RU2303440C2

RU2303440C2 - Стабильная пероральная дозированная композиция пролонгированного действия

Info

Publication number: RU2303440C2
Application number: RU2000131898/15A
Authority: RU
Inventors: Джим Х. КОУ (US); Джим Х. КОУ
Original assignee: Шеринг Корпорейшн
Priority date: 1999-12-20
Filing date: 2000-12-20
Publication date: 2007-07-27
Also published as: ECSP003836A; WO2001045668A2; BR0006403A; EP2196195A2; US20030086971A1; US6979463B2; ATE463240T1; RU2423106C2; IL140450A; EP1112738B1; EP2196195A3; PL344715A1; KR20010062542A; RU2423106C9; NO331645B1; HU0004988D0; TWI225414B; SG109438A1; US20060159761A1; DK1112738T3

Abstract

Изобретение относится к медицине и представляет собой твердую пероральную дозированную композицию пролонгированного действия с пленочной оболочкой для лечения пациентов с признаками аллергического и/или воспалительного состояния, включающую (а) ядро, содержащее эффективное количество псевдоэфедрина или его приемлемой с фармацевтической точки зрения соли, и (b) пленочную оболочку, равномерно покрывающую ядро, отличающуюся тем, что содержит (с) вторую пленочную оболочку, равномерно покрывающую пленочную оболочку (b), и содержащую эффективное количество деслоратадина, причем количество псевдоэфедрина или его приемлемой с фармацевтической точки зрения соли является достаточным для обеспечения максимума средних геометрических значений концентрации псевдоэфедрина в плазме, равного от примерно 345 до примерно 365 нг/мл, за время от примерно 7,60 до примерно 8,40 ч, а количество деслоратадина является достаточным для обеспечения максимума средних геометрических значений концентрации деслоратадина в плазме, равного от примерно 2,10 до примерно 2,45 нг/мл, за время от примерно 4,0 до примерно 4,5 ч после приема разовой дозы указанной композиции. 2 н. и 12 з.п. ф-лы, 4 табл.

Description

Настоящее изобретение относится к пероральной дозированной композиции пролонгированного действия с пленочной оболочкой, содержащей назальное противоотечное средство, например псевдоэфедрин, в ядре с регулируемым выделением и пленочную наружную оболочку, содержащую неседативное антигистаминное средство, деслоратадин. Пероральная дозированная композиция, соответствующая настоящему изобретению, применима для лечения пациентов с признаками и симптомами, сопутствующими аллергическим и/или воспалительным состояниям, таким как простуда, а также с признаками и симптомами, сопутствующими аллергическим и/или воспалительным состояниям кожи и дыхательных путей, таким как дерматит, аллергический ринит, сезонный аллергический ринит и отек в носу.

Деслоратадин, также называемый дезкарбэтоксилоратадином, описан в патенте США №4659716, как неседативное антигистаминное средство, применимое в качестве противоаллергического препарата. В патенте США №6100274 раскрыты композиции, содержащие деслоратадин. В патенте США №5595997 раскрыты способы и композиции для лечения симптомов сезонного аллергического ринита с помощью деслоратадина. При пероральном всасывании деслоратадин гидроксилируется в положении 3 с образованием метаболита, 3-гидроксидеслоратадина.

В патентах США №№4990535 и 5100675 описана таблетка пролонгированного действия с оболочкой, предназначенная для приема два раза в сутки, причем оболочка таблетки содержит дезкарбэтоксилоратадин и гидрофильный полимер, и полиэтиленгликоль, а ядро таблетки содержит ацетаминофен, псевдоэфедрин или его соль, набухающий гидрофильный полимер, и приемлемые с фармацевтической точки зрения наполнители.

В патенте США №5314697 описана таблетка пролонгированного действия с матричным ядром, содержащим сульфат псевдоэфедрина, и оболочкой, содержащей лоратадин. В предшествующем уровне техники не раскрыта предназначенная для приема один раз в сутки, покрытая пленочной оболочкой пероральная дозировочная композиция, соответствующая настоящему изобретению.

Успешная разработка рецептуры продукта деслоратадин-псевдоэфедрин, предназначенного для приема один раз в сутки, была бы желательна, но это требует обеспечения профиля скорости выделения псевдоэфедринового компонента в течение увеличенного периода времени, равного примерно двенадцати часам, а предпочтительно - не менее чем 16 часам, при обеспечении доставки эффективной суточной дозы деслоратадина.

Для соблюдения пациентом усиленного режима лечения желательно получить продукт деслоратадин-псевдоэфедрин пролонгированного действия, который при приеме один раз в сутки являлся бы эффективным и безопасным при использовании для лечения и/или облегчения признаков и симптомов, сопутствующих простуде, а также аллергическим и/или воспалительным состояниям кожи и верхних и нижних дыхательных путей, таким как сезонный, аллергический ринит и отек в носу.

Краткое изложение сущности изобретения

Обнаружен продукт деслоратадин-псевдоэфедрин, предназначенный для приема один раз в сутки, который обеспечивает профиль скорости выделения псевдоэфедрина в течение увеличенного периода времени, превышающего двенадцать часов, а предпочтительно - не менее 16 часов, при обеспечении доставки эффективной суточной дозы деслоратадина.

Таким образом, настоящее изобретение предоставляет твердую пероральную дозировочную композицию пролонгированного действия с пленочной оболочкой, включающую (а) ядро, содержащее эффективное количество псевдоэфедрина или его приемлемой с фармацевтической точки зрения соли, и (b) пленочную оболочку, равномерно покрывающую ядро и содержащую эффективное количество деслоратадина, причем количество псевдоэфедрина или его приемлемой с фармацевтической точки зрения соли является достаточным для обеспечения максимума средних геометрических значений концентрации псевдоэфедрина в плазме, равного от примерно 345 до примерно 365 нг/мл, за время от примерно 7,60 до примерно 8,40 ч, а количество деслоратадина является достаточным для обеспечения максимума средних геометрических значений концентрации деслоратадина в плазме, равного от примерно 2,10 до примерно 2,45 нг/мл, за время от примерно 4,0 до примерно 4,5 ч после приема разовой дозы указанной композиции.

Предпочтительные варианты пероральной дозировочной композиции пролонгированного действия с пленочной оболочкой, соответствующей настоящему изобретению, также обеспечивают максимум средних геометрических значений концентрации 3-гидроксидеслоратадина в плазме, равный от примерно 0,75 до примерно 1,15 нг/мл, за время от примерно 5,50 до примерно 6,25 ч после приема разовой дозы указанной композиции.

Более предпочтительные варианты пероральной дозировочной композиции пролонгированного действия с пленочной оболочкой, соответствующей настоящему изобретению, также обеспечивают максимум средних геометрических значений концентрации деслоратадина в плазме, равный от примерно 2,10 до примерно 2,45 нг/мл, за время от примерно 4,0 до примерно 4,5 ч и максимум средних геометрических значений концентрации 3-гидроксидеслоратадина в плазме, равный от примерно 0,75 до примерно 1,15 нг/мл, за время от примерно 5,50 до примерно 6,25 ч после приема разовой дозы указанной композиции.

Таким образом, в предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение представляет фармацевтическую композицию, содержащую эффективное с терапевтической точки зрения количество сульфата псевдоэфедрина в ядре и эффективное количество деслоратадина в пленочной оболочке, поддерживающую необходимые фармакокинетические параметры деслоратадина, 3-гидроксидеслоратадина и псевдоэфедрина, указанные выше в настоящем изобретении, и содержащую менее примерно 2% продуктов разложения деслоратадина, таких как N-формилдеслоратадин, предпочтительно - менее от примерно 1,4 до примерно 1,6% продуктов разложения деслоратадина, таких как N-формилдеслоратадин как в исходном состоянии, так и при хранении таких композиций при 25°С и относительной влажности примерно 60% в течение периодов времени, равных не менее примерно 24 месяцам.

Также обнаружено, что размещение первой оболочки между пленочной оболочкой, содержащей деслоратадин, и ядром, содержащим назальное противоотечное средство, например соль псевдоэфедрина, предпочтительно сульфат псевдоэфедрина, обеспечивает выделение деслоратадина из второй пленочной оболочки и пролонгированное выделение назального противоотечного средства, сульфата псевдоэфедрина, из ядра, предпочтительно матричного ядра, в течение периода времени, превышающего двенадцать часов, при поддержании необходимых фармакокинетических параметров деслоратадина, 3-гидроксидеслоратадина и псевдоэфедрина, указанных выше в настоящем изобретении, и протекании разложения деслоратадина с образованием N-формилдеслоратадина менее чем на 2%.

