SK287684B6

SK287684B6 - Pevná orálna farmaceutická dávková forma s predĺženým uvoľňovaním

Info

Publication number: SK287684B6
Application number: SK1967-2000A
Authority: SK
Inventors: Jim H. Kou
Original assignee: Schering Corporation
Priority date: 1999-12-20
Filing date: 2000-12-19
Publication date: 2011-06-06
Also published as: BR0006403A; AU2009200460A1; AU2005203771A1; ES2341751T3; CY1110693T1; PT1112738E; HK1034453A1; WO2001045668A3; CA2329217C; KR101234940B1; EP1112738A3; EP1112738A2; US20060159761A1; SA06270069B1; DE60044117D1; SA01210741A; EP2196195A3; KR100936572B1; JP2001172174A; SI1112738T1

Abstract

Pevná orálna farmaceutická dávková forma s predĺženým uvoľňovaním obsahuje: a) dreň obsahujúcu účinné množstvo pseudoefedrínu alebo jeho farmaceuticky prijateľnej soli, b) prvú vrstvu obalu pokrývajúcu dreň a obsahujúcu neutrálny alebo katiónový kopolymérny ester napučiavajúci vo vode, ktorý tvorí film, látku modifikujúcu film a mastivo, a c) druhú vrstvu obalu pokrývajúcu prvú vrstvu a obsahujúcu účinné množstvo dezloratadínu.

Description

Oblasť techniky

Tento vynález sa týka pevnej orálnej farmaceutickej dávkovej formy s predĺženým uvoľňovaním, ktorá obsahuje látku znižujúcu prekrvenie nosa, napríklad pseudoefedrín, s kontrolovaným uvoľňovaním v jadre a vo vonkajšej obalovej vrstve s nesedatívnym antihistaminikom, dezloratadínom. Pevné prípravky na orálne podávanie podľa tohto vynálezu sú užitočné na liečenie pacientov, ktorí vykazujú príznaky a symptómy spojené s alergickými a/alebo zápalovými stavmi, akými je bežná nádcha, rovnako tak ako príznaky a symptómy spojené s alergickými a/alebo zápalovými stavmi kože alebo horných a dolných dýchacích ciest, akými sú alergická rinitída a prekrvenie nosa, respiračné choroby horných dýchacích ciest, alergická rinitída a prekrvenie nosa.

Doterajší stav techniky

Dezloratadín, nazývaný tiež dezkarbetoxyloratadín, je opísaný v americkom patente US 4 659716 ako nesedatívne antihistaminikum užitočné ako antialergická látka. Americký patent US 6 100 274 opisuje prípravky obsahujúce dezloratadín. Americký patent US 5 595 997 opisuje metódy a prípravky na liečenie symptómov sezónnej alergickej rinitídy s použitím dezloratadínu. Dezloratadín sa po orálnej absorpcii hydroxyluje v polohe 3 za vzniku metabolitu 3-hydroxydezloratadínu.

Americké patenty US 4 990 535 a US 5 100 675 opisujú obalenú tabletku s predĺženým uvoľňovaním podávanú dvakrát denne, kde vrstva obalu tabletky je tvorená dezkarbetoxyloratadínom a hydrofilným polymérom polyetylénglykolom, a jadro tabletky je tvorené acetaminofénom, pseudoefedrínom alebo jeho soľou, napučiavajúcim hydrofilným polymérom a farmaceutický prijateľnými vehikulami.

Americký patent US 5 314 697 opisuje tabletku s predĺženým uvoľňovaním obsahujúcu matricovú dreň tvorenú pseudoefedrín sulfátom a vrstva obalu tabletky je tvorená loratadinom.

Žiadna z predchádzajúcich technik neopisuje obalený pevný prípravok podávaný jedenkrát denne.

Preto je potrebný úspešný vývoj takéhoto produktu na podávanie jedenkrát denne s formuláciou dezloratadín-pseudoefedrín, ktorý by dosiahol profil uvoľňovania pseudoefedrínovej zložky v predĺženom čase, dlhšom ako 12 hodín, výhodnejšie aspoň 16 hodín a zároveň by udržal účinnú jedenkrát denne podávanú dávku dezloratadínu.

Pre pacientov by bolo potrebné, aby existoval prípravok s predĺženým uvoľňovaním dezloratadínpseudoefedrínu, ktorý by bol účinný a bezpečný, pokiaľ sa podá jedenkrát denne na liečenie a/alebo zmiernenie príznakov a symptómov spojených s bežnou nádchou, rovnako ako s alergickými a/alebo zápalovými stavmi kože alebo horných a dolných dýchacích ciest, akými sú sezónna alergická rinitída a prekrvenie nosa.

Podstata vynálezu

Objavilo sa, že účinná denná dávka dezloratadínu sa dosiahne podávaním produktu dezloratadín-pseudoefedrín, ktorý má profil uvoľňovania pre pseudoefedrín dlhší ako 12 hodín, výhodnejšie dlhší ako 16 hodín, jedenkrát denne.

Tento vynález poskytuje pevnú orálnu farmaceutickú dávkovú formu s predĺženým uvoľňovaním, ktorá obsahuje: a) dreň obsahujúcu účinné množstvo pseudoefedrínu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli, b) prvú vrstvu obalu pokrývajúcu dreň a obsahujúcu neutrálny alebo katiónový kopolymémy ester napučiavajúci vo vode, ktorý tvorí film, látku modifikujúcu film a mastivo, a c) druhú vrstvu obalu pokrývajúcu prvú vrstvu a obsahujúcu účinné množstvo dezloratadínu. Dávka pseudoefedrínu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli je účinná tak, že vznikne geometrická maximálna koncentrácia pseudoefedrínu v plazme približne 345 ng/ml až 365 ng/ml v čase približne 7,6 až 8,4 h, a množstvo dezloratadínu je účinné tak, že vznikne geometrická maximálna koncentrácia v plazme približne 2,1 ng/ml až 2,45 ng/ml v čase približne 4 až 4,5 h po podaní jednej dávky uvedeného prípravku.

Výhodné uskutočnenie pevnej orálnej farmaceutickej dávkovej formy s predĺženým uvoľňovaním podľa tohto vynálezu tiež vytvára geometrickú maximálnu koncentráciu 3-hydroxydezloratadínu v plazme približne 0,75 ng/ml až 1,15 ng/ml v čase približne 5,5 až 6,25 h po podaní jednej dávky uvedeného prípravku.

Ešte výhodnejšie uskutočnenie pevnej orálnej farmaceutickej dávkovej formy s predĺženým uvoľňovaním podľa tohto vynálezu vytvára geometrickú maximálnu koncentráciu dezloratadínu vplazme približne 2,1 ng/ml až 2,45 ng/ml v čase okolo 4 až 4,5 h a geometrickú maximálnu koncentráciu 3-hydroxydezloratadínu v plazme približne 0,75 ng/ml až 1,15 ng/ml v čase približne 5,5 až 6,25 h po podaní jednej dávky uvedeného prípravku.

Znamená to, že vo výhodnom uskutočnení poskytuje tento vynález pevnú orálnu farmaceutickú dávkovú formu s predĺženým uvoľňovaním tvorenú terapeuticky účinným množstvom pseudoefedrínsulfátu v dreni a účinným množstvom dezloratadínu vo vrstve obalu. Toto množstvo udržiava požadované farmakokinetické hodnoty dezloratadínu, 3-hydroxydezloratadínu a pseudoefedrínu a obsahuje menej ako približne 2 % rozkladných produktov dezloratadínu, akým je N-formyldezloratadínu, výhodne menej ako 1,4 % až 1,6 % rozkladných produktov dezloratadínu, akým je N-formyldezloratadín, rovnako ako keď je takýto prípravok uskladnený pri teplote 25 °C a približne 60-% vlhkosti počas aspoň 24 mesiacov.

Tiež sa zistilo, že umiestnením prvej vrstvy filmu medzi vrstvu filmu obsahujúcu dezloratadín a dreň obsahujúcu látku znižujúcu prekrvenie nosa, napríklad pseudoefedrínovú soľ, výhodne pseudoefedrín sulfát, dosiahne uvoľňovanie dezloratadínu z druhej vrstvy filmu a predĺžené uvoľňovanie pseudoefedrínu sulfátu, látky znižujúcej prekrvenie nosa, z drene výhodne z matricovej drene, počas viac ako 12 hodín, zatiaľ čo sa udržiavajú požadované farmakokinetické hodnoty dezloratadínu, 3-hydroxydezloratadínu a pseudoefedrínu a dochádza k menej ako 2 % degradácii dezloratadínu na N-formyldezloratadín.

Vo výhodnom uskutočnení poskytuje predkladaný vynález pevnú orálnu farmaceutickú dávkovú formu s predĺženým uvoľňovaním tvorenú:

a) matricovou dreňou tvorenou:

1. množstvom farmaceutický prijateľnej látky znižujúcej prekrvenie nosa s predĺženým uvoľňovaním;

2. polymémou matricou;

3. vo vode nerozpustnou soľou vápnika, horčíka alebo hliníka;

4. spojovacou látkou;

5. mazivom; a výhodne

6. látkou uľahčujúcou kĺzanie;

b) prvou vrstvou filmu rovnomerne pokrývajúcou matricovú dreň tvorenú:

1. vo vode napučiavajúcim neutrálnym alebo katiónovým kopolymémym esterom, ktorý tvorí film;

2. mazivom;

3. látkou modifikujúcou film;

4. výhodne látkou zabraňujúcou tvorbe peny;

c) druhou vrstvou filmu rovnomerne pokrývajúcou prvú vrstvu obalu, tvorenou:

1. okamžite sa uvoľňujúcim množstvom dezloratadínu;

2. vo vode napučiavajúcim neutrálnym alebo katiónovým kopolymémym esterom, ktorý tvorí film;

3. mazivom;

4. vo vode rozpustnou látkou modifikujúcou film; a výhodne

5. látkou zabraňujúcou tvorbe peny.

