CN100335057C - 阿夫唑嗪盐酸盐受控释放的片剂 - Google Patents
阿夫唑嗪盐酸盐受控释放的片剂 Download PDFInfo
- Publication number
- CN100335057C CN100335057C CNB2004100422955A CN200410042295A CN100335057C CN 100335057 C CN100335057 C CN 100335057C CN B2004100422955 A CNB2004100422955 A CN B2004100422955A CN 200410042295 A CN200410042295 A CN 200410042295A CN 100335057 C CN100335057 C CN 100335057C
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- layer
- milligrams
- tablet
- granule
- ground floor
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
Abstract
控制阿夫唑嗪盐酸盐释放到接近胃-肠道段的口服药物片剂,该片剂的特征在于它构成如下:a)第一层(1),该层具有的性质是与含水的生物液体接触时显著而又快速地溶胀,所述的层是由含有亲水聚合物的混合物或颗粒经压制制成的,该聚合物的量为该层重量的5.0-90%,优选地为10-85%,b)与第一层相邻的第二层(2),它输送阿夫唑嗪盐酸盐,这层用亲水聚合物和其他辅助物质配制,以便达到具有合适的可压缩性质和能够在预定的时间间隔内释放阿夫唑嗪盐酸盐,c)任选地在第二层上采用压制与涂敷得到第三层(3),该层一般具体地由亲水聚合物构成,这种聚合物发生胶凝和/或溶胀后可能或许被侵蚀,该层具有调节从第二层释放阿夫唑嗪盐酸盐的屏障作用,第三层主要是使活性物质非常不容易渗透通过。药物组合物。
Description
本申请是申请日为1997年8月22日、申请号为97197558.2的专利申请的分案申请。
本发明涉及控制释放阿夫唑嗪盐酸盐片剂,还涉及含有一种或一种以上片剂的药物组合物。
阿夫唑嗪盐酸盐是一种已知治疗良性前列腺肥大的活性物质。已有大量有关该产品活性的数据与试验结果,尤其,有大量有关该产品生物利用率与该活性物质的药物动力学数据。事实上,问题在于这样一种活性物质,它的半寿命相当短,在十二指肠-空肠有较强吸收,而其吸收大小是沿肠道降低的。因此,为了达到最佳效果,一般的阿夫唑嗪盐酸盐片剂(快速分解与溶解)每天应该服用多次。由于这些原因,阿夫唑嗪盐酸盐是生产一种控制在接近肠道上部(十二指肠与空肠)释放的药物制剂的候选者。
在药物领域中,近年来在生产越来越完善的活性物质释放体系方面取得了显著的进步,这些体系能够按照为达到最佳治疗效果而设计的释放动力学与模式来释放被其本身输送的活性物质。
延长释放剂型(或缓释制剂)特征在于它们输送药物的量明显地高于传统的药物制剂,从而有可能简化剂量方案。这就是说由每天服药二次、三次或多次改为仅服药物制剂(或治疗体系)一次就能够满足整天的治疗。
长时间以来已使用并销售这类制剂,其中应该提及:chronoid、微胶囊与微基质,一般定义为‘缓释作用’的片剂、耐消化的(gastro-resistant)片剂与更复杂的制剂,如侵蚀和/或溶胀的亲水基质。近来生产比较精制的治疗体系,例如US 4 839 177与5 422 123专利中描述的所谓‘储藏’体系与Geomatrix体系。
大多数这些新的治疗体系都能够以恒定速度(即根据零级动力学)释放其本身输送的活性物质,直到活性物质释放完,这种释放与胃-肠道的pH条件无关,并沿胃-肠道均匀地释放。由此可见这些体系可在服用在胃-肠道均匀吸收的药物的情况下得到广泛的应用。但是,这些药物体系在本身输送如阿夫唑嗪盐酸盐之类的活性物质的情况下,由于在十二指肠-空肠吸收比较强,而在肠道中吸收减弱,所以具有严重缺陷。事实上,在这种情况下,仅仅非常有限量的被输送活性物质可能被吸收而起到所期望的治疗活性,而该药物制剂释放出的大部分药剂没有被吸收,因为在快接近胃-肠道末端生物屏障作用不太可能让药物通过。
本专利申请的目的是一种可克服上述缺陷的控制释放阿夫唑嗪盐酸盐的片剂。
本发明在于具有两层至三层的药物片剂,其特征在于它具有下述结构:
a)第一层1,该层具有的性质是与含水的生物液体接触时显著而又快速地溶胀,所述的层是由含有亲水聚合物的混合物或颗粒经压制制成的,该聚合物的量为该层重量的5.0-90%,优选地为10-85%,
b)与第一层相邻的或重叠在第一层上的第二层2,它输送阿夫唑嗪盐酸盐,这层用亲水聚合物和其他辅助物质配制,以便达到具有合适的可压缩性质和能够在预定的时间间隔内释放阿夫唑嗪盐酸盐,
c)任选地在第二层上采用压制与涂敷得到第三层3,该层一般具体地由亲水聚合物构成,这种聚合物发生胶凝和/或溶胀后可能或许被侵蚀,该层具有调节从第二层释放阿夫唑嗪盐酸盐的屏障作用,第三层主要是使活性物质非常不容易渗透通过。
本发明的特征在于与胃液接触时,第一层或第三层中的至少一层快速而显著的溶胀之后,以及接着或许第二层溶胀,药物制剂的体积显著增加;于是该药物制剂在胃中停留较长的时间。这样,含有的绝大部分阿夫唑嗪盐酸盐可控制地在吸收效率最高的胃-肠道部分中被吸收。
第一层和第三层可以具有相同的组成和相同的功能性质,或它们具有不同的组成和性质。
当第一层和第三层具有相同的功能性质和组成时,它们的不同之处可能在于它们涂在第二层上的量以及它们的厚度。
第一层和第三层中至少一层具有屏障作用,也就是说该层主要使第二层中含有的阿夫唑嗪盐酸盐非常不容易渗透通过,并且这些层中至少一层的特征在于它快速溶胀,即它的体积快速增加。
另外一种药物制剂实施方案的特征在于这种具有三层的片剂由下述三层构成:如上述的第一层1,即它的唯一作用是在与含水液体接触时其体积显著增加,第二层2,它输送一部分阿夫唑嗪盐酸盐,该盐应该在预定的时间间隔内释放完,以及第三层3,它输送一部分阿夫唑嗪盐酸盐,其配制为使之便于与胃液接触时它能够立刻被释放。
在该片剂中输送的阿夫唑嗪盐酸盐的量是2.5-50毫克。
在第一层与第三层中使用的,在第二层也可能使用的聚合物质是可生物相容的,还具有亲水的性质。它们在含水液体中可缓慢溶解和/或可缓慢凝胶化和/或快速或以不同的速度溶胀,然后或许可能被侵蚀;它们选自下述组中:
羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素,其分子量是1000-4000000、羟丙基纤维素,其分子量是2000-2000000、羧乙烯基聚合物、脱乙酰壳多糖、甘露聚糖、半乳甘露聚糖、黄原胶、角叉菜胶、直链淀粉、藻蛋白酸,它们的盐与衍生物、果胶、丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、丙烯酸/甲基丙烯酸共聚物、聚酐、聚氨基酸、聚(甲基乙烯基醚/马来酸酐)、聚乙烯醇、葡聚糖、硬葡聚糖、羧甲基纤维素及其衍生物、乙基纤维素、甲基纤维素以及一般亲水纤维素衍生物。
亲水聚合物的含量以该层总重量计可以是5-90%,但优选地是10-85%,更优选地是20-80%。
为了有利于药物制剂的体积快速显著地增加,当使用上述亲水聚合物制备第一层和第三层时,可以使用可能有利于润湿这些层的亲水产品和/或赋形剂,这样有利于在所述层的组分和与该层接触的生物流体中的组分之间的相互作用。这些亲水的赋形剂优选地选自所谓的‘超分解’赋形剂,其中包括交联的聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素和低或中等分子量的羟丙基甲基纤维素,交联的羧酸钠基甲基纤维素、羧甲基淀粉及其盐、二乙烯苯-甲基丙烯酸钾共聚物。
这些物质是该层重量的1-50%,优选地是10-30%。
使用有利于润湿的(阴离子、阳离子和非离子的)表面活性物质也是可能的,这些物质能够使溶解介质(或胃液)与该片剂更快速的发生相互作用,这样有可能快得多地使药物制剂润湿与溶胀,优选地使输送这种调节水合作用的成分的这一层润湿与溶胀。在具有这些性质的这组物质中,可以列举如月桂基硫酸钠、蓖麻醇酸钠、十四烷基硫酸钠、二辛基硫代琥珀酸钠、cetomacrogol、poloxamere、单硬脂酸甘油酯、聚山梨酸酯、脱水山梨糖醇单月桂酸酯、卵磷脂或任何其他药学上可接受的表面活性剂。
另外,可以使用调节水合作用的其他成分,这些成分选自下述物质组中:
-亲水稀释剂,如甘露醇、乳糖、不同来源的淀粉、山梨糖醇、木糖醇、微晶纤维素和/或通常有利于水或含水流体渗透到药物制剂中的物质,
-疏水稀释剂,如单硬脂酸甘油酯、棕榈酸酯、氢化或未氢化植物油,如氢化蓖麻油、蜡、单-、双-或三取代甘油酯,以便延缓水或含水流体渗透到药物制剂中。
片剂的制片技术可以导致加入:
-润滑剂,如硬脂酸镁、硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、聚氧化亚乙基二醇,其分子量为400-7000000、氢化蓖麻油、山嵛酸甘油酯、单-、双-或三取代甘油酯,
-流动剂,如胶体二氧化硅或任何其他的二氧化硅,
-以及粘合剂、缓冲剂、吸收剂以及任何其他药学上可接受的添加剂。
可以下述方式制备本发明的片剂:使用现行的生产技术,因此使用可以立刻转入工业规模的生产技术混合粉末和/或颗粒。
根据本技术领域的技术人员常常使用的已知制片方法制备具有两层或三层的药物片剂。