Таким образом, в предпочтительной реализации настоящее изобретение предоставляет твердую пероральную дозировочную композицию пролонгированного действия с пленочной оболочкой, включающую:

(a) матричное ядро, в котором содержатся:

1) обеспечивающее пролонгированное действие количество приемлемого с фармацевтической точки зрения противоотечного средства;

2) полимерная матрица;

3) нерастворимая в воде основная соль кальция, магния или алюминия;

4) связующее;

5) смазывающее вещество; и необязательное

6) вещество, придающее скользкость;

(b) первую пленочную оболочку, равномерно покрывающую матричное ядро, в которой содержатся:

(1) набухающий в воде пленкообразующий нейтральный или катионогенный сополимерный сложный эфир;

(2) смазывающее вещество;

(3) модификатор пленки; и

(4) необязательное противовспенивающее вещество;

(c) вторую пленочную оболочку, равномерно покрывающую первую оболочку, в которой содержатся:

(1) обеспечивающее непосредственное действие количество деслоратадина;

(2) набухающий в воде пленкообразующий нейтральный или катионогенный сополимерный сложный эфир;

(3) смазывающее вещество;

(4) набухающий в воде модификатор пленки; и необязательное

(5) противовспенивающее вещество.

Этот предпочтительный вариант твердой пероральной дозировочной композиции пролонгированного действия с пленочной оболочкой, соответствующей настоящему изобретению, при исследовании методом лопастной мешалки USP (Фармакопеи США) со скоростью 100 оборотов/мин в 0,1 н. растворе HCl при 37°С выделяет не менее примерно 80% деслоратадина примерно за 45 минут, и примерно 64% сульфата псевдоэфедрина за 6 часов, и 88% сульфата псевдоэфедрина за 12 часов, причем эта твердая пероральная дозировочная композиция пролонгированного действия с пленочной оболочкой содержит менее примерно 2% продуктов разложения деслоратадина, таких как N-формилдеслоратадин.

В другом предпочтительном варианте настоящее изобретение предоставляет твердую пероральную дозировочную композицию пролонгированного действия с пленочной оболочкой, включающую:

(а) матричное ядро, в котором содержатся:

Компонент	мг в ядре
Сульфат псевдоэфедрина	примерно 240
Гидроксипропилметилцеллюлоза 2208 с вязкостью 100000 сП	примерно 160 - 480
Этилцеллюлоза	примерно 40 - 120
Дигидрат двузамещенного фосфата кальция	примерно 54 -162
Повидон (поливинилпирролидон)	примерно 20 - 60
Диоксид кремния	примерно 6-12
Стеарат магния	примерно 2 - 6
Приближенный диапазон масс матричного ядра:	примерно 518 -1082 мг

и

(1) нейтральный сополимер этилакрилата с метилакрилатом;

(2) смазывающее вещество, выбранное из группы, включающей тальк, диоксид кремния и стеарат магния;

(3) полиэтиленгликоль, выбранный из диапазона от полиэтиленгликоля 200 до полиэтиленгликоля 8000, или их смеси;

(4) необязательную приемлемую с фармацевтической точки зрения смесь гомологичных жидких метилсилоксановых полимеров с силикагелем; и

(с) вторую пленочную оболочку, равномерно покрывающую первую оболочку, в которой содержатся:

(1) количество деслоратадина, достаточное для обеспечения максимума средних геометрических значений концентрации деслоратадина в плазме, равного от примерно 2,10 до примерно 2,45 нг/мл, за время от примерно 4,0 до примерно 4,5 ч после приема разовой дозы указанной композиции;

(2) нейтральный сополимер этилакрилата с метилакрилатом;

(3) смазывающее вещество, выбранное из группы, включающей тальк, диоксид кремния и стеарат магния;

(4) полиэтиленгликоль, выбранный из диапазона от полиэтиленгликоля 200 до полиэтиленгликоля 8000; и необязательную

(5) приемлемую с фармацевтической точки зрения смесь гомологичных жидких метилсилоксановых полимеров с силикагелем.

Вышеуказанная предпочтительная твердая пероральная дозировочная композиция пролонгированного действия с пленочной оболочкой может дополнительно включать третью пленочную оболочку, равномерно покрывающую вторую пленочную оболочку, причем в третьей пленочной оболочке содержатся:

(3) эффективное количество хотя бы одного растворимого в воде модификатора пленки, выбранного из группы, включающей гидроксипропилцеллюлозу низкой вязкости, метилгидроксиэтилцеллюлозу и натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы и полиэтиленгликоль, выбранный из диапазона от полиэтиленгликоля 200 до полиэтиленгликоля 8000, или их смеси;

(4) приемлемый с фармацевтической точки зрения краситель; и

(5) необязательную приемлемую с фармацевтической точки зрения смесь гомологичных жидких метилсилоксановых полимеров с силикагелем.

В более предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет твердую пероральную дозировочную композицию пролонгированного действия с пленочной оболочкой, включающую:

(а) матричное ядро, в котором содержатся:

Компонент	мг в ядре
Сульфат псевдоэфедрина	примерно 240
Гидроксипропилметилцеллюлоза 2208 с вязкостью 100000 сП	примерно 160 - 480
Этилцеллюлоза	примерно 40-120
Дигидрат двузамещенного фосфата кальция	примерно 54 -162
Повидон	примерно 20 - 60
Диоксид кремния	примерно 6-12
Стеарат магния	примерно 2-6
Приближенный диапазон масс матричного ядра:	примерно 518-1082 мг

Компонент	мг в первой оболочке
(1) нейтральный сополимер этилакрилата с метилатом, обладающий средней молекулярной массой, равной 8000000	Примерно 1,36 - примерно 4,08
(2) смазывающее вещество, выбранное из группы, включающей тальк, диоксид кремния и стеарат магния	Примерно 1,36 - примерно 4,08

(3) полиэтиленгликоль, выбранный из диапазона от полиэтиленгликоля 6000 до полиэтиленгликоля 8000 и	примерно 0,136-примерно 0,408
(4) необязательную приемлемую с фармацевтической точки зрения смесь гомологичных жидких метилсилоксановых полимеров с силикагелем	примерно 0,11 - примерно 0,33
Всего для первого пленочного покрытия:	примерно 2,96 - 8,89 мг

и

Компонент	мг во второй пленочной оболочке
(1) 24-часовое количество деслоратадина;	примерно 5,0 - примерно 6,0
(2) нейтральный сополимер этилакрилата с метилакрилатом, обладающий средней молекулярной массой, равной 8000000;	примерно 3,04 - примерно 9,12
(3) смазывающее вещество, выбранное из группы, включающей тальк, диоксид кремния и стеарат магния;	примерно 3,5 - примерно 10,05
(4) полиэтиленгликоль, выбранный из диапазона от полиэтиленгликоля 6000 до полиэтиленгликоля 8000 и	примерно 0,915 - примерно 2,75
(5) необязательную приемлемую с фармацевтической точки зрения смесь гомологичных жидких метилсилоксановых полимеров с силикагелем	примерно 0,14 - примерно 0,42
Всего для второго покрытия:	примерно 12,60 - примерно 38,79 мг

В предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение представляет твердую пероральную дозировочную композицию пролонгированного действия с пленочной оболочкой, включающую:

(а) матричное ядро, в котором содержатся:

Компонент	мг в ядре
Сульфат псевдоэфедрина	примерно 240
Гидроксипропилметилцеллюлоза 2208 с вязкостью 100000 сП	примерно 160 - 480
Этилцеллюлоза	примерно 40 - 120
Дигидрат двузамещенного фосфата кальция	примерно 54 -162
Повидон	примерно 20 - 60
Диоксид кремния	примерно 6-12
Стеарат магния	примерно 2-6
Приближенный диапазон масс матричного ядра:	примерно 518 -1082 мг

(1) нейтральный сополимер этилакрилата с метилакрилатом, обладающий средней молекулярной массой, равной 8000000;

(3) полиэтиленгликоль, выбранный из диапазона от полиэтиленгликоля 6000 до полиэтиленгликоля 8000; и

(2) нейтральный сополимер этилакрилата с метилакрилатом, обладающий средней молекулярной массой, равной 8000000;

(4) полиэтиленгликоль, выбранный из диапазона от полиэтиленгликоля 200 до полиэтиленгликоля 8000; и

Более предпочтительная композиция, соответствующая настоящему изобретению, приведена ниже:

1. Матричное ядро

Компонент	мг в ядре
Сульфат псевдоэфедрина USP	240
Гидроксипропилметилцеллюлоза 2208 USP*, вязкость 100000 сП	320
Этилцеллюлоза NF тип 7	80
Дигидрат двузамещенного фосфата кальция USP	108
Повидон USP	40
Диоксид кремния NF	8
Стеарат магния NF	4
Приближенная масса матричного ядра	800 мг

