PL191546B1 - Tabletka farmaceutyczna do podawania doustnego o kontrolowanym uwalnianiu chlorowodorku alfuzozyny - Google Patents
Tabletka farmaceutyczna do podawania doustnego o kontrolowanym uwalnianiu chlorowodorku alfuzozynyInfo
- Publication number
- PL191546B1 PL191546B1 PL331862A PL33186297A PL191546B1 PL 191546 B1 PL191546 B1 PL 191546B1 PL 331862 A PL331862 A PL 331862A PL 33186297 A PL33186297 A PL 33186297A PL 191546 B1 PL191546 B1 PL 191546B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- layer
- tablet according
- tablet
- layers
- polyvinylpyrrolidone
- Prior art date
Links
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims abstract description 96
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 40
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims abstract description 30
- 230000008961 swelling Effects 0.000 claims abstract description 22
- 238000007906 compression Methods 0.000 claims abstract description 18
- 230000006835 compression Effects 0.000 claims abstract description 18
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 claims abstract description 15
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 claims abstract description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 8
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 74
- 229960003103 alfuzosin hydrochloride Drugs 0.000 claims description 62
- YTNKWDJILNVLGX-UHFFFAOYSA-N alfuzosin hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].N=1C(N)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=1N(C)CCCNC(=O)C1CCCO1 YTNKWDJILNVLGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 62
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 42
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 42
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 42
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N Iron oxide Chemical compound [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 40
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 38
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 37
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 37
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 37
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 37
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 claims description 34
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 16
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 16
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 14
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 14
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 14
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 14
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 claims description 13
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 claims description 13
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 claims description 13
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 12
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 12
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 12
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 12
- 239000012530 fluid Substances 0.000 claims description 11
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- -1 mannosans Polymers 0.000 claims description 8
- 230000035515 penetration Effects 0.000 claims description 8
- BYNVYIUJKRRNNC-UHFFFAOYSA-N docosanoic acid;propane-1,2,3-triol Chemical compound OCC(O)CO.CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O BYNVYIUJKRRNNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 claims description 6
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 claims description 6
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 claims description 6
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 6
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 6
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 6
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 6
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 6
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 6
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 claims description 6
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 5
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 claims description 5
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 claims description 4
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 claims description 4
- BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N Methyl acrylate Chemical compound COC(=O)C=C BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 4
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 4
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 claims description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims description 4
- CDOUZKKFHVEKRI-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-n-[(prop-2-enoylamino)methyl]propanamide Chemical compound BrCCC(=O)NCNC(=O)C=C CDOUZKKFHVEKRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims description 3
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 claims description 3
- 229920001503 Glucan Polymers 0.000 claims description 3
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 3
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 claims description 3
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229920002732 Polyanhydride Polymers 0.000 claims description 3
- 229920002305 Schizophyllan Polymers 0.000 claims description 3
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 claims description 3
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000001252 acrylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 3
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N acrylic acid group Chemical group C(C=C)(=O)O NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 235000019329 dioctyl sodium sulphosuccinate Nutrition 0.000 claims description 3
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 claims description 3
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 claims description 3
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 3
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 3
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 claims description 3
- FPYJFEHAWHCUMM-UHFFFAOYSA-N maleic anhydride Chemical compound O=C1OC(=O)C=C1 FPYJFEHAWHCUMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000002734 metacrylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 3
- XJRBAMWJDBPFIM-UHFFFAOYSA-N methyl vinyl ether Chemical class COC=C XJRBAMWJDBPFIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000001814 pectin Substances 0.000 claims description 3
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 claims description 3
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 claims description 3
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 claims description 3
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 claims description 3
- 229920001308 poly(aminoacid) Polymers 0.000 claims description 3
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 claims description 3
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 claims description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 claims description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 claims description 3
