CZ20004812A3

CZ20004812A3 - Pevný prostředek pro orální podání se stabilním, prodlouženým uvolňováním

Info

Publication number: CZ20004812A3
Application number: CZ20004812A
Authority: CZ
Inventors: Jim H. Kou
Original assignee: Schering Corporation
Priority date: 1999-12-20
Filing date: 2000-12-20
Publication date: 2001-08-15
Also published as: ECSP003836A; WO2001045668A2; BR0006403A; EP2196195A2; US20030086971A1; US6979463B2; ATE463240T1; RU2423106C2; IL140450A; EP1112738B1; EP2196195A3; PL344715A1; KR20010062542A; RU2423106C9; NO331645B1; HU0004988D0; TWI225414B; SG109438A1; US20060159761A1; DK1112738T3

Description

OBLAST TECHNIKY

Tento vynález se týká filmem potaženého pevného přípravku pro orální podání s prodlouženým uvolňováním, který obsahuje látku snižující překrvení nosu, například pseudoefedrin, v jádře s kontrolovaným uvolňováním, a s nesedativním antihistaminikem, desloratadinem, ve vnější potahované vrstvě. Pevné přípravky pro orální podání tohoto vynálezu jsou užitečné pro léčbu pacientů, kteří vykazují znaky a symptomy spojené s alergickými a/nebo zánětlivými stavy jako je běžná rýma, stejně tak jako znaky a symptomy spojené s alergickými a/nebo zánětlivými stavy kůže nebo horních a dolních dýchacích cest jako je alergická rhinitida, sezónní alergická rhinitida a překrvení nosu, respirační choroby horních cest dýchacích, alergická rhinitida a nosní překrvení.

DOSAVADNÍ STAV TECHNIKY

Desloratadin, také nazývaný deskarbetoxyloratadin, je popsán v US patentu č. 4 659 716 jako nesedativní antihistaminikum užitečné jako antialergická látka. US patent č. 6 100 274 ukazuje přípravky obsahující desloratadin. US patent č. 5 595 997 odhaluje metody a přípravky pro léčbu symptomů sezónní alergické rhinitidy s použitím desloratadinu. Desloratadin se po orální absorpci hydroxyluje na 3. pozici za vzniku metabolitu 3-hydroxydesloratadinu.

US patent č. 4 990 535 a 5 100 675 popisuje dvakrát denně podávanou potahovanou tabletu s prodlouženým uvolňováním, kde potah tablety je tvořen deskarbetoxyloratadinem a hydrofilním polymerem a polyethylén glykolem, a jádro tablety je tvořeno acetaminofenem, pseudoefedrinem nebo jeho solí, bobtnajícím hydrofilním polymerem a farmaceuticky přijatelnými vehikuly.

US patent č. 5 314 697 odhaluje tabletu s prodlouženým uvolňováním obsahující matricovou dřeň tvořenou pseudoefedrin sulfátem a potah tablety tvořený loratadinem.

Žádná z předchozích technik nepopisuje jednou denně podávaný, filmem potažený pevný přípravek tohoto vynálezu.

Úspěšný vývoj produktu s formulací desloratadin-pseudoefedrin pro podávání jednou denně je žádoucí, ale vyžadoval by dosažení profilu uvolňování pro pseudoefedrinovou složku po prodlouženou dobu více než 12 hodin a výhodněji alespoň 16 hodin, zatímco by udržel účinnou jednou denně podávanou dávku desloratadinu.

Pro zvýšenou ochotu pacientů by bylo žádoucí, aby existoval přípravek s prodlouženým uvolňováním desloratadinu-pseudoefedrinu, který je účinný a bezpečný, pokud se použije na základě podávání jednou denně pro léčbu, management a/nebo zmírnění znaků a symptomů spojených s běžnou rýmou, stejně tak jako s alergickými a/nebo zánětlivými stavy kůže nebo horních a dolních dýchacích cest jako je sezónní, alergická rhinitida a nosní překrvení.

PODSTATA VYNÁLEZU

Objevili jsme, že jednou denně podávaný produkt desloratadin-pseudoefedrin, který má profil uvolňování pro pseudoefedrin delší než 12 hodin a výhodněji alespoň 16 hodin, zatímco je dosaženo účinné, jednou denně podávané dávky desloratadinu.

Tento vynález tedy poskytuje filmem potahovaný pevný přípravek pro orální podání s prodlouženým uvolňováním, který se sestává z a) dřeně tvořené účinným množstvím pseudoefedrinu nebo jeho farmaceuticky přijatelnou solí, a b) potahovanou vrstvou, která rovnoměrně pokrývá dřeň a je tvořena účinným množstvím desloratadinu, přičemž dávka pseudoefedrinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli je účinná tak, aby dala vznik geometrické maximální plazmatické koncentraci pseudoefedrinu asi 345 ng/ml až 365 ng/ml v čase okolo 7,6 hod. až 8,4 hod., a množství desloratadinu je účinné tak, že dá vznik geometrické maximální plazmatické koncentraci desloratadinu asi 2,1 ng/ml až 2,45 ng/ml v čase okolo 4 hod. až 4,5 hod. po podání jedné dávky uvedeného přípravku.

Výhodné provedení filmem potaženého pevného přípravku pro orální podání s prodlouženým uvolňováním tohoto vynálezu také vytváří geometrickou maximální plazmatickou koncentraci 3hydroxydesloratadinu asi 0,75 ng/ml až 1,15 ng/ml v čase okolo 5,5 hod. až 6,25 hod. po podání jedné dávky uvedeného přípravku.

Ještě výhodnější provedení filmem potaženého pevného přípravku pro orální podání s prodlouženým uvolňováním tohoto vynálezu také dává vznik geometrické maximální plazmatické koncentraci desloratadinu asi 2,1 ng/ml až 2,45 ng/ml v čase okolo 4 hod. až 4,5 hod. a geometrické maximální plazmatické koncentraci 3-hydroxydesloratadinu asi 0,75 ng/ml až 1,15 ng/ml v čase okolo 5,5 hod. až 6,25 hod. po podání jedné dávky uvedeného přípravku.

Tudíž ve výhodném provedení tento vynález poskytuje farmaceutický přípravek tvořený terapeuticky účinným množstvím pseudoefedrin sulfátu ve dřeni a účinným množstvím desloratadinu v potahované vrstvě a toto množství udržuje požadované farmakokinetické parametry výše uvedených desloratadinu, 3-hydroxydesloratadinu a pseudoefedrinu, a který obsahuje méně než asi 2 % produktů rozkladu desloratadinu jako je N-formyldesloratadin, • · · ···· ···· • · ·· · ♦ · · · · ······ ···· · ··· ··· ··· ···· ·· ·· ···· ·· ··· výhodně méně než 1,4 % až 1,6 % produktů rozkladu desloratadinu jako je Nformyldesloratadin, stejně tak je-li takový přípravek uskladněn ve 25 °C přibližně v 60% vlhkosti po dobu alespoň 24 měsíců.

Objevili jsme také, že umístěním první vrstvy filmu mezi vrstvu filmu obsahující desloratadin a dřeň obsahující látku snižující nosní překrvení, např. pseudoefedrinovou sůl, výhodně pseudoefedrin sulfát, dostaneme uvolňování desloratadinu z druhé vrstvy filmu a prodloužené uvolňování pseudoefedrin sulfátu, látky snižující nosní překrvení, ze dřeně, výhodně z matricové dřeně, po dobu více než 12 hod., zatímco se udržují požadované farmakokinetické parametry výše uvedených látek desloratadinu, 3-hydroxydesloratadinu a pseudoefedrinu, a dochází k méně než 2 % degradace desloratadinu na N-formyldesloratadin.

Ve výhodném provedení tedy předkládaný vynález poskytuje filmem potažený pevný přípravek pro orální podání s prodlouženým uvolňováním, tvořený:

a) matricovou dření tvořenou:

1. množstvím farmaceuticky přijatelné látky snižující nosní překrvení s prodlouženým uvolňováním;

2. polymerni matrix;

3. ve vodě nerozpustnou solí vápníku, hořčíku nebo hliníku;

4. spojovací látkou;

5. lubrikantem; a výhodně

6. látkou usnadňující klouzavost;

b) první vrstvu filmu rovnoměrně pokrývající matricovou dřeň tvořenou:

1. ve vodě bobtnajícím neutrálním nebo kationickým kopolymemím esterem, který tvoří film;

2. lubrikantem;

3. látkou modifikující film; a

4. výhodně, látkou zabraňující tvorbě pěny;

c) druhou vrstvou filmu rovnoměrně pokrývající první vrstvu potahu, tvořenou:

1. okamžitě se uvolňujícím množstvím desloratadinu;

2. ve vodě bobtnajícím neutrálním nebo kationickým kopolymemím esterem, který tvoří film;

3. lubrikantem;

4. ve vodě rozpustnou látkou modifikující film; a výhodně

5. látkou zabraňující tvorbě pěny.

Toto výhodné provedení filmem potaženého pevného přípravku pro orální podání s prodlouženým uvolňováním dle předkládaného vynálezu uvolňuje alespoň okolo 80 % desloratadinu do 0,1 N HC1 roztoku při 37 oC během 45 minut a přibližně 64 % pseudoefedrin sulfátu během 6 hodin a 88 % pseudoefedrin sulfátu během 12 hodin v tzv. metodě USP Paddle Method při 100 rpm., kde filmem potažený pevný přípravek pro orální podání s prodlouženým uvolňováním obsahuje méně než asi 2 % produktu rozkladu desloratadinu jako je N formyldesloratadin.

