TWI225414B

TWI225414B - Stable extended release oral dosage composition

Info

Publication number: TWI225414B
Application number: TW089127375A
Authority: TW
Inventors: Jim H Kou
Original assignee: Schering Corp
Priority date: 1999-12-20
Filing date: 2000-12-20
Publication date: 2004-12-21
Also published as: TR200003787A3; NO20006504D0; WO2001045668A3; DE60044117D1; NZ509028A; KR20010062542A; JP5042403B2; MY130773A; HUP0004988A3; IL140450A0; KR101234940B1; SK287684B6; SA06270069B1; AR027033A1; AU2277101A; EP1112738A2; SA01210741B1; ID28675A; CA2329217A1; RU2423106C9

Description

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1225414 A7 ' —-—- B7 _ 五、發明說明（1 ) ~ —' 本發明側於膜塗覆的延長釋出固體口服劑型組合物，、控制釋出的核内含去鼻塞劑，例如假麻黃鹼，其膜外塗覆層含非鎮靜性抗組織胺，底斯勞瑞他定（desloratadine)。本發明固體口服劑型組合物用於治療有因皮膚及上或下呼吸，過敏及/或發炎所致的病徵及症狀，如過敏性鼻炎，季節性過敏性鼻炎及鼻塞，上呼吸道疾病，過敏性鼻炎及鼻塞。底斯勞‘他疋，也稱作descarbethoxyloratadine，美國專利4,659,716號揭示其爲非鎮靜性抗組織胺，用作抗過敏劑。美國專利6，100,274號揭示含底斯勞瑞他定的組合物。美國專利5,595,997號揭示用底斯勞瑞他定治療季節性過敏性鼻炎症狀的方法及組合物。底斯勞瑞他定於口内吸收後即於3位上羥基化產生代謝物3 -羥基底斯勞瑞他定。美國專利4,990,535及5，100,675號揭示一種一天服用二次的延長釋出塗覆錠，其中錠塗覆含descarbethoxyloratadine 及親水聚合物及聚乙二醇，而錠核含對乙醯胺基酚，假麻黃驗或其鹽，能膨脹的親水聚合物及醫藥上可接受的賦形劑0 美國專利5,314,697號揭示延長釋出錠，其含基質核，内有假麻黃驗硫酸鹽，及含勞瑞他定（loratadine)的塗覆。前此技藝從未有人揭示本發明的一天服用一次的膜塗覆固體口服劑形。可能會需要成功地發展成一天服用一次的底斯勞瑞他定 -4 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） * , > -----·—訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 2 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1225414 A7 B7 五、發明說明（ -假麻黃驗調配物，但更雲i s丄、+ 要—種在超過十二小時，較隹疋十7T小時内長時間釋出假麻黃鹼八 nr ^^ . '、成刀而同時維持釋出一天有效f的展斯勞瑞他定的調配物。有更多的病人需要一種延長藤+ . 、、釋出的有效而安全的底斯勞 ^他定-假麻黃鹼產物，一天服一、 ^ . ^ ^ ^ , 穴版用一次以治療，處理及/或、皮和因感自引起的病徵及症狀， . ^ 乂及皮膚或上呼吸道及下呼吸道的過敏及/或發炎情況 — Λ人4，兄，如季節性過敏性鼻炎及鼻基。主發明發明人等已發現底斯勞瑞他定一假麻黃驗一天一次產物，此產物的假麻黃鹼釋出速率特徵是在超過十二小時較佳是至少1 6小時内繼續釋出，同時維持釋出底斯勞瑞他定的一天一次的有效劑量。疋以，本發明^疋供膜塗覆的延長釋出固體口服劑型組合物，其含有（a)核，含有有效量的假麻黃鹼或其醫藥上可接 =的鹽，及（b)均勻覆蓋核的膜塗覆，其含有有效量的底斯勞瑞他定，在給予該組合物單一劑量後，其中假麻黃鹼或其醫藥上可接受的鹽的量足以在約7·6〇小時至約8·4〇小時時間内產生約345毫微克/毫升至約365毫微克/毫升的幾何最大血漿濃度，而底斯勞瑞他定的量足以在約4.0小時至約 4·5小時時間内產生約21〇毫微克/毫升至約2·45毫微克/毫升的幾何最大血漿濃度。本發明膜塗覆的延長釋出固體口服劑型組合物的較佳具體實施例在給予該組合物單一劑量後，也能在約5·5〇小時 -5- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公釐）

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經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（3 ) 至約6.25小時内產生約〇·75毫微克/亳升至约115毫微克/毫升的3 -喪基底斯勞瑞他定的幾何最大血漿濃度。本發明膜塗覆的延長釋出固體口服劑型組合物的更佳具體實施例，在給予該組合物單一劑量後，也能在約4〇小時至約4.5小時内產生約2· 10毫微克/毫升至约2.45毫微克/毫升的底斯勞瑞他定的幾何最大血漿濃度及在約5.5〇小時至約6.2 5小時内產生約〇 · 7 5毫微克/毫升至約1 · 15毫微克/毫升的3 -羥基底斯勞瑞他定的幾何最大血漿濃度。是以，於較佳具體實施例中，本發明提供一種醫藥組合物’其於核内含治療有效量的假麻黃驗硫酸鹽，於膜塗覆内含有效量的底斯勞瑞他定以維持上述底斯勞瑞他定，3 _ 羥基底斯勞瑞他定及假麻黃鹼的所需藥物動力學參數，且此等組合物剛製好時及於25。(：及約60%相對濕度儲存至少約24個月時，含少於約2%的底斯勞瑞他定分解產物，如 N -曱醯基底斯勞瑞他定，較佳是少於約ι ·4%至約1 ·6%的底斯勞瑞他定分解產物，如Ν -甲酿基底斯勞瑞他定。發明人等也發現，藉了在含底斯勞瑞他定的膜塗覆與含去鼻塞劑’例如假麻黃驗鹽，較佳是假麻黃驗酸鹽，的核間置第一塗覆，在超過十二小時以上可提供由第二膜塗覆釋出底斯勞瑞他定及由核，較佳是基質核，延長釋出去鼻塞劑假麻黃鹼硫酸鹽，而同時維持上述底斯勞瑞他定，3 喪基底斯勞瑞他定及假麻黃鹼的所需藥物動力學參數，及少於2%的底斯勞瑞他定發生降解生成Ν -曱醯基底斯勞瑞他定。 -6- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） • i J --------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1225414 A7 B7 五、發明說明（4 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製這樣，於較佳具體實施例中，本發明提供膜塗覆的延長釋出固體口服劑型組合物，其含有： (a). 基質核，内含 1 ·延長釋出量的醫藥上可接受的去塞劑；聚合物基質；不溶於水的驗性鈣、鍰或鋁鹽；結合劑；滑潤劑；及視需要含有的滑動劑（glidane); 均勻覆蓋基質核的第一膜塗覆，内含：能遇水膨脹的生成膜的中性或陽離子共聚合酯；滑潤劑；膜修正劑；及視需要使用的抗起泡劑；均勻覆蓋第一膜塗覆的第二膜塗覆，内含：立即釋出量的底斯勞瑞他定；能遇水膨脹的生成膜的中性或陽離子共聚合酯；滑潤劑；水溶性膜修正劑；及視需要使用的抗起泡劑；本發明膜塗覆的延長釋出固體口服劑型組合物的較佳具體貫施例溶於37 C於約4 5分鐘内釋出至少約8〇〇/〇的底斯勞瑞他定至0.1N的HC1溶液内，於6小時内釋出約64%的假麻黃鹼硫酸鹽及於12小時内釋出88%的假麻黃鹼硫酸鹽，此 2 6 (b) 2. 4 ⑷ 1 2 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） - * J ------------------Γ---訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1225414 A7 B7 五、發明說明（ 5 是以美國藥典Paddle Method以100轉/分鐘測定，其中此膜塗覆的延長釋出固體口服劑型組合物含少於約2 %的底斯勞瑞他定分解產物，如N -甲醯基底斯勞瑞他定。於另一較佳具體實施例中，本發明提供膜塗覆的延長釋出固體口服劑型組合物，其含有： (a)基質核，内含：成分毫克/核假麻黃驗硫酸鹽約240 羥基丙基甲基纖維素2208 100,000 釐泊約160-480 乙基纖維素約40-120 二鹼性二水合磷酸鈣約 56-162 聚乙烯基吡咯酮約20-60 二氧化矽約 6-12 硬脂酸鎂約2 - 6 基質核約重：約 518-1082毫 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝------II訂--- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製及 (b) 均勻覆蓋基質核的第一膜塗覆，内含·· (1)丙烯酸乙酯及丙烯酸甲酯的中性共聚物； U)滑潤劑，選自滑石粉，二氧化矽及硬脂酸鎂； (3) 聚乙二醇，選自聚乙二醇200至聚乙二醇8〇〇〇 ;及 (4) 視需要使用的醫藥上可接受的同源液體甲基矽氧烷及二氧化矽膠的混合物；及 (c) 均勻覆蓋第一塗覆的第二膜，内含： -8- 不、、氏張&度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 4 1225414 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（6 ) (1) 足里的底斯勞他定’能於給予該組合物單一劑量後約4.0小時至約4.5小時產生約2.10毫微克/毫升至約 2.45毫微克/毫升的底斯勞瑞他定幾何最大血漿濃度； (2) 丙晞酸乙酯及丙烯酸甲酯的中性共聚物； (3) 滑潤劑’選自滑石粉，二氧化碎及硬脂酸鎂； (4) 聚乙二醇，選自聚乙二醇2〇〇至聚乙二醇8〇〇〇 ;及視需要使用的 (5) 醫藥上可接受的同源液體甲基矽氧烷及二氧化矽膠的混合物。上面所列較佳膜塗覆的延長釋出固體口服劑型組合物還可含均勻覆蓋於第二膜塗覆上的第三膜塗覆，其中此第三膜塗覆含： (1) 丙烯酸乙g旨及丙晞酸甲g旨的中性共聚物； (2) 滑潤劑，選自滑石粉，二氧化碎及硬脂酸鎂； (3) 有效量的至少一種溶於水的膜修正劑，其係選自低黏度羥基纖維素，甲基羥基乙基纖維素，及幾甲基纖維素釣，及聚乙二醇，選自聚乙二醇2〇〇至聚乙二醇8〇〇〇或其混合物； (4) 醫藥上可接受的染料；及 (5) 視需要使用的醫藥上可接受的同源液體甲基矽氧境及一氧化碎膠的混合物。於尤佳的具體實施例中，本發明提供膜塗覆的延長釋出固體口服劑型組合物，内含： - J > -------------^—訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

