CN1679569A - 稳定的缓释口服给药组合物 - Google Patents

稳定的缓释口服给药组合物 Download PDF

Info

Publication number
CN1679569A
CN1679569A CNA2005100713014A CN200510071301A CN1679569A CN 1679569 A CN1679569 A CN 1679569A CN A2005100713014 A CNA2005100713014 A CN A2005100713014A CN 200510071301 A CN200510071301 A CN 200510071301A CN 1679569 A CN1679569 A CN 1679569A
Authority
CN
China
Prior art keywords
dechlorloratadine
coating
milliliter
nanograms
film
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CNA2005100713014A
Other languages
English (en)
Inventor
J·H·顾
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Merck Sharp and Dohme Corp
Original Assignee
Schering Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=22629437&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CN1679569(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Schering Corp filed Critical Schering Corp
Publication of CN1679569A publication Critical patent/CN1679569A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
    • A61K9/209—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat containing drug in at least two layers or in the core and in at least one outer layer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Toys (AREA)
  • Cosmetics (AREA)

Abstract

公开了一种膜包衣缓释固体口服给药组合物，在芯中含有鼻减充血剂假麻黄碱或其盐(如硫酸假麻黄碱)，能有效地提供假麻黄碱的几何最大血浆浓度为，在约7.60－约8.40小时是约345纳克/毫升－约365纳克/毫升，并且该芯有2或3层膜包衣，第二层膜包衣含有非镇静抗组胺药去氯雷他定，其含量能有效地提供去氯雷他定几何最大血浆浓度为，在约4.0－约4.5小时是约2.10纳克/毫升－约2.45纳克/毫升，该组合物用于治疗显示皮肤或呼吸道变应性和/或炎症性病症相关的征兆和症状的病人。

