NO331645B1

NO331645B1 - Filmovertrukket fast preparat for oral dosering med langvarig frigivelse

Info

Publication number: NO331645B1
Application number: NO20006504A
Authority: NO
Inventors: Jim H Kou
Original assignee: Schering Corp
Priority date: 1999-12-20
Filing date: 2000-12-20
Publication date: 2012-02-13
Also published as: ECSP003836A; WO2001045668A2; BR0006403A; EP2196195A2; US20030086971A1; US6979463B2; ATE463240T1; RU2423106C2; IL140450A; EP1112738B1; EP2196195A3; PL344715A1; KR20010062542A; RU2423106C9; HU0004988D0; TWI225414B; SG109438A1; US20060159761A1; DK1112738T3; CN1679569A

Abstract

Fast, filmovertrukket, langsomt frigivende preparatet for oral dosering, omfattende (a) en kjerne med pseudo- efedrin eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, og (b) et filmbelegg som jevnt dekker kjernen og som omfatter desloratadin. Mengden pseudoefedrin, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, er effektiv når det gjelder å produsere en geometrisk maksimal plasmakonseritrasjon av pseudoefedrin på 345-365 ng/ml ved 7,60-8,40 timer etter administrering av en enkeltdose av preparatet, og mengden desloratadin er effektiv når det gjelder å produsere en geometrisk maksimal plasmakonsentrasjon av desloratadin på 2,10-2,45 ng/ml ved 4,0-4,5 timer etter administrering av en enkeltdose av preparatet. Preparatet anvendes til behandling av pasienter som viser tegn og symptomer på allergi og/eller betennelser i huden og luftveiene.

Description

Bakgrunn for oppfinnelsen

Denne oppfinnelse angår et fast, filmovertrukket preparat som frigjøres over lengre tid ved oral dosering. Preparatet inneholder et nasalt løsnende middel, f.eks. pseudoefedrin, i en kjerne som gir regulert frigivelse, og et ytre filmovertrekk som inneholder det ikke-sedaterende antihistamin, desloratadin. Det faste preparat for oral dosering, ifølge oppfinnelsen, er anvendelig ved behandling av pasienter som viser tegn og symptomer på allergiske og/eller inflammatoriske tilstander, så som vanlig forkjølelse, samt tegn og symptomer på allergiske og/eller inflammatoriske tilstander på huden eller i de øvre og nedre luftveispassasjer, så som allergisk rhinitt, sesongmessig allergisk rhinitt og nasal kongestion, sykdommer i de øvre luftveier, allergisk rhinitt og nasal kongestion.

Desloratadin, også kalt deskarbetoksyloratadin, er beskrevet i US patentskrift nr. 4 659 716 som et ikke-sedaterende antihistamin som er anvendelig som et allergihindrende middel. I US patentskrift nr. 6 100 274 beskrives preparater som inneholder desloratadin. I US patentskrift nr. 5 595 997 beskrives fremgangsmåter og preparater for behandling av sesongmessige allergiske rhinittsymptomer ved anvendelse av desloratadin. Desloratadin blir ved oral absorpsjon hydroksylert i posi-sjon 3 til metabolitten 3-hydroksyldesloratadin.

I US patentskrifter nr. 4 990 535 og 5 100 675 beskrives en overtrukket tablett for vedvarende frigivelse, som tas to ganger pr. døgn, hvor belegget på tabletten omfatter deskarbetoksyloratadin og en hydrofil polymer og polyetylenglykol, og tablettkjernen omfatter acetaminofen, pseudoefedrin eller et salt derav, en svellbar hydrofil polymer og farmasøytisk akseptable eksipienser.

I US patentskrift nr. 5 314 697 beskrives en tablett for langvarig frigivelse, som inneholder en matrikskjerne som omfatter pseudoefedrinsulfat og et belegg som omfatter loratadin.

I kjent teknikk beskrives ikke noe fast, filmovertrukket oralt dosert preparat som skal tas én gang pr. døgn.

En vellykket utvikling av en formulering med desloratadin-pseudoefedrin som et produkt som tas én gang pr. døgn, ville være ønskelig, men dette ville kreve at det oppnås en profil for frigivelseshastigheten for pseudoefedrin-komponenten over en lengre periode på over 12 timer og fortrinnsvis minst 16 timer, samtidig som det oppnås avlevering av en effektiv dose med desloratadin pr. døgn.

Det ville være ønskelig for å oppnå økt velvære hos pasienten å ha en lengre frigivelse av et desloratadin-pseudoefedrin-produkt som er effektivt og sikkert ved anvendelse på basis av inntak én gang pr. døgn for behandling, kontroll og/eller mildning av tegn og symptomer i forbindelse med vanlig forkjølelse, samt ved allergiske og/eller inflammatoriske tilstander på huden eller de øvre og nedre luftveispassasjer, så som sesongmessig allergisk rhinitt og nasal kongestion.

Sammenfatning av oppfinnelsen

Vi har funnet frem til et produkt med desloratadin-pseudoefedrin for inntak én gang pr. døgn, som har en hastighetsprofil for frigivelse av pseudoefedrin over en lengre tidsperiode på over 12 timer og fortrinnsvis minst 16 timer, samtidig som det opprettholdes avlevering av en effektiv dose med desloratadin pr. døgn.

Med den foreliggende oppfinnelse tilveiebringes således et filmovertrukket, fast preparat for oral dosering med langvarig frigivelse, kjennetegnet ved at det omfatter (a) en kjerne som omfatter pseudoefedrin eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, og (b) et filmbelegg som jevnt dekker kjernen og som omfatter desloratadin, hvor pseudoefedrin eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav produserer en geometrisk maksimal konsentrasjon i plasma av pseudoefedrin på 345-365 ng/ml ved tidspunktet 7,60-8,40 timer etter administrasjon av en enkelt dose av preparatet, og desloratadin produserer en geometrisk maksimal plasmakonsentrasjon av desloratadin på 2,10-2,45 ng/ml ved tidspunktet 4,0-4,5 timer etter administrasjon av en enkelt dose av preparatet.

Foretrukne utførelsesformer av det oralt doserte, filmovertrukne, faste preparat med langvarig frigivelse ifølge den foreliggende oppfinnelse, danner også en geometrisk maksimal plasmakonsentrasjon av 3-hydroksydesloratadin på 0,75-1,15 ng/ml ved tidspunktet 5,50-6,25 timer etter administrasjon av en enkelt dose av preparatet.

Mer foretrukne utførelsesformer av det oralt doserte, filmovertrukne, faste preparat med langvarig frigivelse ifølge den foreliggende oppfinnelse danner også en geometrisk maksimal plasmakonsentrasjon av 3-hy droksy desloratadin på 0,75-1,15 ng/ml ved tidspunktet 5,50-6,25 timer etter administrasjon av en enkelt dose av preparatet.