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五、發明說明（7 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (a)基質核，内含·· 成分毫克/核假麻黃鹼硫酸鹽約240 羥基甲基纖維素2208 100,000 釐泊約 160-480 乙基纖維素約 40-120 二水合二鹼性磷酸鈣約 54-162 聚乙晞基p比洛酉同約 20-60 二氧化矽約 6-12 硬脂酸鎂約2 - 6 (基質核）約重：約518-1082毫克 (b)均勻覆蓋於基質核上的第一膜塗覆，内含：成分亳克/第一塗覆 (d)丙烯酸乙酯及丙烯酸甲酯中性共聚物平均分子量爲800,000 約 1.36-約 4.08 (2)滑潤劑，選自滑石粉，二氧化矽及硬脂酸鎂；約 1.36-約 4.08 (3)聚乙二醇，選自聚乙二醇6000至聚乙二醇8000 ;及約 0.136-約 0.408 (4)視需要使用的醫藥上可接受的同源液體甲基矽氧烷及二氧化矽膠的混合物；約0.11-約0.3五第一膜塗覆總計：約2.96-8.89毫克及 -10- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格(210 X 2^7公釐f --------------------訂--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1225414 A7 B7 (C)均勻覆蓋於第一塗覆上的第二塗覆，該第二膜含：毫克/第二膜涂-約 5.0-約 6.0 約3.04-約9.12 ; 約 3.5-約 10.5 約 0.915-約 2.75 約 0.14·約 0.42 五、發明說明（8 ) 成分 (1) 2 4小時量的底斯勞瑞他定； (2) 丙烯酸乙酯及丙烯酸甲酯的中性共聚物，平均分子量8000; (3) 滑潤劑，選自滑石粉，二氧化矽及硬脂酸鎂； (4) 聚乙二醇，選自聚乙二醇6000至聚乙二醇8000 ; 及（5)視需要使用的醫藥上可接受的同源液體甲基矽氧烷聚合物及二氧化矽膠的混合物；第二塗覆總計：約12.60-38.79毫克於較佳具體實施例中，本發明提供膜塗覆的延長釋出固體口服劑型組合物，其含有： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 a.基質核，内含：成分假麻黃驗硫酸鹽羥基甲基纖維素2208 100,000 釐泊乙基纖維素二驗性磷酸#5 聚乙晞基p比哈酮二氧化矽，及毫克/核約240 約 160-480 約40-120 約 56-162 約20-60 約 6-12 -11 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1225414 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（9 ) 硬脂酸鎂約 (基質核）約重：約518-1082毫克 (b) 均勻覆蓋於基質核上的第一膜塗覆，内含： (1) 丙烯酸乙酯及丙烯酸甲酯中性共聚物，平均分子量爲 800,000 ; (2) 滑潤劑，選自滑石粉，二氧化矽及硬脂酸鎂； (3) 聚乙二醇，選自聚乙二醇2〇〇至聚乙二醇8000 ;及 (4) 視需要使用的醫藥上可接受的同源液體甲基矽氧聚合物及二氧化矽膠的混合物； (c) 均勻覆蓋於第一膜塗覆上的第二膜，内含： (1) 足量的底斯勞瑞他定，能於給予該組合物單一劑量後約4.0小時至4.5小時產生約2.10毫微克/毫升至約2.45毫微克/毫升的底斯勞瑞他定幾何最大血漿濃度； (2) 丙烯酸乙酯及丙晞酸甲酯的中性共聚物，平均分子量爲800,000 ; (3) 滑潤劑，選自滑石粉，二氧化矽及硬脂酸鎂； (4) 聚乙二醇，選自聚乙二醇2〇〇至聚乙二醇8000 ;及 (5) 視需要使用的醫藥上可接受的同源液體甲基矽氧烷及二氧化矽膠的混合物。此處提出本發明更佳的組合物如下： 1 .基質核