V jiném výhodném provedení poskytuje předkládaný vynález filmem potažený pevný přípravek pro orální podání s prodlouženým uvolňováním tvořený:

a) matricovou dření, tvořenou:

Látka

Pseudoefedrin sulfát

Hydroxypropyl metylcelulóza 2208 100000 cps.

Etylcelulóza

Dibazický dihydrát fosforečnanu vápenatého

Povidon

Oxid křemičitý

Stearát hořečnatý mg/dřeň asi 240 asi 160-480 asi 40-120 asi 56-162 asi 20-60 asi 6-12 asi 2-6

Přibližné rozmezí hmotnosti matricové dřeně: asi 518-1082 mg a

b) první vrstvu filmu, rovnoměrně pokrývající matricovou dřeň, tvořenou:

1) neutrálním kopolymerem na bázi etyl akrylátu a metyl akrylátu s molekulovou vahou 800000;

2) lubrikantem vybraným z masteku, oxidu křemičitého a stearátu hořečnatého;

3) polyetylén glykolem vybraným z polyetylén glykolu 200 až polyetylén glykolu 8000; a

4) výhodně, farmaceuticky přijatelnou směsí homologních kapalných polymerů na bázi metyl siloxanu a silikagelu; a

c) druhou vrstvou filmu, pokrývající první potahovanou vrstvu, která je tvořena:

1) množstvím desloratadinu účinným tak, aby vznikla geometrická maximální plazmatická koncentrace desloratadinu asi 2,1 ng/ml až 2,45 ng/ml v čase okolo 4 hod. až 4,5 hod. po podání jedné dávky uvedeného přípravku;

2) neutrálním kopolymerem na bázi etyl akrylátu a metyl akrylátu;

3) lubrikantem vybraným z masteku, oxidu křemičitého a stearátu hořečnatého;

• · · ···· · · · ···· ·· · ··

4) polyetylén glykolem vybraným z polyetylén glykolu 200 až polyetylén glykolu 8000; a výhodně

5) farmaceuticky přijatelnou směsí homologních kapalných polymerů na bázi metyl siloxanu a silikagelu.

Výše uvedený výhodný filmem potahovaný pevný přípravek pro orální podání s prodlouženým uvolňováním se může dále skládat ze třetí vrstvy filmu rovnoměrně pokrývající druhou vrstvu, přičemž třetí vrstva filmuje tvořena:

1) neutrálním kopolymerem na bázi etyl akrylátu a metyl akrylátu;

3) účinným množstvím alespoň jedné, ve vodě rozpustné látky, která modifikuje film, vybrané ze skupiny tvořené nízkoviskózní hydroxypropyl celulózou, metyl hydroxyetyl celulózou a karboxymetyl sodnou celulózou, a polyetylén glykolem vybraným z polyetylén glykolu 200 až polyetylén glykolu 8000 nebo z jejich směsí;

4) farmaceuticky přijatelnou barvičkou; a

5) výhodně farmaceuticky přijatelnou směsí homologních kapalných polymerů na bázi metyl siloxanu a silikagelu.

V ještě výhodnějším provedení předkládaný vynález poskytuje filmem potahovaný pevný přípravek pro orální podání s prodlouženým uvolňováním tvořený:

a) matricovou dření, tvořenou:

Látka mg/dřeň

Pseudoefedrin sulfát asi 240

Hydroxypropyl metylcelulóza 2208 100000 cps. asi 160-480

Etylcelulóza asi 40-120

Dibazický dihydrát fosforečnanu vápenatého asi 54-162

Povidon asi 20-60

Oxid křemičitý asi 6-12

Stearát hořečnatý asi 2-6

Přibližné rozmezí hmotnosti (matricové dřeně): asi 518-1082 mg a

Látka mg/první potahovaná vrstva

1) neutrálním kopolymerem na bázi etyl akrylátu a metyl ·

akrylátu s přibližnou molekulovou vahou 800000;

2) lubrikantem vybraným z masteku, oxidu křemičitého a stearátu hořečnatého

3) polyetylén glykolem vybraným z polyetylén glykolu

200 až polyetylén glykolu 8000 a

4) výhodně, farmaceuticky přijatelnou směsí homologních kapalných polymerů na bázi metyl siloxanu a silikagelu asi 1,36 až 4,08 asi 1,36 až 4,08 asi 0,136 až 0,408 asi 0,11 až 0,33

Celkově pro první potahovanou vrstvu:

asi 2,96-8,89 mg.

c) druhou vrstvu filmu, rovnoměrně pokrývající první potahovanou vrstvu, tvořenou:

Látka mg/druhá potahovaná vrstva

1) množstvím desloratadinu na 24 hodin;

2) neutrálním kopolymerem na bázi etyl akrylátu a metyl akrylátu s přibližnou molekulovou vahou 800000;

3) lubrikantem vybraným z masteku, oxidu křemičitého a stearátu hořečnatého

4) polyetylén glykolem vybraným z polyetylén glykolu

200 až polyetylén glykolu 8000 asi 5,0 až 6,0 asi 3,04 až 9,12 asi 3,5 až 10,5 asi 0,915 až 2,75

5) výhodně, farmaceuticky přijatelnou směsí homologních kapalných polymerů na bázi metyl siloxanu a silikagelu asi 0,14 až 0,42

Celkově pro druhou potahovanou vrstvu:

asi 12,60-38,79 mg.

Ve výhodném provedení poskytuje předkládaný vynález filmem potahovaný pevný přípravek pro orální podání s prodlouženým uvolňováním tvořený:

a) matricovou dření, tvořenou:

Látka	mg/dřeň
Pseudoefedrin sulfát Hydroxypropyl metylcelulóza 2208 100000 cps. Etylcelulóza	asi 240 asi 160-480 asi 40-120

• · ♦ · · · ··· ···· ·· ·· ···· ·· ···

Dibazický dihydrát fosforečnanu vápenatého

Povidon

Oxid křemičitý

Stearát hořečnatý

Přibližné rozmezí hmotnosti (matricové dřeně):

asi 54-162 asi 20-60 asi 6-12 asi 2-6 asi 518-1082 mg

1) neutrálním kopolymerem na bázi etyl akrylátu a metyl akrylátu;

3) polyetylén glykolem vybraným z polyetylén glykolu 200 až polyetylén glykolu 8000;a

2) neutrálním kopolymerem na bázi etyl akrylátu a metyl akrylátu s molekulovou vahou 800000;

4) polyetylén glykolem vybraným z polyetylén glykolu 200 až polyetylén glykolu 8000;a

Ještě výhodnější přípravek předkládaného vynálezu je poskytnut níže:

1. Matricová dřeň

Látka

Pseudoefedrin sulfát USP

Hydroxypropyl metylcelulóza 2208 USP 100000 cps.

mg/dřeň

240

320

Etylcelulóza NF typ 780

Dibazický dihydrát fosforečnanu vápenatého USP 108

Povidon USP40

Oxid křemičitý NF8

Stearát hořečnatý NF4

Přibližná hmotnost matricové dřeně:800mg

1. potahovaná vrstva matricové dřeně

1. první potahovaná vrstva:
Látka	mg/tableta
Simetikon	0,22
Polyetylén glykol 8000	0,27
Mastek NF	2,72
Etyl Akrytalc/Metyl metakrylát
neutrální kopolymer (30%disperze	ve vodě) 2,72
Dílčí součet pro první potahovanou vrstvu 5,93 mg
Druhá potahovaná vrstva (okamžitě se uvolňující)
Látka	mg/tableta
Desloratadin	6,0
Simetikon	0,28
Polyetylén glykol 8000	1,83
Mastek NF	5,88
Etyl Akrylát/Metyl metakrylát
neutrální kopolymer	6,09

Dílčí součet pro druhou potahovanou vrstvu 20,08 mg

Třetí potahovaná vrstva

• · · · ·· · · 4 ·

• * ·

Látka mg/tableta

Hydroxypropyl metylcelulóza 2910 USP 6 cps 2,09

Mastek NF 5,79

5,79

Etyl Akrylát/Metyl metakrylát neutrální kopolymer

Polyetylén glykol 8000 NF

Simetikon

Barvička Spray Spectra Med Blue

4,18

0,42

0,11

3,65

Dílčí součet pro třetí potahovanou vrstvu 16,24 mg

Přibližná celková hmotnost tří potahovaných vrstev 42,37 mg.

Přibližná hmotnost tablet (matricová dřeň a tři potahované vrstvy): 842,97 mg

Další ještě výhodnější přípravek předkládaného vynálezu je poskytnut níže:

1. Matricová dřeň

Látka mg/dřeň

Pseudoefedrin sulfát USP 240

Hydroxypropyl metylcelulóza 2208 USP

100000 cps.