Toto výhodné uskutočnenie pevnej orálnej farmaceutickej dávkovej formy s predĺženým uvoľňovaním, podľa predloženého vynálezu uvoľňuje aspoň okolo 80 % dezloratadínu do roztoku 0,1 N HC1 pri teplote 37 °C počas 45 minút a približne 64 % pseudoefedrín sulfátu počas 6 hodín a 88 % pseudoefedrín sulfátu počas 12 hodín použitím USP Paddle Method pri 100 ot/min., kde pevná orálna farmaceutická dávková forma obsahuje menej ako približne 2 % rozkladného produktu dezloratadínu akým je N-formyldezloratadín.

V inom uskutočnení poskytuje predkladaný vynález pevnú orálnu farmaceutickú dávkovú formu s predĺženým uvoľňovaním, ktorá je tvorená:

a) matricovou dreňou, ktorú tvorí:

Zložka pseudoefedrín sulfát hydroxypropylmetylcelulóza 2208, 1000 Pa.s etylcelulóza dvojsýtny fosforečnan vápenatý dihydrát povidón oxid kremičitý stearát horečnatý

Približný rozsah hmotnosti matricovej drene mg/dreň približne 240 približne 160 až 480 približne 40 až 120 približne 56 až 162 približne 20 až 60 približne 6 až 12 približne 2 až 6 približne 518 až 1082 mg a

b) prvou vrstvou filmu rovnomerne pokrývajúcu matricovú dreň, tvorenú

1) neutrálnym koplymérom na báze etylakrylátu a metylakrylátu s molekulovou hmotnosťou 800 000;

2) mazivom vybraným z mastenca, oxidu kremičitého a stearátu horečnatého;

3) polyetylénglykolom vybraným z polyetylénglykolu 200 až polyetylénglykolu 8 000; a

4) výhodne, farmaceutický prijateľnou zmesou homológnych, kvapalných polymérov na báze metylsiloxánu a silikagélu; a

c) druhou vrstvou filmu, pokrývajúcou prvú vrstvu obalu, ktorá je tvorená:

1) účinným množstvom dezloratadínu tak, aby vznikla geometrická maximálna koncentrácia dezloratadínu v plazme približne 2,1 ng/ až 2,45 ng/ml v čase okolo 4 hodín až 4,5 hodiny po podaní jednej dávky uvedeného prípravku;

2) neutrálnym kopolymérom na báze etylakrylátu a metylakrylátu;

3) mazivom vybraným z mastenca, oxidu kremičitého a stearátu horečnatého;

4) polyetylénglykolom vybraným z polyetylénglykolu 200 až polyetylénglykolu 8 000; a výhodne

5) farmaceutický prijateľnou zmesou homológnych, kvapalných polymérov na báze metylsiloxánu a silika5 gélu.

Uvedená pevná orálna farmaceutická dávková forma s predĺženým uvoľňovaním sa môže skladať aj z tretej vrstvy obalu rovnomerne pokrývajúcej druhú vrstvu, pričom je tretia vrstva obalu tvorená:

1) neutrálnym kopolymérom na báze etylakrylátu a metylakrylátu;

2) mazivom vybraným z mastenca, oxidu kremičitého a stearátu horečnatého;

3) účinným množstvom aspoň jednej, vo vode rozpustnej látky, ktorá modifikuje film, vybranej zo skupiny tvorenej nízkoviskóznu celulózou, metylhydroxyetylcelulózou a karboxymetyl sodnou celulózou, a polyetylénglykolom vyhraným z polyetylénglykolu 200 až polyetylénglykolu 8 000 alebo z ich zmesi;

4) farmaceutický prijateľnou farbičkou; a

5) farmaceutický priajteľnou zmesou homológnych, kvapalných polymérov na báze metylsiloxánu a silikagélu.

V ďalšom výhodnom uskutočnení poskytuje predkladaný vynález filmom obalený pevný prípravok na orálne podanie s predĺženým uvoľňovaním, ktorý je tvorený:

a) matricovou dreňou, tvorenou:

Zložka_ pseudoefedrín sulfát hydroxypropylmetylcelulóza 2208,1000 Pa.s etylcelulóza dvojsýtny fosforečnan vápenatý dihydrát povidón oxid kremičitý stearát horečnatý_

Približný rozsah hmotnosti matricovej drene mg/dreň_ približne 240 približne 160 až 480 približne 40 až 120 približne 54 až 162 približne 20 až 60 približne 6 až 12 približne 2 až 6_ približne 518 až 1082 mg a

b) prvou vrstvou obalu, rovnomerne pokrývajúcou matricovú dreň, tvorenou:

Látka_

1) neutrálnym kopolymérom na báze etylakrylátu a metylakrylátu s približnou molekulovou hmotnosťou 800 000;

2) mazivom vybraným z mastenca, oxidu kremičitého a stearátu horečnatého;

3) polyetylénglykolom vybraným z polyetylénglykolu 200 až polyetylénglykolu 8 000 a

4) výhodne farmaceutky prijateľnou zmesou homológnych, kvapalných polymérov na báze metylsiloxánu a silikagélu_

Pre prvú vrstvu obalu mg/prvá vrstva obalu približne 1,36 až 4,08 približne 1,36 až 4,08 približne 1,36 až 0,408 približne 0,11 až 0,33 približne 2,96 až 8,89 mg a

c) druhou vrstvou obalu, rovnomerne pokrývajúcou prvú vrstvu obalu tvorenú:

Zložka_

1) množstvom dezloratadínu na 24 hodín;

2) neutrálnym kopolymérom na báze etylakrylátu a metylakrylátu s približnou molekulovou hmotnosťou 800 000;

3) mazivom vybraným z mastenca, oxidu kremičitého a stearátu horečnatého;

4) polyetylénglykolom vybraným z polyetylénglykolu 200 až polyetylénglykolu 8 000

5) výhodne farmaceutický prijateľnou zmesou homológnych, kvapalných metylsiloxánových polymérov a silikagélu_

Pre druhú vrstvu obalu spolu mg/druhá vrstva obalu približne 5,0 až 6,0 približne 3,04 až 9,12 približne 3,5 až 10,5 približne 0,915 až 2,75 približne 0,14 až 0,42 približne 12,60 až 38,79 mg

V ďalšom výhodnom uskutočnení poskytuje predkladaný vynález pevnú orálnu dávkovú farmaceutickú dávkovú formu s predĺženým uvoľňovaním, ktorá je tvorená:

a) matricovou dreňou, tvorenou:

Zložka	mg/dreň
pseudoefedrín sulfát	približne 240
hydroxypropylmetylcelulóza 2208, 1000 Pa.s	približne 160 až 480
etylcelulóza	približne 40 až 120
dvojsýtny fosforečnan vápenatý dihydrát	približne 54 až 162
povidón	približne 20 až 60
oxid kremičitý	približne 6 až 12
stearát horečnatý	približne 2 až 6

Približný rozsah hmotnosti matricovej drene približne 518 až 1082 mg

b) prvou vrstvou obalu, rovnomerne pokrývajúcou matricovú dreň tvorenou:

1) neutrálnym kopolymérom na báze etylakrylátu a metylakrylátu;

2) mazivom vybraným z mastenca, oxidu kremičitého a stearátu horečnatého;

c) druhou vrstvou obalu, pokrývajúcou prvú vrstvu obalu, ktorá je tvorená:

1) účinným množstvom dezloratadínu tak, aby vznikla geometrická maximálna koncentrácia dezloratadínu v plazme približne 2,1 ng/ml až 2,45 ng/ml v čase okolo 4 až 4,5 h po podaní jednej dávky uvedeného prípravku;

2) neutrálnym kopolymérom na báze etylakrylátu a metakrylátu s molekulovou hmotnosťou 800 000;

3) mazivom vybraným z mastenca, oxidu kremičitého a stearátu horečnatého;

4) polyetylénglykolom vybraným z polyetylénglykolu 200 až polyetylénglykolu 8 000; a

5) farmaceutický prijateľnou zmesou homológnych, kvapalných polymérov na báze metylsiloxánu a silikagélu.