Ail 毫克/核假麻黃驗硫酸鹽，美國藥典 240 經基丙基甲基纖維素2208，美國藥典，1〇〇,〇〇〇釐·泊 320 -12- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -丨丨 I - I 丨---------I--«—— — — I — — — WA__W - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1225414 A7 B7 五、發明說明（1〇 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製乙基纖維素NF Type 7 80 二鹼性磷酸鈣，美國藥典，二水合 108 聚乙烯基吡咯酮，美國藥典 40 二氧化矽N F 8 硬脂酸鎂N F 4 基質核約重： 800毫克 1 .基質核塗覆 1.第一膜塗覆：成分毫克/錠消瘡淨 0.22 聚乙二醇8000 0.27 滑石粉N F 2.72 丙烯酸乙酯/甲基丙晞酸甲酯中性共聚物 (於水内的30%分散液） 2.72 第一塗覆合計 5.93毫克第二膜（立即釋出）塗覆毫克/錠底斯勞瑞他定 6.0 消瘡淨 0.28 聚乙二醇8000 1.83 滑石粉N F 5.88 丙烯酸乙酯/甲基丙晞酸甲酯中性共聚物 6.09 第二塗覆合計： 20.08毫克 -13- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） *--* --------------------訂---------線Φ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1225414 A7 B7 五、發明說明（11 ) 3 .第三膜塗覆毫克/錠經濟部智慧財產局員工消費合作社印製羥基丙基甲基纖維素2910美國藥典6變泊 2.09 滑石粉NF 5.79 丙晞酸乙@旨/甲基丙晞酸曱酿中性共聚物 4.18 聚乙二醇8000 NF 0.42 消瘡淨 0.11 光譜噴撒醫用藍色染料 3.65 第三塗覆合計 16.24 三層塗覆重量總計約： 42.37毫克錠（基質核及三層塗覆）重約： 842.97毫克今提供本發明如下的另一較佳組合物： 1.基質核：成分臺克/核假麻黃驗硫酸鹽，美國藥典 240 羥基丙基甲基纖維素2208，美國藥典，1〇〇,〇〇0釐泊 320 乙基纖維素NF Type 7 80 二鹼性磷酸鈣，美國藥典，二水合 108 聚乙烯基吡咯酮，美國藥典 40 二氧化矽N F 8 硬脂酸鎂N F 4 基質核約重： 800毫克 -14- -----------------—訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1225414 A7 B7 五、發明說明（12 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2. 基質核塗覆 1 ·第一膜塗覆·· 成分毫克/錠消瘡淨 0.22 聚乙二醇8000 0.27 滑石粉NF 2.72 丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸曱酯中性共聚物 (於水内的30%分散液） 2.72 第一塗覆合計 5.93毫克第二膜（立即釋出V塗覆毫克/錠底斯勞瑞他定 5.0 消瘡淨 0.28 聚乙二醇8000 0.61 滑石粉NF 5.17 丙烯酸乙酯/甲基丙晞酸甲酯中性共聚物 6.09 羥基丙基甲基纖維素2910美國藥典6釐泊 3.05 第二塗覆合計 20.20毫克 3 ·第三膜塗覆毫克/錠羥基丙基甲基纖維素2910美國藥典6釐泊 2.09 滑石粉NF 5.79 丙烯酸乙酯/甲基丙晞酸甲酯中性共聚物 4.18 聚乙二醇 8000 NF 0.42 消瘡淨 0.11 光譜喷撒醫用藍色染料 3.65 第三塗覆合計 16.24 三層塗覆重量總計約：42.37毫克錠（基質核及三層塗覆）重約： 842.97毫克 -15- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------------裝--------訂— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ♦ 1225414 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 -----------B7____ 五、發明綱（13 ) " '~ ' 如果以另—種去鼻塞有效量的醫藥上可接受的假麻普鹼鹽，例如假麻黃驗鹽酸鹽，代替假麻黃驗硫酸鹽，也得相似結果。一本發明組合物用於治療需要治療的病人的皮膚過敏（如蓴麻疹）及/或上呼吸道及下呼吸道發炎疾病，包括季節過敏性鼻炎的鼻或非鼻症狀，包括鼻阻塞。本發明詳述在發展本發明組合物過程中，發現底斯勞瑞他定在與其他^美國專利5,314,697號所揭示的作爲含假麻黃鹼硫酸鹽基質核的一部分的賦形劑一同儲存時，是不安定的並會褪色的。此等使底斯勞瑞他定褪色及不安定的賦形劑包括 pH小於7的酸性賦形劑，如硬脂酸，聚乙晞基吡咯酮，交聯聚乙晞基吡咯酮，及含羰基的物質如乳糖，及乙基纖維素及羥基丙基甲基纖維素。結合劑如聚乙烯基吡咯酮及共聚物如羥基丙基甲基纖維素可用作聚合物基質供假麻黃鹼硫酸鹽由内郅聚合物基質核内延長釋出。發明人等發現，藉了用含遇水膨脹的膜形成中性或陽離子共聚合物酯，膜修正劑及滑潤劑的第一塗覆均勻地覆蓋含去鼻塞劑，例如假麻黃鹼硫酸鹽及羥基丙基甲基纖維素’乙基纖維素及聚乙晞基吡咯酮的内核基質，底斯勞瑞他定即可胺原的塗覆於第一塗覆上。發現底斯勞瑞他定有從第二塗覆可接受的立即釋出的特性（於不到4 5分鐘内有 80%釋出入0.1N的HC1内），並縱使於25。〇及約60%相對濕度下（11室溫π )儲存至少2 4個月，較佳是3 6個月後，仍含少 -16 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） --------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 1225414 A7

五、發明說明（14 ) 於約2%的N-甲醯基底斯勞瑞他定，較佳是約14%至約 1.6% N-甲醯基底斯勞瑞他定。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 當含遇水膨脹的膜生成中性或陽離子共聚合酯及聚乙二醇作爲膜修正劑的第三膜塗覆置於第二塗覆上時，底斯勞瑞他足由第二塗覆釋出的速度及假麻黃鹼由核釋出的速度’降至不能接受的量。令人驚奇的是’於第三塗覆内加低黏度的輕基丙基甲基纖維素作爲膜修正劑時，此二種活性成分（假麻黃鹼硫酸鹽及底斯勞瑞他定）的溶解速度即恢復至與核基質均勻地覆蓋上一層膜塗覆的落解速度幾乎相同的程度。 π皮膚及呼吸道的過敏及發炎疾病” 一詞意爲從皮膚及由鼻至肺的上及下呼吸道出現的過敏及發炎症狀。皮膚及上下呼呼道出現的典型過敏及發炎症狀包括季節性及終年不斷的過敏性鼻炎，非過敏性鼻炎，氣喘，包括過敏性及非過敏性氣喘，鼻竇炎，感冒（與NSAID如阿斯匹靈，異丁苯丙酸或乙醯胺基酴及/或去塞劑如假麻黃驗合用），皮炎’特別是過敏性及異位皮炎，及蓴麻疹，以及症狀性划皮現象，以及視網膜病變，因糖尿病引起的小血管疾病。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製底斯勞瑞他定治療或預防皮膚及呼吸道的過敏及發炎疾病的有效量可因病人年齡、性別、體重及過敏與發炎的嚴重性而改變。一般而言’底斯勞瑞他定治療或預防皮膚及呼吸道的過敏及發炎疾病的有效量是在約2.5毫克/天至約 6 0毫克/天的範圍内，較佳是約2·5毫克/天至約2 〇毫克/ 天，或約4.0毫克/天至約1 5毫克/天，或約5·〇毫克/天至約 -17- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1225414

