatus
WO2006095819A1 (ja) * 2005-03-10 2006-09-14 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. 糖衣剤
US20060252831A1 (en) * 2005-05-06 2006-11-09 Christopher Offen Method for the treatment of magnesium and potassium deficiencies
US20060252830A1 (en) * 2005-05-06 2006-11-09 Brandon Stephen F Method for the treatment of magnesium and potassium deficiencies
US20070004671A1 (en) * 2005-05-20 2007-01-04 Agarwal Sudeep K Stable desloratadine compositions
EP1728513A3 (en) * 2005-05-20 2007-10-31 Dr. Reddy's Laboratories, Inc. Stable desloratadine compositions
US20070014855A1 (en) * 2005-07-12 2007-01-18 Rahul Gawande S Stable desloratadine compositions
CA2616416A1 (en) 2005-09-09 2007-05-03 Labopharm, Inc. Trazodone composition for once a day adminisitiation
US20080114577A1 (en) * 2005-11-30 2008-05-15 Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware Computational methods and systems associated with nutraceutical related assays
US20070124218A1 (en) * 2005-11-30 2007-05-31 Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware Computational and/or control systems related to individualized nutraceutical selection and packaging
US8068991B2 (en) * 2005-11-30 2011-11-29 The Invention Science Fund I, Llc Systems and methods for transmitting pathogen related information and responding
US20080052114A1 (en) * 2005-11-30 2008-02-28 Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware Computational systems and methods related to nutraceuticals
US10296720B2 (en) * 2005-11-30 2019-05-21 Gearbox Llc Computational systems and methods related to nutraceuticals
US7827042B2 (en) * 2005-11-30 2010-11-02 The Invention Science Fund I, Inc Methods and systems related to transmission of nutraceutical associated information
US7974856B2 (en) 2005-11-30 2011-07-05 The Invention Science Fund I, Llc Computational systems and methods related to nutraceuticals
US20080033763A1 (en) * 2005-11-30 2008-02-07 Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware Methods and systems related to receiving nutraceutical associated information
US8000981B2 (en) 2005-11-30 2011-08-16 The Invention Science Fund I, Llc Methods and systems related to receiving nutraceutical associated information
US8340944B2 (en) * 2005-11-30 2012-12-25 The Invention Science Fund I, Llc Computational and/or control systems and methods related to nutraceutical agent selection and dosing
US20110145009A1 (en) * 2005-11-30 2011-06-16 Jung Edward K Y Methods and systems related to transmission of nutraceutical associatd information
US7927787B2 (en) * 2006-06-28 2011-04-19 The Invention Science Fund I, Llc Methods and systems for analysis of nutraceutical associated components
US20080004905A1 (en) * 2006-06-28 2008-01-03 Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware Methods and systems for analysis of nutraceutical associated components
US20070136092A1 (en) * 2005-11-30 2007-06-14 Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware Computational and/or control systems related to individualized pharmaceutical and nutraceutical selection and packaging
US20070124176A1 (en) * 2005-11-30 2007-05-31 Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware Computational and/or control systems and methods related to nutraceutical agent selection and dosing
US8297028B2 (en) 2006-06-14 2012-10-30 The Invention Science Fund I, Llc Individualized pharmaceutical selection and packaging
