BG63768B1

BG63768B1 - Таблети с контролирано освобождаване на алфузозинхидрохлорид

Info

Publication number: BG63768B1
Application number: BG103138A
Authority: BG
Inventors: Lauretta Maggi; Ubaldo Conte; Pascal Grenier; Guy Vergnault; Alain Dufour; Francois JARREAU; Clemence Rauch-Desanti
Original assignee: Synthelabo; Jagotec Ag
Priority date: 1996-08-29
Filing date: 1999-02-01
Publication date: 2002-12-29
Also published as: HUP9903428A2; IS2091B; CA2264250C; EP0938318B1; PT938318E; EE9900090A; SK27099A3; DK0938318T3; HUP9903428A3; IL128146A0; OA10983A; AU4020197A; HU228007B1; GR3036291T3; AR009312A1; NO326206B1; CN1228700A; CA2264250A1; CZ295066B6; CN1543954A

Abstract

Изобретението се отнася до таблета на алфузозин хидрохлорид за орално приложение с контролирано освобождаване в проксималните сегменти на стомашно-чревния път. Тя се състои от първи слой (1), който набъбва бързо и забележимо в контакт с водни биологични течности и е приготвен чрез пресоване на смесили гранулат, съдържащ хидрофилни полимери, съставящи от 5,0 до 90%, за предпочитане от 10 до 85%, от теглото на слоя. Вторият слой (2), който е съседен или нанесен върху първия слой и съдържа алфузозин хидрохлорида, е приготвен с хидрофилни полимери и други помощни вещества, за да се придадат на препарата подходящи свойства за таблетиране и да сепозволи освобождаването на съединението в предварително определен интервал от време. В даден случайтаблетата съдържа трети слой (3), който е полученчрез пресоване и нанесен върху слоя (2), най-общо съставен от хидрофилни полимери, които желират и/или набъбват и след това могат евентуално да се разпадат, и който има функцията на бариера, модулираща освобождаването на алфузозин хидрохлорида от слоя (2). Слоят (3) поначало е твърде малко пропусклив за преминаването на активното вещество. Изобретението се отнася и до фармацевтичен състав.

Description

Област на техниката

Изобретението се отнася до таблети с контролирано освобождаване на алфузозин хидрохлорид и до фармацевтичен състав, съдържащ една или повече таблети.

Предшестващо състояние на техниката

Алфузозин хидрохлоридьт е активно вещество, известно за лечение на доброкачествена хипертрофия на простатата. Данните и експерименталните изследвания за активността на продукта са многобройни. Има данни, отнасящи се до биодостьпността на продукта и фармакокинетиката на активното вещество. Касае се за активно вещество, което показва сравнително кратко време на полуживот и по-интензивна абсорбция в нивото на дванадесетопръстника-началото на тънките черва, но намаляваща по дължината на чревния път. За оптимално действие прилагането на алфузозин хидрохлорида в обичайни таблети (с бързо разпадане и разтваряне) трябва да се извършва няколко пъти на ден. Поради тези основания алфузозин хидрохлоридьт е обект на внимание за приготвяне на фармацевтичен препарат с контролирано освобождаване в горните проксимални части на храносмилателния път (дванадесетопръстника и началото на тънките черва).

В областта на фармацията е постигнат забележителен напредък в последните години при осъществяването на системи за освобождаване на активни вещества все по-усъвършенствани и способни да освобождават активните вещества, пренасяни per se съгласно кинетики и начини на освобождаване, предвидени да позволят оптимални терапевтични ефекти.

Формите със забавено освобождаване (или ретардни форми) се характеризират с това, че съдържат забележимо по-голямо количество от лекарственото средство в сравнение с обичайните фармацевтични препарати, така че да може да се позволи опростяване на дозировката. Това означава, че се преминава от два, три или няколко приема дневно на едно единствено прилагане на фармацевтичния препарат (или на терапевтичната система), способно да задоволи терапевтично покритие за целия ден.

Препарати от този род се използват и продават отдавна, между тях трябва да се споменат хроноиди, микрокапсули и микроматрици, таблети най-общо дефинирани “със забавено действие”, таблети, устойчиви на стомашния сок, и по-сложни препарати като хидрофилни матрици, които се разпадат и/или набъбват. Напоследък са произведени по-усъвършенствани терапевтични системи. например системите, наричани “резервоари” и системи Geomatrix“, каквито са описани в US 4, 839, 177 и 5,422,123.

По-голямата част от тези нови терапевтични системи са способни да освобождават активното вещество, пренасяно per se, с постоянна скорост (тоест съгласно кинетика от нулев порядък) до пълното освобождаване на активното вещество, независимо от pH условията на стомашно-чревния път и по такъв начин равномерно по дължината му. Тези системи могат да бъдат широко използвани в случаи на прилагане на лекарствени средства, които се абсорбират по равномерен начин в стомашно-чревния път. Фармацевтичните системи могат да показват големи недостатъци в случай, когато пренасят per se активни вещества, каквото е алфузозин, имащи по-интензивна абсорбция на нивото на дванадесетопръстника- началото на тънките черва, която след това намалява в чревния път. В този случай само твърде ограничено количество от съдържащото се активно вещество може да се абсорбира и следователно да упражни желаното терапевтично действие, докато по-голямата част от лекарственото средство, освободено от фармацевтичната форма, не може да се абсорбира, защото в по-крайните части на стомашно-чревния път биологичните бариери не са способни да позволяват преминаването на лекарственото средство.

Техническа същност на изобретението

Предмет на настоящото изобретение са таблети с контролирано освобождаване на алфузозин хидрохлорид, с които се преодоляват посочените недостатъци.

Изобретението се отнася до фармацевтична таблета, която съдържа два или три слоя, характеризираща се със следната структура:

а) първи слой 1, който има свойството да набъбва значително и бързо в контакт с водни биологични течности, който слой се приготвя чрез пресоване на смес или на гранулат, съдържащ хидрофилни полимери, съставляващи 5.0, до 90% и за предпочитане от 10 до 85% тегл. от слоя,

b) втори слой 2, съседен или нанесен върху първия слой, в който се намира алфузозин хидрохлоридът, като този слой се приготвя с хидрофилни полимери и с други спомагателни вещества, за да се придадат на препарата подходящи свойства на таблетируемост и да се позволи освобождаването на алфузозин хидрохлоридът в предварително определен интервал от време,

c) и, в даден случай, трети слой 3, приготвен чрез пресоване и нанесен върху слоя 2, найобщо съставен от хидрофилни полимери, които желират, и/или набъбват, след което, в даден случай, могат да се разпадат и имат функцията на бариера, модифицираща освобождаването на алфузозин хидрохлорида от слой 2, като слой 3 е по начало малко пропусклив за преминаването на активното вещество.