Ešte výhodnejšia dávková forma podľa predloženého vynálezu je opísaná neskôr:

1. Matricová dreň

Zložka_mg/dreň

pseudoefedrín sulfát USP	240
hydroxypropylmetylcelulóza 2208, 1000 Pa.s	320
Etylcelulóza NF typ 7	80
dvojsýtny fosforečnan vápenatý dihydrát USP	108
povidón USP	40
oxid kremičitý NF	8
stearát horečnatý NF	4
Približný rozsah hmotnosti matricovej drene	800 mg
2. Vrstva obalu matricovej drene Prvá vrstva obalu
Zložka	mg/tabletka
simetikon	0,22
polyetylénglykol 8 000	0,27
mastenec NF	2,72
etylakrylát/metylmetakrylát, neutrálny kopolymér (30 % disperzia vo vode)	2,72
Medzisúčet pre prvú vrstvu obalu	5,93 mg
Druhá vrstva obalu (uvoľňujúca sa okamžite)
Zložka	mg/tabletka
dezloratadín	6,0
simetikon	0,28
polyetylénglykol 8 000	1,83
mastenec NF	5,88
etylakrylát/metylmetakrylát, neutrálny kopolymér	6,09
Medzisúčet pre druhú vrstvu obalu	20,08 mg

Tretia vrstva obalu
Zložka hydroxypropylmetylcelulóza 2910 USP 6.10'³ Pa.s	mg/tabletka 2,09
mastenec NF etylakrylát/metylmetakrylát, neutrálny kopolymér polyetylénglykol 8 000 NF simetikon farba Spray Spectra Med Blue	5,79 4,18 0,42 0,11 3,65
Medzisúčet pre tretiu vrstvu obalu	16,24 mg
Približná celková hmotnosť troch vrstiev obalu	42,37 mg
Približná hmotnosť tabletiek (matricová dreň a tri vrstvy obalu)	842,97 mg

Najvýhodnejšia dávková forma podľa predloženého vynálezu je opísaná neskôr:

1. Matricová dreň Zložka	mg/dreň
pseudoefedrín sulfát USP hydroxypropylmetylcelulóza 2208,1000 Pa.s etylcelulóza NF typ 7 dvojsýtny fosforečnan vápenatý dihydrát USP povidón USP oxid kremičitý NF stearát horečnatý NF	240 320 80 108 40 8 4
Približná hmotnosť matricovej drene 5 2. Vrstva obalu matricovej drene Prvá vrstva obalu Zložka	800 mg mg/tabletka
simetikon polyetylénglykol 8 000 mastenec NF etylakrylát/metylmetakrylát, neutrálny kopolymér (30 % disperzia vo vode)	0,22 0,27 2,72 2,72
Medzisúčet pre prvú vrstvu obalu	5,93 mg
Druhá vrstva obalu (uvoľňujúca sa okamžite) Zložka	mg/tabletka
dezloratadín simetikon polyetylénglykol 8 000 mastenec NF etylakrylát/metylmetakrylát, neutrálny kopolymér hydroxypropylmetylcelulóza 2910 6.10'³	5,0 0,28 0,61 5,17 6,09 3,05
Medzisúčet pre druhú vrstvu obalu 10 Tretia vrstva obalu	20,20 mg
Zložka Hydroxypropylmetylcelulóza 2910 USP 6.10'³ Pa.s	mg/tabletka 2,09
Mastenec NF Etylakrylát/metylmetakrylát, neutrálny kopolymér Polyetylénglykol 8 000 NF Simetikon Farba Spray Spectra Med Blue	5,79 4,18 0,42 0,11 3,65
Medzisúčet pre tretiu vrstvu obalu	16,24 mg
Približná celková hmotnosť troch vrstiev obalu	42,37 mg
Približná hmotnosť tabletiek (matricová dreň a tri vrstvy obalu)	842,97 mg

Očakávajú sa podobné výsledky, pokiaľ by sa ako látka znižujúca prekrvenie použilo účinné množstvo inej farmaceutický prijateľnej soli pseudoefedrínu, napríklad hydrogenchlorid psedoefedrínu, namiesto pseudoefedrín sulfátu.

Prípravky podľa tohto vynálezu sú užitočné na liečenie alergických a/alebo zápalových stavov kože (napríklad žihlavka), horných a dolných ciest dýchacích vrátane nazálnych a nenazálnych symptómov sezónnej alergickej rinitídy vrátane prekrvenia nosa u pacientov, ktorí takúto liečbu potrebujú.

Počas vývoja prípravkov podľa vynálezu sa ukázalo, že dezloratadín je nestabilný, odfarbuje sa, keď je uskladnený v kombinácii s rôznymi vehikulami, ktoré sú opísané v patente US 5 314 697, ako súčasť matricovej drene obsahujúcej pseudoefedrínsulfát. Vehikulá vyvolávajúce odfarbenie a nestabilitu dezloratadínu sú kyslé vehikulá s pH menším ako 7 vo vode, sú to organické kyseliny ako je kyselina steárová, povidón, krospovidón a materiál obsahujúci karbonyl ako je laktóza, etylcelulóza a hydroxypropylmetylcelulóza. Spojivové látky (povidón) a polyméry (hydroxymetylcelulóza) sú užitočné ako polyméme matrice na predĺžené uvoľňovanie pseudoefedrín sulfátu z vnútornej polymémej matricovej drene.

Zistilo sa, že rovnomerným pokrytím vnútornej matricovej drene, ktorá obsahuje látku znižujúcu prekrvenie nosa, napríklad pseudoefedrín sulfát, hydroxypropylmetylcelulózu, etylcelulózu a povidón, prvú vrstvu obalu tvorenú neutrálnym alebo katiónovým kopolymémym esterom napučiavajúcim vo vode, vytvárajúcim vrstvu filmu, látku modifikujúcu film a mazivo, môže byť dezloratadín vložený bezpečne do prvej vrstvy obalu. Ukázalo sa, že dezloratadín má prijateľný profil okamžitého uvoľnenia z druhej vrstvy obalu (80 % uvoľnenie v 0,1 N HCI za menej ako 45 minút) a obsahuje menej ako 2 % N-formyl dezloratadínu, výhodnejšie 1,4 až 1,6 % N-formyldezloratadínu i po dlhšom skladovaní ako 24 mesiacov, výhodnejšie až do 36 mesiacov pri teplote 25 °C a relatívnej vlhkosti približne 60 %.

Keď bola na druhú vrstvu obalu nanesená tretia vrstva obalu tvorená neutrálnym alebo katiónovým kopolymémym esterom tvoriacim vrstvu filmu a polyetylénglykolom ako látkou modifikujúcou film, znížila sa rozpustnosť dezloratadínu v druhej vrstve obalu a pseudoefedrínu v dreni na neprijateľne nízku úroveň. Ale po pridaní nízkoviskóznej hydroxymetylcelulózy, látky modifikujúcej film, do tretej vrstvy obalu, obnovila sa rozpustnosť aktívnych látok (pseudoefedrín sulfátu a dezloratadínu) na približne rovnakú úroveň, aká sa dosiahla po rovnomernom pokrytí matricovej drene dvomi vrstvami obalu.

Termín „alergické a zápalové kože a dýchacích ciest“ znamená také alergické a zápalové stavy a symptómy, ktoré sa nachádzajú na koži a horných a dolných dýchacích ciest zahrnujú sezónnu a celoročnú alergickú rinitídu, nealergickú rinitidu, astmu vrátane alergickej a nealergickej astmy, sinusitídy, prechladnutia (v kombinácii s NSAID), napríklad aspirín, ibuprofén alebo acetaminofén) a/alebo látku znižujúcu prekrvenie (napríklad pseudoefedrín), dermatitídu, zvlášť alergickú a atopickú dermatitídu, žihľavku a symptomatický dermografizmus, rovnako tiež retinopatiu a chorobu malých ciev spojenú s diabetes mellitus.

Množstvo dezloratadínu účinné pri liečení alebo pri prevencii alergických a zápalových stavov kože, horných a dolných dýchacích ciest sa bude líšiť v závislosti od veku, pohlavia, telesnej hmotnosti a od závažnosti alergických a zápalových stavov pacienta. Typicky množstvo dezloratadínu, ktoré je účinné na liečenie alebo prevenciu alergických a zápalových stavov, sa pohybuje v rozsahu približne 2,5 mg/deň až 60 mg/deň, výhodne 2,5 mg/deň až 20 mg/deň alebo 4 mg/deň až 15 mg/deň, výhodnejšie 5 mg/deň až 10 mg/deň a výhodnejšie 5 mg/deň až 6 mg/deň v jednej dávke.

Dezlotaradín je nesedatívny dlhodobo pôsobiaci antagonista histamínu so silnou selektívnou antagonistickou aktivitou namierenou na periférny Hl-receptor. Po orálnom podaní je loratadín rýchlo metabolizovaný na dezkarbetoxyloratadín alebo dezloratadín, farmakologicky aktívny metabolit. Uskutočnili sa farmakologické štúdie in vitro a na zvieratách in vivo, aby sa zistili rôzne farmakologické účinky dezloratadínu a loratadínu. Pri zisťovaní antihistamínovej aktivity u myší (porovnávanie hodnôt ED₅₀) sa ukázalo, že dezloratadín nevyvoláva relatívne žiadne zmeny v správam, v neurologických alebo autonómnych funkciách. Schopnosť dezloratadínu alebo loratadínu obsadzovať mozgové Hl-receptory sa zisťovala umorčiat po intraperitoneálnom podaní. Výsledky naznačujú, že dezloratadín alebo loratadín majú len veľmi slabý prístup k centrálnym histamínovým receptorom.