例如,使用能够生产‘多层’片剂的旋转压机可以压制出这些片剂。
正常地,操作压力是7-50千牛顿,根据在这些实施例中更详细地描述的方法,可得到具有圆柱状、扁豆状、扁球状、近卵形状的具有二层或三层的片剂,这些片剂易于服用与吞咽。
根据被输送活性物质的量,该片剂的每层厚度可以是0.2-8毫米不等,但是优选地是1-4毫米。
在该药物制剂中,还可以涂一层聚合物材料包膜,其目的是单纯的保护或延缓该药物制剂中释放被输送活性物质的起始时间。这种包膜在酸性溶液中应是可溶的或可渗透的,以便只是在预定的时间间隔后能够活化片剂(释放活性物质)。
根据本发明另外的实施方式,可以涂一层含有阿夫唑嗪盐酸盐的可溶包膜,以便与胃液接触时立刻释放出一部分活性物质。
该包膜可以采用本技术领域的技术人员已知的标准方法使用有机或水溶液涂敷得到。
图1是一种本发明的实施方式,其中包括如上所述的具有三层的片剂。
正如图2中所示出的结构,与胃液和/或胃-肠道流体接触的片剂的体积快速增加。
这种体积增加可以测定,并且还可以限定在仅一层或多层;可以跟踪观察其体积增加以及这种现象的进行速度,还可采用直接测定或采用配置计算机的视频显微镜精确地进行测定。可通过专门的视频分析程序进行这种测定。
该片剂的特征在于这些层中至少一层的体积在2小时后与起始体积相比增加1.5倍,优选地至少3倍。
采用这种方法,有可能研究不同制剂的‘体外’特性(在本申请实施例中描述),因此有可能设计出能够满足所要求形态品质的药物制剂,以及使所述层的每层制备最优化,以便达到符合所要求目的的形态特性。这类分析因此能够模拟与生物流体接触时药物制剂的‘体内’特性。还有可能在预定的时间间隔内使药物制剂中输送的活性物质释放程序化。
本发明的药物组合物可以制成片状或小片状或含有小片状的胶囊。
还可以将至少两种小片剂组合在同一药物组合物中。它们可以包装在一般的包裹物中,例如包装在囊中或胶囊中。
当该药物组合物由小片剂组成时,每个小片剂可以有不同的或相同的组成。
下述实施例的目的是说明本发明。
实施例1
制备一批以阿夫唑嗪盐酸盐为主要成分的片剂(5000片)。
1A:制备含有活性物质的颗粒
根据下述的方法制备用于制备图1中的第二层的颗粒,该层含有10.0毫克阿夫唑嗪盐酸盐,具有下述单元组成:
阿夫唑嗪盐酸盐 10.00毫克
甘露醇 10.00毫克
羟丙基甲基纤维素USP 2208 10.00毫克
聚乙烯吡咯烷酮 3.20毫克
微晶纤维素 65.00毫克
硬脂酸镁 1.00毫克
胶体二氧化硅 1.25毫克
总计 100.45毫克
该生产方法是将需要量的活性物质、甘露醇、微晶纤维素和羟丙基甲基纤维素混合制颗粒。用10%(质量/体积)以聚乙烯吡咯烷酮为主要成分的醇溶液均匀地润湿均匀的粉末混合物,然后在空气流化床中在40-45℃进行干燥直至达到预定的残留湿度百分数。干燥的颗粒经标定后放到有硬脂酸镁和胶体二氧化硅的粉末混合器中,再混合,直至达到均匀。
1B:制备可溶胀的第一层所用的颗粒
制备5000溶胀层(图1第一层)所需要量的颗粒,每一层具有下述的百分组成:
羟丙基甲基纤维素 79.75%
氢化蓖麻油 13.50%
黄色铁氧化物 0.25%
乙基纤维素 5.00%
硬脂酸镁 1.00%
二氧化硅凝胶 0.50%
总计 100.00%
该制备方法是将需要量的羟丙基甲基纤维素、氢化蓖麻油和铁氧化物混合制备颗粒;使用10%(质量/体积)以乙基纤维素为主要成分的醇溶液润湿均匀的粉末混合物,均匀润湿的物料在40-45℃空气流化床中进行干燥。干燥直到预定湿度百分数的颗粒经标定后放到有硬脂酸镁和胶体二氧化硅的粉末混合器中混合,直至达到均匀。
1C:制备起屏障作用第三层3所用的颗粒
制备5000屏障层(图1第三层)需要量的颗粒,每一层具有下述百分组成:
羟丙基甲基纤维素 76.00%
氢化蓖麻油 18.60%
聚乙烯吡咯烷酮 3.15%
黄色铁氧化物 0.10%
硬脂酸镁 0.70%
胶体二氧化硅 1.45%
总计 100.00%
该制备方法是将需要量的羟丙基甲基纤维素、氢化蓖麻油和黄色铁氧化物混合;使用10%(质量/体积)以聚乙烯吡咯烷酮为主要成分的乙醇溶液润湿均匀的粉末混合物,润湿的物料在40-45℃空气流化床中进行干燥。干燥直到预定的残留湿度百分数的颗粒经标定后放到有硬脂酸镁和胶体二氧化硅的粉末混合器中混合,直至达到均匀。
1D:制备具有三层的片剂(采用压制)
将得到的颗粒装到能够生产三层片剂的旋转多层压机的三个加料斗中。在第一个加料斗中加1B中描述的颗粒;在第二个加料斗中加入根据1A描述的颗粒;而第三个加料斗中加入根据1C描述的颗粒;颗粒1B和1C可以在这些加料斗中颠倒。
多层压机配置了直径为8毫米的带坡口的平的圆形模冲。调整该机器以便生产出具有三层的片剂,其第一层的量是100毫克,厚度为约1.7毫米,第二层的量是100.45毫克的颗粒,它含有活性物质(相当于10.0毫克阿夫唑嗪盐酸盐),而第三层的量是150毫克,厚度为约3.3毫米。在根据上述说明进行操作时,生产出具有三层的片剂,其平均重量为350.45毫克,含有10.0毫克阿夫唑嗪盐酸盐。
1E:溶解试验
为了评价整个片剂的释放特性,使用流速计(在USP XXIII中描述的设备),其操作条件是100转/分钟,使用0.01MHCl溶液作为溶解液体,温度为37℃。使用取样与自动的读取系统,采用紫外分光光度计在330纳米监测活性物质的释放。试验结果汇集在表1中。
表1
时间(小时) | 释放% |
1 | 16.0 |
2 | 25.0 |
3 | 32.0 |
4 | 37.0 |
6 | 48.0 |
8 | 57.0 |
10 | 66.0 |
12 | 74.0 |
16 | 88.0 |
20 | 95.0 |
24 | 98.0 |
在约20小时内活性物质可以控制释放。
1F:溶胀试验
在与溶解试验同样的试验条件下进行溶胀试验。在一定的时间间隔内从溶解介质中取出片剂,再用配置了图像分析系统的视频显微镜测定它们的体积和不同层的尺寸。试验结果汇集在表2中。
表2
溶胀时间(小时) | 体积(第二层+第三层),% | 第一层体积,% |
0 | 100.0 | 100.0 |
0.5 | 142.0 | 211.1 |
1 | 152.7 | 271.0 |
1.5 | 175.2 | 302.6 |
2 | 161.8 | 399.5 |
3 | 182.7 | 483.7 |
4 | 196.0 | 534.0 |
5 | 199.4 | 609.8 |
6 | 195.7 | 727.9 |
7 | 166.8 | 809.9 |
8 | 138.9 | 851.0 |
10 | 139.9 | 937.5 |
可以看到在这些片剂中,第一层的体积明显增加,直至达到起始体积的9倍。如果涉及其他两层(第二层和第三层)的体积增加,这种现象非常明显,它们的体积累积溶胀直到约2倍。另外,第一层体积增加的速度明显高于其他两层。
实施例2
制备一批如图1和2中所示的片剂(10000片),其中含有阿夫唑嗪盐酸盐活性物质。
2A:制备含有活性物质的颗粒
根据与实施例1A中所描述的方法制备颗粒,它用于制备图1中的第二层,该层含有7.5毫克阿夫唑嗪盐酸盐,具有下述单元组成:
阿夫唑嗪盐酸盐 7.5毫克
甘露醇 10.00毫克
羟丙基甲基纤维素USP 2208 10.00毫克
聚乙烯吡咯烷酮 3.20毫克
微晶纤维素 65.00毫克
硬脂酸镁 1.00毫克
胶体二氧化硅 1.25毫克
总计 97.95毫克
2B:制备可溶胀的第一层所用的颗粒
根据实施例1B中描述的方法制备得到10000溶胀层(图1第一层)需要量的颗粒,每一层具有下述百分组成:
羟丙基甲基纤维素 79.75%
氢化蓖麻油 13.50%
乙基纤维素 5.00%
铁氧化物 0.25%
硬脂酸镁 1.00%
胶体二氧化硅 0.50%
总计 100.00%
2C:制备构成第三层3的颗粒
根据实施例1C中描述的方法制备得到10000屏障层(图1第三层)需要量的颗粒,每一层具有下述百分组成:
羟丙基甲基纤维素 76.00%
氢化蓖麻油 18.60%
聚乙烯吡咯烷酮 3.15%
黄色铁氧化物 0.10%
硬脂酸镁 1.45%
胶体二氧化硅 0.70%
总计 100.00%
2D:制备具有三层的片剂(采用压制)
将实施例2A、2B和2C得到的颗粒装到旋转压机的三个加料斗中,它们分别是第一层的量为100毫克颗粒,其厚度为1.75毫米;第二层的量为97.95毫克含有活性物质的颗粒(相应于7.5毫克阿夫唑嗪盐酸盐),而第三层的量为150毫克,厚度为约3.3毫米。在根据上述说明进行操作时,生产出具有三层的片剂,其平均重量为347.95毫克,含有7.5毫克活性物质。
2E:溶解试验
根据实施例1E中描述的方法进行了溶解试验。试验结果汇集在表3中。
表3
时间(小时) | 释放% |
1 | 15.1 |
2 | 24.4 |
4 | 37.7 |
6 | 48.0 |
8 | 57.6 |
10 | 66.0 |
12 | 74.2 |
14 | 82.2 |
16 | 89.1 |
18 | 94.8 |
20 | 98.6 |
可以看到在约20小时内活性物质可以控制释放。
2F:溶胀试验
根据实施例1F中描述的方法进行溶胀试验。试验结果汇集在表4中。
表4
膨胀时间(小时) | 体积(第二层+第三层),% | 第一层体积,% |
0 | 100.0 | 100.0 |
0.5 | 137.6 | 233.2 |
1 | 142.3 | 305.1 |