Изобретението се характеризира с факта, че при контакт със стомашния сок, вследствие на бързото и значително набъбване най-малко на единия от слоевете 1 или 3, както и на възможното набъбване на слой 2, лекарствената форма увеличава обема си значително; така фармацевтичната форма остава по-дълго време в стомаха. По такъв начин по-голямата част от съдържащия се алфузозин хидрохлорид може да се абсорбира по контролиран начин в частта на стомашно-чревния път, където капацитетът на абсорбция е най-голям.

Слоевете 1 и 3 могат да имат идентичен състав и идентични функционални свойства или могат да притежават различен състав и свойства.

Когато слоевете 1 и 3 имат еднакви функционални свойства и еднакъв състав, те могат да се различават по техните количества и дебелината, нанесена върху слоя 2.

Най-малко един от слоевете 1 и 3 има функцията на бариера, тоест той е по начало твърде малко пропусклив за преминаването на алфузозин хидрохлорида, съдържащ се в слой 2, и наймалко единият от слоевете се характеризира с това, че набъбва бързо, тоест че бързо нараства на обем.

Друго изпълнение на фармацевтичния препарат се характеризира с това, че трислойната таблета е образувана от първи слой 1, както е описан по-горе, значи неговата единствена функция е да нарастне значително на обем при контакт с водни течности, втори слой 12, носещ част от алфузозин хидрохлорида, който трябва да бъде освободен в предварително определен интервал от време, и трети слой 3, в който се съдържа част от алфузозин хидрохлорида по такъв начин, че да може да бъде незабавно освободен при контакт със стомашния сок.

Количеството на алфузозин хидрохлорид, съдържащо се в таблетата, е между 2,5 и 50 mg.

Полимерните вещества, които се използват в слоевете 1 и 3, и които могат също да бъдат използвани и в слой 2, са биосъвместими и имат хидрофилни свойства. Те са бавно разтворими, и/или бавно желиращи, и/или набъбват бързо или с различна скорост във водните течности, след това могат евентуално да се разпадат. Те се избират от следната група:

хидроксиметилцелулоза, хидроксиетилцелулоза, хидроксипропилцелулоза с молекулно тегло от 1 000 до 4 000 000, като хидроксипропилцелулозата има молекулно тегло от 2 000 до 2 000 000, карбоксивинилполимери, хитозани, манани, галактоманани, ксантани, карагенани, амилоза, алгинова киселина, нейните соли и производни, пектини, акрилати, метакрилати, акрил/метакрилови съполимери, полианхидриди, полиаминокиселини, поли(метилвинилови етери/алеинов анхидрид) , поливинилови алкохоли, глюкани, склероглюкани, карбоксиметилцелулоза и нейни производни, етилцелулоза, метилцелулоза и най-общо хидрофилни целулозни производни.

Съдържанието на хидрофилни полимери може да достига от 5 до 90% по отношение на общото тегло на слоя, но за предпочитане е от 10 до 85% и по-специално от 20 до 80%.

За да се благоприятства бързо и значително нарастване на обема на фармацевтичния препарат, по време на приготвянето на слоевете 1 и 3 с хидрофилните полимери, споменати по-горе, могат да се използват и хидрофилни продукти и/ или ексципиенти, способни да подобряват омокрянето на слоевете, като по този начин се улеснява взаимодействието между съставките на слоя и биологичните течности, с които слоят влиза в контакт. Тези хидрофилни ексципиенти се избират за предпочитане от групата на ексципиентите, наричани “супердезинтегранти” като омрежен поливинилпиролидон, хидроксипропилцелулоза и хидроксипропилметилцелулоза с молекулно тегло от 1 000 до 1 000 000, омрежена натриева карбоксиметилцелулоза, карбоксиметилнишесте и неговите соли, съполимера дивинилбензен-калиев метакрилат.

Тези вещества съставляват от 1 до 50% тегл. от слоя и за предпочитане от 10 до 30%.

Възможно е да се използват също повърх ностно активни вещества (анионни, катионни и нейонни), които като улесняват омокрянето, позволяват по-бързо взаимодействие между средата за разтваряне (или стомашната течност) и таблетата, което позволява омокряне и набъбване на фармацевтичния препарат много по-бързо, за предпочитане на слоя, в който се намира този модифициращ хидратацията компонент. В групата на веществата, притежаващи тези свойства, могат да се споменат продукти като натриев лаурилсулфат, натриев рицинолеат, натриев тетрадецилсулфат, натриев диоктилсулфосукцинат, цетомагрогол, полоксамер, глицерил моностеарат, полисорбати, сорбитан монолаурат, лецитини или всяко друго фармацевтично приемливо повърхностно активно вещество.

Могат да се използват други модифициращи хидратацията елементи, избрани от групата на следните вещества:

- хидрофилни разредители като манитол, лактоза, нишестетата с различен произход, сорбитол, ксилитол, микрокристална целулоза и/или най-общо вещества, които благоприятстват проникването на водата или на водните течности във фармацевтичния препарат,

- хидрофобни разредители като глицерилмоностеарат, палмитати, хидрогенирани или нехидрогенирани растителни масла като хидрогенирано рициново масло, восъци, моно, ди- или тризаместени глицериди, за забавяне проникването на водата или водните течности във фармацевтичния препарат.

При техническото приготвяне на таблетите може да се включат:

- смазващи средства като магнезиев стеарат, стеаринова киселина, глицерол моностеарат, полиоксиетиленгликоли с молекулни тегла от 400 до 7 000 000, хидрогенирано рициново масло, глицеролбехенат, моно, ди- или тризаместени глицериди,

- средства за течливост, като колоиден силициев диоксид или всеки друг силициев диоксид,

- свързващи средства, буфери, абсорбенти, както и всяка друга фармацевтично приемлива добавка.

Таблетите съгласно изобретението могат да се приготвят по следния начин: смесват се праховете и/или гранулите, като се използват съвременни технологии на приготвяне, впрочем с метод за производство, който може непосредствено да се пренесе в промишлен мащаб.

Фармацевтичната таблета с два или три слоя се получава съгласно методи за таблетиране, които са често използвани и известни на специалистите от областта.