Okrem antihistamínovej aktivity vykazoval dezloratadín v mnohých pokusoch in vitro a in vivo aj antialergickú a protizápalovú aktivitu. In vitro pokusy (uskutočňované hlavne na bunkách ľudského pôvodu) ukázali, že dezloratadín môže inhibovať mnoho javov v kaskáde alergického zápalu. Tieto protizápalové účinky dezloratadínu sú nezávislé od Hl-antagonistickom účinku dezloratadínu a zahrnujú:

uvoľnenie zápalových mediátorov, ako je histamín, truptáza, leukotrién a prostaglandín D2 z tukových buniek;

uvoľnenie zápalových cytokínov vrátane IL-4, IL-6, IL-8 a IL-13;

uvoľnenie zápalových chemokínov, ako je RANTES (regulovaný po aktivácii, exprimovaný a pravdepodobne vylučovaný normálnymi T-bunkami);

tvorbu superoxidovaných aniónov polymorfonukleámymi neutrofilmi;

expresiu bunkových adhezívnych molekúl, akými sú intraceluláme adhezívne molekuly (ICAM-1) aP-selektín na endoteliálnych bunkách; a migráciu a adhéziu eozinofilov.

In vivo štúdie tiež naznačujú, že sa môže očakávať inhibičný účinok dezloratadínu na alergickú bronchospazmu a kašeľ.

Klinické účinky a bezpečnosť dezloratadínu sa dokumentovalo u viac ako 3 200 sezónnych pacientov s alergickou rinitídou v štyroch dvojitých slepých, náhodných klinických skúškach. Výsledky štúdií ukazujú účinnosť dezloratadínu na liečenie dospelých a adolescentných pacientov so sezónnou rinitídiou.

Látky znižujúce prekrvenie nosa, ktorú sú užitočné podľa predloženého vynálezu, zahŕňajú fenylpropanolamín, fenylefedrín a pseudoefedrín. Pseudoefedrín rovnako ako farmaceutický prijateľné ďalšie soli kyselín, napríklad z kyseliny chlorovodíkovej (HC1) a kyseliny sírovej (H₂SO₄), je symptomatické liečivo, ktoré je známe odborníkom ako bezpečné terapeutické činidlo účinné pri liečení prekrvenia nosa spojeného s alergickou rinitídou. Použitie pseudoefedrínu ako látky znižujúcej prekrvenie nosa je v predloženom vynáleze výhodné; použitie pseudoefedrínsulfátu je však ešte výhodnejšie.

Počas vývoja pevnej orálnej farmaceutickej dávkovej formy s predĺženým uvoľňovaním podanie podľa tohto vynálezu sa ukázalo, že rozhodujúci je výber pre polymérmi matricovú dreň, aby sa pre pseudoefedrínsulfát dosiahlo požadované predĺžené uvoľňovanie aspoň počas 12 hodín, výhodnejšie 12 až 16 hodín a najvýhodnejšie aspoň 16 hodín. Napríklad použitím hydroxypropylmetylcelulózy 4 Pa.s alebo 15 Pa.s, ako polyméru v matricovej dreni, nebolo pre dávku pseudoefedrínsulfátu dosiahnuté výhodnejšie predĺžené uvoľňovanie počas aspoň 16 hodín. Zistilo sa, že len výberom určitých hmotnostných pomerov troch špecifických polymérov na matricovú dreň sa dosiahne požadovaný profil uvoľňovania pseudoefedrínu. Len kombináciou 1) štyroch hmotnostných dielov hydroxypropylmetylcelulózy 2208 USP, 100 Pa.s s 2) jedným hmotnostným dielom etylcelulózy spoločne s 3) ‘Λ hmotnostného dielu povidónu ako sekundárnej spojivovej látky, dosiahol sa výhodnejší profil predĺženého uvoľňovania pseudoefedrín sulfonátu z matricovej drene počas aspoň 16 hodín. Matricová dreň tiež obsahuje určité množstvo oxidu kremičitého, ako látky uľahčujúcej kĺzanie a stearátu horečnatého ako mastiva. Tvrdosť tabletiek 22 ± 6 jednotiek SCU (Strong-Cobb Units) nie je výrazne ovplyvnená vyššou hladinou maziva (6 mg/tabletka), ale je výhodnejšie udržať mazivo na úrovni 1/10 hmotnostného dielu maziva k jednému hmotnostnému dielu povidónu podľa hmotnosti, ako sekundárnej spojivovej látky.

Výraz „mazivo“, ako sa tu používa, znamená látku pridanú do dávkovej formy, ktorá by umožnila uvoľniť dávkovú formu napríklad tabletku, potom ako bola zlisovaná, z formy alebo z matrice.

Vhodné mazivá sú mastenec, stearát horečnatý, stearát vápenatý, kyselina steárová, hydrogenovaný rastlinný olej a podobne. Výhodne sa používa stearát horečnatý a mastenec.

Výraz „látky uľahčujúce kĺzanie“, ako sa tu používa, znamená látku, ako je antispekajúca látka, ktorá zlepšuje prietokové charakteristiky práškovej zmesi.

Vhodné látky uľahčujúce kĺzanie sú oxid kremičitý a mastenec. Výhodne sa používa oxid kremičitý.

Výraz „spojivová látka“, ako sa tu používa, znamená akýkoľvek materiál, ktorý sa pridá do farmaceutického prípravku na udržanie prípravku pohromade a zároveň na pomoc uvoľnenia liečiva z tohto prípravku.

Vhodné spojivové látky sú vybrané zo skupiny pozostávajúcej z kroskarmelózy sodnej, priečne viazaného polyméru z karboxymetylcelulózy sodnej, povidónu, krospovidónu, škrobov, celulózy, alginátov a gumy; pozri tiež USP XXII strana 1858 (1990). Výhodne sa používa povidón.

Typicky vhodné látky zabraňujúce tvorbe peny sú zmesou homológneho kvapalného metylsiloxánu a silikagélu, ktorý je dostupný pod obchodným názvom Simethicon.

Výraz „neutrálne alebo katiónové kopolyméme estery napučiavajúce vo vode a tvoriace film“, ako sa tu používa, znamená neutrálne a katiónové kopolyméry etylakrylátu a substituované alebo nesubstituované estery metyl alebo etylmetakrylátu.

Typicky vhodné neutrálne kopolyméme estery napučiavajúce vo vode a tvoriace film sú neutrálne kopolyméry etylakrylátu a metylmetakrylátu dostupné od firiem Pharma Polymers, Hiils Group pod názvami EUDRAGIT, EUDRAGIT NE30D a Kollicoat, ktorý je dostupný od firmy BASF, Mt Olive, New Jersey. Výhodná je vodná suspenzia obsahujúca 30 % hmotnostných neutrálneho kopolyméru na báze etylakrylátu a metylmetakrylátu (priemerná molekulová hmotnosť je približne 800 000).

Typicky vhodné katiónové kopolyméme estery napučiavajúce vo vode a tvoriace film sú katiónové kopolyméry na základe dimetylaminoetylmetakrylátu a neutrálneho metakrylového esteru, akým je EUDRAGIT E kopolymér od firmy Pharma Polymers vo forme 12,5 % roztoku (EUDRAGIT E 12,5) alebo pevnej (EUDRAGIT E 100) a amóniové kopolyméry opísané v USP/NF ako „Aminometakrylátový kopolymér, typ A a typ B“. Takéto kopolyméry sú dostupné vo forme vodnej disperzie kopolymérov esterov akrylovej a metakrylovej kyseliny s nízkym (substitučným) obsahom kvartémych amóniových skupín prítomných solí (napríklad kvartéme amóniové chloridy). Typ A a typ B sú dostupné vo forme 30 % vodnej disperzie pod obchodnými názvami EUDRAGIT RL 30D a EUDRAGIT RS 30D. Výhodnejšie je použitie vo vode neutrálnych kopolymémych esterov napučiavajúcich vo vode tvoriacich film na báze etylakrylátu a metakrylátu. Výraz (vo vode rozpustná látka modifikujúca film), ako sa tu používa, znamená látku tvoriacu film, ktorá modifikuje charakteristiky týkajúce sa napučiavania vo vode neutrálnych alebo katiónových kopolymémych esterov tvoriacich film. Typicky vhodná vo vode rozpustná látka modifikujúca film je nízkoviskózna (< 20.10'³ Pa.s) celulóza ako nízkoviskózna hydroxypropylmetylcelulóza; nízkoviskózna hydroxyetylmetylcelulóza; nízkoviskózna karboxymetylcelulóza sodná alebo polyetylénglykol vybraný zo skupiny polyetylénglykolov 200 až polyetylénglykolov 8 000.

Výhodné je použitie polyetylénglykolu 6 000 až polyetylénglykolu 8 000 ako látky modifikujúcej film v prvej a druhej vrstve obalu; výhodnejšie je použitie polyetylénglykolu 8 000 v každej vrstve obalu.

Výhodné je tiež použitie polyetylénglykolu v kombinácii s nízko viskóznou hydroxypropylmetylcelulózou v tretej vrstve obalu. Najvýhodnejšie je použitie zmesi polyetylénglykolu 8 000 a hydroxypropylmetylcelulózy 2,910 Pa.s v tretej vrstve obalu alebo vo vonkajšej vrstve obalu.

