SK284388B6 - Tableta s riadeným uvoľňovaním alfuzosínhydrochloridu - Google Patents

Abstract

Farmaceutická tableta určená na orálne podávanie s riadeným uvoľňovaním alfuzosínhydrochloridu do proximálnych oblastí gastrointestinálneho traktu, ktorá pozostáva z: a) prvej vrstvy 1 so schopnosťou napučiavať rýchlo a vo veľkom rozsahu pri styku s vodnými biologickými tekutinami, ktorá sa vyrába lisovaním zmesi alebo granulátu obsahujúceho hydrofilné polyméry v množstve 5,0 až 90 % a výhodne 10 až 85 % z hmotnosti vrstvy, b) druhej vrstvy 2 priliehajúcej k prvej vrstve, pričom táto vrstva obsahuje alfuzosínhydrochlorid a je formulovaná s hydrofilnými polymérmi a ďalšími pomocnými činidlami s cieľom prepožičať preparátu stlačiteľnosť a umožniť uvoľňovanie alfuzosínhydrochloridu vo vopred stanovenom čase, c) voliteľne tretej vrstvy 3 získanej nalisovaním na vrstvu 2, v zásade pozostávajúcej z hydrofilných polymérov, ktoré gélujú a/alebo napučiavajú, voliteľne môžu byť odbúrateľné a majú funkciu bariéry modifikujúcej uvoľňovanie alfuzosínhydrochloridu z vrstvy 2, pričom je vrstva 3 predovšetkým vysoko nepriepustná pre aktívnu látku.ŕ

Description

Oblasť techniky

Vynález sa týka tablety s riadeným uvoľňovaním alfuzosínhydrochloridu a farmaceutickej kompozície obsahujúcej jednu alebo viac tabliet.

Doterajší stav techniky

Alfuzosínhydrochlorid jc aktívna látka známa na liečenie benígnej hypertrofie prostaty. Existuje veľa informácií a experimentálnych prác týkajúcich sa aktivity tohto produktu. Zvlášť veľa je údajov o jeho biologickej dostupnosti a farmakokinetike aktívnej látky. Je to veľmi aktívna látka s relatívne krátkym polčasom a intenzívnejšou absorpciou na úrovni dvanástnik-lačník, ale v črevnom trakte rozsah tejto absorpcie klesá. Preto sa na optimalizáciu účinku musí podávanie alfuzosínhydrochloridu v podobe obvyklých tabliet (s rýchlym rozkladom a rozpúšťaním) opakovať niekoľkokrát denne. Z týchto dôvodov je alfuzosínhydrochlorid vhodný na výrobu farmaceutického preparátu s riadeným uvoľňovaním v proximálnych horných častiach traktu (dvanástnik a lačník).

V posledných rokoch sa na poli farmácie dosiahol veľký pokrok pri výrobe stále zlepšovaných systémov na uvoľňovanie aktívnych látok, schopných uvoľňovať aktívne látky, ktoré sú prenášané samé osebe, v súlade s kinetikou a spôsobmi uvoľňovania plánovanými tak, aby umožňovali optimálny terapeutický účinok.

Prípravky s riadeným uvoľňovaním (alebo s oneskoreným účinkom) sú charakteristické tým, že transportujú podstatne väčšie množstvo medicinálneho výrobku ako bežné farmaceutické prípravky, čím umožňujú zjednodušené dávkovanie. To znamená, že počet denných dávok klesá z dvoch, troch alebo viacerých na iba jedno podanie farmaceutického výrobku (alebo terapeutického systému) schopného zaistiť dostatočné pokrytie dennej terapeutickej potreby.

Preparáty tohto typu sa používajú a predávajú už dlho a za zmienku stoja predovšetkým tieto: chronoidy, mikrotobolky a mikromatrice, tablety druhovo označované ako tablety s oneskoreným účinkom, acidorezistentné (gastrorezistentné) tablety a zložitejšie prípravky ako hydrofilné matrice, ktoré sa rozkladajú a/alebo napučiavajú. Teraz sa vyrábajú sofistikovanejšie terapeutické systémy ako napríklad tzv. „kontajnerové“ systémy a systémy Geomatrix^R opísané v patentoch USA 4 839 177 a 5 422 123.

Väčšina týchto nových terapeutických systémov je schopná uvoľňovať aktívne látky sme osebe (spontánne) prenášané pri konštantnej rýchlosti (to znamená kinetikou nultého rádu) až do úplného uvoľnenia aktívnej látky, nezávisle od pH gastrointestinálneho traktu a preto rovnomerne v celom gastrointestinálnom trakte. Z toho vyplýva, že tieto systémy je možné široko používať na podávanie medicinálnych výrobkov, ktoré sú rovnomerne absorbované v gastrointestinálnom trakte. Tieto farmaceutické systémy však majú veľké nevýhody v prípade, že by sa aktívne látky transportovali samé osebe, tak ako alfuzosín s intenzívnejšou absorpciou na úrovni dvanástnik-lačník, ktorý potom v trakte klesá. V tomto prípade sa skutočne môže absorbovať len veľmi obmedzené množstvo transportovanej látky a takto prejaviť žiadanú terapeutickú aktivitu, zatiaľ čo väčšina medicinálneho výrobku uvoľneného farmaceutickým prípravkom sa nemôže absorbovať, pretože v nižších partiách gastrointestinálneho traktu sú biologické bariéry relatívne neschopné umožniť priechod medicinálneho výrobku.

Podstata vynálezu

Predmetom tohto vynálezu je tableta s riadeným uvoľňovaním alfuzosínhydrochloridu, ktorá nemá uvedené nedostatky.

Vynález sa týka farmaceutickej tablety obsahujúcej dve alebo tri vrstvy, vyznačujúca sa tým, že má nasledujúcu štruktúru:

a) prvá vrstva 1 charakterizovaná rýchlym napučiavaním vo veľkom rozsahu pri styku s vodnými biologickými tekutinami, ktorá sa pripravuje stlačením zmesi alebo granulátu obsahujúcich hydrofilné polyméry v množstve od 5,0 do 90 % a výhodne od 10 do 85 % hmotnostných vztiahnuté na hmotnosť vrstvy,

b) druhá vrstva 2 priľahlá k prvej vrstve, v ktorej je obsiahnutý alfuzosínhydrochlorid, pričom táto vrstva je formulovaná s hydrofilnými polymérmi a ostatnými pomocnými látkami, aby sa preparátu dodala vhodná stlačiteľnosť a umožnilo sa uvoľňovanie alfuzosínhydrochloridu vo vopred určenej časovej perióde,

c) a prípadne tretia vrstva 3 získaná stlačením a aplikovaná na vrstvu 2, všeobecne pozostávajúca predovšetkým z hydrofilných polymérov, ktoré gélujú a/alebo napučiavajú a ktoré potom môžu byť prípadne rozložené, a má funkciu bariéry upravujúcej uvoľňovanie alfuzosínhydrochloridu z vrstvy 2, pričom vrstva 3 je predovšetkým vysoko nepriepustná pre aktívnu látku.

Vynález je charakterizovaný tým, že pri styku so žalúdočnými šťavami a po rýchlom a veľkom napučaní aspoň jednej z vrstiev 1 a 3, takisto ako veľkým napučaním vrstvy 2, farmaceutický preparát veľmi zväčšuje svoj objem; preto zostáva farmaceutický preparát dlhšie v žalúdku. Týmto spôsobom môže byť väčšina obsiahnutého alfuzosínhydrochloridu riadene absorbovaná v tej časti gastrointestinálneho traktu, ktorý má najväčšiu absorpčnú kapacitu.