* NF - Национальный фармацевтический справочник (США)

USP - Фармакопея США

1. Оболочки матричного ядра

1. Первая пленочная оболочка

Компонент	мг в таблетке
Симетикон	0,22
Полиэтиленгликоль 8000	0,27
Тальк NF	2,72
Нейтральный сополимер этилакрилат/метилакрилат (30% дисперсия в воде)	2,72
Всего для первой оболочки	5,93 мг

2. Вторая пленочная оболочка (непосредственного действия)

Компонент	мг в таблетке
Деслоратадин	6,0
Симетикон	0,28
Полиэтиленгликоль 8000	1,83
Тальк NF	5,88
Нейтральный сополимер этилакрилат/метилакрилат	6,09
Всего для второй оболочки	20,08 мг

3. Третья пленочная оболочка

Компонент	мг в таблетке
Гидроксипропилметилцеллюлоза 2910 USP, вязкость 6 сП	2,09
Тальк NF	5,79
Нейтральный сополимер этилакрилат/метилакрилат	4,18
Полиэтиленгликоль 8000 NF	0,42
Симетикон	0,11
Краситель Spectra Spray Med Blue	3,65
Всего для третьей оболочки	16,24
Приближенная полная масса трех оболочек	42,37 мг
Приближенная масса таблетки (матричное ядро и три оболочки)	842,97 мг

Другая более предпочтительная композиция, соответствующая настоящему изобретению, приведена ниже:

1. Матричное ядро

Компонент	мг в ядре
Сульфат псевдоэфедрина USP	240
Гидроксипропилметилцеллюлоза 2208 USP, вязкость 100000 сП	320
Этилцеллюлоза NF тип 7	80
Дигидрат двузамещенного фосфата кальция USP	108
Повидон USP	40
Диоксид кремния NF	8
Стеарат магния NF	4
Приближенная масса матричного ядра	800 мг

1. Первая пленочная оболочка

Компонент	мг в таблетке
Деслоратадин	5,0
Симетикон	0,28
Полиэтиленгликоль 8000	0,61
Тальк NF	5,17
Нейтральный сополимер этилакрилат/метилакрилат	6,09
Гидроксипропилметилцеллюлоза 2910 USP, вязкость 6 сП	3,05
Всего для второй оболочки	20,20 мг

3. Третья пленочная оболочка

Аналогичных результатов следовало ожидать, когда вместо сульфата псевдоэфедрина использовали эффективное количество другой приемлемой с фармацевтической точки зрения соли псевдоэфедрина, например гидрохлорида псевдоэфедрина.

Композиции, соответствующие настоящему изобретению, применимы для лечения аллергических и/или воспалительных состояний кожи (например, крапивницы) и верхних и нижних дыхательных путей, включая назальные и неназальные симптомы сезонного аллергического ринита, включая отек в носу, у пациентов, нуждающихся в таком лечении.

Подробное описание изобретения

Во время разработки композиции, соответствующей настоящему изобретению, обнаружено, что деслоратадин является нестабильным и обесцвечивается при хранении в смеси с различными наполнителями, такими как раскрытые в патенте США №5314697 и являющиеся частью матричного ядра, содержащего сульфат псевдоэфедрина. К наполнителям, приводящим к обесцвечиванию и нестабильности деслоратадина, относятся кислые наполнители, обладающие в воде значением рН, равным менее 7, такие как органические кислоты, такие как стеариновая кислота, повидон, кросповидон и карбонилсодержащие вещества, такие как лактоза, и этилцеллюлоза и гидроксипропилметилцеллюлоза. Связующие, такие как повидон, и полимеры, такие как гидроксипропилметилцеллюлоза, применимы в качестве полимерной матрицы для пролонгированного выделения сульфата псевдоэфедрина из внутреннего полимерного матричного ядра. Обнаружено, что после того, как на внутреннее матричное ядро, содержащее назальное противоотечное средство, например сульфат псевдоэфедрина и гидроксипропилметилцеллюлозу, этилцеллюлозу и повидон, равномерно нанесена первая пленочная оболочка, содержащая набухающий в воде пленкообразующий нейтральный или катионогенный сополимерный сложный эфир, модификатор пленки и смазывающее вещество, на первую оболочку можно надежно нанести деслоратадин. Обнаружено, что деслоратадин обладает приемлемым профилем непосредственного выделения из этой второй оболочки (в 0,1 н. растворе HCl при 37°С менее чем за 45 мин выделяется 80%) и даже после хранения в течение не менее 24 месяцев, предпочтительно - до 36 месяцев при 25°С и относительной влажности (ОВ) примерно 60% содержит менее примерно 2% N-формилдеслоратадина, предпочтительно - от 1,4 до 1,6% N-формилдеслоратадина.

Если на вторую оболочку нанести третью пленочную оболочку, содержащую набухающий в воде пленкообразующий нейтральный или катионогенный сополимерный сложный эфир и полиэтиленгликоль в качестве модификатора пленки, то скорость растворения деслоратадина, находящегося в первой оболочке, и псевдоэфедрина, находящегося в ядре, снижается до неприемлемо низкого уровня.

Неожиданно обнаружено, что добавление в третью оболочку гидроксипропилметилцеллюлозы, обладающей низкой вязкостью, в качестве модификатора пленки приводит к восстановлению скорости растворения обоих активных компонентов (сульфата псевдоэфедрина и деслоратадина) до уровней, приблизительно таких же, что и наблюдающиеся в случае равномерного нанесения на матричное ядро двух пленочных покрытий.

Фраза «аллергические и воспалительные состояния кожи и дыхательных путей» означает такие аллергические и воспалительные состояния и симптомы, которые обнаруживаются на коже и в верхних и нижних дыхательных путях от носа до легких. Типичные аллергические и воспалительные состояния кожи и верхних и нижних дыхательных путей включают сезонный и круглогодичный аллергический ринит, неаллергический ринит, астму, включая аллергическую и неаллергическую астму, синусит, простуду, дерматит, в особенности аллергический и атонический дерматит, и крапивницу и симптоматический дермографизм, а также ретинопатию и заболевания мелких сосудов, сопутствующие сахарному диабету.

Количество деслоратадина, эффективное для лечения или предупреждения аллергических и воспалительных состояний кожи и верхних и нижних дыхательных путей, будет зависеть от возраста, пола, массы тела и тяжести аллергического и воспалительного состояния пациента. Обычно количество деслоратадина, эффективное для лечения и предупреждения таких аллергических и воспалительных состояний, находится в диапазоне от примерно 2,5 до примерно 60 мг/сутки, предпочтительно - от примерно 2,5 до примерно 20 мг/сутки или от примерно 4,0 до примерно 15 мг/сутки, или от примерно 5,0 до примерно 10 мг/сутки, более предпочтительно - от примерно 5,0 до примерно 10,0 мг/сутки, и наиболее предпочтительно - от примерно 5,0 до примерно 6,0 мг/сутки в виде разовой дозы.

Деслоратадин является неседативным антагонистом гистамина пролонгированного действия с высокой селективной антагонистической активностью по отношению к периферическому Hl-рецептору. После перорального приема лоратадин быстро подвергается метаболизму с образованием дезкарбэтоксилоратадина или деслоратадина, являющегося фармакологически активным метаболитом. Для оценки различных фармакодинамических эффектов деслоратадина и лоратадина проведены фармакологические испытания на животных in vivo и in vitro. При оценке антигистаминовой активности на мышах (сопоставление значений ED₅₀) обнаружено, что деслоратадин в основном не приводит к изменениям поведения, функций центральной и периферической нервной системы. Способность деслоратадина и лоратадина блокировать Hl-рецепторы мозга была оценена на морских свинках после внутрибрюшинного введения и полученные результаты указывают на затруднение доступа деслоратадина и лоратадина к гистаминовым рецепторам центральной нервной системы.

По данным многочисленных испытаний, проведенных in vitro и in vivo, наряду с антигистаминовой активностью деслоратадин обнаружил противоаллергическую и противовоспалительную активность. Эти испытания, проведенные in vitro (в основном на клетках человека), показали, что деслоратадин может ингибировать многие события в последовательности аллергического воспаления. Эти противовоспалительные эффекты деслоратадина не зависят от антагонистической активности деслоратадина по отношению к Hl-рецептору и включают:

- выделение мастоцитами медиаторов воспаления - гистамина, триптазы, лейкотриена и простагландина D2;

- выделение воспалительных цитокинов, включая IL-4, IL-6, IL-8 и IL-13;

- выделение воспалительных хемокинов, таких как RANTES (регулируемых при активации, экспрессируемых зрелыми Т-клетками и преимущественно секретируемых);

- продуцирование надпероксидного аниона полиморфно-ядерными нейтрофилами;

- экспрессию эндотелиальными клетками факторов клеточной адгезии, таких как факторы внутриклеточной адгезии (1САМ-1) и Р-селектин;

- миграцию и адгезию эозинофилов.