Výraz „vo vode nerozpustné zásadité soli vápnika, horčíka a hliníka“, ako sa tu používa, znamená farmaceutický prijateľné uhličitany, fosforečnany, kremičitany a sírany vápnika, horčíka a hliníka alebo ich zmesi. Typicky vhodné farmaceutický prijateľné zásadité soli zahrnujú bezvodý síran vápenatý, hydráty síranu vápenatého, ako je dihydrát síranu vápenatého, bezvodý síran horečnatý, hydráty síranu horečnatého, hydrogenfosforečnan vápenatý, hydrogenkremičitan vápenatý, trikremičitan horečnatý, fosforečnan horečnatý, kremičitan hlinitý a hydráty fosforečnanu horečnatého, fosforečnan hlinitý; výhodnejší je fosforečnan vápenatý. Najvýhodnejšie je použitie dihydrátu fosforečnanu vápenatého.

Hydroxymetylcelulóza 2910 pôsobí vo vrstve obalu ako látka tvoriaca film a polyetylénglykol pôsobí ako modifikátor filmu. Použité môžu byť aj ďalšie vhodné polyméry tvoriace film, sú to nízkoviskózne (720.10'³Pa.s) hydroxypropylcelulózy, metylhydroxyetylcelulóza a sodná karboxymetylcelóza.

Prípravok na orálne podanie podľa tohto vynálezu vo forme tabletiek skladovaných v štandardných obaloch pri teplote medzi 2 až 30 °C a 60 % relatívnej vlhkosti je možné skladovať viac ako 24 mesiacov, napríklad až 36 a 48 mesiacov.

Pri príprave drene tabletiek je povidón rozpustený v zmesi alkoholu a vody. Pseudoefedrínsulfát, hydroxypropylmetylcelulóza 2208 USP, 100 Pa.s, etylcelulóza a hydrogenfosforečnan vápenatý sa zmiešajú a granulujú roztokom alkoholu vo vode, ktorý obsahuje povidón. Granulát sa usuší a pomelie. Sušením stratí 0,5 až 2 %.

Vysušený granulát sa pomelie a zmieša s požadovaným množstvom oxidu kremičitého a stearátu horečnatého. Koncový produkt sa zlisuje tak, aby sa vytvorila polyméma matricová dreň prípravku.

Vrstvy obalu sa aplikujú na vnútornú polymérmi matricovú dreň v nasledujúcom poradí.

Drene sa vložia do vhodnej obalovej panvice. Ako prvá vrstva obalu sa na matricovú dreň aplikuje vodná disperzia mastenca, Simetikonu, polyetylénglykolu 8 000 a EUDRAGIT NE30D. Takto obalené matricové drene sa potom obalia disperziou dezloratadínu, Simetikonu, EUDRAGITU NE30D, polyetylénglykolu 8 000 NF a disperziou mastenca. Potom nasleduje aplikácia tretej vrstvy obalu, ktorá obsahuje disperziu hliníkového farbiva FD & C Blue č. 2 s obsahom ako chelatačnej látky, mastenca, Simetikonu EUDRAGITU NE30D obsahujúceho hydroxypropylmetylcelulózu 2,910 Pa.s a polyetylénglykolu 8 000 NF. Tabletky s vrstvou obalu sa potom označia (čiernym atramentom), zabalia do plastových fľašiek a blistrova skladujú pri teplote 2 °C až 30 °C.

Počas vývoja dávkových foriem podľa tohto vynálezu sa zistilo, že in vitro štúdie ukázali zníženie rozsahu uvoľnenia dezloratadínu a koncentrácie dezloratadínu pri zvýšenom pH, zvlášť u hodnôt pH > 7, v porovnaní s hodnotami zistenými u 5 mg tabletiek dezloratadínu. In vivo štúdie ukázali, že hodnota Tmax bola väčšia ako 4 hodiny, a že významná časť procesu absorpcie dezloratadínu sa uskutočnila v tenkom čreve, ktoré má alkalické pH (pH hodnoty > 7).

Zistilo sa, že sa môže zvýšiť uvoľnenie dezloratadínu tým, že sa zvýši hladina hydroxypropylmetylcelulózy a znížia hladiny plastifikačných látok, napríklad polyetylénglykolu 8 000 a maziva, napríklad mastenca, v druhej vrstve obalu, ktorá obsahuje dezloratadín. Pozri príklad 4.

V inom výhodnom uskutočnení sa zvýšilo účinné množstvo dezloratadínu v druhej vrstve obalu na 6 mg a množstvo mastenca sa znížilo (približne o 1,12 mg), aby sa dosiahol prijateľný farmakokinetický profil. Pozri príklad 3 a tabuľku 3.

Pre pevnú orálnu dávkovú formu podľa tohto vynálezu je priemerná geometrická maximálna koncentrácia pseudoefedrínu (PES) v plazme približne 345 ng/ml až 365 ng/ml v čase (Tmax) 7,6 až 8,4 h; geometrická priemerná maximálna koncentrácia dezloratadínu (DL) vplazme 2,1 ng/ml až 2,45 ng/ml, výhodne 2,15 ng/ml až 2,35 ng/ml v čase (Tmax) 4 až 4,5 h a geometrická priemerná maximálna koncentrácia 3-hydroxydezloratadínu (3-OH-DL) v plazme 0,75 ng/ml a najvýhodnejšie 0,88 ng/ml až 1,02 ng/ml v čase (Tmax) 5,5 až 6,25 h po podaní jednej dávky uvedeného prípravku zdravým jedincom.

Farmakokinetická štúdia č. 1:

Farmakokinetickým cieľom tejto štúdie bolo zistiť biologickú dostupnosť a bioekvivalenciu dezloratadínu (DL), 3-OH DL a pseudoefedrínu (PES) z dávkovej formy podľa príkladu 2 (5 mg D1/240 mg PES) tohto vynálezu porovnaním s 5 mg podľa príkladu 11 amerického patentu US 6 100 274 (USP 274) a predĺžené uvoľňovanie pseudoefedrínu z drene, ako je uvedené v literárnych odkazoch. Štúdia sa označila ako Fáza 1, otvorená, náhodná, trojnásobne skrížená štúdia s jedným podaním, so sedemdenným vymývacím cyklom medzi každou liečbou. 36 zdravých mužov a žien sa podrobilo nasledujúcej liečbe v poradí určenom náhodným kódom generovaným na počítači:

Liečba A: jedna 5 mg DL/240 mg PES tabletka podľa príkladu 2.

Liečba B: jedna DL 5 mg tabletka podľa príkladu 11 z USP 274.

Liečba C: jedenkrát 240 mg pseudoefedrínsulfátu (oválna dreň s predĺženým uvoľňovaním pseudoefedrínu z Claritine D-24 s vrstvou obalu z Placebo Claritine®D-24).

Tabletky sa podali so 180 ml (6 unci) nesýtenej vody izbovej teploty. Tabletky sa prehltli celé, nerozkúsané alebo nerozdrobené. Po podaní sa jedincovi prehliada orálna dutina, aby sa zistilo, či bola tabletka prehltnutá. Subjetky pokračovali v pôste dovtedy, kým sa nedokončila štvorhodinová procedúra. Počas pôstu sa dovolilo konzumovať len vodu s výnimkou dvoch hodín po podaní. Počas štyroch hodín po podaní zostali subjekty v bdelom stave, sedeli vzpriamene v ambulancii. Zdržiavali sa na mieste, kde sa štúdia uskutočňovala dovtedy, kým sa vykonali všetky laboratórne testy, známky vitality a odobrali s vzorky krvi počas 120 hodinovej periódy.

Vzorky krvi (10 ml) sa odobrali do skúmaviek obsahujúcich heparín ako antikoagulačnú látku v nasledujúcich časových intervaloch: 0 (pred dávkou) a potom 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 36, 48, 72, 96 a 120 hodín po podaní. Počas 4 hodín po podaní nebola povolená konzumácia potravy. Pitie vody bolo zakázané 1 hodinu pred a 1 hodinu po podaní dávky s výnimkou 120 ml vody podaných spolu s liečivom. Koncentrácie pseudoefedrínu v plazme sa zistili s využitím chromatografie spolu s tandémovou hmotnostnou spektrometriou (LC/MS/MS) s dolným limitom kvantifikácie (LOQ) 10,0 ng/ml a s lineránym rozsahom 10,0 až 400 ng/ml. Asociované priemerné farmakokinetické hodnoty poskytuje tabuľka 1.

Priemerná DL Cmax koncentrácia po podaní DL tabletiek podľa príkladu 2 predloženého vynálezu alebo 5 mg tabletiek dezloratadínu podľa príkladu 11 z US 6 100 274 bola 1,79 a 2,23 ng/ml a dosiahli sa priemerné hodnoty Tmax 6,78 a 5,1 h.

