CN1228700A - 阿夫唑嗪盐酸盐受控释放的片剂 - Google Patents

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Abstract

控制阿夫唑嗪盐酸盐释放到接近胃－肠道段的口服药物片剂,该片剂的特征在于它构成如下:a)第一层(1),该层具有的性质是与含水的生物液体接触时显著而又快速地溶胀,所述的层是由含有亲水聚合物的混合物或颗粒经压制制成的,该聚合物的量为该层重量的5.0—90%,优选地为10—85%,b)与第一层相邻的第二层(2),它输送阿夫唑嗪盐酸盐,这层用亲水聚合物和其他辅助物质配制,以便达到具有合适的可压缩性质和能够在预定的时间间隔内释放阿夫唑嗪盐酸盐,C)任选地在第二层上采用压制与涂敷得到第三层(3),该层一般具体地由亲水聚合物构成,这种聚合物发生胶凝和/或溶胀后可能或许被侵蚀,该层具有调节从第二层释放阿夫唑嗪盐酸盐的屏障作用,第三层主要是使活性物质非常不容易渗透通过。药物组合物。

Description

阿夫唑嗪盐酸盐受控释放的片剂
本发明涉及控制释放阿夫唑嗪盐酸盐片剂，还涉及含有一种或一种以上片剂的药物组合物。
阿夫唑嗪盐酸盐是一种已知治疗良性前列腺肥大的活性物质。已有大量有关该产品活性的数据与试验结果，尤其，有大量有关该产品生物利用率与该活性物质的药物动力学数据。事实上，问题在于这样一种活性物质，它的半寿命相当短，在十二指肠-空肠有较强吸收，而其吸收大小是沿肠道降低的。因此，为了达到最佳效果，一般的阿夫唑嗪盐酸盐片剂(快速分解与溶解)每天应该服用多次。由于这些原因，阿夫唑嗪盐酸盐是生产一种控制在接近肠道上部(十二指肠与空肠)释放的药物制剂的候选者。
在药物领域中，近年来在生产越来越完善的活性物质释放体系方面取得了显著的进步，这些体系能够按照为达到最佳治疗效果而设计的释放动力学与模式来释放被其本身输送的活性物质。
延长释放剂型(或缓释制剂)特征在于它们输送药物的量明显地高于传统的药物制剂，从而有可能简化剂量方案。这就是说由每天服药二次、三次或多次改为仅服药物制剂(或治疗体系)一次就能够满足整天的治疗。
长时间以来已使用并销售这类制剂，其中应该提及：chronoid、微胶囊与微基质，一般定义为‘缓释作用’的片剂、耐消化的(gastro-resistant)片剂与更复杂的制剂，如侵蚀和/或溶胀的亲水基质。近来生产比较精制的治疗体系，例如US 4839177与5422123专利中描述的所谓‘储藏’体系与Geomatrix体系。
大多数这些新的治疗体系都能够以恒定速度(即根据零级动力学)释放其本身输送的活性物质，直到活性物质释放完，这种释放与胃-肠道的pH条件无关，并沿胃-肠道均匀地释放。由此可见这些体系可在服用在胃-肠道均匀吸收的药物的情况下得到广泛的应用。但是，这些药物体系在本身输送如阿夫唑嗪盐酸盐之类的活性物质的情况下，由于在十二指肠空肠吸收比较强，而在肠道中吸收减弱，所以具有严重缺陷。事实上，在这种情况下，仅仅非常有限量的被输送活性物质可能被吸收而起到所期望的治疗活性，而该药物制剂释放出的大部分药剂没有被吸收，因为在快接近胃-肠道末端生物屏障作用不太可能让药物通过。
本专利申请的目的是一种可克服上述缺陷的控制释放阿夫唑嗪盐酸盐的片剂。
本发明在于具有两层至三层的药物片剂，其特征在于它具有下述结构：
a)第一层1，该层具有的性质是与含水的生物液体接触时显著而又快速地溶胀，所述的层是由含有亲水聚合物的混合物或颗粒经压制制成的，该聚合物的量为该层重量的5.0-90％，优选地为10-85％，
b)与第一层相邻的第二层2，它输送阿夫唑嗪盐酸盐，这层用亲水聚合物和其他辅助物质配制，以便达到具有合适的可压缩性质和能够在预定的时间间隔内释放阿夫唑嗪盐酸盐，
c)任选地在第二层上采用压制与涂敷得到第三层3，该层一般具体地由亲水聚合物构成，这种聚合物发生胶凝和/或溶胀后可能或许被侵蚀，该层具有调节从第二层释放阿夫唑嗪盐酸盐的屏障作用，第三层主要是使活性物质非常不容易渗透通过。
本发明的特征在于与胃液接触时，第一层或第三层中的至少一层快速而显著的溶胀之后，以及接着或许第二层溶胀，药物制剂的体积显著增加；于是该药物制剂在胃中停留较长的时间。这样，含有的绝大部分阿夫唑嗪盐酸盐可控制地在吸收效率最高的胃-肠道部分中被吸收。
第一层和第三层可以具有相同的组成和相同的功能性质，或它们具有不同的组成和性质。
当第一层和第三层具有相同的功能性质和组成时，它们的不同之处可能在于它们的量与它们涂在第二层上的厚度。
第一层和第三层中至少一层具有屏障作用，也就是说该层主要使第二层中含有的阿夫唑嗪盐酸盐非常不容易渗透通过，并且这些层中至少一层的特征在于它快速溶胀，即它的体积快速增加。
另外一种药物制剂实施方案的特征在于这种具有三层的片剂由下述三层构成：如上述的第一层1，即它的唯一作用是在与含水液体接触时其体积显著增加，第二层2，它输送一部分阿夫唑嗪盐酸盐，该盐应该在预定的时间间隔内释放完，以及第三层3，它输送一部分阿夫唑嗪盐酸盐，其配制为使之便于与胃液接触时它能够立刻被释放。
在该片剂中输送的阿夫唑嗪盐酸盐的量是2.5-50毫克。