Испытания, проведенные in vivo, также показали, что можно ожидать подавляющего воздействия деслоратадина при аллергическом бронхоспазме и кашле.

Клиническая эффективность и безопасность деслоратадина документально подтверждена в 4 клинических испытаниях, проведенных двойным слепым методом со случайной выборкой с участием более 3200 пациентов, страдающих сезонным аллергическим ринитом. Результаты этих клинических испытаний продемонстрировали эффективность деслоратадина при лечении взрослых и подростков, страдающих сезонным аллергическим ринитом.

Назальные противовоспалительные средства, используемые в настоящем изобретении, включают фенилпропаноламин, фенилэфрин и псевдоэфедрин. Псевдоэфедрин, а также его приемлемые с фармацевтической точки зрения молекулярные соли с кислотами, например с HCl или H₂SO₄, представляют собой симпатомиметические лекарственные препараты, которые, как известно специалистам в данной области техники, являются безопасными лечебными средствами, эффективными при лечении отека в носу и обычно назначаемыми перорально и совместно с антигистаминовыми препаратами для лечения отека в носу, сопутствующего аллергическому риниту. В качестве средства против отека в носу в настоящем изобретении предпочтительно использование псевдоэфедрина; более предпочтительно использование сульфата псевдоэфедрина.

Во время разработки пероральной дозировочной композиции, соответствующей настоящему изобретению, обнаружено, что для обеспечения периода выделения сульфата псевдоэфедрина, составляющего не менее 12 часов, предпочтительно - от 12 до 16 часов, а более предпочтительно - составляющего не менее 16 часов, критически важным является выбор полимеров для матричного ядра. В частности, использование гидроксипропилметилцеллюлозы с вязкостью от 4000 до 15000 сП в качестве полимера для матричного ядра не обеспечивает такого более предпочтительного периода пролонгированного действия дозы сульфата псевдоэфедрина, составляющего не менее 16 часов. Обнаружено, что необходимый профиль выделения псевдоэфедрина обеспечивается только в том случае, когда для включения в матричное ядро выбирают три специфических полимера со специфическими массовыми отношениями. Более предпочтительный профиль пролонгированного выделения сульфата псевдоэфедрина из матричного ядра, составляющий не менее 16 часов, обеспечивается только при смешивании (1) четырех мас.ч. гидроксипропилметилцеллюлозы 2208 USP с вязкостью 100000 сП с (2) одной мас.ч. этилцеллюлозы и с (3) 1/2 мас.ч. повидона (в качестве вторичного связующего. Матричное ядро также содержит заданные количества диоксида кремния в качестве вещества, придающего скользкость, и стеарата магния в качестве смазывающего вещества. Более высокое содержание смазывающего вещества (6 мг/таблетка) не сильно влияет на твердость таблетки, равную 22±6 ед. твердости Кобба (ВТК), но предпочтительно, чтобы содержание смазывающего вещества составляло 1/10 мас.ч. смазывающего вещества на одну мас.ч. повидона, используемого в качестве вторичного связующего.

Термин «смазывающее вещество» в настоящем изобретении относится к веществу, добавляемому в дозировочную форму для того, чтобы дозировочная форма, например таблетка, после прессования отделялась от пресс-формы или штампа.

Подходящие смазывающие вещества включают тальк, стеарат магния, стеарат кальция, стеариновую кислоту, гидрированные растительные жиры и т.п. Предпочтительно использовать стеарат магния или тальк.

Термин «вещество, придающее скользкость» в настоящем изобретении относится к веществу, такому как вещество, препятствующее слеживанию и комкованию, которое улучшает характеристики сыпучести порошкообразной смеси.

Подходящие вещества, придающие скользкость, включают диоксид кремния и тальк. Предпочтительно использовать диоксид кремния.

Термин «связующие» в настоящем изобретении означает любые материалы, которые прибавляют к фармацевтическим композициям для содействия удерживанию таких композиций в цельном виде и выделению из них лекарственного препарата.

Подходящие связующие выбираются из группы, включающей натриевую соль кроскармелозы, сшитый полимер натриевой соли карбоксиметилцеллюлозы, повидон, кросповидон, крахмалы, целлюлозы, альгинаты и камеди; см. также USP XXII page 1858 (1990). Предпочтительно использовать повидон.

Типичные подходящие противовспенивающие вещества включают смеси гомологичных жидких метилсилоксановых полимеров с силикагелем, выпускаемые под торговым названием Симетикон.

Термин «набухающий в воде пленкообразующий нейтральный или катионогенный сополимерный сложный эфир» в настоящем изобретении означает нейтральные или катионогенные сополимеры этилакрилата и замещенных или незамещенных метил- или этилметакрилатов.

Типичные подходящие набухающие в воде пленкообразующие нейтральные сополимерные сложные эфиры включают нейтральные сополимеры этилакрилата и метилметакрилата, такие как производства Pharma Polymers, компании Huls Group с торговым названием EUDRAGIT^®, EUDRAGIT NE30D и Kollicoat производства BASF Mt Olive, New Jersey. Предпочтительны водные дисперсии, содержащие 30 мас.% нейтральных сополимеров на основе этилакрилата и метилметакрилата (средняя молекулярная масса примерно 800000).

Типичные подходящие набухающие в воде пленкообразующие катионогенные сополимерные сложные эфиры включают катионогенные сополимеры на основе диметиламиноэтилметакрилата и нейтрального метакрилового эфира, такие как сополимеры EUDRAGIT Е производства Pharma Polymers, поставляемые в виде раствора концентрации 12,5% (EUDRAGIT E 12,5) или в виде твердого вещества (EUDRAGIT E 100) и сополимеры четвертичных аммониевых соединений, описанные в USP/NF, как «Amononio methacrylate copolymer, Type «A» and Type «В». Такие сополимеры выпускаются в виде водных суспензий сополимеров акрилового и метакрилового эфиров метакриловой кислоты с низким содержанием (замещением) четвертичных аммониевых групп, присутствующих в виде солей (например, хлоридов четвертичных аммониевых соединений). Тип А и тип В выпускаются в виде водных суспензий концентрации 30% под торговыми названиями EUDRAGIT RL 30D и EUDRAGIT RS 30D соответственно. Предпочтительно использование набухающих в воде пленкообразующих нейтральных сополимерных сложных эфиров на основе этилакрилата и метилметакрилата.

Термин «растворимый в воде модификатор пленки» в настоящем изобретении означает пленкообразующее вещество, которое модифицирует характеристики набухания в воде пленкообразующих нейтральных или катионогенных сополимерных сложных эфиров, используемых в композициях, соответствующих настоящему изобретению. Типичным подходящим растворимым в воде модификатором пленки является целлюлоза низкой вязкости (≤20 сП), такая как гидроксипропилметилцеллюлоза низкой вязкости, гидроксиэтилметилцеллюлоза низкой вязкости, натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы низкой вязкости и полиэтиленгликоль, выбранный из диапазона от полиэтиленгликоля 200 до полиэтиленгликоля 8000.

Для использования в качестве модификатора пленки в первой и второй оболочке предпочтителен полиэтиленгликоль, выбранный из диапазона от полиэтиленгликоля 6000 до полиэтиленгликоля 8000; для использования в каждой оболочке наиболее предпочтительным является полиэтиленгликоль 8000.

Для использования в третьей оболочке предпочтительным является полиэтиленгликоль совместно с гидроксипропилцеллюлозой низкой вязкости. Для использования в третьей или самой наружной пленочной оболочке более предпочтительной является смесь полиэтиленгликоля 8000 и гидроксипропилметилцеллюлозы 2910 с вязкостью 6 сП.

Термин «нерастворимые в воде основные соли кальция, магния и алюминия» в настоящем изобретении означает приемлемые с фармацевтической точки зрения карбонаты, фосфаты, силикаты и сульфаты кальция, магния и алюминия или их смеси. Обычно подходящие приемлемые с фармацевтической точки зрения основные соли включают безводный сульфат кальция, гидраты сульфата кальция, гидраты сульфата магния, двузамещенный фосфат кальция, двузамещенный силикат кальция, трисиликат магния, фосфат магния, силикат алюминия и гидраты фосфата магния, фосфата алюминия; и более предпочтительным является фосфат кальция. Наиболее предпочтительно использование дигидрата двузамещенного фосфата кальция.