Tabuľka 1: Priemerné (% CV^a) farmakokinetické hodnoty DL a 3-OH DL u zdravých jedincov po podaní jednej orálnej dávky DL D-24 a DL

	DL
Príklad 2-5 mg/240 mg (Liečba A)	Príklad 11 z USP 274 - 5 mg (Liečba B)
Hodnota	Priemer	%CV	Priemer	%cv
Cmax (ng/ml)	1,79	35,8	2,23	34,8
Tmax	6,78	57,3	5,10	52,5

	3-OH DL
Príklad 2 - D-24 5 mg/240 mg (Liečba A)	Príklad 11 z USP 274 - 5 mg (Liečba B)
Hodnota	Priemer	%CV	Priemer	%CV
Cmax (ng/ml)	0,695	59,4	0,832	55,2
Tmax	6^09⁵	32,7	4^96^	31,4

a: % CV je percentuálny koeficient variability, ktorý je relatívnym meradlom variablity. Pozri Steele and Torrie, „Principles and Procedures of Statistics“ (1980), 2nd Edition, MCGraw-Hill, NY, na strane 27.

b: n = 35

Priemerná Cmax koncentrácia 3-OH DL po podaní 5 mg DL/240 mg PES tabletiek podľa príkladu 2 tohto vynálezu a 5 mg tabletiek dezloratadínu podľa príkladu 11 zUS 6 100 274 boli 0,695 a 0,832 ng/ml, a dosiahli sa priemerné hodnoty Tmax 6,09 a 4,96. Maximálna koncentrácia 3-OH DL v plazme sa pomaly znižovala s polčasom 29,6 h po podaní 5 mg DL/240 mg PES tabletiek podľa príkladu 2 tohto vynálezu a 29,5 h po podaní 5 mg DL tabletiek z US 6 100 274.

Štatistické porovnanie Cmax a AUC(tf) po podaní tabletiek z príkladu 2 tohto vynálezu a 5 mg tabletiek dezloratadínu z US 6 100 274 sa uskutočnilo pre koncentrácie DL a 3-OH DL v plazme.

Výsledky dokázali, že 90 % konfidenčný interval pre DL a 3-OH DL nevyhovel 80 až 125 % smerniciam bioekvivalencie pre Cmax a aj pre AUC(tf). U subjektov, kde sa dala AUC(l) stanoviť, kondifenčný interval nespĺňal 80 až 125 % smerníc bioekvivalencie, ale konfidenčný interval u 3-OH DL pre AUC(l) spĺňal 80 až 125 % smerníc biokevivalencie.

Priemerné farmakokinetické hodnoty pseudoefedrínu poskytuje tabuľka 2.

Tabuľka 2: Priemerné (% CV^a) farmakokinetické hodnoty pseudoefedrínu u zdravých jedincov po podaní jednej orálnej dávky DL D-24 a 240 mg tabletiek pseudoefedrmsulfátu (oválna dreň s predĺženým uvoľňovaním pseudoefedrínu z Claritínu®D-24 vrstvou obalu z Placebo Claritínu® D-24) (n-36)

	Pseudoefedrín
Príklad 2 podľa tohto vynálezu 5 mg/240 mg	Pseudoefedrínsulfát (oválna dreň s predĺženým uvoľňovaním pseudoefedrínu z Claritine® D-24)
Priemer	%CV	Priemer	%CV
Cmax (ng/ml)	328	25	349	18,1
Tmax (hod)	8,42	34	7,36	36,3
AUC (tf) (ng-hod/ml)	6438	42	6225	38,5
Tf(hod)	44,0	37	40,0	25,8
AUC (1) (ng-hod/ml)	6780	40	6452	37,3
Tl/2 (hod)	10,3	148	7,25	21,6

a: % CV je percentuálny koeficient variability, ktorý je relatívnym merítkom variability. Pozri Steele and Torrie, „Principles and Procedures of Statistics“ (1980), 2nd Edition, MCGraw-Hill, NY, na strane 27.

Priemerné Cmax koncentrácie pseudoefedrínu po podaní tabletiek (5 mg DL/240 mg PES) z príkladu 2 alebo 240 mg tabletiek pseudoefedrín sulfátu obsahujúcich dreň s predĺženým uvoľňovaním boli 328 a 349 ng/ml. Vykonali sa štatistické porovnania Cmax a AUC hodnôt pre DL D-24 (5 mg/240 mg) verzus 240 mg pseudoefdrín sulfátu (dreň s predĺženým uvoľňovaním). Schopnosť detegovať 20 % rozdiel v liečebných prostriedkoch na a-hladine 0,05 pre logaritmický transformovanú Cmax a AUC, 100 a 93 %.

% konfidenčný interval pre pseudoefedrín spĺňal 80 až 125 % smerníc bioekvivalencie pre Cmax a aj pre AUC. Pre subjekty, kde sa dala stanoviť AUC, spĺňal konfidenčný interval pre AUC tiež smernice 80 až 125 %.

Farmakokinetická štúdia č. 2

Subjekty sa dostavili na miesto pokusu aspoň 12 hodín pred začiatkom liečby (deň 1). Po 10-hodinovom pôste cez noc, sa podrobil každý subjekt ráno prvý deň na základe čísla a podľa študijnej periódy nasledujúcej liečby:

Liečba A: jedna (5 mg DL/240 mg PES) tabletka podľa príkladu 2 tohto vynálezu.

Liečba B: jedna (6 mg DL/240 mg PES) tabletka podľa príkladu 3 tohto vynálezu.

Liečba C: jedna 5 mg DL tabletka podľa príkladu 11 z USP 274 plus jedna 120 mg PES tabletka (oválna dreň s predĺženým uvoľňovaním pseudoefedrín sulfátu).

Použili sa postupy, odbery vzoriek krvi v daných časových intervaloch a analytické hodnotenia zosumarizované v štúdii 1.

Tabuľka č. 3 znázorňuje farmakokinetické hodnoty. Schopnosť detegovať 20 % rozdiel v liečebných prostriedkoch DL na a-hladine 0,05 pre logaritmický transformovanú AUC (tf), AUC (1) a Cmax hodnoty boli 89 %, 90 % a 88 %.

Tabuľka 3: Priemerné (% CV¹) farmakokinetické hodnoty DL, 3-OH DL a pseudoefedrínu u zdravých dospelých dobrovoľníkov (n = 42) po podaní jednej orálnej dávky DL tabletiek podľa príkladu 2 (5 mg DL/240 mg PES), príkladu 3 (6 mg DL/240 mg PES) alebo 5 mg DL tabletiek z USP 274 plus jednej 240 mg PES tabletky

Liečba	DL
Cmax (nj	?/ml)/CV	Tmax (hod)/CV
A²	L91	44	4,69	52
B^J	2,35	43	4,33	50
C⁴	2,28	40	3,87	67

Liečba	3-OH DL
Cmax (nj	>/ml)/CV	Tmax (hod)/CV
A²	0,77	28	6,67	52
B³	1,00	39	6,12	48
C⁴	0,93	31	5,68	58
Liečba	Pseudoefedrín
Cmax (ng/ml)/CV	Tmax (hod)/CV
A²	353	30	7,71	45
B³	362	28	8,14	46
C⁴	349	22	8,31	47

- % CV je percentuálny koeficient variability, ktorý je relatívnym meradlom variability. Pozri Steele and Tonie, „Principles and Procedures of Statistics“ (1980), 2nd Edition, MCGraw-Hill, NY, na strane 27.

- Liečba A = jedna (5 mg/240 mg) tabletka podľa príkladu 2.

- Liečba B = jedna (6 mg/240 mg) tabletka podľa príkladu 3.

- Liečba C = jedna 5 mg DL tabletka podľa príkladu 2 z patentu US 6 100 274 plus jedna 240 mg tabletka pseudoefedrínu.

Výsledky ukazujú, že na základe koncentrácií 3-OH DL v plazme nie je ekvivalentná tabletka (5 mg/240 mg) podľa príkladu 2 s tabletkou 5 mg DL podľa príkladu 11 z patentu US 274 a 6 mg DL/240 mg PES tabletkou podľa príkladu 2 z US 274.

Výsledky ukazujú, že bioekvivalencia pseudoefedrínu z prípravku podľa príkladu 2 a 3 sa stanovila vo vzťahu k referenčnému produktu.

Farmakokinetická štúdia č. 3

Otvorenej náhodnej, trojito skríženej jednoduchej štúdie sa zúčastnilo 40 zdravých dobrovoľníkov. Subjekty boli náhodne vybraté a po 10 hodinovom pôste cez noc sa podrobili nasledujúcej liečbe:

Liečba A: 5 mg DL/240 mg PES tabletka podľa príkladu 4 tohto vynálezu.

Liečba B: DL 5 mg tabletka podľa príkladu 11 z US 274 plus 240 mg pseudoefedrín sulfátu.

Priemerné farmakokinetické hodnoty pre DL, 3-OH DL a pseudoefedrín sú uvedené v tabuľke 4.

Tabuľka 4: Priemerné (% CV^a) farmakokinetické hodnoty DL, 3-OH DL a pseudoefedrínu u zdravých dobrovoľníkov (n = 40) po podaní jednej orálnej dávky 5 mg tabletky D-24 podľa príkladu 4 alebo jednej 5 mg DL tabletky z USP 274 plus jednej 240 mg PES tabletky,

Liečba	DL
Cmax (ng/ml)/CV	Tmax (hod)/CV
A²	2,15	41	4,13	66
B³	2,30	44	4,83	62
Liečba	3-OH DL
Cmax (ng/ml)/CV	Tmax (hod)/CV
A²	0,89	48	5,60	42
B²	1,07	36	6,10	37
Liečba	Pseudoefedrín
Cmax (ng/ml)/CV	Tmax (hod)/CV
	382	34	7,83	29
B²	399	32	8,43	36

- % CV je percentuálny koeficient variability, ktorý je relatívnym meradlom variability. Pozri Steele and Torrie, „Principles and Procedures of Statistics“ (1980), 2nd Edition, MCGraw-Hill, NY, na strane 27.