Например таблетите могат да се произвеждат, като се използват ротационни преси, способни да произвеждат “многослойни” таблети.

Обикновено работната сила на компресия варира от 7 до 50 KN (или килонютон) и съгласно методите, които ще бъдат описани по-подробно в примерите, се получават таблети с два или три слоя, които имат цилиндрична, лещовидна, сферична, яцевидна форма, които позволяват лесно прилагане и поглъщане.

Според количеството на активното вещество, което се съдържа, всеки слой на таблетата може да има различна дебелина, достигаща от 0,2 до 8 mm, но за предпочитане от 1 до 4 mm.

Към фармацевтичния препарат може да се приложи освен това обвивка от полимерни материали, която има за цел проста защита или пък забавяне в началото на освобождаването на активното вещество, съдържащо се във фармацевтичния препарат. Обвивката може да бъде разтворима в кисел разтвор или пък пропусклива по такъв начин, че да позволява активирането на таблетата ( освобождаване на активното вещество) само след предварително определен интервал от време.

Съгласно друго изпълнение на настоящото изобретение може да се приложи разтворима обвивка, съдържаща алфузозин хидрохлорид по такъв начин, че да позволява незабавно освобождаване на част от активното вещество при контакт със стомашните сокове.

Обвивката може да бъде нанесена чрез класическите методи, известни на специалистите, с помощта на органични или водни разтвори.

Фигура 1 представлява изпълнение на изобретението - таблета с три слоя, както е описана тук по-долу.

Таблетата при допир със стомашния сок и/или течности от стомашно-чревния път нараства бързо на обем, като приема структурата, показана на фигура 2.

Това нарастване на обема може да бъде определено и ограничено в един единствен слой или в няколко слоя на таблетата; това увеличение на обема, както и скоростта, с която настъпва явлението, могат да бъдат следени и оценявани с точност чрез преки измервания или чрез видеомикроскоп, свързан с компютър. Измерването се из вършва по специална програма за видеоанализ.

Таблетата се характеризира с това, че обемът най-малко на един от слоевете се увеличава в рамките на 2 h 1,5 пъти и за предпочитане наймалко 3 пъти спрямо първоначалния обем. 5

По този метод е възможно да се изследва поведението in vitro на различните препарати (описани в примерите от описанието) и следователно да се създават фармацевтични препарати, които отговарят на изискваните морфологични качества, както и да се оптимизира приготвянето на всеки от посочените слоеве така, че да се получи морфологично поведение, отговарящо на търсената цел. Този вид анализ позволява да се моделира поведението in vivo на фармацевтичния препарат при контакт с биологичните течности. Освен това е възможно да се програмира в определен интервал от време освобождаването на активното вещество, съдържащо се във фармацевтичния препарат.

Фармацевтичните състави съгласно настоящото изобретение могат да бъдат представени под формата на таблети или на малки таблети, или на желатинови капсули, съдържащи малки таблети.

Може също в един и същ фармацевтичен състав да се обединяват най-малко две малки таблети. Те могат да бъдат произведени в една обща обвивка, например в нишестена или в желатинова капсула.

Когато фармацевтичният състав е съставен от малки таблети, всяка от тях може да има еднакъв или различен състав.

Примери за изпълнение на изобретението

Примерите, които следват, имат за цел да илюстрират изобретението.

Пример 1.

Приготвяне на серия от таблети (5 000) на база алфузозин хидрохлорид

А: Приготвяне на гранулат, съдържащ активното вещество.

Приготвя се гранулат съгласно метода, описан тук по-долу, използван за приготвянето на слой 2 на фигура 1, който съдържа 10,0 mg алфузозин хидрохлорид и има следния единичен състав:

Алфузозин хидрохлорид	10,00 mg
Манитол	10,00 mg
Хидроксипропилметилцелулоза USP 2208	10,00 mg
Поливинилпиролидон	3,20 mg
Микрокристална целулоза	65,00 mg
Магнезиев стеарат	1,00 mg
Колоиден силициев диоксид	1,25 mg
Общо	100,45 mg

Методът на производство се състои в приготвяне на гранулат, като се смесят необходимите количества от активната съставка, манитола, микрокристалната целулоза и хидроксипропилметилцелулозата. Хомогенната смес от праховете се навлажнява равномерно с алкохолен разтвор на база 10% т/о поливинилпиролидон, след това се суши до предварително определен процент на остатъчна влага на въздух в кипящ слой при 40-45°С. Изсушеният гранулат се калибрира и се премест40 ва в прахов смесител с магнезиев стеарат и колодален силициев доксид и се разбърква до хомогенизиране.

В: Приготвяне на гранулат, съставляващ слоя 1, който набъбва.

Приготвя се количество гранулат, необходимо за получаване на 5 000 набъбващи слоя, слой 1, от фигура 1, като всеки слой има следния състав в проценти:

Хидроксипропилметилцелулоза	79,75 %
Хидрогенирано рициново масло	13,50 %
Жълт железен оксид	0,25 %
Етилцелулоза	5,00 %
Магнезиев стеарат	1,00 %
Силикагел	0,50 %
Общо	100,00 %

Методът на производството се състои в приготвяне на гранулат, получен като се смесят необходимите количества хидроксипропилцелулоза, хидрогенирано рициново масло и железен оксид; хомогенната смес от прахове се навлажнява с алкохолен разтвор на база 10% о/о етилцелулоза и хомогенно навлажнената маса се суши в кипящ слой при 40-45°С. Гранулатът, изсушен до предварително определен процент на влага, се калиб15 рира и се поставя в прахов смесител с магнезиев стеарат и колоиден силициев диоксид и се разбърква до хомогенност.

1С: Приготвяне на гранулат, съставящ третия слой 3, който образува бариера

Приготвя се количество гранулат, необходимо да се получат 5 000 бариерни слоя, слой 3 на фигура 1, като всеки слой има следния състав в проценти:

Хидроксипропилметилцелулоза	76,00 %
Хидрогенирано рициново масло	18,60 %
Поливинилпиролидон	3,15 %
Жълт железен оксид	0,10 %
Магнезиев стеарат	0,70 %
Колоиден силициев диоксид	1,45 %
Общо	100,00 %

Методът на производство се състои в смесване на необходимите количества хидроксипропилметилцелулоза, хидрогенирано рициново масло и жълт железен оксид; хомогенната прахова смес се навлажнява с 10% т/о разтвор на поливинилпиролидон в етанол в овлажнената маса се суши в кипящ слой при 40-45°С. Гранулатът, изсушен до предварително определен процент на остатъчна влага, се калибрира и се премества в прахов смесител с магнезиев стеарат и колоиден силициев диоксид и се разбърква до хомогенност.