1.5 | 150.4 | 338.5 |
2 | 142.3 | 412.4 |
3 | 167.1 | 435.2 |
4 | 139.2 | 526.5 |
6 | 132.0 | 665.0 |
8 | 129.9 | 715.1 |
可以看到在这些制备的片剂中,第一层的体积明显增加,直至达到起始体积的7倍。第二层和第三层的体积增加直到1.5倍。另外,第一层体积增加的速度比其他两层高得多。
实施例3
制备一批片剂(10000片),其中含有阿夫唑嗪盐酸盐活性物质。
3A:制备含有活性物质的颗粒
根据与实施例1A中所描述的方法制备颗粒,它用于制备第二层,该颗粒含有10.0毫克阿夫唑嗪盐酸盐,具有下述单元组成:
阿夫唑嗪盐酸盐 10.0毫克
甘露醇 10.00毫克
羟丙基甲基纤维素 10.00毫克
聚乙烯吡咯烷酮 3.20毫克
微晶纤维素 65.00毫克
硬脂酸镁 1.00毫克
胶体二氧化硅 1.25毫克
总计 100.45毫克
3B:制备可溶胀的第一层所用的颗粒
根据所描述的方法制备得到10000膨胀层(图1第一层)需要量的颗粒,每一层具有下述百分组成:
羟丙基甲基纤维素 75.00%
山嵛酸甘油酯 13.40%
聚乙烯吡咯烷酮 5.00%
铁氧化物 0.10%
硬脂酸镁 1.00%
二氧化硅凝胶 0.50%
总计 100.00%
3C:制备构成第三层3的颗粒
根据实施例1C中描述的方法制备得到10000屏障层(图1第三层)需要量的颗粒,每一层具有下述百分组成:
羟丙基甲基纤维素 76.00%
氢化蓖麻油 18.60%
聚乙烯吡咯烷酮 3.15%
黄色铁氧化物 0.10%
硬脂酸镁 1.45%
胶体二氧化硅 0.70%
总计 100.00%
3D:制备具有三层的片剂(采用压制)
将如实施例3A、3B和3C所描述得到的颗粒装到旋转压机的三个加料斗中,它们分别是第一层的量为100毫克颗粒;第二层的量为100.45毫克含有活性物质的颗粒,而第三层的量为150毫克。在根据上述说明进行操作时,生产出具有三层的片剂,其平均重量为350.45毫克,含有10.0毫克活性物质。
3E:溶解试验
根据实施例1E中描述的方法进行了溶解试验。试验结果汇集在表5中。
表5
时间(小时) | 释放% |
1 | 19.0 |
2 | 27.8 |
4 | 41.7 |
6 | 53.4 |
8 | 64.7 |
10 | 75.6 |
12 | 84.6 |
14 | 90.9 |
16 | 95.1 |
18 | 97.8 |
20 | 99.4 |
在约18小时内活性物质可控制释放。
3F:溶胀试验
根据实施例1F中描述的方法进行溶胀试验。
试验结果汇集在表6中。
表6
膨胀时间(小时) | 体积(第二层+第三层),% | 第一层体积,% |
0 | 100.0 | 100.0 |
0.5 | 124.0 | 231.8 |
1 | 130.5 | 297.0 |
2 | 108.5 | 387.0 |
3 | 115.2 | 448.8 |
4 | 131.3 | 517.2 |
5 | 124.7 | 554.5 |
6 | 137.0 | 601.1 |
8 | 106.6 | 740.5 |
可以看到在这些制备的片剂中,第一层膨胀体积明显增加,直至达到起始体积的7倍。第二层和第三层的体积与起始体积相比仅增加30-40%。另外,第一层体积增加的速度比其他两层高得多。
实施例4
制备一批以阿夫唑嗪盐酸盐为主要成分的片剂(5000片)。
4A:制备含有活性物质的颗粒
根据下述方法制备颗粒,它用于制备图1中的第二层,该层含有10.0毫克阿夫唑嗪盐酸盐,具有下述单元组成:
阿夫唑嗪盐酸盐 10.0毫克
乳糖 60.30毫克
羟丙基甲基纤维素USP 2208 25.00毫克
聚乙烯吡咯烷酮 3.20毫克
硬脂酸镁 1.00毫克
胶体二氧化硅 0.50毫克
总计 100.00毫克
该生产方法是将需要量的活性物质、乳糖、聚乙烯吡咯烷酮和羟丙基甲基纤维素混合制成颗粒;用纯净水均匀地润湿均匀的粉末混合物,然后在空气流化床中在40-45℃进行干燥直至达到预定的残留湿度百分数。干燥的颗粒经标定后放到有硬脂酸镁和胶体二氧化硅的粉末混合器中,再混合直至达到均匀。
4B:制备可溶胀的并形成屏障层的第一层和第三层所用的颗粒
制备得到10000可溶胀并形成屏障的层(图1第一层和第三层)所需要量的颗粒,每一层具有下述百分组成:
羟丙基甲基纤维素USP 2208 40.00%
乳糖 39.75%
山嵛酸甘油酯 13.50%
黄色铁氧化物 0.25%
聚乙烯吡咯烷酮 5.00%
硬脂酸镁 1.00%
胶体二氧化硅 0.50%
总计 100.00%
该制备方法是将需要量的羟丙基甲基纤维素、乳糖、山嵛酸甘油酯、聚乙烯吡咯烷酮和铁氧化物混合制备成颗粒;使用纯净水润湿均匀的粉末混合物。均匀润湿的物料在40-45空气流化床中进行干燥。干燥直到预定湿度百分数的颗粒经标定后放到有硬脂酸镁和胶体二氧化硅的粉末混合器中混合,直至达到均匀。
4C:制备具有三层的片剂(采用压制)
将得到的颗粒装到能够生产三层片剂的旋转多层压机的三个加料斗中。在第一个和第三个加料斗中加4B中描述的颗粒;在第二个加料斗中加入根据4A描述的颗粒。
多层压机配置了直径为8毫米的带坡口的平的圆形模冲。调整该机器以便生产出具有三层的片剂,其第一层或第三层的第一个量是100毫克,厚度为约1.7毫米,第二个量是100毫克含有活性物质的颗粒,而第一层或第三层的第三个量是100毫克,厚度为约1.7毫米。在根据上述说明进行操作时,生产出具有三层的片剂,其平均重量为300毫克,含有10.0毫克阿夫唑嗪盐酸盐。
实施例5
制备一批以阿夫唑嗪盐酸盐为主要成分的片剂(5000片)
5A:制备含有活性物质的颗粒
根据实施例4A描述的方法制备颗粒,这种颗粒用于制备图1的第二层,其含有15毫克阿夫唑嗪盐酸盐,具有下述单位组成:
阿夫唑嗪盐酸盐 15.00毫克
乳糖 55.30毫克
羟丙基甲基纤维素USP 2208 25.00毫克
聚乙烯吡咯烷酮 3.20毫克
硬脂酸镁 1.00毫克
胶体二氧化硅 0.50毫克
总计 100.00毫克
5B:制备可溶胀的并形成屏障层的第一层和第三层所用的颗粒
制备10000层可溶胀的并形成屏障的层(图1第一层和第三层)所需要量的颗粒,每一层相应于实施例4B中描述的组成与生产方法。
5C:制备具有三层的片剂(采用压制)
以上述方式操作(实施例4C),用实施例5A和5B中描述的颗粒得到具有三层的片剂,其中含有15.0毫克活性物质。
实施例6
制备一批以阿夫唑嗪盐酸盐为主要成分的片剂(5000片)。
6A:制备含有活性物质的颗粒
根据下述方法制备颗粒,它用于制备图1中的第二层,该层含有10毫克阿夫唑嗪盐酸盐,具有下述单元组成:
阿夫唑嗪盐酸盐 10.0毫克
微晶纤维素 33.80毫克
甘露醇 10.00毫克
羟丙基甲基纤维素USP 2208 40.00毫克
聚乙烯吡咯烷酮 5.00毫克
硬脂酸镁 1.00毫克
胶体二氧化硅 0.20毫克
总计 100.00毫克
该生产方法是将需要量的活性物质、纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、甘露醇和羟丙基甲基纤维素混合制成颗粒;用纯净水均匀地润湿均匀的粉末混合物,然后在空气流化床中在40-50℃进行干燥直至达到预定的残留湿度百分数。干燥的颗粒经标定后放到有硬脂酸镁和胶体二氧化硅的粉末混合器中,再混合直至达到均匀。
6B:制备可溶胀的并形成屏障层的第一层和第三层所用的颗粒
制备10000可溶胀的并形成屏障的层(图1第一层和第三层)所需要量的颗粒,每一层相应于具有下述的百分组成:
羟丙基甲基纤维素USP 2208 45.00%
乳糖 28.60%
微晶纤维素 20.00%
黄色铁氧化物 0.20%
聚乙烯吡咯烷酮 5.00%
硬脂酸镁 1.00%
胶体二氧化硅 0.20%
总计 100.00%
该制备方法与实施例4B相同,加入微晶纤维素,代替山嵛酸甘油酯。
6C:制备具有三层的片剂(采用压制)
以上述方式操作(实施例4C),这些层的每一层都用100毫克实施例6A和6B中描述的颗粒得到具有三层的片剂,其中含有10.0毫克活性物质,第一层和第三层的厚度约1.8毫米。
实施例7
制备一批以阿夫唑嗪盐酸盐为主要成分的片剂(5000片)。
7A:制备含有活性物质的颗粒
根据下述方法制备颗粒,它用于制备图1中的第二层,该层含有15毫克阿夫唑嗪盐酸盐,还具有下述单元组成:
阿夫唑嗪盐酸盐 15.0毫克
微晶纤维素 28.80毫克
甘露醇 10.00毫克
羟丙基甲基纤维素USP 2208 40.00毫克
聚乙烯吡咯烷酮 5.00毫克
硬脂酸镁 1.00毫克
胶体二氧化硅 0.20毫克
总计 100.00毫克
该生产方法与实施例6A相同。
7B:制备可溶胀的并形成屏障的第一层和第三层所用的颗粒
制备10000可溶胀的并形成屏障的层(图1第一层和第三层)所需要量的颗粒,每一层相应于实施例6B中描述的组成和生产方法。
7C:制备具有三层的片剂(采用压制)
以上述方式操作(实施例6C),用实施例7A和7B中描述的颗粒得到具有三层的片剂,其中含有15.0毫克活性物质。
实施例8
制备一批以阿夫唑嗪盐酸盐为主要成分的片剂(5000片)。
8A:制备含有活性物质的颗粒
制备颗粒,它用于制备图1中的第二层,该层含有10毫克阿夫唑嗪盐酸盐,具有与实施例6A描述的相同组成,并根据同样的方法进行制备。
8B:制备可溶胀的并形成屏障层的第一层和第三层所用的颗粒