五、發明說明（15 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 10¾克/天，更佳是約5·〇毫克/天至約100毫克/天，最佳疋約5 · 0耄克/天至約6 · 〇毫克/天，每天一劑量。底斯勞瑞他定是非鎮靜性長效組織胺拮抗劑，具有效的選擇性週邊Η1 -受體拮抗劑活性。經口給予後，勞瑞他定即迅速代谢成descarboethoxyloratadie或底斯勞瑞他定，一種具藥理活性的代謝物。曾作過活體外及動物活體内藥理 7究，以評估底斯勞瑞他定及勞瑞他定（1〇ratadine)的各種藥物動力學效果。以鼠作抗組織胺活性評估（比較ed^値）時發現，底斯勞瑞他定較無改變行爲、神經或自主功能的活性。給天竺鼠以底斯勞瑞他定或勞瑞他定作腹腔内給予後測定其佔據大腦H1-受體的可能的結果發現，底斯勞瑞他定或勞瑞他定不大進入中樞組織胺受體。、除抗組織胺活性外，由多種活體外及活體内試驗還顯示底斯勞瑞他定有抗過敏活性。此等活體外試驗（主要是以人細胞作試驗）顯示底斯勞瑞他定能抑制多鍾過敏性發炎現象。錢勞輕定的此等減效果獨立於底斯勞瑞他定的Η 1 -拮抗作用之外，並包括：由肥大細胞釋出發炎傳遞質組織胺，類胰蛋白酶，白三埽及前列腺素D 2 ; 發炎性細胞活素之釋出，包括IL-4，IL_6，IL 8及lL i3; 發炎性趨化因子之釋*，如RANTES (活化時受調節，正常 T細胞表達的及可能分泌的）；多形核嗜中性白細胞之超氧化物陰離子之產生；内皮細胞内細胞黏聯分子如細胞内黏聯分子叩應-丨）及ρ· -----—年---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁> -18 - A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣五、發明說明（16 選擇蛋白的表達；及嗜伊紅粒細胞遷移及黏聯 :體内研究也顯示底斯勞瑞他定對過敏性有抑制效果。％取良、斤勞他疋ό勺臨床效果及安全性已於超過3，·個季節敏鼻炎病人所作的4雙盲、隨機臨床試驗顯示出來。 1寺化學研究的結果顯*底斯勞瑞他定對成人及青春郎性鼻炎病人的治療效果。可用於本發明的去鼻塞劑包括苯基丙醇胺，脱羥腎上腺、及假麻黃鹼。假麻黃鹼及其醫藥上可接受的酸加成鹽，如HC1或H2S04M，爲精於此技藝者所公認的作爲安全治療，的擬交感神經藥物，可有效地用於治療鼻塞，並且一般疋’”二口給予，可與抗組織胺合用以治療有過敏鼻炎引起的鼻塞、。本發明較佳是用假麻黃鹼作爲去鼻塞劑；尤佳是使用假麻黃鹼硫酸鹽。在發展本發明口服劑型組合物過程中，發明人等發現選擇聚合物基質核用的聚合物在達成所需至少1 2小時，較是1 2至1 6小時，更佳是丨6小時的假麻黃鹼硫酸鹽的延長釋出上是很重要的。例如，使用羥基丙基甲基纖維素 4,〇〇〇變泊或15,〇崎泊作爲基質核的聚合物，不能給假麻 f鹼硫酸鹽提供至少爲16小時的更佳延長釋出時。發明人 =發現，只ϋ選擇三種#定聚合物以特定重量比使用於基負核卩了達成所需假麻百驗硫酸鹽的釋出特點。兴有萨了白（丨）四重量份的經基丙基甲基纖維素2208 USP，1 〇〇,〇〇〇 -----^^--------- (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 19- 1225414 A7 五、發明說明（17 ) 釐泊與（2)—重量份乙基纖維素及（3) 1/2重量份的作爲第二結合劑的聚乙烯基吡咯酮即可達成基質核的假麻黃鹼硫酸鹽的延長釋出達至少16小時。此基質核也含特定量的二氧化石夕作爲滑動劑及硬脂酸鎂作爲滑潤劑。錠硬度22 土 6 strong-Cobb單位（SCU)不受高含量滑潤劑毫克/錠）的太大影響，但較佳是維持滑潤劑的含量爲滑潤劑的含量爲1/1〇重量份：作爲第二結合劑的聚乙烯基吡咯酮爲一重量份。此處所用"滑潤劑” 一詞意爲加於劑形内的物質以利劑形，例如錠，壓成後從模内釋出。適宜的滑潤劑包括滑石粉，硬脂酸鎂，硬脂酸鈣，硬脂酸’氫化植物油等。較佳是使用硬脂酸鎂或滑石粉。此處所用"滑動劑"一詞意爲類如抗結塊劑之類的物質，其能增進散混合物的流動特性。適宜的滑動劑包括二氧化矽及滑石粉。較佳是使用二氧化矽。此處所用’’結合劑"一詞意爲任何加於醫藥組合物内以利組合物結成塊並由其内釋出藥物的物質。適宜的結合劑是選自包括：交聯複甲基纖維素鈉，是交聯幾甲基纖維素納的交聯聚合物，聚乙晞基p比洛酮，交聯聚乙晞基吡咯酮，澱粉，纖維素，藻酸鹽，及膠；見usp XXII，頁1858 (1990)。較佳是用聚乙晞基吡咯酮。典型的適宜的抗起泡劑包括同源液體甲基矽氧烷及二氧化矽膠，都可以Simethecone的商品名購得。此處所用’’遇水膨脹的生成膜的中性或陽離子共聚合物 -20- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）請先閱讀背面之注意事項

Η 頁I 線經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1225414 A7 B7 五、發明說明（18 ) 酯"一詞意爲丙晞酸乙酯及經取代的或未經取代的甲基丙烯酸曱酯或乙酯的中性及陽離子共聚物。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 適宜的遇水膨脹的生成膜的中性或陽離子共聚合物酯一般包括丙晞丙烯酸乙酯及甲基丙烯酸甲酯或乙酯的中性共聚物。如由Huls Group的Pharma Poloymers公司以 EUDRAGIT® 商品名可購得者；及由BASF之Mt. Olive, New Jersey以 EUDRAGIT NE30D及Kollicoat之商品名購得者。較佳是含 3 0%重量比的以丙烯酸乙酯及甲基丙晞酸甲酯爲基礎的中性共聚物水性分散液（平均分子量約800,000)。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製適宜的遇水膨脹的生成膜的陽離子共聚合物酯包括以二甲基胺基乙基甲基丙晞酸酯爲基礎的陽離子共聚物及中性甲基丙晞酸酉旨如可由Pharma Polymers購得的12.5%溶液的 EUDRAGIT E (EUDRAGITE E 12.5)，或於USP/NF 内説明爲 ’’Amononio methacrylate copolymer， Type A’’及Type ’’B” 的固體（EUDRAGIT E 100)及四級銨共聚物。此種共聚物可以丙晞酸及曱基丙缔酸酯與低（經取代的）含量的作爲鹽的四級胺基團（例如溽化四級銨）之水性分散液購得。Type A及 Type B可分別以30%的水性分散液EUDRAGIT RL 30D及 EUDRAGIT RS 30D商品名賭得。以使用以丙晞酸乙酉旨及甲基丙烯酸酯爲基礎的遇水膨脹的中性共聚物酯爲佳。此處所用”溶於水的膜修正劑”一詞意爲膜生成劑，此劑修正用於本發明組合物的生成膜的中性或陽離子共聚物酯的遇水膨脹特性。典型的溶於水的膜修正劑是低黏度的 (S20釐泊）纖維素，如低黏度的羥基丙基甲基纖維素，低黏 -21 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公釐） A7

1225414 五、發明說明（19 ) 度的羥基乙基甲基纖維素；低黏度的羧甲基纖維素鈉或選自聚乙二醇200至聚乙二醇8〇〇〇的聚乙二醇。於第一及第二塗覆以使用聚乙二醇6000至聚乙二醇8〇〇〇作爲膜修正劑爲佳；更佳是每一塗覆都使用聚乙二醇8〇〇〇。於第三塗覆較佳是使用聚乙二醇及低黏度羥基丙基甲基纖維素混合物。於第三或最外一層塗覆更佳是用聚乙二醇 8000及羥基丙基甲基纖維素2910釐泊的混合物。此處所用”不溶於水的鹼性鈣，鎮及鋁鹽” 一詞意爲舞、鎂及鋁的碳酸鹽，磷酸鹽，矽酸鹽，及硫酸鹽，或其混合物。典型的適宜的醫藥上可接受的鹼性鹽包括無水硫酸鈣，硫酸鈣水合物，如二水合硫酸鈣，無水硫酸鎂，硫酸鎂水合物’二驗性磷酸#5，三碎酸鎂，嶙酸鍰，碎酸铭，及嶙酸鎂水合物，磷酸鋁；以磷酸鈣尤佳。於膜塗覆中羥基丙基甲基纖維素2910有膜生成劑的作用，而聚乙二醇有膜修正劑的作用。其他也可用的適宜的膜生成聚合物包括低黏度（7 2 0釐泊）喪基丙基纖維素，甲基羥基乙基纖維素，及羧甲基纖維素鈉。本發明口服劑型組合物的貨架壽命，只要錠是以標準包裝儲存於2 °C至3(TC及相對濕度60%的週邊環境下，爲2 4個月以上，例如達3 6至4 8個月。在製備錠核時，將聚乙烯基吡咯酮溶於醇和水的混合物中合假麻育驗硫鹽，每基丙基甲基纖維素2208 USP，1 〇〇,〇〇〇釐泊，乙基纖維素，及二鹼性磷酸鈣，用含聚乙烯基吡咯酮的醇水溶液製成顆粒。將顆粒磨細，乾 -22- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） -----^^--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1225414 A7 ------------Β7_______ 五、發明說明（2〇 ) 燥’於乾燥中減輕〇,5至2.0%。將乾燥的顆粒磨細，與需要量的二氧化矽及硬脂酸鎂混合。將終混合物壓成内聚合物基質核組合物。一般是以下法於内聚合物基質核上作塗覆。將核載於適宜的塗覆盤内。將滑石粉，消瘡淨，聚乙二醇8000及EUDRAGIT NE30D施於基質核上，作爲第一塗覆。然後將此塗覆的基質核用底斯勞瑞他定，消瘡淨， EUDRAGIT NE 30D，聚乙二醇8000 NF及滑石粉分散液作塗覆。然後於其上作第三塗覆，第三腯覆含FD & C Blue No· 2 Aluminum lake，内含作爲螯合劑的EDTA，滑石粉，消瘡淨，EUDRAGIT NE30D内含羥基丙基甲基纖維素291〇叙泊及聚乙二醇8000 NF。然後將塗覆過的鉸作商標（以黑墨水作）並包裝於塑料瓶内，於2 °C至30°C溫度及週邊環境下儲存。在發展本發明調配物過程中，發明人等發現，活體外溶解研究顯示，與5毫克的底斯勞瑞他定錠相比，底斯勞瑞他定釋出速度及高pH下底斯勞瑞他定濃度都降低，尤以 pH値>7.0時爲然。活體内研究顯示，Tmax大於4小時，大邵底斯勞瑞他定的吸收過程發生於小腸，小腸的有鹼性 (pH値>7.0)。發明人等發現，藉了增加含底斯勞瑞他定的第二塗覆中的每基丙基甲基纖維素的量及減少增塑劑，如聚乙二醇 8000，及滑潤劑如滑石粉，的量可增加底斯勞瑞他定的釋出。見實例4。 dr (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線血經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -23-