- Liečba A = jedna (5 mg/240 mg PES) tabletka podľa príkladu 4 predloženého vynálezu.

- Liečba B = jedna 5 mg DL tabletka podľa príkladu 11 z US 6 100 274 plus jedna tabletka pseudoefedrínu.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

Príklad znázorňuje prípravu výhodnej pevnej orálnej farmaceutickej dávkovej formy s predĺženým uvoľňovaním podľa tohto vynálezu. Látky a špecifické množstvá tejto dávkovej formy sú uvedené neskôr.

1. Matricová dreň

A. Postup výroby:

1. Povidón sa rozpustí v zmesi troch častí alkoholu a jednej časti purifikovanej vody.

2. Zmieša pseudoefedrínsulfát, hydroxypropylmetylcelulóza 2208, etylcelulóza a hydroxyfosforečnan vápenatý dihydrát vo vhodnej nádobe a premieša sa dusíkom.

3. Zmes z kroku 2 sa zmieša s roztokom z kroku 1 a mokrý granulát sa pomelie v mlecom zariadení tak, aby sa pomleli väčšie zhluky.

4. Mokrý granulát sa vysuší pri teplote 70 °C vo vhodnej sušičke tak, aby pri sušení bola strata 0,5 až 2 %, čo sa zistilo vlhkostnou rovnováhou alebo jej ekvivalentom.

5. Suchý granulát sa pomelie vo vhodnom mlecom zariadení.

6. K suchému granulátu sa pridá a zamieša požadované množstvo oxidu kremičitého a stearátu horečnatého.

7. Zmes sa zlisuje vo vhodnom lise na tabletky.

Matricové drene sa potiahnú nasledujúcim spôsobom:

A. Príprava disperzií a roztokov na obalenie

1, Roztok pre prvú vrstvu obalu:

1. Simetikon a polyetylénglykol 8 000 sa rozdispergujú v časti purifikovanej vody pretrepávaním do úplného rozpustenia.

2. K produktu z kroku 1 sa pridá purifikovaná voda a mastenec; vytvorená suspenzia sa trepe pri laboratórnej teplote dovtedy, kým nie je homogénna.

3. Pomaly sa pridáva takto vytvorená homogénna suspenzia z kroku 2 kpretrepanej disperzii EUDRAGIT NE30D a pokračuje sa v miešaní zmesi do vytvorenia homogénnej suspenezie. Disperzná zmes sa pretlačí cez sitko.

4. Disperzia sa nanesie na matricové drene rozprášením pri teplote 40 °C ± 5 °C v rotačnej odstredivke.

5. Matricové drene sa ochladia a vysušia v rotačnej odstredivke.

2. Disperzia pre druhú vrstvu obalu:

1. Simetikon a polyetylénglykol 8 000 sa rozdispergujú v časti purifikovanej vody. Pridá sa ďalšia voda a disperzia sa pretrepáva pri laboratórnej teplote do úplného rozpustenia.

2. K disperzii z kroku 1 sa pomaly pridá dezloratadín a mieša sa do vytvorenia jednotnej disperzie. Takto vytvorená disperzia sa zmieša s mastencom a pokračuje sa v pretrepávaní do vytvorenia homogénnej suspenzie.

3. K disperzii z kroku 2 sa pridá EUDRAGIT NE30D a pokračuje sa v miešaní zmesi do vytvorenia jednotnej suspenzie. Disperzná zmes sa pretlačí cez sitko.

4. Požadované množstvo disperzie z kroku 3 sa nanesie na matricovú dreň s prvou vrstvou obalu nastriekaním pri teplote 25 až 27 °C v rotačnej odstredivke.

5. Potiahnuté matricové drene sa vysušia v rotačnej odstredivke.

3. Roztok pre tretiu vrstvu obalu:

1. Do teplej purifikovenej vody (75 °C) sa pridá hydroxypropylmetylcelulóza 2910 a trepaním sa vytvorí roztok, ktorý sa vychladí na laboratórnu teplotu.

2. Do ďalšej nádoby sa k purifikovanej vode pridá Simetikon a polyetylénglykol 8 000, pokračuje sa v mixovaní do vytvorenia roztoku.

3. K roztoku z kroku 2 sa pridá mastenec a pokračuje sa v miešaní do vytvorenia jednotnej suspenzie.

4. K roztoku z kroku 1 sa pridá disperzia z kroku 3 a pokračuje sa v mixovaní.

5. K purifikovanej vode v tretej nádobe sa pridá hliníkové farbivo FD&C Blues No. 2 obsahujúce EDTA ako chelatačnú látku.

6. Roztok farbiva Blue z kroku 5 sa pridá k disperzii z kroku 4, mieša sa do vytvorenia homogénnej zmesi.

7. K disperzii EUDRAGIT NE30D sa pomaly pridáva zmes z kroku 6, pokračuje sa v miešaní do vytvorenia homogénnej zmesi.

8. Disperzia z kroku 6 sa pretlačí cez sitko (veľkosť oka 60).

9. Požadované množstvo disperzie z kroku 8 sa pri teplote 35 až 45 °C nastrieka na 2 x potiahnuté matricové drene na rotačnej odstredivke. 3 x potiahnuté matricové drene vo forme tabletiek sa vysušia na rotačnej odstredivke.

10. Tabletky sa odoberú z odstredivky a sušia 16 hodín pri teplote 40 °C.

Príklad 2

Nasledujúca vhodnejšia pevná orálna dávková farmaceutická dávková forma s predĺženým uvoľňovaním podľa predloženého vynálezu sa vytvorila v súlade s uvedenými krokmi z príkladu 1.

Matricová dreň Zložka	mg/dreň
pseudoefedrínsulfát USP hydroxypropylmetylcelulóza 2208 USP 100 Pa.s etylcelulóza NF typ 7 hydrogenfosforečnan dvojsodný dihydrát USP povidón USP oxid kremičitý NF stearát horečnatý NF	240 320 80 108 40 8 4
Približná hmotnosť matricovej drene	800 mg
Potiahnutie matricovej drene Prvá vrstva obalu: Zložka	mg/tabletka
simetikon polyetylénglykol 8 000 mastenec NF etylakryl/metyl metakrylátový neutrálny kopolymér (30 % vodná disperzia)	0,22 0,27 2,72 2,72
Medzisúčet pre prvú vrstvu obalu	5,93
Druhá vrstva obalu (okamžite sa uvoľňujúca):	mg/tabletka
dezloratadín simetikon polyetylénglykol 8 000 mastenec NF neutrálny kopolymér etylakrylátu/metylmetakrylátu	5,0 0,28 1,83 7,0 6,09
Medzisúčet pre druhú vrstvu obalu	20,20 mg
Tretia vrstva obalu hydroxypropylmetylcelulóza 2910 USP 6.10'³ Pa.s	mg/tabletka 2,09
mastenec NF neutrálny kopolymér etylakrylu/metakrylátu polyetylénglykol 8 000 NF simetikon Farbivo Spectra Spray Med Blue	5,79 4,18 0,42 0,11 3,65
Medzisúčet pre tretiu vrstvu obalu	16,24 mg
Približná celková hmotnosť troch vrstiev obalu	45,37 mg
Približná hmotnosť tabletiek (matricová dreň a tri	842,97 mg

vrstvy obalu):

Profil rozpúšťadla tabletiek sa zmeral iti vitro v roztoku 0,1 N HCI pri teplote 37 °C (1 hod.) za pohybu. Počas 45 minút sa rozpustilo 80 % dezloratadínu vo vrstvách obalu a celková dávka pseudoefedrínsulfátu v matricovej dreni sa mechanizmami erózie a rozpustenia pomaly uvoľnila počas aspoň 16 hodín.

Príklad 3

Nasledujúca ešte výhodnejšia pevná orálna farmaceutická dávková forma s predĺženým uvoľňovaním podľa predloženého vynálezu sa vytvorila v súlade s uvedenými krokmi z príkladu 1.

Matricová dreň Zložka	mg/dreň
pseudoefedrínsulfát USP hydroxypropylmetylcelulóza 2208 USP 100 Pa.s etylcelulóza NF typ 7 hydrogénfosforečnan dvojsodný dihydrát USP povidón USP oxid kremičitý NF stearát horečnatý NF Približná hmotnosť matricovej drene	240 320 80 108 40 8 4 800 mg

Vrstvy obalu matricovej drene Prvá vrstva obalu:

Zložka simetikon polyetylénglykol 8 000 mastenec NF neutrálny kopolymér etylakrylu/metakrylátu (30 % vodná disperzia)	mg/tabletka 0,22 0,27 2,72 2,72
Medzisúčet pre prvú vrstvu obalu	5,93
Druhá vrstva obalu (okamžite sa uvoľňujúca):	mg/tabletka
dezloratadín simetikon polyetylénglykol 8 000 mastenec NF neutrálny kopolymér etylakrylátu/metylmetakrylátu	6,0 0,28 1,83 5,88 6,09
Medzisúčet pre druhú vrstvu obalu	20,08 mg
Tretia vrstva obalu hydroxypropylmetylcelulóza 2910 USP 6.10'^J Pa.s	mg/tabletka 2,09
mastenec NF neutrálny kopolymér etylakryl/metakrylát polyetylénglykol 8 000 NF simetikon Farbivo Spectra Spray Med Blue	5,79 4,18 0,42 0,42 3,65
Medzisúčet pre tretiu vrstvu obalu	16,24 mg
Približná celková hmotnosť troch vrstiev obalu	42,37 mg
Približná hmotnosť tabletiek (matricová dreň a tri vrstvy obalu):	842,97 mg

Príklad 4

Nasledujúca ešte vhodnejšia pevná orálna farmaceutická dávková forma s predĺženým uvoľňovaním podľa predloženého vynálezu sa vytvoril v súlade s uvedenými krokmi z príkladu 1.