1D: Приготвяне на таблети с три слоя (чрез пресоване)

Получените гранулати се зареждат в трите захранващи фунии на ротационна многослойна преса за производство на таблети с три слоя. В първата фуния се зарежда гранулатът, описан в точка 1В: във втората фуния се зарежда гранулатът, опи35 сан в точка 1 А; докато в третата фуния се зарежда гранулатът съгласно описанието в точка 1С; гранулатите 1В и 1С могат да бъдат разместени във фуниите.

Многослойната преса е снабдена с кръгли плоски поансони с диаметър на предната част 8 mm. Машината е нагодена да произвежда таблети с три слоя, съставени от първо количество от 100 mg за слой 1 за дебелина около 1,7 mm, второ количество от 100,45 mg от гранулата, съдържащ активната съставка (еквивалентно на 10,0 mg алфузозин хидрохлорид) и трето количество 150 mg за слой 3 за дебелина от около 3,3 mm. Като се работи съгласно предходното описание, се получават таблети с три слоя, които имат средно тегло 350,45 mg, съдържащи 10,0 mg алфузозин хидрохлорид.

1Е: Изпитване за разтворимост

За определяне свойството на цялостната таблета да освобождава, се използва апарат с вана (описан в USP XXIII), работещ при 100 об/min и като се използва за разтваряща течност разтвор на НС1 0,01 М при 37°С. Освобождаването на ак- 5

Таблица 1 тивното вещество е последвано от спектрофотометрично определяне при 330 nm, като се използва система за събиране и автоматично отчитане на пробите. Резултатите от извършеното изпитване са дадени в таблица 1.

Време (в часове )	% освобождаване
1	16,0
2	25,0
3	32,0
4	37,0
6	48,0
8	57,0
10	66,0
12	74,0
16	88,0
20	95,0
24	98,0

Получава се контролирано освобождаване на активното вещество за около 20 h.

IF: Изпитване за набъбване

Изпитването се провежда в същите експериментални условия, както и изпитването за разтворимост. Таблетите се изваждат от средата за

Таблица 2 разтваряне на равномерни интервали от време и обемът и размерите на различните слоеве се измерват с видеомикроскоп, свързана със система за анализ на образа.

Резултатите от извършените изпитвания са дадени в таблица 2.

Време за набъбване (в часове )	Обем (слой 2 - слой 3)	Обем на слой 1 (%)
0	100,0	100,0
0,5	142,0	211,1
1	152,7	271,0
1,5	175,2	302,6
2	161,8	399,5
3	182,7	483,7
4	196,0	534,0
5	199,4'	609,8
6	195,7	727,9
7	166,8	809,9
8	138,9	851,0
10	139,9	937,5

Може да се забележи, че в таблетите слой I увеличава обема си по забележителен начин, до 9 пъти от първоначалния обем. Това явление е твърде очевидно, ако се сравни с увеличението на обемите на другите два слоя- слой 2 и слой 3, които набъбват кумулативно до около 2 пъти. Освен това слой 1 увеличава обема си със скорост, значително по-голяма от тази на другите два слоя.

Пример 2.

Приготвяне на серия от таблети (10 000), както са показани на фигури 1 и 2, съдържащи като активно вещество алфузозин хидрохлорид.

2А: Приготвяне на гранулат, съдържащ ак5 тивното вещество

Приготвя се гранулат съгласно метода, описан в пример 1 А, който се използва за приготвяне на слой 2 от фигура 1, съдържащ 7,5 mg алфузозин хидрохлорид и който има следния единичен състав:

Алфузозин хидрохлорид	7,50 mg
Манитол	10,00 mg
Хидроксипропилметилцелулоза	10,00 mg
Поливинилпиролидон	3,20 mg
Микрокр и стадна целулоза	65,00 mg
Магнезиев стеарат	1,0 mg
Колоиден силициев диоксид	1,25 mg
Общо	97,95 mg

2В: Приготвяне на гранулат, съставляващ слоя 1, който набъбва

Приготвя се съгласно метода, описан в пример 1 В, количество от гранулат, необходимо да се получат 10 000 набъбващи слоя, слой 1 от фигура 1, като всеки има следния единичен състав в 25 проценти:

Хидроксипропилметилцелулоза	79,75 %
Хидрогенирано рициново масло	13,50 %
Етилцелулоза	5,00 %
Железен оксид	0,25 %
Магнезиев стеарат	1,00 %
Колоиден силициев диоксид	0,50 %
Общо	100,00 %

2С: Приготвяне на гранулат, съставящ третия слой 3

Приготвя се съгласно метода, описан в пример 1С, необходимото количество гранулат, за да се получат 10 000 бариерни слоя, слой 3 от фигура 1, като всеки има следния единичен състав в проценти:

Хидроксипропилметилцелулоза	76,00 %
Хидрогенирано рициново масло	18,60 %
Поливинилпиролидон	3,15 %
Жълт железен оксид	0,10 %
Магнезиев стеарат	1,45 %
Колоиден силициев диоксид	0,70 %

Общо 100,00 %

2D: Приготвяне на таблети с три слоя (чрез пресоване)

Гранулатите, получени съгласно примерите 2А, 2В и 2С, се зареждат с три захранващи фунии на ротационна преса, респективно в количества 100 g гранулат за слой 1 с дебелина 1,75 mm, 97,95 mg гранулат, съдържащ активно вещество (отговарящо на 7,5 mg алфузозин хидрохлорид) за слоя 2 и 150 mg за слой за дебелина 3,3 mm. Като се работи по начина, описан по-горе, се получават таблети с три слоя, които имат средно тегло 347,95 mg, съдържащи 7,5 g активно вещество.

2Е: Изпитване за разтворимост

Изпитването за разтворимост се извършва съгласно метода, описан в пример 1Е.

Резултатите са дадени в таблица 3.

Таблица 3

Време (в часове)	% освобождаване
1	15,1
2	24,4
4	37,7
6	48,0
8	57,6
10	66,0
12	74,2
14	82,2
16	89,1
18	94,8
20	98,6

Може да се забележи, че контролираното Изпитванията за набъбване се извършват освобождаване на активното вещество се извър- съгласно метода, описан в пример 1F. Резултатишва за около 20 h. те са дадени в таблица 4.