制备10000可溶胀的并形成屏障的层(图1第一层和第三层)所需要量的颗粒,每一层相应于具有下述的百分组成:
羟丙基甲基纤维素USP 2208 35.00%
乳糖 34.50%
微晶纤维素 23.90%
黄色铁氧化物 0.40%
聚乙烯吡咯烷酮 5.00%
硬脂酸镁 1.00%
胶体二氧化硅 0.20%
总计 100.00%
制备方法与实施例6B相同。
8C:制备具有三层的片剂(采用压制)
将得到的颗粒装到能够生产三层片剂的旋转多层压机的三个加料斗中。在第一个和第三个加料斗中加入8B中描述的颗粒;在第二个加料斗中加入根据8A描述的颗粒。
多层压机配置了直径为8毫米的带坡口的平的圆形模冲。调整该机器以便生产出具有三层的片剂,其外层是100毫克和150毫克实施例8B描述的颗粒,其厚度分别相应于一层为约1.7毫米,另外一层为约2.7毫米。内层由100毫克含有活性物质的颗粒(相当于10.0毫克阿夫唑嗪盐酸盐)组成。根据实施例7C所述的方法操作时,得到具有三层的片剂,其平均重量为350毫克,含有10.0毫克阿夫唑嗪盐酸盐。
实施例9
制备一批以阿夫唑嗪盐酸盐为主要成分的片剂(5000片)。
9A:制备含有活性物质的颗粒
制备颗粒,它用于制备图1中的第二层,该层含有15毫克阿夫唑嗪盐酸盐,具有与实施例7A描述的相同组成,并根据同样的方法进行制备。
9B:制备可溶胀的并形成屏障层的第一层和第三层所用的颗粒
制备10000可溶胀的并形成屏障的层(图1第一层和第三层)所需要量的颗粒,每一层相应于实施例8B描述的组成和制备方法。
9C:制备具有三层的片剂(采用压制)
以上述方式操作(实施例8C),用100毫克实施例9A所描述的颗粒,外层为100毫克和150毫克在实施例9B中描述的颗粒,其厚度分别相应于一层约1.8毫米,而另外一层为约2.7毫米,得到具有三层的片剂,该片剂含有15.0毫克活性物质,平均重量为350毫克。
实施例10
制备一批以阿夫唑嗪盐酸盐为主要成分的片剂(5000片)。
10A:制备含有活性物质的颗粒
制备颗粒,它用于制备图1中的第二层,该层含有7.5毫克阿夫唑嗪盐酸盐,具有与实施例2A描述的相同组成,并根据同样的方法进行制备。
10B:制备可溶胀的并形成屏障层的第一层和第三层所用的颗粒
制备10000可溶胀的并形成屏障的层(图1第一层和第三层)所需要量的颗粒,每一层相应于实施例4B描述的组成和制备方法:
10C:制备具有三层的片剂(采用压制)
以上述方式操作(实施例8C),用100毫克实施例10A所描述的颗粒,外层为100毫克和150毫克在实施例10B中描述的颗粒,其厚度分别相应于一层约1.8毫米,而另外一层为约2.7毫米,得到具有三层的片剂,该片剂含有7.5毫克活性物质,平均重量为350毫克。
实施例11
制备一批以阿夫唑嗪盐酸盐为主要成分的片剂(5000片)。
11A:制备含有活性物质的颗粒
使用与实施例4A中描述的相同组成,并根据同样的方法制备颗粒,该颗粒含有10.0毫克阿夫唑嗪盐酸盐。
11B:制备构成可溶胀第一层的颗粒
制备10000可溶胀层所需要量的颗粒,每一层相应于实施例4B中描述的组成和制备方法:
11C:制备具有二层的片剂(采用压制)
以上述方式操作(实施例8C),将所得到的颗粒、100毫克实施例10A中所描述的颗粒、用于外层的150毫克实施例10B中所描述的颗粒加入能够生产出具有两层片剂的旋转多层压机的两个加料斗中。
Claims (8)
1、控制阿夫唑嗪盐酸盐释放到接近胃-肠道段的口服药物片剂,其特征在于它组成如下:
a)第一层1,所述的层是由含有亲水聚合物的混合物或颗粒经压制制成的,该聚合物的量为该层重量的5.0-90%,所述亲水聚合物选自包括下述物质的组中:
羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素,其分子量是1000-4000 000、羟丙基纤维素,其分子量是2000-2000 000、羧乙烯基聚合物、脱乙酰壳多糖、甘露聚糖、半乳甘露聚糖、黄原胶、角叉菜胶、直链淀粉、藻蛋白酸,它们的盐与衍生物、果胶、丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、丙烯酸/甲基丙烯酸共聚物、聚酐、聚氨基酸、聚(甲基乙烯基醚/马来酸酐)、聚乙烯醇、葡聚糖、硬葡聚糖、羧甲基纤维素及其衍生物、乙基纤维素、甲基纤维素以及一般亲水纤维素衍生物,
b)与第一层相邻的或重叠在第一层上的第二层2,它输送阿夫唑嗪盐酸盐,这层用亲水聚合物和其他辅助物质配制,
c)任选地在第二层上采用压制与涂敷得到第三层3,该层一般具体地由亲水聚合物构成,所述亲水聚合物选自包括下述物质的组中:
羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素,其分子量是1000-4000 000、羟丙基纤维素,其分子量是2000-2000 000、羧乙烯基聚合物、脱乙酰壳多糖、甘露聚糖、半乳甘露聚糖、黄原胶、角叉菜胶、直链淀粉、藻蛋白酸,它们的盐与衍生物、果胶、丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、丙烯酸/甲基丙烯酸共聚物、聚酐、聚氨基酸、聚(甲基乙烯基醚/马来酸酐)、聚乙烯醇、葡聚糖、硬葡聚糖、羧甲基纤维素及其衍生物、乙基纤维素、甲基纤维素以及一般亲水纤维素衍生物,以及
与含水液体接触时,该片剂这些层中的至少一层的体积与起始体积相比在2小时后增加1.5倍。
2、根据权利要求1所述的片剂,其特征在于在第一层1中,所述亲水聚合物为该层重量的10-85%。
3、根据权利要求1所述的片剂,其特征在于这些层中至少一层是由亲水的产品和/或赋形剂构成,所述亲水的赋形剂属于‘超分解’的赋形剂组中,该组包括交联的聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素,其具有低或中等分子量、交联的羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉及其盐以及二乙烯苯-甲基丙烯酸钾共聚物。
4、根据权利要求3所述的片剂,其特征在于亲水的赋形剂以该层总重量计是1-50%。
5、根据权利要求4所述的片剂,其特征在于亲水的赋形剂以该层总重量计是10-30%。
6、根据权利要求1所述的片剂,其特征在于第三层具有与第一层相同的组成和同样的功能性质。
7、根据权利要求6所述的片剂,其特征在于第一层与第三层不同之处在于它们的量以及它们涂在第二层上的厚度。
8、根据权利要求1所述的片剂,其特征在于与含水液体接触时,该片剂这些层中的至少一层的体积与起始体积相比在2小时后增加至少3倍。
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR96/10551 | 1996-08-29 | ||
FR9610551A FR2752737B1 (fr) | 1996-08-29 | 1996-08-29 | Comprime a liberation controlee de chlorhydrate d'alfuzosine |
FR97/04386 | 1997-04-10 | ||
FR9704386 | 1997-04-10 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CNB971975582A Division CN1155382C (zh) | 1996-08-29 | 1997-08-22 | 阿夫唑嗪盐酸盐受控释放的片剂 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN1543954A CN1543954A (zh) | 2004-11-10 |
CN100335057C true CN100335057C (zh) | 2007-09-05 |
Family
ID=26232935
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CNB971975582A Expired - Lifetime CN1155382C (zh) | 1996-08-29 | 1997-08-22 | 阿夫唑嗪盐酸盐受控释放的片剂 |
CNB2004100422955A Expired - Lifetime CN100335057C (zh) | 1996-08-29 | 1997-08-22 | 阿夫唑嗪盐酸盐受控释放的片剂 |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CNB971975582A Expired - Lifetime CN1155382C (zh) | 1996-08-29 | 1997-08-22 | 阿夫唑嗪盐酸盐受控释放的片剂 |
Country Status (37)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6149940A (zh) |
EP (1) | EP0938318B1 (zh) |
JP (1) | JP3797388B2 (zh) |
KR (1) | KR100364328B1 (zh) |
CN (2) | CN1155382C (zh) |
AP (1) | AP1107A (zh) |
AR (1) | AR009312A1 (zh) |
AT (1) | ATE200864T1 (zh) |