Vrstvy 1 a 3 môžu mať totožné zloženie a rovnaké funkčné vlastnosti, alebo môžu mať rôzne zloženie a rôzne vlastnosti.

Keď majú vrstvy 1 a 3 rovnaké funkčné vlastnosti a zloženie, môžu sa odlišovať množstvom a hrúbkou vrstiev nanesených na vrstvu 2.

Najmenej jedna z vrstiev 1 a 3 funguje ako bariéra, to znamená, že predovšetkým neprepúšťa alfuzosínhydrochlorid obsiahnutý vo vrstve 2 a najmenej jedna z vrstiev sa vyznačuje tým, že rýchlo napučiava, to znamená, že rýchlo zväčšuje svoj objem.

Iné uskutočnenie farmaceutického prípravku sa vyznačuje tým, že tableta s troma vrstvami je tvorená z prvej vrstvy 1 už opísanej, to znamená, že jej jedinou úlohou je veľmi zväčšiť svoj objem v styku s vodnými kvapalinami, druhej vrstvy 2 obsahujúcej časť alfuzosínhydrochloridu, ktorý sa musí uvoľniť vo vopred stanovenom čase a tretej vrstvy 3, v ktorej je obsiahnuté trocha alfuzosínhydrochloridu, formulovaného tak, že môže byť uvoľňovaný bezprostredne po kontakte so žalúdočnými šťavami.

Množstvo alfuzosínhydrochloridu v tablete kolíše v rozsahu 2,5 a 50 mg.

Polyméme látky použité vo vrstvách 1 a 3, ktoré je možné použiť aj vo vrstve 2, sú biokompatibilné a majú hydrofilné vlastnosti. Sú pomaly rozpustné a/alebo pomaly gélujú, a/alebo rýchlo napučiavajú vo vodných kvapalinách rôznou rýchlosťou a potom ich je možné voliteľne rozložiť; volia sa z nasledujúcich skupín: hydroxymetylcelulóza, hydroxyetylcelulóza, hydroxypropylmetylcelulóza, s molekulovou hmotnosťou od 1 000 do 4 000 000, hydroxypropylcelulóza s molekulovou hmotnosťou od 2 000 do 2 000 000, karboxyvinylové polyméry,

SK 284388 Bé chitosany, manány, galaktomanány, xantáty, karagénany, amylóza, algínová kyselina, jej soli a deriváty, pektíny, akryláty, metakryláty, kopolyméry kyseliny akrylovej a metakrylovej, polyanhydridy, polyaminokyseliny, polyméry na báze metylvinyléterov a maleinanhydridu, polyvinylalkoholy, glukány, skleroglukány, karboxymetylcelulóza a jej deriváty, etylcelulóza, metylcelulóza a všeobecne hydrofilné deriváty celulózy.

Obsah hydrofilných polymérov býva v rozsahu od 5 do 90% z celkovej hmotnosti vrstvy, ale výhodne od 10 do 85 % a najvýhodnejšie od 10 do 80 %.

S cieľom podporiť rýchle a veľké zväčšenie objemu farmaceutického prípravku, je možné pri príprave vrstiev 1 a 3 s už uvedenými hydrofilnými polymérmi použiť hydrofilné výrobky a/alebo excipienty (vehikulá a riedidlá) schopné podporiť zmáčanie vrstiev a tým umožniť interakciu medzi zložkami uvedenej vrstvy a biologickými tekutinami, s ktorými vrstva prichádza do styku. Tieto hydrofilné excipienty sú prednostne vybrané zo skupín tzv. „excipientov s urýchleným rozpadom“, ktoré zahŕňajú zosietený polyvinylpyrolidón, hydroxypropylcelulózu a hydroxypropylmetylcelulózu s molekulovou hmotnosťou od 1 000 do 1 000 000, sieťovanú sodnú soľ karboxymetylcelulózy, karboxymetylovaný škrob a jeho soli a kopolymér divinylbenzén/metakrylát draselný.

Táto látka predstavuje od 1 do 50 % hmotnostných a výhodne od 10 do 30 %.

Okrem toho je možné použiť povrchovo aktívne prostriedky (aniónaktívne, katiónaktívne, neionogénne), ktoré tým, že uľahčujú zmáčanie, umožňujú rýchlejšiu interakciu medzi rozpúšťacím médiom (alebo žalúdočnou tekutinou) a tabletou, a tým umožňujú oveľa rýchlejšie zmáčanie a napučiavanie farmaceutického preparátu, zvlášť vrstvy, v ktorej je táto zložka modifikujúca hydratáciu uplatnená. Zo skupiny látok vyznačujúcich sa týmito vlastnosťami je na mieste spomenúť výrobky ako je laurylsulfát sodný, ricínoleát sodný, tetradecylsulfát sodný, dioktylsulfosukcinát sodný, cetomagrogol, poloxamér, glycerylmonostearát, polysorbáty, sorbitanmonolaurát, Iecitíny alebo ktorýkoľvek iný farmaceutický prijateľný povrchovo aktívny prostriedok.

Navyše je možné použiť ďalšie činidlá upravujúce hydratáciu, vybrané z nasledujúcich skupín látok:

- hydrofilné riedidlá ako je manit, laktóza, škroby rôzneho pôvodu, sorbit, xylit, mikrokryštalická celulóza a/alebo látky, ktoré všeobecne podporujú prenikanie vody alebo vodných tekutín do farmaceutických prípravkov,

- hydrofóbne riedidlá ako je glycerylmonostearát, palmitany, hydrogenovaná alebo nehydrogenované rastlinné oleje ako je hydrogenovaný ricínový olej, vosky, mono-, di-, alebo trisubstituované glyceridy, na spomalenie prenikania vody alebo vodných tekutín do farmaceutického preparátu.

Technická príprava tabliet môže vyžadovať pridanie:

- mazív ako stearát horečnatý, stearová kyselina, glycerylmonostearát, polyoxyetylénglykoly s molekulovou hmotnosťou od 400 do 7 000 000, hydrogenovaný ricínový olej, glycerylbehenát, mono-, di- alebo trisubstituované glyceridy,

- Teologických prísad ako je koloidný oxid kremičitý alebo akýkoľvek iný oxid kremičitý,

- spájadiel, pufrov, absorpčných činidiel rovnako ako akýchkoľvek ďalších farmaceutický prijateľných prísad.

Tablety podľa vynálezu sa môžu vyrábať nasledovne:

Prášky a/alebo granuláty sa miešajú s použitím bežných výrobných technológií, teda spôsobmi, ktoré sa môžu hneď previesť do priemyselného rozsahu.

Farmaceutická tableta obsahujúca dve alebo tri vrstvy sa získa tabletovacími spôsobmi, ktoré sú bežne používané a známe odborníkom.

Tablety sa napríklad môžu vyrábať s použitím rotorových lisov schopných vyrábať viacvrstvové tablety.

Normálne sa používa pracovný tlak v rozsahu 7 až 50 kN a pri výrobnom spôsobe, ktorý bude podrobnejšie opísaný v nasledujúcich príkladoch, a získajú sa tablety obsahujúce dve alebo tri vrstvy valcovitého, šošovkovitého, guľového alebo vajcovitého tvaru, ktoré sa ľahko podávajú a prehítajú.

V závislosti od množstva obsiahnutej aktívnej látky môžu mať všetky vrstvy rozdielne hrúbky v rozsahu 0,2 až 8 mm, ale výhodne od 1 do 4 mm.