320

Etylcelulóza NF typ 7 80

Dibazický dihydrát fosforečnanu vápenatého USP 108 Povidon USP 40

Oxid křemičitý NF

Stearát hořečnatý NF

Přibližná hmotnost matricové dřeně:

800mg

2. potahovaná vrstva matricové dřeně

1. první potahovaná vrstva:

·· ·· ·9 ·« ·«

	• · · 9 · · · « · « • · · * · · · · · in ······ ·· iv ···· ·· ·· ··«· ·
Látka	mg/tableta
Simetikon	0,22
Polyetylén glykol 8000 Mastek NF Etyl Akrytalc/Metyl metakrylát	0,27 2,72

neutrální kopolymer (30%disperze ve vodě) 2,72

Dílčí součet pro první potahovanou vrstvu 5,93 mg

Druhá potahovaná vrstva (okamžitě se uvolňující)

Látka	mg/tableta
Desloratadin	5,0
Simetikon	0,28
Polyetylén glykol 8000 Mastek NF Etyl Akrylát/Metyl metakrylát neutrální kopolymer	0,61 5,17 6,09

Hydroxypropyl metylcelulóza 2910 USP 6 cps 3,05

Dílčí součet pro druhou potahovanou vrstvu 20,20 mg

Třetí potahovaná vrstva

Látka

mg/tableta

Hydroxypropyl metylcelulóza 2910 USP 6 cps 2,09

Mastek NF Etyl Akrylát/Metyl metakrylát neutrální kopolymer Polyetylén glykol 8000 NF Simetikon	5,79 4,18 0,42 0,11
Barvička Spray Spectra Med Blue	3,65

Dílčí součet pro třetí potahovanou vrstvu 16,24 mg Přibližná celková hmotnost tří potahovaných vrstev 42,37 mg. Přibližná hmotnost tablet (matricová dřeň a tři potahované vrstvy): 842,97 mg

Podobné výsledky jsou očekávány, pokud by se jako látky snižující překrvení použilo účinné množství jiné farmaceuticky přijatelné soli pseudoefedrinu, např. hydrogenchloridu pseudoefedrinu, namísto pseudoefedrin sulfátu.

Přípravky z tohoto vynálezu jsou užitečné pro léčbu alergických a/nebo zánětlivých stavů kůže (např. kopřivka) a horních a dolních cest dýchacích včetně nasálních a ne-nasálních symptomů sezónní alergické rhinitidy včetně nosního překrvení u pacientů, kteří takovou léčbu potřebují.

Během vývoje přípravků podle tohoto předkládaného vynálezu se ukázalo, že desloratadin je nestabilní a odbarvuje se, je-li uskladněn v kombinaci s různými vehikuly, jež jsou popsány v US Patent č. 5314697 jako součást matricové dřeně obsahující pseudoefedrin sulfát. Vehikula vyvolávající odbarvení a nestabilitu desloratadinu zahrnují kyselá vehikula s pH menším než 7 ve vodě jako jsou organické kyseliny, jako je kyselina stearová, povidon, krospovidon a karbonyl-obsahující materiály jako je laktóza, etyl celulóza a hydroxypropyl metyl celulóza. Pojivové látky jako povidon a polymery jako hydroxypropyl metylcelulóza jsou užitečné jako polymerní matrice pro prodloužené uvolňování pseudoefedrin sulfátu z vnitřní polymerní matricové dřeně.

Objevili jsme, že rovnoměrným pokrytím vnitřní matricové dřeně, která obsahuje látku snižující překrvení nosu, např. pseudoefedrin sulfát a hydroxypropyl metylcelulózu, etyl celulózu a povidon, první potahovanou vrstvou tvořenou ve vodě bobtnajícím neutrálním nebo kationickým kopolymerním esterem, který vytváří vrstvu filmu, a látku modifikující film a lubrikant, může být desloratadin bezpečně vložen do první potahované vrstvy. Ukázalo se, že desloratadin má přijatelný profil okamžitého uvolnění z druhé potahované vrstvy (80% uvolnění v 0,1 N HC1 za méně než 45 minut) a obsahuje méně než 2 % N-formyldesloratadinu, výhodněji 1,4 až 1,6 % N-formyldesloratadinu i po skladování trvajícím alespoň 24 měsíců - výhodněji až do 36 měsíců při 25 °C a v přibližně 60% relativní vlhkosti („RH“).

Když byla na druhou potahovanou vrstvu umístěna třetí potahovaná vrstva tvořená ve vodě bobtnajícím neutrálním nebo kationickým kopolymerním esterem tvořícím vrstvu filmu a polyetylén glykolem jako látkou modifikující film, míra rozpustnosti desloratadinu z druhé potahované vrstvy a pseudoefedrinu z dřeně se snížila na nepřijatelně nízké úrovně.

Překvapivě, přidání nízkoviskózní hydroxypropyl metylcelulózy jakožto látky modifikující film do třetí potahované vrstvy obnovilo míru rozpustnosti jak aktivních látek (pseudoefedrin sulfátu a desloratadinu) na přibližně stejnou úroveň, jaká byla dosažena, když se matricová dřeň rovnoměrně pokryla dvěma vrstvami filmu.

Fráze „alergické a zánětlivé stavy kůže a dýchacích cest“ znamená ty alergické a zánetlivé stavy a symptomy, které jsou nacházeny u kůže a horních a dolních cest dýchacích od nosu až do plic. Typické alergické a zánětlivé stavy kůže a horních a dolních cest dýchacích zahrnují sezónní a celoroční alergickou rhinitidu, nealergickou rhinitidu, astma včetně alergického a nealergického astmatu, sinusitidu, nachlazení (v kombinaci sNSAID, např. aspirin, ibuprofen nebo acetaminofen) a/nebo látku snižující překrvení, např. pseudoefedrin), dermatitidu, obzvláště alergickou a atopickou dermatitidu, kopřivku a symptomatický dermografismus, stejně tak jako retinopatii a chorobu malých cév spojenou s diabetem mellitus.

Množství desloratadinu, které je účinné při léčbě nebo prevenci alergických a zánětlivých stavů kůže a horních a dolních cest dýchacích se budou lišit v závislosti na věku, pohlaví, tělesné hmotnosti a závažnosti alergických a zánětlivých stavů u pacienta. Typicky, množství desloratadinu, které je účinné při léčbě nebo prevenci alergických a zánětlivých stavů, se pohybuje v rozmezí asi 2,5 mg/den až 60 mg/den, výhodně 2,5 mg/den až 20 mg/den, nebo 4 mg/den až 15 mg/den nebo 5 mg/den až 10 mg/den, nebo ještě výhodněji nebo 5 mg/den až 10 mg/den, a nej výhodněji 5 mg/den až 6 mg/den v jedné dávce.

Desloratadin je nesedativní dlouho působící antagonista histaminu se silnou selektivní antagonistickou aktivitou namířenou na periferní Hl-receptor. Po orálním podání je loratadin rychle metabolizován na deskarboetoxyloratadin nebo desloratadin, farmakologicky aktivní metabolit. Byly provedeny farmakologické studie in vitro a na zvířatech in vivo, aby se zjistily různé farmakodynamické účinky desloratadinu a loratadinu. Při zjišťování antihistaminové aktivity u myší (porovnání hodnot ED50) se ukázalo, že desloratadin nevyvolává relativně žádné změny v chování, v neurologických nebo autonomních funkcích. Potenciál desloratadinu nebo loratadinu obsazovat mozkové Hl-receptory byl zkoumán na morčatech po i.p. podání a výsledky naznačují, že desloratadin nebo loratadin mají velmi slabý přístup k centrálním histaminovým receptorům.

Kromě antihistaminové aktivity desloratadin vykazoval antialergickoi a protizánětlivou aktivitu v početných in vitro a in vivo testech. Tyto in vitro testy (prováděné hlavně na buňkách lidského původu) ukázaly, že desloratadin může inhibovat mnoho jevů v kaskádě alergického zánětu. Tyto protizánětlivé účinky desloratadinu jsou nezávislé na H1-antagonistickém účinku desloratadinu a zahrnují:

Uvolnění zánětlivých mediátorů jako je histamin, truptáza, leukotrien a prostaglandin

D2 ze žírných buněk;

Uvolnění zánětlivých cytokinů včetně IL-4, IL-6, IL-8 a IL-13;

Uvolnění zánětlivých chemokinů jako je RANTES (regulovaný po aktivaci, exprimovaný a pravděpodobně sekret ováný normálními T-buňkami);

Tvorbu superoxidových aniontů polymorfonukleárními neutrofily;

Expresi buněčných adhezivních molekul jako jsou intracelulámí adhezivní molekuly (ICAM-1) a P-selektin na endoteliálních buňkách; a

Migraci a adhezi eosinofílů.

In vivo studie také naznačují, že může být také očekáván inhibiční účinek desloratadinu na alergický bronchospasmus a kašel.

Klinická účinnost a bezpečnost desloratadinu byl dokumentován u více než 3200 sezónních pacientů s alergickou rhinitidou ve 4 dvojitě slepých, randomizovaných klinických zkouškách. Výsledky těchto chemických studií ukazují účinnost desloratadinu v léčbě dospělých a adolescentních pacientů se sezónní rhinitidou.

Látky snižující nosní překrvení, které jsou užitečné v tomto vynálezu zahrnují fenylpropanolamin, fenylefrin a pseudoefedrin. Pseudoefedrin stejně jako farmaceuticky přijatelné další soli kyselin, např. těch z HC1 a H2SO4, je sympatomimetické léčivo, které je známo odborníky z oblasti jako bezpečné terapeutické agens účinné při léčbě nosního překrvení a je běžně podáváno orálně nebo jako doprovodné léčivo s antihistaminiky pro léčbu nosního překrvení spojeného s alergickou rhinitidou. Použití pseudoefedrinu jako látky snižující překrvení nosu je v předkládaném vynálezu výhodnější; použití pseudoefedrin sulfátu je ještě výhodnější.