I en foretrukket utførelsesform tilveiebringes således med denne oppfinnelse et farmasøytisk preparat som omfatter en terapeutisk effektiv mengde med pseudoefedrinsulfat i en kjerne og en effektiv mengde med desloratadin i et filmbelegg, samtidig som det opprettholdes de ønskede farmakokinetiske parametre for desloratadin, 3-hydroksydesloratadin og pseudoefedrin opplistet over, og som inneholder mindre enn ca. 2% spaltningsprodukter av desloratadin, så som N-formyldesloratadin, fortrinnsvis mindre enn 1,4-1,6% spaltningsprodukter av desloratadin, så som N-formyldesloratadin, både til å begynne med og når slike preparater har vært lagret ved 25 °C og ca. 60% relativ fuktighet i perioder på minst ett døgn.

Vi har også funnet at ved å anbringe et første belegg mellom filmbelegget som omfatter desloratadin og kjernen som omfatter en nasal dekongestant, f.eks. pseudoefedrinsalt, fortrinnsvis pseudoefedrinsulfat, gir frigivelse av desloratadin fra det andre filmbelegg og lengre frigivelse av den nasale dekongestant pseudoefedrinsulfat fra kjernen, fortrinnsvis en matrikskjerne, over en periode på mer enn 12 timer, samtidig som det opprettholdes de ønskede farmakokinetiske parametre for desloratadin, 3-hydroksydesloratadin og pseudoefedrin opplistet over, og som gir mindre enn 2 % nedbrytning av desloratadin til N-formyldesloratadin.

I en foretrukket utførelsesform tilveiebringes således med den foreliggende oppfinnelse et oralt dosert, filmovertrukket, fast preparat med langvarig frigivelse, omfattende:

(a) en matrikskjerne omfattende:

1. en langsomt frigitt mengde av en farmasøytisk akseptabel dekongestant,

2. en polymermatriks,

3. et vannuløselig basisk kalsium-, magnesium- eller aluminiumsalt,

4. et bindemiddel,

5. et smøremiddel, og eventuelt

6. et glidemiddel,

(b) et første filmbelegg som dekker matrikskjernen jevnt, og som omfatter: 1. en vannsvellbar filmdannende nøytral eller kationisk kopolymerester,

2. et smøremiddel,

3. et filmmodifiserende middel, og eventuelt

4. et skummingshindrende middel,

(c) et andre filmbelegg som dekker det første belegg jevnt, og som omfatter:

1. en mengde desloratadin som frigis umiddelbart,

2. en vannsvellbar filmdannende nøytral eller kationisk kopolymerester,

3. et smøremiddel,

4. et vannløselig filmmodifiserende middel, og eventuelt

5. et skummingshindrende middel.

Denne foretrukne utførelsesform av det oralt doserte, filmovertrukne, faste preparat med langvarig frigivelse ifølge den foreliggende oppfinnelse frigjør minst 80% av desloratadin i en oppløsning med 0,1 N HC1 ved 37 °C i løpet av ca. 45 minutter, og ca. 64% av pseudoefedrinsulfatet i løpet av 6 timer og 88% av pseudoefedrinsulfatet i løpet av 12 timer ved en "USP Paddle Method" ved 100 rpm, hvor det oralt doserte, filmovertrukne, langsomt frigitte preparat inneholder mindre enn ca. 2% spaltningsprodukter av desloratadin, så som N-formyldesloratadin.

I en annen foretrukket utførelsesform tilveiebringes med den foreliggende oppfinnelse et oralt dosert, filmovertrukket, fast preparat med langvarig frigivelse som omfatter:

(a) en matrikskjerne omfattende: (b) et første filmbelegg som jevnt dekker matrikskjernen og som omfatter:

(1) en nøytral kopolymer av etylakrylat og metyl-

akrylat,

(2) et smøremiddel valgt blant talkum, silisium-

dioksid og magnesiumstearat,

(3) en polyetylenglykol valgt blant polyetylenglykol 200 til polyetylenglykol 8000, og (4) eventuelt en farmasøytisk akseptabel blanding av homologe flytende metylsiloksanpolymerer og silikagel, og (c) et andre filmbelegg som jevnt dekker det første belegg, og som omfatter: (1) en mengde med desloratadin som er effektiv til å danne en geometrisk maksimal plasmakonsentrasjon av desloratadin på 2,10-2,45 ng/ml ved tids-

punktet 4,0-4,5 timer etter administrasjon av en enkelt dose av preparatet,

(2) en nøytral kopolymer av etylakrylat og metyl-

akrylat,

(3) et smøremiddel valgt blant talkum, silisium-

dioksid og magnesiumstearat,

(4) en polyetylenglykol valgt blant polyetylenglykol 200 til polyetylenglykol 8000, og eventuelt (5) en farmasøytisk akseptabel blanding av homologe flytende

metylsiloksanpolymerer og silikagel.

Det ovenfor opplistede, foretrukne filmovertrukkede preparat for oral dosering med langvarig frigivelse kan videre omfatte et tredje filmovertrekk som jevnt dekker det andre filmo vertrekk, hvor det tredje filmo vertrekk omfatter:

(1) en nøytral kopolymer av etylakrylat og metylakrylat,

(2) et smøremiddel valgt blant talkum, silisium-

dioksid og magnesiumstearat,

(3) en effektiv mengde av minst ett vannløselig filmmodifiserende middel valgt blant lavviskøs hydroksypropylcellulose, metylhydroksyetylcellulose og natriumkarboksymetylcellulose, og en polyetylenglykol valgt blant polyetylenglykol 200 til polyetylenglykol 8000, eller blandinger derav,

(4) en farmasøytisk akseptabel farge, og

(5) eventuelt en farmasøytisk akseptabel blanding av homologe, flytende metylsiloksanpolymerer og silikagel.

Ved en mer foretrukket utførelsesform tilveiebringes med den foreliggende oppfinnelse et filmovertrukket fast preparat for oral dosering med langvarig frigivelse, omfattende:

(a) en matrikskjerne omfattende:

(b) et første filmbelegg som dekker matrikskjernen jevnt og som omfatter: (c) et andre filmbelegg som er jevnt belagt på det første filmbelegg, hvor det andre filmbelegg omfatter:

I en foretrukket utførelsesform tilveiebringes med den foreliggende oppfinnelse et filmbelagt sakte frigivende oralt dosert preparat omfattende:

(a) en matrikskjerne omfattende:

(b) et første filmo vertrekk som dekker matrikskjernen jevnt, omfattende: (1) en nøytral kopolymer av etylakrylat og metylakrylat med molekylvekt på 800 000, (2) et smøremiddel valgt blant talkum, silisiumdioksid og magnesiumstearat, (3) en polyetylenglykol valgt blant polyetylenglykoler fra polyetylenklykol 200 til polyetylenglykol 8000, og (4) eventuelt en farmasøytisk akseptabel blanding av homologe flytende metylsiloksanpolymerer og silikagel, og (c) et andre filmovertrekk som jevnt dekker det første overtrekk, omfattende: (1) en mengde desloratadin som effektivt gir en geometrisk maksimal plasmakonsentrasjon av desloratadin på 2,10-2,45 ng/ml ved et tidspunkt 4,0-4,5 timer etter administrasjon av en enkelt dose av preparatet, (2) en nøytral kopolymer av etylakrylat og metylakrylat med en midlere molekylvekt på 800 000, (3) et smøremiddel valgt blant talkum, silisiumdioksid og magnesiumstearat, (4) en polyetylenglykol valgt blant polyetylenglykoler fra polyetylenglykol 200 til polyetylenglykol 8000, og (5) eventuelt en farmasøytisk akseptabel blanding av homogene flytende metylsiloksanpolymerer og silikagel.