В пленочной оболочке гидроксипропилметилцеллюлоза 2910 выступает в качестве пленкообразующего вещества, а полиэтиленгликоли выступают в качестве модификатора пленки. Другие подходящие пленкообразующие полимеры, которые можно использовать, включают гидроксипропилцеллюлозы низкой вязкости (720 сП), метилгидроксиэтилцеллюлозу и натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы.

Пероральная дозировочная композиция, соответствующая настоящему изобретению, также обеспечивает срок годности при хранении более 24 месяцев, например до 36 и 48 месяцев, если таблетки хранят в стандартной упаковке при температуре между 2 и 30°С и относительной влажности окружающей среды, равной 60%.

При изготовлении ядра таблетки повидон растворяют в смеси спирта с водой. Сульфат псевдоэфедрина, гидроксипропилметилцеллюлозу 2208 USP с вязкостью 100000 сП, этилцеллюлозу и двузамещенный фосфат кальция смешивают и гранулируют с помощью водного раствора спирта, содержащего повидон. Гранулы размалывают и сушат до остаточной влажности от 0,5 до 2,0%.

Высушенные гранулы размалывают и смешивают с необходимыми количествами диоксида кремния и стеарата магния. Готовую смесь прессуют с получением композиции внутреннего полимерного матричного ядра.

Оболочку на внутреннее полимерное матричное ядро обычно наносят следующим образом.

Ядра загружают в подходящий бак для нанесения оболочки. В качестве первой оболочки на матричные ядра наносят водную дисперсию талька, симетикона, полиэтиленгликоля 8000 и EUDRAGIT NE30D. Затем на эти матричные ядра с оболочкой наносят дисперсию деслоратадина, симетикона, EUDRAGIT NE30D, полиэтиленгликоля 8000 NF и дисперсию талька. После этого наносят третью оболочку, содержащую дисперсию FD&C голубого №2 алюминиевого лака, содержащего ЭДТА в качестве хелатного реагента, тальк, симетикон, EUDRAGIT NE30D, содержащий гидроксипропилметилцеллюлозу 2910 с вязкостью 6 сП и полиэтиленгликоль 8000 NF. Таблетки с оболочкой маркируют (с помощью черных чернил) и их упаковывают в пластмассовые флаконы и блистеры, предназначенные для хранения при температуре между 2 и 30°С в условиях окружающей среды.

Во время разработки рецептур, соответствующих настоящему изобретению, обнаружено, что исследования растворения in vitro свидетельствуют о том, что при увеличении рН, в особенности при значениях рН>7,5, и скорость выделения деслоратадина, и концентрация деслоратадина уменьшаются по сравнению со значениями для таблетки, содержащей 5 мг деслоратадина. Исследования in vivo показали, что Tmax превышает 4 часа и что процесс всасывания деслоратадина в значительной степени протекает в тонкой кишке, среда в которой является щелочной (значения рН>7,0).

Обнаружено, что можно усилить выделение деслоратадина, увеличив содержание гидроксипропилметилцеллюлозы и уменьшив во второй пленочной оболочке, включающей деслоратадин, содержание пластифицирующих реагентов, например полиэтиленгликоля 8000, и смазывающих веществ, например талька (см. Пример 4).

В другом предпочтительном варианте осуществления для обеспечения приемлемого фармакокинетического профиля эффективное количество деслоратадина во второй пленочной оболочке увеличивали до 6,0 мг, а количество талька уменьшали (примерно на 1,12 мг) (см. Пример 3 и таблицу 3).

Для твердых пероральных дозировочных композиций, соответствующих настоящему изобретению, максимум средних геометрических значений концентрации псевдоэфедрина (ПЭС) в плазме устанавливается равным от примерно 345 до примерно 365 нг/мл за время (Tmax) от примерно 7,60 до примерно 8,40 ч; максимум средних геометрических значений концентрации деслоратадина (ДЛ) в плазме устанавливается равным от примерно 2,10 до примерно 2,45 нг/мл до примерно 2,45 нг/мл, предпочтительно - от 2,15 до примерно 2,35 нг/мл за время (Tmax) от примерно 4,0 до примерно 4,5 ч, а максимум средних геометрических значений концентрации 3-гидроксидеслоратадина (3-ОН-ДЛ) в плазме устанавливается равным от примерно 0,75 до примерно 1,15 нг/мл, предпочтительно - от примерно 0,85 до примерно 1,05 нг/мл, а более предпочтительно - от примерно 0,88 до примерно 1,02 нг/мл за время (Tmax) от примерно 5,50 до примерно 6,25 ч после приема разовой дозы указанной композиции здоровыми людьми.

Фармакокинетическое испытание №1

Фармакокинетической задачей этого испытания являлось определение биологической доступности и биологической эквивалентности деслоратадина (ДЛ), 3-ОН-ДЛ и псевдоэфедрина (ПЭС), взятых из композиции Примера 2 (5 мг ДЛ/240 мг ПЭС) настоящей заявки в сравнении с содержащей 5 мг композицией Примера 11 патента США №6100274 (ПСШ '274) и ядром пролонгированного действия, содержащим псевдоэфедрин, которые являлись контрольными. Это испытание являлось Фазой 1 открытого трехпараметрического перекрестного испытания со случайной выборкой с использованием однократных доз и семидневными подготовительными периодами, обеспечивающими выведение из организма принимавшихся ранее препаратов, соблюдавшимися между всеми курсами лечения. Тридцать шесть здоровых мужчин и женщин проходили все указанные ниже курсы лечения в порядке, определяемом случайными числами, генерируемыми компьютером:

Курс лечения А:	Одна таблетка Примера 2: 5 мг ДЛ/240 мг ПЭС.
Курс лечения В:	Одна таблетка Примера 11 из ПСШ '274: 5 мг ДЛ.
Курс лечения С:	Одна доза в 240 мг сульфата псевдоэфедрина (овальное ядро пролонгированного действия с сульфатом пссвдоэфедрина из Claritin® D-24 с оболочкой из плацебо Clantm® D-24).

Таблетки принимали со 180 мл (6 жидких унций) негазированной воды комнатной температуры. Таблетки проглатывали в цельном виде, не разжевывая и не размалывая. После приема проводили обследование полости рта, чтобы убедиться в том, что испытуемый проглотил таблетку. Испытуемые не принимали пищу до завершения четырехчасового обследования. Во время этого периода голодания разрешали питье воды, исключая два часа после приема дозы. Испытуемые не спали и сидели в прямом положении в амбулатории в течение четырех часов после приема дозы. Все испытуемые оставались в исследовательском центре до завершения проводившихся в течение 120 часов отбора проб крови, изучения важнейших симптомов и проведения лабораторных испытаний.

Последовательные пробы крови (10 мл) собирали в пробирки, содержащие гепарин в качестве антикоагулянта, в следующие моменты времени: 0 (перед приемом дозы), через 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 36, 48, 60, 72, 96 и 120 часов после приема дозы. В течение четырех часов после приема дозы не разрешали прием пищи. В течение часа до приема дозы и часа после ее приема не давали пить воду, исключая 120 мл, назначаемых вместе с препаратом. Концентрации псевдоэфедрина в плазме определяли с помощью аттестованной жидкостной хроматографии с тандемной масс-спектрометрией (ЖХ/МС/МС) с нижним пределом определения (НПО), равным 10,0 нг/мл, и диапазоном линейности от 10,0 до 400 нг/мл. Соответствующие средние значения фармакокинетических параметров приведены в таблице 1.

Средние значения Cmax для ДЛ после приема таблетки ДЛ, соответствующей Примеру 2 настоящего изобретения, и таблетки, содержащей 5 мг деслоратадина, соответствующей Примеру 11 патента США 6100274, равнялись 1,79 и 2,23 нг/мл соответственно и устанавливались по истечении средних значений Tmax, равных 6,78 и 5,10 часов соответственно.

Таблица 1.
Средние (% CV^a) значения фармакокинетических параметров ДЛ и 3-ОН-ДЛ для здоровых испытуемых после приема разовой пероральной дозы ДЛ D-24 и ДЛ
	ДЛ
	Пример 2-5 мг/240 мг (Курс лечения А)		Пример 11 ПСШ '274-5 мг (Курс лечения В)
Параметр (единицы)	Среднее значение	% CV	Среднее значение	% CV
Cmax (нг/мл)	1,79	35,8	2,23	34,8
Tmax (ч)	6,78	57,3	5,10	52,5
	3-ОН-ДЛ
	Пример 2-D-24 5 мг/240 мг (Курс лечения А)		Пример 11 ПСШ '274-5 мг (Курс лечения В)
	Среднее значение	% CV	Среднее значение	% CV
Cmax (нг/мл)	0,695	59,4	0,832	55,2
Tmax (ч)	6,09^b	32,7	4,96^b	31,4

а: % CV - это коэффициент вариации, выраженный в процентах, который является относительной мерой изменчивости. См. Steele and Torrie, «Principles and Procedures of Statistics», (1980) 2^nd Edition, McGraw-Hill, NY, at page 27.

b: n=35.

