CZ65599A3 - Tableta s řízeným uvolňováním alfuzosinhydrochloridu - Google Patents
Tableta s řízeným uvolňováním alfuzosinhydrochloridu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ65599A3 CZ65599A3 CZ99655A CZ65599A CZ65599A3 CZ 65599 A3 CZ65599 A3 CZ 65599A3 CZ 99655 A CZ99655 A CZ 99655A CZ 65599 A CZ65599 A CZ 65599A CZ 65599 A3 CZ65599 A3 CZ 65599A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- layer
- tablet
- tablet according
- layers
- granulate
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
Description
Tableta s řízeným uvolňováním alfuzosinhydrochloridu
Oblast techniky
Tento vynález se týká tablety s řízeným uvolňováním alfuzosinhydrochloridu a farmaceutické kompozice obsahující jednu nebo více tablet.
Dosavadní stav techniky
Alfuzosinhydrochlorid je aktivní látka známá při léčení benigní hypertrofie prostaty. Exituje mnoho informací a experimentálních prací týkajících se aktivity tohoto produktu. Zvláště mnoho je údajů o jeho biologické dosažitelnosti a farmakokinetice aktivní látky. Je to značně aktivní látka s relativně krátkým poločasem a intenzivnější absorpcí na úrovni dvanáctník-lačník, ale ve střevním traktu rozsah této absorpce klesá. Proto se pro optimalizaci účinku musí podávání alfuzosinhydrochloridu v podobě obvyklých tablet (s rychlým rozkladem a rozpuštěním) opakovat několikrát denně. Z těchto důvodů je alfuzosinhydrochlorid vhodný pro výrobu farmaceutického preparátu s řízeným uvolňováním v proximálních horních částech traktu (dvanáctník a lačník).
V nedávných letech se na poli farmacie dosáhlo značného pokroku při výrobě stále zlepšovaných systémů pro uvolňování aktivních látek, schopných uvolňovat aktivní látky přenášené samy o sobě v souladu s kinetikou a způsoby uvolňování projektovanými tak, aby umožňovaly optimální terapeutický účinek.
Přípravky s řízeným uvolňováním (nebo s pozdrženým účinkem) jsou charakteristické tím, že transportují podstatně větší množství medicinálního výrobku než tradiční farmaceutické přípravky, čímž umožňují zjednodušené dávkování. To znamená, že počet denních dávek klesá z dvou,
4 4444
4
444 I « »4 444 ·· ft 4 4 · » 4 4 ·
444 444 tří nebo více na pouhé jedno podání farmaceutického výrobku (nebo terapeutického systému) schopného zajistit dostatečné pokrytí denní terapeutické potřeby.
Preparáty tohoto typu se užívají a prodávají již dlouho a za zmínku stojí především tyto: chronoidy, mikrotobolky a . mikromatrice, tablety druhově označované jako tablety s pozdrženým účinkem, acidorezistentni (gastrorezistentní) tablety a složitější přípravky jako hydrofilní matrice, které še rozkládají a/nebo bobtnají. Nově se vyrábějí sofistikovanější terapeutické systémy jako například tak zvané kontejnerové systémy a systémy Geomatrix® popsané v patentech USA 4,839.177 a 5,422.123.
Většina těchto nových terapeutických systémů je schopna uvolňovat aktivní látky samy o sobě (spontánně) přenášené při konstantní rychlosti(ťo znamená kinetikou nultého řádu) až do úplného uvolnění aktivní látky, nezávisle na pH gastrointestinálního traktu a proto stejnoměrně v celém gastrointestinálním traktu. Z toho vyplývá, že tyto systémy lze široce používat při podávání medicinálních výrobků, jež jsou stejnoměrně absorbovány v gastrointestinálním traktu. Tyto farmaceutické systémy však mají značně nevýhody v případě že by se aktivní látky přenášely (transportovaly) samy o sobě, jako je alfuzosin s intenzivnější absorpcí na úrovni dvanáctník-lačník., jež potom v taktu klesá. V tomto případě se skutečně může absorbovat jen velmi omezené množství transportované látky a takto projevit žádanou terapeutickou aktivitu, zatímco většina medicinálního výrobku uvolněného farmaceutickým přípravkem se nemůže absorbovat, protože v nižších partiích gastrointestinálního traktu jsou biologické bariéry relativně neschopné umožnit průchod medicinálního výrobku.
jež nemá výše • · · • · ···· ···
Podstata vynálezu
Předmětem tohoto vynálezu je tableta alfuzosinhydrochloridu s řízeným uvolňováním, zmíněné nedostatky.
Vynález se týká· farmaceutické tablety obsahující dvě nebo tři vrstvy, charakteristické tím, že má následující strukturu:
a) první vrstva í charakterizovaná rychlým bobtnáním ve značném rozsahu při styku s vodnými biologickými tekutinami, jež se připravuje stlačením směsi nebo granulátu obsahujících hydrofilní polymery v množství od5,0 do 90 % a výhodně od 10 do 85 % hmotnostních,
b) druhá vrstva 2 přilehlá k první vrstvě, v níž je obsažen alfuzosinhydrochlorid, přičemž je tato vrstva formulována s hydrofilními polymery.a ostatními pomocnými látkami s cílem dodat preparátu vhodnou stlačitelnost a umožnit uvolňování alfuzosinhydrochloridu v předem určené časové periodě,
c) podle přání třetí vrstva 3 získaná stlačením a aplikovaná na vrstvu 2, všeobecně sestávající především z hydrofilních polymerů, které geluji a/nebo bobtnají a které se pak mohou v případě potřeby rozložit, a má funkci bariéry upravující uvolňování alfuzosinhydrochloridu z vrstvy 2, přičemž vrstva 3 je především vysoce nepropustná pro aktivní látku.
Vynález je charakterizován tím, že při styku s žaludečními štavami a po rychlém a. značném nabobtnání alespoň jedné z vrstev 1 a 3, stejně jako značným nabobtnáním vrstvy 2, farmaceutický preparát značně zvětšuje svůj objem; proto zůstává farmaceutický preparát déle v žaludku. Tímto způsobem může být většina obsaženého alfuzosinhydrochloridu řízené absorbována v té části • · • * · • · · • · · gastrointestinálního traktu, který má největší absorpční kapacitu.
Vrstvy 1 a 3 mohou mít totožné složení a stejné funkční vlastnosti, nebo mohou mít různé složení a různé vlastnosti.
Když mají vrstvy 1 a 3 stejné funkční vlastnosti a složení, mohou se lišit množstvím a tloušťkou vrstev nanesených na vrstvu 2.
Nejméně jedna z vrstev 1 a 3 funguje jako bariéra, to znamená, že je především nepropustná pro alfuzosinhydrochlorid obsažený ve vrstvě 2 a nejméně jedna z vrstev se vyznačuje tím, že rychle bobtná, to znamená, že rychle zvětšuje svůj objem.
Jiné provedení farmaceutického přípravku se vyznačuje tím, že tableta o třech vrstvách je tvořena z první vrstvy 1 popsané výše, to znamená, že jejím jediným úkolem je značně zvětšit svůj objem ve styku s vodnými kapalinami, druhé vrstvy 2 obsahující část alfuzosinhydrochloridu, který se musí uvolnit v předem stanovené časové lhůtě a třetí vrstvy 3, v níž je obsaženo něco alfuzosinhydrochloridu, formulovaného tak, že může být uvolňován bezprostředně po kontaktu se žaludečními šťávami.
Množství alfuzosinhydrochloridu v tabletě kolísá mezi 2,5 a 50 mg.
Polymerní látky použité ve vrstvách 1 a 3a jež lze užiti i ve vrstvě 2 jsou biokompatibilní a mají hydrofilní vlastnosti. Jsou pomalu rozpustné a/nebo pomalu gelují a/nebo rychle bobtnají ve vodných kapalinách rozličnou rychlostí a potom je lze volitelně rozložit; volí se z následujících skupin:
hydroxymethylcelulóza, hydroxyethylcelulóza, hydroxypropylmethylcelulóza s molekulovou hmotností od 1.000 do 4,000.000, hydroxypropylcelulóza s molekulovou hmotností • · od 2.000 do 2,000.000, karboxyvinylové polyméry, chitosany, mannany, galaktomannany, xantháty, karagenany, amylóza, alginová kyselina, její soli a deriváty, pektiny, akryláty, methakryláty, kopolyméry kyseliny akrylové a methakrylové, polyanhydridy, polyaminokyseliny, polymery na bázi methylvinyletherů a maleinanhydridu, polyvinylalkoholy, glukany, skleroglukany, karboxymethylcelulóza a její deriváty, ethylcelulóza, methylcelulóza a všeobecně hydrofilní deriváty celulózy.
Obsah hydrofilních polymerů bývá v rozsahu od 5 do 90 % z celkové hmotnosti vrstvy, ale výhodně od 10 do 85 % a nejraději od 10 do 80 %.
S cílem podpořit rychlé a značné zvětšení objemu farmaceutického přípravku, je možné při přípravě vrstev 1 a 3 s výše zmíněnými hydrofilními polymery použít hydrofilní výrobky a/nebo excipienty. (vehikula a ředidla) schopné podpořit smáčení vrstev a tím umožnit interakci mezi složkami uvedené vrstvy a biologickými tekutinami s nimiž vrstva přichází do styku. Tyto hydrofilní excipienty jsou přednostně vybrány ze skupin tak zvaných excipientů s urychleným rozpadem, jež zahrnují zesítěný polyvinylpyrrolidon, hydroxypropylcelulózu a hydroxypropylmethylcelulózu s nízkou nebo střední molekulovou hmotností, síťovanou sodnou sůl karboxymethylcelulózy, karboxymethylovaný škrob a jeho soli a kopolymer divinylbenzen/methakrylát draselný.
Tato látka představuje od 1 do 50 % hmotnostních a přednostně od 10 do 30 %.