Et foretrukket preparat tilveiebringes nedenfor:

1. Matrikskjerne

1. Overtrekk på matrikskjerne 1. Første filmovertrekk Et annet foretrukket preparat er tilveiebrakt nedenfor: 1. Matrikskjerne 2. Overtrekk på matrikskjerne 1. Første filmovertrekk

Tablettens totalvekt (matrikskjerne og tre overtrekk), ca. 842,97 mg

Tilsvarende resultater ville kunne forventes dersom en dekongestant effektiv mengde av et annet farmasøytisk akseptabelt pseudoefedrinsalt, f.eks. pseudoefedrinhydrogenklorid, ble anvendt i stedet for pseudoefedrinsulfat.

Preparatene ifølge den foreliggende oppfinnelse er anvendelige til behandling av allergiske og/eller inflammatoriske tilstander på huden (f.eks. urticaria) og i de øvre og nedre luftveier, innbefattende nasale og ikke-nasale symptomer på sesongmessig allergisk rhinitt, innbefattende nasal kongestion, hos pasienter som har behov for slik behandling.

Nærmere beskrivelse av oppfinnelsen

I løpet av utviklingen av preparatene ifølge den foreliggende oppfinnelse ble det funnet at desloratadin var ustabilt og misfarget når det ble lagret i kombinasjon med forskjellige eksipienser, som dem beskrevet i US patentskrift nr. 5 314 697, som del av matrikskjernen inneholdende pseudoefedrinsulfat. Eksipiensene som medfører misfarging og ustabilitet hos desloratadin, innbefatter sure eksipienser med pH på under 7 i vann, så som organiske syrer, som stearinsyre, povidon, crospovidon og karbonylholdige materialer som laktose, og etylcellulose og hydroksypropylmetylcellulose. Bindemidler som povidon og polymerer som hydroksypropylmetylcellulose, er anvendelige som en polymermatriks for sakte frigivelse av pseudoefedrinsulfat fra den indre polymermatrikskjerne.

Vi har funnet at med et jevnt overtrekk på den indre matrikskjerne som inneholder en nasal dekongestant, f.eks. pseudoefedrinsulfat og hydroksypropylmetylcellulose, etylcellulose og povidon, med et første overtrekk som omfatter en vannsvellbar filmdannende nøytral eller kationisk kopolymerester, et filmmodifiserende middel og smøremiddel, kan desloratadin påføres sikkert i det første overtrekk. Desloratadin ble funnet å ha en akseptabel umiddelbar frigivelsesprofil fra det andre overtrekk (80% frigivelse i 0,1 N HC1 på mindre enn 45 min) og inneholdt mindre enn 2% N-formyldesloratadin, fortrinnsvis fra 1,4% til 1,6% N-formyldesloratadin, selv etter lagring i minst 24 måneder, fortrinnsvis opp til 36 måneder, ved 25 °C og ca. 60% relativ fuktighet.

Når et tredje filmovertrekk omfattende en vannsvellbar filmdannende nøytral eller kationisk kopolymerester og polyetylenglykol som et filmmodifiserende middel, ble anbrakt over det andre overtrekk, minsket oppløsningshastigheten for desloratadin fra det andre overtrekk og pseudoefedrin fra kjernen til uakseptabelt lave nivåer.

Uventet viste det seg at ved tilsetning av lavviskøs hydroksypropylmetylcellulose i det tredje overtrekk som et filmmodifiserende middel, gikk oppløsnings-hastighetene for begge de aktive ingredienser (pseudoefedrinsulfat og desloratadin) tilbake til nivåer som var omtrent de samme som de som ble oppnådd når en kjerne-matriks ble jevnt dekket med to filmovertrekk.

Med uttrykket "allergiske og inflammatoriske tilstander på huden og i luftveiene" menes de allergiske og inflammatoriske tilstander og symptomer som finnes på huden og i de øvre og nedre luftveier fra nesen til lungene. Typiske allergiske og inflammatoriske tilstander på huden og i de øvre og nedre luftveier innbefatter sesongmessig og kronisk allergisk rhinitt, ikke-allergisk rhinitt, astma innbefattende allergisk og ikke-allergisk astma, sinusitis, forkjølelser (i kombinasjon med NSAID, f.eks. aspirin, ibuprofen eller acetaminofen) og/eller en dekongestant, f.eks. pseudoefedrin), dermatitt, særlig allergisk og atopisk dermatitt, og urticaria og symptomatisk dermografi samt retinopati, og sykdommer i små blodkar ["small vessel disease"] i forbindelse med diabetes mellitus.

Effektiv mengde desloratadin for behandling og hindring av allergiske og inflammatoriske tilstander på huden og de øvre og nedre luftveier vil variere med alder, kjønn, kroppsvekt og hvor alvorlig pasientens allergiske og inflammatoriske tilstand er. Typisk er effektiv mengde desloratadin for behandling eller forhindring av slike allergiske og inflammatoriske tilstander i området fira 2,5 mg/døgn til 60 mg/døgn, fortrinnsvis 2,5-20 mg/døgn, eller 4,0-15 mg/døgn, eller 5,0-10 mg/døgn, mer foretrukket 5,0-10,0 mg/døgn, og mest foretrukket 5,0-6,0 mg/døgn i en enkelt dose.

Desloratadin er en ikke-sedaterende langtidsvirkende histaminantagonist med mulig selektiv perifer Hl-reseptorantagonistaktivitet. Etter oral administrasjon blir loratadin hurtig metabolisert til deskarboetoksyloratadin eller desloratadin, en farmakologisk aktiv metabolitt. Det er gjennomført farmakologiske undersøkelser in vitro og in vivo med dyr for å bedømme forskjellige farmakodynamiske virkninger av desloratadin og loratadin. Ved bedømmelse av antihistaminaktiviteten hos mus (sammenligning av ED50-verdien), var desloratadin forholdsvis fri for å medføre forandringer i oppførsel, neurologisk eller autonomisk funksjon. Muligheten for at desloratadin eller loratadin okkuperer Hl-reseptorer i hjernen ble bedømt hos marsvin etter intraperitoneal administrasjon, og resultatene antyder at desloratadin eller loratadin har dårlig tilgang til sentrale histaminreseptorer.