2F: Изпитване за набъбване

Таблица 4

Време (часове)	Обем (%) (слой 2 + слой 3)	Обем слой 1 (%)
0	100,0	100,0
0,5	137,6	233,2
1	142,3	305,1
1,5	150,4	338,5
2	142,3	412,4
3	167,1	435,2
4	139,2	526,5
6	132,0	665,0
8	129,9	715,1

Може да се забележи, че в приготвените таблети обемът на слой 1 се увеличава по забележителен начин до Ί пъти от първоначалния обем; слоевете 2 и 3 се увеличават до един и половина пъти. Слоят 1 увеличава обема си със скорост поголяма от тази на другите два слоя.

Пример 3. Приготвяне на серия от таблети (10 000), съдържащи като активно вещество алфузозин хидрохлорид

ЗА: Приготвяне на гранулат, съдържащ активното вещество

Съгласно метода, описан в пример 1А, се приготвя гранулат, използван за приготвяне на слой 2, който съдържа 10,0 mg алфузозин хидрохлорид и който има следния единичен състав:

Алфузозин хидрохлорид	10,00 mg
Манитол	10,00 mg
Хидроксипропил метил целулоза	10,00 mg
Поливинилпиролидон	3,20 mg
Микрокристална целулоза	65,00 mg
Магнезиев стеарат	1,00 mg
Колоиден силициев диоксид	1,25 mg
Общо	100,45 mg

ЗВ: Приготвяне на гранулат, съставящ първия слой 1, който набъбва

Приготвя се съгласно описания метода не обходимото количество гранули за получаване на

000 набъбващи слоя, слой 1 от фигура 1, като всеки има следния състав в проценти:

Хидроксипроаилметил целулоза	75,00 %
Глицерол бехенат	13,40 %
Поливинилпиролидон	5,00 %
Железен оксид	0,10 %
Поливинилпиролидон	5,00 %
Магнезиев стеарат	1,00 %
Колоиден силициев диоксид	0,50 %
Общо	100,00 %

ЗС: Приготвяне на гранулат, съставящ третия слой 3

Приготвя се съгласно метода, описан в при мер 1С, необходимото количество гранули за получаване на 10 000 слоя, слой 3 от фигура 1, като всеки има следния състав в проценти:

Хидроксипропилметилцелулоза	76,00 %
Хидрогенирано рициново масло	18,60 %
Поливинилпиролидон	3,15 %
Жълт железен оксид	0,10 %
Магнезиев стеарат	1,45 %
Колоиден силициев диоксид	0,70 %
Общо	100,00 %

3D: Приготвяне на таблети с три слоя (чрез пресоване)

Получават се гранули, както е описано в примерите ЗА, ЗВ и ЗС със съответните количества от 100 mg за гранулат от слой 1, 100, 45 mg за гранулат, съдържащ активно вещество за слой 2 и 150 mg за слой 3. като се работи по описания погоре начин се получават таблети с три слоя, които имат средно тегло 350,45 mg и съдържат по 10,0 mg активно вещество.

3F: Изпитване за разтворимост Изпитването за разтворимост се извършва съгласно метода, описан в пример 1 Е.

Резултатите от извършените изпитвания са дадени на таблица 5.

Таблица 5

Време (в часове )	% освобождаване
1	19,0
2	27,8
4	41,7
6	53,4
8	64,7
10	75,6
12	84,6
14	90,9
16	95,1
18	97,8
20	99,4

Контролираното освобождаване на активното вещество се извършва за около 18 h.

3F: Изпитване за набъбване

Изпитването за набъбване се извършва съг ласно метода, описан в пример 1F.

Резултатите от извършените опити са да дени в таблица 6.

Таблица б

Време (в часове)	Обем (%) (слой 2 + слой 3)	Обем слой 3 (%)
0	100,0	100,0
0,5	124,0	231,8
1	130,5	297,0
2	108,5	387,0
3	115,2	448,8
4	131,3	517,2
5	124,7	554,5
6	137,0	601,1
8	106,6	740,5

Може да се забележи, че в приготвените таблети обемът на слой 1, който набъбва, нараства по забележим начин до 7 пъти от първоначалния обем; слоеве 2 и 3 нарастват само до 30-40% в сравнение с първоначалния обем. Слоят, който набъбва, 5 увеличава обема си със скорост по-голяма в сравнение с тази на другите два слоя.

Пример 4.

4А: Приготвяне на гранулат, съдържащ активното вещество.

Приготвя се гранулат съгласно метода, описан по-долу, използван за приготвяне на слоя 2 от фигура 1, съдържащ 10,0 mg алфузозин хидрохлорид и който има следния единичен състав:

Алфузозин хидрохлорид Лактоза Хидроксипропилметилцелулоза USP 2208 Поливинилпиролидон Магнезиев стеарат Колоиден силициев диоксид	10,00 mg 60,30 mg 25,00 mg 3,20 mg 1,00 mg 0,50 mg
Общо	100,00 mg

Методът за производство се състои в приготвяне на гранули, като се смесят необходимите количества активно вещество, лактоза, поливинилпиролидон и хидроксипропилметилцелулоза. Сместа от хомогенни прахове се навлажнява равномерно с пречистена вода, след това се суши до предварително определяне процент на остатъчна влага в кипящ слой при 40-45°С. Изсушеният гранулат се калибрира и се премества в прахов сме25

Хидроксипропилметилцелулоза	40,00 %
USP 2208
Лактоза	39,75 %
Глицеролбехенат	13,50 %
Жълт железен оксид	0,25 %
Поливинилпиролидон	5,00 %
Магнезиев стеарат	1,00 %
Колоиден силициев диоксид	0,50 %
Общо	100,00 %

Методът за производство се състои в приготвяне на гранулат, получен, като се смесят необходимите количества хидроксипропилметилцелулоза, лактоза, глицеролбехенат, поливинилпиролидон и железен оксид, хомогенната смес от прахове се навлажнвява с пречистена вода. Масата, овлажнена по хомогенен начин, се суши в кипящ слой въздух при 40-45°С.

Гранулатът се изсушава до предварително сител с магнезиев стеарат и колоиден силициев диоксид и се разбърква до хомогенизиарне.

4В: Приготвяне на гранулат, съставящ слой 1 и 3, които набъбват и образуват бариера.

Приготвя се необходимото количество гранулат за получаване на 10 000 слоя, които набъбват и образуват бариера, слой 1 и 3 от фигура 1, като всеки слой има следния състав в проценти:

определен процент влага, калибрира се и се поставя в прахов смесител с магнезиев стеарат и колоиден силициев диоксид и се разбърква до хомогенизиране.

4С: Приготвяне на таблети с три слоя (чрез пресоване)

Получените гранули се зареждат в трите захранващи фунии на многослойна ротационна преса за производство на таблети с три слоя. В първата и третата фуния се зарежда гранулатьт, описан в точка 4В; във втората фуния се зарежда гранулатьт съгласно описанието в точка 4А.

Многослойната преса е снабдена с кръгли плоски поансони с диаметър на челната част 8 mm. Машината е нагодена да произвежда таблети с три слоя, съставени от едно първокаличество от 100 mg за слой 1 или 3 за дебелина от около 1,7 mm второ количество от 100 mg от гранулата, съдържащ активното вещество, и трето количество от 100 mg за слой 1 или 3 с дебелина 1,7 mm. Като се работи съгласно предходното описание, се полу10 чават таблети с три слоя, които имат средно тегло 300 mg и съдържат 10,0 mg алфузозин хидрохлорид.

Пример 5.

Приготвяне на серия от таблети (5 000) на 5 база алфузозин хидрохлорид.

5А. Приготвяне на гранулат, съдържащ активното вещество.

Приготвя се гранулат съгласно метода, описан в пример 4А, който се използва за приготвянето на слой 2 на фигура 1, съдържащ 15 mg алфузозин хидрохлорид, и който има следния единичен състав:

Алфузозин хидрохлорид	15,00 mg
Лактоза	55,30 mg
Хидроксипропилметилцелулоза	25,00 mg
USP 2208
Поливинилпиролидон	3,20 mg
Магнезиев стеарат	1,00 mg
Колоиден силициев диоксид	0,50 mg
Общо	100,00 mg

5В: Приготвяне на гранулат, съставящ слоевете 1 и 3, които набъбват и създават бариера.

Приготвя се необходимото количество гранулат за получаване на 10 000 слоя, които набъбват и образуват бариера, слоевете 1 и 3 на фигура 1, всеки слой отговаря на състава и метода за производството, описан в пример 4В.

5С: Приготвяне на таблети с три слоя (чрез пресоване)

Като се работи по начина, описан по-горе (пример 4С), с гранулите се получават описани те в примери 5А и 5В таблети с три слоя, съдържащи 15,0 mg активно вещество.

Пример 6.

Приготвяне на серия таблети (5 000) на база алфузозин хидрохлорид

6А: Приготвяне на гранули, съдържащи активното вещество.

Приготвя се гранулат съгласно метода, описан по-долу, използван за приготвяне на слой 2 на фигура 1, съдържащ 10 mg алфузозин хидрохлорид и имащ следния единичен състав:

Алфузозин хидрохлорид	10,00 mg
Микрокристална целулоза	33,80 mg
Манитол	10,00 mg
X нд ро ксил ропил метил цел ул оза USP 2208	40,00 mg
Поливинилпиролидон	5,00 mg
Магнезиев стеарат	1,00 mg
Колоиден силициев диоксид	0,20 mg
Общо	100,00 mg

Методът за производство се състои в приготвяне на гранулат, като се смесят необходимите количества активно вещество, целулоза, поливинилпиролидон, манитол и хидроксипропилметилцелулоза. Хомогенната смес от прахове се навлажнява равномерно с пречистена вода, след това се суши до предварително определен процент на остатъчна влага в кипящ слой с въздух при 4045°С.Изсушеният гранулат се калибрира и се поставя в прахов смесител с магнезиев стеарат и ко лоиден силициев диоксид, и се разбърква до хомогенизиране.

6В: Приготвяне на гранулат, съставящ слоевете 1 и 3, които набъбват и образуват бариера 5 Приготвя се необходимото количество гранулат за получаване на 10 000 слоя, които набъбват и образуват бариера, слоевете 1 и 3 на фигура 1, като всеки слой отговаря по състав на следния състав в проценти:

Хидроксипропил метилцелулоза USP 2208	45,00 %
Лактоза	28,60 %
Микрокристална целулоза	20,00 %
Жълт железен оксид	0,20 %
Поливинилпиролидон	5,00 %
Магнезиев стеарат	1,00 %
Колоиден силициев диоксид	0,20 %
Общо	100,00 %

Методът за производство е идентичен на този от пример 4В, като вместо глицеролбехенат се прибавя микрокристална целулоза.

6С: Приготвяне на таблети с три слоя (чрез пресоване)

Като се работи по начина, описан по-горе (пример 4С), с гранулата, описан в примерите 6А и 6В, се получават, със 100 mg за всеки слой, таблети с три слоя, съдържащи 10,0 mg активно вещество, като слоевете 1 и 3 имат дебелина около 1,8 mm.

Пример 7.

7А: Приготвяне на гранулат, съдържащ активното вещество.

Съгласно метода, описан тук по-долу, се приготвя гранулат, използван за приготвяне на слой 2 на фигура 1, съдържащ 15 mg алфузозин хидрохлорид и имащ следния единичен състав:

Алфузозин хидрохлорид	15,00 mg
Микрокристална целулоза	28,80 mg
Манитол	10,00 mg
Хидроксипропилметилцелулоза USP 2208	40,00 mg
Поливинилпиролидон	5,00 mg
Магнезиев стеарат	1,00 mg
Колоиден силициев диоксид	0,20 mg
Общо	100,00 mg

Методът за производство е идентичен на този от пример 6А.

7В: Приготвяне на гранулат, съставящ слоевете 1 и 3, които набъбват и образуват бариера.

Приготвя се количество гранулат, необхо димо за получаване 10 000 слоя, които набъбват и образуват бариера, слоеве 1 и 3 на фигура 1, като всеки слой отговаря на състава и метода на производството, описан в пример 6В.

7С: Приготвяне на таблети с три слоя (чрез пресоване)

Като се работи по начина, описан тук погоре (пример 6С), с гранулите, описани в примерите 7А и 7В, се получават таблети с три слоя, съдържащи 15, 0 mg активно вещество. 5

Пример 8

Приготвяне на серия от таблети (5 000) на база алфудзозин хидрохлорид

8А: Приготвяне на гранулат, съдържаща активното вещество.

Приготвя се гранула, използван за получа ването на слой 2 на фигура 1, съдържащ 10 mg алфузозин хидрохлорид, със състав, идентичен на този, описан в пример 6А и съгласно същия метод.

8В: Приготвяне на гранулат, съставящ слоевете 1 и 3, които набъбват и образуват бариера.

Приготвя се количество гранулат, необходимо за получаване на 10 000 слоя, които набъбват и образуват бариера, слоевете 1 и 3 на фигура 1, като всеки слой отговаря на състав, имащ следния състав в проценти:

Хидроксипропилметилцелулоза	35,00 %
USP 2208
Лактоза	34,50 %
Микрокристална целулоза	23,90 %
Жълт железен оксид	0,40 %
Поливинилпиролидон	5,00 %
Магнезиев стеарат	1,00 %
Колоиден силициев диоксид	0,20 %
Общо	100,00 %

Методът на производство е идентичен на този в пример 6 В.

8С: Приготвяне на таблети с три слоя (чрез пресоване).

Приготвените гранули се зареждат в трите захранващи фунии на многослойна ротационна преса за производство на таблети с три слоя. В първата и третата захранваща фуния се зареждат гранулите, описани в точка 8В; във втората фуния се зареждат гранулите съгласно описанието в точка 8А.

Многослойната преса е снабдена с кръгли плоски поансони с диаметър на челната част 8 mm. Машината е пригодена да произвежда таблети с три слоя, съставени за външните слоеве от 100 и 150 mg от гранулата, описан в точка 8В и отговарящ респективно на дебелина около 1,7 mm за единия и 2,7 mm за другия. Вътрешният слой е съставен от 100 mg от гранулата, съдържащ активното вещество (еквивалентно на 10,0 mg алфузозин хидрохлорид) . Като се работи съгласно предходното описание в точка 7С, се получават таблети с 3 слоя, които имат средно тегло 350 mg и съдържат 10,0 mg алфузозин хидрохлорид.

Пример 9.

9А: Приготвяне на гранулат, съдържащ активното вещество.

Приготвя се гранулат, използван за приготвяне на слой 2 на фигура 1, който съдържа 15 mg алфузозин хидрохлорид, със състав, идентичен на този, описан в пример 7А, и съгласно същия метод.

9В: Приготвяне на гранулат, съставящ слоевете 1 и 3, които набъбват и образуват бариера.

Приготвя се необходимото количество гранулат за получаване на 10 000 слоя, които набъбват и образуват бариера, слоевете 1 и 3 на фигура 1, като всеки слой отговаря по състав и метод на производство, описан в пример 8В.

9С: Приготвяне на таблети с 3 слоя (чрез пресоване)

Като се работи по начина, описан тук погоре (пример 8С), със 100 mg от гранулата, описан в пример 9 А, и за външните слоеве 100 и 150 mg от гранулата, описан в точка 9В, отговарящи съответно на дебелина около 1,8 mm за единия и 2,7 mm за другия, се получават таблети с 3 слоя, съдържащи 15,0 активно вещество и със средно тегло 350 mg.

Пример 10

10А: Приготвяне на гранулат, съдържащ ак тивното вещество.

Приготвя се гранулат, използван за приготвяне на слой 2 на фигура 1, съдържащ 7,5 mg алфузозин хидрохлорид, със състав, идентичен на този, описан в пример 2А, и съгласно същия метод.

10В: Приготвяне на гранулат, съставящ слоевете 1 и 3, които набъбват и образуват бариера

Приготвя се необходимото количество гранулат за получаването на 10 000 слоя, които набъбват и образуват бариера, слоевете 1 и 3 на фигура 1, като всеки слой отговаря на състава и метода за производство, описан в пример 4В.

10С: Приготвяне на таблети с 3 слоя (чрез пресоване)

Като се работи по начина, описан по-горе (пример 8С), се получават със 100 mg от гранулата, описан в пример 10А и за външните слоеве 100 и 150 mg от гранулата, описан в точка 10В, отговарящи респективно на дебелина около 1,8 mm за единия и 2,7 mm за другия, таблети с 3 слоя, съдържащи 7,5 mg от активното вещество и средно тегло 350 mg.

Пример 11.

Приготвяне на серия таблети (5 000) на база алфузозин хидрохлорид.

Приготвя се гранулат, съдържащ 10 mg алфузозин хидрохлорид със състав, идентичен на този, описан в пример 4А и съгласно същия метод.

В: Приготвя се гранулат, съставящ слоя 1, който набъбва.

Приготвя се количество гранулат, необходимо за получаване на 10000 слоя, които набъбват. Всеки слой отговаря на състава и метода на производство, описан в пример 4В.

11С: Приготвяне на таблети с 2 слоя (чрез пресоване)

Като се работи по начина, описан тук погоре (пример 8С), получените гранули, 100 mg от гранулата, описана в пример 10А и за външния слой 150 mg от гранулата, описана в точка 10В, се зареждат в двете захранващи фунии на многослойна ротационна преса за производство на таблети с 2 слоя.

Claims

1. Фармацевтична таблета за орално приложение с контролирано освобождаване на алфузозин хидрохлорид в проксималните сегменти на стомашно-чревния път, характеризираща се с това, че е съставена от:

a) първи слой 1, който има свойството да набъбва бързо и забележимо в контакт с водни биологични течности, като този слой се приготвя чрез пресоване на смес или гранулат, съдържащ хидрофилни полимери, съставящи 5,0 до 90 и за предпочитате 10 до 85% тегл. от слоя,

b) втори слой 2, съседен или нанесен върху първия слой, в който се съдържа алфузозин хидрохлоридът, като този слой е приготвен с хидрофилни полимери и с други помощни вещества, за да се придадат на препарата подходящи свойства за таблетиране и да се позволи освобождаването на алфузозин хидрохлорида в предварително определен интервал от време,

c) и в даден случай трети слой 3, получен чрез пресоване и нанесен върху слоя 2, най-общо съставен от хидрофилни полимери, които желират и/или набъбват след това и могат евентуално да се разрушават, и имат функцията на бариера, модулираща освобождаването на алфузозин хидрохлорида от слой 2, като слой 3 е по начало твърде слабо пропусклив за преминаването на активното вещество.

2. Таблета съгласно претенция 1, характеризираща се с това, че за да се благоприятства бързо набъбване, най-малко един от слоевете е съставен от хидрофилни продукти и/или хидрофилни ексципиенти.

3. Таблета съгласно претенция 2, характеризираща се с това, че хидрофилните ексципиенти принадлежат към групата на супердезинтегрантите като омрежен поливинилпиролидон, хидроксипропилцелулоза и хидроксипропилметилцелулоза с молекулно тегло от 1 000 до 1 000 000, омрежена натриева карбоксиметилцелулоза, карбоксиметилнишесте и неговите соли, съполимера дивинилбензен-калиев метакрилат.

4. Таблета съгласно някоя от претенции 2 или 3, характеризираща се с това, че хидрофилните ексципиенти са от 1 до 50 и за предпочитане от 10 до 30% от теглото на слоя.

5. Таблета съгласно някоя от претенции 1 до 4, характеризираща се с това, че слоят 3 има състав, идентичен с този на първия слой 1 и същите функционални свойства.

6. Таблета съгласно претенция 5, характеризираща се с това ,че слоевете 1 и 3 се различават по количеството, нанесено върху слоя 2, и по тяхната дебелина.

7. Таблета съгласно някоя от претенции 1 до 6, характеризираща се с това, че при контакт с водни течности най-малко един от слоевете на таблетата се увеличава най-малко 1,5 и за предпочитане най-малко три пъти в сравнение с първоначалния си обем, за период от два часа.

8. Таблета съгласно някоя от претенциите 1 до 7, характеризираща се с това, че хидрофилните полимерни вещества са избрани от групата хидроксиметилцелулоза, хидроксиетилцелулоза. хидроксипропилметилцелулоза с молекулни тегла от 1 000 до 4 000 000, хидроксипропилцелулоза с молекулно тегло от 2 000 до 2 000 000, карбоксивинилполимери, хитозани, манани, галактоманани, ксантани, карагенани, амилоза, алгинова киселина, нейните соли и производни, пектини, акрилати, метакрилати, акрил/метакрилови съполимери, полианхидриди, полиаминокиселини. поли (метил винил етери/малеинов анхидрид), поливинилови алкохоли, глюкани, склерог.тюкани. карбоксиметилцелулоза и нейните производни, етилцелулоза, метилцелулоза и най-общо хидрофилни производни на целулозата.

9. Таблета съгласно претенция 1, характеризираща се с това, че слоят 2, съдържащ активното вещество, е съставен от 5 до 90%, за предпочитане от 10 до 85% тегл. от хидрофилни полимери.

10. Таблета съгласно някоя от претенции 1 до 9, характеризираща се с това, че третият слой съдържа алфузозин хидрохлорид.

11. Таблета съгласно някоя от претенции 1 до 10, характеризираща се с това, че катичеството на алфузозин хидрохлорид, съдържащо се в таблетата, е от 2,5 до 50 mg.

12. Таблета съгласно някоя от претенции 1 до 11, характеризираща се с това, че за благоприятстване бързото набъбване на един от слоевете се използват вещества от групата на повърхностно активните, като натриев лаурилсулфат, натриев рицинолеат, натриев тетрадецилсулфат, натриев диоктилсулфосукцинат, цетомакрогол, полоксамер, глицерол моностеарат, полисорбат, сорбитанмонолаурат, лецитин или всички други фармацевтично приемливи повърхностно активни вещества.

13. Таблета съгласно някоя от претенции 1 до 12, характеризираща се с това, че за благоприятстване проникването на водата и/или водните течности в различните слоеве се използват хидрофилни разредители като манитол, лактоза, нишестета с различен произход, сорбитол, ксилитол. микрокристална целулоза и/или най-общо вещес тва, които благоприятстват проникването на водата в препарата.

14. Таблета съгласно някоя от претенции 1 до 13, характеризираща се с това, че за забавяне проникването на водата и/или водните течности в слоя 2, съдържащ активното вещество, и в слоя или слоевете 1 и 3, се използват хидрофобни разредители като глицерол моностеарат, палмитати, хидрогенирани растителни масла, восъци, моно, ди- или тризаместени глицериди.

15. Таблета съгласно някоя от претенции 1 до 14, характеризираща се с това, че различните слоеве на таблетата могат да имат различни дебелини, достигащи от 0,2 mm до 8 mm, за предпочитане от 1 mm до 4 mm.

16. Таблета съгласно някоя от претенции 1 до 15, характеризираща се с това, че налягането, упражнено за получаване на таблетата, варира от 7 до 50 KN.

17. Таблета съгласно някоя от претенции 1 до 16, характеризираща се с това, че е обвита с покритие, което може да съдържа алфузозин хидрохлорид.

18. Таблета съгласно претенция 1, характеризираща се с това, че

а) първият слой 1 има следния състав в %:

хидроксипропилметилцелулоза79,75 хидрогенирано рициново масло13,50 жълт железен оксид0,25 етилцелулоза5,00 магнезиев стеарат1,0 силикагел0,50

б) вторият слой 2 има следния състав в %:

алфузозин хидрохлорид10,00 манитол10,00 хидроксипропилметилцелулоза

USP 220810,00 поливинилпиролидон3, 20 микрокристална целулоза65,00 магнезиев стеарат1,0 колоиден силициев диоксид1,25 и

в) третият слой 3 има следния състав в %:

хидроксипропилметилцелулоза76,00 хидрогенирано рициново масло18,60 поливинилпиролидон3,15 жълт железен оксид0,10 магнезиев стеарат0,70 колоиден силициев диоксид1,45

19. Таблета съгласно претенция 18, характе и вторият слой 2 има следния единичен съсризираща се с това, че тав:

а) първият слой 1 има следния състав в %:

хидроксипропилметилцелулоза 75,00 глицерол беханат 13,40 поливинилпиролидон 5,00 железен оксид 0,10 поливинилпиролидон 5,00 магнезиев стеарат 1,00 колоиден силициев диоксид 0,50

20. Таблета съгласно претенция 1, характери-

алфузозин хидрохлорид 10,00 mg лактоза 60,30 mg хидроксипропилметилцелулоза USP 2208 25,00 mg поливинилпиролидон 3,20 mg магнезиев стеарат 1,0 mg колоиден силициев диоксид 0,50 mg

21. Таблета съгласно претенция 20, характеризиращ се с това, че вторият слой 2 има следния зираща се с това, че първият слой 1 и третият слой

3 имат следния състав в %: хидроксипропилметилцелулоза

USP 220840,00 лактоза39,75 глицерол беханат13,50 жълт железен оксид0,25 поливинилпиролидон5,00 магнезиев стеарат1,00 колоиден силициев диоксид0,50 единичен състав:

алфузозин хидрохлорид лактоза хидроксипропилметилцелулоза

USP 2208 поливинилпиролидон магнезиев стеарат колоиден силициев диоксид

Приложение: 2 фигури

15,00 mg

55,30 mg

25,00 mg

3,20 mg

1,0 mg

0,50 mg.