Kromě toho je možné použít povrchově aktivní prostředky (anionaktivní, kationaktivní, neionogenní), které tím že usnadňují smáčení umožňují rychlejší interakci mezi médiem rozpouštědla (nebo žaludeční tekutinou)a tabletou, a tím
umožňují mnohem rychlejší smáčení a bobtnání farmaceutigkého preparátu, zvláště vrstvy, v níž je tato složka modifikující hadrataci uplatněna. Ze skupiny látek vyznačujících se těmito vlastnostmi je na místě se zmínit o výrobcích jako je laurylsulfát sodný, riciňoleát sodný, tetradecylsulfát sodný, dioktylsulfosukcinát sodný, cetomagrogol, poloxamer, glycerylmonostearát, polysorbáty, sorbitanmonolaurát, lecithiny nebo kterýkoliv, jiný farmaceuticky přijatelný povrchově aktivní prostředek.
Navíc lze použít další činidla upravující hydrataci vybraná z následující skupiny látek:
- hydrofilní ředidla jako je mannit, laktóza,. škroby různého původu, sorbit, xylit, mikrokrystalická celulóza a/nebo látky které obecně podporují pronikání vody nebo vodných tekutin do farmaceutických přípravků,
- hydrofobní ředidla jako je glycerylmonostearát, palmitany, hydrogenované nebo nehydrogenované rostlinné oleje jako je hydrogenovaný ricinový olej,, vosky, mono-, di-, nebo trisubstituované glyceridy, za účelem zpomalení pronikání vody nebo vodných tekutin do farmaceutického preparátu. ·
Technická příprava tablet může vyžadovat přidání:
- maziv jako stearát hořečnatý, stearová kyselina, glycerylmonostearát, polyoxyethylenglykoly s molekulovou hmotností od 400 do 7,000.000, hydrogenovaný. ricinový olej, glycerylbehenát, mono-, di- nebo trisubstituované glyceridy,
- rheologických přísad jako je koloidní oxid křemičitý nebo jakýkoliv jiný oxid křemičitý,
- pojidel, pufrů, absorbčních činidel stejně jako jakýchkoliv dalších farmaceuticky přijatelných přísad.
Tablety podle vynálezu se mohou vyrábět následovně: prášky a/nebo granuláty se mísí s použitím běžných výrobních
·· ·· • · · · • · · · • · · · · · technologií, tedy způsoby, jež se mohou ihned převést na průmyslové měřítko.
Farmaceutická tableta obsahující dvě nebo tři vrstvy se získá tabletovacími způsoby, jež jsou běžně používány a známy odborníkům.
Tablety se například mohou vyrábět s použitím rotorových lisů schopných vyrábět vícevrstvé tablety.
Normálně se používá pracovního tlaku v rozmezí 7 až 50 kN a při výrobním způsobu, který bude podrobněji popsán v následujících příkladech, se získají tablety obsahující dvě nebo tři vrstvy válcovitého, čočkovitého, kulového nebo vejčitého tvaru, jež se snadno podávají a polykají.
V závislosti na množství obsažené aktivní látky mohou mít všechny vrstvy rozdílné tlouštky v rozmezí 0,2 až 8 mm, ale s výhodou od 1 do 4 mm.
V tomto farmaceutickém přípravku se též může použít povlaku z polymerního materiálu, jehož: úkolem je prostá ochrana povrchu tablety nebo zpomalení začátku uvolňování aktivní látky obsažené ve farmaceutickém přípravku. Povlak může být rozpustný v kyselém roztoku nebo alternativně propustný, tak aby umožnil aktivaci tablety (uvolňování aktivní látky) až po předem stanovené časové lhůtě.
V jiném provedení tohoto vynálezu se může použít rozpustného povlaku obsahujícího alfuzosinhydrochlorid, který umožní bezprostřední uvolňování části aktivní látky při styku s žaludečními šťávami.
Povlak se může nanášet standardními způsoby známými odborníkům s použitím organických nebo vodných roztoků.
Obrázek 1 ukazuje provedení tohoto vynálezu pro přípravu tablety se třemi vrstvami jak popsáno výše.
Při styku s žaludečními šťavami a/nebo tekutinami gastrointestinalního traktu tablety rychle zvětšují svůj • 9 ··'·· »▼ . - >99 · · · ·
9 99 · · ^ · • · 9 · · · • · 9 9 · »999999 · 9 9 9 9« • · · 9 • 9 9 9
9·· 999 ukazuje obrázek 2. předem určeno a omezeno objem a nabývají struktury, kterou
Toto zvětšení objemu může být na jedinou vrstvu nebo na několik vrstev tablety; toto zvětšení objemu, stejně jako jeho rychlost, se mohou monitorovat a přesně vyhodnocovat přímým měřením nebo videomikroskopem napojeným na počítač. Měření se provádí podle speciálního videoanalytického programu.
Pro tuto tabletu je charakteristické, že objem nejméně jedné z vrstev za dvě hodiny vzroste l,5krát a výhodně .alespoň 3krát v poměru k původnímu objemu.
Tímto způsobem je možno in vitro studovat chování různých preparátů popsaných v příkladech této přihlášky a tak konstruovat farmaceutické přípravky schopné dosáhnout požadovaných morfologických vlastností a optimalizovat přípravu každé z uvedených vrstev tak,, aby se získalo morfologické chování vyhovující požadovanému cíli. Tento typ analýzy umožňuje modelovat in vivo chování farmaceutického preparátu v kontaktu s biologickými tekutinami. Také je možno programovat uvolňování aktivní látky obsažené ve farmaceutickém preparátu během stanovené časové lhůty.
Farmaceutické složení tohoto vynálezu může být ve formě tablet, malých tablet nebo želatinových tobolek obsahujících malé tablety.
Rovněž lze v jedné farmaceutické kompozici spojit nejméně dvě malé tablety. Mohou se podávat v běžných obalech, například v oplatkových tobolkách nebo v želatinových tobolkách.
Pokud farmaceutická kompozice sestává z malých tablet, každá z nich může mít buď odlišné nebo stejné složení.
Úkolem následujících příkladů je ilustrovat tento vynález.
9999 • · · * ··· • . .9 ·
•999 999
9 ··
9 9 ·
9 9 9 «·· 999
99
Obrázek 1 a 2 :
Překlad anglických popisek:
Láyer (1, 2, 3) = vrstva (1, 2, 3)
Příklady provedení vynálezu
PŘÍKLAD 1
Příprava šarže tablet (5000 ks) na bázi alfuzosinhydrochloridu.
A: Příprava granulátu obsahujícího aktivní látku
Připraví se granulát způsobem níže popsaným, který se použije.pro přípravu vrstvy 2 obrázku 1 a obsahuje 10,0 mg alfuzosinhydrochloridu a má následující složení v hmotnostních jednotkách:
| Alfuzosinhydrochlorid | 10.00 | mg | |
| Mannit. | 10,00 | mg | |
| HydroxypropyImethylcelulóza ÚSP 2208 | 10,00 | mg | |
| Polyvinylpyrrolidon | 3,20 | mg | |
| Mikrokrystalická celulóza | 65,00 | mg | |
| Stearát hořečnatý | - | 1,00 | mg |
| Koloidní oxid křemičitý | 1,25 | mg | |
| Celkem | 100,45 | mg | |
| Výrobní způsob spočívá v přípravě | granulátu | smíšením | |
| požadovaných látek: mannitu, mikrokrystalické ce | lulózy a | ||
| hydroxypropylmethylcelulózy. Uniformní | prášková | směs se |
stejnoměrně zvlhčí alkoholickým roztokem na bázi 10% (hmotnost/objem) polyvinylpyrrolidonu a potom se suší na předem stanovenou procentuální reziduální vlhkost ve
9999 » · ♦ • ···
99
9 9 9
9 ·
9 9
9 9 ·· ···· vzduchem fluidizovaném loži při 40-45 °C. Usušený granulát se kalibruje a umístí v mísící prášků se stearátem hořečnatým a koloidním oxidem křemičitým a mísí se do dosažení homogenity.
B: Příprava granulátu tvořícího bobtnající vrstvu 1
Připravilo se množství granulátu potřebné k vytvoření
5.000 bobtnajících vrstev označených jako vrstva 1 na obrázku 1, přičemž každá vrstva měla následující procentuální složení:
| Hydroxypropylmethylcelulóza | 79,75 | % |
| Hydrogenovaný ricinový olej | 13,50 | % |
| Žlutý oxid železitý | 0,25 | % |
| Ethyleelulóza | 5,00 | % |
| Stearát horečnatý' | 1,00 | % |
| Gel oxidu křemičitého (silikagel) | 0,50 | % |
| Celkem | 100,00 | % |
Proces přípravy spočívá v přípravě granulátu, který se získá smíšením potřebného množství hydroxypropylmethylcělulózy, hydrogenovaného ricinového oleje a oxidu železitého; homogenní prášková směs se zvlhčí alkoholickým roztokem 10% (hmotnost/objem) ethylcelulózy a uniformně zvlhčená hmota se suší ve vzduchem fluidizovaném loži při 40-45 °C. Granulát, usušený na předem určenou procentuální vlhkost, se kalibruje a umístí v mísící prášků se stearátem hořečnatým a koloidním oxidem křemičitým a mísí se do dosažení homogenity.
1C: Příprava granulátu tvořícího třetí vrstvu 3 s funkcí
4444
4 4 444
bariéry
Připravilo se množství granulátu potřebné k vytvoření 5.000 bariérových vrstev označených jako vrstva 3 na obrázku 1, přičemž každá vrstva měla následující procentuální složení:
Hydroxypropylmethylcelulóza Hydrogenovaný ricinový olej Polyvinylpyrrolidon Žlutý oxid železitý Stearát hořečnatý
Koloidní oxid křemičitý
76,00 % 18,60 %
3,15 % 0,10 % 0,70 % 1,45 %
Celkem
100,00 %
Proces přípravy spočívá ve smíšení potřebného množství hydroxypřopylmethylcelulózy, hydrogenovaného ricinového oleje a žlutého oxidu železitého; homogenní prášková směs se zvlhčí roztokem 10% (hmotnost/objem) polyvinylpyrolidonu v ethanolu a vlhká hmota se suší ve vzduchem fluidizovaném loži při 40-45 °C. Granulát, usušený na předem určenou procentuální vlhkost, se kalibruje a umístí v mísiči prášků se stearátem hořečnatým a koloidálním oxidem křemičitým, a mísí se do dosažení homogenity.