AU (1) | AU724490B2 (zh) |
BG (1) | BG63768B1 (zh) |
BR (1) | BR9713237B1 (zh) |
CA (1) | CA2264250C (zh) |
CO (1) | CO4920217A1 (zh) |
CY (1) | CY2284B1 (zh) |
CZ (1) | CZ295066B6 (zh) |
DE (1) | DE69704712T2 (zh) |
DK (1) | DK0938318T3 (zh) |
EE (1) | EE03855B1 (zh) |
ES (1) | ES2159400T3 (zh) |
GR (1) | GR3036291T3 (zh) |
HK (1) | HK1020875A1 (zh) |
HU (1) | HU228007B1 (zh) |
IL (1) | IL128146A (zh) |
IS (1) | IS2091B (zh) |
MX (1) | MXPA99001958A (zh) |
NO (1) | NO326206B1 (zh) |
NZ (1) | NZ334018A (zh) |
OA (1) | OA10983A (zh) |
PL (1) | PL191546B1 (zh) |
PT (1) | PT938318E (zh) |
RU (1) | RU2183459C2 (zh) |
SI (1) | SI0938318T1 (zh) |
SK (1) | SK284388B6 (zh) |
TR (1) | TR199900289T2 (zh) |
TW (1) | TW522023B (zh) |
UA (1) | UA69374C2 (zh) |
WO (1) | WO1998008515A1 (zh) |
Families Citing this family (87)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6720471B1 (en) | 1998-04-28 | 2004-04-13 | The Procter & Gamble Company | Absorbent articles having reduced rewet with distribution materials positioned underneath storage material |
US7022683B1 (en) | 1998-05-13 | 2006-04-04 | Carrington Laboratories, Inc. | Pharmacological compositions comprising pectins having high molecular weights and low degrees of methoxylation |
FR2784583B1 (fr) * | 1998-10-16 | 2002-01-25 | Synthelabo | Composition pharmaceutique a residence gastrique et a liberation controlee |
ATE340563T1 (de) * | 2000-02-04 | 2006-10-15 | Depomed Inc | DOSIERUNGSFORM DES TYPS ßHÜLLE UND KERNß MIT EINER WIRKSTOFFFREISETZUNG, DIE SICH DER NULLTEN ORDNUNG ANNÄHERT |
AR030557A1 (es) * | 2000-04-14 | 2003-08-27 | Jagotec Ag | Una tableta en multicapa de liberacion controlada y metodo de tratamiento |
FR2820318B1 (fr) * | 2001-02-08 | 2005-12-23 | Ellipse Pharmaceuticals | Procede de fabrication d'un comprime flottant incluant un principe actif et comprime obtenu |
FR2820319B3 (fr) * | 2001-02-08 | 2003-12-05 | Ellipse Pharmaceuticals | Procede de fabrication d'un comprime flottant incluant de l'alfuzosine et comprime obtenu |
US6777000B2 (en) | 2001-02-28 | 2004-08-17 | Carrington Laboratories, Inc. | In-situ gel formation of pectin |
US7163696B2 (en) * | 2001-10-11 | 2007-01-16 | Pfizer Inc. | Pharmaceutical formulations |
US6852238B2 (en) * | 2002-08-29 | 2005-02-08 | Steller Technology Company | Layered tablet water treatment compositions and method of use |
US7309444B2 (en) * | 2002-08-29 | 2007-12-18 | Stellar Technology Company | Layered tablet water treatment compositions and method of use |
DK1551372T3 (en) | 2002-09-20 | 2018-07-23 | Alpharma Pharmaceuticals Llc | SEQUERATION SUBSTANCES AND RELATED COMPOSITIONS AND PROCEDURES |
MXPA05004338A (es) * | 2002-10-22 | 2005-06-22 | Ranbaxy Lab Ltd | Composiciones de liberacion sostenida que contienen alfuzosin. |
AU2005266459A1 (en) * | 2004-07-29 | 2006-02-02 | Sanofi-Aventis | Pharmaceutical multilayer tablet for controlled release of active ingredients with highly pH-dependent solubility |
FR2874325B1 (fr) * | 2004-08-19 | 2006-10-20 | Sanofi Synthelabo | Composition pharmaceutique sous forme de comprime a residence gastrique contenant de l'alfuzosine |
US20060062846A1 (en) * | 2004-09-17 | 2006-03-23 | Cimex Pharma Ag | Alfuzosin tablets and synthesis |
US20060062845A1 (en) * | 2004-09-17 | 2006-03-23 | Cimex Pharma Ag | Alfuzosin tablets and synthesis |
ITMI20050391A1 (it) * | 2005-03-11 | 2006-09-12 | Ph & T S P A | Formulazioni a rilascio controllato di alfuzosin |
US8802183B2 (en) | 2005-04-28 | 2014-08-12 | Proteus Digital Health, Inc. | Communication system with enhanced partial power source and method of manufacturing same |
US8912908B2 (en) | 2005-04-28 | 2014-12-16 | Proteus Digital Health, Inc. | Communication system with remote activation |
US9198608B2 (en) | 2005-04-28 | 2015-12-01 | Proteus Digital Health, Inc. | Communication system incorporated in a container |
EP2392258B1 (en) | 2005-04-28 | 2014-10-08 | Proteus Digital Health, Inc. | Pharma-informatics system |
US8836513B2 (en) | 2006-04-28 | 2014-09-16 | Proteus Digital Health, Inc. | Communication system incorporated in an ingestible product |