Description

稳定的缓释口服给药组合物
本申请是申请日为2000年12月20日、申请号为00137300.5的发明名称和本申请相同的发明专利申请的分案申请。
技术领域
本发明涉及膜包衣缓释的固体口服给药组合物，在可控释放芯中含有鼻减充血剂，例如假麻黄碱和在外膜包衣中含有非镇静抗组胺药去氯雷他定(desloratadine)。本发明的固体口服给药组合物用于治疗表现出与变应性和/或炎症性病症(例如普通感冒)相关征兆和症状的病人，以及与皮肤或上下呼吸道变应性和/或炎症性病症(例如变应性鼻炎、季节性变应性鼻炎和鼻充血、上呼吸道疾病、变应性鼻炎和鼻充血)相关的征兆和症状的病人。
背景技术
去氯雷他定，又称为去乙酯基氯雷他定(descarbethoxyloratadine)，作为一种用于抗变应性反应剂的非镇静抗组胺药，在美国专利US 4 659 716中做了描述。美国专利US 6 100 274公开了含有去氯雷他定的组合物。美国专利US 5 595 997公开了使用去氯雷他定治疗季节性变应性鼻炎症状的方法和组合物。去氯雷他定，经口服吸收后，在3位被羟基化而生成代谢产物3-羟基去氯雷他定。
美国专利US 4 990 535和5 100 675公开了一种一天给药两次缓释包衣片，其中该片剂包衣含有去乙酯基氯雷他定和亲水聚合物以及聚乙二醇，而该片剂的芯含有扑热息痛、假麻黄碱或其盐、可膨胀亲水性聚合物和可药用赋形剂。
美国专利US 5 314 697公开了一种缓释的片剂，含有硫酸假麻黄碱基质芯，和含氯雷他定的包衣。
现有技术没有公开过本发明的每天给药一次膜包衣固体口服给药组合物。
需要成功的开发一种一天一次的去氯雷他定-假麻黄碱制剂，但要求假麻黄碱成分的释放速率特性超过12小时的长期间，优选至少16小时同时保持有效的每天一次的去氯雷他定的释放。
获得一种缓释去氯雷他定-假麻黄碱产品，当服药是基于一天一次时，其能安全有效地治疗、处理和/或缓解与普通感冒，以及皮肤或上和下呼吸道的变应性和/或炎症性病况如季节性、变应性鼻炎和鼻充血相关的征兆和症状，对于增进病人的依从性，是很需要的。
我们已经发现一种一天一次的去氯雷他定-假麻黄碱产品，它产生的假麻黄喊成分的释放速率特性超过12小时的长期间并优选至少16小时，同时保持有效的每天一次的去氯雷他定的释放。
发明内容
因此，本发明提供膜包衣缓释固体口服给药组合物，它含有：(a)含有有效量的假麻黄碱或其可药用的盐的芯，和(b)均匀覆盖芯并且含有有效量的去氯雷他定的膜包衣，其中假麻黄碱或其可药用盐的量在服用所述组合物单剂量后能有效地生成假麻黄碱的几何最大血浆浓度为，在约7.60-约8.40小时是约345纳克/毫升-约365纳克/毫升，并且其去氯雷他定的量能有效地产生去氯雷他定的几何最大血浆浓度为，在约4.0-约4.5小时是约2.10纳克/毫升-约2.45纳克/毫升。
本发明的膜包衣缓释固体口服给药组合物的优选实施方案也产生3-羟基去氯雷他定几何最大血浆浓度，在给予单剂量所述组合物后，在约5.30-约6.25小时是约0.75纳克/毫升-约1.15纳克/毫升。
本发明的膜包衣缓释固体口服给药组合物的更优选实施方案在给予单剂量所述组合物后也产生去氯雷他定的几何最大血浆浓度为，在约4.0-约4.5小时是约2.10钠克/毫升-约2.45纳克/毫升，3-羟基去氯雷他定几何最大血浆浓度，在约5.50-约6.25小时是约0.75纳克克/毫升-约1.15纳克克/毫升。
因此，在一个优选的实施方案中，本发明提供在芯中含有有效治疗剂量的硫酸假麻黄碱和在膜包衣中含有有效剂量的去氯雷他定的一种药物组合物，所述膜包衣保持上面列出的去氯雷他定、3-羟基去氯雷他定和假麻黄碱所要求的药动学参数，并且初期以及当这种组合物在约25℃和约60％相对湿度贮存至少约24个月时，含有小于约2％的去氯雷他定分解物如N-甲酰基去氯雷他定，优选小于约1.4％-约1.6％的去氯雷他定分解物如N-甲酰基去氯雷他定。
我们还发现，通过在含有去氯雷他定的膜包衣与含有鼻减充血剂(如假麻黄碱盐，优选硫酸假麻黄碱)的芯之间放置一层第一包衣，提供从第二膜包衣释放去氯雷他定和从芯(优选基质芯)缓释(超过12小时的期间)鼻减充血剂硫酸假麻黄碱。而同时保持上述去氯雷他定、3-羟基去氯雷他定和假麻黄碱的所需药动学参数，并产生少于2％的去氯雷他定向N-甲酰基去氯雷他定的降解。
由此，在优选的实施方案中，本发明提供膜包衣缓释固体口服给药组合物，含有：
(a)基质芯，含有：
1.缓释量的可药用鼻减充血剂；
2.聚合物基质；
3.水不溶解性的碱式钙、镁或铝盐；
4.粘合剂
5.润滑剂；和可任选的
6.助流剂
(b)第一膜包衣，均匀地包覆着基质芯，含有：
1.水溶胀性成膜中性或阳离子共聚酯；
2.润滑剂；
3.膜改性剂；和
4.可任选的抗泡沫剂；
(c)第二膜包衣，均匀地包覆着第一包衣，含有：
1.快速释放量的去氯雷他定；
2.水溶胀性成膜中性或阳离子共聚酯；
3.润滑剂；
4.水溶性膜改性剂；和可任选的
5.抗泡沫剂；
本发明的膜包衣缓释固体口服给药组合物的这个优选实施方案，用美国药典桨状法(USP Paddle Method)在100rpm测量，在37℃的0.1N HCl溶液中，在约45分钟内释放至少约80％的去氯雷他定，在约6小时释放约64％的硫酸假麻黄碱。在约12小时内释放约88％的硫酸假麻黄碱。其中膜包衣缓释口服给药组合物含有小于约2％的去氯雷他定分解物如N-甲酰基去氯雷他定。
在本发明的另一个优选的实施方案中，本发明提供了一种膜包覆缓释固体口服给药组合物，含有：
(a)基质芯，含有：
成分                   毫克/芯
硫酸假麻黄碱            约240
羟丙基甲基纤维素2208    约160-480
100 000cps
乙基纤维素              约40-120
磷酸氢钙二水合物        约56-162
聚维酮                  约20-60
二氧化硅                约6-12
硬脂酸镁                约 2-6
基质芯近似重量：        约518-1082毫克和
(b)均匀包覆基质芯上的第一膜包衣，含有
(1)丙烯酸乙酯和丙烯酸甲酯的中性共聚物；
(2)选自滑石粉、二氧化硅和硬脂酸镁的润滑剂；
(3)选自聚乙二醇200-聚乙二醇8000的聚乙二醇；和
(4)可任选的均匀液体甲基硅氧烷聚合物和硅胶的可药用混合物；和
(c)均匀包覆第一包衣上的第二膜包衣，含有
(1)一定量的去氯雷他定，在服用单剂量所述组合物后能有效地生成去氯雷他定的几何最大血浆浓度在约4.0-约4.5小时是约2.10纳克/毫升-约2.45纳克/毫升；
(2)丙烯酸乙酯和丙烯酸甲酯的中性共聚物；
(3)选自滑石粉、二氧化硅和硬脂酸镁的润滑剂；
(4)选自聚乙二醇200-聚乙二醇8000的聚乙二醇；和可任选的
(5)均匀液体甲基硅氧烷聚合物和硅胶的可药用混合物。
上述优选的膜包衣缓释固体口服给药组合物还可以含有均匀包覆第二膜包衣上的第三膜包衣，其中第三膜包衣含有：
(1)丙烯酸乙酯和丙烯酸甲酯的中性共聚物；
(2)选自滑石粉、二氧化硅和硬脂酸镁的润滑剂；
(3)有效量的至少一种选自下列的水溶性膜改性剂：低粘度羟丙基纤维素、甲基羟乙基纤维素和羧甲基纤维素钠，以及选自聚乙二醇200-聚乙二醇8000的聚乙二醇或其混合物；
(4)可药用染料；和
(5)可任选的均匀液体甲基硅氧烷聚合物和硅胶的可药用混合物。
在一个更优选的实施方案中，本发明提供了一种膜包覆缓释固体口服给药组合物，含有：
(a)基质芯，含有：
成分                 毫克/芯
硫酸假麻黄碱          约240
羟丙基甲基纤维素2208
100 000cps            约160-480
乙基纤维素            约40-120
磷酸氢钙二水合物      约54-162
聚维酮                约20-60
二氧化硅              约6-12
硬脂酸镁              约 2-6
大致(基质芯)重量范围：约518-1082毫克
(b)均匀包覆基质芯的第一膜包衣，含有
成分                 毫克/第一包衣-
(d)丙烯酸乙酯和丙烯酸甲酯的中性共聚物，
平均分子量800 000；   约1.36-约4.08
(2)选自滑石粉、二氧化硅和硬脂酸镁的润滑剂；                约1.36-约4.08
(3)选自聚乙二醇6000-聚乙
二醇8000的聚乙二醇    约0.136-约0.408
(4)可任选的均匀液体甲基硅氧烷
聚合物和硅胶的可药用混合物    约0.11-约0.33
第一膜包衣总重量              约2.96-8.89毫克和
(c)均匀包覆于第一包衣上的第二膜包衣，所述第二膜包衣含有：
成分                         毫克/第二膜包衣-
1)24小时量的去氯雷他定；      约5.0-约6.0
(2)丙烯酸乙酯和丙烯酸甲酯的中性共聚物，
平均分子量800 000；           约3.04-约9.12
3)选自滑石粉、二氧化硅和硬脂酸镁
的润滑剂；                    约3.5-约10.5
(4)选自聚乙二醇6000-聚乙
二醇8000的聚乙二醇            约0.915-约2.75
和(5)可任选的均匀液体甲基硅氧烷
聚合物和硅胶的可药用混合物    约0.14-约0.42
第二包衣总重量                约12.60-约38.79毫克
在一个优选的实施方案中，本发明提供了一种膜包覆缓释固体口服给药组合物，含有：
(a)基质芯，含有：
成分                     毫克/芯
硫酸假麻黄碱              约240
羟丙基甲基纤维素2208
100 000cps                约160-480
乙基纤维素                约40-120
磷酸氢钙二水合物          约56-162
聚维酮                    约20-60
二氧化硅；和              约6-12
硬脂酸镁                  约 2-6
基质芯近似重量：          约518-1082毫克
(b)包覆基质芯的第一膜包衣，含有
(1)丙烯酸乙酯和丙烯酸甲酯的中性共聚物，分子量800 000；
(2)选自滑石粉、二氧化硅和硬脂酸镁的润滑剂；
(3)选自聚乙二醇200-聚乙二醇8000的聚乙二醇；和
(4)选自均匀液体甲基硅氧烷聚合物和硅胶的可药用混合物；和
(c)包覆第一包衣的第二膜包衣，含有
(1)一定量的去氯雷他定，在给予单剂量所述组合物后，能有效地生成去氯雷他定的几何最大血浆浓度在约4.0-约4.5小时是约2.10纳克/毫升-约2.45纳克/毫升；
(2)丙烯酸乙酯和丙烯酸甲酯的中性共聚物，平均分子量800 000；
(3)选自滑石粉、二氧化硅和硬脂酸镁的润滑剂；
(4)选自聚乙二醇200-聚乙二醇8000的聚乙二醇；和
(5)可任选的均匀液体甲基硅氧烷聚合物和硅胶的可药用混合物。
下面提供本发明的一个更优选的组合物：
1.基质芯
成分                       毫克/芯
硫酸假麻黄碱USP             240
羟丙基甲基纤维素2208
USP 100 000cps              320
乙基纤维素NF型7             80
磷酸氢钙二水合物USP         108
聚维酮USP                   40
二氧化硅NF                  8
硬脂酸镁NF                  4
基质芯大致重量：            800毫克
1基质芯包衣：
1.第一膜包衣：
成分                       毫克/片
二甲基硅油                  0.22
聚乙二醇8000                          0.27
滑石粉NF                              2.72
丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲酯
中性共聚物(30％水分散体)              2.72
第一包衣的分重量                      5.93毫克
2第二膜(快速释放)包衣                 毫克/片
去氯雷他定                            6.0
二甲基硅油                            0.28
聚乙二醇8000                          1.83
滑石粉NF                              5.88
丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲酯中性共聚物   6 .09
第二包衣的分重量                      20.08毫克
3第三膜包衣
毫克/片
羟丙基甲基纤维素2910 USP 6cps          2.09
滑石粉NF                               5.79
丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲酯中性共聚物    4.18
聚乙二醇8000 NF                        0.42
二甲基硅油                             0.11
Spectra Spray Med Blue Dye             3.65
第三包衣的分重量                       16.24毫克
三层包衣的大致总重量：                 42.37毫克
片剂(基质芯和三层包衣)的近似重量       842.97毫克
下面提供本发明的另一个更优选的组合物：
1.基质芯
成分                                  毫克/芯
硫酸假麻黄碱USP                        240
羟丙基甲基纤维素2208
USP 100 000cps                         320
乙基纤维素NF型7                     80
磷酸氢钙二水合物USP                 108
聚维酮USP                           40
二氧化硅NF                          8
硬脂酸镁NF                          4
基质芯大致重量：                    800毫克
2.基质芯包衣：
1.第一膜包衣：
成分                                毫克/片
二甲基硅油                          0.22
聚乙二醇8000                        0.27
滑石粉NF                            2.72
丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲酯中
性共聚物(30％水分散体)              2.72
第一包衣的分重量                    5.93毫克
3第二膜(快速释放)包衣
                                    毫克/片
去氯雷他定                          5.0
二甲基硅油                          0.28
聚乙二醇8000                        0.61
滑石粉NF                            5.17
丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲酯中性共聚物 6 .09
羟丙基甲基纤维素2910 USP 6cps       3.05
第二包衣的分重量                    20.20毫克
2第三膜包衣                         毫克/片
羟丙基甲基纤维素2910 USP 6cps       2.09
滑石粉NF                            5.79
丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲酯中性共聚物 4.18
聚乙二醇8000 NF                     0.42
二甲基硅油                          0.11
spectra Spray Med Blue Dye           3.65
第三包衣的分重量                     16.24毫克
三层包衣的大致总重量                 42.37毫克
片剂(基质芯和三层包衣)的大致总重量   842.97毫克
如果用有效剂量的另一种可药用假麻黄碱的盐，如盐酸假麻黄碱代替硫酸假麻黄碱。预期可以获得相似的结果。
本发明的组合物用于治疗需要这种治疗的病人的皮肤的变应性的和/或炎症性的病症(例如荨麻疹)和上下呼吸道的变应性的和/或炎症性的病症，包括季节性变应性鼻炎的鼻和非鼻症状(包括鼻充血)。
在开发本发明的组合物的过程中，我们发现，当与各种赋形剂(例如美国专利US 5 314 697所描述的那些)作为含有硫酸假麻黄碱的基质芯的一部分结合在一起贮存时，去氯雷他定变得不稳定并且褪色。引起去氯雷他定褪色和不稳定的赋形剂包括在水中pH小于7的酸性赋形剂，例如有机酸如硬脂酸、聚维酮、交联聚维酮和含羰基的材料如乳糖，以及乙基纤维素和羟丙基甲基纤维素。粘合剂如聚维酮和聚合物如羟丙基甲基纤维素用作聚合物基质，用于硫酸假麻黄碱从内聚合物基质芯的缓释。
我们发现，通过用含有水溶胀性成膜中性或阳离子共聚酯、膜改性剂和润滑剂的第一包衣均匀包覆含有鼻减充血剂(如硫酸假麻黄碱)和羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素和聚维酮的内芯基质，去氯雷他定可以安全地被包覆在第一包衣上。我们发现去氯雷他定具有可接受的从第二包衣快速释放特性(在小于约45分钟内在0.1 N HCl中释放80％)，并且，在25℃在相对湿度(”RH”)约60％下，即便贮存至少24个月，优选高达36个月，仍然含有小于约2％的N-甲酰基去氯雷他定，优选约1.4％-约1.6％的N-甲酰基去氯雷他定。