ID: Příprava tablet obsahujících tři vrstvy (lisováním)
Získané granuláty se plní do tří násypek rotorového tabletovacího lisu pro vícevrstvé tablety. Granulát popsaný v příkladu 1 B se plní do první násypky, granulát získaný podle popisu v příkladu 1 A se plní do druhé'násypky a granulát podle popisu v příkladu 1 C se plní do třetí násypky; násypky pro granuláty 1 Ba 1 C mohou být vzájemné • · ··
zaměněny.
Lis pro vícevrstvé tablety je vybaven plochými cirkulárně zkosenými trny o průměru 8 mm. Stroj se seřídí aby vyráběl třívrstvě tablety sestávající z první dávky 100 mg vrstvy 1 schopné vytvořit tlouštku 1,7 mm, druhé dávky 100,45 mg granulátu obsahujícího aktivní vrstvu (odpovídající 10,0 mg alfuzosinhydrochloridu) a třetí dávky 150 mg vrstvy 3 pro tlouštku asi 3,3 mm. Podle tohoto popisu se vyrobí třívrstvě tablety s průměrnou hmotností 350,45 mg a s obsahem 10,0 mg alfuzosinhydrochloridu. ‘
Έ: Zkouška rozpustnosti
Pro hodnocení mechanismu uvolňování z tablety se užívá zařízení s lopatkovým mícháním (popsaného v USP XXIII) pracujícího s 100 otáčkami za minutu a používajícího jako rozpouštěcí kapaliny roztoku 0,01 M HCI při 37 °C.
Uvolňováni aktivní látky se monitoruje stanovením UV spektroskopií při 330 nm s použitím vzorkování a systému automatického čtení.
Výsledky provedených testů jsou v tabulce 1.
Tabulka 1
Čas (hodiny)
Uvolněno %
16,0 25,0 32,0 37,0 48, 0 57,0 66, 0 74,0 '·· ··*· • · · • · ·· ···· ··* ·· ·· ♦ · · • · • >
• · ·· ···· ·· ·· • · · • · ·
88,0
95,0
Řízeného uvolnění aktivní látky se dosáhne asi za 20 hodin.
F: Zkouška bobtnání
Zkouška se provádí za těchže experimentálních podmínek jako test rozpustnosti. Tablety se vyjímají z rozpouštěcího média v pravidelných intervalech a jejich objem a rozměry jednotlivých vrstev seměři videomikroskopem spojeným se systémem analýzy obrazu. Výsledky provedených testů jsou uvedeny v tabulce 2.
Tabulka 2
| Doba bobtnání (hodiny) | Objem (vrstva 2 + vrstva 3) | Objem vrstvy 1 (%) . |
| 0 | 100,0 | 100,0 |
| 0,5 | 142,0 | 211,1 |
| 1 | 152,7 | 27!, 0 |
| 1,5 | 175,2 | 302,6 |
| 2 | 161,8 | 399,5 |
| 3 | 182,7 | 483,7 |
| 4 | 196, 0 | 534,0 |
| 5. | 199, 4 | 609,8 |
| 6 | 195,7 | 727, 9 |
| 7 | 166,8 | 809,9 |
| 8 | 138,9 | 851,0 |
| 10 | 139, 9 | 937, 5 |
·· ···· • · · • ··· • * • · ······· • · · · • · · · • · · • · · • · ♦ ·· ···« ·· ·» • · · * • · · · • · · · ·· · • · ·» ··
Je třeba poznamenat, že v těchto tabletách je objemové zvětšení vrstvy 1 značné, až devítinásobné v poměru k původnímu objemu. Tento jev je značně nápadný ve srovnání se zvětšením objemu dalších dvou vrstev, vrstvy 2 a vrstvy 3, které dohromady nabobtnají asi na dvojnásobek. Kromě toho vrstva 1 zvětšuje svůj objem rychlostí, jež je mnohem vyšší než rychlost bobtnání dalších dvou vrstev.
PŘÍKLAD 2
Příprava šarže tablet (10.000 ks) podle obrázků 1 a 2 obsahujících jako aktivní látku alfuzosinhydrochlorid.
A: Příprava granulátu obsahujícího aktivní látku
Připraví se granulát způsobem popsaným v příkladu 1 A, který se použije při přípravě vrstvy 2 na obrázku 1 obsahující 7,5 mg alfuzosinhydrochloridu a má následující složení v hmotnostních jednotkách:
| Alfuzosinhydrochlorid | 7.50 | mg |
| Manni-t | 10,00 | mg |
| Hydroxypropylmethylcelulóza | 10,00 | mg |
| Polyvinylpyrrolidon | 3,20 | mg |
| Mikrokrystalická celulóza | 65,00 | mg |
| Stearát hořečnatý | 1,00 | mg |
| Koloidní oxid křemičitý | 1,25 | mg |
| Celkem | 97, 95 | mg |
B: Příprava granulátu tvořípího bobtnající vrstvu 1..
Připravilo se množství granulátu potřebné k vytvoření
10.000 bobtnajících vrstev označených jako vrstva Ϊ na
944» • 4 4 4 44
44
4 4 4
4 ·
4-4 4
4 4
4444
44
4 4 4
4 4 4 «44 44» obrázku 1 způsobem popsaným v příkladu 1 B, přičemž každá vrstva měla následující procentuální složení:
| Hydroxypropylmethylcelulóza | 79,75 | % |
| Hydrogenovaný ricinový olej | 13,50 | % |
| Ethylcelulóza | 5,00 | % |
| Oxid železitý | 0,25 | % |
| Stearát hořečnatý | 1,00 | % |
| Koloidní oxid křemičitý | 0,50 | % |
| Celkem | 100,00 | % |
C: Příprava granulátu tvořícího třetí vrstvu 3
Připravilo se množství granulátu potřebné k vytvoření
10.000 bariérových vrstev označených jako vrstva 3 na obrázku 1, přičemž každá vrstva měla následující procentuální složení:
| Hydroxypropylmethylcelulóza | 76,00 | % |
| Hydrogenovaný ricinový olej | 18,60 | % |
| Polyvinylpyrrolidon | 3,15 | % |
| Žlutý oxid železitý | 0,10 | % |
| Stearát hořečnatý | 1,45 | % |
| Koloidní oxid křemičitý | 0,70 | % |
| Celkem | 100,00 | % |
D: Příprava tablet obsahujících tři vrstvy (lisováním)
Granuláty získané způsoby uvedenými v příkladech 2A, 2B a 2C se plní do tří násypek rotorového tabletovacíhó lisu pro vícevrstvé tablety odpovídajícími dávkami 100 mg granulátu pro vrstvu 1 s tloušťkou 1,75 mm, 97,95 mg • ··♦ • · • · ·· ··» ·· ···· granulátu obsahujícího aktivní látku (odpovídající 7,5 mg alfuzosinhydrochloridu) pro vrstvu 2 a 150 mg pro vrstvu 3 s tlouštkou 3,3 mm. Užitím způsobu popsaného výše se získají třívrstvé tablety s průměrnou hmotností 347,95 mg a obsahující 7,5 mg aktivní látky.
E: Zkouška rozpustnosti
Zkouška rozpustnosti se provádí způsobem popsaným v příkladu 1 E.
Výsledky provedených testů jsou v tabulce 3.
Tabulka 3
Čas (hodiny)
Uvolněno %
15.1 24,4
37.7 48,0 57, 6 66,0
74.2
82.2 89,1
94.8 98, 6
Je třeba poznamenat, že řízeného uvolnění aktivní látky se dosáhne asi za 20 hodin.
F: Zkouška bobtnání
Zkoušky bobtnání se provádějí způsobem popsaným v • · · · · A . ···· ··· ·· ···· příkladu 1 F. Výsledky provedených testů jsou uvedeny v tabulce 4.
Tabulka 4
| Doba bobtnání (hodiny) | Objem (vřstva 2 + vrstva 3) | Objem vrstvy 1 (%) |
| 0 | 100 | 100,0 |
| 0,5 | 137, 6 | 233,2 |
| 1 | 142,3 | 305,1 |
| 1,5 | 150, 4 | 338,5 |
| 2 | 142,3 | 412,4 |
| 3 | 167,1 | 435,2 |
| 4 | 139,2 | 526,5 |
| 6 | 132,0 | 665,0 |
| 8 | 129,9 | 715,1 |
Je třeba poznamenat, že v těchto tabletách je objemové zvětšení vrstvy 1 značné, až sedminásobné v poměru k původnímu objemu; vrstva 2a vrstva 3 zvětší svůj objem maximálně l,5x. Kromě toho vrstva 1 zvětšuje svůj objem mnohem rychleji než ostatní dvě vrstvy.
PŘÍKLAD 3
Příprava šarže tablet (10.000 ks) obsahujících jako aktivní látku alfuzosinhydrochlorid.
A: Příprava granulátu obsahujícího aktivní látku.
Při přípravě vrstvy 2 se připraví granulát způsobem popsaným v příkladu 1 A, kterýžto granulát obsahuje 10,0 mg alfuzosinhydrochloridu a má následující složení v • ---hmotnostních jednotkách:
Alfuzosinhydrochlorid Mannit
Hydroxypropylmethylcelulóza Polyvinylpyrrolidon Mikpokrystalická celulóza Stearát hořečnatý Koloidní oxid křemičitý
10,00 mg 10,00 mg 10,00 mg
3,20 mg 65,00 mg
1,00 mg 1,25 mg
Celkem
100,45 mg
B: Příprava granulátu tvořícího bobtnající vrstvu 1.