V průběhu vývoje přípravku pro orální podání dle tohoto vynálezu se ukázalo, že rozhodující je výběr polymerů pro polymerní matricovou dřeň, aby se pro pseudoefedrin sulfát dosáhlo požadovaného prodlouženého uvolňování po dobu alespoň 12 hodin, výhodněji 12 až 16 hodin a ještě výhodněji alespoň 16 hodin. Například použitím hydroxypropyl metylcelulózy 4000 cps nebo 15000 cps jako polymeru v matricové dřeni nebylo pro dávku pseudoefedrin sulfátu dosaženo tohoto výhodnějšího prodlouženého uvolňování po dobu alespoň 16 hodin. Objevili jsme, že pouze výběrem určitých váhových poměrů tří specifických polymerů pro matricovou dřeň se dosáhne požadovaného profilu uvolňování pseudoefedrinu. Pouze kombinací 1) čtyř částí hydroxypropyl metylcelulózy 2208 USP, 100000 cps podle váhy s 2) jednou částí etyl celulózy dle váhy společně s 3) ‘/2 části povidonu podle váhy jakožto sekundární pojivové látky, bylo

9 9 · · · · · ·· • · 9 · ·· 9 99

9 9 9 9 9 9 9 99 dosaženo výhodnějšího profilu prodlouženého uvolňování pseudoefedrin sulfátu z matricové dřeně po dobu alespoň 16 hodin. Matricová dřeň také obsahuje určité množství oxidu křemičitého jako látky usnadňující klouzání a stearátu hořečnatého jako lubrikantu. Tvrdost tablet 22±6 jednotek SCU (Strong-Cobb Units) není výrazně ovlivněna vyšší hladinou lubrikantu (6 mg/tabletu), ale je výhodnější udržet lubrikant na úrovni 1/10 podle hmotnosti lubrikantu k jedné části povidonu dle hmotnosti jakožto sekundární pojivové látky.

Termín „lubrikant“, jak se zde užívá, znamená látku přidanou do dávkové formy, aby umožnil uvolnit dávkovou formu, např. tabletu, poté, co byla stlačena, z formy nebo matrice.

Vhodné lubrikanty zahrnují mastek, stearát hořečnatý, stearát vápenatý, kyselina stearová, hydrogenovaný rostlinný olej a podobně. Výhodně se používá stearát hořečnatý a mastek.

Termín „látky usnadňující klouzání“, jak se zde používá, znamená látku, jako je anti-spékající látka, která zlepšuje průtokové charakteristiky práškové směsi.

Vhodné látky usnadňující klouzání zahrnují oxid křemičitý a mastek. Výhodně se používá oxid křemičitý.

Termín „pojivová látka“, jak se zde používá, znamená jakýkoliv materiál, který se přidá do farmaceutického přípravku, aby pomohl udržet takový přípravek pohromadě a napomáhá uvolnění léčiva z tohoto přípravku.

Vhodné pojivové látky jsou vybrány ze skupiny, kterou tvoří: kros-karmelóza sodná, příčně provázaný polymer z karboxymetylcelulózy sodné, povidon, krosopovidon, škroby, celulózy, algináty a gumy;, viz také USP XXII strana 1858 (1990). Výhodně se používá povidon.

Typicky vhodné protipěnové látky zahrnují směsi homologního kapalného metylsiloxanu a silika gelu, který je dostupný pod obchodním jménem Simethecone.

Termín “ve vodě bobtnající neutrální nebo kationické kopolymemí estery tvořící film”, tak jak se zde používá, znamená neutrální a kationické kopolymery etyl akrylátu a substituované nebo nesubstituované estery metyl nebo etyl metakrylátu.

Typicky vhodné ve vodě bobtnající neutrální kopolymemí estery tvořící film zahrnují neutrální kopolymery etyl akrylátu a metyl metakrylátu jako jsou ty, které jsou dostupné od firmy Pharma Poloymers, firmy Huls Group pod jmény EUDRAGIT, EUDRAGIT NE30D a Kollicoat, který je dostupný od firmy BASF, Mt Olivě, New Jersey. Výhodná je vodná disperze obsahující podle váhy 30% neutrálního kopolymeru na bázi etyl akrylátu a metyl metoakrylátu (průměrná molekulová váhaje přibližně 800 000).

Typicky vhodné ve vodě bobtnající kationické kopolymemí estery tvořící film zahrnují kationické kopolymery na základě dimetylaminoetylmetakrylátu a neutrálního metakrylového esteru jako je EUDRAGIT E kopolymery, k dostání od firmy Pharma Polymers jako 12.5% ··· · · · · · · · • · · · ·· · ·· roztok (EUDRAGIT E 12.5) nebo jako pevné (EUDRAGIT E 100) a amoniové kopolymery popsané v USP/NF jako “Amononio metakrylátový kopolymer, typ „A” a typ „B”. Takové kopolymery jsou dostupné jako vodné disperze kopolymerů esterů akrylové a metakrylové kyseliny s nízkým (substitučním) obsahem kvartémích amoniových skupin přítomných jako solí (např. kvartérní amoniakální chloridy). Typ A a typ B jsou dostupné jako 30% vodné disperze pod jménem EUDRAGIT RL 30D a EUDRAGIT RS 30D, což jsou obchodní názvy. Použití ve vodě bobtnajících neutrálních kopolymemích esterů tvořících film na základě etylakrylátu a metakrylátu je výhodnější. Termín (ve vodě rozpustná látka modifikující film), jak se zde používá, znamená látku tvořící film, která modifikuje charakteristiky týkající se bobtnání ve vodě neutrálních nebo kationických kopolymemích esterů tvořících film již jsou užitečné v přípravcích tohoto vynálezu. Typicky vhodná ve vodě rozpustná látka modifikující film je nízkoviskózní (< 20 cps) celulóza jako nízkoviskózní hydroxypropyl metyl celulóza, nízkoviskózní hydroxyletyl metyl celulóza; nízkoviskózní sodná karboxymetyl celulóza nebo polyetylén glykol vybraný ze skupiny polyetylén glykolů 200 až polyetylén glykolů 8000.

Výhodné je použití polyetylén glykolu 6000 až polyetylén glykolu 8000 jakožto látky modifikující film v první a druhé potahované vrstvě; ještě výhodnější je použití polyetylén glykolu 8000 v každé potahované vrstvě.

Výhodné je použití polyetylén glykolu v kombinaci s nízkoviskózní hydroxypropyl metyl celulózou ve třetí potahované vrstvě. Použití směsi polyetylén glykolu 8000 a hydroxypropyl metyl celulózy 2910 cps ve třetí potahované vrstvě nebo vnější potahované vrstvě je ještě výhodnější.

Termín „ve vodě nerozpustné bazální soli vápníku, hořčíku a hliníku“, jak se zde používá, znamená farmaceuticky přijatelné karbonáty, fosfáty, silikáty a sulfáty vápníku, hořčíku a hliníku nebo jejich směsi. Typicky vhodné, farmaceuticky přijatelné bazální soli zahrnují sulfát vápenatý bezvodý, hydráty sulfátu vápenatého jako je dihydrát sulfátu vápenatého, sulfát hořečnatý bezvodý, hydráty sulfátu hořečnatého, dibazický fosfát vápenatý, dibazický křemičitan vápenatý, trikřemičitan hořečnatý, fosfát hořečnatý, silikát hlinitý a hydráty fosfátu hořečnatého, fosfát hlinitý; výhodnější je fosfát vápenatý. Ještě výhodnější je použití dibazického dihydrátu fosfátu vápenatého.

Hydroxypropyl metyl celulóza 2910 působí v potahované vrstvě jako látka tvořící film a polyetylén glykol působí jako modifikátor filmu. Další vhodné polymery tvořící film, které mohou být použity, zahrnují nízkoviskózní (720 cps) hydroxypropyl celulózy, metyl hydroxyetyl celulózu a sodnou karboxymetyl celulózu.

«·· · · · · · ·· • · · · · · · 99

9 9 9 9 9 9 99

9999 99 99 9999 99999

Přípravek pro orální podání dle tohoto vynálezu také poskytuje dobu skladování více než 24 měsíců, například až 36 a 48 měsíců do té doby, dokud jsou tablety skladovány ve standardních obalech mezi 2 a 30° C v prostředí s 60% relativní vlhkostí.

Při přípravě dřeně tablet, je povidon rozpuštěn ve směsi alkoholu a vody. Pseudoefedrin sulfát, hydroxypropyl metylcelulóza 2208 USP, 100000 cps, etylcelulóza a dibazický fosfát vápenatý jsou smíchány a granulovány s roztokem alkoholu ve vodě, který obsahuje povidon. Granulace je umleta a usušena, aby ztratila při sušení mezi 0.5 až 2%.

Usušený granulát je umlet a smíchán s požadovaným množstvím oxidu křemičitého a stearátu hořečnatého. Konečný produkt je stlačen, aby se vytvořila vnitřní polymerní matricová dřeň přípravku.

Potahované vrstvy jsou normálně aplikovány na vnitřní polymerní matricovou dřeň v následujícím pořadí.

Dřeně jsou vloženy do vhodné potahovací pánvičky. Jako první potahovaná vrstva se na matricovou dřeň aplikuje vodní disperze masteku, Simetikonu, polyetylén glykolu 8000 a EUDRAGIT NE30D. Tyto potáhnuté matricové dřeně jsou pak potaženy disperzí desloratadinu, Simetikonu, EUDRAGITU NE30D, polyetylén glykolu 8000 NF a disperze masteku. Poté následuje aplikace třetí potahované vrstvy, která obsahuje disperzi FD a C Blue č. 2 Aluminium obsahující EDTA jako chelatační látku masteku, Simetikonu, EUDRAGITU NE30D obsahujícího hydroxypropyl metylcelulózu 2910 cps. a polyetylén glykolu 8000 NF. Potáhnuté tablety jsou poté označeny (černým inkoustem) a zabaleny do plastikových lahví a blistrů pro skladování v teplotě mezi 2 až 30° C v okolním prostředí.