CN101184780B (zh) | 2005-05-05 | 2012-10-03 | 森馨香料公司 | β-葡聚糖和甘露聚糖的制备 |
US20070185236A1 (en) * | 2005-11-09 | 2007-08-09 | Jayanth Rajaiah | Denture adhesive compositions |
US20070185235A1 (en) * | 2005-11-09 | 2007-08-09 | Jayanth Rajaiah | Denture adhesive compositions |
US20070185232A1 (en) * | 2005-11-09 | 2007-08-09 | Jayanth Rajaiah | Denture adhesive articles |
US20090238776A1 (en) * | 2005-11-09 | 2009-09-24 | Arif Ali Baig | Oral Care Compositions and Methods |
US7834066B2 (en) * | 2005-11-09 | 2010-11-16 | The Procter & Gamble Company | Denture adhesive articles |
US20070185237A1 (en) * | 2005-11-09 | 2007-08-09 | Jayanth Rajaiah | Denture adhesive articles |
US20070185233A1 (en) * | 2005-11-09 | 2007-08-09 | Jayanth Rajaiah | Denture adhesive articles |
US20070129460A1 (en) * | 2005-11-09 | 2007-06-07 | Jayanth Rajaiah | Denture adhesive articles |
EP1976488A4 (en) * | 2006-01-12 | 2010-02-10 | Wockhardt Ltd | ALFUZOSIN PROLONGED RELEASE PREPARATIONS |
CN105468895A (zh) | 2006-05-02 | 2016-04-06 | 普罗透斯数字保健公司 | 患者定制的治疗方案 |
CN101677963B (zh) | 2006-06-19 | 2012-05-30 | 奥尔制药公司 | 药物组合物 |
US20080003286A1 (en) * | 2006-06-29 | 2008-01-03 | Sathya Narayana Vemula | Sustained delivery alfuzosin compositions |
JPWO2008041553A1 (ja) | 2006-09-26 | 2010-02-04 | アステラス製薬株式会社 | タクロリムス徐放性製剤 |
US20080095844A1 (en) * | 2006-10-23 | 2008-04-24 | Rajhans Sujay Kamalakar | Sustained release pharmaceutical compositions of alfuzosin and process for preparation thereof |
EP2083680B1 (en) | 2006-10-25 | 2016-08-10 | Proteus Digital Health, Inc. | Controlled activation ingestible identifier |
EP2069004A4 (en) | 2006-11-20 | 2014-07-09 | Proteus Digital Health Inc | PERSONAL HEALTH SIGNAL RECEIVERS WITH ACTIVE SIGNAL PROCESSING |
US20080138412A1 (en) * | 2006-12-06 | 2008-06-12 | Fu-Yung Lin | Sustained release alfuzosin hydrochl formulation and method for their production |
WO2008073388A2 (en) * | 2006-12-11 | 2008-06-19 | Mutual Pharmaceutical Company, Inc. | Alfuzosin formulations, methods of making and methods of use |
US20100092556A1 (en) * | 2006-12-11 | 2010-04-15 | Kristin Arnold | Alfuzosin formulations, methods of making, and methods of use |
JPWO2008084698A1 (ja) | 2006-12-28 | 2010-04-30 | アステラス製薬株式会社 | タクロリムス徐放性医薬組成物 |
MY165532A (en) | 2007-02-01 | 2018-04-02 | Proteus Digital Health Inc | Ingestible event marker systems |
CA2676280C (en) | 2007-02-14 | 2018-05-22 | Proteus Biomedical, Inc. | In-body power source having high surface area electrode |
WO2008102235A1 (en) * | 2007-02-20 | 2008-08-28 | Aurobindo Pharma Limited | Controlled release formulations of alfuzosin |
EP2124725A1 (en) | 2007-03-09 | 2009-12-02 | Proteus Biomedical, Inc. | In-body device having a multi-directional transmitter |
US9270025B2 (en) | 2007-03-09 | 2016-02-23 | Proteus Digital Health, Inc. | In-body device having deployable antenna |
US8540632B2 (en) | 2007-05-24 | 2013-09-24 | Proteus Digital Health, Inc. | Low profile antenna for in body device |
DK2192946T3 (da) | 2007-09-25 | 2022-11-21 | Otsuka Pharma Co Ltd | Kropsintern anordning med virtuel dipol signalforstærkning |
US8623418B2 (en) | 2007-12-17 | 2014-01-07 | Alpharma Pharmaceuticals Llc | Pharmaceutical composition |
MY161533A (en) | 2008-03-05 | 2017-04-28 | Proteus Digital Health Inc | Multi-mode communication ingestible event markers and systems, and methods of using the same |
WO2009149029A2 (en) * | 2008-06-04 | 2009-12-10 | The Procter & Gamble Company | Denture adhesive compositions and methods |
SG195535A1 (en) | 2008-07-08 | 2013-12-30 | Proteus Digital Health Inc | Ingestible event marker data framework |
KR101214453B1 (ko) | 2008-08-13 | 2012-12-24 | 프로테우스 디지털 헬스, 인코포레이티드 | 복용 가능한 회로 |
US20100233259A1 (en) * | 2008-12-12 | 2010-09-16 | Pascal Grenier | Dosage form of ropinirole |
AU2010203625A1 (en) | 2009-01-06 | 2011-07-21 | Proteus Digital Health, Inc. | Ingestion-related biofeedback and personalized medical therapy method and system |
TWI602561B (zh) | 2009-01-06 | 2017-10-21 | 波提亞斯數位康健公司 | 醫藥劑量傳送系統 |