I tillegg til antihistaminisk aktivitet har desloratadin vist allergihindrende og betennelseshindrende aktivitet ved tallrike tester in vitro og in vivo. Disse tester in vitro (hovedsakelig utført med celler av human opprinnelse) har vist at desloratadin kan motvirke mange tilfeller innen rekken med allergiske inflammasjoner. Disse antiinflammatoriske virkninger av desloratadin er uavhengige av Hl-antagonist-virkningen av desloratadin og innbefatter: frigivelse av de inflammatoriske mediatorer histamin, tryptase, leukotrien og prostaglandin D2 fra mastceller,

frigivelse av inflammatoriske cytokiner innbefattende IL-4, IL-6, IL-8 og IL-13,

frigivelse av inflammatoriske kjemokiner som RANTES ("regulated upon activation, normal T cell expressed and presumably secreted"), produksjon av superoksidanion fra polymorfonukleære neutrofiler, uttrykking av celleadhesjonsmolekyler som intracellulære adhesjonsmolekyler (ICAM-1) og P-selektin i endotelceller, og eosinofil-migrasjon og -adhesjon.

Undersøkelser in vivo antyder også at det kan forventes en inhiberende virkning av desloratadin på allergisk bronkospasme og hoste.

Desloratadinets kliniske virkning og sikkerhet er blitt dokumentert med over 3 200 pasienter med sesongmessig allergisk rhinitt i 4 dobbeltblinde, randomiserte kliniske tester. Resultatene av disse kjemiske undersøkelser viser virkningen av desloratadin ved behandling av voksne og unge pasienter med sesongmessig rhinitt.

De nasale dekongestanter som er anvendelige ved den foreliggende oppfinnelse, innbefatter fenylpropanolamin, fenylefrin og pseudoefedrin. Pseudoefedrin samt farmasøytisk akseptable sure addisjonssalter, f.eks. av HC1 eller H2S04, er et sympatomimetisk medikament kjent av fagfolk på området som et sikkert, effektivt terapeutisk middel for behandling av nasal kongestion og blir vanligvis administrert oralt og sammen med et antihistamin for behandling av nasal kongestion i forbindelse med allergisk rhinitt. I den foreliggende oppfinnelse foretrekkes anvendelse av pseudoefedrin som en nasal dekongestant, mer foretrukket er anvendelse av pseudoefedrinsulfat.

Under utviklingen av sammensetningen av det orale preparat ifølge oppfinnelsen ble det funnet at valg av polymerer for polymermatrikskjernen var kritisk når det gjaldt å oppnå den ønskede langvarige frigivelsesperiode på minst 12 timer, fortrinnsvis 12-16 timer, og mer foretrukket minst 12 timer, for pseudoefedrinsulfat. For eksempel ble det med anvendelse av hydroksypropylmetylcellulose 4 000 eps eller 15 000 eps som polymerer i matrikskjernen, ikke oppnådd den mer foretrukne langvarige frigivelsesperiode på minst 16 timer for doser med pseudoefedrinsulfat. Vi fant at kun ved å innlemme mer spesifikke vektforhold av tre spesifikke polymerer i matrikskjernen kunne den ønskede frigivelsesprofil for pseudoefedrin oppnås. Bare ved å kombinere (1) fire vektdeler hydroksypropylmetylcellulose 2208 USP, 100 000 eps, med (2) én vektdel etylcellulose sammen med (3) 1/2 vektdel povidon som et andre bindemiddel, kunne det oppnås den mer foretrukne langvarige frigivelsesprofil på minst 16 timer for pseudoefedrinsulfat fra matrikskjernen. Matrikskjernen inneholdt også spesifikke mengder silisiumdioksid som glidemiddel og magnesiumstearat som smøremiddel. Tablettens hardhet på 22 ± 6 Strong-Cobb-enheter (SCU) ble ikke særlig påvirket av det høyere nivå med smøremiddel (6 mg/tablett), men det foretrekkes å holde nivået av smøremiddel på 1/10 vektdel smøremiddel til 1 vektdel povidon som sekundært bindemiddel.

Begrepet "smøremiddel" slik det anvendes her, henviser til et stoff som tilsettes til doseringsformen for at denne, f.eks. en tablett, etter komprimering skal kunne frigjøres fra støpeformen eller verktøyet.

Egnede smøremidler innbefatter talkum, magnesiumstearat, kalsium-stearat, stearinsyre, hydrogenert vegetabilsk olje og lignende. Fortrinnsvis anvendes magnesiumstearat eller talkum.

Begrepet "glidemiddel" slik det anvendes her, henviser til et stoff, så som et klumpingshindrende middel, som forbedrer pulverblandingens strømningskarakteri-stikker.

Egnede glidemidler innbefatter silisiumdioksid og talkum. Fortrinnsvis anvendes silisiumdioksid.

Begrepet "bindemidler" slik det anvendes her, betyr ethvert materiale som tilsettes til farmasøytiske preparater for å holde slike preparater sammen og frigjøre medikamentet fra disse.

Egnede bindemidler velges blant: croscarmellose-natrium, en tverrbundet polymer av karboksymetylcellulose-natrium, povidon, crospovidon, stivelser, celluloser, alginater og gummier, se også USP XXII, side 1858 (1990). Fortrinnsvis anvendes povidon.

Typisk innbefatter egnede skummingshindrende midler blandinger av homologe flytende metylsiloksaner og silikagel, som er tilgjengelig under "Simethicone".

Begrepet "vannsvellbar filmdannende nøytral eller kationisk kopolymerester", slik det anvendes her, betyr nøytrale og kationiske kopolymerer av etylakrylat og substituerte og usubstituerte metyl- eller etyl-metakrylatestere.

Typisk vil egnede vannsvellbare filmdannende nøytrale kopolymerestere innbefatte nøytrale kopolymerer av etylakrylat og metylmetakrylat, som dem som er tilgjengelige fra Pharma Polymers, et selskap i Hiils-gruppen under "EUDRAGIT"- varemerket "EUDRAGIT NE 30D", og "Kollicoat" fra BASF, Mt. Olive, New Jersey. Det foretrekkes en vanndispersjon som inneholder 30 vekt% med nøytral kopolymer basert på etylakrylat og metylmetakrylat (midlere molekylvekt ca. 800 000).

Typisk vil egnede vannsvellbare filmdannende kationiske kopolymerestere innbefatte kationiske kopolymerer basert på dimetylaminoetylmetakrylat og en nøytral metakrylsyreester, så som kopolymerene "EUDRAGIT E" som er tilgjengelige fra Pharma Polymers som en 12,5% løsning ("EUDRAGIT E 12.5") eller som et fast stoff ("EUDRAGIT E 100") og kvaternære ammoniumkopolymerer beskrevet i USP/NF som "Ammoniometakrylatkopolymer, type A" og type "B". Slike kopolymerer er tilgjengelige som vanndispersjoner av kopolymerer av akrylsyre- og metakrylsyreestere med et lavt (substituert) innhold av kvaternære ammoniumgrupper som er til stede som salter (f.eks. kvaternære ammoniumklorider). Type A og type B er tilgjengelige som 30% vanndispersjoner under varemerkene "EUDRAGIT RL 30D" og "EUDRAGIT RS 30D". Det foretrekkes anvendelse av de vannsvellbare filmdannende nøytrale kopolymerestere basert på etylakrylat og -metakrylat.