在第一层与第三层中使用的，在第二层也可能使用的聚合物质是可生物相容的，还具有亲水的性质。它们在含水液体中可缓慢溶解和/或可缓慢凝胶化和/或快速或以不同的速度溶胀，然后或许可能被侵蚀；它们选自下述组中：
羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素，其分子量是1000-4000000、羟丙基纤维素，其分子量是2000-2000000、羧乙烯基聚合物、脱乙酰壳多糖、甘露聚糖、半乳甘露聚糖、黄原胶、角叉菜胶、直链淀粉、藻蛋白酸，它们的盐与衍生物、果胶、丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、丙烯酸/甲基丙烯酸共聚物、聚酐、聚氨基酸、聚(甲基乙烯基醚/马来酸酐)、聚乙烯醇、葡聚糖、硬葡聚糖、羧甲基纤维素及其衍生物、乙基纤维素、甲基纤维素以及一般亲水纤维素衍生物。
亲水聚合物的含量以该层总重量计可以是5-90％，但优选地是10-85％，更优选地是20-80％。
为了有利于药物制剂的体积快速显著地增加，当使用上述亲水聚合物制备第一层和第三层时，可以使用可能有利于润湿这些层的亲水产品和/或赋形剂，这样有利于在所述层的组分和与该层接触的生物流体中的组分之间的相互作用。这些亲水的赋形剂优选地选自所谓的‘超分解’赋形剂，其中包括交联的聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素和低或中等分子量的羟丙基甲基纤维素，交联的羧酸钠基甲基纤维素、羧甲基淀粉及其盐、二乙烯苯甲基丙烯酸钾共聚物。
这些物质是该层重量的1-50％，优选地是10-30％。
使用有利于润湿的(阴离子、阳离子和非离子的)表面活性物质也是可能的，这些物质能够使溶解介质(或胃液)与该片剂更快速的发生相互作用，这样有可能快得多地使药物制剂润湿与溶胀，优选地使输送这种调节水合作用的成分的这一层润湿与溶胀。在具有这些性质的这组物质中，可以列举如月桂基硫酸钠、蓖麻醇酸钠、十四烷基硫酸钠、二辛基硫代琥珀酸钠、cetomacrogol、poloxamere、单硬脂酸甘油酯、聚山梨酸酯、脱水山梨糖醇单月桂酸酯、卵磷脂或任何其他药学上可接受的表面活性剂。
另外，可以使用调节水合作用的其他成分，这些成分选自下述物质组中：
-亲水稀释剂，如甘露醇、乳糖、不同来源的淀粉、山梨糖醇、木糖醇、微晶纤维素和/或通常有利于水或含水流体渗透到药物制剂中的物质，
-疏水稀释剂，如单硬脂酸甘油酯、棕榈酸酯、氢化或未氢化植物油，如氢化蓖麻油、蜡、单-、双-或三取代甘油酯，以便延缓水或含水流体渗透到药物制剂中。
片剂的制片技术可以导致加入：
-润滑剂，如硬脂酸镁、硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、聚氧化亚乙基二醇，其分子量为400-7000000、氢化蓖麻油、山嵛酸甘油酯、单-、双-或三取代甘油酯，
流动剂，如胶体二氧化硅或任何其他的二氧化硅，
-以及粘合剂、缓冲剂、吸收剂以及任何其他药学上可接受的添加剂。
可以下述方式制备本发明的片剂：使用现行的生产技术，因此使用可以立刻转入工业规模的生产技术混合粉末和/或颗粒。
根据本技术领域的技术人员常常使用的已知制片方法制备具有两层或三层的药物片剂。
例如，使用能够生产‘多层’片剂的旋转压机可以压制出这些片剂。
正常地，操作压力是7-50千牛顿，根据在这些实施例中更详细地描述的方法，可得到具有圆柱状、扁豆状、扁球状、近卵形状的具有二层或三层的片剂，这些片剂易于服用与吞咽。
根据被输送活性物质的量，该片剂的每层厚度可以是0.2-8毫米不等，但是优选地是1-4毫米。
在该药物制剂中，还可以涂一层聚合物材料包膜，其目的是单纯的保护或延缓该药物制剂中释放被输送活性物质的起始时间。这种包膜在酸性溶液中应是可溶的或可渗透的，以便只是在预定的时间间隔后能够活化片剂(释放活性物质)。
根据本发明另外的实施方式，可以涂一层含有阿夫唑嗪盐酸盐的可溶包膜，以便与胃液接触时立刻释放出一部分活性物质。
该包膜可以采用本技术领域的技术人员已知的标准方法使用有机或水溶液涂敷得到。
图1是一种本发明的实施方式，其中包括如上所述的具有三层的片剂。
正如图2中所示出的结构，与胃液和/或胃-肠道流体接触的片剂的体积快速增加。
这种体积增加可以测定，并且还可以限定在仅一层或多层；可以跟踪观察其体积增加以及这种现象的进行速度，还可采用直接测定或采用配置计算机的视频显微镜精确地进行测定。可通过专门的视频分析程序进行这种测定。
该片剂的特征在于这些层中至少一层的体积在2小时后与起始体积相比增加1.5倍，优选地至少3倍。
采用这种方法，有可能研究不同制剂的‘体外’特性(在本申请实施例中描述)，因此有可能设计出能够满足所要求形态品质的药物制剂，以及使所述层的每层制备最优化，以便达到符合所要求目的的形态特性。这类分析因此能够模拟与生物流体接触时药物制剂的‘体内’特性。还有可能在预定的时间间隔内使药物制剂中输送的活性物质释放程序化。
本发明的药物组合物可以制成片状或小片状或含有小片状的胶囊。
还可以将至少两种小片剂组合在同一药物组合物中。它们可以包装在一般的包裹物中，例如包装在囊中或胶囊中。