US20100183717A1 (en) * | 2009-01-16 | 2010-07-22 | Kristin Arnold | Controlled-release formulations |
WO2010111403A2 (en) | 2009-03-25 | 2010-09-30 | Proteus Biomedical, Inc. | Probablistic pharmacokinetic and pharmacodynamic modeling |
CN102458236B (zh) | 2009-04-28 | 2016-01-27 | 普罗秋斯数字健康公司 | 高可靠性的可摄入事件标记器及其使用方法 |
WO2010132331A2 (en) | 2009-05-12 | 2010-11-18 | Proteus Biomedical, Inc. | Ingestible event markers comprising an ingestible component |
TWI517050B (zh) | 2009-11-04 | 2016-01-11 | 普羅托斯數位健康公司 | 供應鏈管理之系統 |
BR112012022646A2 (pt) | 2010-03-10 | 2016-08-23 | Procter & Gamble | composições adesivas para dentaduras |
PL2554168T3 (pl) | 2010-03-29 | 2018-05-30 | Astellas Pharma Inc. | Kompozycja farmaceutyczna do kontrolowanego uwalniania |
WO2011127252A2 (en) | 2010-04-07 | 2011-10-13 | Proteus Biomedical, Inc. | Miniature ingestible device |
EP2555756B1 (en) * | 2010-04-07 | 2018-08-22 | Lupin Limited | Controlled release pharmaceutical compositions of tapentadol |
TWI557672B (zh) | 2010-05-19 | 2016-11-11 | 波提亞斯數位康健公司 | 用於從製造商跟蹤藥物直到患者之電腦系統及電腦實施之方法、用於確認將藥物給予患者的設備及方法、患者介面裝置 |
JP2014504902A (ja) | 2010-11-22 | 2014-02-27 | プロテウス デジタル ヘルス, インコーポレイテッド | 医薬品を有する摂取可能なデバイス |
CN102475690B (zh) * | 2010-11-30 | 2016-06-01 | 安国药品株式会社 | 内含盐酸阿夫唑嗪的缓释片剂 |
US9756874B2 (en) | 2011-07-11 | 2017-09-12 | Proteus Digital Health, Inc. | Masticable ingestible product and communication system therefor |
WO2015112603A1 (en) | 2014-01-21 | 2015-07-30 | Proteus Digital Health, Inc. | Masticable ingestible product and communication system therefor |
BR112014001397A2 (pt) | 2011-07-21 | 2017-02-21 | Proteus Biomedical Inc | dispositivo, sistema e método de comunicação móvel |
US9235683B2 (en) | 2011-11-09 | 2016-01-12 | Proteus Digital Health, Inc. | Apparatus, system, and method for managing adherence to a regimen |
WO2014018454A1 (en) | 2012-07-23 | 2014-01-30 | Proteus Digital Health, Inc. | Techniques for manufacturing ingestible event markers comprising an ingestible component |
JP5869736B2 (ja) | 2012-10-18 | 2016-02-24 | プロテウス デジタル ヘルス, インコーポレイテッド | 通信デバイス用の電源において電力消失およびブロードキャスト電力を適応的に最適化するための装置、システム、および方法 |
TWI659994B (zh) | 2013-01-29 | 2019-05-21 | 美商普羅托斯數位健康公司 | 高度可膨脹之聚合型薄膜及包含彼之組成物 |
JP5941240B2 (ja) | 2013-03-15 | 2016-06-29 | プロテウス デジタル ヘルス, インコーポレイテッド | 金属検出器装置、システム、および方法 |
JP6511439B2 (ja) | 2013-06-04 | 2019-05-15 | プロテウス デジタル ヘルス, インコーポレイテッド | データ収集および転帰の査定のためのシステム、装置、および方法 |
US9796576B2 (en) | 2013-08-30 | 2017-10-24 | Proteus Digital Health, Inc. | Container with electronically controlled interlock |
US10084880B2 (en) | 2013-11-04 | 2018-09-25 | Proteus Digital Health, Inc. | Social media networking based on physiologic information |
US11051543B2 (en) | 2015-07-21 | 2021-07-06 | Otsuka Pharmaceutical Co. Ltd. | Alginate on adhesive bilayer laminate film |
WO2017078557A1 (ru) * | 2015-11-05 | 2017-05-11 | Анатолий Викторович ЗАЗУЛЯ | Изготовление таблетки с механизмом повышения терапевтической эффективности лекарственного средства нанодозой аналога |
KR20210018961A (ko) | 2016-07-22 | 2021-02-18 | 프로테우스 디지털 헬스, 인코포레이티드 | 섭취 가능한 이벤트 마커의 전자기 감지 및 검출 |
IL265827B2 (en) | 2016-10-26 | 2023-03-01 | Proteus Digital Health Inc | Methods for producing capsules with ingestible event markers |
CN114209668B (zh) * | 2022-01-13 | 2023-01-31 | 山东新时代药业有限公司 | 一种盐酸阿夫唑嗪缓释制剂及其制备方法 |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1116524A (zh) * | 1994-03-21 | 1996-02-14 | 合成实验室公司 | 盐酸阿夫唑嗪的缓释制剂 |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2582513B1 (fr) * | 1985-05-28 | 1988-08-05 | Synthelabo | Compositions pharmaceutiques contenant de l'alfuzosine |
IT1188212B (it) * | 1985-12-20 | 1988-01-07 | Paolo Colombo | Sistema per il rilascio a velocita' controllata di sostanze attive |
IT1237904B (it) * | 1989-12-14 | 1993-06-18 | Ubaldo Conte | Compresse a rilascio a velocita' controllata delle sostanze attive |
GB9311191D0 (en) * | 1993-05-29 | 1993-07-14 | Danbiosyst Uk | Controlled release drug formulation |
-
1997
- 1997-08-22 SI SI9730158T patent/SI0938318T1/xx unknown