Средние значения Cmax для 3-ОН-ДЛ после приема таблетки 5 мг ДЛ/240 мг ПЭС, соответствующей Примеру 2 настоящего изобретения, и таблетки, содержащей 5 мг деслоратадина, соответствующей Примеру 11 патента США 6100274, равнялись 0,695 и 0,832 нг/мл соответственно и устанавливались по истечении средних значений Tmax, равных 6,09 и 4,96 часов соответственно. Пиковая концентрация 3-ОН-ДЛ немного уменьшалась в соответствии с периодами полувыведения, равными 29,6 часов после приема таблетки 5 мг ДЛ/240 мг ПЭС, соответствующей Примеру 2 настоящего изобретения, и 29,5 после приема таблетки, содержащей 5 мг деслоратадина, соответствующей Примеру 11 патента США 6100274.

Статистическое сопоставление значение Cmax и ППК(tf) (ППК - площадь под кривой, tf - время биологического полувыведения) после приема таблетки, соответствующей Примеру 2 настоящего изобретения, и таблетки, содержащей 5 мг деслоратадина, соответствующей Примеру 11 патента США 6100274, проводили по данным для концентраций ДЛ и 3-ОН-ДЛ в плазме.

Полученные результаты показали, что 90% доверительные интервалы для ДЛ и 3-ОН-ДЛ не соответствуют рекомендованным для Cmax и ППК(tf) значениям биологической эквивалентности, равным 80-125%. Для испытуемых, для которых нельзя было определить ППК(I), доверительные интервалы ДЛ для ППК(I) не соответствовали рекомендованным значениям биологической эквивалентности, равным 80-125%. Однако доверительные интервалы 3-ОН-ДЛ для ППК(tf) соответствовали рекомендованным значениям биологической эквивалентности, равным 80-125%.

Средние значения фармакокинетических параметров для псевдоэфедрина приведены в таблице 2.

Таблица 2.
Средние (% CV^a) значения фармакокинетических параметров псевдоэфедрина для здоровых испытуемых после приема разовой пероральной дозы таблеток ДЛ D-24 и 240 мг сульфата псевдоэфедрина (овальное ядро пролонгированного действия с псевдоэфедрином из Ciaritin® D-24 с оболочкой из плацебо Ctaritin® D-24) (n=36)
	Псевдоэфедрин
	Пример 2 настоящей заявки - 5 мг/240 мг		Сульфат псевдоэфедрина (овальное ядро пролонгированного действия с псевдоэфедрином из Ciaritin® D-24)
	Среднее значение	% CV	Среднее значение	% CV
Cmax (нг/мл)	328	25	349	18,1
Tmax (ч)	8,42	34	7,36	36,3
ППК(11) (нг-ч/мл)	6438	42	6225	38,5
tf/2 (ч)	44,0	37	40,0	25,8
ППК(I) (нг-ч/мл)	6780	40	6452	37,3
tf/2 (ч)	10,3	148	7,25	21,6

a: % CV - это коэффициент вариации, выраженный в процентах, который является относительной мерой изменчивости. См. Steele and Tome, «Principles and Procedures of Statistics», (1980) 2^nd Edition, McGraw-Hill, NY, at page 27.

Средние значения Cmax для псевдоэфедрина после приема таблетки (5 мг ДЛ/240 мг ПЭС), соответствующей Примеру 2, или ядра пролонгированного действия, содержащего 240 мг сульфата псевдоэфедрина, равнялись 328 и 349 нг/мл соответственно. Проведено статистическое сопоставление значение Cmax и ППК(tf) для ДЛ D-24 (5 мг/240 мг) и 240 мг сульфата псевдоэфедрина (ядро пролонгированного действия). Возможность обнаружить составляющее 20% различие в воздействии препаратов при α-критерии, равном 0,05 (двустороннем), по представленным в логарифмическом масштабе Cmax и ППК(tf) равнялась 100 и 93% соответственно.

90% доверительные интервалы для псевдоэфедрина соответствуют рекомендованным для Cmax и ППК(tf) значениям биологической эквивалентности, равным 80-125%. Для испытуемых, для которых можно было определить ППК(I), доверительные интервалы ДЛ для ППК(I) также соответствовали рекомендованным значениям, равным 80-125%.

Фармакокинетическое испытание №2

Испытуемые находились в исследовательском центре в течение не менее 12 часов до начала проведения всех курсов лечения (день 1). Утром в день 1 после голодания ночью в течение десяти часов каждый испытуемый проходил один из приведенных ниже курсов лечения в соответствии с его/ее номером и периодом испытания:

Курс лечения А:	Одна таблетка (5 мг ДЛ/240 мг ПЭС) Примера 2 настоящей заявки.
Курс лечения В:	Одна таблетка (6 мг ДЛ/240 мг ПЭС) Примера 3 настоящей заявки.
Курс лечения С:	Одна таблетка, содержащая 5 мг ДЛ, Примера 11 из ПСШ '274 плюс одна таблетка, содержащая 240 мг ПЭС (овальное ядро пролонгированного действия с пеевдоэфедрином).

Использовали методику испытания, сроки взятия проб крови и аналитические методики, описанные в Испытании №1.

Средние значения фармакокинетических параметров приведены в таблице 3. Возможность обнаружить составляющее 20% различие в воздействии ДЛ при α-критерии, равном 0,05 (двустороннем), по представленным в логарифмическом масштабе ППК(tf), ППК(I) и Cmax и равнялась 89, 90 и 88% соответственно.

Таблица 3.
Средние (% CV¹) значения фармакокинетических параметров ДЛ, 3-ОН-ДЛ и псевдоэфедрина для здоровых взрослых испытуемых (n=42) после приема разовой пероральной дозы таблеток ДЛ, соответствующих Примеру 2 (5 мг ДЛ/240 мг ПЭС), Примеру 3 (6 мг ДЛ/240 мг ПЭС), или таблетки, содержащей 5 мг ДЛ, соответствующей ПСШ '274, плюс одной таблетки, содержащей 240 мг ПЭС
Курс лечения	ДЛ
Курс лечения	Cmax (нг/мл)/CV		Tmax (ч)/CV
А²	1,91	44	4,89	52
В³	2,35	43	4,33	50
C⁴	2,28	40	3,87	67
Курс лечения	3-ОН-ДЛ
Курс лечения	Cmax (нг/мл)/CV		Tmax (ч)/CV
А²	0,77	28	6,67	52
В³	1,00	39	6,12	48
C⁴	0,93	31	5,68	58
Курс лечения	Псевдоэфедрин
Курс лечения	Cmax (нг/мл)/CV		Tmax (ч)/CV
А²	353	30	7,71	45
В³	362	28	8,14	46
C⁴	349	22	8,31	47

1. % CV - это коэффициент вариации, выраженный в процентах, который является относительной мерой изменчивости. См. Steele and Tome, «Principles and Procedures of Statistics», (1980) 2^nd Edition, McGraw-Hill, NY, at page 27.

2. Курс лечения А = Одна таблетка Примера 2 (5 мг/240 мг).

3. Курс лечения В = Одна таблетка Примера 3 (6 мг/240 мг).

4. Курс лечения С = Одна таблетка Примера 11 из патента США 6100274, содержащая 5 мг ДЛ, плюс одна таблетка, содержащая 240 мг псевдоэфедрина.

Эти результаты показывают, что по данным о концентрациях 3-ОН-ДЛ в плазме таблетка (5 мг/240 мг), соответствующая Примеру 2, не эквивалентна таблетке, содержащей 5 мг ДЛ, соответствующей Примеру 11 ПСШ '274, и что таблетка 6 мг ДЛ/240 мг ПЭС, соответствующая Примеру 3, и таблетка, содержащая 5 мг ДЛ, соответствующая Примеру 11 ПСШ '274, являются биологически эквивалентными.

Эти результаты показывают, что биологическая эквивалентность псевдоэфедрина в композициях, соответствующих Примерам 2 и 3, улучшена по сравнению с контрольным продуктом.