Begrepet "vannløselig filmmodifiserende middel" slik det anvendes her, betyr et filmdannende middel som modifiserer de vannsvellbare karakteristika hos de filmdannende nøytrale eller kationiske kopolymerestere som er anvendelige i preparatene ifølge den foreliggende oppfinnelse. Et egnet, typisk vannsvellbart filmmodifiserende middel er en lavviskøs (< 20 eps) cellulose, så som hydroksypropylmetylcellulose, hydroksyetylmetylcellulose og natriumkarboksymetylcellulose med lave viskositeter, eller en polyetylenglykol valgt blant polyetylenglykol 200 til polyetylenglykol 8000.

Anvendelse av en polyetylenglykol 6000 til polyetylenglykol 8000 som et filmmodifiserende middel foretrekkes i det første og andre overtrekk, mer foretrukket anvendes polyetylenglykol 8000 i hvert overtrekk.

Det foretrekkes anvendelse av polyetylenglykol i kombinasjon med en lavviskøs hydroksypropylmetylcellulose i det tredje overtrekk. Mer foretrukket anvendes en blanding av polyetylenglykol 8000 og hydroksypropylmetylcellulose 2910 eps i det tredje eller ytterste filmovertrekk.

Begrepet "vannuløselig basisk kalsium-, magnesium- og aluminium-salter", som anvendt her, betyr farmasøytisk akseptable karbonater, fosfater, silikater og sulfater av kalsium, magnesium og aluminium, eller blandinger derav. Typiske egnede farmasøytisk akseptable basiske salter innbefatter vannfritt kalsiumsulfat, kalsiumsulfathydrater som kalsiumsulfatdihydrat, vannfritt magnesiumsulfat, magnesiumsulfathydrater, dibasisk kalsiumfosfat, dibasisk kalsiumsilikat, magnesium-trisilikat, magnesiumfosfat, aluminiumsilikat og magnesiumfosfathydrater og aluminiumfosfathydrater, mens kaliumfosfat er mest foretrukket. Det foretrekkes anvendelse av dibasisk kalsiumfosfatdihydrat.

Hydroksypropylmetylcellulose 2910 virker som et filmdannende middel i filmovertrekket, og polyetylenglykoler virker som filmmodifiserende middel. Andre egnede filmdannende polymerer som kan anvendes, innbefatter lavviskøse (720 eps) hydroksypropylcelluloser, metylhydroksyetylcellulose og natriumkarboksymetylcellulose.

Preparatet for oral dosering ifølge denne oppfinnelse har også en holdbarhetstid på mer enn 24 måneder, f.eks. opp til 36 eller 48 måneder så lenge

tablettene er lagret i standardforpakning mellom 2 °C og 30 °C i omgivelser med 60 % relativ fuktighet.

Ved fremstillingen av tablettkjernen blir povidon oppløst i en blanding av alkohol og vann. Pseudoefedrinsulfat, hydroksypropylmetylcellulose 2208 USP, 100 000 eps, etylcellulose og dibasisk kalsiumfosfat blandes og granuleres med en alkoholisk vannløsning som inneholder povidon. Granulatene males og tørkes til et tørketap på mellom 0,5 og 2,0 %.

De tørkede granulater males og blandes med påkrevde mengder silisiumdioksid og magnesiumstearat. Blandingen til slutt komprimeres slik at det dannes en sammensatt indre polymermatrikskjerne.

Overtrekkene blir normalt påført på de indre polymermatrikskjerner på følgende måte.

Kjernene blir lagt i en egnet beleggingspanne. En vanndispersjon av talkum, "Simethicone", polyetylenglykol 8000 og "EUDRAGIT NE 30D" påføres på matrikskjernene som et første overtrekk. Disse belagte matrikskjerner overtrekkes deretter med en dispersjon av desloratadin, "Simethicone", "EUDRAGIT NE 30D", polyetylenglykol 8000 NF og en talkumdispersjon. Dette følges av påføring av et tredje overtrekk som inneholder en lakkfargedispersjon av "FD & C Blue nr. 2 Aluminium" som inneholder EDTA som chelateringsmiddel, talkum, "Simethicone", "EUDRAGIT NE 30D", og som inneholder hydroksypropylmetylcellulose 2910 eps og polyetylenglykol 8000 NF. De belagte tabletter blir deretter merket (med svart trykkfarge) og pakket i plastflasker eller blisterforpakninger for lagring ved en temperatur i omgivelser mellom 2 °C og 30 °C.

Under utviklingen av formuleringene ifølge den foreliggende oppfinnelse viste studier med oppløsning in vitro en minskning både i frigivelseshastighet og

konsentrasjon av desloratadin med økt pH, særlig for pH-verdier > 7,0, sammenlignet med en 5 mg tablett med desloratadin. Studier in vivo viste at Tmaksvar over 4 timer og at en signifikant del av den absorptive desloratadinprosess foregikk i tynntarmen som har en basisk pH (pH-verdier > 7,0).

Vi fant at vi kunne øke frigivelsen av desloratadin ved å øke nivået med hydroksypropylmetylcellulose og redusere nivåene av mykgjøringsmiddel, f.eks. polyetylenglykol 8000, og med smøremiddel, f.eks. talkum, i det andre filmovertrekk som inneholdt desloratadin. Se eksempel 4.

I en annen foretrukket utførelsesform ble den effektive mengde desloratadin i det andre filmovertrekk økt til 6,0 mg, og mengden talkum ble redusert (med ca. 1,12 mg) for å oppnå en akseptabel farmakokinetisk profil. Se eksempel 3 og tabell 3.

For de faste formuleringer med oral dosering ifølge den foreliggende oppfinnelse er det geometriske gjennomsnitt av maksimal plasmakonsentrasjon med pseudoefedrin (PES) 345-365 ng/ml ved et tidspunkt (Tm^) på 7,60-8,40 timer, det geometriske gjennomsnitt av maksimal plasmakonsentrasjon av desloratadin (DL) er 2,10-2,45 ng/ml, fortrinnsvis 2,15-2,35 ng/ml ved et tidspunkt (Tm^) på 4,0-4,5 timer, og det geometriske gjennomsnitt av maksimal plasmakonsentrasjon av 3-hy droksy desloratadin (3-OH-DL) er 0,75-1,15 ng/ml, fortrinnsvis 0,85-1,05 ng/ml, og mer foretrukket 0,88-1,02 ng/ml ved et tidspunkt (Tmaks) på 5,50-6,25 timer etter administrasjon av en enkelt dose av preparatet til friske personer.

Farmakokinetisk undersøkelse nr. 1

Det farmakokinetiske mål med denne undersøkelse var å bestemme bio-tilgjengeligheten og bioekvivalensen for desloratadin (DL), 3-OH DL og pseudoefedrin (PES) fra formuleringen i eksempel 2 (5 mg DL/240 mg PES) ifølge denne søknad, i forhold til 5 mg fra eksempel 11 i US patentskrift nr. 6 100 274 (US '274) og en sakte-avgivende pseudoefedrinkjerne som referanse. Denne undersøkelse var en fase I, umerket, enkelt dose, randomisert, treveis krysstudie med 7 dagers hvileperiode mellom hver behandling. Hver av 36 sunne menn og kvinner fikk følgende behandlinger i rekkefølgen gitt av en datamaskin-generert randomisert kode:

Behandling A: Én 5 mg DL/240 mg PES-tablett fra eksempel 2.