V tomto farmaceutickom prípravku sa tiež môže použiť povlak z polymémeho materiálu, ktorého úlohou je jednoduchá ochrana povrchu tablety alebo spomalenie začiatku uvoľňovania aktívnej látky obsiahnutej vo farmaceutickom prípravku. Povlak môže byť rozpustný v kyslom roztoku alebo alternatívne priepustný tak, aby umožnil aktiváciu tablety (uvoľňovanie aktívnej látky) až po vopred stanovenej časovej lehote.

V inom uskutočnení tohto vynálezu sa môže použiť rozpustný povlak obsahujúci alfuzosínhydrochlorid, ktorý umožní bezprostredné uvoľňovanie časti aktívnej látky pri styku so žalúdočnými šťavami.

Povlak sa môže nanášať štandardnými spôsobmi známymi odborníkom s použitím organických alebo vodných roztokov.

Pri styku so žalúdočnými šťavami a/alebo tekutinami gastrointestinálneho traktu tablety rýchlo zväčšujú svoj objem. Zväčšenie objemu môže byť vopred určené a obmedzené na jedinú vrstvu alebo na niekoľko vrstiev tablety; toto zväčšenie objemu, rovnako ako jeho rýchlosť, sa môžu monitorovať a presne vyhodnocovať priamym meraním alebo videomikroskopom napojeným na počítač. Meranie sa uskutočňuje podľa špeciálneho videoanalytického programu.

Pre tabletu je charakteristické, že objem najmenej jednej z vrstiev za dve hodiny vzrastie 1,5-krát a výhodne aspoň 3-krát v pomere k pôvodnému objemu.

Týmto spôsobom je možné in vitro študovať správanie rôznych preparátov opísaných v príkladoch tejto prihlášky a tak konštruovať farmaceutické prípravky schopné dosiahnuť požadované morfologické vlastnosti a optimalizovať prípravu každej z uvedených vrstiev tak, aby sa získalo morfologické chovanie vyhovujúce požadovanému cieľu. Tento typ analýzy umožňuje modelovať in vivo chovanie farmaceutického preparátu v kontakte s biologickými tekutinami. Tiež je možné programovať uvoľňovanie aktívnej látky obsiahnuté vo farmaceutickom preparáte v priebehu stanovenej časovej lehoty.

Farmaceutické zloženie tohto vynálezu môže byť vo forme tabliet, malých tabliet alebo želatínových toboliek obsahujúcich malé tablety.

Taktiež je možné v jednej farmaceutickej kompozícii spojiť najmenej dve malé tablety. Môžu sa podávať v bežných obaloch, napríklad v oblátkových tobolkách alebo v želatínových tobolkách.

Pokiaľ farmaceutická kompozícia pozostáva z malých tabliet, každá z nich môže mať buď odlišné, alebo rovnaké zloženie.

Prehľad obrázkov na výkresoch

Obrázok 1 ukazuje uskutočnenie vynálezu na prípravu tablety s troma vrstvami ako už bolo opísané.

Obrázok 2 ukazuje štruktúru tablety pri zväčšenom objeme.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Úlohou nasledujúcich príkladov je ilustrovať tento vynález.

Príklad 1

Príprava šarže tabliet (5000 ks) na báze alfuzosínhydrochloridu.

A: Príprava granulátu obsahujúceho aktívnu látku

Pripraví sa granulát opísaným spôsobom, ktorý sa použije na prípravu vrstvy 2 obrázka 1 a obsahuje 10,0 mg alfuzosínhydrochloridu a má nasledujúce zloženie v hmotnostných jednotkách:

Alfuzosinhydrochlorid	10,00 mg
Manit	10,00 mg
Hydroxypropylmetylcelulóza USP 2208	10,00 mg
Polyvinylpyrolidón	3,20 mg
Mikrokryštalická celulóza	65,00 mg
Stearát horečnatý	1,00 mg
Koloidný oxid kremičitý	1,25 mg
Spolu	100,45 mg

Výrobný spôsob spočíva v príprave granulátu zmiešaním požadovaných látok: manitu, mikrokryštalickej celulózy a hydroxypropylmetylcelulózy. Rovnorodá prášková zmes sa rovnomerne navlhčí alkoholickým roztokom na báze 10 % (hmotnosť/objem) polyvinylpyrolidónu a potom sa suší na vopred stanovenú percentuálnu reziduálnu vlhkosť vo vzduchom fluidizovanom lôžku pri 40 - 45 °C. Usušený granulát sa kalibruje a umiestni v miešači práškov so stearátom horečnatým a koloidným oxidom kremičitým a mieša sa do dosiahnutia homogenity.

IB: Príprava granulátu tvoriaceho napučiavajúcu vrstvu 1

Pripravilo sa množstvo granulátu potrebné na vytvorenie 5 000 napučiavajúcich vrstiev označených ako vrstva 1 na obrázku 1, pričom každá vrstva mala nasledujúce percentuálne zloženie:

Hydroxypropylmetylcelulóza	79,75 %
Hydrogenovaný ricínový olej	13,50%
Žltý oxid železitý	0,25 %
Etylcelulóza	5,00 %
Stearát horečnatý	1,00%
Gél oxidu kremičitého (silikagél)	0,50 %
Spolu	100,00%

Proces prípravy spočíva v príprave granulátu, ktorý sa získa zmiešaním potrebného množstva hydroxypropylmetylcelulózy, hydrogenovaného ricínového oleja a oxidu železitého; homogénna prášková zmes sa navlhčí alkoholickým roztokom 10 % (hmotnosť/objem) etylcelulózy a rovnorodo navlhčená hmota sa suší vo vzduchom fluidizovanom lôžku pri 40 - 45 °C. Granulát, usušený na vopred ur čenú percentuálnu vlhkosť sa kalibruje a umiestni v miešači práškov so stearátom horečnatým a koloidným oxidom kremičitým a mieša sa do dosiahnutia homogenity.

IC: Príprava granulátu tvoriaceho tretiu vrstvu 3 s funkciou bariéry

Pripravilo sa množstvo granulátu potrebné na vytvorenie 5 000 bariérových vrstiev označených ako vrstva 3 na obrázku 1, pričom každá vrstva mala nasledujúce percentuálne zloženie:

Hydroxypropylmetylcelulóza	76,00 %
Hydrogenovaný ricínový olej	18,60%
Polyvinylpyrolidón	3,15 %
Žltý oxid železitý	0,10%
Stearát horečnatý	0,70 %
Koloidný oxid kremičitý	1,45 %

Spolu 100,00 %

Proces prípravy spočíva v zmiešaní potrebného množstva hydroxypropylmetylcelulózy, hydrogenovaného ricínového oleja a žltého oxidu železitého; homogénna prášková zmes sa navlhčí roztokom 10 % (hmotnosť/objem) polyvinylpyrolidónu v etanole a vlhká hmota sa suší vo vzduchom fluidizovanom lôžku pri 40 - 45 °C. Granulát, usušený na vopred určenú percentuálnu vlhkosť, sa kalibruje a umiestni v miešači práškov so stearátom horečnatým a koloidným oxidom kremičitým a mieša sa do dosiahnutia homogenity.

ID: Príprava tabliet obsahujúcich tri vrstvy (lisovaním)

Získané granuláty sa plnia do troch násypiek rotorového tabletovacieho lisu na viacvrstvové tablety. Granulát opisaný v príklade IB sa plní do prvej násypky, granulát získaný podľa opisu v príklade 1A sa plní do druhej násypky a granulát podľa opisu v príklade IC sa plní do tretej násypky; násypky na granuláty IB a IC môžu byť vzájomne zamenené.