Matricová dreň Zložka	mg/dreň
pseudoefedrínsulfát USP hydroxypropylmetylcelulóza 2208 USP 100 Pa.s etylcelulóza NF typ 7 hydrogenfosforečnan dvoj sodný dihydrát USP povidón USP oxid kremičitý NF stearát horečnatý NF	240 320 80 108 40 8 4
Približná hmotnosť matricovej drene 10 Vrstvy obalu matricovej drene	800 mg
Prvá vrstva obalu:
Zložka	Mg/tabletka
polyetylénglykol 8 000	0,27
mastenec NF	2,72
neutrálny kopolymér etylakrylátu/metylakrylátu (30 % vodná disperzia)	2,72
simetikon	0,22
Medzisúčet pre prvú vrstvu obalu	5,93

Druhá vrstva obalu (okamžite sa uvoľňujúca):mg/dreň

dezloratadín	5,0
simetikon	0,28
polyetylénglykol 8 000	1,83
mastenec NF	5,17
neutrálny kopolymér etylakrylátu/metylmetakrylátu	6,09
hydroxypropylmetylcelulóza 2910 USP 6.10'³ Pa.s	3,05
Medzisúčet pre druhú vrstvu obalu	20,20 mg
Tretia vrstva obalu	mg/tabletka
hydroxypropylmetylcelulóza 2910 USP 6.10'³ Pa.s	2,09
mastenec NF	5,79
neutrálny kopolymér etylakrylátu/metylmetakrylátu	4,18
polyetylénglykol 8 000 NF	0,42
simetikon	0,11
Farbivo Spectra Spray Med Blue	3,65
Medzisúčet pre tretiu vrstvu obalu	16,24 mg
Približná celková hmotnosť troch vrstiev obalu	42,37 mg

Približná hmotnosť tabletiek (matricová dreň a tri 842,97 mg vrstvy obalu):

Podobné výsledky sa budú očakávať pri použití inej farmaceutický akceptovateľnej soli pseudoefedrínu, ktorá uvoľňuje prekrvenie, napríklad hydrogenchlorid pseudoefedrín namiesto pseudoefedrín sulfátu.

Prípravky podľa predloženého vynálezu sú užitočné pri liečení alergických a/alebo zápalových stavov kože (napríklad žihlavka), horných a dolných dýchacích ciest vrátane nazálnych a nenazálnych symptómov sezónnej alergickej rinitídy vrátane prekrvenie nosa u pacientov, ktorí takúto liečbu potrebujú. Presné dávkovanie a dávkovací režim môže zmeniť lekár vzhľadom na vek, stav, pohlavie, závažnosť alergického a/alebo zápalového stavu pacienta, ktorý je liečený. Ošetrujúci lekár v rámci svojej odbornosti bude určovať správne dávkovanie a dávkovací režim u konkrétneho pacienta.

V predchádzajúcej časti sa pomocou príkladov ukázalo niekoľko výhodných uskutočnení podľa predloženého vynálezu. Je zrejmé, že rozsah tohto vynálezu musí byť definovaný rozsahom pripojených patentových nárokov.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Pevná orálna farmaceutická dávková forma s predĺženým uvoľňovaním, vyznačujúca sa t ý m , že obsahuje: a) dreň obsahujúcu účinné množstvo pseudoefedrínu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli, b) prvú vrstvu obalu pokrývajúcu dreň a obsahujúcu neutrálny alebo katiónový kopolymémy ester napučiavajúci vo vode, ktorý tvorí film, látku modifikujúcu film a mastivo, a c) druhú vrstvu obalu pokrývajúcu prvú vrstvu a obsahujúcu účinné množstvo dezloratadínu.
2. Pevná orálna farmaceutická dávková forma s predĺženým uvoľňovaním podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že dreň je matricovou dreňou, pričom prvá vrstva rovnomerne pokrýva matricovú dreň a druhá vrstva rovnomerne pokrýva prvú vrstvu.
3. Pevná orálna farmaceutická dávková forma s predĺženým uvoľňovaním podľa nároku 2, v y z n a čujúca sa tým, že a) prvá vrstva obsahuje: 1) neutrálny alebo katiónový kopolymémy ester napučiavajúci vo vode, ktorý tvorí film, 2) mastivo, 3) látku modifikujúcu film a prípadne 4) látku zabraňujúcu tvorbe peny, a b) druhá vrstva obsahuje: 1) účinné množstvo dezloratadínu, 2) neutrálny alebo katiónový kopolymémy ester napučiavajúci vo vode, ktorý tvorí film, 3) mastivo, 4) látku modifikujúcu film rozpustnú vo vode a prípadne 5) látku zabraňujúcu tvorbe peny.
4. Pevná orálna farmaceutická dávková forma s predĺženým uvoľňovaním podľa nároku 3, vyznačujúca sa tým, že ďalej obsahuje tretiu vrstvu pokrývajúcu druhú vrstvu, pričom táto tretia vrstva obsahuje: 1) farmaceutický prijateľné farbivo, 2) neutrálny alebo katiónový kopolymémy ester napučiavajúci vo vode, ktorý tvorí film, 3) mastivo, 4) aspoň jednu látku modifikujúcu film rozpustnú vo vode a prípadne 5) látku zabraňujúcu tvorbe peny.
5. Pevná orálna farmaceutická dávková forma s predĺženým uvoľňovaním podľa nároku 4, vyznačujúca sa tým, že látka modifikujúca film rozpustná vo vode je hydroxypropylmetylcelulóza s nízkou viskozitou, hydroxyetylmetylcelulóza alebo karboxymetylcelulóza sodná alebo polyetylénglykol, vybraný z polyetylénglykolu 200 až polyetylénglykolu 8000 alebo ich zmesí.
6. Pevná orálna farmaceutická dávková forma s predĺženým uvoľňovaním podľa nároku 2, v y z n a čujúca sa tým, že matricová dreň obsahuje vo vode rozpustnú sodnú, horečnatú alebo hlinitú soľ, ktorou je uhličitan, fosforečnan, kremičitan alebo síran vápenatý, horečnatý alebo hlinitý alebo ich zmesi.
7. Pevná orálna farmaceutická dávková forma s predĺženým uvoľňovaním podľa nároku 1, v y z n a čujúca sa tým, že matricová dreň obsahuje:

Zložka mg/dreň pseudoefedrín sulfát 120 až 360 hydroxypropylmetylcelulóza 2208, 1 000 Pa.s 160 až 480 etylcelulóza 40 až 120 dvojsýtny fosforečnan vápenatý dihydrát 56 až 162 povidón 20 až 60 oxid kremičitý 6 až 12 stearát horečnatý 2 až 6
8. Pevná orálna farmaceutická dávková forma s predĺženým uvoľňovaním podľa nároku 3, vyznačujúca sa tým, že prvá vrstva obsahuje: 1) neutrálny kopolymér etylakrylátu ametylakrylátu, 2) mastivo vybrané z mastenca silikónu, polyetylénglykolu 200 až polyetylénglykolu 8000, 3) polyetylénglykol vybraný z polyetylénglykolu 200 až polyetylénglykolu 8000, a prípadne 4) farmaceutický prijateľnú zmes homologických kvapalných metylsiloxánových polymérov a silikagélu.
9. Pevná orálna farmaceutická dávková forma s predĺženým uvoľňovaním podľa nároku 4, vyznačujúca sa tým, že tretia vrstva obsahuje: 1) neutrálny kopolymér etylakrylátu a metylakrylátu, 2) mastivo vybrané z mastenca, oxidu kremičitého a stearátu horečnatého, 3) účinné množstvo látky modifikujúcej film rozpustnej vo vode je hydroxypropylmetylcelulóza s nízkou viskozitou, hydroxyetylmetylcelulóza alebo karboxymetylcelulóza sodná, alebo polyetylénglykol vybraný z polyetylénglykolu 200 až polyetylénglykolu 8000 alebo ich zmesí, 4) farmaceutický prijateľné farbivo, a prípadne 5) farmaceutický prijateľnú zmes homologických kvapalných metylsiloxánových polymérov a silikagélu.
10. Pevná orálna farmaceutická dávková forma s predĺženým uvoľňovaním podľa nároku 1, vyznačuj ú c a sa tým, že obsahuje: a) dreň obsahujúci približne 240 mg pseudoefedrínu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli a b) prvú vrstvu obalu pokrývajúcu dreň a obsahujúcu neutrálny alebo katiónový kopolymémy ester napučiavajúci vo vode, ktorý tvorí film, látku modifikujúcu film a mastivo, a c) druhú vrstvu obalu pokrývajúcu prvú vrstvu a obsahujúcu približne 5 mg dezloratadínu.

Koniec dokumentu