当将含有水溶胀性成膜中性或阳离子共聚酯和作为膜改性剂的聚乙二醇的第三膜包衣置于第二包衣上时，去氯雷他定从第二包衣和假麻黄碱从芯出来的溶出速率降低到不可接受的低程度。
令人惊异的是，往第三包衣中加入低粘度的羟丙基甲基纤维素作为膜改性剂，两种活性成分(硫酸假麻黄碱和去氯雷他定)的溶出速率都恢复到与用二层膜包衣均匀覆盖芯基质所得到的大致相同的水平。
术语“皮肤和呼吸道的变应性的和炎症性的病症”是指在皮肤和从鼻子到肺部的上和下呼吸道上发现的那些变应性的和炎症性的病症。典型的皮肤和上和下呼吸道变应性的和炎症性的病症包括季节性的和常年性的变应性鼻炎、非变应性鼻炎、哮喘(包括变应性和非变应性哮喘)、窦炎、感冒(与NSAID，如阿斯匹林、布洛芬或扑热息痛和/或减充血剂如假麻黄碱联合使用)、皮炎(尤其是变应性和特异反应性的皮炎)，和荨麻疹和症状性划皮现象(symptomatic dermographism)以及与糖尿病相关的视网膜病和小血管疾病。
用于治疗或预防皮肤和上和下呼吸道的变应性的和炎症性的病症的去氯雷他定的有效量，随病人的年龄、性别、体重和变应性和炎症性的病症而变化。一般说来，用于治疗或预防这种变应性的和炎症性的病症的去氯雷他定的有效量为每剂量约2.5毫克/天-约60毫克/天，优选约2.5毫克/天-约20毫克/天或约4.0毫克/天-约15毫克/天，或约5.0毫克/天-约10毫克/天，更优选约5.0毫克/天-约10.0毫克/天，最优选约5.0毫克/天-约6.0毫克/天。
去氯雷他定是一种非镇静的长效组胺拮抗药，带有强选择外周H1-受体拮抗活性。口服后，氯雷他定迅速代谢成为药理学活性代谢产物去羰乙氧基氯雷他定(descarboethoxyloratadie)或去氯雷他定。实施体外或体内动物药理研究用以评估去氯雷他定和氯雷他定的各种药动学作用。用小鼠评估抗组胺活性(ED50值的比较)，去氯雷他定不大产生行为、神经病学或自主功能的变化。去氯雷他定或氯雷他定占据脑H1-受体的潜力用豚鼠通过i.p.给药来评估，而结论是去氯雷他定或氯雷他定难于进入中枢组胺受体。
除了抗组胺活性，从大量体外和体内试验表明去氯雷他定具有抗变应性和抗炎症性的活性。这些体外试验(主要在来源于人的细胞上实施)表明去氯雷他定可以抑制很多一连串变应性炎症。去氯雷他定的这些抗炎症作用与去氯雷他定的H1-拮抗作用无关，这些抗炎作用包括：
从肥大细胞释放炎症性中间体组胺、truptase、白三烯和前列腺素D2；
炎症性细胞因子包括IL-4，IL-6，IL-8和IL-13的释放；
炎症性趋化因子如RANTES(调节活化作用、正常的T细胞表达和可推测的分泌)的释放；
多形核的中性白细胞的过氧化物阴离子产生；
细胞粘连分子的表达，如细胞内的粘连分子(ICAM-1)和在内皮细胞P-选择蛋白；和嗜酸性粒细胞移行和粘连体内研究也认为可以期待去氯雷他定时变应性支气管痉挛和咳嗽有抑制作用。
超过3200个季节性变应性鼻炎患者的4-双盲、随机临床追踪，已经验证去氯雷他定的临床有效性和安全性。这些化学研究的结果显示去氯雷他定对成人和青少年季节性鼻炎病人的疗效。
在本发明中使用的鼻减充血剂包括苯丙醇胺、苯福林和假麻黄碱。假麻黄碱以及其可药用酸(如HCl或H2SO4)的加成盐，是一种本领域技术人员认为有效治疗鼻充血的安全治疗剂的拟交感神经药，通常口服并且伴随抗组胺药用于治疗与变应性鼻炎相关的鼻充血。本发明优选使用作为鼻减充血剂的假麻黄碱；更优选使用硫酸假麻黄碱。
在开发本发明口服给药组合物的过程中，我们发现：用于聚合物基质芯的聚合物的选择，对于硫酸假麻黄碱。要求获得至少12小时的缓释期，优选12-16小时而更优选至少16小时的缓释期，是关键性的。例如，使用羟丙甲基纤维素4000cps或15000cps作为基质芯中的聚合物不具有对于硫酸假麻黄碱的这种优选的至少16小时的缓释期。我们发现，只有通过选择使基质芯含有特定重量比的三种特定聚合物，才能得到所要求的假麻黄碱释放特性。只有通过将(1)4重量份羟丙基纤维素2208 USP，100 000cps与(2)1重量份乙基纤维素和(3)1/2重量份作为第二粘合剂的聚维酮结合在一起，才能得到硫酸假麻黄碱从基质芯释放的更优选的至少16小时的缓释特性。基质芯还含有特定量的二氧化硅作为助流剂和硬脂酸钙作为润滑剂。药片的硬度(22±6 Strong-Cobb单位)(SCU)并不受润滑剂高含量(6毫克/片)的太大影响，但优选使润滑剂含量保持在1/10重量份润滑剂比1重量份作为第二粘合剂的聚维酮的水平。
这里使用的术语“润滑剂”是指加入到剂型中的物质，能使药剂压片后从模具或压头里释放出来后成型，例如成为片剂。
适用的润滑剂包括滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、氢化植物油等。优选硬脂酸镁或滑石粉。
这里使用的术语“助流剂”是指诸如抗结块剂之类的材料，它们改善粉末混合物的流动性。
适用的助流剂包括二氧化硅和滑石粉。优选二氧化硅。
这里使用的术语“粘合剂”是指任何加入到药物组合物中帮助这种组合物固结在一起并从中释放药物的材料。
适用的粘合剂选自交联羧甲基纤维素钠，一种羧甲基纤维素钠的交联聚合物、聚维酮、交联聚维酮、淀粉、纤维素、藻酸盐和树胶；又见UPS XXII第1858页(1990)，优选聚维酮。
典型适用的抗泡沫剂包括以Simethecone的商品名出售的均匀液体甲基硅氧烷与硅胶的混合物。
当在这里使用时，术语“水溶胀成膜中性或阳离子共聚酯”是指丙烯酸乙酯与取代的或未取代的甲基丙烯酸甲酯或乙酯的中性阳离子共聚物。
典型的适用的水溶胀成膜中性共聚酯包括丙烯酸乙酯与丙烯酸甲酯的中性共聚物，例如Phama Poloymers，由Hüla Group公司以商标名EUDRAGIT出售的；由BASF(Mt Olive，New Jersey)公司以EUDRAGITNE30D和Kollicoat出售的。优选含有30％(重量)基于丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯的中性共聚物(平均分子量约800 000)的水分散体。
典型的适用的水溶胀成膜阳离子共聚酯包括基于二甲氨乙基甲基丙烯酸酯和中性甲基丙烯酸酯的阳离子共聚物，如作为12.5％溶液(EUDRAGITE12.5)或作为固体(EUDRAGIT E100)由Pharma Polymers出售的EUDRAGITE共聚物，和在USP/NF中称为“A型和B型甲基丙烯酸铵共聚物(amononiomethacrylate copolymer)”的季铵共聚物。这些共聚物可以作为丙烯酸和甲基丙烯酸酯的共聚物的水分散体获得，带有作为盐(如氯化季铵)存在的低含量(取代)的季铵根。A型和B型分别以EUDRAGIT RL30D和EUDRAGITRS30D商品名作为30％水分散体出售。优选使用基于丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸酯的水溶胀性成膜中性共聚酯。
当在这里使用时，术语“水溶性膜改性剂”是指用于本发明组合物中改善阳离子共聚酯的水溶胀特性的成膜剂。典型适用的水溶性膜改性剂为低粘度(≤20cps)的纤维素，如低粘度羟丙基甲基纤维素、低粘度羟乙基甲基纤维素；低粘度羧甲基纤维素钠或选自聚乙二醇200-聚乙二醇8000的聚乙二醇。
优选在第一层和第二层包衣中使用聚乙二醇6000-聚乙二醇8000作为膜改性剂；更优选在每层中使用聚乙二醇8000。
优选在第三层包衣中使用与低粘度羟丙基甲基纤维素结合的聚乙二醇。更优选在第三层或最外层膜包衣中使用聚乙二醇8000和羟丙基甲基纤维素2910cps的混合物。
当在这里使用时，术语“水不溶性碱式钙、镁和铝盐”是指可药用的钙、镁和铝的碳酸盐、磷酸盐、硅酸盐和硫酸盐或它们的混合物。典型的适用的可药用碱式盐包括无水硫酸钙、硫酸钙水合物如硫酸钙二水合物、无水硫酸镁、硫酸镁的水合物、磷酸氢钙、二碱式硅酸钙、三硅酸镁、磷酸镁、硅酸铝，和磷酸镁的水合物、磷酸铝；并且更优选磷酸钙。最优选磷酸氢钙二水合物。
羟丙基甲基纤维素2910在膜包衣中起成膜剂的作用，而聚乙二醇起膜改性剂的作用。其它适用的成膜聚合物包括低粘度(720cps)羟丙基纤维素、甲基羟乙基纤维素和羧甲基纤维素钠。
只要以片剂标准包装贮存于相对湿度60％温度在2℃和30℃之间的周围环境中，本发明的口服给药组合物还提供超过24个月、最高达36个月和48个月的存放期。
在制备药片芯时，将聚维酮溶于乙醇和水的混合物中。掺混硫酸假麻黄碱、羟丙基甲基纤维素2208 USP 100 000cps、乙基纤维素和磷酸氢钙，并用含有聚维酮的乙醇水溶液造粒。将颗粒磨碎并干燥至干燥失重为0.5％-2.0％。
将干燥的颗粒磨碎并与规定量的二氧化硅和硬脂酸镁掺混。将最终的掺混物压片以制成内聚合物基质芯组合物。
通常按照以下方式把包衣涂覆到聚合物基质内芯上。
将芯装入合适的涂覆盘中，将滑石粉、二甲基硅油、聚乙二醇8000和EUDRAGIT NE30D的水分散体涂敷到基质芯上作为第一包衣。然后将这些涂覆过的基质芯用去氯雷他定、二甲基硅油、EUDRAGIT NE30D、聚乙二醇8000NF和滑石粉分散体涂覆。接下来涂覆含有FD & C Blue No.2Aluminum色淀(含有作为螯合剂的EDTA)、滑石粉、二甲基硅油、EUDRAGITNE30D(含有羟丙基甲基纤维素2910cps和聚乙二醇8000 NF)的分散体的第三包衣。然后将包好衣的药片烙商标印(用黑墨)并装入塑料瓶和塑料透明罩中，在2-30℃的环境下储存。
在本发明制剂的开发过程期间，我们发现，体外溶解研究显示，与5毫克去氯雷他定片相比，在高pH值尤其是pH＞7.0时去氯雷他定的释放速度和去氯雷他定的浓度都下降。体内研究表明，Tmax大于4小时，并且大部分去氯雷他定的吸收过程发生在碱性pH(pH＞7.0)的小肠中。
我们发现，通过提高在第二膜包衣(含有去氯雷他定)中羟丙基甲基纤维素的含量和降低增塑剂如聚乙二醇8000和润滑剂例如滑石粉的含量，我们可以增加去氯雷他定的释放。见实施例4。
在另一个优选的实施方案中，在第二层膜包衣中去氯雷他定的有效量被增加到6.0毫克并将滑石粉的量降低(约1.12毫克)用以产生可接受的药动学特性。见实施例3和表4。
对于本发明的固体口服制剂，在健康受验者服用单剂量所述组合物后，假麻黄碱(PES)的几何均值最大血浆浓度是，在时间(Tmax)约7.60小时-约8.40小时为约345纳克/毫升-365纳克/毫升；去氯雷他定(DL)的几何均值最大血浆浓度，在Tmax约4.0-约4.5小时为约2.10纳克/毫升-约2.45纳克/毫升，优选2.15纳克/毫升-约2.35纳克/毫升，而3-羟基去氯雷他定(3-OH-DL)的几何均值最大血浆浓度是在时间(Tmax)约5.50小时-约6.25小时为约在0.75纳克/毫升-1.15纳克/毫升，优选约0.85纳克/毫升-约1.05纳克/毫升，更优选约0.88纳克/毫升-1.02纳克/毫升。
                        药动学研究No.1：
这个研究的药动学目的是，用本申请实施例2的配方(5毫克DL/240毫克PES)，对照美国专利USP 6 100 2749(USP’274)实施例11的配方和缓释假麻黄碱芯为参考，确定去氯雷他定(DL)、3-OH DL和假麻黄碱(PES)的生物利用度和生物等效性。这个研究是第1阶段(Phase I)，公开标记(open-label)，单剂量，随机的、三种方式交叉研究，每次治疗之间有7天间隔期(washout)。36个健康男性和女性受试者按照通过计算机产生的随机号码顺序接受以下每一种治疗。
治疗A：一片实施例2的5毫克DL/240毫克PES药片。
治疗B：一片USP’274实施例11的DL 5毫克药片。
治疗C：一片240毫克硫酸假麻黄碱药片(用安慰剂 ClaritinD-24包衣的卵形口服缓释假麻黄碱芯ClaritinD-24)。
药片用180毫升(6盎司流体)非碳酸盐的室温水口服。药片整体吞下不龃爵或粉碎。服药后，检查口腔以确保受验者已经吞下药片。受验者连续禁食直到4小时的研究过程完成为止。在禁食期间，除了服药后2小时，允许喝水。在服药后的4小时内，受验者保持清醒直立坐姿/不卧床。所有受验者都被限制在研究场地直到取得120小时血样、生活征(vital signs)和实验室测验为止。
在以下的时间点将系列血样(10毫升)采集到含有作为抗凝结剂的肝素试管里：0(服药前)、服药后0.5、1、1.5、2、3、4、5、6、8、10、12、16、20、24、36、48、48、72、96和120小时。服药后4小时内不允许进食。除了用于服药的120毫升水之外，在服药前1小时到服药后1小时不允许饮水。假麻黄碱的血浆浓度使用有效的液相色谱法串接质谱分析法(LC/MS/MS)来测定，具有低限标量(LOQ)10.0纳克/毫升和10.0-400纳克/毫升线性范围。相关的平均药动参数列于表1中。
在服用本发明实施例2的DL药片或USP 6 100 274实施例11的5毫克去氯雷他定药片后，均值DL Cmax分别是1.79和2.23纳克/毫升，并且分别达到平均Tmax值6.78和5.10小时。
              表1单剂量口服在DLD-24和DL后，健康受验者中
                    DL、3-OH-DL的平均药动参数(％CVa)
                                         DL
实施例2-5毫克/240毫克(治疗A) USP’274实施例11-5毫克(治疗B)
 参数(单位) 均值  ％CV  均值  ％CV
 Cmax(纳克/毫升) 1.79  35.8  2.23  34.8
 Tmax(小时) 6.78  57.3  5.10  52.5
                                        3-OHDL
实施例2-5毫克/240毫克(治疗A) USP’274实施例11-5毫克(治疗B)
均值  ％CV  均值  ％CV
 Cmax(纳克/毫升) 0.695  59.4  0.832  55.2
 Tmax(小时) 6.09b  32.7  4.69b  31.4
a：％CV是变异系数百分比，其为可变性的相对测量。见Steele和Torrie“统计原理和程序”，(1980)2nd Edition，McGraw-Hill，NY，在27页。
b：n＝36
在服用本申请实施例2的5毫克DL/240毫克PES药片和USP 6 100 274实施例11的5毫克去氯雷他定药片后，3-OH DL Cmax均值分别是0.695和0.832纳克/毫升，达到的平均Tmax分别是6.09和4.96小时。3-OH DL的峰值血浆浓度在服用本申请实施例2的5毫克DL/240毫克PES药片后缓慢下降，半衰期29.6小时，服用USP 6 100 274的5毫克药片后，半衰期是29.5小时。
在服用本申请实施例2的药片和USP 6 100 274的5毫克去氯雷他定药片后，对DL和3-OH DL血浆浓度，做Cmax和AUC(tf)的统计比较。
结果显示，对于DL和3-OH DL二者，90％置信区间(condidence interval)未达到Cmax和AUC(tf)的80-125％生物等效指标(bioequivalenceguidelines)。对于AUC(l)可以确定的受试者，AUC(l)的DL的置信区间未达到80-125％生物等效指标。但是AUC(l)的3-OH DL的置信区间却是达到80-125％生物等效指标。
假麻黄碱平均药动参数列于表2中。
表2 在服用DL D-24和240毫克硫酸假麻黄碱药片的单剂口服片剂(用Placebo ClaritinD-24包衣的卵形口服缓释假麻黄碱芯ClaritinD-24)后，健康受验者中假麻黄碱平均药动参数(％CVa)(n＝36)
                                    假麻黄碱
本申请的实施例2的5毫克/240毫克 硫酸假麻黄碱(ClaritinD-24的卵形口服缓释假麻黄碱芯)
 参数(单位) 均值  ％CV  均值  ％CV
 Cmax(纳克/毫升) 328  25  349  18.1
 Tmax(小时) 8.24  34  7.36  36.3
 AUC(tf)(纳克-小时/毫升) 6438  42  6225  38.5
 tf(小时) 44.0  37  40.0  25.8
 AUC(l)(纳克-小时/毫升) 6780  40  6452  37.3
 t1/2(小时) 10.3  148  7.25  21.6
a：％CV是变异系数百分比，其为可变性的相对测量。见Steele和Torrie“统计原理和程序”，(1980)2nd Edition，McGraw-Hill，NY，在27页。
在分别服用实施例2的(5毫克DL/240毫克PES)药片或240毫克硫酸假麻黄碱缓释芯后，平均假麻黄碱Cmax是328和349纳克/毫升。做DLD-24(5毫克/240毫克)对240毫克硫酸假麻黄碱(缓释芯)的Cmax和AUC(tf)的统计比较。在治疗方式中检测20％差值的能力，在0.05的α-值(α-level)(双侧检验two-tailed)对数转换Cmax和AUC(tf)，分别是100和93％。
对于Cmax和AUC(tf)二者，假麻黄碱的90％置信区间都达到80-125％生物等效指标。对于那些AUC(l)可以测定的受验者，AUC(l)的置信区间也达到80-125％的指标。
                 药动学研究No.2
受验者在每一次治疗的至少12小时之前被限制在试验场地(第一天)。第一天的早晨，在10小时过夜禁食后，每一位受验者接受基于他/她的受验号和研究期的下列治疗之一：
治疗A：一片本申请的实施例2的(5毫克DL/240毫克PES)药片。
治疗B：一片本申请实施例3的(6毫克DL/240毫克PES)药片。
治疗C：一片USP’274实施例11的5毫克DL药片外加一片120毫克PES药片(卵形缓释假麻黄碱芯)。
采用在研究No.1中总结出来的研究程序、采血样时间和分析方法学。
平均的药动参数示于表3中。DL在治疗方式中探查20％差值的能力，在0.05的α-值(α-level)(双侧检验)对数转换AUC(tf)、AUC(l)和Cmax的值分别是89％、90％和88％。
表3健康成年自愿者(n＝42)在口服单剂量实施例2(5毫克DL/240毫克PES)、实施例3(6毫克DL/240毫克PES)或USP’274的5毫克DL药片外加一240毫克PES药片后DL、3-OH DL和假麻黄碱的平均药动学参数(％CV1)
                                             DL
治疗 Cmax(纳克/毫升)/CV  Tmax(小时)/CV
A2 1.91  44  4.69  52
B3 2.35  43  4.33  50