Lis na viacvrstvové tablety je vybavený plochými cirkuláme skosenými tŕňmi s priemerom 8 mm. Stroj sa nastaví, aby vyrábal trojvrstvové tablety pozostávajúce z prvej dávky 100 mg vrstvy 1 schopnej vytvoriť hrúbku 1,7 mm, druhej dávky 100,45 mg granulátu obsahujúceho aktívnu vrstvu (zodpovedajúcu 10,0 mg alfuzosínhydrochloridu) a tretej dávky 150 mg vrstvy 3 na hrúbku asi 3,3 mm. Podľa tohto opisu sa vyrobia trojvrstvové tablety s priemernou hmotnosťou 350,45 mg a s obsahom 10,0 mg alfuzosínhydrochloridu.

IE: Skúška rozpustnosti

Na hodnotenie mechanizmu uvoľňovania z tablety sa používa zariadenie s lopatkovým miešaním (opísané v USP XXIII) pracujúce so 100 otáčkami za minútu a používajúce ako rozpúšťaciu kvapalinu roztok 0,01 M HCI pri 37 °C. Uvoľňovanie aktívnej látky sa monitoruje stanovením UV spektroskopiou pri 330 nm s použitím vzorkovania a systému automatického čítania.

Výsledky uskutočnených testov sú v tabuľke 1.

Tabuľka 1 Čas (hodiny)	Uvoľnené %
1	16,0
2	25,0
3	32,0

37,0

48,0

57,0

66,0

74,0

88,0

95,0

Riadené uvoľňovanie aktívnej látky sa dosiahne asi za 20 hodín.

1F: Skúška napučiavania

Skúška sa uskutočňuje pri tých istých experimentálnych podmienkach ako test rozpustnosti. Tablety sa vyberajú z rozpúšťacieho média v pravidelných intervaloch a ich objem a rozmery jednotlivých vrstiev sa merajú vídeomikroskopom spojeným so systémom analýzy obrazu. Výsledky uskutočnených testov sú uvedené v tabuľke 2.

Tabuľka 2

Čas napučiavania (hodiny)	Objem (vrstva 2 + vrstva 3)	Objem vrstvy 1 (%)
0	100,0	100,0
0,5	142,0	211,1
1	152,7	271,0
1,5	175,2	302,6
2	161,8	399,5
3	182,7	483,7
4	196,0	534,0
5	199,4	609,8
6	195,7	727,9
7	166,8	809,9
8	138,9	851,0
10	139,9	937,5

Je potrebné poznamenať, že v týchto tabletách je objemové zväčšenie vrstvy 1 veľké, až deväťnásobné v pomere k pôvodnému objemu. Tento jav je veľmi nápadný v porovnaní so zväčšením objemu ďalších dvoch vrstiev, vrstvy 2 a vrstvy 3, ktoré spolu napučia asi na dvojnásobok. Okrem toho vrstva 1 zväčšuje svoj objem rýchlosťou, ktorá je oveľa vyššia ako rýchlosť napučiavania ďalších dvoch vrstiev.

Príklad 2

Príprava šarže tabliet (10 000 ks) podľa obrázkov 1 a 2 obsahujúcich ako aktívnu látku alfuzosínhydrochlorid.

2A: Príprava granulátu obsahujúceho aktívnu látku

Pripraví sa granulát spôsobom opísaným v príklade 1 A, ktorý sa použije na prípravu vrstvy 2 na obrázku 1 obsahujúcej 7,5 mg alfuzosínhydrochloridu a má nasledujúce zloženie v hmotnostných jednotkách.

Alfuzosínhydrochlorid	7,50 mg
Manit	10,00 mg
Hydroxypropylmetylcelulóza	10,00 mg
Polyvinylpyrolidón	3,20 mg
Mikrokryštalická celulóza	65,00 mg
Stearát horečnatý	1,00 mg
Koloidný oxid kremičitý	1,25 mg

Spolu 97,95 mg

2B: Príprava granulátu tvoriaceho napučiavajúcu vrstvu 1 Pripravilo sa množstvo granulátu potrebné na vytvorenie 10 000 napučíavajúcich vrstiev označených ako vrstva 1 na obrázku 1 spôsobom opísaným v príklade IB, pričom každá vrstva mala nasledujúce percentuálne zloženie:

Hydroxypropylmetylcelulóza	79,75 %
Hydrogenovaný ricínový olej	13,50 %
Etylcelulóza	5,00 %
Oxid železitý	0,25 %
Stearát horečnatý	1,00%
Koloidný oxid kremičitý	0,50 %

Spolu 100,00%

2C: Príprava granulátu tvoriaceho tretiu vrstvu 3

Pripravilo sa množstvo granulátu potrebné na vytvorenie 10 000 bariérových vrstiev označených ako vrstva 3 na obrázku 1, pričom každá vrstva mala nasledujúce percentuálne zloženie:

Hydroxypropylmetylcelulóza	76,00 %
Hydrogenovaný ricínový olej	18,60%
Polyvinylpyrolidón	3,15 %
Žltý oxid železitý	0,10%
Stearát horečnatý	1,45 %
Koloidný oxid kremičitý	0,70 %

Spolu 100,00%

2D: Príprava tabliet obsahujúcich tri vrstvy (lisovaním)

Granuláty získané spôsobmi uvedenými v príkladoch 2A, 2B a 2C sa plnia do troch násypiek rotorového tabletovacieho lisu na viacvrstvové tablety zodpovedajúcimi dávkami 100 mg granulátu na vrstvu 1 s hrúbkou 1,75 mm, 97,95 mg granulátu obsahujúceho aktívnu látku (zodpovedajúcu 7,5 mg alfuzosínhydrochloridu) na vrstvu 2 a

150 mg na vrstvu 3 s hrúbkou 3,3 mm. Použitím už opísaného spôsobu sa získajú trojvrstvové tablety s priemernou hmotnosťou 347,95 mg a obsahujúce 7,5 mg aktívnej látky.
2E: Skúška rozpustnosti
Skúška rozpustnosti	sa uskutočňuje spôsobom opísa-
ným v príklade 1 E. Výsledky uskutočnených testov sú v ta-
buľke 3.
Tabuľka 3
Čas (hodiny)	Uvoľnené %
1	15,1
2	24,4
4	37,7
6	48,0
8	57,6
10	66,0
12	74,2
14	82,2
16	89,1
18	94,8
20	98,6

Je potrebné poznamenať, že riadené uvoľňovanie aktívnej látky sa dosiahne asi za 20 hodín.

SK 284388 Β6

2F: Skúška napučiavania

Skúšky napučiavania sa uskutočňujú spôsobom opísaným v príklade 1F. Výsledky uskutočnených testov sú uvedené v tabuľke 4.

Tabuľka 4

Čas napučiavania Objem Objem vrstvy 1 (hodiny) (vrstva 2 + vrstva 3) (%)

0	100,0	100,0
0,5	137,6	233,2
1	142,3	305,1
1,5	150,4	338,5
2	142,3	412,4
3	167,1	435,2
4	139,2	526,5
6	132,0	665,0
8	129,9	715,1

Je potrebné poznamenať, že v týchto tabletách je objemové zväčšenie vrstvy 1 veľké, až sedemnásobné v pomere k pôvodnému objemu; vrstva 2 a vrstva 3 zväčšia svoj objem maximálne 1,5-krát. Okrem toho vrstva 1 zväčšuje svoj objem oveľa rýchlejšie ako ostatné dve vrstvy.

Príklad 3

Príprava šarže tabliet (10 000 ks) obsahujúcich ako aktívnu látku alfuzosínhydrochlorid.