US20070289258A1 (en) * 2006-06-14 2007-12-20 Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware Individualized pharmaceutical selection and packaging
US20070174128A1 (en) * 2005-11-30 2007-07-26 Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware Computational and/or control systems related to individualized pharmaceutical and nutraceutical selection and packaging
WO2007096733A2 (en) * 2006-02-22 2007-08-30 Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Limited Desloratadine-containing formulation stabilized with cyclodextrin
CA2541045A1 (en) * 2006-03-24 2007-09-24 Pharmascience Inc. A descarbonylethoxyloratadine containing pharmaceutical composition
NZ573174A (en) * 2006-06-01 2012-01-12 Msd Consumer Care Inc Sustained release pharmaceutical dosage form containing phenylephrine
SG172664A1 (en) 2006-06-01 2011-07-28 Schering Plough Healthcare Phenylephrine pharmaceutical formulations and compositions for colonic absorption
CN101472561A (zh) * 2006-06-01 2009-07-01 先灵公司 去氧肾上腺素脉冲释放制剂和药物组合物
AU2007254826B2 (en) * 2006-06-01 2013-10-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Pharmaceutical compositions for sustained release of phenyephrine
US7718649B1 (en) * 2006-11-10 2010-05-18 Pisgah Labs, Inc. Physical states of a pharmaceutical drug substance
CN101848706A (zh) * 2007-06-01 2010-09-29 先灵-普劳健康护理产品公司 包含底物和含活性成分和聚乙烯醇的包衣的药用组合物
TWI400042B (zh) * 2007-06-08 2013-07-01 Tci Co Ltd 食品錠劑
RU2469718C2 (ru) 2007-10-16 2012-12-20 Лабофарм Инк. Двухслойная композиция для непрерывного высвобождения ацетаминофена и трамадола
PE20091084A1 (es) * 2007-12-07 2009-07-23 Schering Plough Healthcare Formulaciones farmaceuticas de fenilefrina y composiciones para absorcion transmucosal
JP5651818B2 (ja) 2007-12-17 2015-01-14 パラディン ラブス インコーポレーテッド 誤用を防止するための放出制御製剤
US8486449B2 (en) 2008-12-16 2013-07-16 Paladin Labs Inc. Misuse preventative, controlled release formulation
JP6047149B2 (ja) 2011-05-04 2016-12-21 インテリカイン， エルエルシー 併用の医薬組成物およびその使用
BR102012030828A2 (pt) 2012-12-03 2014-09-16 Ems Sa Composição farmacêutica compreendendo desloratadina e prednisolona e seu uso
RU2019109695A (ru) 2016-09-26 2020-10-26 Дзе Проктер Энд Гэмбл Компани Лекарственная форма для пролонгированного ослабления симптомов
US20180187263A1 (en) 2017-01-05 2018-07-05 Iowa State University Research Foundation, Inc. Kits for diagnostic detection and prevention of feedlot bovine respiratory disease
CN109966254B (zh) * 2017-12-28 2021-06-01 广州医药研究总院有限公司 复方地氯伪麻缓释小丸及其制备方法
CN108578406A (zh) * 2018-04-18 2018-09-28 曹建华 一种用于过敏性鼻炎治疗的组合物
WO2021168133A1 (en) * 2020-02-19 2021-08-26 Nevakar Inc. Isoproterenol compositions and methods
CN113230235B (zh) * 2021-04-15 2022-11-11 海南普利制药股份有限公司 含地氯雷他定的复方缓释胶囊及其制备方法

Family Cites Families (57)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3536809A (en) 1969-02-17 1970-10-27 Alza Corp Medication method
US3598123A (en) 1969-04-01 1971-08-10 Alza Corp Bandage for administering drugs
US3845770A (en) 1972-06-05 1974-11-05 Alza Corp Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent
US3916899A (en) 1973-04-25 1975-11-04 Alza Corp Osmotic dispensing device with maximum and minimum sizes for the passageway
US3940485A (en) 1973-12-12 1976-02-24 Levinson Harold N Treatment and pre-treatment of dysmetric dyslexia by improving sequential scanning and ocular fixation abilities and therapeutic compounds