C4 2.28  40  3.87  67
治疗                                           3-OHDL
Cmax(纳克/毫升)/CV  Tmax(小时)/CV
A2 0.77  28  6.67  52
B3 1.00  39  6.12  48
C4 0.93  31  5.68  58
治疗                                           假麻黄碱
  Cmax(纳克/毫升)/CV    Tmax(小时)/CV
A2 353  30  7.71  45
B3 362  28  8.14  46
 C4  349  22  8.31  47
1％CV是变异系数百分比，是变动的相对度量。见Steele和Torrie“统计原理和程序”，(1980)2nd Edition，McGraw-Hill，NY，在27页。
2治疗A＝1片实施例2的药片(5毫克/240毫克)。
3治疗B＝1片实施例3的药片(6毫克/240毫克)。
4治疗C＝1片USP 6 100 274的实施例11的5毫克DL药片外加一片240毫克假麻黄碱药片。
结果显示，就3-OH DL血浆浓度而言，实施例2的(5毫克/240毫克)与USP’274实施例11的5毫克DL药片不等效，实施例3的6毫克DL/240毫克PES与USP’274实施例11的5毫克DL药片是生物等效的。
这些结果表明，相对于参照物，实施例2和3的配方的假麻黄碱的生物等效性是确定的。
                  药动学研究No.3
40名自愿者加入这个公开标记、随机的、三种交叉学的单剂量研究。在10小时过夜的禁食后，受验者随机接受以下的治疗：
治疗A：本申请实施例4的5毫克DL/240毫克PES
治疗B：USP’274实施例11的DL5毫克外加240毫克硫酸假麻黄碱
按照研究No.1的程序，进行上面所列的治疗试验。
DL、3-OH DL和假麻黄碱的平均药动学参数列于表4中。
表4：健康成年自愿者(n＝40)在单剂量口服实施例4的1片5毫克D-24或1片USP’274的5毫克DL外加一240毫克假麻黄碱药片后DL、3-OHDL和假麻黄碱的平均药动学参数(％CV1)
                                             DL
治疗   Cmax(纳克/毫升)/CV    Tmax(小时)/CV
A2 2.15  41  4.13  66
B3 2.30  44  4.83  62
治疗                                            3-OHDL
   Cmax(纳克/毫升)       Tmax(小时)
A2 0.89  48  5.60  42
B3 1.07  36  6.10  37
治疗                                        假麻黄碱
Cmax(纳克/毫升)    Tmax(小时)
A2 382  34  7.83  29
B3 399  32  8.43  36
1％CV是变异系数百分比，是变化性的相对度量。见Steele和Torrie“统计原理和程序”，(1980)2nd Edition，McGraw-Hill，NY，在27页。
2治疗A＝1片本申请实施例4的药(5毫克DL/240毫克PES)。
3治疗B＝1片USP 6 100 274实施例11的5毫克DL药片外加一片240毫克假麻黄碱。
具体实施方式
               实施例1
这个实施例说明优选的本发明口服给药组合物的制备。其成分和具体用量列于下面。
1、基质芯
A制备方法：
1.将聚维酮溶于3份乙醇和1份纯化水的混合物中。
2.在合适的混合筒中将硫酸假麻黄碱、羟丙基甲基纤维素2208、乙基纤维素和磷酸氢钙二水合物放在一起并在氮气氛下掺混。
3.将步骤2中的掺混物与步骤1中的溶液造粒，将湿的团粒通过合适的磨碎设备粉碎大的团粒。
4.在合适的流化床处理装置中在约70℃下干燥湿团粒，用湿度平衡或等效方法测量，干燥损耗在0.5％-2.0％之间。
5.将干燥过的颗粒通过合适的磨碎设备。
6.将要求量的二氧化硅和硬脂酸镁加到干燥过的、磨碎的颗粒中并混合。
7.在合适的压片机上压片。
采用下述的方法包覆基质芯：
A 包衣分散体和溶液的制备
1.      第一膜包衣溶液
(1)将二甲基硅油和聚乙二醇8000分散在纯化水的一部分中并搅拌直到完全溶解。
(2)往步骤1的产物中加入余下的纯化水和滑石粉；在室温下搅拌所形成的悬浮液直到均化为止。
(3)将步骤2中所形成的均化悬浮液缓慢加到搅拌的EUDRAGIT NE30D分散体中并连续混合所形成的混合物直到形成均匀的分散体为止。将这种分散体过筛。
(4)在保持于40℃±5℃的旋转盘上将分散体喷涂到基质芯上。
(5)在旋转盘上干燥经过冷却的基质芯。
2.第二膜包衣分散体
(1)将二甲基硅油和聚乙二醇8000分散在纯化水一部分中。加入其余的水并在室温下搅拌该分散体直到完全溶解。
(2)往步骤1的分散体中缓慢加入去氯雷他定并混合直到形成均匀的分散体为止，把滑石粉和所形成的均匀分散体合并，继续搅拌直至形成均匀的悬浮液。
(3)将步骤2中的分散体加入到EUDRAGIT NE30D分散体中并混合直到形成均匀的分散体为止。将这种分散体过筛。
(4)在25-27℃的旋转盘上将要求量的步骤3的分散体喷涂在带有第一包衣的基质芯上。
(5)在旋转盘上干燥包覆的基质芯。
3.第三膜包衣溶液
(1)将羟丙基甲基纤维素2910加入到热的纯化水(75℃)中并搅拌直到形成溶液为止。将这样形成的溶液冷却到室温。
(2)在另一个容器中，将二甲基硅油和聚乙二醇8000加入到纯化水中并连续搅拌直到形成溶液为止。
(3)将滑石粉加入到步骤2的溶液中并连续混合直到均匀的分散体形成为止。
(4)将步骤1的溶液加入到步骤3的分散体中并连续搅拌。
(5)将含有作为螯合剂的EDTA的FD & C Blue No.2 Aluminum色淀加入到在第三容器中的纯化水里，并且
(6)将步骤5的Blue色淀溶液加入到步骤4的分散体中并混合直到形成均匀的混合物为止。
(7)将步骤6的混合物加入到EUDRAGIT NE30D分散体中并连续混合直到均匀为止。
(8)将步骤6的分散体过60目筛。
(9)在35℃-45℃的旋转盘上将要求量的步骤8的分散体喷涂在2次包衣的基质芯上。在旋转盘上干燥这种呈片剂形式的3次包衣的基质芯。
(10)从盘中取出所形成的药片并在40℃进一步干燥16小时。
                 实施例2
下面这个本发明更优选的组合物按照上述实施例1的工艺制备。
1、基质芯
成分                                              毫克/芯
硫酸假麻黄碱USP                                    240
羟丙基甲基纤维素2208 USP 100 000cps                320
乙基纤维素NF Type 7                                80
磷酸氢钙二水合物USP                                108
聚维酮USP                                          40
二氧化硅NF                                         8
硬脂酸镁NF                                         4
基质芯近似重量                                     800毫克
2、基质芯包衣
1.第一膜包衣
成分                                              毫克/片
二甲基硅油                                         0.22
聚乙二醇8000                                       0.27
滑石粉NF                                           2.72
丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲酯中性共聚物(30％水分散体)  2.72
第一包衣分重量                         5.93毫克
2. 第二膜(快速释放)包衣               毫克/片
氯雷他定                               5.0
二甲基硅油                             0.28
聚乙二醇8000                           1.83
滑石粉NF                               7.00
丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲酯中性共聚物    6.09
第二包衣分重量                         20.20毫克
3. 第三膜包衣                         毫克/片
羟丙基甲基纤维素2910 USP 6cps          2.09
滑石粉 NF                              5.79
丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲酯中性共聚物    4.18
聚乙二醇8000 NF                        0.42
二甲基硅油                             0.11
Spectra Spray Med Blue Dye             3.65
第三包衣分重量                         16.24毫克
三层包衣大致总重量                     42.37毫克
片剂(基质芯和三层包衣)大致重量         842.97毫克
实施例1片剂的体外溶解特性在37℃搅动的0.1N HCl溶液(第1小时)中、其后在37℃在搅动的pH 7.5的磷酸盐缓冲剂中进行测量。在前45分钟内在包衣中有80％去氯雷他定溶解，而在基质芯中全部剂量的硫酸假麻黄碱经过至少16小时的腐蚀和溶解机制作用才缓慢释放。
                  实施例3
下面本发明更优选的组合物按照上述实施例1的工艺制备。
1、基质芯
成分                                  毫克/芯
硫酸假麻黄碱USP                        240
羟丙基甲基纤维素2208 USP 100 000cps    320
乙基纤维素 NF Type 7                   80
磷酸氢钙二水合物USP                                108
聚维酮USP                                          40
二氧化硅 NF                                        8
硬脂酸镁 NF                                        4
基质芯近似重量                                    800毫克
2、基质芯包衣
1.第一膜包衣
成分                                              毫克/片
二甲基硅油                                         0.22
聚乙二醇80000                                      0.27
滑石粉 NF                                          2.72
丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲酯中性共聚物(30％水分散体)  2.72
第一包衣分重量                                     5.93毫克
2. 第二膜(快速释放)包衣                           毫克/ml
去氯雷他定                                         6.0
二甲基硅油                                         0.28
聚乙二醇8000                                       1.83
滑石粉 NF                                          5.88
丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲酯中性共聚物                6.09
第二包衣分重量                                     20.08毫克
3. 第三膜包衣                                     毫克/片
羟丙基甲基纤维素2910 USP 6cps                      2.09
滑石粉 NF                                          5.79
丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲酯中性共聚物                4.18
聚乙二醇8000 NF                                    0.42
二甲基硅油                                         0.11
Spectra Spray Med Blue Dye                         3.65
第三包衣分重量                                     16.24毫克
三层包衣大致总重量                                 42.37毫克
片剂(基质芯和三层包衣)大致重量               842.97毫克
                 实施例4
下面本发明更优选的组合物按照上述实施例1的工艺制备。
1、基质芯
成分                                        毫克/芯
硫酸假麻黄碱USP                              240
羟丙基甲基纤维素2208 USP 100 000cps          320
乙基纤维素NF Type 7                          80
磷酸氢钙二水合物USP                          108
聚维酮USP                                    40
二氧化硅NF                                   8
硬脂酸镁NF                                   4
基质芯近似重量                               800毫克
2、基质芯包衣
1.第一膜包衣
成分                                        毫克/片
二甲基硅油                                   0.22
聚乙二醇8000                                 0.27
滑石粉 NF                                    2.72
丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲酯(30％水分散体)      2.72
第一包衣分重量                               5.93毫克
2. 第二膜(快速释放)包衣                     毫克/片
去氯雷他定                                   5.0
二甲基硅油                                   0.28
聚乙二醇8000                                 0.61
滑石粉 NF                                    5.17
丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲酯中性共聚物          6.09
羟丙基甲基纤维素2910 USP 6cps                3.05
第二包衣分重量                       20.20毫克
2. 第三膜包衣                       毫克/片
羟丙基甲基纤维素2910 USP 6 cps       2.09
滑石粉 NF                            5.79
丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲酯中性共聚物  4.18
聚乙二醇8000 NF                      0.42
二甲基硅油                           0.11
Spectra Spray Med Blue Dye           3.65
第三包衣分重量                       16.24毫克
三层包衣大致总重量                   42.37毫克
片剂(基质芯和三层包衣)大致重量       842.97毫克
如果使用减充血剂有效剂量的另一种可药用假麻黄碱如盐酸假麻黄碱代替硫酸假麻黄碱期待可以获得相似的结果。
本发明的组合物用于治疗需要这种治疗的病人的皮肤的变应性的和/或炎症性的病症(例如荨麻疹)和上与下呼吸道的变应性的和/或炎症性的病症，包括季节性变应性鼻炎的鼻和非鼻症状(包括鼻充血)。精确的剂量和给药方案可以由出诊的临床医师按照本文的说明根据病人的需求变动，例如病人的年龄、性别和待治疗的变应性和/或炎症性的病情严重程度。对于特定的病人的合适的剂量和给药方案的确定是在临床医师的技能范围内的。
上面我们通过举例的方式提出若干本发明的优选实施方案，明显地本发明的范围是由后附的权利要求的范围所确定。