3A: Príprava granulátu obsahujúceho aktívnu látku

Pri príprave vrstvy 2 sa pripraví granulát spôsobom opísaným v príklade 1 A, tento granulát obsahuje 10,0 mg alfuzosínhydrochloridu a má nasledujúce zloženie v hmotnostných jednotkách:

Alfuzosínhydrochlorid	10,00 mg
M ani t	10,00 mg
Hydroxypropylmetylcelulóza	10,00 mg
Polyvinylpyrolidón	3,20 mg
Mikrokryštalická celulóza	65,00 mg
Stearát horečnatý	1,00 mg
Koloidný oxid kremičitý	1,25 mg

Spolu 100,45 mg

3B: Príprava granulátu tvoriaceho napučiavajúcu vrstvu 1 Pripraví sa množstvo granulátu potrebné na vytvorenie

000 napučiavajúcich vrstiev označených ako vrstva 1 na obrázku 1 už opísaným spôsobom, pričom každá vrstva má nasledujúce percentuálne zloženie:

Hydroxypropylmetylcelulóza	75,00%
Glycerylbehenát	13,40%
Polyvinylpyrolidón	5,00 %
Oxid železitý	0,10 %
Stearát horečnatý	1,00 %
Koloidný oxid kremičitý	0,50 %

Spolu 100,00%

3C: Príprava granulátu tvoriaceho tretiu vrstvu 3 Pripraví sa množstvo granulátu potrebné na vytvorenie

000 vrstiev označených ako vrstva 3 na obrázku 1 spô sobom opísaným v príklade 1C, pričom každá vrstva má nasledujúce percentuálne zloženie:

Hydroxypropylmetylcelulóza	76,00 %
Hydrogenovaný ricínový olej	18,60%
Polyvinylpyrolidón	3,15 %
Žltý oxid železitý	0,10 %
Stearát horečnatý	1,45 %
Koloidný oxid kremičitý	0,70 %

Spolu 100,00 %

3D: Príprava tabliet obsahujúcich tri vrstvy (lisovaním)

Granuláty získané spôsobmi uvedenými v príkladoch 3A, 3B a 3C sa plnia do troch násypiek rotorového tabletovacieho lisu zodpovedajúcimi dávkami 100 mg granulátu na vrstvu 1, 100,45 mg granulátu obsahujúceho aktívnu látku na vrstvu 2 a 150 mg na vrstvu 3. Použitím už opísaného spôsobu sa získajú trojvrstvové tablety s priemernou hmotnosťou 350,45 mg a obsahujúce 10,0 mg aktívnej látky.

3E: Skúška rozpustnosti

Skúšky rozpustnosti sa uskutočňujú spôsobom opísaným v príklade 1E. Výsledky uskutočnených testov sú v tabuľke 5.

Tabuľka 5

Čas (hodiny)

Uvoľnené %

19,0

27.8

41.7

53.4

64.7

75.6

84.6

90.9

95,1

97.8

99.4

Riadené uvoľňovanie aktívnej látky sa dosiahne asi za 18 hodín.

3F: Skúška napučiavania

Skúšky napučiavania sa uskutočňujú spôsobom opísaným v príklade 1F. Výsledky uskutočnených testov sú uvedené v tabuľke 6.

Tabuľka 6

Čas napučiavania Objem Objem vrstvy 1 (hodiny) (vrstva 2 + vrstva 3) (%)

0	100,0	100,0
0,5	124,0	231,8
1	130,5	297,0
2	108,5	387,0
3	115,2	448,8
4	131,3	517,2
5	124,7	554,5
6	137,0	601,1
8	106,6	740,5

Je potrebné poznamenať, že v týchto tabletách je objemové zväčšenie napučiavajúcej vrstvy 1 veľké, až sedem násobné v pomere k pôvodnému objemu; vrstva 2 a vrstva 3 zväčší svoj objem len o 30 - 40 % oproti pôvodnému objemu. Okrem toho napučiavajúca vrstva zväčšuje svoj objem oveľa rýchlejšie ako ostatné dve vrstvy.

Príklad 4

Príprava šarže tabliet (5000 ks) na báze alfuzosínhydrochloridu

4A: Príprava granulátu obsahujúceho aktívnu látku

Pripraví sa ganulát už opísaným spôsobom, ktorý sa použije na prípravu vrstvy 2 na obrázku 1 a obsahuje 10,0 mg alľuzosínhydrochloridu a má nasledujúce zloženie v hmotnostných jednotkách:

Alfuzosínhydrochlorid	10,00 mg
Laktóza	60,30 mg
Hydroxypropylmetylcelulóza USP 2208	25,00 mg
Polyvinylpyrolidón	3,20 mg
Stearát horečnatý	1,00 mg
Koloidný oxid kremičitý	0,50 mg
Spolu	100,00 mg

Výrobný spôsob spočíva v príprave granulátu zmiešaním potrebných množstiev aktívnej látky, laktózy, polyvinylpyrolidónu a hydroxypropylmetylcelulózy. Uniformná prášková zmes sa rovnomerne navlhčí prečistenou vodou a potom sa suší na vopred stanovenú percentuálnu reziduálnu vlhkosť vo vzduchom fluidizovanom lôžku pri 40 - 45 °C. Usušený granulát sa kalibruje a umiestni v miešači práškov so stearátom horečnatým a koloidným oxidom kremičitým a mieša sa do dosiahnutia homogenity.

4B: Príprava granulátu tvoriaceho vrstvy 1 a 3, ktoré napučiavajú a tvoria bariéru

Pripravilo sa množstvo granulátu potrebné na vytvorenie 10 000 vrstiev, ktoré napučiavajú a tvoria bariéru, označených ako vrstva 1 a 3 na obrázku 1, pričom každá vrstva mala nasledujúce percentuálne zloženie:

Hydroxypropylmetylcelulóza USP 2208	40,00 %
Laktóza	39,75 %
Glycerylbehenát	13,50
Žltý oxid železitý	0,25 %
Polyvinylpyrolidón	5,00 %
Stearát horečnatý	1,00%
Koloidný oxid kremičitý	0,50 %
Spolu	100,00%

Proces prípravy spočíva v príprave granulátu získaného zmiešaním potrebných množstiev hydroxypropylmetylcelulózy, laktózy, glycerylbehenátu, polyvinylpyrolidónu a oxidu železitého; homogénna prášková zmes sa navlhčí prečistenou vodou. Rovnomerne navlhčená hmota sa suší vo vzduchom fluidizovanom lôžku 40 - 45 °C. Granulát, usušený na vopred určenú percentuálnu vlhkosť sa kalibruje a umiestni v miešači práškov so stearátom horečnatým a koloidným oxidom kremičitým a mieša sa do dosiahnutia homogenity.

4C: Príprava tabliet obsahujúcich tri vrstvy (lisovaním)

Získané granuláty sa plnia do troch násypiek rotorového tabletovacieho lisu schopného vyrábať trojvrstvové tab lety. Granulát opísaný v príklade 4B sa plní do prvej násypky a do tretej násypky, granulát získaný podľa opisu v príklade 4A sa plní do druhej násypky.

Lis na viacvrstvové tablety je vybavený plochými cirkuláme skosenými tŕňmi s priemerom 8 mm. Stroj sa nastaví, aby vyrábal trojvrstvové tablety pozostávajúce z prvej dávky 100 mg vrstvy 1 alebo 3 schopnej vytvoriť hrúbku 1,7 mm, druhej dávky 100 mg granulátu obsahujúceho aktívnu vrstvu a tretej dávky 100 mg vrstvy 1 alebo 3 na hrúbku 1,7 mm. Podľa tohto opisu sa vyrobia trojvrstvové tablety s priemernou hmotnosťou 300 mg a s obsahom 10,0 mg alfuzosínhydrochloridu.