Připraví se množství granulátu potřebné k vytvoření
10.000 bobtnajících vrstev označených jako vrstva 1 na obrázku 1 již popsaným způsobem, přičemž každá vrstva má následující procentuální složení:
Hydroxypropylmethylcelulóza 75,00 %
Glycerylbehenát 13,40 %
Polyvinylpyrrolidon 5,00 %
Oxid železitý 0,10 %
Stearát hořečnatý 1,00 %
Koloidní oxid křemičitý 0,50 %
Celkem 100,00 %
C: Příprava granulátu tvořícího třetí vrstvu 3
Připraví se množství granulátu potřebné k vytvoření
10.000 vrstev označených jako vrstva 3 na obrázku 1 způsobem popsaným v příkladu 1 C, přičemž každá vrstva má následující procentuální složení:
• 4 · 4 · ·
Hydroxypropylmethylcelulóza 76,00 % Hydrogenovaný ricinový olej 18,60 % Polyvinylpyrrolidon 3,15 % Žlutý oxid železitý 0,10 % Stearát hořečnatý 1,45 % Koloidní oxid křemičitý 0,70 %
Celkem 100,00 %
D: Příprava tablet obsahujících tři vrstvy (lisováním)
Granuláty získané způsoby uvedenými v příkladech 3 A, 3
B a 3 C se plní do tří násypek rotorového tabletovacího lisu odpovídajícími dávkami 100 mg granulátu pro vrstvu 1, 100,45 mg granulátu obsahujícího aktivní látku pro vrstvu 2 a 150 mg pro vrstvu 3. Užitím způsobu popsaného výše se získají třívrstvé tablety s průměrnou hmotnosti 350,45 mg a obsahující 10,0 mg aktivní látky.
E: Zkouška rozpustnosti
Zkoušky rozpustnosti se provádějí způsobem popsaným v příkladu 1 E.
Výsledky provedených testů jsou v tabulce 5.
Tabulka 5
Čas (hodiny) Uvolněno %
19,0
27,8
41.7 53,4
64.7 • · · · 9 · • · 9 9 ·» • · · · · · ·' • · · · · · • · · ··· · ·· 9 · . · 9 ••99 99 ··
| 10 | 75, |
| 12 | 84, |
| 14 | 90, |
| 16 ' | 95, |
| 18 | 97, |
| 20 | 99, |
Řízeného uvolnění aktivní látky se dosáhne asi za 18 hodin.
F: Zkouška bobtnání
Zkoušky bobtnání se provádějí způsobem popsaným v příkladu 1 F.
Výsledky provedených testů jsou uvedeny v tabulce 6.
Tabulka 6
| Doba (hodiny) | Obj + | em (vrstva 2 vrstva 3) | Objem vrstvy 1 (%) |
| 0 | 100 | 100,0 | |
| 0,5 | 124,0 | 231,8 | |
| 1 | 130,5 | 297,0 | |
| 2 | 108,5 | 387,0 | |
| 3 | 115,2 | 448,8 | |
| 4 | 131,3 | 517,2 | |
| 5 | 124,7 | 554,5 | |
| 6 | 137,0 | 601,1 | |
| 8 | 106, 6 | 740, 5 | |
| Je třeba | poznamenat, | že v těchto tabletách je objemové |
fefe fefefefe fefe fefe fefe fefe fe fefe · fe fe fe ·.'.·· · fefefefe · fe · · ·· · « · · · fe · fe . fe·· ··· fe fe fefefe fe fe • ••fefefefe ·· ·«·· fefe fefe zvětšeni bobtnající vrstvy 1 značné, až sedminásobné v poměru k původnímu objemu; vrstva 2 a vrstva 3 zvětší svůj objem jen o 30-40 % proti původnímu objemu. Kromě toho bobtnající vrstva zvětšuje svůj objem mnohem rychleji než ostatní dvě vrstvy.
PŘÍKLAD 4
Příprava šarže tablet (5000 ks) na bázi alfuzosinhydrochloridu.
A: Příprava granulátu obsahujícího aktivní látku
Připraví se granulát způsobem níže popsaným, který se použije pro přípravu vrstvy 2 na obrázku 1 a obsahuje 10,0 mg alfuzosinhydrochloridu a má následující složení v hmotnostních jednotkách:
| Alfuzosinhydrochlorid | 10.00 | mg |
| Laktóza | 60,30 | mg |
| Hydroxypropylmethylcelulóza USP 2208 | 25,00 | mg |
| Polyvinylpyrrolidon | 3,20 | mg |
| Stearát hořečnatý | 1,00 | mg |
| Koloidní oxid křemičitý | 0,50 | mg |
| Celkem | 100,00 | mg |
Výrobní způsob spočívá v přípravě granulátu smíšením potřebných množství aktivní látky, laktózy, polyvinylpyrrolidonu a hydroxypropylmethylcelulózy. Uniformní prášková směs se stejnoměrně zvlhčí přečištěnou vodou a potom se suší na předem stanovenou procentuální reziduální vlhkost ve.vzduchem fluidizovaném loži při 40-45 °C. Usušený granulát se kalibruje a umístí v mísiči prášků ···· ·· 00
00 0 0 90 0 00 0
0000 0 · 0 0 00 ·
0 00 A 0 0 0 00 000
0 0 0 0 0 0
000 0 0 00 '00 0000 0 0* «0 se stearátem hořečnatým a koloidním oxidem křemičitým a mísí se do dosažení homogenity.
B: Příprava granulátu tvořícího vrstvy 1 a 3, které bobtnají a tvoří bariéru.
Připravilo se množství granulátu potřebné k vytvoření 10.000 vrstev které bobtnají a tvoří bariéru, označených jako vrstva 1 a 3 na obrázku 1, přičemž každá vrstva měla následující procentuální složení:
| Hydroxypropylmethylcelulóza USP 2208 | 40,00 | % |
| Laktóza | 39,75 | % |
| Glycerylbehenát | 13,50 | % |
| Žlutý oxid železitý | 0,25 | % |
| Polyvinylpyrrolidon | 5,00 | % |
| Stearát hořečnatý | 1/00. | % |
| Koloidní oxid křemičitý | 0, 50 | % |
Celkem
100,00 %
Proces přípravy spočívá v přípravě granulátu získaného smíšením potřebných množství hydroxypropylmethylcelulózy, laktózy, glycerylbehenátu, polyvinylpyrrolidonu a oxidu' železitého; homogenní prášková směs se zvlhčí přečištěnou vodou. Stejnoměrně zvlhčená hmota se suší ve vzduchem fluidizovaném loži při 40-45 °C. Granulát, usušený na předem určenou procentuální vlhkost, se kalibruje a umístí v mísiči prášků se stearátem hořečnatým a koloidním oxidem křemičitým a mísí se do dosažení homogenity.
C: Příprava tablet obsahujících tři vrstvy (lisováním)
ΦΦ Φ··· φφ φφ φφ φφ φφφ φ φφφ φ φ φ φ • ··· φ * · φ φφ φ φ φφφ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φφ . ' φ φ φφφφ φφφ φφ φφφφ φφ φφ .
Získané granuláty sé plní do tří násypek rotorového tabletovacího lisu schopného vyrábět třívrstvé tablety.
Granulát popsaný v příkladu 4 B se plní do první násypky a do. třetí násypky, granulát získaný podle popisu v příkladu 4 A se plní do druhé násypky.
Lis pro vícevrstvé tablety je vybaven plochými cirkulárně zkosenými trny o průměru 8 mm. Stroj se seřídí, aby vyráběl třívrstvé tablety sestávající z první dávky' 100 mg vrstvy 1 nebo 3 schopné vytvořit tlouštku 1,7 mm, druhé dávky 100 mg granulátu obsahujícího aktivní vrstvu a třetí dávky 100 mg vrstvy 1 nebo 3 pro tlouštku asi 1,7 mm. Podle tohoto popisu se vyrobí třívrstvé tablety s průměrnou, hmotností 300 mg a s obsahem 10,0 mg alfuzosinhydrochloridu.
PŘÍKLAD 5
Příprava šarže tablet (5000 ks) na bázi alfuzosinhydrochloridu.
A: Příprava granulátu obsahujícího aktivní látku
Připraví se granulát způsobem popsaným v příkladu 4 A, který se použije pro přípravu vrstvy 2 na obrázku 1, obsahuje 15 mg alfuzosinhydrochloridu a má následující složení v hmotnostních jednotkách: z
| Alfuzosinhydrochlorid | 15.00 | mg |
| Laktóza | 55,30 | mg |
| Hydřoxypropylmethylcelulóza USP 2208 | 25,00 | mg |
| Polyvinylpyrrolidon | 3,20 | mg |
| Stearát hořečnatý | 1,00 | mg |
| Koloidní oxid křemičitý | 0,50 | mg |
| Celkem | 100,00 | mg |
• ·
99 9 ·* • 9 9 • · 9 · 9 9
9 9 9 9 9
9 9 9
999 9 9 9999
9 -99
9 9
9 9
999 999
9
9 9 9
B: Příprava granulátu tvořícího vrstvy 1 a 3, které bobtnají a tvoří bariéru
Připravilo se množství granulátu potřebné k vytvoření 10.000 vrstev které bobtnají a tvoří bariéru, označených jako vrstva 1 a 3 na obrázku 1, přičemž každá vrstva odpovídala složením a výrobním způsobem popisu v příkladu 4
B.
C: Příprava třivrstvých tablet (lisováním)
Při práci způsobem výše popsaným (příklad 4 C) se získají třívrstvé tablety obsahující 15,0 mg aktivní látky s použitím granulátů popsaných v příkladech 5 A a 5 B.
PŘÍKLAD 6
Příprava šarže tablet (5000 ks) na bázi alfuzosinhydrochloridu.