Behandling B: Én DL 5 mg tablett fra eksempel 11 i US '274.

Behandling C: Én 240 mg pseudoefedrinsulfat (orale sakte- frigivende pseudoefedrinkjerner av "Claritin D-24" med placeboovertrekk).

Tablettene ble administrert med 180 ml kullsyrefritt vann av romtemperatur. Tablettene ble svelget hele, ikke tygget eller knust. Etter doseringen ble munn-hulen inspisert for å være sikker på at pasienten hadde svelget tabletten. Pasientene fortsatte fastingen inntil den 4 timer lange undersøkelsesprosedyre var ferdig. Vann ble tillatt under fasteperioden unntatt de to første timer etter doseringen. Pasientene var våkne og satt rett opp og ned eller vandret rundt i 4 timer etter inntak av dosen. Alle pasienter ble holdt på stedet inntil det var tatt blodprøver etter 120 timer, vitale tegn var notert og laboratorietester var gjennomført.

Serier med blodprøver (10 ml) ble samlet opp i rør som inneholdt heparin som antikoagulant, på følgende tidspunkter: 0 (før dosering), 0,5,1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12, 16,20,24, 36, 48, 72, 96 og 120 timer etter dosering. Ikke noe mat var tillatt de første 4 timer etter dosering. Det var ikke tillatt å drikke vann fra én time før dosering til én time etter dosering, unntatt de 120 ml som ble gitt sammen med behandlingen. Konsentrasjoner av pseudoefedrin i plasma ble bestemt ved å anvende validert væske-kromatografi med massespektrometri i tandem (LC/MS/MS) med en nedre kvantitativ grense (LOQ) på 10,0 ng/ml, og med et lineært område 10,0-400 ng/ml. De tilhørende gjennomsnittlige farmakokinetiske parametre er gitt i tabell 1.

Den gjennomsnittlige CmakSfor DL etter administrasjon av DL-tabletten fra eksempel 2 ifølge den foreliggende oppfinnelse, eller en 5 mg desloratadin-tablett fra eksempel 11 ifølge US 6 100 274, var henholdsvis 1,79 og 2,23 ng/ml, og det ble nådd gjennomsnittlige verdier for på henholdsvis 6,78 og 5,10 timer.

a: % CV er variasjonskoeffisient i %, som er et relativt mål på variasjon. Se Steele og Torrie, "Principles and Procedures of Statistics", (1980) 2. utg., McGraw-Hill, NY, side 27.

b: n=35

Gjennomsnittlig Cmaksav 3-OH DL etter administrasjon av tablett med 5 mg DL/240 mg PES i eksempel 2 ifølge denne søknad og en tablett med 5 mg desloratadin i eksempel 11 ifølge US 6 100 274, var henholdsvis 0,695 og 0,832 ng/ml, og det ble nådd verdier for gjennomsnittlig Tmakspå henholdsvis 6,09 og 4,96 timer. Den høyeste konsentrasjon av 3-OH DL i plasma avtok sakte med en halveringstid på 29,6 timer etter administrasjon av tablett med 5 mg DL/240 mg PES i eksempel 2 ifølge denne søknad, og 29,5 timer etter administrasjon av tabletten med 5 mg DL ifølge US 6 100 274.

Statistiske sammenligninger av 0^ og AUC (tf) etter administrasjon av

tablett i eksempel 2 og en tablett med 5 mg desloratadin ifølge US 6 100 274, ble utført for DK- og 3-OH DL-plasmakonsentrasjoner.

Resultatene viste at 90%-konfidensintervallene for DL og 3-OH DL ikke møtte 80-125%-bioekvivalensretningslinjene for både Cmaksog AUC (tf). For de pasienter hvor AUC (1) ikke kunne bestemmes, oppfylte DL-konfidensintervallene for AUC (1) ikke 80-125-bioekvivalensretningslinjene. Imidlertid oppfylte 3-OH DL-konfidensintervallene for AUC (1) 80-125-bioekvivalensretningslinjene.

De gjennomsnittlige farmakokinetiske parametre for pseudoefedrin er gitt i tabell 2.

Den gjennomsnittlige Cmaksfor pseudoefedrin etter administrasjon av (5 mg DL/240 mg PES)-tabletten i eksempel 2 eller en 240 mg sakte-frigj ørende pseudo-efedrinsulfatkjerne var henholdsvis 328 og 349 ng/ml. Det ble foretatt statistiske sammenligninger av verdier for Cmaksog AUC (tf) for DL D-24 (5 mg/240 mg) i forhold til 240 mg pseudoefedrinsulfat (sakte- frigjørende kjerne). Evnen til å detektere en 20% forskjell i behandling betyr for et a-nivå på 0,05 (to-halet) at log-transformert Cmaksog AUC (tf) var henholdsvis 100% og 93%.

90%-konfidensintervallene for pseudoefedrin oppfylte 80-125%-bioekvivalensretningslinjene for både Cmaksog AUC (tf). For de pasienter hvor AUC (1) ikke kunne bestemmes, oppfylte konfidensintervallene for AUC (1) også 80-125-retningslinjene.

Farmakokinetisk undersøkelse nr. 2

Pasientene ble holdt på undersøkelsesstedet i minst 12 timer før hver behandling (dag -1). Om morgenen på dag 1, etter en 10 timers faste over natten, ble hver pasient gitt én av følgende behandlinger basert på hans/hennes pasientnummer og undersøkelsesperiode: Behandling A: Én (5 mg DL/240 mg PES)-tablett fra eksempel 2 i denne søknad.

Behandling B: Én (6 mg DL/240 mg PES)-tablett fra eksempel 3 i denne søknad.

Behandling C: Én 5 mg DL-tablett fra eksempel 11 i US '274 pluss én 120 mg PES-tablett (oral sakte-frigjørende pseudoefedrinkjerne).

Det ble benyttet de undersøkelsesprosedyrer, tider for blodprøver og analytiske metodologier som er oppsummert i undersøkelse nr. 1.

De gjennomsnittlige farmakokinetiske parametre er vist i tabell 3. Evnen til å detektere en 20% forskjell i behandling med DL ved et a-nivå på 0,05 (to-halet) for verdier for log-transformert AUC (tf), AUC (1) og Cmaksvar henholdsvis 89%, 90% og 88%.

Tabell 3 Gjennomsnittlige (% CV) farmakokinetiske parametre for DL, 3-OH DL og pseudoefedrin hos frivillige, friske voksne (n=42) etter oral administrasjon av enkelt dose med DL-tabletter fra eksempel 2 (5 DL/240 PES mg), eksempel 3 (6 DL/240 PES mg) eller en 5 mg DL-tablett fra US '274 + én 240 mg PES-tablett. 1. % CV er variasjonskoeffisient i %, som er et relativt mål på variasjon. Se Steele og Torrie, "Principles and Procedures of Statistics", (1980) 2. utg., McGraw-Hill, NY, side 27.

2. Behandling A = Én (5 mg/240 mg)-tablett fra eksempel 2.

3. Behandling B = Én (6 mg/240 mg)-tablett fra eksempel 3.

4. Behandling C = Én 5 mg DL-tablett fra eksempel 11 i US

6 100 274 + én 240 mg pseudoefedrin-tablett.

Resultatene viser at basert på konsentrasjoner av 3-OH DL i plasma var (5 mg/240 mg) fra eksempel 2 ikke ekvivalent med 5 mg DL-tabletten fra eksempel 11 i US '274 og at 6 mg DL/240 mg PES i eksempel 3 og 5 mg DL-tablett fra eksempel 11 i US '274 er bioekvivalente.

Resultatene viser at det er fastslått bioekvivalens for pseudoefedrin fra formuleringer i eksempel 2 og 3 i forhold til referanseproduktet.

Farmakokinetisk undersøkelse nr. 3

I denne åpne, randomiserte, treveis kryssundersøkelse med enkelt dose deltok 40 friske frivillige. Pasientene ble randomisert og mottok etter en 10 timers faste over natten: Behandling A: 5 mg DL/240 mg PES fra eksempel 4 i denne søknad.

Behandling B: DL 5 mg fra eksempel 11 i US '274

+ pseudoefedrinsulfat 240 mg.

Utførelsene i undersøkelse nr. 1 ble fulgt ved å anvende de ovenfor opplistede behandlinger.

De gjennomsnittlige farmakokinetiske parametre for DL, 3-OH DL og pseudoefedrin er gitt i tabell 4.

1. % CV er variasjonskoeffisient i %, som er et relativt mål på variasjon. Se Steele og Torrie, "Principles and Procedures of Statistics", (1980) 2. utg., McGraw-Hill, NY, side 27. 2. Behandling A = Én (5 mg DL/240 mg PES)-tablett fra eksempel 4 i denne søknad. 3. Behandling B = Én 5 mg DL-tablett fra eksempel 11 i US 6 100 274 + én 240 mg pseudoefedrin-tablett.

Eksempel 1

Dette eksempel belyser fremstillingen av det foretrukne preparat ifølge oppfinnelsen for oral dosering. Bestanddeler og bestemte mengder er listet opp nedenfor.

I. Matrikskjerne

A. Fremgangsmåte for fremstilling:

1. Povidon oppløses i en blanding av 3 deler alkohol og 1 del renset vann. 2. Pseudoefedrinsulfat, hydroksypropylmetylcellulose 2208, etylcellulose og dibasisk kalsiumfosfat-

dihydrat kombineres i en egnet blandebolle og

blandes under nitrogenteppe.

3. Blandingen fra trinn 2 granuleres med oppløs-

ningen fra trinn 1, de våte granulater føres gjennom et egnet måleutstyr for å bryte istykker

store klumper.

4. De våte granulater tørkes ved ca. 70 °C i en egnet virvelsjiktprosessor til et tørketap på mellom 0,5 og 2,0% bestemt som fuktighetstap eller tilsvarende. 5. De tørkede granulater føres gjennom egnet måleutstyr. 6. De påkrevde mengder silisiumdioksid og magnesiumstearat tilsettes til de tørkede, malte granulater og

blandes med disse.

7. Blandingen presses i en egnet tablettpresse.

Matrikskjernene overtrekkes på følgende måte:

A. Fremstilling av overtrekksdispersioner og - løsninger

1. Første filmdannende overtrekksløsning

(1) "Simethicone" og polyetylenglykol 8000 dispergeres i en porsjon med renset vann og omrøres inntil de er fullstendig oppløst. (2) Til produktet fra trinn 1 tilsettes resten av det rensede vann og talkum, den således dannede suspensjon omrøres ved romtemperatur inntil den er homogen. (3) Den således dannede homogene suspensjon fra trinn 2 tilsettes sakte til omrørt dispersjon av "EUDRAGIT NE 30D", og omrøringen av den således dannede blanding fortsetter inntil det er oppnådd en homogen dispersjon.

Dispersjonen passeres gjennom en sikt. (4) Dispersjonen dusjes på matrikskjernene som holdes ved 40 °C ± 5 °C på en roterende panne. (5) De avkjølte matrikskjerner tørkes på den roterende panne. 2. Andre filmdannende overtrekksdispersjon (1) "Simethicone" og polyetylenglykol 8000 dispergeres i en porsjon med renset vann. Det tilsettes ytterligere vann, og dispersjonen omrøres ved romtemperatur inntil den er fullstendig oppløst. (2) Desloratadin tilsettes sakte til dispersjonen fra trinn 1 og blandes inntil det er oppnådd en jevn dispersjon. Talkumet kombineres med den således dannede dispersjon, og omrøringen fortsettes inntil det er oppnådd en homogen suspensjon. (3) Dispersjonen fra trinn 2 tilsettes til dispersjonen av "EUDRAGIT NE 30D" og blandes inntil det er oppnådd en jevn dispersjon. Dispersjonen passeres gjennom en sikt. (4) Den nødvendige mengde av dispersjonen fra trinn 3 dusjes på matrikskjernene med det første overtrekk i en roterende panne ved 25-27 °C. (5) De overtrukne matrikskjerner tørkes på den roterende panne.

3. Tredje filmdannende overtrekksløsning

(1) Hydroksypropylmetylcellulose 2910 tilsettes til varmt, renset vann (75 °C) og omrøres inntil den er oppløst. Den således dannede oppløsning avkjøles til romtemperatur. (2) I en separat beholder tilsettes "Simethicone" og polyetylenglykol 8000 til renset vann, og omrøringen fortsettes inntil de er oppløst. (3) Talkum tilsettes til oppløsningen fra trinn 2, og omrøringen fortsettes inntil det er oppnådd en jevn dispersjon. (4) Oppløsningen fra trinn 1 tilsettes til dispersjonen fra trinn 3, og omrøringen fortsettes inntil det er oppnådd en homogen dispersjon. (5) "FD & C Blue nr. 2 aluminium"-lakkfarge inneholdende EDTA som chelateringsmiddel, tilsettes til renset vann i en tredje beholder. (6) Den blå fargeløsning fra trinn 5 tilsettes til dispersjonen fra trinn 4, og det blandes inntil det er oppnådd en homogen blanding. (7) Blandingen fra trinn 6 tilsettes sakte til en dispersjon av "EUDRAGIT NE 30D", og omrøringen fortsettes inntil den er homogen. (8) Dispersjonen fra trinn 6 passeres gjennom en

6 mm (60 mesh) sikt.

(9) Den nødvendige mengde dispersjon fra trinn 8 dusjes på de to ganger overtrukne matrikskjerner i en roterende panne ved 35-45 °C. De tre ganger overtrukne matrikskjerner tørkes i form av tabletter i en roterende panne. (10) De således dannede tabletter tas ut fra pannen og tørkes ytterligere ved 40 °C i

16 timer.

Eksempel 2

Det følgende mer foretrukne preparat ifølge den foreliggende oppfinnelse ble fremstilt i henhold til utførelsen i eksempel 1 over.

1. Matrikskjerne

3. Overtrekk på matrikskjerne

Oppløsningsprofilen in vitro for tabletten fra eksempel 1 ble målt i en omrørt 0,1 N HCl-løsning ved 37 °C (1. time) og deretter i en omrørt fosfatbuffer med pH 7,5 ved 37 °C. De 80% desloratadin i overtrekket ble oppløst i løpet av de første 45 minutter, og den totale dose med pseudoefedrinsulfat i matrikskjernen ble sakte frigjort via erosjons- og oppløsningsmekanismer over en periode på minst 16 timer.

Eksempel 3

1. Matrikskjerne

4. Overtrekk på matrikskjerne

Eksempel 4

1. Matrikskjerne

5. Overtrekk på matrikskjerne

Tilsvarende resultater vil kunne forventes med en dekongestant-effektiv mengde av et annet farmasøytisk akseptabelt pseudoefedrinsalt, f.eks. dersom pseudoefedrinhydrogenklorid ble anvendt i stedet for pseudoefedrinsulfat.

Preparatene ifølge den foreliggende oppfinnelse er anvendelige for behandling av allergi- og/eller betennelsestilstander på huden (f.eks. urticaria) og i de øvre og nedre luftveier, innbefattende nasale og ikke-nasale symptomer på sesongmessig allergisk rhinitt, innbefattende nasal kongestion hos pasienter som behøver slik behandling. Nøyaktig dosering og doseringsregime kan varieres av helsepersonellet i lys av angivelsene her, avhengig av forholdene vedrørende pasienten, f.eks. pasientens alder, kjønn og hvor alvorlig den allergiske og/eller inflammatoriske tilstand som skal behandles, er. Bestemmelse av passende dosering og doseringsregime for en bestemt pasient vil være innen den behandlende leges kunnskaper.

Claims

1. Filmovertrukket, fast preparat for oral dosering med langvarig frigivelse,karakterisert vedat det omfatter (a) en kjerne som omfatter pseudoefedrin eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, og (b) et filmbelegg som jevnt dekker kjernen og som omfatter desloratadin, hvor pseudoefedrin eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav produserer en geometrisk maksimal konsentrasjon i plasma av pseudoefedrin på 345-365 ng/ml ved tidspunktet 7,60-8,40 timer etter administrasjon av en enkelt dose av preparatet, og desloratadin produserer en geometrisk maksimal plasmakonsentrasjon av desloratadin på 2,10-2,45 ng/ml ved tidspunktet 4,0-4,5 timer etter administrasjon av en enkelt dose av preparatet.

2. Preparat ifølge krav 1, hvor mengden desloratadin danner en geometrisk maksimal konsentrasjon i plasma av 3-hy droksy desloratadin på 0,75-1,15 ng/ml ved tidspunktet 5,50-6,25 timer etter administrasjon av en enkelt dose av preparatet.

3. Preparat ifølge krav 1, hvor kjernen er en matrikskjerne og hvor det er et første filmovertrekk som jevnt dekker matrikskjernen og et andre filmovertrekk som jevnt dekker det første overtrekk og som omfatter en effektiv mengde desloratadin.

4. Preparat ifølge krav 3, hvor (a) kjernen omfatter: (1) en langsomt frigivende mengde av en farmasøytisk akseptabel nasal dekongestant, (2) en polymermatriks, (3) et vannuløselig basisk kalsium-, magnesium- eller aluminiumsalt, (4) et bindemiddel, (5) et smøremiddel, og (6) eventuelt et glidemiddel, og hvor (b) det første filmbelegg som dekker matrikskjernen jevnt, omfatter: (1) en vannsvellbar filmdannende nøytral eller kationisk kopolymerester, (2) et smøremiddel, (3) et filmmodifiserende middel, og (4) eventuelt et skummingshindrende middel, og hvor (c) det andre filmbelegg som dekker det første belegg jevnt, omfatter: 1) desloratadin som danner en geometrisk maksimal konsentrasjon i plasma på 2,10-2,45 ng/ml ved et tidspunkt 4,0-4,5 timer etter administrasjon av en enkelt dose av preparatet, 2) en vannsvellbar filmdannende nøytral eller kationisk kopolymerester, 3) et smøremiddel, 4) et vannløselig filmmodifiserende middel, og 5) eventuelt et skummingshindrende middel.

5. Preparat ifølge krav 4, hvor desloratadin gir en geometrisk maksimal konsentrasjon av 3-hy droksy desloratadin i plasma på 0,75-1,15 ng/ml ved et tidspunkt 5,50-6,25 timer etter administrasjon av en enkelt dose av preparatet.

6. Preparat ifølge krav 1, hvor det filmovertrukne langsomt frigjørende preparat for oral dosering inneholder mindre enn 2 % N-formyldesloratadin.

7. Preparat ifølge krav 3 eller 4, hvor det også omfatter et tredje filmovertrekk som danner et jevnt overtrekk over det andre filmovertrekk, hvor det tredje filmovertrekk omfatter: 1. et farmasøytisk akseptabelt fargestoff, 2. en vannsvellbar, filmdannende, nøytral eller kationisk kopolymerester, 3. et smøremiddel, 4. minst ett vannløselig, filmmodifiserende middel, og 5. eventuelt et skummingshindrende middel.

8. Preparat ifølge krav 7, hvor det vannløselige, filmmodifiserende middel er en lavviskøs hydroksypropylmetylcellulose, hydroksyetylmetylcellulose eller natriumkarboksymetylcellulose, eller en polyetylenglykol valgt blant polyetylenglykol 200 til polyetylenglykol 8000, eller blandinger derav.

9. Preparat ifølge krav 4, hvor det vannuløselige kalsium-, magnesium- eller aluminiumsalt i matrikskjernen er et karbonat, fosfat, silikat eller sulfat av kalsium, magnesium eller aluminium, eller blandinger derav.

10. Preparat ifølge krav 1, hvor matrikskjernen omfatter:

11. Preparat ifølge krav 4, hvor det første filmovertrekk omfatter: (1) en nøytral kopolymer av etylakrylat og metylakrylat, (2) et smøremiddel valgt blant talkum, silisiumdioksid, polyetylenglykol 200 til polyetylenglykol 8000, (3) en polyetylenglykol valgt blant polyetylenglykol 200 til polyetylenglykol 8000, og (4) eventuelt en farmasøytisk akseptabel blanding av homologe flytende metylsiloksanpolymerer og silikagel.

12. Preparat ifølge krav 4, hvor det andre filmovertrekk omfatter: (1) desloratadin som danner en geometrisk maksimal konsentrasjon i plasma på 2,10-2,45 ng/ml ved tidspunktet 4,0-4,5 timer etter administrasjon av en enkelt dose av preparatet, (2) en nøytral kopolymer av etylakrylat og metylakrylat, (3) et smøremiddel valgt blant talkum, silisiumdioksid og magnesiumstearat, (4) en polyetylenglykol valgt blant polyetylenglykol 200 til polyetylenglykol 8000, og (5) eventuelt en farmasøytisk akseptabel blanding av homologe flytende metylsiloksanpolymerer og silikagel.