V průběhu vývoje přípravků tohoto vynálezu jsme zjistili, že in vítr o rozpustné studie ukázaly snížení míry uvolnění desloratadinu a koncentrace desloratadinu při zvýšeném pH, obzvláště u pH hodnot > 7, v porovnání s těmi hodnotami, které byly zjištěny u 5 mg tablet desloratadinu. In vivo studie ukázaly, že hodnota Tmax byla větší než 4 hodiny, a že signifikantní část procesu absorpce desloratadinu probíhala v tenkém střevě, které má alkalické pH (pH hodnoty >7).

Objevili jsme, že můžeme zvýšit uvolnění desloratadinu tím, že se zvýší hladina hydroxypropyl metylcelulózy a sníží se hladiny plastitizačních látek, např. polyetylén glykolu 8000 a lubrikantu, např. masteku, ve druhé potahované vrstvě, která obsahuje desloratadin. Viz příkladu 4.

V jiném výhodném provedení bylo zvýšeno účinné množství desloratadinu ve druhé potahované vrstvě na 6 mg a množství masteku bylo sníženo (přibližně o 1.12 mg), aby bylo dosaženo farmaceuticky přijatelného farmakokinetického profilu. Viz příklad 3 a tabulka 3.

• · · · · · · · · · ···· ·· · · · ··· · · · ··· ···· ·· ·· ···· ·· ···

Pro pevný přípravek pro orální podání podle tohoto vynálezu je průměrná geometrická maximální plazmatická koncentrace pseudoefedrinu (PES) kolem 345 ng/ml až 365 ng/ml v čase (Tmax) 7.6 h až 8.4 h; geometrická průměrná maximální plazmatická koncentrace desloratadinu (DL) 2.1 ng/ml až 2.45 ng/ml výhodně 2.15 ng/ml až 2.35 ng/ml v čase (Tmax) 4 h až 4.5 h a geometrická průměrná maximální plazmatická koncentrace 3-hydroxydesloratadinu (3-OH-DL) 0.75 ng/ml až 1.15 ng/ml, výhodněji 0.85 ng/ml až 1.05 ng/ml, a ještě výhodněji 0.88 ng/ml až 1.02 ng/ml v čase (Tmax) 5.5 h až 6.25 h po podání jedné dávky uvedeného přípravku zdravým jedincům.

Farmakokinetická studie č. 1:

Farmakokinetickým cílem této studie bylo zjistit biologickou dostupnost a bioekvivalenci desloratadinu (DL), 3-OH DL a pseudoefedrinu (PES) z přípravku podle příkladu 2 (5 mg Dl/ 240 mg PES) této aplikace v porovnání s 5 mg podle příkladu 11 z USP č. 6100274 (USP 274) a prodloužené uvolňování pseudoefedrinu zdřeně, jak je uvedeno v referencích. Tato studie byla označena Fáze 1, otevřená randomizovaná trojnásobně zkřížená studie s jedním podáním, se sedmidenní vymývací periodou mezi každou léčbou. 36 zdravých mužů a žen dostalo následující léčbu v pořadí určeném náhodným kódem, který byl generován na počítači: Léčba A: jedna 5 mg DL/240 mg PES tableta podle příkladu 2.

Léčba B: jedna DL 5 mg tableta podle příkladu 11 z USP 274.

Léčba C: jednou 240 mg pseudoefedrin sulfátu (oválná dřeň s prodlouženým uvolňováním pseudoefedrinu z Claritine® D-24 potahovaných vrstvou Placebo Claritin® D-24).

Tablety byly podány se 180 ml (6 uncí) nesycené vody o pokojové teplotě. Tablety se polykaly celé, nerozkousané nebo nerozmělněné. Po podání se u jedince prohlédla orální dutina, aby se zajistilo, že tableta byla spolknuta. Subjekty pokračovaly v půstu dokud nebyla čtyřhodinová studijní procedura dokončena. Během půstu bylo povoleno konzumovat vodu s výjimkou dvouhodinové periody po podání. Během čtyřhodinové periody po podání zůstaly subjekty vzhůru a seděly vzpřímeně v ambulanci. Všechny subjekty se zdržovaly v místě, kde studie probíhala, dokud nebyly provedeny všechny laboratorní testy známky vitality a odebrány krevní vzorky během 120-ti hodinové periody.

Krevní vzorky (10 ml) byly odebrány do zkumavek obsahujících heparin jako antikoagulační látku v následujících časových intervalech: 0 (před dávkou), a poté 0.5, 1, 1.5, 2, 3, 4, 5, 6, 8,10,12,16,20,24,36,48,72,96 a 120 hodin po podání. Během 4 hodin po podání nebyla povolena konzumace potravy. Pití vody nebylo povoleno v intervalu 1 hodina před dávkou až 1 hodina po dávce, s výjimkou 120 ml podaných spolu s léčbou. Plazmatické koncentrace pseudoefedrinu • · · · · · • · · · · · byly zjišťovány s využitím ověřené chromatografie spolu s tandemovou hmotnostní spektrometrií (LC/MS/MS) s dolním limitem kvantifikace (LOQ) 10.0 ng/ml a s lineárním rozsahem 10.0 - 400 ng/ml. Asociované průměrné farmakokinetické parametry poskytuje tabulka

1.

Průměrná DL Cmax koncentrace po podání DL tablet podle příkladu 2 předkládaného vynálezu nebo 5 mg tablet desloratadinu podle příklad 11 z USP 6100274 byla 1.79 a 2.23 ng/ml, respektive, a byly dosaženy průměrné hodnoty Tmax 6.78 a 5.1 h, respektive.

Tabulka 1: Průměrné % CV^a) farmakokinetické parametry DL a 3-OH DL u zdravých jedinců po podání jedné orální dávky DL D-24 a DL

	DL
	Příklad 2-5 mg/240 mg (Léčba A)	Příklad 11 z USP '274 - 5 mg (Léčba B)
Parametr (jednotky)	Průměr	%cv	Průměr	%cv
Cmax (ng/ml)	1,79	35,8	2,23	34,8
Tmax (hod.)	6,78	57,3	5,10	52,5
	3-OH DL
Příklad 2 - D-24 5 mg/240 mg (Léčba A)	Příklad 11 z USP '274 - 5 mg (Léčba B)
Průměr	%CV	Průměr	%CV
Cmax (ng/ml)	0,695	59,4	0,832	55,2
Tmax (hod.)	Ϊ09^Ε	32,7	196⁶	31,4

a: %CV je procentuální koeficient variability, který je relativním měřítkem variability. Viz Steele and Torrie, „Principles and Procedures of Statistics“, (1980) 2nd Edition, McGraw-Hill, NY, na str. 27.

b:n = 35

Průměrná Cmax koncentrace 3-OH DL po podání 5 mg DL/240 mg PES tablet podle příkladu 2 tohoto vynálezu a 5 mg tablet desloratadinu podle příkladu 11 z USP 6100274 byly 0.695 a 0.832 ng/ml, respektive, a byly dosaženy průměrné hodnoty Tmax 6.09 a 4.96 h, respektive. Maximální plazmatická koncentrace 3-OH DL se pozvolna snižovala s poločasem 29.6 h po podání 5 mg DL/240 mg PES tablet podle příkladu 2 této aplikace, a 29.5 po podání 5 mg DL tablet z USP 6100274.

Statistické porovnání Cmax a AUC(tf) po podání tablet z příkladu 2 této žádosti a 5 mg tablet desloratadinu z USP 6100274 bylo provedeno pro plazmatické koncentrace DL a 3-OH DL.

Výsledky ukázaly, že 90% konfidenční interval pro DL a 3-OH DL nevyhověl 80-125% směrnicím bioekvivalence jak pro Cmax, tak pro AUC (tf). U těch subjektů, kde se dala AUC (1) stanovit, konfidenční interval nesplňoval 80-125% směrnice bioekvivalence. Avšak konfidenční interval u 3-OH DL pro AUC (1) splňoval 80-125% směrnice bioekvivalence.

·· * · ·* ·· 0 0 •00 0 0 · · » · 0000 00 · 0 0

00· 000 0 0 0 ···· ·· ·· ·000 <0 000

Průměrné farmakokinetické parametry pseudoefedrinu poskytuje tabulka 2.

Tabulka 2: Průměrné (%CV^a) farmakokinetické parametry pseudoefedrinu u zdravých subjektů po podání jedné orální dávky DL D-24 a 240 mg tablet pseudoefedrin sulfátu (oválná dřeň s prodlouženým uvolňováním pseudoefedrinu z Claritine® D-24 potahovaných vrstvou Placebo Claritin® D-24) (n = 36)

	Pseudoefedrin
Příklad 2 tohoto vynálezu 5 mg/240 mg	Pseudoefedrin sulfát (oválná dřeň s prodlouženým uvolňováním pseudoefedrinu z Claritine® D-24
Průměr	%CV	Průměr	%CV
Cmax (ng/ml)	328	25	349	18,1
Tmax (hod.)	8,42	34	7,36	36,3
AUC(tf) (ng-hod./ml)	6438	42	6225	38,5
Tf(hod.)	44,0	37	40,0	25,8
AUC(l) (ng-hod./ml)	6780	40	6452	37,3
11/2 (hod.)	10,3	148	7,25	21,6

Průměrná Cmax koncentrace pseudoefedrinu po podání tablet (5mg DL/240 mg PES) z příkladu 2 nebo 240 mg tablet pseudoefedrin sulfátu obsahujících dřeň s prodlouženým uvolňováním byly 328 a 349 ng/ml, respektive. Byla provedena statistická porovnání Cmax a AUC hodnot pro DL D-24 (5mg/240 mg) versus 240 mg pseudoefedrin sulfátu (dřeň s prodlouženým uvolňováním). Schopnost detekovat 20% rozdíl v léčebných prostředcích na a hladině 0,05 pro logaritmicky transformovanou Cmax a AUC a 100 a 93%, respektive.