A: Příprava granulátu obsahujícího aktivní látku
Připraví se granulát způsobem níže popsaným, který se použije pro přípravu vrstvy 2 obrázku 1 a obsahuje 10,0 mg alfuzosinhydrochloridu a má následující složení v hmotnostních jednotkách:
| Alfuzosinhydrochlorid | 10.00 | mg |
| Mikrokrystalická celulóza | 33,80 | mg |
| Mannit | 10, 00 | mg |
| Hydroxyprópylmethylcelulóza USP 2208 | 40,00 | mg |
| Polyvinylpyrrolidon | 5,00 | mg |
| Stearát hořečnatý | 1,00 | mg |
| Koloidní oxid křemičitý | 0,20 | mg |
Celkem
100,00 mg
9999 99 -99 99 99
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 99 · · * 9 9 9 9 « · a · · · 9 999999
9 9 9 9 9 9
9999 999 99 9999 99 99
Výrobní způsob spočívá v přípravě granulátu smíšením aktivní látky, celulózy, polyvinylpyrrolidonu, mannitu a hydroxypropylmethylcélulózy. Uniformní prášková směs se stejnoměrně zvlhčí přečištěnou vodou a potom se suší na předem stanovenou procentuální reziduální vlhkost ve vzduchem fluidizovaném loži při 40-45 °C. Usušený granulát se kalibruje a umístí v mísiči prášků se stearátem hořečnatým a koloidním oxidem křemičitým a mísí se do dosažení homogenity.
B: Příprava granulátu tvořícího vrstvy 1 a 3, které bobtnají a tvoří bariéru.
Připravilo se množství granulátu potřebné k vytvořeni 10.000 vrstev které bobtnají a tvoří bariéru, označených jako vrstva 1 a 3 na obrázku 1, přičemž každá vrstva měla následující procentuální složení:
| Hydroxypropylmethylcelulóza USP 2208 | 45,00 | % |
| Laktóza | 28,60 | % |
| Mikrokrystalická celulóza | 20,00 | % |
| Žlutý oxid železitý | 0,20 | % |
| Polyvinylpyrrolidon | 5,00 | % |
| Stearát hořečnatý | 1,00 | % |
| Koloidní oxid křemičitý | 0,20 | % |
| Celkem | 100,00 | % |
Proces přípravy je stejný jako v příkladu 4 B, ale místo glycerylbehenátu se přidá mikrokrystalická celulóza.
C: Příprava tablet obsahujících tři vrstvy (lisováním) • 0 0000 09 00 00 00
0 0 · · 0 0000
9 9 0 · 0 » 0 · · · • 0 .0 · 0 < 0 000000 ' * 0 0 0 0 .0
0000090 00 009» 00 90
Při použití pracovního způsobu popsaného výše (příklad 4 C) se získají třívrstvě tablety obsahující 10,0 mg aktivní látky mající v každé vrstvě 100 mg granulátů popsaných v příkladech 6 A a 6 B, přičemž vrstvy 1 a 3 mají tlouštku asi 1,8 mm.
PŘÍKLAD 7
Příprava šarže tablet (5000 ks) na bázi alfuzosinhydrochloridu.
A: Příprava granulátu obsahujícího aktivní látku
Připraví se granulát způsobem níže popsaným, který se použije pro přípravu vrstvy 2 na obrázku 1 a obsahuje 15 mg alfuzosinhydrochloridu a má následující složení v hmotnostních jednotkách:
| Alfuzosinhydrochlorid | 15.00 | mg |
| Mikrokrystalická celulóza | 28,80 | mg |
| Mannit | 10,00 | mg |
| Hydroxypropylmethylcelulóza USP 2208 | 40,00 | mg |
| Polyvinylpyrrolidon | 5,00 | mg |
| Stearát hořečnatý | 1,00 | mg |
| Koloidní oxid křemičitý | 0,20 | mg |
| Celkem | 100,00 | mg |
Výrobní způsob je shodný s výrobním způsobem popsaným v příkladu 6 A.
B: Příprava granulátu tvořícího vrstvy 1 a 3, které bobtnají a tvoří bariéru.
Připravilo se množství granulátu potřebné k vytvoření 10.000 vrstev, které bobtnají a tvoří bariéru, označených ·· ·«·· ♦» ·· ·» «· * · · ··*»»··♦ • ··« * · ' · · · · * • ··**·«····♦· 9 9 · · · · · «·····9 - · ♦ « ·»9 ' 9 9 99 jako vrstva 1 a 3 na obrázku 1, přičemž každá vrstva odpovídala složením a výrobním způsobem popisům v příkladu 6
B.
C: : Příprava třívrstvých tablet (lisováním)
Při použití pracovního způsobu popsaného výše (příklad 6 C) se použitím granulátů popsaných v příkladech 7 A a 7 B získají třívrstvé tablety obsahující 15,0 mg aktivní látky.
PŘÍKLAD 8
Příprava šarže tablet (5000 ks) na bázi alfuzosinhydrochloridu.
A: Příprava granulátu obsahujícího aktivní látku
Připraví se granulát způsobem níže popsaným, který se použije pro přípravu vrstvy 2 na obrázku 1 a obsahuje 10,0 mg alfuzosinhydrochloridu a má složení stejné jako je složení popsané v příkladu 6 A v důsledku téhož výrobního způsobu: . .
B: Příprava granulátu tvořícího vrstvy 1 a 3, které bobtnají a tvoří bariéru
Připravilo se množství granulátu potřebné k vytvoření 10.000 vrstev, které bobtnají a tvoří bariéru, označených jako vrstva 1 a 3 na obrázku 1, přičemž každá vrstva měla následující procentuální složení:
| Hydroxypropylmethylcelulóza USP 2208 | 35,00 | % |
| Laktóza | 34,50 | % |
| Mikrokrystalická celulóza | 23,90 | % |
| Žlutý oxid železitý | 0,40 | % |
| Polyvinylpyrrolidon | 5,00 | % |
9 9 · · · 9» 9 9 99 99 <99 9 9» 9 9 9 9 9
999 9 9 -9 9999 • *999 9 9 999 «99
9 9 9 9 9 « •999999 99 9999 9999
Stearát hořečnatý 1,00 %
Koloidní oxid křemičitý 0,20 %
Celkem
100,00 %
Proces přípravy je stejný jako v příkladu 6 B.
C: : Příprava třívrstvých tablet (lisováním)
Získané granuláty se plní do tří násypek rotorového tabletovacího\lisu schopného vyrábět třívrstvé tablety. Granulát popsaný v příkladu 8 B se plní do první násypky a třetí násypky; granulát získaný podle popisu v přikladu 8 A se plní do druhé násypky.
Lis pro vícevrstvé tablety je vybaven plochými cirkulárně zkosenými trny o průměru 8 mm. Stroj se seřídí aby vyráběl třívrstvé tablety, jejichž vnější vrstvy sestávají ze 100 mg a 150 mg granulátu popsaného v přikladu
B a odpovídají tlouštkám asi 1,7 mm pro jednu a 2,7 mm pro druhou vrstvu. Vnitřní vrstva se skládá ze 100 mg granulátu obsahujícího aktivní látku (ekvivalent k asi 10,0 mg alfuzosinhydrochloridu). Podle tohoto výše uvedeného'popisu (v příkladu 7 C) se vyrobí třívrstvé tablety s průměrnou hmotností 350 mg a s obsahem 10,0 mg alfuzosinhydrochloridu.
PŘÍKLAD 9
Příprava šarže tablet (5000 ks) na bázi alfuzosinhydrochloridu.
A: Příprava granulátu obsahujícího aktivní látku
Připraví se granulát způsobem níže popsaným, který se použije pro přípravu vrstvy 2 obrázku 1, obsahuje 15 mg a má složení stejné jako je složení popsané v přikladu 7 A v » 4 «
4 4 4
4 4
4 • 4 4 • · 4 4 4 4 ♦ 4 4 4 44 důsledku téhož výrobního způsobu.
B: Příprava granulátu tvořícího vrstvy 1 a 3, které bobtnají a tvoří bariéru
Připravilo se množství granulátu potřebné k vytvoření 10.000 vrstev které bobtnají a tvoří bariéru, označených jako vrstva 1 a 3 na obrázku 1, přičemž každá vrstva měla stejné složení i výrobní způsob, jak je uvedeno v příkladu 8
B.
C: : Příprava třívrstvých tablet (lisováním)
Při použití pracovního způsobu popsaného výše (příklad ,8 C) se použitím 100 mg granulátu popsaného v příkladu 9 A získají třívrstvé tablety obsahující 15,0 mg aktivní látky s průměrnou hmotností 350 mg, a pro vnější vrstvy použitím 100 mg a 150 mg granulátu popsaného v příkladu 9 B, které se v jednom případě vztahují k tlouštce asi 1,8 mm a v druhém k tloustce 2,7 mm.
PŘÍKLAD 10
Příprava šarže tablet (5000 ks) na bázi alfuzosinhydrochloridu.
A: Příprava granulátu obsahujícího aktivní látku
Připraví se granulát, který se použije pro přípravu vrstvy .2 na obrázku 1, obsahující 7,5 mg alfuzosinhydrochloridu, který má složení stejné jako je složení popsané v příkladu 2 A v důsledku téhož výrobního způsobu.
B: Příprava granulátu tvořícího vrstvy 1 a 3, které bobtnají a tvoří bariéru.
• 4 4 4 4 4 4 · 4 4 4»
Připravilo se množství granulátu potřebné k vytvoření 10.000 vrstev které bobtnají a tvoří bariéru, označených jako vrstva 1 a 3 na obrázku 1, přičemž každá vrstva měla stejné složení i výrobní způsob jak je uvedeno v příkladu 4
B.
C: : Příprava třívrstvých tablet (lisováním)
Při použití pracovního způsobu popsaného výše (příklad 8 C) se získají třívrstvě tablety obsahující 7,5 mg aktivní látky s průměrnou hmotností 350 mg použitím 100 mg granulátu popsaného v příkladu 10 A, a pro vnější vrstvy použitím 100 mg a 150 mg granulátu popsaného v příkladu 10 B, které se v jednom případě vztahují k tlouštce asi 1,8 mm a v druhém k tlouštce 2,7 mm.
PŘÍKLAD 11
Příprava šarže tablet (5000 ks) na bázi alfuzosinhydrochloridu.