当该药物组合物由小片剂组成时，每个小片剂可以有不同的或相同的组成。
下述实施例的目的是说明本发明。
实施例1
制备一批以阿夫唑嗪盐酸盐为主要成分的片剂(5000片)。
1 A：制备含有活性物质的颗粒
根据下述的方法制备用于制备图1中的第二层的颗粒，该层含有10.0毫克阿夫唑嗪盐酸盐，具有下述单元组成：阿夫唑嗪盐酸盐                          10.00毫克甘露醇                                  10.00毫克羟丙基甲基纤维素USP 2208                10.00毫克聚乙烯吡咯烷酮                           3.20毫克微晶纤维素                              65.00毫克硬脂酸镁                                 1.00毫克胶体二氧化硅                             1.25毫克总计                                   100.45毫克
该生产方法是将需要量的活性物质、甘露醇、微晶纤维素和羟丙基甲基纤维素混合制颗粒。用10％(质量/体积)以聚乙烯吡咯烷酮为主要成分的醇溶液均匀地润湿均匀的粉末混合物，然后在空气流化床中在40-45℃进行干燥直至达到预定的残留湿度百分数。干燥的颗粒经标定后放到有硬脂酸镁和胶体二氧化硅的粉末混合器中，再混合，直至达到均匀。
1B：制备可溶胀的第一层所用的颗粒
制备5000溶胀层(图1第一层)所需要量的颗粒，每一层具有下述的百分组成：羟丙基甲基纤维素                   79.75％氢化蓖麻油                         13.50％黄色铁氧化物                        0.25％乙基纤维素                          5.00％硬脂酸镁                            1.00％二氧化硅凝胶                        0.50％总计                              100.00％
该制备方法是将需要量的羟丙基甲基纤维素、氢化蓖麻油和铁氧化物混合制备颗粒；使用10％(质量/体积)以乙基纤维素为主要成分的醇溶液润湿均匀的粉末混合物，均匀润湿的物料在40-45空气流化床中进行干燥。干燥直到预定湿度百分数的颗粒经标定后放到有硬脂酸镁和胶体二氧化硅的粉末混合器中混合，直至达到均匀。
1C：制备起屏障作用第三层3所用的颗粒
制备5000屏障层(图1第三层)需要量的颗粒，每一层具有下述百分组成：羟丙基甲基纤维素                   76.00％氢化蓖麻油                         18.60％聚乙烯吡咯烷酮                      3.15％黄色铁氧化物                        0.10％硬脂酸镁                            0.70％胶体二氧化硅                        1.45％总计                              100.00％
该制备方法是将需要量的羟丙基甲基纤维素、氢化蓖麻油和黄色铁氧化物混合；使用10％(质量/体积)以聚乙烯吡咯烷酮为主要成分的乙醇溶液润湿均匀的粉末混合物，润湿的物料在40-45℃空气流化床中进行干燥。干燥直到预定的残留湿度百分数的颗粒经标定后放到有硬脂酸镁和胶体二氧化硅的粉末混合器中混合，直至达到均匀。
1D：制备具有三层的片剂(采用压制)
将得到的颗粒装到能够生产三层片剂的旋转多层压机的三个加料斗中。在第一个加料斗中加入1B中描述的颗粒；在第二个加料斗中加入根据1A描述的颗粒；而第三个加料斗中加入根据1C描述的颗粒；颗粒1B和1C可以在这些加料斗中颠倒。
多层压机配置了直径为8毫米的带坡口的平的圆形模冲。调整该机器以便生产出具有三层的片剂，其第一层的量是100毫克，厚度为约1.7毫米，第二层的量是100.45毫克的颗粒，它含有活性物质(相当于10.0毫克阿夫唑嗪盐酸盐)，而第三层的量是150毫克，厚度为约3.3毫米。在根据上述说明进行操作时，生产出具有三层的片剂，其平均重量为350.45毫克，含有10.0毫克阿夫唑嗪盐酸盐。
1E：溶解试验
为了评价整个片剂的释放特性，使用流速计(在USP ⅩⅩⅢ中描述的设备)，其操作条件是100转/分钟，使用0.01MHCl溶液作为溶解液体，温度为37℃。使用取样与自动的读取系统，采用紫外分光光度计在330纳米监测活性物质的释放。试验结果汇集在表1中。
表1
时间(小时)  释放％
1   16.0
2   25.0
3   32.0
4   37.0
6   48.0
    8     57.0
   10     66.0
   12     74.0
   16     88.0
   20     95.0
   24     98.0
在约20小时内活性物质可以控制释放。
1F：溶胀试验