90% konfidenční interval pro pseudoefedrin splňoval 80-125% směrnice bioekvivalence jak pro Cmax, tak i pro AUC. Pro ty subjekty, kde se dala stanovit AUC, splňoval konfidenční interval pro AUC také směrnice 80-125%.

Farmakokinetická studie č. 2

Subjekty se dostavily na místo studie alespoň 12 hodin před každou léčbou (den -1). Po lO.hodinovém hladovění přes noc dostal každý subjekt ráno v den 1. následující léčbu na základě jeho/jejího čísla a podle studijní periody:

Léčba A: Jedna (5 mg DL/240 mg PES) tableta podle příkladu 2 této aplikace

• ·

Léčba B: Jedna (6 mg DL/240 mg PES) tableta podle příkladu 3 této aplikace

Léčba C: Jedna 5 mg DL tableta podle příkladu 11 z USP 274 plus jedna 120 mg PES tableta (oválná dřeň s prodlouženým uvolňováním pseudoefedrin sulfátu).

Byly provedeny studijní procedury a časy odběrů krevních vzorků a analytické metody, které jsou sumarizovány ve studiích.

Průměrné farmakokinetické parametry ukazuje tabulka 3. Schopnost detekovat 20% rozdíl v léčebných prostředcích DL na a - hladině 0,05 pro logaritmicky transformovanou AUC(tf), AUC(l), a Cmax hodnoty byla 89%, 90% a 88%, respektive.

Tabulka 3: Průměrné (%CV^]) farmakokinetické parametry DL, 3-OH DL a pseudoefedrinu u zdravých dospělých dobrovolníků (n = 42) po podání jedné orální dávky DL tablet podle příkladu 2 (5 DL/240 PES mg), příkladu 3 (6 DL/240 PES mg) nebo 5 mg DL tablet z USP'274 plus jedné 240 mg PES tablety.

Léčba	DL
Cmax (ng/ml)/CV	Tmax (hod.)/CV
A²”	1,91	44	4,69	52
B³	2,35	43	4,33	50
σ’ “	2,28	40	3,87	67
Léčba	3-OH DL
Cmax (ng/ml)/CV	Tmax (hod.)/CV
A¹	0,77	28	6,67	52
B³	1,00	39	6,12	48
	0,93	31	5,68	58

Léčba	Pseudoefedrin
Cmax (ng/ml)/CV	Tmax (hod.)/CV
A⁴	353	30	7,71	45
B³	362	28	8,14	46
C⁴	349	22	8,31	47

1. %CV je procentuální koeficient variability, který je relativním měřítkem variability. Viz Steele and Torrie, „Principles and Procedures of Statistics“, (1980) 2nd Edition, McGraw-Hill, NY, na str. 27.

2. Léčba A = jedna (5 mg/240 mg) tableta podle příkladu 2.

3. Léčba B = jedna (6 mg/240 mg) tableta podle příkladu 3.

4. Léčba C = jedna 5 mg DL tableta podle příkladu 2 z USP'6100274 plus jedna 240 mg tableta pseudoefedrinu.

·· 44 44 44 ··4 • 44 4 4 4 4 · 4· 4 • 4 4 4 ·· 4 4 ·4 ·♦···· 4 4 4 4· ••4 444«4»

4444 44 44 4444 44444

Výsledky ukazují, že na základě plazmatických 3-OH DL koncentrací není ekvivalentní tableta (5 mg/240 mg) podle příkladu 2 s tabletou 5 mg DL podle příkladu liz USP 274 a 6 mg

DL/ 240 mg PES tableta podle příkladu 3 je ekvivalentní s 5 mg DL tabletou podle příkladu 2 z

USP 274.

Výsledky ukazují, že bioekvivalence pseudoefedrinu z přípravků podle příkladu 2 a 3 byla stanovena ve vztahu k referenčnímu produktu.

Farmakokinetická studie č. 3

Této otevřené randomizované, trojitě zkřížené jednoduché studie se účastnilo 40 zdravých dobrovolníků. Subjekty byly randomizovány a po 10 hodinovém půstu přes noc obdržely následující léčbu:

Léčba A:	5 mg DL/240 mg PES tableta podle příkladu 4 této aplikace
Léčba B:	DL 5 mg tableta podle příkladu 11 z USP 274 plus 240 mg pseudoefedrin sulfátu.

Procedury studie 1 byly následovány výše uvedenými léčebnými schématy. Průměrné farmakokinetické parametry pro DL, 3-OH DL a pseudoefedrin jsou uvedeny v tabulce 4.

Tabulka 4: Průměrné (%CV^a) farmakokinetické parametry DL, 3-OH DL a pseudoefedrinu u zdravých dospělých dobrovolníků (n = 40) po podání jedné orální dávky jedné 5 mg tablety D-24 podle příkladu 4 nebo jedné 5 mg DL tablety z USP' 274 plus jedné 240 mg tablety pseudoefedrinu.

Léčba	DL
Cmax (ng/ml)/CV	Tmax (hod.)/CV
Á⁷	2,15	41	4,13	66
	2,30	44	4,83	62
Léčba	3-OH DL
Cmax (ng/ml)/CV	Tmax (hod.)/CV
A²	0,89	48	5,60	42
B²	1,07	36	6,10	37
Léčba	Pseudoefedrin
Cmax (ng/ml)/CV	Tmax (hod.)/CV
A²	382	34	7,83	29
B²	399	32	8,43	36

··· ···· · · ·· • •«0 4« · · · « ······ « · · ···· ·· ·· ···· ·· ««·

2. Léčba A=jedna (5 mg/240 mg PES) tableta podle příkladu 4 této žádosti.

3. Léčba B=jedna 5 mg DL tableta podle příkladu 11 z USP 6100274 plus jedna 240 mg tableta pseudoefedrinu.

PŘÍKLADY PROVEDENÍ VYNALEZU

PŘÍKLAD 1

Tento příklad ilustruje přípravu preferovaného orálního přípravku podle tohoto vynálezu. Látky a specifická množství tohoto přípravku jsou uvedeny níže.

1. Matricová dřeň

A. Metoda výroby :

1. Povidon se rozpustí ve směsi třech částí alkoholu a jedné části purifíkované vody

2. Zkombinuje pseudoefedrin sulfát, hydroxypropyl metyicelulózu 2208, etylcelulózu a dibazický dihydrát fosforečnanu vápenatého ve vhodné směsné nádobce a promíchá při přikrytí dusíkem.

3. Směs z kroku 2 se rozemele s roztokem z kroku 1 a mokrý granulát se nechá projít přes vhodné mlecí zařízení, aby se rozbily velké žmolky.

4. Mokrý granulát se usuší při 70 °C ve vhodné sušárně, aby došlo při sušení ke ztrátě vlhkosti na 0,5-2%, což je zjištěno vlhkostní rovnováhou nebo jejím ekvivalentem.

5. Suchý granulát se nechá projít přes vhodné mlecí zařízení.

6. Přidá se požadované množství oxidu křemičitého a stearátu hořečnatého k suchému umletému granulátu a smíchají se.

7. Směs se stlačí ve vhodném lisu na tablety.

Matricové dřeně jsou potáhnuty následujícím způsobem:

A.Příprava disperzí a roztoků pro potáhnutí

1. Roztok pro první potahovanou vrstvu

1. Simetikon a polyetylén glykol 8000 se rozptýlí v části purifíkované vody a třepe se, dokud se úplně nerozpustí.

2. K produktu z kroku 1 se přidá purifikovaná voda a mastek; zformovaná suspenze se třepe za laboratorní teploty, dokud se nestane homogenní.

3. Pomalu se přidává takto vytvořená homogenní suspenze z kroku 2 ke třepané disperzi EUDRAGIT NE30D a pokračuje se v míšení této směsi, dokud se nevytvoří homogenní suspenze. Disperzní směs se protlačí skrz sítko.

• ·

4. Disperze se rozpráší na matricové dřeně udržované při 40°C ± 5°C na otáčející se misce.

5. Ochlazující se matricové dřeně se vysuší na otáčející se misce.

2. Disperze pro druhou potahovanou vrstvu

1. Simetikon a polyetylén glykol 8000 se rozptýlí v části purifikované vody. Přidá se další voda a disperze se třepe za laboratorní teploty, dokud se zcela nerozpustí.

2. K disperzi z kroku 1 se pomalu přidá desloratadin a míchá se, dokud se nevytvoří uniformní disperze. Takto vytvořená uniformní disperze se zkombinuje s mastkem a pokračuje se v třepání, dokud se nevytvoří homogenní suspenze.

3. Disperze z kroku 2 se přidá k EUDRAGIT NE 30D disperzi a mixuje se, dokud se nevytvoří uniformní suspenze. Disperze se protlačí skrz sítko.

4. Požadované množství disperze z kroku 3 se nastříká na matricovou dřeň s první potahovanou vrstvou na rotující misce při teplotě 25-27°C.

5. Potažené matricové dřeně se vysuší na rotující misce.

3. Roztok pro třetí potahovanou vrstvu

1. K horké purifikované vodě (75°C) se přidá hydroxypropyl metylcelulóza 2910 a třepe se, dokud se nevytvoří roztok. Takto vytvořený roztok se vychladí za laboratorní teploty.