11, A: Příprava granulátu obsahujícího aktivní látku Připraví se granulát obsahující 10 mg alfuzosinhydrochloridu, mající složení stejné jako je složení popsané v příkladu 4 A a vyrobený tímtéž výrobním způsobem. 11 B: Příprava granulátu tvořícího vrstvu 1, která bobtná
Připravilo se množství granulátu potřebné k vytvoření 10.000 vrstev, které bobtnají. Každá vrstva měla stejné složení i výrobní způsob jak je uvedeno v příkladu 4 B.
C: : Příprava‘dvouvrstvých tablet (lisováním)
Při použití pracovního způsobu popsaného výše (příklad
C) se po získání granulátů plní do dvou násypek rotorového lisu schopného vyrábět dvouvrstvé tablety 100 mg granulátu popsaného v přikladu 10 A a pro vnější vrstvu 150 mg granulátu popsaného v příkladu 10 B.
Průmyslová využitelnost
Vynález třívrstvé tablety pro zvýšení terapeutického účinku alfuzosinhydrochloridu řízeným uvolňováním má zajištěn nepochybné a bezproblémové průmyslové využití na existující úrovni výrobní technologie, protože předpokládá výrobu na běžně používaném vysokokapacitním rotorovém tabletovacím stroji pro vícevrstvé tablety, přičemž mu značné rozšíření benigní hypertrofie prostaty zajištuje potřebný trh.
Claims (18)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Farmaceutická tableta určená pro orální podávání a řízené uvolňování alfuzosinhydrochloridu do proximálních oblastí gastrointestinálního traktu, vyznačující se tím, že sestává z:a) první vrstvy 1 se schopností bobtnat rychle a ve značném rozsahu při styku s vodnými biologickými tekutinami, jež se vyrábí lisováním směsi nebo granulátu obsahujícího hydrofilní polymery v množství 5,0 až 90 % a výhodně 10 až 85 % z hmotnosti vrstvy,b) druhé vrstvy 2 přiléhající k první vrstvě, kterážto vrstva 2 obsahuje alfuzosinhydrochlorid a je formulována s hydrofilními polymery a dalšími pomocnými činidly s cílem propůjčit preparátu'stlačitelnost a umožnit uvolňování alfuzosinhydrochloridu v předem stanovené časové lhůtě,c) volitelně třetí vrstvy 3 získané nalisováním na vrstvu 2, v zásadě sestávající z hydrofilních polymerů, jež gelují a/nebo bobtnají a volitelně mohou být odbouratelné a mají funkci bariéry modifikující uvolňování alfuzosinhydrochloridu z vrstvy 2, přičemž je vrstva 3 především vysoce nepropustná pro aktivní látku.
- 2. Tableta podle nároku 1, vyznačující se tím, že pro podporu rychlého bobtnání nejméně jedna z vrstev sestává z hydrofilních produktů a/nebo excipientů (vehikul a ředidel).
- 3. Tableta podle nároku 2, vyznačuj í cíše tím, že hydrofilní excipienty náleží ke skupině rychle se rozkládajících excipientů, jež zahrnují síťovaný polyvinylpyrrolidon, hydroxypropýlcelulózu a99 9 99 9 9 99 9 99 9 99 9 ·9 9 9 •9 9999 • 9 9 9 9 99 99 «99 • 99 9 9 9« hydroxypropyImethylcelulózu s nízkou nebo střední molekulovou hmotností, síťovanou sodnou sůl karboxymethylcelulózy, karboxymethylovaný škrob a jeho soli a kopolymer divinylbenzenu a methakrylátu draselného.
- 4. Tableta podle nároku 2 nebo 3, vyznačuj íeí se tím, že hydrofilní excipienty představují 1 až 50 % a výhodně 10 až 30 % hmotnosti vrstvy.
- 5. Tableta podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4, vyznačující se tí m, že vrstva 3 má stejné složení jako vrstva 1 a tytéž funkční vlastnosti.
- 6. Tableta podle nároku 5, vyznačující se t í m, že vrstvy 1 a 3 se 2 liší v použitých množstvích a tlouštkách nalisovaných na vrstvu 2.
- 7. Tableta podle kteréhokoliv z nároků 1 až 6,, vyznačující se tím, že při styku s vodnými kapalinami nejméně jedna z vrstev tablety během dvou hodin zvětší svůj objem nejméně 1,5x a výhodně nejméně 3x ve srovnání s původním objemem.
- 8. Tableta podle kteréhokoliv z nároků 1 až 7, vyznačující se tím, že polymerní hydrofilní látky se zvolí ze skupiny obsahující hydroxymethylcelulózu, hydroxyethylcelulózu, hydroxypropyImethylcelulózu s molekulovou hmotností od 1.000 do 4,000.000, hydroxypropylcelulózu s molekulovou hmotností od 2.000 do 2,000.000, karboxyvinylpolymery, chitosany, mannany, galaktomannany, xantháty, karagenany, amylózu, alginovou kyselinu, její soli a deriváty, pektiny, akryláty,4 4. ♦ 44 4 444 4444 •4 4 4
- 9 · '4 4 .4 4·4 . 4 4.4 •4 4444 methakryláty, kopolyméry akrylátů a methakrylátů, polyanhydridy, polyaminokyseliny, polymery na bázi methylvinylétheru a maleinanhydridu, polyvinylalkoholy, glukany, skleroglukany, karboxymethylcelulózu a její deriváty, ethylcelulózu, methylcelulózu a obecně hydrofilní *deriváty celulózy.9. Tableta pode nároku 1, v y z n a č u j i c í se tím, že vrstva 2 obsahující aktivní látku sestává z 5 až 90 %, výhodně 10 až 85% hmotnostních hydrofilních polymerů.
- 10. Tableta podle kteréhokoliv z nároků 1 až 9, vyznačující se tím, že třetí vrstva obsahuje alfuzosinhydrochlorid.
- 11. Tableta podle nároku 1 až 10, vyznačující s e t i m, že množství alfuzosinhydrochloridu obsaženého v tabletě kolísá v rozmezí 2,5 až 50 mg.
- 12. Tableta podle kteréhokoliv z nároků 1 až 11, vyznačující se tím, že látky ze skupiny povrchově aktivních prostředků jako je laurylsíran sodný, ricinoleát sodný, tetradecylsiran sodný, dioktylsulfosukcinát sodný, cetomagrogol, poloxamer, glycerylmonostearát, polysorbáty, sorbitanmonolaurát, lecithiny nebo kterákoliv jiná farmaceuticky přijatelná povrchově aktivní činidla se používají na podporu rychlého bobtnání jedné z vrstev.
- 13. Tableta podle kteréhokoliv z nároků 1 až 12, v y z n a č u j i c í s e t í m, že se používáji hydrofilní ředidla jako je mannit, laktóza, škroby různého • fe fefefefe fefe fefe fe* fefe • · fe ♦ · · fe « fefe fe • fefefe fe fe fe fe fefe · • · « « « fe fe «·· fefefe • 'fefefefe · · fefefe·*·· fefe fefefefe fefe fefe původu, sorbit, xylit, mikrokrystalická celulóza a/nebo látky které všeobecné podporují pronikání vody do preparátu s cílem podpořit pronikání vody a/nebo tekutin do různých vrstev.
- 14. Tableta podle kteréhokoliv z nároků 1 áž 13, vyznačující se tím, že se používají hydrofobní ředidla jako je glycerylmonostearát, palmitáty, hydrogenované rostlinné oleje, vosky, mono-, di- nebo trisubstituované glyceridy pro zpomalení pronikání vody a/nebo vodných tekutin do vrstvy 2 obsahující aktivní látku a do vrstvy (vrstev) 1 a 3.
- 15. Tableta podle kteréhokoliv z nároků 1 až 14, vyznačující se tím, že různé vrstvy tablety mohou mít.rozdílné tloušťky v rozmezí 0,2 mm až 8 mm, výhodně 1 mm až 4 mm.
- 16. Tableta podle kteréhokoliv z nároků 1 až 15, vyzná čující se t i m, že tlak použitý při výrobě tablety kolísá v rozmezí 7 až 50 kN.
- 17. Tableta podle kteréhokoliv z nároků 1 až 16, vyznačující se tím, že je pokryta povlakem, který může obsahovat alfuzosinhydrochlorid.