在与溶解试验同样的试验条件下进行溶胀试验。在一定的时间间隔内从溶解介质中取出片剂，再用配置了图像分析系统的视频显微镜测定它们的体积和不同层的尺寸。试验结果汇集在表2中。
表2
溶胀时间(小时) 体积(第二层+第三层)，％ 第一层体积，％
0 100.0 100.0
0.5 142.0 211.1
1 152.7 271.0
1.5 175.2 302.6
2 161.8 399.5
3 182.7 483.7
4 196.0 534.0
5 199.4 609.8
6 195.7 727.9
7 166.8 809.9
8 138.9 851.0
10 139.9 937.5
可以看到在这些片剂中，第一层的体积明显增加，直至达到起始体积的9倍。如果涉及其他两层(第二层和第三层)的体积增加，这种现象非常明显，它们的体积累积溶胀直到约2倍。另外，第一层体积增加的速度明显高于其他两层。
实施例2
制备一批如图1和2中所示的片剂(10000片)，其中含有阿夫唑嗪盐酸盐活性物质。
2A：制备含有活性物质的颗粒
根据与实施例1A中所描述的方法制备颗粒，它用于制备图1中的第二层，该层含有7.5毫克阿夫唑嗪盐酸盐，具有下述单元组成：阿夫唑嗪盐酸盐                     7.5毫克甘露醇                            10.00毫克羟丙基甲基纤维素USP 2208          10.00毫克聚乙烯吡咯烷酮                     3.20毫克微晶纤维素                        65.00毫克硬脂酸镁                           1.00毫克胶体二氧化硅                       1.25毫克总计                              97.95毫克
2B：制备可溶胀的第一层所用的颗粒
根据实施例1B中描述的方法制备得到10000溶胀层(图1第一层)需要量的颗粒，每一层具有下述百分组成：羟丙基甲基纤维素                  79.75％氢化蓖麻油                        13.50％乙基纤维素                         5.00％铁氧化物                        0.25％硬脂酸镁                        1.00％胶体二氧化硅                    0.50％总计                          100.00％
2C：制备构成第三层3的颗粒
根据实施例1C中描述的方法制备得到10000屏障层(图1第三层)需要量的颗粒，每一层具有下述百分组成：羟丙基甲基纤维素               76.00％氢化蓖麻油                     18.60％聚乙烯吡咯烷酮                  3.15％黄色铁氧化物                    0.10％硬脂酸镁                        1.45％胶体二氧化硅                    0.70％总计                          100.00％
2D：制备具有三层的片剂(采用压制)
将实施例2A、2B和2C得到的颗粒装到旋转压机的三个加料斗中，它们分别是第一层的量为100毫克颗粒，其厚度为1.75毫米；第二层的量为97.95毫克含有活性物质的颗粒(相应于7.5毫克阿夫唑嗪盐酸盐)，而第三层的量为150毫克，厚度为约3.3毫米。在根据上述说明进行操作时，生产出具有三层的片剂，其平均重量为347.95毫克，含有7.5毫克活性物质。
2E：溶解试验
根据实施例1E中描述的方法进行了溶解试验。试验结果汇集在表3中。
表3
时间(小时)  释放％
1  15.1
2  24.4
4  37.7
6  48.0
8  57.6
10  66.0
12  74.2
14  82.2
16  89.1
18  94.8
20  98.6
可以看到在约20小时内活性物质可以控制释放。
2F：溶胀试验
根据实施例1F中描述的方法进行溶胀试验。试验结果汇集在表4中。
表4
膨胀时间(小时) 体积(第二层+第三层)，％ 第一层体积，％
     0        100.0     100.0
    0.5        137.6     233.2
     1        142.3     305.1
    1.5        150.4     338.5
     2        142.3     412.4
     3        167.1     435.2
   4    139.2     526.5
   6    132.0     665.0
   8    129.9     715.1
可以看到在这些制备的片剂中，第一层的体积明显增加，直至达到起始体积的7倍。第二层和第三层的体积增加直到1.5倍。另外，第一层体积增加的速度比其他两层高得多。
实施例3
制备一批片剂(10000片)，其中含有阿夫唑嗪盐酸盐活性物质。
3A：制备含有活性物质的颗粒