Claims (15)

1、一种膜包衣缓释固体口服给药组合物，含有(a)芯，该芯含有有效量的假麻黄碱或其可药用的盐，和(b)膜包衣，均匀地覆盖芯并且含有有效量的去氯雷他定(desloratadine)，其中，假麻黄碱或其可药用盐的量在服用单剂量所述组合物能够有效地产生假麻黄碱的几何最大血浆浓度为，在约7.60-约8.40小时是约345纳克/毫升-约365纳克/毫升，而去氯雷他定的量能有效地产生去氯雷他定几何最大血浆浓度为，在约4.0-约4.5小时是约2.10纳克/毫升-约2.45纳克/毫升。
2、权利要求1的膜包衣缓释固体口服给药组合物，其中假麻黄碱的量在服用单剂量所述组合物后能有效地产生3-羟基去氯雷他定几何最大血浆浓度为在约5.50-约6.25小时是约0.75纳克/毫升-约1.15纳克/毫升。
3、权利要求1的膜包衣缓释固体口服给药组合物，其中芯是基质芯，并且其中有均匀包覆基质芯的第一膜包衣，和均匀包覆含有有效剂量去氯雷他定的第一包衣的第二膜包衣。
4、权利要求3的膜包衣缓释固体口服给药组合物，其中
(a)芯，含有：
1.缓释量的可药用鼻减充血剂；
2.聚合物基质；
3.水不溶解性的碱式钙、镁或铝盐；
4.粘合剂
5.润滑剂；和可任选的
6.助流剂
和
(b)均匀地包覆着基质芯的第一膜包衣，含有：
1.水溶胀成膜中性或阳离子共聚酯；
2.润滑剂；
3.膜改性剂；和可任选的
4.抗泡沫剂；
和
(c)均匀地包覆着第一包衣的第二膜包衣，含有：
1.有效量的去氯雷他定，在服用单剂量所述组合物后能有效地产生去氯雷他定的几何最大血浆浓度为，在约4.0-约4.5小时是约2.10纳克/毫升-约2.45纳克/毫升；
2.水溶胀成膜中性或阳离子共聚酯；
3.润滑剂；
4.水溶性膜改性剂；和
5.可任选的抗泡沫剂。
5、权利要求4的膜包衣缓释固体口服给药组合物，其中去氯雷他定的量在服用单剂量所述组合物后能有效地产生3-羟基去氯雷他定几何最大血浆浓度为在约5.50-约6.25小时是约0.75纳克/毫升-约1.15纳克/毫升。
6、权利要求1的膜包衣缓释固体口服给药组合物，其中膜包衣缓释固体给药组合物含有小于约2％的N-甲酰基去氯雷他衣。
7、权利要求3或4的膜包衣缓释固体口服给药组合物，其中还含有均匀包覆于第二包衣上的第三膜包衣，所述第三包衣含有：
1.可药用染料；
2.水溶张性成膜中性或阳离子共聚酯；
3.润滑剂；
4.至少一种水溶性膜改性剂；和
5.可任选的抗泡沫剂。
8、权利要求7的膜包衣缓释固体口服给药组合物，其中水溶性膜改性剂是低粘度羟丙基甲基纤维素、羟乙基甲基纤维素或羧甲基纤维素钠或选自聚乙二醇200-聚乙二醇8000的聚乙二醇，或其混合物。
9、权利要求4的膜包衣缓释固体口服给药组合物，其中在基质芯中的水不溶性钙、镁或铝盐是钙、镁或铝的碳酸盐、磷酸盐、硅酸盐或硫酸盐或它们的混合物。
10、权利要求1的膜包衣缓释口服给药组合物，其中基质芯含有：
                成分                         毫克/芯
硫酸假麻黄碱                              约120-约360
羟丙基甲基纤维素2208，100 000cps          约160-约480
乙基纤维素                                约40-约120
磷酸氢钙二水合物                          约56-约162
聚维酮                                    约20-约60
二氧化硅                                  约6-约12
硬脂酸镁                                  约 2-约6
基质芯的重量范围                          约400-约1200毫克。
11、权利要求4的膜包衣缓释口服给药组合物，其中第一膜包衣含有：
1)丙烯酸乙酯与丙烯酸甲酯的中性共聚物；
2)选自滑石粉、二氧化硅、聚乙二醇200-聚乙二醇8000的润滑剂；
3)选自从聚乙二醇200到聚乙二醇8000的聚乙二醇，和
4)可任选的均匀液体甲基硅氧烷聚合物和硅胶的可药用混合物。
12、权利要求4的膜包衣缓释口服给药组合物，其中第二膜包衣含有：
1)一定量的去氯雷他定，服用单剂量所述组合物后能有效地产生去氯雷他定几何最大血浆浓度，在约4.0-约4.5小时是约2.10纳克/毫升-约2.45微克毫升；
2)丙烯酸乙酯与丙烯酸甲酯的中性其聚物；
3)选自滑石粉、二氧化硅和硬脂酸镁的润滑剂；
4)选自从聚乙二醇200到聚乙二醇8000的聚乙二醇；和
5)可任选的均匀液体甲基硅氧烷聚合物和硅胶的可药用混合物。
13、权利要求2的膜包衣缓释口服给药组合物，其中第三膜包衣含有：
1)丙烯酸乙酯与丙烯酸甲酯的中性共聚物；
2)选自滑石粉、二氧化硅和硬脂酸镁的润滑剂；
3)有效量的水溶性膜改性剂是低粘度羟丙基甲基纤维素、羟乙基甲基纤维素或羧甲基纤维素钠或选自聚乙二醇200-聚乙二醇8000的聚乙二醇，或其混合物；
4)可药用染料；和
5)可任选的均匀液体甲基硅氧烷聚合物和硅胶的可药用混合物。
14、权利要求12的膜包衣缓释固体口服给药组合物，其中去氯雷他定的量在服用单剂量所述组合物后能有效地产生3-羟基去氯雷他定几何最大血浆浓度为在约5.50-约6.25小时是约0.75纳克/毫升-约1.15纳克/毫升。
15、膜包衣缓释固体口服给药组合物，含有(a)芯，该芯含有有效量的假麻黄碱或其可药用盐，和(b)均匀地包覆芯的第一膜包衣；和(c)均匀地包覆含有有效量去氯雷他定的第一包衣的第二膜包衣；其中，假麻黄碱或其可药用盐的量在服用单剂量所述组合物后能有效地提供假麻黄碱的几何最大血浆浓度为，在约7.60-约8.40小时是约345纳克/毫升-约365纳克/毫升，而去氯雷他定的量能有效地提供去氯雷他定几何最大血浆浓度为，在约4.0-约4.5小时是约2.10纳克/毫升-约2.45纳克/毫升，并且产生3-羟基去氯雷他定几何最大血浆浓度为在约5.50-约6.25小时是约0.75纳克/毫升-约1.15纳克/毫升。
CNA2005100713014A 1999-12-20 2000-12-20 稳定的缓释口服给药组合物 Pending CN1679569A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US17283699P 1999-12-20 1999-12-20
US60/172836 1999-12-20