- 18. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje jednu nebo více tablet podle kteréhokoliv z nároků 1 až 17.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9610551A FR2752737B1 (fr) | 1996-08-29 | 1996-08-29 | Comprime a liberation controlee de chlorhydrate d'alfuzosine |
| FR9704386 | 1997-04-10 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ65599A3 true CZ65599A3 (cs) | 1999-06-16 |
| CZ295066B6 CZ295066B6 (cs) | 2005-05-18 |
Family
ID=26232935
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ1999655A CZ295066B6 (cs) | 1996-08-29 | 1997-08-22 | Tableta s řízeným uvolňováním alfuzosinhydrochloridu a farmaceutická kompozice, která ji obsahuje |
Country Status (37)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6149940A (cs) |
| EP (1) | EP0938318B1 (cs) |
| JP (1) | JP3797388B2 (cs) |
| KR (1) | KR100364328B1 (cs) |
| CN (2) | CN1155382C (cs) |
| AP (1) | AP1107A (cs) |
| AR (1) | AR009312A1 (cs) |
| AT (1) | ATE200864T1 (cs) |
| AU (1) | AU724490B2 (cs) |
| BG (1) | BG63768B1 (cs) |
| BR (1) | BR9713237B1 (cs) |
| CA (1) | CA2264250C (cs) |
| CO (1) | CO4920217A1 (cs) |
| CY (1) | CY2284B1 (cs) |
| CZ (1) | CZ295066B6 (cs) |
| DE (1) | DE69704712T2 (cs) |
| DK (1) | DK0938318T3 (cs) |
| EE (1) | EE03855B1 (cs) |
| ES (1) | ES2159400T3 (cs) |
| GR (1) | GR3036291T3 (cs) |
| HK (1) | HK1020875A1 (cs) |
| HU (1) | HU228007B1 (cs) |
| IL (1) | IL128146A (cs) |
| IS (1) | IS2091B (cs) |
| MX (1) | MXPA99001958A (cs) |
| NO (1) | NO326206B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ334018A (cs) |
| OA (1) | OA10983A (cs) |
| PL (1) | PL191546B1 (cs) |
| PT (1) | PT938318E (cs) |
| RU (1) | RU2183459C2 (cs) |
| SI (1) | SI0938318T1 (cs) |
| SK (1) | SK284388B6 (cs) |
| TR (1) | TR199900289T2 (cs) |
| TW (1) | TW522023B (cs) |
| UA (1) | UA69374C2 (cs) |
| WO (1) | WO1998008515A1 (cs) |
Families Citing this family (87)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6720471B1 (en) | 1998-04-28 | 2004-04-13 | The Procter & Gamble Company | Absorbent articles having reduced rewet with distribution materials positioned underneath storage material |
| US7022683B1 (en) | 1998-05-13 | 2006-04-04 | Carrington Laboratories, Inc. | Pharmacological compositions comprising pectins having high molecular weights and low degrees of methoxylation |
| FR2784583B1 (fr) * | 1998-10-16 | 2002-01-25 | Synthelabo | Composition pharmaceutique a residence gastrique et a liberation controlee |
| ATE340563T1 (de) * | 2000-02-04 | 2006-10-15 | Depomed Inc | DOSIERUNGSFORM DES TYPS ßHÜLLE UND KERNß MIT EINER WIRKSTOFFFREISETZUNG, DIE SICH DER NULLTEN ORDNUNG ANNÄHERT |
| AR030557A1 (es) * | 2000-04-14 | 2003-08-27 | Jagotec Ag | Una tableta en multicapa de liberacion controlada y metodo de tratamiento |
| FR2820318B1 (fr) * | 2001-02-08 | 2005-12-23 | Ellipse Pharmaceuticals | Procede de fabrication d'un comprime flottant incluant un principe actif et comprime obtenu |
| FR2820319B3 (fr) * | 2001-02-08 | 2003-12-05 | Ellipse Pharmaceuticals | Procede de fabrication d'un comprime flottant incluant de l'alfuzosine et comprime obtenu |
| US6777000B2 (en) | 2001-02-28 | 2004-08-17 | Carrington Laboratories, Inc. | In-situ gel formation of pectin |
| US7163696B2 (en) * | 2001-10-11 | 2007-01-16 | Pfizer Inc. | Pharmaceutical formulations |
| US6852238B2 (en) * | 2002-08-29 | 2005-02-08 | Steller Technology Company | Layered tablet water treatment compositions and method of use |
| US7309444B2 (en) * | 2002-08-29 | 2007-12-18 | Stellar Technology Company | Layered tablet water treatment compositions and method of use |
| DK1551372T3 (en) | 2002-09-20 | 2018-07-23 | Alpharma Pharmaceuticals Llc | SEQUERATION SUBSTANCES AND RELATED COMPOSITIONS AND PROCEDURES |
| MXPA05004338A (es) * | 2002-10-22 | 2005-06-22 | Ranbaxy Lab Ltd | Composiciones de liberacion sostenida que contienen alfuzosin. |
| AU2005266459A1 (en) * | 2004-07-29 | 2006-02-02 | Sanofi-Aventis | Pharmaceutical multilayer tablet for controlled release of active ingredients with highly pH-dependent solubility |
| FR2874325B1 (fr) * | 2004-08-19 | 2006-10-20 | Sanofi Synthelabo | Composition pharmaceutique sous forme de comprime a residence gastrique contenant de l'alfuzosine |
| US20060062846A1 (en) * | 2004-09-17 | 2006-03-23 | Cimex Pharma Ag | Alfuzosin tablets and synthesis |
| US20060062845A1 (en) * | 2004-09-17 | 2006-03-23 | Cimex Pharma Ag | Alfuzosin tablets and synthesis |
| ITMI20050391A1 (it) * | 2005-03-11 | 2006-09-12 | Ph & T S P A | Formulazioni a rilascio controllato di alfuzosin |
| US8802183B2 (en) | 2005-04-28 | 2014-08-12 | Proteus Digital Health, Inc. | Communication system with enhanced partial power source and method of manufacturing same |
| US8912908B2 (en) | 2005-04-28 | 2014-12-16 | Proteus Digital Health, Inc. | Communication system with remote activation |
| US9198608B2 (en) | 2005-04-28 | 2015-12-01 | Proteus Digital Health, Inc. | Communication system incorporated in a container |
| EP2392258B1 (en) | 2005-04-28 | 2014-10-08 | Proteus Digital Health, Inc. | Pharma-informatics system |
| US8836513B2 (en) | 2006-04-28 | 2014-09-16 | Proteus Digital Health, Inc. | Communication system incorporated in an ingestible product |
| CN101184780B (zh) | 2005-05-05 | 2012-10-03 | 森馨香料公司 | β-葡聚糖和甘露聚糖的制备 |
| US20070185236A1 (en) * | 2005-11-09 | 2007-08-09 | Jayanth Rajaiah | Denture adhesive compositions |
| US20070185235A1 (en) * | 2005-11-09 | 2007-08-09 | Jayanth Rajaiah | Denture adhesive compositions |
| US20070185232A1 (en) * | 2005-11-09 | 2007-08-09 | Jayanth Rajaiah | Denture adhesive articles |
| US20090238776A1 (en) * | 2005-11-09 | 2009-09-24 | Arif Ali Baig | Oral Care Compositions and Methods |
| US7834066B2 (en) * | 2005-11-09 | 2010-11-16 | The Procter & Gamble Company | Denture adhesive articles |
| US20070185237A1 (en) * | 2005-11-09 | 2007-08-09 | Jayanth Rajaiah | Denture adhesive articles |
| US20070185233A1 (en) * | 2005-11-09 | 2007-08-09 | Jayanth Rajaiah | Denture adhesive articles |
| US20070129460A1 (en) * | 2005-11-09 | 2007-06-07 | Jayanth Rajaiah | Denture adhesive articles |
| EP1976488A4 (en) * | 2006-01-12 | 2010-02-10 | Wockhardt Ltd | ALFUZOSIN PROLONGED RELEASE PREPARATIONS |
| CN105468895A (zh) | 2006-05-02 | 2016-04-06 | 普罗透斯数字保健公司 | 患者定制的治疗方案 |
| CN101677963B (zh) | 2006-06-19 | 2012-05-30 | 奥尔制药公司 | 药物组合物 |
| US20080003286A1 (en) * | 2006-06-29 | 2008-01-03 | Sathya Narayana Vemula | Sustained delivery alfuzosin compositions |
| JPWO2008041553A1 (ja) | 2006-09-26 | 2010-02-04 | アステラス製薬株式会社 | タクロリムス徐放性製剤 |
| US20080095844A1 (en) * | 2006-10-23 | 2008-04-24 | Rajhans Sujay Kamalakar | Sustained release pharmaceutical compositions of alfuzosin and process for preparation thereof |
| EP2083680B1 (en) | 2006-10-25 | 2016-08-10 | Proteus Digital Health, Inc. | Controlled activation ingestible identifier |
| EP2069004A4 (en) | 2006-11-20 | 2014-07-09 | Proteus Digital Health Inc | PERSONAL HEALTH SIGNAL RECEIVERS WITH ACTIVE SIGNAL PROCESSING |
| US20080138412A1 (en) * | 2006-12-06 | 2008-06-12 | Fu-Yung Lin | Sustained release alfuzosin hydrochl formulation and method for their production |
| WO2008073388A2 (en) * | 2006-12-11 | 2008-06-19 | Mutual Pharmaceutical Company, Inc. | Alfuzosin formulations, methods of making and methods of use |
| US20100092556A1 (en) * | 2006-12-11 | 2010-04-15 | Kristin Arnold | Alfuzosin formulations, methods of making, and methods of use |
| JPWO2008084698A1 (ja) | 2006-12-28 | 2010-04-30 | アステラス製薬株式会社 | タクロリムス徐放性医薬組成物 |
| MY165532A (en) | 2007-02-01 | 2018-04-02 | Proteus Digital Health Inc | Ingestible event marker systems |
| CA2676280C (en) | 2007-02-14 | 2018-05-22 | Proteus Biomedical, Inc. | In-body power source having high surface area electrode |
| WO2008102235A1 (en) * | 2007-02-20 | 2008-08-28 | Aurobindo Pharma Limited | Controlled release formulations of alfuzosin |
| EP2124725A1 (en) | 2007-03-09 | 2009-12-02 | Proteus Biomedical, Inc. | In-body device having a multi-directional transmitter |
| US9270025B2 (en) | 2007-03-09 | 2016-02-23 | Proteus Digital Health, Inc. | In-body device having deployable antenna |
| US8540632B2 (en) | 2007-05-24 | 2013-09-24 | Proteus Digital Health, Inc. | Low profile antenna for in body device |
| DK2192946T3 (da) | 2007-09-25 | 2022-11-21 | Otsuka Pharma Co Ltd | Kropsintern anordning med virtuel dipol signalforstærkning |
| US8623418B2 (en) | 2007-12-17 | 2014-01-07 | Alpharma Pharmaceuticals Llc | Pharmaceutical composition |
| MY161533A (en) | 2008-03-05 | 2017-04-28 | Proteus Digital Health Inc | Multi-mode communication ingestible event markers and systems, and methods of using the same |