根据与实施例1A中所描述的方法制备颗粒，它用于制备第二层，该颗粒含有10.0毫克阿夫唑嗪盐酸盐，具有下述单元组成：阿夫唑嗪盐酸盐               10.0毫克甘露醇                       10.00毫克羟丙基甲基纤维素             10.00毫克聚乙烯吡咯烷酮                3.20毫克微晶纤维素                   65.00毫克硬脂酸镁                      1.00毫克胶体二氧化硅                  1.25毫克总计                        100.45毫克
3B：制备可溶胀的第一层所用的颗粒
根据所描述的方法制备得到10000膨胀层(图1第一层)需要量的颗粒，每一层具有下述百分组成：羟丙基甲基纤维素                 75.00％山嵛酸甘油酯                     13.40％聚乙烯吡咯烷酮                    5.00％铁氧化物                          0.10％硬脂酸镁                          1.00％二氧化硅凝胶                      0.50％总计                            100.00％
3C：制备构成第三层3的颗粒
根据实施例1C中描述的方法制备得到10000屏障层(图1第三层)需要量的颗粒，每一层具有下述百分组成：羟丙基甲基纤维素                 76.00％氢化蓖麻油                       18.60％聚乙烯吡咯烷酮                    3.15％黄色铁氧化物                      0.10％硬脂酸镁                          1.45％胶体二氧化硅                      0.70％总计                            100.00％
3D：制备具有三层的片剂(采用压制)
将如实施例3A、3B和3C所描述得到的颗粒装到旋转压机的三个加料斗中，它们分别是第一层的量为100毫克颗粒；第二层的量为100.45毫克含有活性物质的颗粒，而第三层的量为150毫克。在根据上述说明进行操作时，生产出具有三层的片剂，其平均重量为350.45毫克，含有10.0毫克活性物质。
3E：溶解试验
根据实施例1E中描述的方法进行了溶解试验。试验结果汇集在表5中。
表5
时间(小时) 释放％
 1  19.0
 2  27.8
 4  41.7
 6  53.4
 8  64.7
 10  75.6
 12  84.6
 14  90.9
 16  95.1
 18  97.8
 20  99.4
在约18小时内活性物质可控制释放。
3F：溶胀试验
根据实施例1F中描述的方法进行溶胀试验。
试验结果汇集在表6中。
表6
膨胀时间(小时) 体积(第二层+第三层)，％ 第一层体积，％
     0        100.0     100.0
    0.5        124.0     231.8
     1        130.5     297.0
     2        108.5     387.0
     3        115.2     448.8
   4     131.3     517.2
   5     124.7     554.5
   6     137.0     601.1
   8     106.6     740.5
可以看到在这些制备的片剂中，第一层膨胀体积明显增加，直至达到起始体积的7倍。第二层和第三层的体积与起始体积相比仅增加30-40％。另外，第一层体积增加的速度比其他两层高得多。
实施例4
制备一批以阿夫唑嗪盐酸盐为主要成分的片剂(5000片)。
4A：制备含有活性物质的颗粒
根据下述方法制备颗粒，它用于制备图1中的第二层，该层含有10.0毫克阿夫唑嗪盐酸盐，具有下述单元组成：阿夫唑嗪盐酸盐                            10.0毫克乳糖                                      60.30毫克羟丙基甲基纤维素USP 2208                  25.00毫克聚乙烯吡咯烷酮                             3.20毫克硬脂酸镁                                   1.00毫克胶体二氧化硅                               0.50毫克总计                                      100.00毫克
该生产方法是将需要量的活性物质、乳糖、聚乙烯吡咯烷酮和羟丙基甲基纤维素混合制成颗粒；用纯净水均匀地润湿均匀的粉末混合物，然后在空气流化床中在40-45℃进行干燥直至达到预定的残留湿度百分数。干燥的颗粒经标定后放到有硬脂酸镁和胶体二氧化硅的粉末混合器中，再混合直至达到均匀。
4B：制备可溶胀的并形成屏障层的第一层和第三层所用的颗粒