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNB001373005A Division CN1211079C (zh) 1999-12-20 2000-12-20 稳定的缓释口服给药组合物

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2006100944812A Division CN101081224B (zh) 1999-12-20 2000-12-20 稳定的缓释口服给药组合物

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN1679569A true CN1679569A (zh) 2005-10-12

Family

ID=22629437

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2006100944812A Expired - Fee Related CN101081224B (zh) 1999-12-20 2000-12-20 稳定的缓释口服给药组合物
CNB001373005A Expired - Fee Related CN1211079C (zh) 1999-12-20 2000-12-20 稳定的缓释口服给药组合物
CNA2005100713014A Pending CN1679569A (zh) 1999-12-20 2000-12-20 稳定的缓释口服给药组合物

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2006100944812A Expired - Fee Related CN101081224B (zh) 1999-12-20 2000-12-20 稳定的缓释口服给药组合物
CNB001373005A Expired - Fee Related CN1211079C (zh) 1999-12-20 2000-12-20 稳定的缓释口服给药组合物

Country Status (38)

Country Link
US (2) US6979463B2 (zh)
EP (2) EP1112738B1 (zh)
JP (3) JP5042403B2 (zh)
KR (2) KR100936572B1 (zh)
CN (3) CN101081224B (zh)
AR (1) AR027033A1 (zh)
AT (1) ATE463240T1 (zh)
AU (4) AU2277101A (zh)
BR (1) BR0006403A (zh)
CA (1) CA2329217C (zh)
CO (1) CO5251435A1 (zh)
CY (1) CY1110693T1 (zh)
CZ (1) CZ302860B6 (zh)
DE (1) DE60044117D1 (zh)
DK (1) DK1112738T3 (zh)
EC (1) ECSP003836A (zh)
EG (1) EG23759A (zh)
ES (1) ES2341751T3 (zh)
HK (1) HK1034453A1 (zh)
HU (1) HUP0004988A3 (zh)
ID (1) ID28675A (zh)
IL (1) IL140450A (zh)
MX (1) MXPA00013037A (zh)
MY (1) MY130773A (zh)
NO (1) NO331645B1 (zh)
NZ (1) NZ509028A (zh)
PE (1) PE20010982A1 (zh)
PL (1) PL211573B1 (zh)
PT (1) PT1112738E (zh)
RU (2) RU2303440C2 (zh)
SA (2) SA01210741B1 (zh)
SG (1) SG109438A1 (zh)
SI (1) SI1112738T1 (zh)
SK (1) SK287684B6 (zh)
TR (1) TR200003787A3 (zh)
TW (1) TWI225414B (zh)
WO (1) WO2001045668A2 (zh)
ZA (1) ZA200007715B (zh)