- 1997-08-22 PL PL331862A patent/PL191546B1/pl unknown
- 1997-08-22 US US09/147,581 patent/US6149940A/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-22 CA CA002264250A patent/CA2264250C/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-22 AU AU40201/97A patent/AU724490B2/en not_active Expired
- 1997-08-22 AT AT97937651T patent/ATE200864T1/de active
- 1997-08-22 SK SK270-99A patent/SK284388B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1997-08-22 IL IL12814697A patent/IL128146A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-08-22 BR BRPI9713237-3A patent/BR9713237B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1997-08-22 DE DE69704712T patent/DE69704712T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-22 CZ CZ1999655A patent/CZ295066B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-08-22 DK DK97937651T patent/DK0938318T3/da active
- 1997-08-22 EE EEP199900090A patent/EE03855B1/xx unknown
- 1997-08-22 ES ES97937651T patent/ES2159400T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-22 PT PT97937651T patent/PT938318E/pt unknown
- 1997-08-22 UA UA99020755A patent/UA69374C2/uk unknown
- 1997-08-22 HU HU9903428A patent/HU228007B1/hu unknown
- 1997-08-22 RU RU99105730/14A patent/RU2183459C2/ru active
- 1997-08-22 JP JP51133198A patent/JP3797388B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-22 TR TR1999/00289T patent/TR199900289T2/xx unknown
- 1997-08-22 MX MXPA99001958A patent/MXPA99001958A/es active IP Right Grant
- 1997-08-22 AP APAP/P/1999/001470A patent/AP1107A/en active
- 1997-08-22 EP EP97937651A patent/EP0938318B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-22 NZ NZ334018A patent/NZ334018A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-08-22 WO PCT/FR1997/001515 patent/WO1998008515A1/fr active IP Right Grant
- 1997-08-22 CN CNB971975582A patent/CN1155382C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-22 KR KR1019997001666A patent/KR100364328B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1997-08-22 CN CNB2004100422955A patent/CN100335057C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-25 AR ARP970103839A patent/AR009312A1/es active IP Right Grant
- 1997-08-26 TW TW086112274A patent/TW522023B/zh not_active IP Right Cessation
- 1997-08-28 CO CO97049830A patent/CO4920217A1/es unknown
-
1999
- 1999-01-29 IS IS4964A patent/IS2091B/is unknown
- 1999-02-01 BG BG103138A patent/BG63768B1/bg unknown
- 1999-02-26 OA OA9900042A patent/OA10983A/fr unknown
- 1999-02-26 NO NO19990944A patent/NO326206B1/no not_active IP Right Cessation
- 1999-12-20 HK HK99105968A patent/HK1020875A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-07-26 GR GR20010401141T patent/GR3036291T3/el unknown
-
2002
- 2002-05-15 CY CY0200038A patent/CY2284B1/xx unknown
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1116524A (zh) * | 1994-03-21 | 1996-02-14 | 合成实验室公司 | 盐酸阿夫唑嗪的缓释制剂 |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN100335057C (zh) | 阿夫唑嗪盐酸盐受控释放的片剂 | |
CN1245958C (zh) | 控释羟可酮组合物 | |
CN1642530A (zh) | 基于微囊的改变释放的片剂 | |
CN1152671C (zh) | 含有质子泵抑制剂的多单元药物制剂 | |
CN1142792C (zh) | 含质子泵抑制剂和促动力剂的口服药物剂型 | |
CN1023765C (zh) | 持久释药的基质配方 | |
CN1211079C (zh) | 稳定的缓释口服给药组合物 | |
CN1282456C (zh) | 帕罗西汀控释组合物 | |
CN1228043C (zh) | 用于高溶解度药物的缓释基质 | |
CN1929821A (zh) | 包含匹莫苯的药物组合物 | |
CN1302605A (zh) | 缓释的口服给药组合物 | |
CN1414852A (zh) | 新组合物及其用途 | |
CN101036633A (zh) | 一种奥美拉唑肠溶微丸胶囊及其制备方法 | |
CN1968683A (zh) | 包含两亲性淀粉的药用组合物 | |
CN1571659A (zh) | 含大量酸不稳定药物的颗粒 | |
CN1649571A (zh) | 控制活性成分释放的治疗系统 | |
CN1329494A (zh) | 微粒化依普隆组合物 | |
CN1655767A (zh) | 持续释放的包衣颗粒和含有这种颗粒的片剂 | |
CN1823805A (zh) | 一种地红霉素肠溶微丸及制备方法 | |
CN1292696A (zh) | 组合物 | |
CN1159004C (zh) | 具有高含量n-乙酰半胱氨酸的可吞咽片剂 | |
CN1263450C (zh) | 奥美拉唑及其衍生物的口腔崩解片及其制备工艺 | |
CN1684687A (zh) | 奥卡西平及其衍生物的改性释放制剂 | |
CN1054249A (zh) | 磺酰苯胺衍生物及其在医药上的应用 | |
CN1150902C (zh) | 枸橼酸莫沙必利的制药用配方 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C14 | Grant of patent or utility model | ||
GR01 | Patent grant | ||
CX01 | Expiry of patent term | ||
CX01 | Expiry of patent term |
Granted publication date: 20070905 |