制备得到10000可溶胀并形成屏障的层(图1第一层和第三层)所需要量的颗粒，每一层具有下述百分组成：羟丙基甲基纤维素USP 2208            40.00％乳糖                                39.75％山嵛酸甘油酯                        13.50％黄色铁氧化物                         0.25％聚乙烯吡咯烷酮                       5.00％硬脂酸镁                             1.00％胶体二氧化硅                         0.50％总计                               100.00％
该制备方法是将需要量的羟丙基甲基纤维素、乳糖、山嵛酸甘油酯、聚乙烯吡咯烷酮和铁氧化物混合制备成颗粒；使用纯净水润湿均匀的粉末混合物。均匀润湿的物料在40-45空气流化床中进行干燥。干燥直到预定湿度百分数的颗粒经标定后放到有硬脂酸镁和胶体二氧化硅的粉末混合器中混合，直至达到均匀。
4C：制备具有三层的片剂(采用压制)
将得到的颗粒装到能够生产三层片剂的旋转多层压机的三个加料斗中。在第一个和第三个加料斗中加4B中描述的颗粒；在第二个加料斗中加入根据4A描述的颗粒。
多层压机配置了直径为8毫米的带坡口的平的圆形模冲。调整该机器以便生产出具有三层的片剂，其第一层或第三层的第一个量是100毫克，厚度为约1.7毫米，第二个量是100毫克含有活性物质的颗粒，而第一层或第三层的第三个量是100毫克，厚度为约1.7毫米。在根据上述说明进行操作时，生产出具有三层的片剂，其平均重量为300毫克，含有10.0毫克阿夫唑嗪盐酸盐。
实施例5
制备一批以阿夫唑嗪盐酸盐为主要成分的片剂(5000片)
5A：制备含有活性物质的颗粒
根据实施例4A描述的方法制备颗粒，这种颗粒用于制备图1的第二层，其含有15毫克阿夫唑嗪盐酸盐，具有下述单位组成：阿夫唑嗪盐酸盐               15.00毫克乳糖                         55.30毫克羟丙基甲基纤维素USP 2208     25.00毫克聚乙烯吡咯烷酮                3.20毫克硬脂酸镁                      1.00毫克胶体二氧化硅                  0.50毫克总计                        100.00毫克
5B：制备可溶胀的并形成屏障层的第一层和第三层所用的颗粒
制备10000层可溶胀的并形成屏障的层(图1第一层和第三层)所需要量的颗粒，每一层相应于实施例4B中描述的组成与生产方法。
5C：制备具有三层的片剂(采用压制)
以上述方式操作(实施例4C)，用实施例5A和5B中描述的颗粒得到具有三层的片剂，其中含有15.0毫克活性物质。
实施例6
制备一批以阿夫唑嗪盐酸盐为主要成分的片剂(5000片)。
6A：制备含有活性物质的颗粒
根据下述方法制备颗粒，它用于制备图1中的第二层，该层含有10毫克阿夫唑嗪盐酸盐，具有下述单元组成：阿夫唑嗪盐酸盐                   10.0毫克微晶纤维素                       33.80毫克甘露醇                           10.00毫克羟丙基甲基纤维素USP 2208         40.00毫克聚乙烯吡咯烷酮                    5.00毫克硬脂酸镁                          1.00毫克胶体二氧化硅                      0.20毫克总计                            100.00毫克
该生产方法是将需要量的活性物质、纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、甘露醇和羟丙基甲基纤维素混合制成颗粒；用纯净水均匀地润湿均匀的粉末混合物，然后在空气流化床中在40-50进行干燥直至达到预定的残留湿度百分数。干燥的颗粒经标定后放到有硬脂酸镁和胶体二氧化硅的粉末混合器中，再混合直至达到均匀。
6B：制备可溶胀的并形成屏障层的第一层和第三层所用的颗粒
制备10000可溶胀的并形成屏障的层(图1第一层和第三层)所需要量的颗粒，每一层相应于具有下述的百分组成：羟丙基甲基纤维素USP 2208         45.00％乳糖                             28.60％微晶纤维素                       20.00％黄色铁氧化物                      0.20％聚乙烯吡咯烷酮                    5.00％硬脂酸镁                           1.00％胶体二氧化硅                       0.20％总计                             100.00％
该制备方法与实施例4B相同，加入微晶纤维素，代替山嵛酸甘油酯。