Фармакокинетическое испытание №3

В этом открытом трехпараметрическом перекрестном испытании со случайной выборкой с использованием однократных доз участвовали сорок здоровых добровольцев. После голодания ночью в течение десяти часов испытуемых с помощью случайной выборки распределяли по следующим курсам лечения:

Курс лечения А:	6 мг ДЛ/240 мг ПЭС Примера 4 настоящей заявки.
Курс лечения В:	5 мг ДЛ Примера 11 из ПСШ '274 плюс 240 мг сульфата псевдоэфедрина.

При проведении указанных выше курсов лечения использовали процедуры, описанные в Испытании №1.

Средние значения фармакокинетических параметров для ДЛ, 3-ОН-ДЛ и псевдоэфедрина приведены в таблице 4.

Таблица 4
Средние (% CV¹) значения фармакокинетических параметров ДЛ, 3-ОН-ДЛ и псевдоэфедрина для здоровых взрослых, испытуемых (n=40) после приема разовой дозы таблеток D-24, содержащей 5 мг, соответствующих Примеру 4 или одной таблетки, содержащей 4 мг ДЛ, соответствующей ПСШ '274, плюс одной таблетки, содержащей 240 мг ПЭС
Курс лечения	ДЛ
	Cmax (нг/мл)/CV		Tmax (ч)/CV
А²	2,15	41	4,13	66
В³	2,30	44	4,83	62
Курс лечения	3-ОН-ДЛ
	Cmax (нг/мл)/CV		Tmax (ч)/CV
А²	0,89	48	5,60	42
В³	1,07	35	6,10	37
Курс лечения	Псевдоэфедрин
	Cmax (нг/мл)/CV		Tmax (ч)/CV
А²	382	34	7,83	29
В³	399	32	8,43	36

2. Курс лечения А = Одна таблетка Примера 4 настоящей заявки (5 мг ДЛ/240 мг ПЭС).

3. Курс лечения В = Одна таблетка Примера 11 из патента США 6100274, содержащая 5 мг ДЛ, плюс одна таблетка, содержащая 240 мг псевдоэфедрина.

Пример 1

Этот пример иллюстрирует приготовление предпочтительной пероральной дозировочной композиции, соответствующей настоящему изобретению. Компоненты и необходимые их количества указаны ниже.

1. Матричное ядро

А. Способ изготовления:

1. Повидон растворяют в смеси 3 ч. спирта и 1 ч. очищенной воды.

2. В подходящий бак для перемешивания помещают сульфат псевдоэфедрина, гидроксипропилметилцеллюлозу 2208, этилцеллюлозу и двузамещенный фосфат кальция и перемешивают в атмосфере азота.

3. Смесь, полученную на Стадии 2, гранулируют с помощью раствора, полученного на Стадии 1, и с целью разрушения крупных кусков мокрые гранулы обрабатывают на походящем оборудовании для размола.

4. Мокрые гранулы сушат при температуре примерно 70°С в подходящей установке для обработки в псевдоожиженном слое до остаточной влажности от 0,5 до 2,0%, которую определяют с помощью рычажных весов со шкалой, проградуированной в процентах влажности, или эквивалентных.

5. Высушенные гранулы обрабатывают на походящем оборудовании для размола.

6. К высушенным и размолотым гранулам прибавляют необходимые количества диоксида кремния и стеарата магния и перемешивают.

7. Смесь прессуют на подходящем таблетирующем прессе.

На матричные ядра наносят оболочки следующим образом.

А. Приготовление дисперсий и растворов для нанесения оболочек.

1. Раствор для нанесения первой пленочной оболочки

(1) В порции очищенной воды диспергируют симетикон и полиэтиленгликоль 800 и перемешивают до полного растворения.

(2) К продукту, полученному на Стадии 1, прибавляют оставшуюся очищенную воду и тальк; полученную таким образом суспензию перемешивают при комнатной температуре до образования однородного состояния.

(3) Однородную суспензию, полученную таким образом на Стадии 2, при перемешивании медленно прибавляют к дисперсии EUDRAGIT NE30D и образовавшуюся смесь перемешивают до образования однородной дисперсии. Дисперсию пропускают через сито.

(4) Дисперсию распыляют на матричные ядра, которые помещены во

вращающийся бак и температура которых поддерживается равной 40±5°С.

(5) Охлажденные матричные ядра сушат во вращающемся баке.

2. Дисперсия для нанесения второй пленочной оболочки

(1) В порции очищенной воды диспергируют симетикон и полиэтиленгликоль 800. Прибавляют дополнительное количество воды и при комнатной температуре перемешивают дисперсию до полного растворения.

(2) К дисперсии, полученной на Стадии 1, медленно прибавляют деслоратадин и перемешивают до образования однородной дисперсии. К полученной таким образом однородной дисперсии прибавляют тальк и продолжают перемешивание до образования однородной дисперсии.

(3) Дисперсию, полученную на Стадии 2, прибавляют к дисперсии EUDRAGIT NE30D и перемешивают до образования однородной дисперсии. Дисперсию пропускают через сито.

(4) Необходимое количество дисперсии, полученной на Стадии 3, распыляют на матричные ядра с первой оболочкой, помещенные во вращающийся бак и обладающие температурой 25-27°С.

(5) Матричные ядра сушат во вращающемся баке.

3. Раствор для нанесения третьей пленочной оболочки

(1) К горячей (75°С) очищенной воде прибавляют гидроксипропилметилцеллюлозу 2910 и перемешивают до образования раствора. Полученный таким образом раствор охлаждают до комнатной температуры.

(2) В отдельной емкости к очищенной воде прибавляют симетикон и полиэтиленгликоль 8000 и продолжают перемешивать до образования раствора.

(3) К раствору, полученному на Стадии 2, прибавляют тальк и продолжают перемешивать до образования однородной дисперсии.

(4) К дисперсии, полученной на Стадии 3, прибавляют раствор, полученный на Стадии 1, и продолжают перемешивание до образования однородной дисперсии.

(5) К очищенной воде, находящейся в третьей емкости, прибавляют FD&C голубой №2 алюминиевый лак, содержащий ЭДТА (этилендиаминтетрауксусная кислота) в качестве хелатного реагента, и перемешивают до образования раствора.

(6) К дисперсии, полученной на Стадии 4, прибавляют раствор синего лака, полученный на Стадии 5, и перемешивают до образования однородной смеси.

(7) К дисперсии EUDRAGIT NE30D медленно прибавляют смесь, полученную на Стадии 6, и продолжают перемешивание до образования однородной смеси.

(8) Дисперсию, полученную на Стадии 6, пропускают через сито 60 меш.

(9) Необходимое количество дисперсии, полученной на Стадии 8, распыляют на матричные ядра с двумя оболочками, помещенные во вращающийся бак и обладающие температурой 35-45°С.Обладающие формой таблеток матричные ядра с тремя оболочками сушат во вращающемся баке.

(10) Полученные таким образом таблетки извлекают из бака и дополнительно сушат в течение 16 часов при 40°С.

Пример 2

Следующую более предпочтительную композицию, соответствующую настоящему изобретению, готовят в соответствии с процедурой, описанной выше в Примере 1.

1. Матричное ядро

3. Оболочки матричного ядра

1. Первая пленочная оболочка

Компонент	мг в таблетке
Деслоратадин	5,0
Симетикон	0,28
Полиэтиленгликоль 8000	1,83
Тальк NF	7,00
Нейтральный сополимер этилакрилат/метилакрилат	6,09
Всего для второй оболочки 20,20 мг

3. Третья пленочная оболочка

Компонент	мг в таблетке
Гидроксипропилметилцеллюлоза 2910 USP, вязкость 6 сП	2,09
Тальк NF	5,79
Нейтральный сополимер этилакрилат/метилакрилат	4,18
Полиэтилснгликоль 8000 NF	0,42
Симетикон	0,11
Краситель Spectra Spray Med Blue	3,65
Всего для третьей оболочки	16,24
Приближенная полная масса трех оболочек	42,37 мг
Приближенная масса таблетки (матричное ядро и три оболочки)	842,97 мг

Профиль растворения таблеток Примера 1 in vitro исследовали при перемешивании в 0,1 н. растворе HCl при 37°С (1-й час), а затем при перемешивании в фосфатном буферном растворе с рН=7,5 при 37°С. 80% деслоратадина, находящегося в оболочке, растворялось в течение первых 30 минут, а полная доза сульфата псевдоэфедрина, находящегося в матричном ядре, медленно выделялась по механизмам разрушения и растворения в течение периода, равного не менее 16 часам.

Пример 3

Следующие более предпочтительные композиции, соответствующие настоящему изобретению, готовят в соответствии с процедурой, описанной выше в Примере 1.