Príklad 5

Príprava šarže tabliet (5000 ks) na báze alfuzosínhydrochloridu.

5A: Príprava granulátu obsahujúceho aktívnu látku

Pripraví sa granulát spôsobom opísaným v príklade 4A, ktorý sa použije na prípravu vrstvy 2 na obrázku 1, ktorý obsahuje 15 mg alfuzosínhydrochloridu a má nasledujúce zloženie v hmotnostných jednotkách:

Alfuzosínhydrochlorid	15,00 mg
Laktóza	55,30 mg
Hydroxypropylmetylcelulóza USP 2208	25,00 mg
Polyvinylpyrolidón	3,20 mg
Stearát horečnatý	1,00 mg
Koloidný oxid kremičitý	0,50 mg
Spolu	100,00 mg

5B: Príprava granulátu tvoriaceho vrstvy 1 a 3, ktoré napučiavajú a tvoria bariéru

Pripravilo sa množstvo granulátu potrebné na vytvorenie 10 000 vrstiev, ktoré napučiavajú a tvoria bariéru, označených ako vrstva 1 a 3 na obrázku 1, pričom každá vrstva zodpovedala zložením a výrobným spôsobom opisu v príklade 4B.

5C: Príprava trojvrstvových tabliet (lisovaním)

Pri práci spôsobom už opísaným (príklad 4C) sa získajú trojvrstvové tablety obsahujúce 15,0 mg aktívnej látky s použitím granulátov opísaných v príkladoch 5A a 5B.

Príklad 6

Príprava šarže tabliet (5000 ks) na báze alfuzosínhydrochloridu

6A: Príprava granulátu obsahujúceho aktívnu látku

Pripraví sa granulát opísaným spôsobom, ktorý sa použije na prípravu vrstvy 2 obrázka 1 a obsahuje 10,0 mg alfuzosínhydrochloridu a má nasledujúce zloženie v hmotnostných jednotkách:

Alfuzosínhydrochlorid	10,00 mg
Mikrokryštalická celulóza	33,80 mg
Manit	10,00 mg
Hydroxypropylmetylcelulóza USP 2208	40,00 mg
Polyvinylpyrolidón	5,00 mg
Stearát horečnatý	1,00 mg
Koloidný oxid kremičitý	0,20 mg
Spolu	100,00 mg

Výrobný spôsob spočíva v príprave granulátu zmiešaním aktívnej látky, celulózy, polyvinylpyrolidónu, manitu a hydroxypropylmetylcelulózy. Uniformná prášková zmes sa rovnomerne navlhčí prečistenou vodou a potom sa suší na vopred stanovenú percentuálnu reziduálnu vlhkosť vo vzduchom fluidizovanom lôžku pri 40 - 45 °C. Usušený granulát sa kalibruje a umiestni v miešači práškov so stearátom horečnatým a koloidným oxidom kremičitým a mieša sa do dosiahnutia homogenity.

6B: Príprava granulátu tvoriaceho vrstvy 1 a 3, ktoré napučiavajú a tvoria bariéru

Pripravilo sa množstvo granulátu potrebné na vytvorenie 10 000 vrstiev, ktoré napučiavajú a tvoria bariéru, označených ako vrstva 1 a 3 na obrázku 1, pričom každá vrstva mala nasledujúce percentuálne zloženie:

Hydroxypropylmetylcelulóza USP 2208 45,00 %

Laktóza	28,60 %
Mikrokryštalická celulóza	20,00 %
Žltý oxid železitý	0,20 %
Polyvinylpyrolidón	5,00 %
Stearát horečnatý	1,00%
Koloidný oxid kremičitý	0,20 %
Spolu	100,00 %

Proces prípravy je rovnaký ako v príklade 4B, ale namiesto glycerylbehenátu sa pridá mikrokryštalická celulóza.

6C: Príprava tabliet obsahujúcich tri vrstvy (lisovaním)

Pri použití už opísaného pracovného spôsobu (príklad 4C) sa získajú trojvrstvové tablety obsahujúce 10,0 mg aktívnej látky majúce v každej vrstve 100 mg granulátov opísaných v príkladoch 6A a 6B, pričom vrstvy 1 a 3 majú hrúbku asi 1,8 mm.

Príklad 7

Príprava šarže tabliet (5000 ks) na báze alfuzosínhydrochloridu

7A: Príprava granulátu obsahujúceho aktívnu látku

Pripraví sa granulát opísaným spôsobom, ktorý sa použije na prípravu vrstvy 2 na obrázku 1 a obsahuje 15 mg alfuzosinhydrochloridu a má nasledujúce zloženie v hmotnostných jednotkách:

Alfuzosínhydrochlorid	15,00 mg
Mikrokryštalická celulóza	28,80 mg
Manit	10,00 mg
Hydroxypropylmetylcelulóza USP 2208	40,00 mg
Polyvinylpyrolidón	5,00 mg
Stearát horečnatý	1,00 mg
Koloidný oxid kremičitý	0,20 mg
Spolu	100,00 mg

Výrobný spôsob je zhodný s výrobným spôsobom opísaným v príklade 6A.

7B: Príprava granulátu tvoriaceho vrstvy 1 a 3, ktoré napučiavajú a tvoria bariéru

Pripravilo sa množstvo granulátu potrebné na vytvorenie 10 000 vrstiev, ktoré napučiavajú a tvoria bariéru, označených ako vrstva 1 a 3 na obrázku 1, pričom každá vrstva zodpovedala zložením a výrobným spôsobom opisom v príklade 6B.

7C: Príprava trojvrstvových tabliet (lisovaním)

Pri použití už opísaného pracovného spôsobu (príklad 6C) sa použitím granulátov opísaných v príkladoch 7A a 7B získajú trojvrstvové tablety obsahujúce 15,0 mg aktívnej látky.

Príklad 8

Príprava šarže (5000 ks) na báze alfuzosínhydrochloridu

8A: Príprava granulátu obsahujúceho aktívnu látku

Pripraví sa granulát ďalej opísaným spôsobom, ktorý sa použije na prípravu vrstvy 2 na obrázku 1 a obsahuje 10,0 mg alfuzosínhydrochloridu a má zloženie rovnaké ako je zloženie opísané v príklade 6A v dôsledku takého istého výrobného spôsobu.

8B: Príprava granulátu tvoriaceho vrstvy 1 a 3, ktoré napučiavajú a tvoria bariéru

Pripravilo sa množstvo granulátu potrebné na vytvorenie 10 000 vrstiev, ktoré napučiavajú a tvoria bariéru, označených ako vrstva 1 a 3 na obrázku 1, pričom každá vrstva mala nasledujúce percentuálne zloženie:

Hydroxypropylmetylcelulóza USP 2208 35,00 %

Laktóza	34,50 %
Mikrokryštalická celulóza	23,90 %
Žltý oxid železitý	0,40 %
Polyvinylpyrolidón	5,00 %
Stearát horečnatý	1,00%
Koloidný oxid kremičitý	0,20 %
Spolu	100,00%

Proces prípravy je rovnaký ako v príklade 6B.

8C: Príprava trojvrstvových tabliet (lisovaním)

Získané granuláty sa plnia do troch násypiek rotorového tabletovacieho lisu schopného vyrábať trojvrstvové tablety. Granulát opísaný v príklade 8B sa plní do prvej násypky a tretej násypky; granulát získaný podľa opisu v príklade 8A sa plní do druhej násypky.