Families Citing this family (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2277101A (en) 1999-12-20 2001-07-03 Schering Corporation Stable extended release oral dosage composition
SK287105B6 (sk) 1999-12-20 2009-12-07 Schering Corporation Dvojvrstvový orálny dávkový prostriedok s predĺženým uvoľňovaním
US7405223B2 (en) 2000-02-03 2008-07-29 Schering Corporation Treating allergic and inflammatory conditions
US20030070584A1 (en) 2001-05-15 2003-04-17 Cynthia Gulian Dip coating compositions containing cellulose ethers
BR0210534A (pt) * 2001-06-20 2004-06-22 Schering Corp Anti-histaminas para o tratamento de congestão nasal e obstrução nasal
US8309118B2 (en) 2001-09-28 2012-11-13 Mcneil-Ppc, Inc. Film forming compositions containing sucralose
NZ535456A (en) 2002-02-21 2006-08-31 Biovail Lab Int Srl Modified release formulations of at least one form of tramadol for oral administration
US8323692B2 (en) 2002-02-21 2012-12-04 Valeant International Bermuda Controlled release dosage forms
DE602004004453T2 (de) * 2003-03-12 2007-11-08 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Stabile pharmazeutische zusammensetzungen mit desloratadin
US20050013863A1 (en) 2003-07-18 2005-01-20 Depomed, Inc., A Corporation Of The State Of California Dual drug dosage forms with improved separation of drugs
CA2547594A1 (en) * 2003-12-01 2005-06-16 Takeda Pharmaceutical Company Limited Method for treatment of solid pharmaceutical preparation prior to printing and solid pharmaceutical preparation subjected to treatment prior to printing
CA2585122A1 (en) * 2004-10-25 2006-05-04 Schering Corporation M1 and/or m3 receptor antagonists in combination with other actives for treating respiratory disorders
US20060252831A1 (en) * 2005-05-06 2006-11-09 Christopher Offen Method for the treatment of magnesium and potassium deficiencies
US20060252830A1 (en) * 2005-05-06 2006-11-09 Brandon Stephen F Method for the treatment of magnesium and potassium deficiencies
US20070014855A1 (en) * 2005-07-12 2007-01-18 Rahul Gawande S Stable desloratadine compositions
US20070036859A1 (en) * 2005-08-11 2007-02-15 Perry Ronald L Sustained release antihistamine and decongestant composition
US7974856B2 (en) 2005-11-30 2011-07-05 The Invention Science Fund I, Llc Computational systems and methods related to nutraceuticals
US8340944B2 (en) 2005-11-30 2012-12-25 The Invention Science Fund I, Llc Computational and/or control systems and methods related to nutraceutical agent selection and dosing
US8297028B2 (en) 2006-06-14 2012-10-30 The Invention Science Fund I, Llc Individualized pharmaceutical selection and packaging
US8000981B2 (en) 2005-11-30 2011-08-16 The Invention Science Fund I, Llc Methods and systems related to receiving nutraceutical associated information
US7927787B2 (en) 2006-06-28 2011-04-19 The Invention Science Fund I, Llc Methods and systems for analysis of nutraceutical associated components
US20080103746A1 (en) 2005-11-30 2008-05-01 Searete Llc, A Limited Liability Corporation Systems and methods for pathogen detection and response
US10296720B2 (en) 2005-11-30 2019-05-21 Gearbox Llc Computational systems and methods related to nutraceuticals
US7827042B2 (en) 2005-11-30 2010-11-02 The Invention Science Fund I, Inc Methods and systems related to transmission of nutraceutical associated information
FR2894143B1 (fr) 2005-12-01 2008-05-02 Pierre Fabre Medicament Sa Composition a liberation prolongee de l'actif, son procede de preparation et son utilisation.
KR101464771B1 (ko) * 2006-06-01 2014-11-26 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 페닐에프린의 지속 방출용 약제학적 조성물
NZ573174A (en) * 2006-06-01 2012-01-12 Msd Consumer Care Inc Sustained release pharmaceutical dosage form containing phenylephrine
RU2008151945A (ru) * 2006-06-01 2010-07-20 Шеринг Корпорейшн (US) Лекарственные формы с пульсирующим высвобождением и фармацевтические композиции фенилэфрина
WO2007143158A2 (en) * 2006-06-01 2007-12-13 Schering-Plough Healthcare Products, Inc. Sustained release pharmaceutical formulation comprising phenylephrine
KR20090037930A (ko) * 2006-07-11 2009-04-16 뮤추얼 파마슈티컬 컴퍼니 아이엔씨. 조절 방출 제형
CN101848706A (zh) * 2007-06-01 2010-09-29 先灵-普劳健康护理产品公司 包含底物和含活性成分和聚乙烯醇的包衣的药用组合物
PE20091084A1 (es) * 2007-12-07 2009-07-23 Schering Plough Healthcare Formulaciones farmaceuticas de fenilefrina y composiciones para absorcion transmucosal
US20120065221A1 (en) 2009-02-26 2012-03-15 Theraquest Biosciences, Inc. Extended Release Oral Pharmaceutical Compositions of 3-Hydroxy-N-Methylmorphinan and Method of Use
WO2010143202A1 (en) * 2009-06-09 2010-12-16 Sun Pharmaceutical Industries Ltd. Pharmaceutical composition
TR201009396A2 (tr) 2010-11-11 2012-05-21 Bi̇lgi̇ç Mahmut Desloratadin granüller
DE102016107760B4 (de) 2016-04-26 2018-09-20 Fraunhofer-Gesellschaft zur Förderung der angewandten Forschung e.V. Essbare Funktionsschichten und Überzüge auf Hybridpolymerbasis für Pharmazie und Lebensmittel
US20180187263A1 (en) 2017-01-05 2018-07-05 Iowa State University Research Foundation, Inc. Kits for diagnostic detection and prevention of feedlot bovine respiratory disease
EP4188339A1 (en) 2020-07-30 2023-06-07 Faes Farma, S.A. Decongestant drug delivery system

Family Cites Families (53)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US100000A (en) 1870-02-22 Improved sun-bonnet for horses
US3536809A (en) 1969-02-17 1970-10-27 Alza Corp Medication method
US3598123A (en) 1969-04-01 1971-08-10 Alza Corp Bandage for administering drugs
US3845770A (en) 1972-06-05 1974-11-05 Alza Corp Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent
US3916899A (en) 1973-04-25 1975-11-04 Alza Corp Osmotic dispensing device with maximum and minimum sizes for the passageway
US3940485A (en) 1973-12-12 1976-02-24 Levinson Harold N Treatment and pre-treatment of dysmetric dyslexia by improving sequential scanning and ocular fixation abilities and therapeutic compounds
US4008796A (en) 1974-03-26 1977-02-22 General Concrete Of Canada Limited Control method for feeding items on a conveyor
GB1548022A (en) 1976-10-06 1979-07-04 Wyeth John & Brother Ltd Pharmaceutial dosage forms
US4282233B1 (en) 1980-06-19 2000-09-05 Schering Corp Antihistaminic 11-(4-piperidylidene)-5h-benzoÄ5,6Ü-cyclohepta-Ä1,2Ü-pyridines
AU570306B2 (en) 1984-02-15 1988-03-10 Schering Corporation 8-chloro-6, 11-dihydro-11-(4-piperidylidene)-5h-benzo (5,6) cyclohepta (1,2-b) pyridine and its salts.
US4552899A (en) 1984-04-09 1985-11-12 Analgesic Associates Cough/cold mixtures comprising non-steroidal anti-inflammatory drugs
US4783465A (en) 1984-04-09 1988-11-08 Analgesic Associates Cough/cold mixtures comprising non-sedating antihistamine drugs
SE8404467D0 (sv) 1984-09-06 1984-09-06 Ferrosan Ab Controlled-release medical preparations
US4731447A (en) 1985-05-13 1988-03-15 Schering Corporation Process for preparing piperidylidene dihydro-dibenzo(a,d)-cycloheptenes or aza-derivatives thereof
US4804666A (en) 1985-08-14 1989-02-14 Schering Corporation Antiallergic 6,11-dihydro-11-(4-piperidylidene)-5H-benzo(5,6)cyclohepta(1,2-B)pyridines
JPS6396126A (ja) 1986-10-13 1988-04-27 Taisho Pharmaceut Co Ltd 安定化組成物
US5089496A (en) 1986-10-31 1992-02-18 Schering Corporation Benzo[5,6]cycloheptapyridine compounds, compositions and method of treating allergies
US4777170A (en) 1987-02-03 1988-10-11 Heinrich William A Method to prevent and treat the signs and symptoms of motion sickness
GB8707421D0 (en) * 1987-03-27 1987-04-29 Wellcome Found Pharmaceutical formulations
US4863931A (en) 1988-09-15 1989-09-05 Schering Corporation Antihistaminic fluoro substituted benzocycloheptapyridines
US5019591A (en) 1989-02-17 1991-05-28 Pennsylvania Research Corporation Method for treating retinopathy and other small vessel disorders associated with diabetes
US4990535A (en) 1989-05-03 1991-02-05 Schering Corporation Pharmaceutical composition comprising loratadine, ibuprofen and pseudoephedrine
IE68935B1 (en) 1990-06-22 1996-07-24 Schering Corp Bis-benzo or benzopyrido cyclohepta piperidene piperidylidene and piperazine compounds compositions and methods of use
CA2098198A1 (en) 1990-12-18 1992-06-18 Ann Christie King Agents for potentiating the effects of antitumour agents and combating multiple drug resistance
PT100502A (pt) 1991-05-20 1993-08-31 Alza Corp Composicoes farmaceuticas para aumentar a capacidade de permeacao na pele utilizando monolinoleato de glicerol
YU48263B (sh) 1991-06-17 1997-09-30 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh. Postupak za dobijanje farmaceutskog preparata na bazi pantoprazola
US5266331A (en) 1991-11-27 1993-11-30 Euroceltique, S.A. Controlled release oxycodone compositions
ES2042421B1 (es) 1992-05-22 1994-08-01 Uriach & Cia Sa J Procedimiento para la obtencion de la 8-cloro-11-*1-*(5-metil-3-piridil)metil*-4-piperidiliden*-6,11-dihidro-5h-benzo*5,6*ciclohepta*1,2-b*piridina.
US5314697A (en) * 1992-10-23 1994-05-24 Schering Corporation Stable extended release oral dosage composition comprising loratadine and pseudoephedrine
IT1264517B1 (it) 1993-05-31 1996-09-24 Ekita Investments Nv Compressa farmaceutica atta al rilascio in tempi successivi dei principi attivi in essa veicolati
JP2646972B2 (ja) 1993-11-01 1997-08-27 日本電気株式会社 多ビットメモリ
DE4442999A1 (de) 1994-12-02 1996-06-05 Hexal Pharma Gmbh Pharmazeutische Zusammensetzung mit einem aktiven Loratidin-Metaboliten
US5595997A (en) 1994-12-30 1997-01-21 Sepracor Inc. Methods and compositions for treating allergic rhinitis and other disorders using descarboethoxyloratadine
US5807579A (en) * 1995-11-16 1998-09-15 F.H. Faulding & Co. Limited Pseudoephedrine combination pharmaceutical compositions
PE11399A1 (es) * 1996-10-31 1999-02-09 Schering Corp Combinacion de loratadina y un descongestionante para el tratamiento del asma
PE71699A1 (es) * 1997-02-07 1999-08-03 Sepracor Inc Composicion farmaceutica de descarboetoxiloratadina sin lactosa, no higroscopica y anhidra
US5900421A (en) 1997-02-11 1999-05-04 Sepracor Inc. Methods and compositions for treating allergic asthma and dermatitis using descarboethoxyloratadine
US5939426A (en) 1997-02-28 1999-08-17 Sepracor Inc. Methods for treating urinary incontinence using descarboethoxyloratadine
US6506767B1 (en) 1997-07-02 2003-01-14 Schering Corporation 8-chloro-6,11-dihydro-11-(4-piperidylidine)-5H-benzo[5,6]cyclohepta[1-2-b] pyridine
WO1999021556A1 (en) 1997-10-29 1999-05-06 J-Med Pharmaceuticals, Inc. Antihistamine/decongestant regimens for treating rhinitis
US6132758A (en) 1998-06-01 2000-10-17 Schering Corporation Stabilized antihistamine syrup
IL139407A0 (en) 1998-07-10 2001-11-25 Schering Corp 8-CHLORO-6, 11-DIHYDRO-11-(4-PIPERIDYLIDENE)-5H-BENZO [5,6] CYCLOHEPTA [1, 2-b] PYRIDINE ORAL COMPOSITIONS
US6423721B1 (en) 1998-09-10 2002-07-23 Schering Corporation Methods and compositions for treating sinusitis, otitis media and other related disorders using antihistamines
US6521254B2 (en) 1998-12-07 2003-02-18 J-Med Pharmaceuticals, Inc. Single-dose antihistamine/decongestant formulations for treating rhinitis
US6051585A (en) 1998-12-07 2000-04-18 Weinstein; Robert E. Single-dose antihistamine/decongestant formulations for treating rhinitis
US6100274A (en) 1999-07-07 2000-08-08 Schering Corporation 8-chloro-6,11-dihydro-11- ](4-piperidylidine)-5H-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-bpyridine oral compositions
US6114346A (en) * 1999-10-22 2000-09-05 Schering Corporation Treating sleep disorders using desloratadine
AU2277101A (en) 1999-12-20 2001-07-03 Schering Corporation Stable extended release oral dosage composition
SK287105B6 (sk) 1999-12-20 2009-12-07 Schering Corporation Dvojvrstvový orálny dávkový prostriedok s predĺženým uvoľňovaním
MXPA02007558A (es) 2000-02-03 2002-12-13 Schering Corp Tratamiento de condiciones inflamatorias alergicas.
US7405223B2 (en) 2000-02-03 2008-07-29 Schering Corporation Treating allergic and inflammatory conditions
EP1289945B1 (en) 2000-05-19 2004-08-04 Alcon Inc. Aniline disulfide derivatives for treating allergic diseases
US6599913B1 (en) 2001-06-29 2003-07-29 Schering Corporation Treating allergic and inflammatory conditions