1. Матричное ядро

4. Оболочки матричного ядра

1. Первая пленочная оболочка

3. Третья пленочная оболочка

Пример 4

1. Матричное ядро

5. Оболочки матричного ядра

1. Первая пленочная оболочка

3. Третья пленочная оболочка

Аналогичных результатов следовало ожидать, когда вместо сульфата псевдоэфедрина использовали обеспечивающее противоотечное воздействие количество другой приемлемой с фармацевтической точки зрения соли псевдоэфедрина, например гидрохлорида псевдоэфедрина.

Композиции, соответствующие настоящему изобретению, применимы для лечения аллергических и/или воспалительных состояний кожи (например, крапивницы) и верхних и нижних дыхательных путей, включая назальные и неназальные симптомы сезонного аллергического ринита, включая отек в носу, у пациента, нуждающегося в таком лечении. Точная дозировка и режим приема лекарственного препарата могут меняться лечащим врачом в соответствии с приведенными в настоящем изобретении указаниями в зависимости от потребностей пациента, например, возраста, пола пациента и тяжести подвергаемого лечению аллергического и/или воспалительного состояния. Определение правильной дозировки и режима приема лекарственного препарата для конкретного пациента возлагается на лечащего врача.

Хотя выше с помощью примеров представлен целый ряд предпочтительных реализаций настоящего изобретения, ясно, что объем настоящего изобретения должен определяться прилагаемой формулой изобретения.

Claims

1. Твердая пероральная дозированная композиция пролонгированного действия с пленочной оболочкой для лечения пациентов с признаками аллергического и/или воспалительного состояния, включающая (а) ядро, содержащее эффективное количество псевдоэфедрина или его приемлемой с фармацевтической точки зрения соли, и (b) пленочную оболочку, равномерно покрывающую ядро, отличающаяся тем, что содержит (с) вторую пленочную оболочку, равномерно покрывающую пленочную оболочку (b) и содержащую эффективное количество деслоратадина, причем количество пссвдоэфедрина или его приемлемой с фармацевтической точки зрения соли является достаточным для обеспечения максимума средних геометрических значений концентрации псевдоэфедрина в плазме, равного от примерно 345 до примерно 365 нг/мл, за время от примерно 7,60 до примерно 8,40 ч, а количество деслоратадина является достаточным для обеспечения максимума средних геометрических значений концентрации деслоратадина в плазме, равного от примерно 2,10 до примерно 2,45 нг/мл, за время от примерно 4,0 до примерно 4,5 ч после приема разовой дозы указанной композиции.

2. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что количество деслоратадина достаточно для обеспечения максимума средних геометрических значений концентрации 3-гидроксидеслоратадина в плазме, равного от примерно 0,75 до примерно 1,15 нг/мл, за время от примерно 5,50 до примерно 6,25 ч после приема разовой дозы указанной композиции.

3. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что (а) ядро содержит:

(1) обеспечивающее пролонгированное действие количество псевдоэфедрина или его приемлемой с фармацевтической точки зрения соли;

(2) полимерную матрицу;

(3) не растворимую в воде основную соль кальция, магния или алюминия;

(4) связующее;

(5) смазывающее вещество и необязательно

(6) вещество, придающее скользкость,

и тем, что (b) первая пленочная оболочка, равномерно покрывающая матричное ядро, содержит:

(2) смазывающее вещество;

(3) модификатор пленки и необязательно

(4) противовспенивающее вещество,

и тем, что (с) вторая пленочная оболочка, равномерно покрывающая первую оболочку, содержит:

(1) эффективное количество деслоратадина, достаточное для обеспечения максимума средних геометрических значений концентрации деслоратадина в плазме, равного от примерно 2,10 до примерно 2,45 нг/мл, за время от примерно 4,0 до примерно 4,5 ч после приема разовой дозы указанной композиции;

(3) смазывающее вещество;

(4) растворимый в воде модификатор пленки и необязательно

(5) противовспенивающее вещество.

4. Композиция по п.3, отличающаяся тем, что количество деслоратадина достаточно для обеспечения максимума средних геометрических значений концентрации 3-гидроксидеслоратадина в плазме, равного от примерно 0,75 до примерно 1,15 нг/мл, за время от примерно 5,50 до примерно 6,25 ч после приема разовой дозы указанной композиции.

5. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что твердая пероральная дозированная композиция пролонгированного действия с пленочной оболочкой содержит менее примерно 2% N-формилдеслоратадина.

6. Композиция по п.3, отличающаяся тем, что она дополнительно включает третью пленочную оболочку, равномерно покрывающую вторую пленочную оболочку, причем указанная третья пленочная оболочка содержит:

(1) приемлемый с фармацевтической точки зрения краситель;

(3) смазывающее вещество;

(4) хотя бы один растворимый в воде модификатор пленки и необязательно

(5) противовспенивающее вещество.

7. Композиция по п.6, отличающаяся тем, что растворимый в воде модификатор пленки представляет собой гидроксипропилметилцеллюлозу низкой вязкости, гидроксиэтилметилцсллюлозу или натриевую соль карбоксимстилцеллюлозы, или полиэтиленгликоль, выбранный из диапазона от полиэтиленгликоля 200 до полиэтиленгликоля 8000, или их смеси.

8. Композиция по п.3, отличающаяся тем, что не растворимая в воде основная соль кальция, магния или алюминия, содержащаяся в матричном ядре, представляет собой карбонат, фосфат, силикат или сульфат кальция, магния и алюминия или их смеси.

9. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что матричное ядро содержит, мг:

Сульфат псевдоэфедрина от примерно 120 до примерно 360 Гидроксипропилметилцеллюлозу 2208 с вязкостью 100000 сП от примерно 160 до примерно 480 Этилцеллюлозу от примерно 40 до примерно 120 Дигидрат двузамещенного фосфата кальция от примерно 56 до примерно 162 Повидон(поливинилпирролидон) от примерно 20 до примерно 60 Диоксид кремния от примерно 6 до примерно 12 Стеарат магния от примерно 2 до примерно 6 Диапазон масс матричного ядра: от примерно 400 до примерно 1200

10. Композиция по п.3, отличающаяся тем, что первая пленочная оболочка содержит:

(3) полиэтиленгликоль, выбранный из диапазона от полиэтиленгликоля 200 до полиэтиленгликоля 8000; необязательно

(4) приемлемую с фармацевтической точки зрения смесь гомологичных жидких метилсилоксановых полимеров с силикагелем.

11. Композиция по п.3, отличающаяся тем, что вторая пленочная оболочка содержит:

(4) полиэтиленгликоль, выбранный из диапазона от полиэтиленгликоля 200 до полиэтиленгликоля 8000; необязательно

12. Композиция по п.2, отличающаяся тем, что дополнительно содержит третью пленочную оболочку, включающую:

(3) эффективное количество растворимого в воде модификатора пленки, представляющего собой гидроксипропилметилцеллюлозу низкой вязкости, гидроксиэтилметилцеллюлозу, или натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы, или полиэтиленгликоль, выбранный из диапазона от полиэтиленгликоля 200 до полиэтиленгликоля 8000, или их смеси;

(4) приемлемый с фармацевтической точки зрения краситель и необязательно

13. Композиция по п.11, отличающаяся тем, что количество деслоратадина достаточно для обеспечения максимума средних геометрических значений концентрации 3-гидроксидеслоратадина в плазме, равного от примерно 0,75 до примерно 1,15 нг/мл, за время от примерно 5,50 до примерно 6,25 ч после приема разовой дозы указанной композиции.

14. Твердая пероральная дозированная композиция пролонгированного действия с пленочной оболочкой для лечения пациентов с признаками аллергического и/или воспалительного состояния, включающая (а) ядро, содержащее эффективное количество псевдоэфедрина или его приемлемой с фармацевтической точки зрения соли и (b) первую пленочную оболочку, равномерно покрывающую ядро, отличающаяся тем, что содержит (с) вторую пленочную оболочку, равномерно покрывающую пленочную оболочку (b) и содержащую эффективное количество деслоратадина, причем количество псевдоэфедрина или его приемлемой с фармацевтической точки зрения соли является достаточным для обеспечения максимума средних геометрических значений концентрации псевдоэфедрина в плазме, равного от примерно 345 до примерно 365 нг/мл, за время от примерно 7,60 до примерно 8,40 ч, а количество деслоратадина является достаточным для обеспечения максимума средних геометрических значений концентрации деслоратадина в плазме, равного от примерно 2,10 до примерно 2,45 нг/мл, за время от примерно 4,0 до примерно 4,5 ч, и для обеспечения максимума средних геометрических значений концентрации 3-гидроксидеслоратадина в плазме, равного от примерно 0,75 до примерно 1,15 нг/мл, за время от примерно 5,50 до примерно 6,25 ч после приема разовой дозы указанной композиции.