1225414 A7 B7____ 五、發明說明（21 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 於另一較佳具體實施例中，第二膜塗覆内底斯勞瑞他定的有效量增加至6 · 0毫克而減少滑石粉的量（約1 · 12亳克）會產生醫藥上可接受的特點。見實例3及表3。本發明固體口服調配物，在給予健康人單一劑量的該組合物於約7.60小時至約8.40小時（Tmax)之假麻黃驗（pES)之幾何平均最大血衆濃度爲約345毫微克/毫升至約365毫微克/毫升；於約4.0小時至約4.5小時（Tmax)底斯勞瑞他定 (DL)之幾何平均最大血漿濃度爲約2· 10毫微克/毫升至約 2.45毫微克/毫升，較佳是2.15毫微克/毫升至約2.35毫微克 /愛升；而於約5.50小時至約6.25小時（Tmax) 3-經基底斯勞瑞他定（3-OH-DL)之幾何平均最大血漿濃度爲約〇·75毫微克 /毫升至約1.15毫微克/毫升，較佳是約〇·85毫微克/毫升至約1.05毫微克/毫升，更佳是約0.88毫微克/毫升至約1.02毫微克/毫升。藥物動力皋研究第1號：經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本研究藥物動力學目的在測定本申請案的實例2 (5毫克 DL/240毫克PES)與美國專利6，100,274號（USP，274)實例1 1 之5毫克調配物相比，底斯勞瑞他定（DL)，3-〇H DL及假麻頁驗（PES)之生物利用率及生物當量（bi〇equivalence)，用延長釋出假麻黃鹼核作參考。本研究爲I項（Phase U，開放標籤，單一劑量，隨機，三向交叉研究，每一治療有七天作爲洗出期。三十六位健康男性及女性受試者接受如下每一治療，其次序由電腦隨機設定：治療A : 實例2之一 5毫克DL/240毫克PES錠 -24· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規‘（21〇 X 297公爱) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1225414 五、發明說明（22 ) 治療B : 仍？，274實例11之一〇1^5毫克錠治療D : 一 240毫克假麻黃鹼硫酸鹽（卵形延長釋出假麻黃驗核，購自Claritin® D-24，以安慰藥 Claritin® D-24塗覆作塗覆）。用180毫升（6液體哂）非碳酸化的室溫水給予受試者錠。錠需完整呑下，不嚼碎，也不壓碎。給予後檢查口腔以確足受試者已將錠呑下。在此四小時研究結束前不使受試者空腹。但除投藥後二小時外，空腹期間可飲水。令受試者清醒，坐直/投藥後四小時不能臥床。在取12〇小時血樣前文試者不能離開研咒場所，取其生命現象及實驗室試驗。於下述時間點以含肝素的管收取系列血樣（丨〇毫升）：投藥後〇 (投藥前），0.5，1，1.5，2，3，4，5，6，8，10，u， 16 , 20，24，36，48，48，72，96及12〇小時。投藥後四小時不能進食。投藥前後各一小時禁止飲水，但給藥時所喝的 120耄升例外。用有效的液體色層分析以串聯質譜計 (LC/MS/MS)法測定假麻黃鹼的血漿濃度，定量下限（L〇Q) 爲10.0毫微克/毫升，線性範圍爲10 〇-4〇〇毫微克/毫升。各平均藥物動力學參數如表1所示。給予本發明貫例2之DL錠或美國專利6，1〇〇,274號實例1 1 4 5笔克底斯勞瑞他定錠後的平均DL。爪⑽分別爲179及 2·23毫微克/毫升，並分別於6.78及5.10小時達平均Tmax 値0 -25- 本紙張尺度過用肀國國豕標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） -----------裝 *-------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1225414 A7 B7 五、發明說明（23 ) 表1 ·健康受試者於經口給予單一劑量DL D-24及DL後之 DL·與3-OH DL之平均（％ CVa)藥物動力學參數 DL 實例2-5毫克/240毫克(治療A) USP 274實例11-5毫克(治療B) 參數(單位）平均 %CV 平均 %CV Cmax(毫微克/毫升) 1.79 35.8 2.23 34.8 Tmax(小時） 6.78 57.3 5.10 52.5 3-OH DL 實例2-EK24 5毫克/240毫克(治療A) USP 274實例11-5毫克(治療B) 平均 %CV 平均 %CV Cmax(毫微克/毫升) 0.695 59.4 0.832 55.2 Tmax(小時） 6.09b 32.7 4.96b 31.4 生：％CV爲變化系數百分比，此爲可變性的相對測定，見Steele and Torrie，’’Principles and Procedures of Statistics’’，（1980) 2nd Edition，McGraw-Hill，NY，頁27。 b : n=35 給予本申請案實例2之5毫克DL/240毫克PES錠及美國專利6,100,274號實例1 1之5毫克底斯勞瑞他定錠後之平均3-OHDLCmax分別爲0.695及0.832毫微克/毫升，且是分別於 6 ·09及4·96小時達平均Tmax値。給予本申請案實例2之5毫克DL/240毫克PES錠後3-OH DL之峰血漿濃度逐漸降低，半衰期爲29.6小時，而給予美國專利6，100,274號之5亳克DL 錠後之半衰期爲29.5小時。 -26- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------------·裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1225414 A7B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（24 ) 給予本申請案實例2之5毫克DL/240毫克PES錠及美國專利6,100,274號實例1 1之5毫克底斯勞瑞他定錠後作Cmax及 AUC (tf)統計學比較求出DK及3-OH DL血漿濃度。結果顯示，DL及3-OH DL 90%的置信區間不符合Cmax及 AUC (tf)的80-125%生物當量保證線(bioequivalence guidline)。就此等可測定AUC (I)的受試者言，D L對AUC⑴的置信區間不符合80-125生物當量保證線。但3-〇11〇乙對八11(：(1)的置信區別間則符合80-125生物當量保證線。假麻黃鹼的平均藥物動力學參數見表2。表2.健康受試者在經口給予單一劑量DL D-24及240毫克假麻黃驗硫酸鹽（卵型延長釋出假麻黃驗，來自Claritin® D-24，以安慰藥Claritin® D-24作塗覆）錠後所得平均（％ CVa) 假麻黃驗藥物動力學參數（n=3 6) 假麻黃驗本申請案實例2 5毫克/240毫克假麻黃驗硫酸鹽(卵形延長釋出假麻黃驗核，來 D-24) 平均 %CV 平均 %CV Cmax (毫微克/毫升） 328 25 349 Tmax (小時） 8.42 34 7.36 36.3 '~~ AUC⑼(毫微克-小時/毫升） 6438 42 6225 38^5 ~~ tf (小時） 44.0 37 40.0 AUC⑴(毫微克-小時/毫升） 6780 40 6452 373 ~ 11/2 (小時） 10.3 148 7.25 2L6 '~~ a. %CV爲變化系數百分比，此爲可變性的相對測定， and Torrie, ’’Principles and Procedures of Statistics' (198〇) 2nd Edition，McGraw-Hill，NY，頁27 0 -27- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1225414 A7 _B7_ 五、發明說明（25 ) 給予實例2之錠（5毫克DL/240毫克PES)及240毫克假麻黃鹼硫酸鹽延長釋出核後之平均假麻黃鹼Cmax分別爲328及 349毫微克/毫升。並作DL D-24 (5毫克/240毫克）與240毫克假麻黃鹼硫酸鹽（延長釋出核）之Cmax及AUC (tf)値的統計學比較。測出20%治療差異的指數意爲在對數轉移的Cmax 及AUC (tf)之從-量0·05 (雙尾）分別爲100及93% 〇假麻黃鹼的90%置信區間符合Cmax及AUC (tf) 80-125%生物當量保證線。此等受試者可測出AUC (I)，AUC (I)的置信區間也符合80-125保證線。藥物動力學研究第2號受試者在每一治療前須限定於研究位至少1 2小時（第1 天）。於第1天早晨，在空腹10小時以後，給每一受試者下述治療之一，視受試者人數及研究期而定：治療A :本申請案實例2之一錠（5毫克DL/240號克PES) 治療B :本申請案實例3之一錠（6毫克DL/240號克PES) 治療C : USP*274實例11之5毫克DL —錠及一 120毫克PES錠 (卵形延長釋出假麻黃鹼核）使用研究第1號之研究方法，血液收集時間及分析方法0 平均藥物動力學參數如表3所示。測出20%治療差異的指數意爲在對數轉移的AUC (tf)，AUC (I)，及Cmax之α -量 0.05 (雙尾）分別爲89%，90%及88%。 -28- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） .^1 ·ϋ ϋ ϋ ϋ n ϋ I ϋ ϋ ϋ ϋ I I · (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1225414 A7 B7 五、發明說明（26 ) 表3 ·健康志願者（n=42)在經口給予單一劑量實例2之D L錠 (5 DL/240PES毫克）或USP’274之5毫克DL錠及一 240毫克 PES錠後所得DL，3-OH DL及假麻黃鹼平均（Q/oCV1)藥物動力學參數。治療 DL Cmax (毫微克/毫升)/C V Tmax (小時)/CV A2 1.91 44 4.69 52 B3 2.35 43 4.33 50 C4 2.28 40 3.87 67 治療 3-OH DL Cmax (毫微克/毫升)/CV Tmax (小時)/CV A2 0.77 28 6.67 52 B3 1.00 39 6.12 48 C4 0.93 31 5.68 58 治療假麻黃鹼 Cmax (亳微克/ _)/CV Tmax (小時)/CV A2 353 30 7.71 45 B3 362 28 8.14 46 ' C4 349 22 8.31 rT i%cv爲變化系數百分比，此爲可變性的相對測定，見Steele ani