US4008796A (en) 1974-03-26 1977-02-22 General Concrete Of Canada Limited Control method for feeding items on a conveyor
GB1548022A (en) 1976-10-06 1979-07-04 Wyeth John & Brother Ltd Pharmaceutial dosage forms
US4282233B1 (en) 1980-06-19 2000-09-05 Schering Corp Antihistaminic 11-(4-piperidylidene)-5h-benzoÄ5,6Ü-cyclohepta-Ä1,2Ü-pyridines
HU194864B (en) 1984-02-15 1988-03-28 Schering Corp Process for production of 8-chlor-6,11-dihydro-11-(4-piperidilidene)-5h-benzo (5,6)-cyclo-hepta (1,2-b) pyridine and its salts
US4552899A (en) 1984-04-09 1985-11-12 Analgesic Associates Cough/cold mixtures comprising non-steroidal anti-inflammatory drugs
US4783465A (en) 1984-04-09 1988-11-08 Analgesic Associates Cough/cold mixtures comprising non-sedating antihistamine drugs
SE8404467D0 (sv) 1984-09-06 1984-09-06 Ferrosan Ab Controlled-release medical preparations
US4731447A (en) 1985-05-13 1988-03-15 Schering Corporation Process for preparing piperidylidene dihydro-dibenzo(a,d)-cycloheptenes or aza-derivatives thereof
US4804666A (en) 1985-08-14 1989-02-14 Schering Corporation Antiallergic 6,11-dihydro-11-(4-piperidylidene)-5H-benzo(5,6)cyclohepta(1,2-B)pyridines
JPS6396126A (ja) * 1986-10-13 1988-04-27 Taisho Pharmaceut Co Ltd 安定化組成物
US5089496A (en) 1986-10-31 1992-02-18 Schering Corporation Benzo[5,6]cycloheptapyridine compounds, compositions and method of treating allergies
US4777170A (en) 1987-02-03 1988-10-11 Heinrich William A Method to prevent and treat the signs and symptoms of motion sickness
GB8707421D0 (en) 1987-03-27 1987-04-29 Wellcome Found Pharmaceutical formulations
US4863931A (en) 1988-09-15 1989-09-05 Schering Corporation Antihistaminic fluoro substituted benzocycloheptapyridines
US5019591A (en) 1989-02-17 1991-05-28 Pennsylvania Research Corporation Method for treating retinopathy and other small vessel disorders associated with diabetes
US4990535A (en) * 1989-05-03 1991-02-05 Schering Corporation Pharmaceutical composition comprising loratadine, ibuprofen and pseudoephedrine
ZA914764B (en) 1990-06-22 1992-03-25 Schering Corp Bis-benzo or benzopyrido cyclohepta piperidene,piperidylidene and piperazine compounds,compositions and methods of use
AU665341B2 (en) 1990-12-18 1996-01-04 Wellcome Foundation Limited, The Agents for potentiating the effects of antitumor agents and combating multiple drug resistance
MX9202350A (es) 1991-05-20 1992-11-01 Alza Corp Composiciones de incrementador de penetracion a la piel que usan monolinoleato de glicerol.
YU48263B (sh) * 1991-06-17 1997-09-30 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh. Postupak za dobijanje farmaceutskog preparata na bazi pantoprazola
US5266331A (en) * 1991-11-27 1993-11-30 Euroceltique, S.A. Controlled release oxycodone compositions
ES2042421B1 (es) * 1992-05-22 1994-08-01 Uriach & Cia Sa J Procedimiento para la obtencion de la 8-cloro-11-*1-*(5-metil-3-piridil)metil*-4-piperidiliden*-6,11-dihidro-5h-benzo*5,6*ciclohepta*1,2-b*piridina.
US5314697A (en) * 1992-10-23 1994-05-24 Schering Corporation Stable extended release oral dosage composition comprising loratadine and pseudoephedrine
IT1264517B1 (it) * 1993-05-31 1996-09-24 Ekita Investments Nv Compressa farmaceutica atta al rilascio in tempi successivi dei principi attivi in essa veicolati
JP2646972B2 (ja) 1993-11-01 1997-08-27 日本電気株式会社 多ビットメモリ