6C：制备具有三层的片剂(采用压制)
以上述方式操作(实施例4C)，这些层的每一层都用100毫克实施例6A和6B中描述的颗粒得到具有三层的片剂，其中含有10.0毫克活性物质，第一层和第三层的厚度约1.8毫米。
实施例7
制备一批以阿夫唑嗪盐酸盐为主要成分的片剂(5000片)。
7A：制备含有活性物质的颗粒
根据下述方法制备颗粒，它用于制备图1中的第二层，该层含有15毫克阿夫唑嗪盐酸盐，还具有下述单元组成：阿夫唑嗪盐酸盐               15.0毫克微晶纤维素                   28.80毫克甘露醇                       10.00毫克羟丙基甲基纤维素USP 2208     40.00毫克聚乙烯吡咯烷酮                5.00毫克硬脂酸镁                      1.00毫克胶体二氧化硅                  0.20毫克总计                        100.00毫克
该生产方法与实施例6A相同。
7B：制备可溶胀的并形成屏障的第一层和第三层所用的颗粒
制备10000可溶胀的并形成屏障的层(图1第一层和第三层)所需要量的颗粒，每一层相应于实施例6B中描述的组成和生产方法。
7C：制备具有三层的片剂(采用压制)
以上述方式操作(实施例6C)，用实施例7A和7B中描述的颗粒得到具有三层的片剂，其中含有15.0毫克活性物质。
实施例8
制备一批以阿夫唑嗪盐酸盐为主要成分的片剂(5000片)。
8A：制备含有活性物质的颗粒
制备颗粒，它用于制备图1中的第二层，该层含有10毫克阿夫唑嗪盐酸盐，具有与实施例6A描述的相同组成，并根据同样的方法进行制备。
8B：制备可溶胀的并形成屏障层的第一层和第三层所用的颗粒
制备10000可溶胀的并形成屏障的层(图1第一层和第三层)所需要量的颗粒，每一层相应于具有下述的百分组成：羟丙基甲基纤维素USP 2208           35.00％乳糖                               34.50％微晶纤维素                         23.90％黄色铁氧化物                        0.40％聚乙烯吡咯烷酮                      5.00％硬脂酸镁                            1.00％胶体二氧化硅                        0.20％总计                              100.00％
制备方法与实施例6B相同。
8C：制备具有三层的片剂(采用压制)
将得到的颗粒装到能够生产三层片剂的旋转多层压机的三个加料斗中。在第一个和第三个加料斗中加入8B中描述的颗粒；在第二个加料斗中加入根据8A描述的颗粒。
多层压机配置了直径为8毫米的带坡口的平的圆形模冲。调整该机器以便生产出具有三层的片剂，其外层是100毫克和150毫克实施例8B描述的颗粒，其厚度分别相应于一层为约1.7毫米，另外一层为约2.7毫米。内层由100毫克含有活性物质的颗粒(相当于10.0毫克阿夫唑嗪盐酸盐)组成。根据实施例7C所述的方法操作时，得到具有三层的片剂，其平均重量为350毫克，含有10.0毫克阿夫唑嗪盐酸盐。
实施例9
制备一批以阿夫唑嗪盐酸盐为主要成分的片剂(5000片)。
9A：制备含有活性物质的颗粒
制备颗粒，它用于制备图1中的第二层，该层含有15毫克阿夫唑嗪盐酸盐，具有与实施例7A描述的相同组成，并根据同样的方法进行制备。
9B：制备可溶胀的并形成屏障层的第一层和第三层所用的颗粒
制备10000可溶胀的并形成屏障的层(图1第一层和第三层)所需要量的颗粒，每一层相应于实施例8B描述的组成和制备方法。
9C：制备具有三层的片剂(采用压制)
以上述方式操作(实施例8C)，用100毫克实施例9A所描述的颗粒，外层为100毫克和150毫克在实施例9B中描述的颗粒，其厚度分别相应于一层约1.8毫米，而另外一层为约2.7毫米，得到具有三层的片剂，该片剂含有15.0毫克活性物质，平均重量为350毫克。
实施例10
制备一批以阿夫唑嗪盐酸盐为主要成分的片剂(5000片)。
10A：制备含有活性物质的颗粒
制备颗粒，它用于制备图1中的第二层，该层含有7.5毫克阿夫唑嗪盐酸盐，具有与实施例2A描述的相同组成，并根据同样的方法进行制备。
10B：制备可溶胀的并形成屏障层的第一层和第三层所用的颗粒
制备10000可溶胀的并形成屏障的层(图1第一层和第三层)所需要量的颗粒，每一层相应于实施例4B描述的组成和制备方法：
10C：制备具有三层的片剂(采用压制)
以上述方式操作(实施例8C)，用100毫克实施例10A所描述的颗粒，外层为100毫克和150毫克在实施例10B中描述的颗粒，其厚度分别相应于一层约1.8毫米，而另外一层为约2.7毫米，得到具有三层的片剂，该片剂含有7.5毫克活性物质，平均重量为350毫克。
实施例11
制备一批以阿夫唑嗪盐酸盐为主要成分的片剂(5000片)。
11A：制备含有活性物质的颗粒
使用与实施例4A中描述的相同组成，并根据同样的方法制备颗粒，该颗粒含有10.0毫克阿夫唑嗪盐酸盐。