Torrie，"Principles and Procedures of Statistics’’，(1980) 2nd Edition，McGraw-Hill，NY，頁27。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2. 治療A= —（5毫克/240毫克）錠，實例2。 3. 治療B= —（6毫克/240毫克）鍵，實例3。 4·治療C= 一 5毫克美國專利6,100,274 DL錠加一 240毫克假獻普鹼錠。只結果顯示，以血漿3-OH DL濃度爲基礎，實2例之（5毫克 /240毫克）不相當於USP’274實例1 1之5毫克DL錠，實例3 之6毫克DL/240 PES毫克及USP，274實例1 1之5毫克DL鉸是生物相當的。結果顯示，相對於參考產物，確立了實例2及3調配物之假麻黃鹼的生物當量。 29- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） .#· 治療 DL Cmax (毫微克/毫升VCV Tmax (小時)/CV A2 2.15 41 4.13 66 B3 2.30 44 4.83 62 治療 3-OH DL Cmax (毫微克/毫升)/CV Tmax (小時)/CV A2 0.89 48 5.60 42 B2 1.07 36 6.10 37 治療假麻黃鹼 Cmax (毫微克/毫升)/CV Tmax (小時)/CV A2 382 34 7.83 29 B2 399 32 8.43 ' 36 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製亳克 1225414 A7 ___B7_ 五、發明說明（27 ) 動力學研究第3號此開放標籤的隨機的三向交差的單一劑量研究有四十位健康志願者參加。志願者在空腹過夜十小時後隨機接受· 治療A :此申請案實例4之5毫克DL/240毫克PES 治療B : USP，274實例1 1之D L 5毫克及假麻黃驗硫酸鹽240 毫克使用上列治療遵從研究弟1號方法元成。 DL，3-OH DL及假麻黃驗之平均藥物動力學參數見表4。表4 .健康成年志願者（n=40)經口給予單一劑量的實例4之一 5毫克D-24鍵或USP，274之5毫克DL·鉸及一 240毫克假麻黃驗鉸後之平均（Q/oCV1) DL，3-OH DL及假麻黃驗之藥物動力學參數 _ _ i^/oCV爲變化系數百分比，此爲可變性的相對測定，見Steele and Torrie, "Principles and Procedures of Statistics1’，(1980) 2nd Edition，McGraw-Hill，NY，頁27。 2. 治療A=本申請實例4一（5毫克DL/240毫克PES)錠。 3. 治療B=美國專利6，100,274號實例11-5毫克DL錠加—24() 假麻黃鹼錠。 -30- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------------裝-----··---訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 1225414 A7 B7_________ 五、發明說明（28 ) 實例1 此實例説明本發明較佳口服劑型組合物之製備。所用成分及其特定量表列如下。 1 .基質核 A ·製造方法： 1 ·將聚乙烯基p比p各酮溶於3份醇及1份純水的混合物中。 2 ·於適宜的混合绰内合併假麻黃驗硫酸鹽，經基丙基甲基纖維素2208，乙基纖維素及二鹼性磷酸鈣，二水合物，並在氮氣下混合。 3 ·將步驟2之混合物用步驟1之溶液製成顆粒，將此濕顆粒用適宜的磨裝置磨細。 4 ·將濕顆粒於約7〇°C在適宜的液體床加工器内乾燥至失去0.5至2.0%，此可用濕氣平衡或相當的方法測定。 5·將乾顆粒用適宜的磨裝置磨過。 6 ·於此乾燥的磨過的顆粒内加需要量的二氧化矽及硬脂酸鎂，並混合。 7·於適宜的壓片機上壓成錠。此基質核以下述方法作塗覆： A ·塗複分散液及溶液之製備 1 .第一膜塗霜浣湓 (1)將消瘡淨及聚乙二醇8000分散於部分純化水内，並攪動至完全溶解。 •31 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） —η—訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1225414