2. Do vedlejší nádoby se přidá Simetikon a polyetylén glykol 8000 k purifikované vodě a pokračuje se v mixování, dokud se nevytvoří roztok.

3. K roztoku z kroku 2 se přidá mastek a pokračuje se ve směšování, dokud se nevytvoří uniformní disperze.

4. Roztok z kroku 1 se přidá k disperzi z kroku 3 a pokračuje se v mixování.

5. Přidá se hliníkové barvivo FD&C Blue NO.2 obsahující EDTA jako chelatační látku k purifikované vodě ve třetí nádobce.

6. Roztok barviva Blue z kroku 5 se přidá k disperzi z kroku 4 a míchá se, dokud se nevytvoří homogenní směs.

7. Pomalu se přidává směs z kroku 6 k disperzi EUDRAGIT NE 3OD a pokračuje se v míchání, dokud se nevytvoří homogenní směs.

8. Disperze z kroku 6 se protlačí skrz sítko s velikostí ok 60.

9. Požadované množství disperze z kroku 8 se nastříká na 2x potáhnuté matricové dřeně na rotující misce při 35-45°C. 3x pokryté matricové dřeně ve formě tablet se usuší na rotující misce.

10. Takto vytvořené tablety se odstraní z misky a dále se vysuší po dobu 16 hodin při 40°C.

PŘÍKLAD 2

Následující výhodnější přípravek podle předkládaného vynálezu byl vytvořen v souladu s výše

uvedenými procedurami Příkladu 1.
1. Matricová Dřeň
Látka	mg/dřeň
Pseudoefedrin sulfát USP	240
Hydroxypropyl metylcelulóza 2208 USP 100 000 cps	320
Etylcelulóza NF typ 7	80
Dibazický dihydrát fosforečnanu vápenatého USP	108
Povidon USP	40
Oxid křemičitý NF	8
Stearát hořečnatý NF	4
Přibližná hmotnost matricové dřeně	800 mg
3. Potáhnutí matricové dřeně
1. První potahovaná vrstva:
Látka	mg/tableta
Simetikon	0,22
Polyetylén glykol 8000	0,27
Mastek NF	2,72
Etylakrytalc/metyl
Metakrylátový neutrální kopolymer (30%	vodná 2,72
disperze)
Mezisouěet pro první potahovanou vrstvu	5,93 mg

Druhá potahovaná vrstva (okamžitě se uvolňující) mg/tableta

Desloratadin

5,0

Simetikon

0,28

Polyetylén glykol 80001,83

Mastek NF7,00

Neutrální kopolymer etyl akrylátu/metyl metakrylátu6,09

Mezisoučet pro druhou potahovanou vrstvu 20.20 mg

3.Třetí potahovaná vrstva

Hydroxypropyl metyl celulóza 2910 USP 6 cps

Mastek NF

Neutrální kopolymer etylakrylátu/metyl metakrylátu

Polyetylén glykol 8000 NF

Simetikon

Spektrální sprayová barvička Med Blue

Mezisoučet pro třetí potahovanou vrstvu mg/tableta

2,09

5,79

4,18

0,42

0,11

3,65

16,24

Přibližná celková hmotnost tří potahovaných vrstev:

45,37mg

Přibližná hmotnost tablet (matricová dřeň a tři potahované vrstvy):

842,97 mg

Profil rozpouštění tablet in vitro byl měřen v třepaném roztoku 0,1 N HC1 při 37°C (1.hodina) a potom v třepaném fosfátovém pufru s pH 7,5 při 37°C. 80% desloratadinu v potahovaných vrstvách se rozpustilo během 45 minut a celková dávka pseudoefedrin sulfátu v matricové dřeni se pomalu uvolnila mechanismy eroze a rozpuštění během periody alespoň 16 hodin.

PŘÍKLAD 3

Následující ještě výhodnější přípravek podle předkládaného vynálezu byl vytvořen v souladu s výše uvedenými procedurami z příkladu 1.

1. Matricová dřeň

Látka	mg/dřeň
Pseudoefedrin sulfát	240
Hydroxypropyl metylcelulóza 2208 USP 100 000 cps Etylcelulóza NF typ 7 Dibazický dihydrát fosforečnanu vápenatého USP Povidon USP	320 80 108 40
Oxid křemičitý NF Stearát hořečnatý NF	8 4

Přibližná hmotnost matricové 800mg dřeně:

4,Potahované vrstvy matricové dřeně

1. první potahovaná vrstva:

Látka mg/tableta

Simetikon0,22

Polyetylén glykol 80000,27

Mastek NF2,72

Etyl akrytalc/metyl

Neutrální kopolymer metakrylátu (30% disperze ve vodě) 2,72

Mezísoučet pro první potahovanou vrstvu5,93

Druhá potahovaná vrstva (okamžitě se uvolňující) mg/ml

Desloratadin	6,0
Simetikon	0,28
Polyetylén glykol 8000	1,83
Mastek NF	5,88

Neutrální kopolymer etylakrylátu a metyl metakrylátu

Mezisoučet pro druhou potahovanou vrstvu

6,09

20,08mg

3. Třetí potahovaná vrstva Hydroxypropyl metylcelulóza 2910 USP 6 cps Mastek NF	mg/tableta 2,09 5,79
Neutrální kopolymer etyl akrylátu/metyl metakrylátu Polyetylén glykol 8000 NF Simetikon	4,18 0,42 0,11
Spektrální sprayová barvička Med blue mezisoučet pro třetí potahovanou vrstvu:	3,65 16,24
přibližná celková hmotnost tří potahovaných vrstev:	42,37mg
přibližná hmotnost tablet (matricová dřeň a potahované vrstvy):	tři 842,97mg

PŘÍKLAD 4

Následující výhodnější přípravek podle předkládaného vynálezu byl vytvořen v souladu s výše uvedenými procedurami z příkladu 1.

1. matricová dřeň

Látka	mg/dřeň
Pseudoefedrin sulfát USP	240
Hydrxypropyl metylcelulózy 2208 USP 100 000 cps Etylcelulóza NF typ 7 Dibazický dihydrát fosforečnanu vápenatého USP Povidon USP	320 80 108 40
Oxid křemičitý NF Stearát hořečnatý NF	8 4

přibližná hmotnost matricové dřeně: 800mg

44 44 44 44

4 4 · 4 · 4 · · ·

444 44444

444 44« «·

4444 44 #4 4«4444

Potahované vrstvy matricové dřeně

1. první potahovaná vrstva:

látka mg/tableta

Polyetylén glykol 8000

0,27

Mastek NF

2,72

Neutrální kopolymer etyl akrytalc/metyl metakrylát (30% 2,72 disperze ve vodě)

Simetikon

0,22

Mezisoučet pro první potahovanou vrstvu 5,93

5. Potahované vrstvy matricové dřeně

První potahovaná vrstva
Látka	mg/tableta
Simetikon	0,22
Polyetylén glykol 8000	0,27
Mastek NF	2,72

Neutrální kopolymer etyl akrytalc/metyl metakrylátu (30% 2,72 disperze ve vodě)

Mezisoučet pro první potahovanou vrstvu

5,93mg

2, Druhá potahovaná vrstva (okamžitě se uvolňující) mg/dřeň

Desloratadin5,0

Simetikon0,28

Polyetylenglykol 80000,61

Mastek NF5,17

Neutrální kopolymer etyl akrylátu/metyl metakrylátu6,09

Hydroxypropyl metylcelulóza 2910 USP 6 cps3,05

20,20mg

Mezisoučet pro druhou potahovanou vrstvu

999 «· •9 9>

• 999

9 99

99

999999 ««99

9 9 9 99

9 9 99

9 9 9 99

9 9 99

999999

3.Třetí potahovaná vrstva	mg/tableta
Hydroxypropyl metylcelulóza 2910 USP 6 cps Mastek NF	2,09 5,79
Neutrální kopolymer etyl akrylátu/metyl metakrylátu Polyetylén glykol 8000 NF Simetikon	4,18 0,42 0,11
Spektrální sprayová barvička Med Blue mezisoučet pro třetí potahovanou vrstvu	3,65 16,24

přibližná celková hmotnost tří potahovaných vrstev:

42,37mg

Přibližná hmotnost tablet (matricová dřeň a tři potahované vrstvy):

842,97mg

Podobné výsledky budou očekávány pokud se použije účinné množství jiné farmaceuticky akceptovatelné soli pseudoefedrinu, která uvolňuje překrvení, například použije-li se hydrogenchlorid pseudoefedrinu namísto pseudoefedrin sulfátu.

Přípravky předkládaného vynálezu jsou užitečné při léčbě alergických a/nebo zánětlivých stavů kůže (např. kopřivka) a horních a dolních dýchacích cest, včetně nasálních a nenasálních symptomů sezónní alergické rinitidy, včetně nosního překrvení u pacientů, kteří takovou léčbu potřebují. Přesné dávkování a dávkovači režim může být dohlížejícím lékařem změněn s ohledem na to, jak se zde vyučuje, v závislosti na požadavcích pacienta, např. věku pacienta, pohlaví a závažnosti alergického a/nebo zánětlivého stavu, který je léčen. Ošetřující lékař bude v rámci své odbornosti moci určovat správné dávkování a dávkovači režim u konkrétního pacienta.

Zatímco jsme v předchozí části ukázali několik výhodných provedení tohoto vynálezu s pomocí příkladů, je zřejmé, že rozsah tohoto vynálezu musí být definován rozsahem připojených patentových nároků.