11B：制备构成可溶胀第一层的颗粒
制备10000可溶胀层所需要量的颗粒，每一层相应于实施例4B中描述的组成和制备方法：
11C：制备具有二层的片剂(采用压制)
以上述方式操作(实施例8C)，将所得到的颗粒、100毫克实施例10A中所描述的颗粒、用于外层的150毫克实施例10B中所描述的颗粒加入能够生产出具有两层片剂的旋转多层压机的两个加料斗中。

Claims (18)

1、控制阿夫唑嗪盐酸盐释放到接近胃-肠道段的口服药物片剂，其特征在于它组成如下：
a)第一层1，该层具有的性质是与含水的生物液体接触时显著而又快速地溶胀，所述的层是由含有亲水聚合物的混合物或颗粒经压制制成的，该聚合物的量为该层重量的5.0-90％，优选地为10-85％，
b)与第一层相邻的或重叠在第一层上的第二层2，它输送阿夫唑嗪盐酸盐，这层用亲水聚合物和其他辅助物质配制，以便达到具有合适的可压缩性质和能够在预定的时间间隔内释放阿夫唑嗪盐酸盐，
c)任选地在第二层上采用压制与涂敷得到第三层3，该层一般具体地由亲水聚合物构成，这种聚合物发生胶凝和/或溶胀后可能或许被侵蚀，该层具有调节从第二层释放阿夫唑嗪盐酸盐的屏障作用，第三层主要是使活性物质非常不容易渗透通过。
2、根据权利要求1所述的片剂，其特征在于为了有利于快速溶胀，这些层中至少一层是由亲水的产品和/或赋形剂构成。
3、根据权利要求2所述的片剂，其特征在于亲水的赋形剂属于‘超分解’的赋形剂组中，该组包括交联的聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素，其分子量是1000-1000000，交联的羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉及其盐、二乙烯苯-甲基丙烯酸钾共聚物。
4、根据权利要求2或3中任一权利要求所述的片剂，其特征在于亲水的赋形剂以该层总重量计是1-50％，优选地是10-30％。
5、根据权利要求1-4中任一权利要求所述的片剂，其特征在于第三层具有与第一层相同的组成和同样的功能特性。
6、根据权利要求5所述的片剂，其特征在于第一层与第三层不同之处在于它们涂在第二层上的量以及它们的厚度。
7、根据权利要求1-6中任一权利要求所述的片剂，其特征在于与含水液体接触时，该片剂这些层中的至少一层的体积与起始体积相比在2小时后增加1.5倍，优选地至少3倍。
8、根据权利要求17中任一权利要求所述的片剂，其特征在于亲水的聚合物质选自包括下述物质的组中：羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素，其分子量是1000-4000000、羟丙基纤维素，其分子量是2000-2000000、羧乙烯基纤维素、脱乙酰壳多糖、甘露聚糖、半乳甘露聚糖、黄原胶、角叉菜胶、直链淀粉、藻蛋白酸，它们的盐与衍生物、果胶、丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、丙烯酸/甲基丙烯酸共聚物、聚酐、聚氨基酸、聚(甲基乙烯基醚/马来酸酐)、聚乙烯醇、葡聚糖、硬葡聚糖、羧甲基纤维素及其衍生物、乙基纤维素、甲基纤维素以及一般亲水纤维素衍生物。
9、根据权利要求1所述的片剂，其特征在于含有活性物质的第二层是由5-90％(重量)，优选地是10-85％(重量)亲水聚合物组成。
10、根据权利要求1-9中任一权利要求所述的片剂，其特征在于第三层含有阿夫唑嗪盐酸盐。
11、根据权利要求1-10中任一权利要求所述的片剂，其特征在于在片剂中输送的阿夫唑嗪盐酸盐的量是2.5-50毫克。
12、根据权利要求1-11中任一权利要求所述的片剂，其特征在于为了有利于这些层中的一层快速溶胀，使用表面活性剂组的物质，如月桂基硫酸钠、蓖麻醇酸钠、十四烷基硫酸钠、二辛基硫代琥珀酸钠、cetomacrogol、poloxamere、单硬脂酸甘油酯、聚山梨酯、脱水山梨糖醇单月桂酸酯、卵磷脂或任何其他药学上可接受的表面活性剂。
13、根据权利要求1-12中任一权利要求所述的片剂，其特征在于为了有利于水和/或含水流体渗透到各个层中，使用亲水稀释剂，如甘露醇、乳糖、不同来源的淀粉、山梨糖醇、木糖醇、微晶纤维素和/或通常有利于水或含水流体渗透到药物制剂中的物质。
14、根据权利要求1-13中任一权利要求所述的片剂，其特征在于为了延缓水和/或含水流体渗透到含有活性物质的第二层中与渗透到第一层和第三层中，使用疏水稀释剂，如单硬脂酸甘油酯、棕榈酸酯、氢化植物油、蜡、单-、双-或三取代甘油酯。
15、根据权利要求1-14中任一权利要求所述的片剂，其特征在于该片剂不同的层可以有不同厚度，从0.2毫米至8毫米，优选地是1毫米至4毫米。
16、根据权利要求1-15中任一权利要求所述的片剂，其特征在于为了得到该片剂所施加的压力是7-50千牛顿。
17、根据权利要求1-16中任一权利要求所述的片剂，其特征在于片剂覆盖一层可以含有阿夫唑嗪盐酸盐的包膜。
18、含有一种或多种根据权利要求1-17中任一权利要求所述片剂的药物组合物。
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