Also Published As

Publication number Publication date
ECSP003836A (es) 2002-02-25
WO2001045668A2 (en) 2001-06-28
BR0006403A (pt) 2001-07-17
EP2196195A2 (en) 2010-06-16
US20030086971A1 (en) 2003-05-08
US6979463B2 (en) 2005-12-27
ATE463240T1 (de) 2010-04-15
RU2423106C2 (ru) 2011-07-10
IL140450A (en) 2011-11-30
EP1112738B1 (en) 2010-04-07
EP2196195A3 (en) 2012-02-29
PL344715A1 (en) 2001-07-02
KR20010062542A (ko) 2001-07-07
RU2423106C9 (ru) 2012-06-27
NO331645B1 (no) 2012-02-13
HU0004988D0 (zh) 2001-02-28
TWI225414B (en) 2004-12-21
SG109438A1 (en) 2005-03-30
US20060159761A1 (en) 2006-07-20
DK1112738T3 (da) 2010-06-28
KR101234940B1 (ko) 2013-02-19
JP2008081510A (ja) 2008-04-10
HK1034453A1 (en) 2001-10-26
AU2009200460A1 (en) 2009-02-26
CN1301534A (zh) 2001-07-04
KR20110028326A (ko) 2011-03-17
HUP0004988A2 (hu) 2002-11-28
JP2001172174A (ja) 2001-06-26
SA06270069B1 (ar) 2009-06-07
TR200003787A2 (tr) 2001-07-23
NZ509028A (en) 2002-12-20
MXPA00013037A (es) 2003-06-19
CN101081224A (zh) 2007-12-05
KR100936572B1 (ko) 2010-01-13
EG23759A (en) 2007-08-08
SI1112738T1 (sl) 2010-07-30
AU781924B2 (en) 2005-06-23
DE60044117D1 (de) 2010-05-20
CA2329217A1 (en) 2001-06-20
JP5042403B2 (ja) 2012-10-03
PT1112738E (pt) 2010-06-04
JP2012224642A (ja) 2012-11-15
RU2007104095A (ru) 2008-08-10
CZ20004812A3 (cs) 2001-08-15
SK19672000A3 (sk) 2001-09-11
EP1112738A2 (en) 2001-07-04
AU7244300A (en) 2001-06-21
AR027033A1 (es) 2003-03-12
US7820199B2 (en) 2010-10-26
IL140450A0 (en) 2002-02-10
TR200003787A3 (tr) 2001-07-23
CO5251435A1 (es) 2003-02-28
SA01210741B1 (ar) 2006-10-31
CZ302860B6 (cs) 2011-12-21
AU2009200460B2 (en) 2012-01-19
CN1211079C (zh) 2005-07-20
NO20006504L (no) 2001-06-21
MY130773A (en) 2007-07-31
NO20006504D0 (no) 2000-12-20
CN101081224B (zh) 2012-05-30
PE20010982A1 (es) 2001-09-28
SA01210741A (ar) 2005-12-03
ES2341751T3 (es) 2010-06-28
ZA200007715B (en) 2001-06-20
ID28675A (id) 2001-06-21
RU2303440C2 (ru) 2007-07-27
HUP0004988A3 (en) 2008-04-28
WO2001045668A3 (en) 2001-12-13
SK287684B6 (sk) 2011-06-06
EP1112738A3 (en) 2001-07-18
CY1110693T1 (el) 2015-06-10
AU2005203771A1 (en) 2005-09-15
CA2329217C (en) 2006-10-31
AU2277101A (en) 2001-07-03
PL211573B1 (pl) 2012-05-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1211079C (zh) 稳定的缓释口服给药组合物
CN1302605A (zh) 缓释的口服给药组合物
CN1228043C (zh) 用于高溶解度药物的缓释基质
CN1245958C (zh) 控释羟可酮组合物
CN100335057C (zh) 阿夫唑嗪盐酸盐受控释放的片剂
CN1293878C (zh) 眼睛疲劳或假性近视预防或治疗剂
CN1142792C (zh) 含质子泵抑制剂和促动力剂的口服药物剂型
CN1048397C (zh) 水凝胶缓释剂
CN1942176A (zh) 用于糖皮质激素替代疗法的药物组合物
CN1100535C (zh) 用于治疗呕吐的药剂
CN101039657A (zh) 含有固体分散体与聚合物基质的药物组合物，该基质含有连续聚葡萄糖相和连续的除聚葡萄糖外的聚合物的相
CN1499960A (zh) 时间治疗剂型
CN1596103A (zh) 用于治疗ii型糖尿病、包含二甲双胍和格列本脲的药物组合物
CN1551770A (zh) 羟吗啡酮控释制剂
CN1555263A (zh) 治疗普通感冒的组合物
CN1660054A (zh) 快速崩解的甲基纤维素片剂
CN1329494A (zh) 微粒化依普隆组合物
CN1217655A (zh) 改进释放的多单位剂量组合物
CN101040855A (zh) 含有利莫那班和泊洛沙姆的组合物、固体分散体及其制备和药物应用
CN1390119A (zh) 制备水性包被小球粒的方法
CN1145488C (zh) 含硫氮�酮活性成分的缓释微粒
CN1136852C (zh) 头孢克罗的制药用配方
CN1655765A (zh) 缓释药物制剂及其制备方法
CN1263450C (zh) 奥美拉唑及其衍生物的口腔崩解片及其制备工艺
CN101056631A (zh) 治疗阿片类成瘾的芳基（或杂芳基）唑基甲醇衍生物

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 1083744

Country of ref document: HK

C12 Rejection of a patent application after its publication
RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Open date: 20051012

C53 Correction of patent of invention or patent application
CB02 Change of applicant information

Address after: new jersey

Applicant after: Schering Corporation

Address before: new jersey

Applicant before: SCHERING CORP (US)

COR Change of bibliographic data

Free format text: CORRECT: APPLICANT; FROM: SCHERING CORP (US) TO: MSD CORP.

REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: WD

Ref document number: 1083744

Country of ref document: HK