DE4442999A1 (de) 1994-12-02 1996-06-05 Hexal Pharma Gmbh Pharmazeutische Zusammensetzung mit einem aktiven Loratidin-Metaboliten
US7211582B1 (en) * 1994-12-30 2007-05-01 Sepracor Inc. Methods for treating urticaria using descarboethoxyloratadine
US5595997A (en) 1994-12-30 1997-01-21 Sepracor Inc. Methods and compositions for treating allergic rhinitis and other disorders using descarboethoxyloratadine
US7214683B1 (en) * 1994-12-30 2007-05-08 Sepracor Inc. Compositions of descarboethoxyloratadine
JP2000505104A (ja) * 1996-10-31 2000-04-25 シェーリング コーポレイション 喘息の治療のためのロラタジンおよび充血除去剤を含む組成物
PE71699A1 (es) * 1997-02-07 1999-08-03 Sepracor Inc Composicion farmaceutica de descarboetoxiloratadina sin lactosa, no higroscopica y anhidra
US5900421A (en) 1997-02-11 1999-05-04 Sepracor Inc. Methods and compositions for treating allergic asthma and dermatitis using descarboethoxyloratadine
US5939426A (en) 1997-02-28 1999-08-17 Sepracor Inc. Methods for treating urinary incontinence using descarboethoxyloratadine
US6506767B1 (en) 1997-07-02 2003-01-14 Schering Corporation 8-chloro-6,11-dihydro-11-(4-piperidylidine)-5H-benzo[5,6]cyclohepta[1-2-b] pyridine
IL133420A (en) * 1997-08-26 2004-07-25 Aventis Pharma Inc Tablet-shaped pharmaceutical preparation containing a combination of piperidinoalkanol and antihistamines and reduces symptomatic congestion
CA2307790A1 (en) 1997-10-29 1999-05-06 J-Med Pharmaceuticals, Inc. Antihistamine/decongestant regimens for treating rhinitis
US6132758A (en) * 1998-06-01 2000-10-17 Schering Corporation Stabilized antihistamine syrup
AU741201B2 (en) * 1998-07-10 2001-11-22 Merck Sharp & Dohme Corp. 8-chloro-6,11-dihydro-11-(4-piperidylidene)-5H-benzo(5,6) cyclohepta (1,2-b)pyridine oral compositions
US6423721B1 (en) * 1998-09-10 2002-07-23 Schering Corporation Methods and compositions for treating sinusitis, otitis media and other related disorders using antihistamines
US6521254B2 (en) 1998-12-07 2003-02-18 J-Med Pharmaceuticals, Inc. Single-dose antihistamine/decongestant formulations for treating rhinitis
US6051585A (en) 1998-12-07 2000-04-18 Weinstein; Robert E. Single-dose antihistamine/decongestant formulations for treating rhinitis
US6100274A (en) 1999-07-07 2000-08-08 Schering Corporation 8-chloro-6,11-dihydro-11- ](4-piperidylidine)-5H-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-bpyridine oral compositions
US6114346A (en) * 1999-10-22 2000-09-05 Schering Corporation Treating sleep disorders using desloratadine
SK287684B6 (sk) 1999-12-20 2011-06-06 Schering Corporation Pevná orálna farmaceutická dávková forma s predĺženým uvoľňovaním
AU2276801A (en) * 1999-12-20 2001-07-03 Schering Corporation Extended release oral dosage composition
WO2001056571A1 (en) * 2000-02-03 2001-08-09 Schering Corporation Treating allergic and inflammatory conditions
US7405223B2 (en) 2000-02-03 2008-07-29 Schering Corporation Treating allergic and inflammatory conditions
KR20020093982A (ko) * 2000-05-19 2002-12-16 알콘, 인코퍼레이티드 알레르기성 질환 치료를 위한 아닐린 디설파이드 유도체
US6599913B1 (en) 2001-06-29 2003-07-29 Schering Corporation Treating allergic and inflammatory conditions
US6679463B1 (en) * 2003-06-11 2004-01-20 Kye Systems Corp. Support with multi-stage clamping mechanism
US7955620B2 (en) * 2003-12-23 2011-06-07 Sun Pharmaceutical Industries Limited Stable oral composition
ZA200701036B (en) * 2004-07-16 2008-05-28 Cipla Ltd Anti-histaminic composition