Claims

1) neutrální kopolymer ethylakrylátu a methylakrylátu;

1) množství desloratadinu účinné za vzniku geometrické maximální plazmatické koncentraci desloratadinu 2,10 ng/ml až 2,45 ng/ml po dobu 4 h až 4,5 h • · • 9 po podání jedné dávky uvedeného přípravku;

1) neutrální kopolymer ethylakrylátu a methylakrylátu;

1. farmaceuticky přijatelnou barvičkou;

1) účinné množství desloratadinu, dostatečné pro vznik geometrické maximální plazmatické koncentraci desloratadinu 2,10 ng/ml až 2,45 ng/ml po dobu 4 h až 4,5 h po podání jedné dávky uvedeného přípravku;

1) množství farmaceuticky přijatelné látky, uvolňující nosní překrvení, s prodlouženým uvolňováním;

1. Pevný prostředek s potahovanou vrstvou pro prodloužené uvolňování orální dávky podle, vyznačující se tím, že obsahuje a) dřen, obsahující účinné množství pseudoefedrinu nebo jeho farmaceuticky přijatelnou solí, b) potahovanou vrstvou, která rovnoměrně pokrývá dřeň a obsahuje účinné množství desloratadinu, přičemž množství pseudoefedrinu nebo jeho farmaceuticky přijatelných solí je účinné pro vznik geometrické maximální plazmatické koncentrace pseudoefedrinu 345 ng/ml až 365 ng/ml po dobu 7,6 h až 8,4 h a množství desloratadinu je účinné pro vznik geometrické maximální plazmatické koncentraci desloratadinu 2,10 ng/ml až 2,45 ng/ml po dobu 4 h až 4,5 h po podání jedné dávky uvedeného přípravku.

2) lubrikant vybraný z masteku, oxidu křemičitého a stearátu hořečnatého;

2) neutrální kopolymer ethyl akrylátu a methyl akrylátu;

2) lubrikant vybraný ze skupiny mastek, silikon, polyethylen glykol 200 až polyethylenglykol 8000;

2. ve vodě bobtnajícím neutrálním nebo kationtovým kopolymemím esterem tvořícím film;

2) ve vodě bobtnající neutrální nebo kationtový kopolymerní ester tvořícím film;

2) lubrikant;

• ·

2) polymerní matrix;

2. Pevný prostředek s potahovanou vrstvou pro prodloužené uvolňování orální dávky podle nároku 1, vyznačující se tím, že množství desloratadinu je účinné pro vznik geometrické maximální plazmatické koncentraci 3-hydroxydesloratadinu 0,75 ng/ml až 1,15 ng/ml po dobu 5,5 h až 6,25 h po podání jedné dávky uvedeného přípravku.

3) účinné množství ve vodě rozpustné látky modifikující film a touto látkou je nízkoviskózní hydroxypropylmethylcelulóza, hydroxyethylmethylcelulóza nebo sodná karboxymethylcelulóza nebo polyethylenglykol vybraný z polyethylenglykolu 200 až polyethylenglykolu 8000 nebo z jejich směsí;

3) lubrikant vybraný z masteku oxidu křemičitého a stearátu hořečnatého;

3) polyethylen glykol vybraný z polyethylenglykolu 200 až polyethylenglykolu 8000;a

3. lubrikantem;

3) lubrikant;

3) látkou modifikující film; a popřípadě

3) ve vodě nerozpustné bazální soli vápníku, hořčíku nebo hliníku;

3. Pevný prostředek s potahovanou vrstvou pro prodloužené uvolňování orální dávky podle nároku 1, vyznačující se tím, že dřeň je matricovou dření, přičemž je zde první potahovaná vrstva rovnoměrně pokrývající matricovou dřeň a druhá potahovaná vrstva rovnoměrně pokrývající první potahovanou vrstvu a tato druhá potahovaná vrstva obsahuje účinné množství desloratadinu.

4) farmaceuticky přijatelnou barvičku;

4) polyethylenglykol vybraný z polyethylenglykolu 200 až polyethylenglykolu 8000; a

4) popřípadě , farmaceuticky přijatelnou směs homologních kapalných polymerů methyl siloxanu a silika gelu.

4. alespoň jednou ve vodě rozpustnou látkou modifikující film; a

4) ve vodě rozpustnou látkou modifikující film;

4) protipěnovou látku;

a kde c) druhá potahovaná vrstva rovnoměrně pokrývající první potahovanou vrstvu obsahuje:

4) spojovací látku;

4. Pevný prostředek s potahovanou vrstvou pro prodloužené uvolňování orální dávky podle nároku 3, vyznačující se tím, že a) dřeň obsahuje:

5) popřípadě, farmaceuticky přijatelnou směs homologních kapalných polymerů methylsiloxanu a silikagelu.

5) popřípadě , farmaceuticky přijatelnou směs homologních kapalných polymerů methylsiloxanu a silikagelu.

5. popřípadě, protipěnovou látkou.

5. Pevný prostředek s potahovanou vrstvou pro prodloužené uvolňování orální dávky podle nároku 4, vyznačující se tím, že množství desloratadinu je účinné za vzniku maximální plazmatické koncentraci 3-hydroxydesloratadinu 0,75 ng/ml až 1,15 ng/ml po dobu 5,5 h až 6,25 h po podání jedné dávky uvedeného přípravku.

5) popřípadě, protipěnovou látku.

5) lubrikant; a popřípadě ,

6. Pevný prostředek s potahovanou vrstvou pro prodloužené uvolňování orální dávky podle nároku 1, vyznačující se tím, že prostředek s potahovanou vrstvou pro prodloužené uvolňování orální dávky obsahuje méně než 2% N-formyldesloratadinu.

6) látku usnadňující klouzání;

a kde b) první potahovaná vrstva rovnoměrně pokrývající matricovou dřeň obsahuje: ve vodě bobtnající neutrální nebo kationtový kopolymerní esterem tvořícím film;

7. Pevný prostředek s potahovanou vrstvou pro prodloužené uvolňování orální dávky podle nároku 3 nebo 4, vyznačující se tím, že dále obsahuje třetí potahovanou vrstvu rovnoměrně pokrývající druhou potahovanou vrstvu, kde třetí potahovaná vrstva je tvořena:

8. Pevný prostředek s potahovanou vrstvou pro prodloužené uvolňování orální dávky podle nároku 7, vyznačující se tím, že ve vodě rozpustná složka modifikující film je nízkoviskózní hydroxypropylmethylcelulóza, hydroxyethylmethylcelulóza nebo sodná karboxymethylcelulóza

32 ......

nebo polyethylenglykol vybraný z polyethylenglykolu 200 až polyethylenglykolu 8000, nebo z jejich směsí.

9. Pevný prostředek s potahovanou vrstvou pro prodloužené uvolňování orální dávky podle nároku 4, vyznačující se tím, že ve vodě nerozpustná sůl vápníku, hořčíku nebo hliníku v matricové dřeni je uhličitan, fosforečnan, křemičitan nebo sulfát vápníku, hořčíku nebo hliníku nebo jejich směsí.

10. Pevný prostředek s potahovanou vrstvou pro prodloužené uvolňování orální dávky podle nároku 1, vyznačující se tím, že matricová dřeň obsahuje:

složka mg/dřeň pseudoefedrin sulfát 120 až 360 hydroxypropylmethylcelulóza 2208, 100 000 cps 160 až 480 ethylcelulóza 40 až 120 dibazický dihydrát fosforečnanu vápenatého 56 až 162 povidon 20 až 60 oxid křemičitý 6 až 12 stearát hořečnatý 2 až 6 rozmezí hmotnosti matricové dřeně: 400 až 1200mg.

11. Pevný prostředek s potahovanou vrstvou pro prodloužené uvolňování orální dávky podle nároku 4, vyznačující se tím, že první potahovaná vrstva obsahuje:

12. Pevný prostředek s potahovanou vrstvou pro prodloužené uvolňování orální dávky podle nároku 4, vyznačující se tím, že druhá potahovaná vrstva obsahuje:

13. Pevný prostředek s potahovanou vrstvou pro prodloužené uvolňování orální dávky podle nároku 2, vyznačující se tím, že třetí potahovaná vrstva obsahuje:

14. Pevný prostředek s potahovanou vrstvou pro prodloužené uvolňování orální dávky podle nároku 12, vyznačující se tím, že množství desloratadinu je účinné za vzniku geometrické maximální plazmatické koncentraci 3-hydroxydesloratadinu 0,75 ng/ml až 1,15 ng/ml po dobu 5,50 h až 6,25 h po podání jedné dávky uvedeného přípravku.

15. Pevný prostředek s potahovanou vrstvou pro prodloužené uvolňování orální dávky, vyznačující se tím, že a) dřeň obsahuje účinné množství pseudoefedrinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, a b) první potahovanou vrstvu rovnoměrně pokrývající dřeň; c) druhou potahovanou vrstvu rovnoměrně pokrývající první potahovanou vrstvu, obsahující účinné množství desloratadinu; přičemž množství pseudoefedrinu nebo jeho farmaceuticky přijatelných solí je účinné za vzniku geometrické maximální plazmatické koncentraci pseudoefedrinu 345 ng/ml až 365 ng/ml po dobu 7,6h až 8,4 h, a množství desloratadinu je účinné za vzniku geometrické maximální plazmatické koncentraci desloratadinu 2,1 ng/ml až 2,45 ng/ml po dobu 4 h až 4,5 h, a dává vznik geometrické maximální plazmatické koncentraci 3• · hydroxydesloratadinu 0,75 ng/ml až 1,15 ng/ml po dobu 5,5 h až 6,25 h po podání jedné dávky uvedeného přípravku.