Lis na viacvrstvové tablety je vybavený plochými cirkuláme skosenými tŕňmi s priemerom 8 mm. Stroj sa nastaví tak, aby vyrábal trojvrstvové tablety, ktorých vonkajšie vrstvy pozostávajú zo 100 mg a 150 mg granulátu opísaného v príklade 8B a zodpovedajú hrúbkam asi 1,7 mm na jednu a 2,7 mm na druhú vrstvu. Vnútorná vrstva sa skladá zo 100 mg granulátu obsahujúceho aktívnu látku (ekvivalent k asi 10,0 mg alfuzosínhydrochloridu). Podľa tohto uvedeného opisu (v príklade 7C) sa vyrobia trojvrstvové tablety s priemernou hmotnosťou 350 mg a s obsahom 10,0 mg alfuzosínhydrochloridu.

Príklad 9

Príprava šarže tabliet (5000 ks) na báze alfuzosínhydrochloridu

9A: Príprava granulátu obsahujúceho aktívnu látku

Pripraví sa granulát ďalej opísaným spôsobom, ktorý sa použije na prípravu vrstvy 2 obrázka 1, obsahuje 15 mg alfuzosínhydrochloridu a má zloženie rovnaké ako je zlože

SK 284388 Β6 nie opísané v príklade 7A v dôsledku takého istého výrobného spôsobu.

9B: Príprava granulátu tvoriaceho vrstvy 1 a 3, ktoré napučiavajú a tvoria bariéru

Pripravilo sa množstvo granulátu potrebné na vytvorenie 10 000 vrstiev, ktoré napučiavajú a tvoria bariéru, označených ako vrstva 1 a 3 na obrázku 1, pričom každá vrstva mala rovnaké zloženie aj výrobný spôsob, ako je uvedené v príklade 8B.

9C: Príprava trojvrstvových tabliet (lisovaním)

Pri použití už opísaného pracovného spôsobu (príklad 8C) sa použitím 100 mg granulátu opísaného v príklade 9A získajú trojvrstvové tablety s priemernou hmotnosťou 350 mg, obsahujúce 15,0 mg aktívnej látky a, na vonkajšie vrstvy, použitím 100 mg a 150 mg granulátu opísaného v príklade 9B, čo sa v jednom prípade vzťahuje k hrúbke asi 1,8 mm a v druhom k hrúbke 2,7 mm.

Príklad 10

Príprava šarže tabliet (5000 ks) na báze alfuzosínhydrochloridu

10A: Príprava granulátu obsahujúceho aktívnu látku

Pripraví sa granulát, ktorý sa použije na prípravu vrstvy 2 na obrázku 1, obsahujúci 7,5 mg alfuzosínhydrochloridu, ktorý má zloženie rovnaké ako je zloženie opísané v príklade 2A v dôsledku takého istého výrobného spôsobu.

10B: Príprava granulátu tvoriaceho vrstvy 1 a 3, ktoré napučiavajú a tvoria bariéru

Pripravilo sa množstvo granulátu potrebné na vytvorenie 10 000 vrstiev, ktoré napučiavajú a tvoria bariéru, označených ako vrstva 1 a 3 na obrázku 1, pričom každá vrstva mala rovnaké zloženie aj výrobný spôsob, ako je uvedené v príklade 4B.

10C: Príprava trojvrstvových tabliet (lisovaním)

Pri použití už opísaného pracovného spôsobu (príklad 8C) sa získajú trojvrstvové tablety obsahujúce 7,5 mg aktívnej látky s priemernou hmotnosťou 350 mg použitím 100 mg granulátu opísaného v príklade 10A, a na vonkajšie vrstvy použitím 100 mg a 150 mg granulátu opísaného v príklade 10B, ktoré sa v jednom prípade vzťahujú k hrúbke asi 1,8 mm a v druhom k hrúbke 2,7 mm.

Príklad 11

Príprava šarže tabliet (5000 ks) na báze alfuzosínhydrochloridu

A: Príprava granulátu obsahujúceho aktívnu látku

Pripraví sa granulát obsahujúci 10 mg alfuzosinhydrochloridu, majúci rovnaké zloženie ako je zloženie opísané v príklade 4A a vyrobený tým istým výrobným spôsobom.

I IB: Príprava granulátu tvoriaceho vrstvu 1, ktorá napučiava

Pripravilo sa množstvo granulátu potrebné na vytvorenie 10 000 vrstiev, ktoré napučiavajú. Každá vrstva mala rovnaké zloženie aj výrobný spôsob, ako je uvedené v príklade 4B.

II C: Príprava dvojvrstvových tabliet (lisovaním)

Pri použití už opísaného pracovného spôsobu (príklad 8C) sa po získaní granulátov plní do dvoch násypiek rotorového lisu schopného vyrábať dvojvrstvové tablety

100 mg granulátu opísaného v príklade 10A a na vonkajšiu vrstvu 150 mg granulátu opísaného v príklade 10B.

Priemyselná využiteľnosť

Vynález trojvrstvovej tablety na zvýšenie terapeutického účinku alfuzosínhydrochloridu riadeným uvoľňovaním má zaistené nepochybné a bezproblémové priemyselné využitie na existujúcej úrovni výrobnej technológie, pretože predpokladá výrobu na bežne používanom vysokokapacitnom rotorovom tabletovacom stroji na viacvrstvová tablety, pričom mu značné rozšírenie benígnej hypertrofie prostaty zaisťuje potrebný trh.