Also Published As

Publication number Publication date
JP2001206846A (ja) 2001-07-31
HUP0004989A3 (en) 2008-04-28
CO5251421A1 (es) 2003-02-28
CA2329172C (en) 2005-10-25
DE60028710T2 (de) 2007-06-14
FR08C0004I1 (no) 2008-03-21
SK19662000A3 (sk) 2001-09-11
ATE441404T1 (de) 2009-09-15
IL140451A0 (en) 2002-02-10
PL344714A1 (en) 2001-07-02
WO2001045676A3 (en) 2002-01-03
DK1110543T3 (da) 2006-09-18
PT1674084E (pt) 2009-10-19
RU2284182C2 (ru) 2006-09-27
EP1110543A3 (en) 2001-08-29
EP2100600A1 (en) 2009-09-16
CY1105231T1 (el) 2010-03-03
US6709676B2 (en) 2004-03-23
NO20006503D0 (no) 2000-12-20
FR08C0004I2 (fr) 2009-01-15
HK1090840A1 (en) 2007-01-05
NZ509034A (en) 2002-09-27
CY2007031I1 (el) 2009-11-04
AU7244200A (en) 2001-06-21
US20030031713A1 (en) 2003-02-13
SA01210740B1 (ar) 2006-10-31
TWI222885B (en) 2004-11-01
EP1674084A2 (en) 2006-06-28
ZA200007714B (en) 2001-08-16
TR200003788A3 (tr) 2001-07-23
CN101134038B (zh) 2013-11-06
US20040097536A1 (en) 2004-05-20
CZ302471B6 (cs) 2011-06-08
HK1034452A1 (en) 2001-10-26
TR200003788A2 (tr) 2001-07-23
CZ20004813A3 (cs) 2001-08-15
SI1110543T1 (sl) 2006-10-31
CY2007031I2 (el) 2009-11-04
HUP0004989A2 (hu) 2004-05-28
SA01210740A (ar) 2005-12-03
JP5158919B2 (ja) 2013-03-06
WO2001045676A2 (en) 2001-06-28
CN1302605A (zh) 2001-07-11
AU2276801A (en) 2001-07-03
AU777419B2 (en) 2004-10-14
KR20080044214A (ko) 2008-05-20
EP1110543B1 (en) 2006-06-14
EP1110543A2 (en) 2001-06-27
ATE329584T1 (de) 2006-07-15
DE60042904D1 (de) 2009-10-15
MXPA00012957A (es) 2003-06-19
PT1110543E (pt) 2006-08-31
ES2261158T3 (es) 2006-11-16
JP2008081509A (ja) 2008-04-10
CY1109636T1 (el) 2014-08-13
SG183573A1 (en) 2012-09-27
DE60028710D1 (de) 2006-07-27
LU91403I2 (fr) 2008-02-21
CN100415223C (zh) 2008-09-03
ECSP003835A (es) 2002-02-25
SA06270068B1 (ar) 2009-12-23
SK287105B6 (sk) 2009-12-07
IL140451A (en) 2011-11-30
DK1674084T3 (da) 2009-12-14
PL209401B1 (pl) 2011-08-31
PE20010952A1 (es) 2001-09-25
CA2329172A1 (en) 2001-06-20
HU227538B1 (en) 2011-08-29
RU2284182C9 (ru) 2007-11-20
AR027034A1 (es) 2003-03-12
NL300328I1 (nl) 2008-03-03
US7618649B2 (en) 2009-11-17
EP1674084A3 (en) 2006-07-05
ES2330873T3 (es) 2009-12-16
BR0005938A (pt) 2001-11-27
MY128658A (en) 2007-02-28
NO20006503L (no) 2001-06-21
KR20010062543A (ko) 2001-07-07
SI1674084T1 (sl) 2010-01-29
US20100021542A1 (en) 2010-01-28
CN101134038A (zh) 2008-03-05
SG149667A1 (en) 2009-02-27
HU0004989D0 (no) 2001-02-28
CN101322708A (zh) 2008-12-17
NL300328I2 (nl) 2008-07-01
US8187630B2 (en) 2012-05-29
EP1674084B1 (en) 2009-09-02
DE122008000001I1 (de) 2008-04-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO331653B1 (no) Oralt tolagspreparat med langvarig frigivelse
RU2303440C2 (ru) Стабильная пероральная дозированная композиция пролонгированного действия
US9492541B2 (en) Phenylepherine containing dosage form
US20050232987A1 (en) Dosage form containing a morphine derivative and another drug
US20060029664A1 (en) Dosage form containing carbetapentane and another drug
US20080311196A1 (en) All Day Rhinitic Condition Treatment Regimen
KR20090104785A (ko) 안정한 서방출형의 경구 투여용 조성물

Legal Events

Date Code Title Description
CHAD Change of the owner's name or address (par. 44 patent law, par. patentforskriften)

Owner name: MERCK SHARP AND DOHME CORP

Free format text: NEW ADDRESS: 126 EAST LINCOLN AVENUE, US-NJ07065 RAHWAY, US

MK1K Patent expired