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（29) (2) 於步驟（1)產物中加剩餘的純化水及滑石粉；於室溫下將此形成的懸浮液揽拌至均勻。 (3) 將步驟(2)所得均勻懸浮液緩慢加於攪拌的eudragit NE30D分散液内，繼續混合此混合物使成均勻的分散液。將此分散液筛過。 (4) 於轉動盤上將此分散液喷於維持在4〇t ± 5°c的基質核上。 (5) 將冷卻的基質核於轉動的盤上乾燥。 2 .第一膜塗霜溶滋 (1) 將消瘡淨及聚乙二醇8000分散於部分純化水内。加剩餘的水並將分散液於室溫攪拌至完全溶解。 (2) 將底斯勞瑞他定緩慢加於步驟（1)之分散液内，混合至成爲均勻分散液。將此均句的分散液與滑石粉混合，繼續振動至成爲均勻懸浮液。 (3) 將步驟（2)分散液加於EUDRAGIT NE 30D分散液内，繼續攪拌至均勻。將此分散液篩過。 (4) 於轉動盤上於25-27°C將需要量的步驟（3)之分散液喷於有第一塗覆的基質核上。 (5) 將塗覆的基質核於轉動的盤上乾燥。 3 ·第三膜塗覆溶汸 (1) 將羥基丙基甲基纖維素2910加於熱純化水（75 °C) 内’振動至成爲溶液。將此生成的溶液冷至室溫。 (2) 於另一容器内，將消瘡淨及聚乙二醇8〇〇〇加於純化水内，繼續混合至成爲溶液。 -32- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） :-----------------^---訂---------線- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1225414

五、發明說明（3〇 ) (3) 將滑石粉加於步驟（2)之溶液内，繼續混合至成爲均勻分散液。 (4) 將步驟（1)的溶液加於步驟（3)的分散液内，繼續混合至均勻。 (5) 將含EDTA作爲螯合劑的叩& C Blue Νο·2鋁色料加於第三容器的純化水内並 (6) 將步驟（5)的藍色料溶液加於步驟（4)的分散液内，合至成爲均勻混合物。 ⑺將步驟（6)的混合物緩慢加於EUdraGIT ND30D分散液内並繼續混合至均勻。 (8) 將步驟（6)分散液用6 0網眼的篩篩過。 (9) 於轉動盤上於35-45°C將需要量的步驟（8)之分散液噴於二次塗覆的基質核上。於轉動盤上將此錠形的三次塗覆的基質核乾燥。 (10) 收取盤上的這樣生成的錠再於4〇°c乾燥1 6小時。實例2 根據實例1方法製成更佳的本發明組合物。 1 .基質核 ▼· « ϋ ϋ ϋ n n I I 一I ί «ϋ I n n ϋ I - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製假麻黃驗硫酸鹽 240 羥基丙基甲基纖維素2208 USP 100,〇〇〇釐泊 320 乙基纖維素NF 7型 80 二鹼性磷酸鈣USP，二水合物 108 聚乙烯基吡咯酮USP 40 -33 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1225414 A7 _B7五、發明說明（31 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製二氧化矽N F 8 硬脂酸鎂N F 4 基質核約重： 800毫克 3·基質核塗覆 1 .第一膜塗覆: 成分毫克/錠消瘡淨 0.22 聚乙二醇8000 0.27 滑石粉NF 2.72 丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲酯中性共聚物 (30%於水内的分散液） 2.72 第一塗覆合計 5.93毫克 2 .第二膜（立即釋出）塗覆毫克/錠底斯勞瑞他定 5.0 消瘡淨 0.28 聚乙二醇8000 1.83 滑石粉NF 7.00 丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲酯中性共聚物 6.09 第二塗覆合計 20.20毫克 3 .第三膜塗覆毫克/錠羥基丙基甲基纖維素2910美國藥典6釐泊 2.09 滑石粉NF 5.79 丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲酯中性共聚物 4.18 -----------------·1---訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -34- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1225414 A7 ______B7 五、發明說明（32 ) 聚乙二醇8000 NF 0.42 消瘡淨 0.11 譜噴藥用藍色染料 3.65 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製第三塗覆合計 16.24 二層塗覆重量總計约·· 42·37毫克錠重（基質核及三層塗覆）約： 842.97毫克實例1錠之活體外溶解特性是於攪拌的〇·丨反的HC1溶液内於3 7°C (第一小時）然後於pH 7.5的磷酸鹽緩衝液内於37。〇測定。塗覆内80%的底斯勞瑞他定在第一個4 5分鐘内溶解，基質核内的總假麻黃鹼硫酸鹽於至少1 6小時内經侵蚀及溶解機制逐漸釋出。 & 實例3 根實例1方法製成更佳本發明組合物。 1 .基質核成分假麻黃驗硫酸鹽USP 羥基丙基甲基纖維素2208 USP 100,000釐泊乙基纖維素NF 7型二鹼性磷酸鈣USP，二水合物聚乙晞基吡咯酮U S P 二氧化矽N F 硬脂酸鎂N F 基質核約重：毫克/核 240 320 80 108 40 8 4 800毫克 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 ----訂---- -35- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1225414 A7 _B7 五、發明說明（33 ) 4.基質核塗覆 1 ·第一膜塗覆: (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 成分毫克/錠消瘡淨 0.22 聚乙二醇8000 0.27 滑石粉NF 2.72 丙晞酸乙酯/甲基丙晞酸甲酯中性共聚物 (30%於水内的分散液） 2.72 第一塗覆合計 5.93毫克第二膜（立即釋出）塗覆毫克/錠底斯勞瑞他定 6.0 消瘡淨 0.28 聚乙二醇8000 1.83 滑石粉NF 5.88 丙晞酸乙酯/甲基丙烯酸曱酯中性共聚物 6.09 第二塗覆合計 20.08毫克 3 .第三膜塗覆毫克/錠羥基丙基甲基纖維素2910 USP 6釐泊 2.09 滑石粉NF 5.79 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲酯中性共聚物 4.18 聚乙二醇8000 0.42 消瘡淨 0.11 譜噴藥用藍色染料 3.65 第三塗覆合計 16.24 -36- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1225414 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（34 ) 三層塗覆總約計： 42.37毫克錠重（基質核及三層塗覆）約： 842.97毫克實例4 據據實例1方法製成更佳的本發明組合物。 1 .基質核成分毫克/錠假麻黃鹼硫酸鹽USP 240 羥基丙基甲基纖維素2208 USP 100,000釐泊 320 乙基纖維素NF 7型 80 二鹼性磷酸鈣USP，二水合物 108 聚乙烯基吡咯酮USP 40 二氧化矽N F 8 硬脂酸鎂N F 4 基質核約重： 800毫克基質核塗覆 1 ·第一膜塗覆: 成分毫克/錠消瘡淨 0.22 聚乙二醇8000 0.27 滑石粉NF 2.72 丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲酯中性共聚物 (30%於水内的分散液） 2.72 第一塗覆合計 5.93毫克 -37- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------------衣-----1---訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1225414 A7 B7 五、發明說明（35 ) 5 ·基質核塗覆 1 .第一膜塗覆：成分毫克/錠消瘡淨 0.22 聚乙二醇8000 0.27 滑石粉NF 2.72 丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲酯中性共聚物 (30%於水内的分散液） 2.72 第一塗覆合計 5.93毫克第二膜（立即釋出）塗覆毫克/核底斯勞瑞他定 5.0 消瘡淨 0.28 聚乙二醇8000 0.61 滑石粉NF 5.17 丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲酯中性共聚物 6.09 羥基丙基甲基纖維素2910 USP 6釐泊 3.05 第二塗覆合計 20.20毫克 3 ·第三膜塗覆毫克/錠羥基丙基曱基纖維素2910 USP 6釐泊 2.09 滑石粉NF 5.79 丙烯酸乙酯/甲基丙晞酸甲酯中性共聚物 4.18 聚乙二醇8000 0.42 消瘡淨 0.11 譜喷藥用藍色染料 3.65 第三塗覆合計 16.24 三層塗覆重量總計約：42.37毫克錠重（基質核及三層塗覆）約： 842.97毫克 -38- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 以Μ14 Α7