Claims (22)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Farmaceutická tableta určená na orálne podávanie a riadené uvoľňovanie alfuzosínhydrochloridu do proximálnych oblastí gastrointestinálneho traktu, vyznačujúca sa tým, že pozostáva z: a) prvej vrstvy 1 so schopnosťou napučiavať rýchlo a vo veľkom rozsahu pri styku s vodnými biologickými tekutinami, ktorá sa vyrába lisovaním zmesi alebo granulátu obsahujúceho hydrofilné polyméry v množstve 5,0 až 90 % a výhodne 10 až 85 % z hmotnosti vrstvy, b) druhej vrstvy 2 priliehajúcej k prvej vrstve, pričom vrstva 2 obsahuje alfuzosínhydrochlorid aje formulovaná s hydrofílnými polymérmi a ďalšími pomocnými činidlami s cieľom prepožičať preparátu stlačiteľnosť a umožniť uvoľňovanie alfuzosínhydrochloridu vo vopred stanovenom čase, c) voliteľne tretej vrstvy 3 získanej nalisovaním na vrstvu 2, v zásade pozostávajúcej z hydrofilných polymérov, ktoré gélujú a/alebo napučiavajú a voliteľne môžu byť odbúrateľné a majú funkciu bariéry modifikujúcej uvoľňovanie alfuzosínhydrochloridu z vrstvy 2, pričom je vrstva 3 predovšetkým vysoko nepriepustná pre aktívnu látku.
2. 2. Tableta podľa nároku 1,vyznačujúca sa t ý m , že na podporu rýchleho napučiavania najmenej jedna z vrstiev pozostáva z hydrofilných produktov a/alebo excipientov.
3. 3. Tableta podľa nároku 2, vyznačujúca sa t ý m , že hydrofilné excipienty patria ku skupine rýchlo sa rozkladajúcich excipientov, ktoré zahŕňajú sieťovaný polyvinylpyrolidón, hydroxypropylcelulózu a hydroxypropylmetylcelulózu s molekulovou hmotnosťou od 1 000 do 1 000 000, sieťovanú sodnú soľ karboxymetylcelulózy, karboxymetylovaný škrob a jeho soli a kopolymér divinylbenzénu a metakrylátu draselného.
4. 4. Tableta podľa nároku 2 alebo 3,vyznačuj ú ca sa tým, že hydrofilné excipienty predstavujú 1 až 50 % a výhodne 10 až 30 % hmotnosti vrstvy.
5. 5. Tableta podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4, vyznačujúca sa tým, že vrstva 3 má rovnaké zloženie ako vrstva 1 a také isté funkčné vlastnosti.
6. 6. Tableta podľa nároku 5, vyznačujúca sa t ý m , že vrstvy 1 a 3 sa odlišujú v použitých množstvách a hrúbkach nalisovaných na vrstvu 2.
7. 7. Tableta podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 6, vyznačujúca sa tým, že pri styku s vodnými kvapalinami najmenej jedna z vrstiev tablety v priebehu dvoch hodín zväčši svoj objem najmenej 1,5-krát a výhodne najmenej 3-krát v porovnaní s pôvodným objemom.
8. 8. Tableta podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 7, vyznačujúca sa tým, že polyméme hydrofilné látky sa zvolia zo skupiny obsahujúcej hydroxymetylcelulózu, hydroxyetylcelulózu, hydroxypropylmetylceluló zu s molekulovou hmotnosťou od 1 000 do 4 000 000, hydroxypropylcelulózu s molekulovou hmotnosťou od 2 000 do 2 000 000, karboxyvinylpolyméry, chitosany, manány, galaktomanány, xantáty, karagénany, amylózu, algínovú kyselinu, jej soli a deriváty, pektíny, akryláty, metakryláty, kopolyméry akrylátov a metakrylátov, polyanhydridy, polyaminokyseliny, polyméry na báze metylvinyléteru a maleínanhydridu, polyvinylakoholy, glukány, skleroglukány, karboxymetylcelulózu a jej deriváty, etylcelulózu, metylcelulózu a všeobecne hydrofilné deriváty celulózy.
9. 9. Tableta podľa nároku 1,vyznačujúca sa t ý m , že vrstva 2 obsahujúca aktívnu látku pozostáva z 5 až 90 %, výhodne 10 až 85 % hmotnostných hydrofilných polymérov.
10. 10. Tableta podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 9, vyznačujúca sa tým, že tretia vrstva obsahuje alfuzosínhydrochlorid.
11. 11. Tableta podľa nárokov lažlO, vyznačujúca sa tým, že množstvo alfuzosínhydrochloridu obsiahnutého v tablete kolíše v rozsahu 2,5 až 50 mg.
12. 12. Tableta podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 11, vyznačujúca sa tým, že látky zo skupiny povrchovo aktívnych prostriedkov ako je laurylsíran sodný, ricinoleát sodný, tetradecylsíran sodný, dioktylsulfosukcinát sodný, cetomagrogol, poloxamér, glycerylmonostearát, polysorbáty, sorbitanmonolaurát, lecitíny alebo ktorékoľvek iné farmaceutický prijateľné povrchovo aktívne činidlá sa používajú na podporu rýchleho napučiavania jednej z vrstiev.
13. 13. Tableta podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 12, vyznačujúca sa tým, že sa používajú hydrofilné riedidlá ako je manit, laktóza, škroby rôzneho pôvodu, sorbit, xylit, mikrokryštalická celulóza a/alebo látky, ktoré všeobecne podporujú prenikanie vody do preparátu s cieľom podporiť prenikanie vody a/alebo tekutín do rôznych vrstiev.
14. 14. Tableta podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 13, vyznačujúca sa tým, že sa používajú hydrofóbne riedidlá ako je glycerylmonostearát, palmitáty, hydrogenované rastlinné oleje, vosky, mono-, di- alebo trisubstituované glyceridy na spomalenie prenikania vody a/alebo vodných tekutín do vrstvy 2 obsahujúcej aktívnu látku a do vrstvy (vrstiev) 1 a 3.
15. 15. Tableta podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 14, vyznačujúca sa tým, že rôzne vrstvy tablety môžu mať rôzne hrúbky v rozsahu 0,2 mm až 8 mm, výhodne 1 mm až 4 mm.
16. 16. Tableta podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 15, vyznačujúca sa tým, že tlak použitý pri výrobe tablety kolíše v rozsahu 7 až 50 kN.
17. 17. Tableta podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 16, vyznačujúca sa tým, že je pokrytá povlakom, ktorý môže obsahovať alfozosínhydrochlorid.
18. 18. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa t ý m , že obsahuje jednu alebo viac tabliet podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 17.
19. 19. Tableta podľa nároku 1, vyznačujúca sa t ý m , že

    a) prvá vrstva 1 má nasledujúce percentuálne zloženie:

    Hydroxypropylmetylcelulóza Hydrogenovaný ricínový olej Žltý oxid železitý

    Etyl celulóza

    Stearát horečnatý Silikagél

    79,75 % 13,50% 0,25 % 5,00 %

    1.00 %

    0,50 %

    b) druhá vrstva 2 má nasledujúce jednotkové zloženie:

    Alfuzosínhydrochlorid 10,00 mg Manit 10,00 mg Hydroxypropylmetylcelulóza USP 2208 10,00 mg Polyvinylpyrolidón 3,20 mg Mikrokryštalická celulóza 65,00 mg Stearát horečnatý 1,00 mg Koloidný oxid kremičitý 1,25 mg

    a

    c) tretia vrstva 3 má nasledujúce percentuálne zloženie:

    Hydroxypropylmetylcelulóza 76,00 % Hydrogenovaný ricínový olej 18,60% Polyvinylpyrolidón 3,15 % Žltý oxid železitý 0,10 % Stearát horečnatý 0,70 % Koloidný oxid kremičitý 1,45 %
20. 20. Tableta podľa nároku 19, vyznačujúca sa t ý m , že prvá vrstva 1 má nasledujúce percentuálne zloženie:

    Hydroxypropylmetylcelulóza Glycerylbehenát Polyvinylpyrolidón Oxid železitý Polyvinylpyrolidón Stearát horečnatý Koloidný oxid kremičitý 75,00% 13,40% 5,00 % 0,10 % 5,00 % 1,00% 0,50 %
21. 21. Tableta podľa nároku 1, vyznačujúca sa t ý m , že: prvá vrstva 1 a tretia vrstva 3 majú nasledujúce precentuálne zloženie:

    Hydroxypropylmetylcelulóza USP 2208 40,00 % Laktóza 39,75 % Glycerylbehenát 13,50% Žltý oxid železitý 0,25 % Polyvinylpyrolidón 5,00 % Stearát horečnatý 1,00% Koloidný oxid kremičitý 0,50 %

    a druhá vrstva 2 má nasledovné jednotkové zloženie:

    Alfuzosínhydrochlorid 10,00 mg Laktóza 60,30 mg Hydroxypropylmetylcelulóza USP 2208 25,00 mg Polyvinylpyrolidón 3,20 mg Stearát horečnatý 1,00 mg Koloidný oxid kremičitý 0,50 mg
22. 22. Tableta podľa nároku 21, vyznačujúca sa t ý m , že druhá vrstva 2 má nasledujúce jednotkové zloženie:

    Alfuzosínhydrochlorid 15,00 mg Laktóza 55,30 mg Hydroxypropylmetylcelulóza USP 2208 25,00 mg Polyvinylpyrolidón 3,20 mg Stearát horečnatý 1,00 mg Koloidný oxid kremičitý 0,50 mg

    2 výkresy