| WO2009149029A2 (en) * | 2008-06-04 | 2009-12-10 | The Procter & Gamble Company | Denture adhesive compositions and methods |
| SG195535A1 (en) | 2008-07-08 | 2013-12-30 | Proteus Digital Health Inc | Ingestible event marker data framework |
| KR101214453B1 (ko) | 2008-08-13 | 2012-12-24 | 프로테우스 디지털 헬스, 인코포레이티드 | 복용 가능한 회로 |
| US20100233259A1 (en) * | 2008-12-12 | 2010-09-16 | Pascal Grenier | Dosage form of ropinirole |
| AU2010203625A1 (en) | 2009-01-06 | 2011-07-21 | Proteus Digital Health, Inc. | Ingestion-related biofeedback and personalized medical therapy method and system |
| TWI602561B (zh) | 2009-01-06 | 2017-10-21 | 波提亞斯數位康健公司 | 醫藥劑量傳送系統 |
| US20100183717A1 (en) * | 2009-01-16 | 2010-07-22 | Kristin Arnold | Controlled-release formulations |
| WO2010111403A2 (en) | 2009-03-25 | 2010-09-30 | Proteus Biomedical, Inc. | Probablistic pharmacokinetic and pharmacodynamic modeling |
| CN102458236B (zh) | 2009-04-28 | 2016-01-27 | 普罗秋斯数字健康公司 | 高可靠性的可摄入事件标记器及其使用方法 |
| WO2010132331A2 (en) | 2009-05-12 | 2010-11-18 | Proteus Biomedical, Inc. | Ingestible event markers comprising an ingestible component |
| TWI517050B (zh) | 2009-11-04 | 2016-01-11 | 普羅托斯數位健康公司 | 供應鏈管理之系統 |
| BR112012022646A2 (pt) | 2010-03-10 | 2016-08-23 | Procter & Gamble | composições adesivas para dentaduras |
| PL2554168T3 (pl) | 2010-03-29 | 2018-05-30 | Astellas Pharma Inc. | Kompozycja farmaceutyczna do kontrolowanego uwalniania |
| WO2011127252A2 (en) | 2010-04-07 | 2011-10-13 | Proteus Biomedical, Inc. | Miniature ingestible device |
| EP2555756B1 (en) * | 2010-04-07 | 2018-08-22 | Lupin Limited | Controlled release pharmaceutical compositions of tapentadol |
| TWI557672B (zh) | 2010-05-19 | 2016-11-11 | 波提亞斯數位康健公司 | 用於從製造商跟蹤藥物直到患者之電腦系統及電腦實施之方法、用於確認將藥物給予患者的設備及方法、患者介面裝置 |
| JP2014504902A (ja) | 2010-11-22 | 2014-02-27 | プロテウス デジタル ヘルス， インコーポレイテッド | 医薬品を有する摂取可能なデバイス |
| CN102475690B (zh) * | 2010-11-30 | 2016-06-01 | 安国药品株式会社 | 内含盐酸阿夫唑嗪的缓释片剂 |
| US9756874B2 (en) | 2011-07-11 | 2017-09-12 | Proteus Digital Health, Inc. | Masticable ingestible product and communication system therefor |
| WO2015112603A1 (en) | 2014-01-21 | 2015-07-30 | Proteus Digital Health, Inc. | Masticable ingestible product and communication system therefor |
| BR112014001397A2 (pt) | 2011-07-21 | 2017-02-21 | Proteus Biomedical Inc | dispositivo, sistema e método de comunicação móvel |
| US9235683B2 (en) | 2011-11-09 | 2016-01-12 | Proteus Digital Health, Inc. | Apparatus, system, and method for managing adherence to a regimen |
| WO2014018454A1 (en) | 2012-07-23 | 2014-01-30 | Proteus Digital Health, Inc. | Techniques for manufacturing ingestible event markers comprising an ingestible component |
| JP5869736B2 (ja) | 2012-10-18 | 2016-02-24 | プロテウス デジタル ヘルス， インコーポレイテッド | 通信デバイス用の電源において電力消失およびブロードキャスト電力を適応的に最適化するための装置、システム、および方法 |
| TWI659994B (zh) | 2013-01-29 | 2019-05-21 | 美商普羅托斯數位健康公司 | 高度可膨脹之聚合型薄膜及包含彼之組成物 |
| JP5941240B2 (ja) | 2013-03-15 | 2016-06-29 | プロテウス デジタル ヘルス， インコーポレイテッド | 金属検出器装置、システム、および方法 |
| JP6511439B2 (ja) | 2013-06-04 | 2019-05-15 | プロテウス デジタル ヘルス， インコーポレイテッド | データ収集および転帰の査定のためのシステム、装置、および方法 |
| US9796576B2 (en) | 2013-08-30 | 2017-10-24 | Proteus Digital Health, Inc. | Container with electronically controlled interlock |
| US10084880B2 (en) | 2013-11-04 | 2018-09-25 | Proteus Digital Health, Inc. | Social media networking based on physiologic information |
| US11051543B2 (en) | 2015-07-21 | 2021-07-06 | Otsuka Pharmaceutical Co. Ltd. | Alginate on adhesive bilayer laminate film |
| WO2017078557A1 (ru) * | 2015-11-05 | 2017-05-11 | Анатолий Викторович ЗАЗУЛЯ | Изготовление таблетки с механизмом повышения терапевтической эффективности лекарственного средства нанодозой аналога |
| KR20210018961A (ko) | 2016-07-22 | 2021-02-18 | 프로테우스 디지털 헬스, 인코포레이티드 | 섭취 가능한 이벤트 마커의 전자기 감지 및 검출 |
| IL265827B2 (en) | 2016-10-26 | 2023-03-01 | Proteus Digital Health Inc | Methods for producing capsules with ingestible event markers |
| CN114209668B (zh) * | 2022-01-13 | 2023-01-31 | 山东新时代药业有限公司 | 一种盐酸阿夫唑嗪缓释制剂及其制备方法 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2582513B1 (fr) * | 1985-05-28 | 1988-08-05 | Synthelabo | Compositions pharmaceutiques contenant de l'alfuzosine |
| IT1188212B (it) * | 1985-12-20 | 1988-01-07 | Paolo Colombo | Sistema per il rilascio a velocita' controllata di sostanze attive |
| IT1237904B (it) * | 1989-12-14 | 1993-06-18 | Ubaldo Conte | Compresse a rilascio a velocita' controllata delle sostanze attive |
| GB9311191D0 (en) * | 1993-05-29 | 1993-07-14 | Danbiosyst Uk | Controlled release drug formulation |
| FR2717388B1 (fr) * | 1994-03-21 | 1996-11-22 | Synthelabo | Formes galéniques à libération prolongée du chlorhydrate d'alfuzosine. |
-
1997
- 1997-08-22 SI SI9730158T patent/SI0938318T1/xx unknown
- 1997-08-22 PL PL331862A patent/PL191546B1/pl unknown
- 1997-08-22 US US09/147,581 patent/US6149940A/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-22 CA CA002264250A patent/CA2264250C/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-22 AU AU40201/97A patent/AU724490B2/en not_active Expired
- 1997-08-22 AT AT97937651T patent/ATE200864T1/de active
- 1997-08-22 SK SK270-99A patent/SK284388B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1997-08-22 IL IL12814697A patent/IL128146A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-08-22 BR BRPI9713237-3A patent/BR9713237B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1997-08-22 DE DE69704712T patent/DE69704712T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-22 CZ CZ1999655A patent/CZ295066B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-08-22 DK DK97937651T patent/DK0938318T3/da active
- 1997-08-22 EE EEP199900090A patent/EE03855B1/xx unknown
- 1997-08-22 ES ES97937651T patent/ES2159400T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-22 PT PT97937651T patent/PT938318E/pt unknown
- 1997-08-22 UA UA99020755A patent/UA69374C2/uk unknown
- 1997-08-22 HU HU9903428A patent/HU228007B1/hu unknown
- 1997-08-22 RU RU99105730/14A patent/RU2183459C2/ru active
- 1997-08-22 JP JP51133198A patent/JP3797388B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-22 TR TR1999/00289T patent/TR199900289T2/xx unknown
- 1997-08-22 MX MXPA99001958A patent/MXPA99001958A/es active IP Right Grant
- 1997-08-22 AP APAP/P/1999/001470A patent/AP1107A/en active
- 1997-08-22 EP EP97937651A patent/EP0938318B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-22 NZ NZ334018A patent/NZ334018A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-08-22 WO PCT/FR1997/001515 patent/WO1998008515A1/fr active IP Right Grant
- 1997-08-22 CN CNB971975582A patent/CN1155382C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-22 KR KR1019997001666A patent/KR100364328B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1997-08-22 CN CNB2004100422955A patent/CN100335057C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-25 AR ARP970103839A patent/AR009312A1/es active IP Right Grant
- 1997-08-26 TW TW086112274A patent/TW522023B/zh not_active IP Right Cessation
- 1997-08-28 CO CO97049830A patent/CO4920217A1/es unknown
-
1999
- 1999-01-29 IS IS4964A patent/IS2091B/is unknown
- 1999-02-01 BG BG103138A patent/BG63768B1/bg unknown
- 1999-02-26 OA OA9900042A patent/OA10983A/fr unknown
- 1999-02-26 NO NO19990944A patent/NO326206B1/no not_active IP Right Cessation
- 1999-12-20 HK HK99105968A patent/HK1020875A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-07-26 GR GR20010401141T patent/GR3036291T3/el unknown
-
2002
- 2002-05-15 CY CY0200038A patent/CY2284B1/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ65599A3 (cs) | Tableta s řízeným uvolňováním alfuzosinhydrochloridu | |
| EP1681051B1 (en) | Multi-layer controlled-release tablet comprising an active layer and one or more barrier layers | |
| AU719170B2 (en) | Pharmaceutical compressed tablet characterized by a high increase in volume by contact with biological fluids | |
| KR100618234B1 (ko) | 다공성 입자를 포함하는 제형 | |
| RU2385712C2 (ru) | Рецептура с контролируемым высвобождением | |
| EP2555756B1 (en) | Controlled release pharmaceutical compositions of tapentadol | |
| US20090124702A1 (en) | Pharmaceutical Compositions of Metformin | |
| US20060127478A1 (en) | Oral dosage formulation | |
| JPH09511767A (ja) | 新規な経口用の医薬使用形態 | |
| JP5124286B2 (ja) | 徐放性製剤およびその製造方法 | |
| KR20040047920A (ko) | 피페라진 우레아 유도체를 위한 고체 제약 제제 | |
| JP2006525356A (ja) | 親水性および他の活性物質の徐放のための錠剤および方法 | |
| US20080206338A1 (en) | Controlled release formulations of an alpha-adrenergic receptor antagonist |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20170822 |