Claims

1225414 煩請委員明示，本案修正後是否變更原實質内容

AS B8 C8 D8 第089127375號專利申請案中文申請專利範圍替換本(92年3月）申請專利範園 1· -種？塗覆延長釋出固體口服劑型組合物，其包含⑷包含效量f麻黃驗或其醫藥上可接受的鹽之核心，及（b) 均勻覆盖於核心上的第一膜塗覆；及（C)均勻覆蓋於第、塗覆上的第二膜塗覆，其含有效量的底斯勞瑞他足“八中於給予该組合物單一劑量後，假麻黃鹼或其醫藥上可接受的鹽的量於約7.6G小時至约8·4〇小時有效地產生假麻黃鹼的幾何最大血漿濃度約345亳微克/毫升至約365亳微克/毫升，及底斯勞瑞他定的量於約4〇小時f約4.5小時有效地產生底斯勞瑞他定的幾何最大血漿>辰度約2·1〇毫微克/毫升至約2·45毫微克/毫升。 2·根據申請專利範圍第丨項之膜塗覆延長釋出固體口服劑型組合物，其中底斯勞瑞他定的量於給予該組合物單一劑量後’於約5.50小時至約6·25小時有效產生3 _羥基底斯勞瑞他定的幾何最大血漿濃度約〇·75毫微克/亳升至約 1.15毫微克/毫升。、 3·根據申請專利範圍第1項之膜塗覆延長釋出固體口服劑型組合物，其中（a.)核含有： (1) ·延長釋出量的醫藥上可接受的鼻去塞劑； (2) ·聚合無基質； (3) ·不溶於水的二鹼性鈣，鎂或鋁鹽； (4) ·結合劑； (5) ·滑潤劑·，及視需要使用的 (6) ·滑動劑；及其中（b)均勻覆蓋於基質核上的第一膜塗覆含有 C8 D8 /、申清專利範園 (1) ·遇水膨脹的生成膜的中性或陽離子共聚合酯； (2) ·滑潤劑； (3) ·膜修正劑；及視需要使用的 (4) ·抗泡沫劑；及其中（c)均勾覆盍於第一膜塗覆上的第二膜塗覆含有 1) ·於給予該組合物單一劑量後，於約4 〇小時至約4.5 小時足以產生幾何最大血漿濃度約21〇毫微克/毫升至約2.45¾微克/毫升的有效量的底斯勞瑞他定； 2) ·遇水膨脹的生成膜的中性或陽離子共聚合酯； 3) ·滑潤劑； 4) ·溶於水的膜修正劑；及 5) .抗泡沫劑。 4·根據申請專利範圍第3項之膜塗覆延長釋出固體口服劑型組合物，其中底斯勞瑞他定的量，於給予該組合物單一劑量後，於約5.50小時至約6_25小時足以產生3 _羥基底斯勞瑞他定的幾何最大血漿濃度約〇·75毫微克/毫升至約1.15亳微克/毫升。 5·根據申請專利範圍第丨項之膜塗覆延長釋出固體口服劑型組合物，其中膜塗覆延長釋出固體口服劑型組合物含少於約2%的N-甲醯基底斯勞瑞他定。 6·根據申請專利範圍第丨或3項之膜塗覆延長釋出固體口服劑型組合物’其還含均勾覆蓋於第二膜塗覆上的第三膜塗覆，該第三膜塗覆含有： 1 ·醫藥上可接受的染料； -2 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公董) C8 D8 κ、申請專利範圍 2 .遇水膨脹的生成膜的中性或陽離子共聚物酯； 3·滑潤劑； 4·至少一種水溶性膜修正劑；及 5.視需要使用的抗起泡劑。 7’根據申請專利範圍第6項之膜塗覆延長釋出固體口服劑型組合物，其中溶於水的膜修正劑是低黏度的羥基丙基甲基纖維素，羥基乙基甲基纖維素或羧曱基纖維素鈉，或選自聚乙二醇200至聚乙二醇8000的聚乙二醇，或其混合物。 8·根據申請專利範圍第3項之膜塗覆延長釋出固體口服劑型組合物，其中基質核心内的不溶於水的鈣、鎂或鋁鹽是 _、鎂或鋁的碳酸鹽，磷酸鹽，矽酸鹽或硫酸鹽，或其混合物。 9·裉據申請專利範圍第1項之膜塗覆延長釋出固體口服劑型組合物，其中基質核心含有·· 成分亳克/核假麻黃驗硫酸鹽約120至約360 經基丙基甲基纖維素2208， 100,000 釐泊約160至約480 乙基纖維素約40至約120 —水合***齡'性鱗酸每約56至約162 聚乙烯基吡咯酮約20至約60 二氧化矽約6至約12 硬脂酸鎂約2至約6 -3- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)

基質核重量範圍：約400至約1200毫克 10·根據申請專利範圍第3項之膜塗覆延長釋出固體口服劑型組合物，其中第一膜塗覆含·· (1) 丙烯酸乙酯及丙晞酸甲酯的中性共聚物； (2) 滑潤劑’選自滑石粉，矽氧燒，聚乙二醇2〇〇至聚乙二醇8000 ; (3) 聚乙二醇，選自聚乙二醇2〇〇至聚乙二醇8〇〇〇 ;及 (4) 視需要使用的醫藥上可接受的同源液體甲基矽氧烷聚合物與二氧化矽膠的混合物。 1L根據申請專利範圍第3項之膜塗覆延長釋出固體口服劑型組合物，其中第二膜塗覆含： (1) 於給予該組合物單一劑量後，於約4 · 〇小時至約4.5 小時足以產生幾何最大血漿濃度約2· 10毫微克/毫升至約2.45毫微克/亳升的有效量的底斯勞瑞他定； (2) 丙烯酸乙酯及丙烯酸甲酯的中性共聚物； (3) 滑潤劑，選自滑石粉，二氧化矽，及硬脂酸鎂； (4) 聚乙二醇，選自聚乙二醇200至聚乙二醇8000 ;及 (5) 視需要使用的醫藥上可接受的同源液體曱基矽氧烷聚合物與二氧化矽膠的混合物。 12根據申請專利範圍第2項之膜塗覆延長釋出固體口服劑型組合物，其中第三膜塗覆含： (1) 丙烯酸乙酯及丙烯酸曱酯的中性共聚物； (2) 滑潤劑，選自滑石粉，二氧化矽，及硬脂酸鎂； (3) 有效量的溶於水的膜修正劑，其為低黏度的羥基 • 4 -本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4规格(210 X 297公釐) 1225414 A8 B8 C8 申請專利範圍丙基甲基纖維素，羥基乙基甲基纖維素或羧甲基纖維素鈉，或選自聚乙二醇200至聚乙二醇8000的聚乙二醇，或其混合物； (4) 醫藥上可接受的染料；及 (5) 視需要使用的醫藥上可接受的同源液體甲基矽氧燒聚合物與二氧化矽膠的混合物。 13.根據申請專利範圍第1 1項之膜塗覆延長釋出固體口服劑型組合物，其中底斯勞瑞他定的量是在給予該組合物單一劑量後，於約5.50小時至約6.25小時足以產生幾何最大血漿濃度約0·75毫微克/毫升至約1.15毫微克/毫升的 3_羥基底斯勞瑞他定。 14· 一種膜塗覆延長釋出固體口服劑型組合物.，其包含（a)包含效量假麻黃鹼或其醫藥上可接受的鹽之核心，及（b) 均勾覆蓋於核心上的第一膜塗覆；及（c)均勻覆蓋於第一塗覆上的第二膜塗覆，其含有效量的底斯勞瑞他定；其中於給予該組合物單一劑量後，假麻黃鹼或其醫藥上可接受的鹽的量於約7.60小時至約8.40小時有效地產生假麻黃鹼的幾何最大血漿濃度約345毫微克/毫升至約365毫微克/毫升，及底斯勞瑞他定的量於約4〇小時至約4.5小時有效地產生底斯勞瑞他定的幾何最大血漿濃度約2·10毫微克/毫升至約2.45毫微克/毫升，並於約5·50小時至約6.25小時產生3-羥基底斯勞瑞他定的幾何最大血漿濃度為約0.75毫微克/毫升至約1.15毫微克/ 毫升。 -5- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐)