JP2000514462A - アルフゾシン塩酸塩の放出制御錠剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、a)層の5.0〜90重量％、好ましくは10〜85重量％を構成する親水性ポリマーを含有する混合物又は粒剤により製造される、水性の生物学的液体との接触で著しく、かつ急速に膨張できる第一層(1)、b)適切な圧縮特性を製剤に与え、かつ予め決められた時間でアルフゾシン塩酸塩を放出できるように親水性ポリマー及び他の補助物質で処方され、その中でアルフゾシン塩酸塩が運搬される、第一層に隣接するか、又は重ねられた第二層(2)、c)及び活性物質の通過にほとんど不透過性で、一般的にゲル化及び／又は膨張し、次いで任意に侵食される特定の親水性ポリマーからなり、層(2)のアルフゾシンの放出を調節するバリアーとして作用する、圧縮により得られ、層(2)に付される任意の第三層(3)からなることを特徴とする、胃腸管の基部部分でアルフゾシン塩酸塩の放出を制御するための経口投与用医薬錠剤に関する。本発明は、医薬組成物に適用可能である。

Description

【発明の詳細な説明】 アルフゾシン塩酸塩の放出制御錠剤 本発明はアルフゾシン(alfuzosin)塩酸塩の放出制御錠剤及び１又はそれ以上 の錠剤を含有する医薬組成物に関する。 アルフゾシン塩酸塩は良性の前立腺肥大症の治療で知られる活性物質である。 その生成物の活性に関し豊富なデータと実験的研究がある。特に、生成物の生物 学的利用性及び活性物質の薬物動力学に関しては大量のデータがある。実際、活 性物質は比較的短い半減期を有し、十二指腸−空腸レベルでのより強い吸収があ るが、その大きさは腸管に伴って小さくなる。したがって、最適な効果のために 、アルフゾシン塩酸塩の一般的な錠剤（急速な崩壊と溶解を有する）としての投 与は、１日あたり数回行なわれなければならない。これらの理由から、アルフゾ シン塩酸塩は管（十二指腸及び空腸）の基部に近い上部で放出制御される医薬組 成品の製造用の候補の１つである。 薬剤の分野で、活性物質の放出のためのますます改善されたシステムの製造に おいて、近年顕著な進歩がみられる。そのシステムは、最適な治療効果が得られ るようにデザインされた速度論および放出様式にしたがって、それ自体が運搬さ れた活性物質を放出することができるものである。 長期放出型（又は遅発効果製剤）は、投薬量を簡素化するために、伝統的な医 薬製剤よりも著しく大量の医薬製品を運搬す ることを特徴とする。すなわち、この投与により、１日２、３またはそれ以上の 回数から、１日じゅう十分な治療保障を提供できる、ほんの１回の医薬製剤の投 与（又は治療システム）に減少される。 このタイプの製剤は、長い間使用され市販されている。そのうち、クロノイド (chronoid)、マイクロカプセル及びマイクロマトリクス、一般的に「遅発効果」 錠剤と定義される錠剤、胃液抵抗性錠剤、及びより複雑な製剤（例えば、崩壊及 び／又は膨張する親水性マトリクス）が挙げられる。最近では、例えば米国特許 第4,839,177号及び第5,422,123号に記載される、いステムのような、より緻密な治療システムがつくられている。 これらの新規な治療システムの大部分は、それ自体が運搬された活性物質を、 一定速度で（つまりゼロ次反応速度論に従い）活性物質を完全に放出するまで、 胃腸管のpH条件とは独立して、従って胃腸管に沿って均等に放出することができ る。これらのシステムが胃腸管で均等に吸収される医薬製品の投与の場合に広く 適用され得るのは、この理由による。しかし、これらの製剤システムは、十二指 腸−空腸レベルでより強い吸収がなされ、その後管内で減少するアルフゾシンの ような活性物質自体が運搬される場合に重大な欠点を有する。実際、この場合、 非常に少量の運搬された活性成分のみが吸収され、この結果望ましい治療活性を 発揮するが、医薬製剤によって放出される大部分の医薬製品は、胃腸管の低部に おいて生物学的バリアーが 医薬製品を相対的に通過させることができないために、吸収されない。 この特許出願の主題は、上述の欠点を克服するアルフゾシン塩酸塩の放出制御 錠剤である。 この発明は、２または３層を含む医薬錠剤からなり、以下の構造： a)層の5.0〜90重量％、好ましくは10〜85重量％を構成する親水性ポリマーから なる混合物又は粒剤を圧縮することにより製造される、水性の生物学的液体との 接触でかなり迅速に膨張する性質を有する第一層１、 b)圧縮性に適した製剤を提供し、かつ予め決められた時間内にアルフゾシン塩酸 塩を放出できるように、親水性ポリマーと他の補助物質で処方され、その中でア ルフゾシン塩酸塩が運搬される第一層に隣接した第二層２、及びc)任意に、一般 的にゲル化及び／又は膨張し、次いで任意に崩壊される親水性ポリマーから特に なり、かつ層２からのアルフゾシン塩酸塩の放出を改変するバリアー機能を有し 、本来活性物質の通過に非常に不浸透性である、圧縮により得られ、層２に付さ れる第三層３、 を有することを特徴とする。 この発明は、胃液との接触で層１又は３の少なくとも１つがかなり急速に膨張 した後、同様に層２がおそらく膨張することにより、医薬製剤の体積が著しく増 大し、従って医薬製剤がより長期間胃にとどまることを特徴とする。このように して、含 有されているアルフゾシン塩酸塩の大部分は、もっとも高い吸収力を有する胃腸 管部分で制御された方法で吸収され得る。 層１及び３は同一の組成物及び同一の機能特性を有していてもよく、またはそ れらは異なる組成物及び異なる特性を有していてもよい。 層１及び３が同一の機能特性と組成物を有するとき、それらは層２に付される それらの量及び厚みにより異なっていてもよい。 層１及び３の少なくとも１つはバリアーとして作用し、すなわち層２に含有さ れるアルフゾシン塩酸塩の通過に本来非常に不浸透性であり、層の少なくとも１ つは迅速に膨張し、つまりその体積を速く増大させることを特徴とする。 この医薬製剤の別の具体例は、三層を含む錠剤が、上述のような第一層１、す なわちその唯一の機能が、水性液体との接触で体積を著しく増大させることであ る層、予め決められた時間内に放出されなければならない幾らかのアルフゾシン 塩酸塩を運搬する第二層２、及び、その中で幾らかのアルフゾシン塩酸塩が運搬 され、胃液との接触で直ちに放出され得るように処方された第三層３で形成され ることを特徴とする。 錠剤中で運搬されるアルフゾシン塩酸塩の量は、2.5〜50mgである。 層１及び３で用いられ、層２で用いられてもよいポリマー物質は、生体適合性 で親水特性を有する。それらは水性液体中でゆっくり溶解及び／又はゆっくりゲ ル化及び／又は急速もしく は異なった速度で膨張し、次いで任意に崩壊されてもよい。それらは以下の群： ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、分子量が1000〜4, 000,000のヒドロキシプロピルメチルセル ロース、分子量が2000〜2,000,000の ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシビニルポリマー類、キトサン類、マ ンナン類、ガラクトマンナン類、キサンタン類、カラギーナン類、アミロース、 アルギン酸、その塩及びその誘導体、ペクチン、アクリル酸塩類、メタクリル酸 塩類、アクリル／メタクリル酸コポリマー類、ポリ酸無水物類、ポリアミノ酸類 、ポリ（メチルビニルエーテル／無水マレイン酸）ポリマー類、ポリビニルアル コール類、グルカン類、スクレログルカン(scleroglucan)類、カルボキシメチル セルロース及びその誘導体類、エチルセルロース、メチルセルロース、かつ一般 的な親水性セルロース誘導体から選択される。 親水性ポリマーの含量は、層の全重量に対し5〜90％、好ましくは10〜85％、 より好ましくは20〜80％の範囲であってもよい。 層１及び３の製造中に、上述の親水性ポリマーを有する医薬製剤の体積のかな り急速な増大を促進するために、層の湿潤を促進できる親水性の生成物及び／又 は賦形剤を使用することができ、このようにして、該層の成分と層が接触する生 物学的液体との相互作用が容易にされる。これらの親水性賦形剤は、架橋された ポリビニルピロリドン、低いかまたは中位の分子量を有するヒドロキシプロピル セルロース及びヒドロキシプロピル メチルセルロース、架橋されたカルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボ キシメチルスターチ及びその塩、ならびにジビニルベンゼン／メタクリル酸カリ ウムコポリマーからなるいわゆる「極度に崩壊する」賦形剤の群から選択される ことが好ましい。 これらの物質は、層の１〜50重量％、好ましくは10〜30重量％を構成する。 さらに、界面活性剤（アニオン性、カチオン性及び非イオン性界面活性剤）も 用いて湿潤を容易にすることにより、崩壊媒体（又は胃液）と錠剤の相互作用を より迅速にし、それにより医薬製剤、好ましくはこの水和加減成分が運搬される 層をより速く湿潤させ、膨張させることができる。これらの特性を有する物質の 群に、ラウリル硫酸ナトリウム、リシノール酸ナトリウム、テトラデシルスルホ ン酸ナトリウム、ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム、セトマグルゴール(cet omagrogol)、ポロキサマー(poloxamer)、グリセリンモノステアレート、ポリソ ルベート、ソルビタンモノラウレート、レシチン又はいずれかの他の薬理学的に 許容できる界面活性剤のような生成物が挙げられる。 さらに、他の水和加減成分を用いることができ、これらは以下の物質の群： -マンニトール、ラクトース、様々な由来のでんぷん、ソルビトール、キシリ トール、微晶質セルロース及び／又は一般に医薬製剤への水または水性液体の浸 透を促進する物質のような親 水性希釈剤、 -医薬製剤への水又は水性液体の浸透を遅らせるための、グリセリンモノステ アレート、パルミテート、硬化または非硬化植物油（例えば、硬化ヒマシ油、ワ ックス、一、二または三置換されたクリセリド）のような疎水性希釈剤 から選択される。 錠剤の技術的な製造は、 -ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、グリセリンモノステアレート、 分子量が400〜7,000,000のポリオキシエチレングリコール、硬化ヒマシ油、グリ セリンベヘネート、一、二または三置換されたグリセリドのような滑沢剤、 -コロイドシリカ又はいずれかの他のシリカのような流動化剤、-及び結合剤、 緩衝剤、吸収剤ならびにいずれかの他の薬理学的に許容な添加剤 を導入して始めてもよい。 この発明の錠剤は、粉末及び／又は粒剤を現在の製造技術を用いて混合し、こ のために製造方法が直ちに工業化され得る方法で製造することができる。 ２又は３つの層を含有する医薬の錠剤は、非常に一般的に用いられ、かつ当業 者に公知の錠剤化方法にしたがって得られる。 例えば、錠剤は、「多層」錠剤を製造することができる回転プレスを用いて製 造することができる。 通常は、作業打錠力は7〜50KN（又はキロニュートン）の範囲であり、実施例 でより詳細に記載する方法にしたがい、投与 及び飲み下しやすい円筒状、レンズ状、回転楕円面状又は卵形の２又は３つの層 を含む錠剤が得られる。 運搬される活性物質の量により、錠剤の各層は0.2〜8mm、好ましくは１〜４mm の範囲の異なる厚みを有していてもよい。 単純に保護するか、又は代わりに医薬製剤において運搬される活性物質の放出 の開始時を遅くすることを目的とするポリマー材料で作られたコーティングは、 この医薬製剤に適用してもよい。そのコーティングは、錠剤が予め決められた時 間後にのみ活性化される（活性物質が放出される）ように、酸性溶液中で溶解性 であるか、代わりに透過性であってもよい。 この発明の別の具体例によれば、アルフゾシン塩酸塩を含有する溶解性コーテ ィングは、胃液との接触で幾つかの活性物質が即座に放出できるように適用され てもよい。 コーティングは、有機性または水性溶液を用いる当業者に公知の標準法により 適用することができる。 図１は上述の３つの層を有する錠剤からなるこの発明の具体例を示す。 胃腸管の胃液及び／又は液体との接触で、錠剤はその体積を急速に増大させ、 図２に示す構造を持つ。 この体積の増大は、錠剤の単一層又は幾つかの層に決定され、限定されていて もよい。この体積の増加、ならびにこの現象が生じる速度は、直接的な測定装置 又はコンピューターに連結したビデオ顕微鏡により観察し、正確に評価すること ができる。この測定は、特別なビデオ分析プログラムにより行なわれる。 錠剤は、２時間の終わりに少なくとも１つの層の体積が、最初の体積に対して 1.5倍、好ましくは少なくとも３倍に増大することを特徴とする。 この方法により、様々な製剤の「試験管内での」挙動を研究することが可能と なり（この出願の実施例中に記載）、この結果、要求された目的を満足させる形 態学的特質を得るために該層の各々の製造を最適化するのみならず、要求される 形態学的特質を満足することができる医薬製剤をデザインすることができる。し たがって、このタイプの分析により、生物体液との接触における医薬製剤の「生 体内での」挙動を形づくることができる。また、決められた時間内に、医薬製剤 中で運搬される活性物質の放出を計画することができる。 この発明の医薬組成物は、錠剤又は小さい錠剤又は小さい錠剤からなるゼラチ ンカプセルの形であってもよい。 また、少なくとも２つの小さい錠剤は、同じ医薬組成物中で組合わさっていて もよい。それらは普通の包み、例えばウエハーカプセル又はゼラチンカプセル中 に包装されていてもよい。 医薬組成物が小さい錠剤からなるとき、これらの各々は異なった又は同一の組 成物を有していてもよい。 以下の実施例により、この発明を説明する。実施例１ ：アルフゾシン塩酸塩ベースの一連の錠剤（5000）の製造1A ：活性物質を含有する粒剤の製造 図１の層２の製造に用いた以下に記載の方法にしたがい、ア ルフゾシン塩酸塩10.0mgを含有し、以下の組成物ユニットを有する粒剤を製造す る。 製造方法は、必要な量の活性物質、マンニトール、微晶質セルロース及びヒド ロキシプロピルメチルセルロースを共に混合することにより粒剤を製造すること からなる。均質な粉体混合物は、10％ W/Vポリビニル-ピロリドンベースのアル コール性溶液で均等に湿らせ、次いで40〜45℃で流動気床中で残留湿気が予め決 められた割合になるまで乾燥する。乾燥した粒剤を秤量し、ステアリン酸マグネ シウム及びコロイドシリカと共に粉体ミキサーに入れ、次いで均質化するまで混 合する。1B ：膨張する層１を構成する粒剤の製造 各層が以下の組成物割合を有する膨張する5000の層、図１の層１を得るために 粒剤を製造した。 製造方法は、必要な量のヒドロキシプロピルメチルセルロース、硬化ヒマシ油 及び酸化鉄を混合することにより粒剤を製造することからなる。均質な粉体混合 物は、10％ W/Vエチルセルロースベースのアルコール溶液で湿らせ、均質に湿っ た塊を40〜45℃で流動気床中で乾燥する。予め決められた湿気割合まで乾燥させ た粒剤を秤量し、ステアリン酸マグネシウム及びコロイドシリカとともに粉体ミ キサーに入れ、均質化するまで混合する。1C ：バリアーとして作用する第三層３を構成する粒剤の製造 各層が以下の組成物割合を有する5000のバリアー層、図１の層３を得るために 粒剤を製造した。 製造方法は、必要量のヒドロキシプロピルメチルセルロース、硬化ヒマシ油及 び黄色酸化鉄を混合することからなる。均質な粉体混合物は、10％ W/Vのエタノ ール中のポリビニルピロリドンをベースにした溶液で湿らせ、湿った塊を40〜45 ℃で流動気床中で乾燥させる。残留湿気を予め決められた割合に乾燥させた粒剤 を秤量し、ステアリン酸マグネシウム及びコロイドシリカと共に粉体ミキサーに 入れ、均質化するまで混合する。1D ：三層を含有する錠剤の製造（圧縮による） 得られた錠剤は、三層錠剤を製造することができる回転多層プレスの３つの供 給ホッパーに充填する。1Bの項に記載した粒剤は第一ホッパーに充填し、1Aの項 の記載した粒剤は第三ホッパーに充填し、かつ1Cの項の記載した粒剤は第三ホッ パーに充填する。1B及び1Cの粒剤は、ホッパー中で逆にしてもよい。 多層プレスは、直径８mmを有する、平坦な環状で傾斜したパンチを備える。機 械は、約1.7mmの厚みに対して100mgの層１の第一量、活性物質を含有する粒剤10 0.45mgの第二量（アルフゾシン塩酸塩10.0mgに等しい）及び約3.3mmの厚みに対 して150mgの層３の第三量からなる三層錠剤を製造するように調整した。上記に したがって作業することにより、平均重量350.45mgを有し、アルフゾシン塩酸塩 10.0mgを含有する三層錠剤を製造 する。1E ：溶解試験 完全な錠剤の放出特性を評価するために、100rpmで作用し、溶解液として0.01 MのHCl溶液を37℃で用いるベーン(vane)の機械（USP XXI11号に記載）を使用す る。活性物質の放出は、サンプリング及び自動読取りシステムを用いて、330nm でUV分光光度測定により観察する。 実施した試験結果を表１に示す。 活性物質の制御された放出は、約20時間で得られる。1F ：膨張試験 試験は、溶解試験と同じ実験条件で行う。錠剤は、規則的な間隔で溶解培地か ら採取し、それらの体積及び様々な層の大きさをイメージ解析システムに連結し たビデオ顕微鏡で測定する。 行った試験結果を表２に示す。 錠剤において、層１は、その最初の体積の９倍まで著しく体積を増大させるこ とが認められる。この現象は、漸増的に約２倍に膨張する他の２つの層、層２及 び層３の体積の増大に関連 しているとしても、非常に明らかである。さらに、層１は、他の層より著しく速 い速度で体積を増大させる。実施例２ ：活性物質としてアルフゾシン塩酸塩を含有する、図１及び図２に示さ れるような一連の錠剤(10,000)の製造2A ：活性物質を含有する粒剤の製造 アルフゾシン塩酸塩7.5mgを含有し、以下の組成物ユニットを有する粒剤は、 実施例1Aに記載される方法にしたがって製造し、図１の層２の製造に用いる。 2B：膨張する第一層１を構成する粒剤の製造 各層が以下の組成物ユニットを有する膨張する10,000の層、図１の層１を得る ために、実施例1Bに記載の方法にしたがって粒剤を製造する。 2C：第三層３を構成する粒剤の製造 各層が以下の割合の組成物ユニットを有する10,000のバリアー層、図１の層３ を得るために、実施例1Cに記載の方法にしたがって粒剤を製造する。 2D：三層錠剤の製造（圧縮による） 実施例2A、2B及び2Cにしたがって得られる粒剤は、1.75mmの厚みに層１の粒剤 100mg、層２に活性物質を含有する粒剤97.9 5mg（アルフゾシン塩酸塩7.5mgに相当する）及び3.3mmの厚みに層３の150mgの量 をそれぞれ用い、回転プレスの３つの供給ホッパーに充填する。上記の方法で作 業することにより、347.95mgの平均重量を有し、かつ活性物質7.5mgを含有する 三層錠剤が得られる。2E ：溶解試験 溶解試験は、実施例1Eに記載の方法にしたがって行う。 結果を表３に示す。 活性物質の放出制御は、約20時間で生じることが認められる。2F ：膨張試験 膨張試験は、実施例1Fに記載の方法にしたがって行う。結果を表４に示す。 製造した錠剤において、層１の体積は、最初の体積の７倍まで著しく増大し、 層２及び層３は1.5倍まで増大することが認められる。さらに、層１は、他の２ つの層よりもかなり速い速度で体積を増大する。実施例３ ：活性物質としてアルフゾシン塩酸塩を含有する一連の錠剤(10,000)の 製造3A ：活性物質を含有する粒剤の製造 層２の製造に用いられる粒剤は、実施例1Aに記載される方法 にしたがって製造する。この粒剤は、アルフゾシン塩酸塩10.0mgを含有し、以下 の組成物ユニットを有する。 3B：膨張する第一層１を構成する粒剤の製造 各層が以下の組成物割合を有する膨張する10,000の層、図１の層１を得るため に、記載の方法にしたがって粒剤を製造する。 3C：第三層３を構成する粒剤の製造 各層が以下の割合の組成物割合を有する10,000の層、図１の層３を得るために 、実施例1Cに記載の方法にしたがって粒剤を製造する。 3D：三層錠剤の製造（圧縮による） 実施例3A、3B及び3Cに記載のようにして得られる粒剤は、層１に粒剤100mg、 層２に活性物質を含有する粒剤100.45mg及び層３に150mgの量をそれぞれ用い、 回転プレスの３つの供給ホッパーに充填する。上記の方法で作業することにより 、350.45mgの平均重量を有し、かつ活性物質10.0mgを含有する三層錠剤が得られ る。3E ：溶解試験 溶解試験は、実施例1Eに記載の方法にしたがって行う。 実施した試験結果を表５に示す。 活性物質の放出制御は、約18時間で生じる。3F ：膨張試験 膨張試験は、実施例1Fに記載の方法にしたがって行う。 実施した試験結果を表６に示す。 製造した錠剤において、膨張する層１の体積は、最初の体積の７倍まで著しく 増大し、層２及び層３は最初の体積に対し30〜40％までわずかに増大することが 認められる。さらに、膨張する層は、他の２つの層よりもかなり速い速度で体積 を増大させる。実施例４ ：アルフゾシン塩酸塩ベースの一連の錠剤(5000)の製造4A ：活性物質を含有する粒剤の製造 アルフゾシン塩酸塩10.0mgを含有し、以下の組成物ユニットを有する図１の層 ２の製造に用いられる粒剤は、以下に記載される方法にしたがって製造する。 製造方法は、必要量の活性物質、ラクトース、ポリビニルピロリドン及びヒド ロキシプロピルメチルセルロースを混合して粒剤を製造することからなる。均質 な粉体混合物は精製水で均質に湿らし、次いで40〜45℃で流動気床中で残留湿気 を予め決められた割合に乾燥させる。乾燥した粒剤を秤量し、ステアリン酸マグ ネシウム及びコロイドシリカと共に粉体ミキサーに入れ、次いで均質化するまで 混合する。4B ：膨張し、バリアーを形成する層１及び層３を構成する粒剤の製造 各層が以下の組成物割合を有する、膨張し、バリアーを形成する10,000の層、 図１の層１及び層３を得るために、粒剤を製造する。 製造方法は、必要量のヒドロキシプロピルメチルセルロース、ラクトース、グ リセリンベヘネート、ポリビニルピロリドン及び酸化鉄を共に混合して得られる 粒剤を製造することからなる。均質な粉体混合物は、精製水で湿らす。均質に湿 らされた塊は、40〜45℃で流動気床中で乾燥される。予め決められた湿度割合に 乾燥させた粒剤を秤量し、ステアリン酸マグネシウム及びコロイドシリカと共に 粉体ミキサーに入れ、均質化するまで混合する。4C ：三層錠剤の製造（圧縮による） 得られた粒剤は、三層錠剤を製造できる回転多層プレスの３つの供給ホッパー に充填する。4Bの項に記載した粒剤は、第一及び第三のホッパーに充填し、4Aの 項の記載した粒剤は、第二ホッパーに充填する。 多層プレスは、直径８mmを有する平坦な環状の傾斜したパンチを備える。機械 は、約1.7mmの厚みに対し層１又は３の第一量100mg、活性物質を含む粒剤100mg の第二量及び約1.7mmの厚みに対し層１又は３の第三量100mgからなる三層錠剤を 製造するように調整した。上記にしたがって作業することにより、 300mgの平 均重量を有し、アルフゾシン塩酸塩10.0・ｇを含有する三層錠剤が製造される。実施例５ ：アルフゾシン塩酸塩ベースの一連の錠剤(5000)の製5A ：活性物質を含有する粒剤の製造 粒剤は、実施例4Aに記載される方法にしたがって製造する。 この粒剤は、アルフゾシン塩酸塩15mgを含有し、以下の組成物ユニットを有する 図１の層２の製造に用いられる。 5B：膨張し、バリアーを形成する層１及び層３を構成する粒剤の製造 各層が実施例4Bに記載の組成物及び製造方法に相当する、膨張し、バリアーを 形成する10,000の層、図１の層１及び３を得るために、粒剤を製造する。5C ：三層錠剤の製造（圧縮による） 上記の方法（実施例4C）で作業することにより、実施例5A及び5Bに記載の粒剤 を有し、15.0mgの活性物質を含有する三層錠剤が得られる。実施例６ ：アルフゾシン塩酸塩ベースの一連の錠剤(5000)の製造6A ：活性物質を含有する粒剤の製造 粒剤は、以下に記載の方法にしたがって製造する。この粒剤は、アルフゾシン 塩酸塩10mgを含有し、以下の組成物ユニットを有する図１の層２の製造に用いら れる。 製造方法は、必要量の活性物質、セルロース、ポリビニルピロリドン、マンニ トール及びヒドロキシプロピルメチルセルロースを共に混合することによる粒剤 の製造からなる。均質な粉体混合物は精製水で均質に湿らされ、次いで40〜50℃ で流動気床中で残留湿気を予め決められた割合に乾燥する。乾燥した粒剤を秤量 し、均質化するまでステアリン酸マグネシウム及びコロイドシリカと共に粉体ミ キサーに入れる。6B ：膨張し、バリアーを形成する層１及び３を構成する粒剤の製造 各層が以下の組成物割合を有する、膨張し、バリアーを形成 する10,000の層、図１の層１及び３を得るために、粒剤を製造する。 製造方法は実施例4Bと同一であり、グリセリンベヘネートの代わりに微晶質セ ルロースを加える。6C ：三層錠剤の製造（圧縮による） 上記の方法（実施例4C）で作業することにより、10.0mgの活性物質を含有し、 各層について実施例6A及び6Bに記載の粒剤１00mgを有し、層１及び３が約1.8mm の厚みを有する三層錠剤が得られる。実施例７ ：アルフゾシン塩酸塩ベースの一連の錠剤(5000)の製造7A ：活性物質を含有する粒剤の製造 粒剤は、以下に記載の方法にしたがって製造する。この粒剤は、アルフゾシン 塩酸塩15mgを含有し、以下の組成物ユニット を有する図１の層２の製造に用いられる。 製造方法は、実施例6Aと同一である。7B ：膨張し、バリアーを形成する層１及び３を構成する粒剤の製造 各層が実施例6Bに記載の組成物及び製造方法に相当する、膨張し、バリアーを 形成する10,000の層、図１の層１及び層３を得るために粒剤を製造する。7C ：三層錠剤の製造（圧縮による） 上記の方法（実施例6C）で作業することにより、15.0mgの活性物質を含有する 三層錠剤が、実施例7A及び7Bに記載の粒剤を用いて得られる。実施例８ ：アルフゾシン塩酸塩ベースの一連の錠剤(5000)の製造8A ：活性物質を含有する粒剤の製造 実施例6Aに記載するのと同一の組成物かつ同じ方法により、アルフゾシン塩酸 塩10mgを含有する粒剤を製造し、図１の層２の製造に用いる。8B ：膨張し、バリアーを形成する層１及び３を構成する粒剤の製造 各層が以下の組成物の割合を有する、膨張し、バリアーを形成する10,000の層 、図１の層１及び３を得るために粒剤を製造する。 製造方法は、実施例6Bと同一である。8C ：三層錠剤の製造（圧縮による） 得られた粒剤は、三層錠剤を製造できる回転多層プレスの３つの供給ホッパー に充填する。8Bの項に記載した粒剤は第一及び第三のホッパーに充填し、8Aの項 の記載による粒剤は第二ホッパーに充填する。 多層プレスは、直径8mmを有する平坦な環状の傾斜したパンチを備える。機械 は、その外層が8Bの項に記載の粒剤100mg及び150mgからなり、それらの１つにつ いて約1.7mm、他方について2.7mmの厚みをそれぞれ相当することからなる三層錠 剤を製造するように調整する。内層は、活性物質を含有する粒剤１00mg（アルフ ゾシン塩酸塩10.0mgに等しい）からなる。上記の7Cの項にしたがって作業するこ とにより、350mgの平均重量を有し、アルフゾシン塩酸塩10.0mgを含有する三層 錠剤が製造される。実施例９ ：アルフゾシン塩酸塩ベースの一連の錠剤(5000)の製造9A ：活性物質を含有する粒剤の製造 実施例7Aに記載するのと同一の組成物及び同じ方法により、アルフゾシン塩酸 塩15mgを含有する粒剤を製造し、図１の層２の製造に用いる。9B ：膨張し、バリアーを形成する層１及び３を構成する粒剤の製造 各層が実施例8Bに記載の組成物及び製造方法に対応する、膨張し、バリアーを 形成する10,000の層、図１の層１及び３を得るために粒剤を製造する。9C ：三層錠剤の製造（圧縮による） 上記の方法（実施例8C）で作業することにより、外層について項9Bに記載する 粒剤100及び150mgが、それぞれ一方について約1.8mm及び他方について2.7mmの厚 みに相当する、活性物 質15.0mgを含有し、平均重量350mgを有する三層錠剤が、実施例9Aに記載の粒剤1 00mgを用いて得られる。実施例１０ ：アルフゾシン塩酸塩ベースの一連の錠剤(5000)の製造10A ：活性物質を含有する粒剤の製造 実施例2Aに記載するのと同一の組成物及び同じ方法により、アルフゾシン塩酸 塩7.5mgを含有する粒剤を製造し、図１の層２の製造に用いる。10B ：膨張し、バリアーを形成する層１及び３を構成する粒剤の製造 膨張し、バリアーを形成する10,000の層、図１の層１及び３を得るために、各 層が実施例4Bに記載の組成物及び製造方法に対応する粒剤を製造する。10C ：三層錠剤の製造（圧縮による） 上記の方法（実施例8C）で作業することにより、外層について10Bの項に記載 の粒剤100ならびに150mgが、一方に約1.8mm、他方に2.7mmの厚みにそれぞれ相当 する、活性物質7.5mgを含有し、平均重量350mgを有する三層錠剤が、実施例10A に記載の粒剤100mgを用いて得られる。実施例１１ ：アルフゾシン塩酸塩ベースの一連の錠剤(5000)の製造11A ：活性物質を含有する粒剤の製造 実施例4Aに記載するのと同一の組成物及び同じ方法により、アルフゾシン塩酸 塩10mgを含有する粒剤を製造する。11B ：膨張する層１を構成する粒剤の製造 膨張する10,000の層を得るために必要な粒剤を製造する。各層は、実施例4Bに 記載の組成物及び製造方法に対応する。11C ：二層錠剤の製造（圧縮による） 上記の方法（実施例8C）で作業することにより、実施例10Aに記載の粒剤100mg 及び外層について項10Bに記載の粒剤150mgで得られる粒剤を二層錠剤を製造でき る回転多層プレスの２つの供給ホッパーに充填する。

【手続補正書】 【提出日】平成１２年３月８日（２０００．３．８） 【補正内容】 ・ 明細書７頁２〜３行目の「グリセリンモノステアレート、パルミテート」を 「グリセリンモノステアレートまたはパルミテート」に補正する。 ・ 請求の範囲は、別紙のとおり補正する。 請求の範囲１． a) 層の5.0〜90重量％を構成する親水性ポリマーからなる混合物又は粒 剤を圧縮することにより製造される、水性の生物学的液体との接触でかなり迅速 に膨張する性質を有する第一層１、 b) 圧縮性に適した製剤を提供し、かつ予め決められた時間内にアルフゾシン塩 酸塩を放出できるように親水性ポリマーと他の補助物質で処方され、その中にア ルフゾシン塩酸塩を担持する第一層に隣接した第二層２、及び c) ゲル化及び/又は膨張し、次いで任意に崩壊される親水性ポリマーからなり、 かつ層２からのアルフゾシン塩酸塩の放出を改変するバリアー機能を有し、本来 活性物質の通過に非常に不浸透性である、圧縮により得られ層２に付される任意 の第三層３、 からなることを特徴とする、胃腸管の基部部分へのアルフゾシン塩酸塩の放出を 制御するための経口用医薬錠剤。 ２． 急速な膨張を促進するために、層の少なくとも１つが親水性の製品及び/ 又は賦形剤からなることを特徴とする請求項１に記載の錠剤。 ３． 親水性の賦形剤が、架橋されたポリビニルピロリドン、低いか又は中位の 分子量を有するヒドロキシプロピルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセ ルロース、架橋されたカルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチ ルスターチ及びその塩、ならびにジビニルベンゼン/メタクリル酸カリウムコポ リマーからなる「極度に崩壊する」賦形剤の群に属することを特徴とする請求項 ２に記載の錠剤。４． 親水性の賦形剤が、層の1〜50重量％を構成していることを特徴とする請 求項２及び３のいずれかに記載の錠剤。 ５． 層３が、第一層１と同一の組成及び同一の機能特性を有することを特徴と する請求項１〜４のいずれか１つに記載の錠剤。 ６． 層１及び層３が、層２に付される層及びそれらの厚みで異なることを特徴 とする請求項５に記載の錠剤。７． 錠剤の層の少なくとも１つが、水性液体との接触で２時間後に最初の体積 に対して少なくとも1.5倍増大していることを特徴とする請求項１〜６のいずれ か１つに記載の錠剤。８． 親水性のポリマー物質が、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチ ルセルロース、分子量が1000〜4,000,000のヒドロキシプロピルメチルセルロー ス、分子量が2000〜2,000,000のヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシビ ニルポリマー類、キトサン類、マンナン類、ガラタトマンナン類、キサンタン類 、カラギーナン類、アミロース、アルギン酸、その塩及びその誘導体、ペクチン 、アクリル酸塩類、メタクリル酸塩類、アクリル/メタクリル酸コポリマー類、 ポリ酸無水物類、ポリアミノ酸類、ポリ（メチルビニルエーテル/無水マレイン 酸）ポリマー類、ポリビニルアルコール類、グルカン類、スクレログルカン類、 カルボキシメチルセルロース及びその誘導体類、エチルセルロース、メチルセル ロース、かつ一般的な親水性セルロース誘導体からなる群から選択されることを 特徴とする請求項１〜７のいずれか１つに記載の錠剤。９． 活性物質を含有する層２が、5〜90重量％の親水性ポリマーからなること を特徴とする請求項１に記載の錠剤。 １０． 第三層が、アルフゾシン塩酸塩を含むことを特徴とする請求項１〜９の いずれか１つに記載の錠剤。 １１． 錠剤に担持されるアルフゾシン塩酸塩の量が、2.5〜50mgの範囲である ことを特徴とする請求項1〜10のいずれか１つに記載の錠剤。 １２． 層の１つの迅速な膨張を促進するために、ラウリル硫酸ナトリウム、リ シノール酸ナトリウム、テトラデシルスルホン酸ナトリウム、ジオクチルスルホ コハク酸ナトリウム、セトマクルゴール、ポロキサマー、グリセリンモノステア レート、ポリソルベート、ソルビタンモノラウレート、レシチン又はい ずれかの他の薬理学的に許容できる界面活性剤のような界面活性剤の群からの物 質が用いられることを特徴とする請求項１〜１１のいずれか１つに記載の錠剤。 １３． 様々な層への水及び/又は水性液体の浸透を促進させるために、マンニ トール、ラクトース、様々な由来のでんぷん、ソルビトール、キシリトール、微 晶質セルロース及び/又は一般に製剤への水の浸透を促進する物質のような親水 性希釈剤が用いられることを特徴とする請求項１〜１２のいずれか１つに記載の 錠剤。１４． グリセリンモノステアレートまたはパルミテート、硬化植物油、ワック ス、一、二又は三置換されたグリセリドのような疎水性希釈剤が、活性物質を含 有する層２ならびに層１及び層３への水及び/又は水性液体の浸透を遅らせるた めに用いられることを特徴とする請求項１〜１３のいずれか１つに記載の錠剤。１５． 錠剤の様々な層が0.2〜8mmの範囲の異なる厚みを有することを特徴とする 請求項１〜１４のいずれか１つに記載の錠剤。 １６． 錠剤を得るために用いられる圧力が、7〜50KNの範囲であることを特徴 とする請求項１〜１５のいずれか１つに記載の錠剤。 １７． アルフゾシン塩酸塩を含み得るコーティングでカバーされていることを 特徴とする請求項１〜１６のいずれか１つに記載の錠剤。 １８． 請求項１〜１７のいずれか１つに記載の１又はそれ以上の錠剤からなる 医薬組成物。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ Ｄ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ， ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，Ｆ Ｉ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ， ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，Ｍ Ｘ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ， ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 グレニエ パスカル フランス、エフ―68300 サン ルイ、リ ュ デュ マレシャル ドゥ サクス、23 エー (72)発明者 ヴェルグノー ギィ フランス、エフ―68300 サン ルイ、リ ュ デュ ボワ ヴェール、９ (72)発明者 デュフール アラン フランス、エフ―75007 パリ、アベニュ ドゥ サクス、42 (72)発明者 ジャロー フランソワ グザヴィエ フランス、エフ―78000 ヴェルサイユ、 リュ エル．エルヴエ、５ (72)発明者 ロシュ―ドゥサンティ クレマンス フランス、エフ―77330 オゾワール ラ フェリエール リュ プリ ダメリー ク、19

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． a)層の5.0〜90重量％、好ましくは10〜85重量％を構成する親水性ポリ マーからなる混合物又は粒剤を圧縮することにより製造される、水性の生物学的 液体との接触でかなり迅速に膨張する性質を有する第一層１、 b)圧縮性に適した製剤を提供し、かつ予め決められた時間内にアルフゾシン塩酸 塩を放出できるように、親水性ポリマーと他の補助物質で処方され、その中でア ルフゾシン塩酸塩が運搬される第一層に隣接した第二層２、及び c)任意に、一般的にゲル化及び／又は膨張し、次いで任意に崩壊される親水性ポ リマーから特になり、かつ層２からのアルフゾシン塩酸塩の放出を改変するバリ アー機能を有し、本来活性物質の通過に非常に不浸透性である、圧縮により得ら れ、層２に付される第三層３、 からなることを特徴とする、胃腸管の基部部分へのアルフゾシン塩酸塩の放出を 制御するための、経口用医薬錠剤。 ２． 急速な膨張を促進するために、層の少なくとも１つが親水性の生成物及 び／又は賦形剤からなることを特徴とする請求項１に記載の錠剤。 ３． 親水性の賦形剤が、架橋されたポリビニルピロリドン、低いか又は中位 の分子量を有するヒドロキシプロピルセルロース及びヒドロキシプロピルメチル セルロース、架橋されたカルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメ チルスター チ及びその塩、ならびにジビニルベンゼン／メタクリル酸カリウムコポリマーか らなる「極度に崩壊する」賦形剤の群に属することを特徴とする請求項２に記載 の錠剤。 ４． 親水性の賦形剤が、層の１〜50重量％、好ましくは10〜30重量％を構成 していることを特徴とする請求項２及び３のいずれかに記載の錠剤。 ５． 層３が、第一層１と同一の組成及び同一の機能特性を有することを特徴 とする請求項１〜４のいずれか１つに記載の錠剤。 ６． 層１及び３が、層２に付される量及びそれらの厚みで異なることを特徴 とする請求項５に記載の錠剤。 ７． 水性液体との接触で、錠剤の層の少なくとも１つが、２時間後に最初の 体積に対して少なくとも1.5倍、好ましくは少なくとも３倍増大していることを 特徴とする請求項１〜６のいずれか１つに記載の錠剤。 ８． 親水性のポリマー物質が、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエ チルセルロース、分子量が1000〜4,000,000のヒドロキシプロピルメチルセルロ ース、分子量が2000〜2,000,000のヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシ ビニルポリマー類、キトサン類、マンナン類、ガラクトマンナン類、キサンタン 類、カラギーナン類、アミロース、アルギン酸、その塩及びその誘導体、ペクチ ン、アクリル酸塩類、メタクリル酸塩類、アクリル／メタクリル酸コポリマー類 、ポリ酸無水物類、ポリアミノ酸類、ポリ（メチルビニルエーテル／無水マレイ ン 酸）ポリマー類、ポリビニルアルコール類、グルカン類、スクレログルカン類、 カルボキシメチルセルロース及びその誘導体類、エチルセルロース、メチルセル ロース、かつ一般的な親水性セルロース誘導体からなる群から選択されることを 特徴とする請求項１〜７のいずれか１つに記載の錠剤。 ９． 活性物質を含有する層２が、５〜90重量％、好ましくは10〜85重量％の 親水性ポリマーからなることを特徴とする請求項１に記載の錠剤。 １０． 第三層が、アルフゾシン塩酸塩を含むことを特徴とする請求項１〜９の いずれか１つに記載の錠剤。 １１． 錠剤で運搬されるアルフゾシン塩酸塩の量が、2.5〜50mgの範囲である ことを特徴とする請求項１〜１０のいずれか１つに記載の錠剤。 １２． 層の１つの迅速な膨張を促進するために、ラウリル硫酸ナトリウム、リ シノール酸ナトリウム、テトラデシルスルホン酸ナトリウム、ジオクチルスルホ コハク酸ナトリウム、セトマクルゴール、ポロキサマー、グリセリンモノステア レート、ポリソルベート、ソルビタンモノラウレート、レシチン又はいずれかの 他の薬理学的に許容できる界面活性剤のような界面活性剤の群からの物質が用い られることを特徴とする請求項１〜１１のいずれか１つに記載の錠剤。 １３． 様々な層への水及び／又は水性液体の浸透を促進させるために、マンニ トール、ラクトース、様々な由来のでんぷん、ソルビトール、キシリトール、微 晶質セルロース及び／又は一 般に製剤への水の浸透を促進する物質のような親水性希釈剤が用いられることを 特徴とする請求項１〜１２のいずれか１つに記載の錠剤。 １４． グリセリンモノステアレート、パルミテート、硬化植物油、ワックス、 一、二又は三置換されたグリセリドのような疎水性希釈剤が、活性物質を含有す る層２及び層１ならびに３への水及び／又は水性液体の浸透を遅らせるために用 いられることを特徴とする請求項１〜１３のいずれか１つに記載の錠剤。 １５． 錠剤の様々な層が0.2〜８mm、好ましくは１〜４mmの範囲の異なる厚み を有することを特徴とする請求項１〜１４のいずれか１つに記載の錠剤。 １６． 錠剤を得るために用いられる圧力が、７〜50KNの範囲であることを特徴 とする請求項１〜１５のいずれか１つに記載の錠剤。 １７． アルフゾシン塩酸塩を含み得るコーティングでカバーされていることを 特徴とする請求項１〜１６のいずれか１つに記載の錠剤。 １８． 請求項１〜１７のいずれか１つに記載の１又はそれ以上の錠剤からなる 医薬組成物。