- IJRHDFLHUATAOS-DPMBMXLASA-M sodium ricinoleate Chemical compound [Na+].CCCCCC[C@@H](O)C\C=C/CCCCCCCC([O-])=O IJRHDFLHUATAOS-DPMBMXLASA-M 0.000 claims description 3
- 229960000776 sodium tetradecyl sulfate Drugs 0.000 claims description 3
- UPUIQOIQVMNQAP-UHFFFAOYSA-M sodium;tetradecyl sulfate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O UPUIQOIQVMNQAP-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims description 3
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 claims description 3
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 claims description 3
- 210000002438 upper gastrointestinal tract Anatomy 0.000 claims description 3
- 239000001993 wax Substances 0.000 claims description 3
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 claims description 3
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 claims description 3
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 claims description 3
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 claims description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 claims description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 claims description 2
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 claims description 2
- 239000008180 pharmaceutical surfactant Substances 0.000 claims description 2
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 claims description 2
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 claims description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000005336 cracking Methods 0.000 claims 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 abstract description 20
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 19
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 abstract description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract description 6
- WNMJYKCGWZFFKR-UHFFFAOYSA-N alfuzosin Chemical compound N=1C(N)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=1N(C)CCCNC(=O)C1CCCO1 WNMJYKCGWZFFKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 abstract description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 54
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 18
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 13
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 12
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 230000009172 bursting Effects 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 7
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 6
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 6
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 3
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013060 biological fluid Substances 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- 239000012738 dissolution medium Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 2
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 2
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 2
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- IBIKHMZPHNKTHM-RDTXWAMCSA-N merck compound 25 Chemical compound C1C[C@@H](C(O)=O)[C@H](O)CN1C(C1=C(F)C=CC=C11)=NN1C(=O)C1=C(Cl)C=CC=C1C1CC1 IBIKHMZPHNKTHM-RDTXWAMCSA-N 0.000 description 2
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 2
- OKMWKBLSFKFYGZ-UHFFFAOYSA-N 1-behenoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO OKMWKBLSFKFYGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-n,2-n-diethylpyrimidine-2,4-diamine Chemical compound CCN(CC)C1=NC(N)=CC(Cl)=N1 XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 229920000926 Galactomannan Polymers 0.000 description 1
- 229920000057 Mannan Polymers 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 229960004607 alfuzosin Drugs 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 230000000147 hypnotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010191 image analysis Methods 0.000 description 1
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 210000001630 jejunum Anatomy 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- LUEWUZLMQUOBSB-GFVSVBBRSA-N mannan Chemical class O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@@H](O[C@@H]2[C@H](O[C@@H](O[C@H]3[C@H](O[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H]3O)CO)[C@@H](O)[C@H]2O)CO)[C@H](O)[C@H]1O LUEWUZLMQUOBSB-GFVSVBBRSA-N 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- XBTYSBUGTSUGJM-UHFFFAOYSA-N methyl prop-2-enoate;sodium Chemical compound [Na].COC(=O)C=C XBTYSBUGTSUGJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002493 microarray Methods 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940035044 sorbitan monolaurate Drugs 0.000 description 1
- 238000002798 spectrophotometry method Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 1
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 1
- 229920001221 xylan Polymers 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
Abstract
1. Tabletka farmaceutyczna przeznaczona do podawania doustnego, w celu kontrolowanego uwalniania chlorowodorku alfuzozyny na poziomie górnych odcinków przewodu pokarmowego, zna- mienna tym, ze sk lada si e z: a) pierwszej warstwy 1 z hydrofilowych polimerów wybranych z grupy obejmuj acej hydroksymety- loceluloz e, hydroksyetyloceluloz e, hydroksypropylometyloceluloz e o sredniej masie cz asteczkowej od 1000 do 4000000, hydroksypropyloceluloz e o sredniej masie cz asteczkowej od 2000 do 2000000, karboksywinylopolimery, chitozany, mannany, galaktomannany, ksantany, karageniany, amyloz e, kwas alginowy, jego sole i jego pochodne, pektyny, akrylany, metakrylany, kopolimery akrylowe/-meta- krylowe, polibezwodniki, poliaminokwasy, poli(metylowinyloetery/bezwodnik maleinowy), alkohole poliwinylowe, glukany, skleroglukany, karboksymetyloceluloz e i jej pochodne, etyloceluloz e, metylo- celuloz e i, ogólnie, celulozowe pochodne hydrofilowe, otrzymanej przez sciskanie mieszaniny lub granulatu zawieraj acych polimery hydrofilowe stanowi ace od 5,0 do 90%, a korzystnie od 10 do 85% masy warstwy, b) drugiej warstwy 2 nios acej chlorowodorek alfuzozyny, przylegaj acej lub na lo zonej na pierwsz a warstw e, przy czym ta druga warstwa jest formowana z polimerami hydrofilowymi i z innymi substan- cjami pomocniczymi, c) i ewentualnie trzeciej warstwy 3 otrzymanej przez sciskanie i na lo zonej na warstw e 2, zazwy- czaj sk ladaj acej si e z wymienionych polimerów hydrofilowych. PL PL PL PL PL PL PL PL PL
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem niniejszego wynalazku jest tabletka farmaceutyczna do podawania doustnego o kontrolowanym uwalnianiu chlorowodorku alfuzozyny.
Chlorowodorek alfuzozyny jest substancją aktywną znaną ze stosowania w leczeniu łagodnego przerostu gruczołu krokowego. Dane i eksperymenty dotyczące aktywności produktu są liczne. W szczególnoś ci, istnieje szereg danych dotyczą cych dostę pnoś ci biologicznej produktu i farmakokinetyki substancji aktywnej. Chodzi tu o substancję aktywną maj ą c ą stosunkowo krótki czas półtrwania i bardziej intensywną absorpcję na poziomie dwunastnica-jelito czcze, zmniejszającą się wzdłuż przewodu pokarmowego. W związku z tym, dla optymalnego efektu, podawanie chlorowodorku alfuzozyny w postaci tradycyjnych tabletek (o szybkim rozpadzie i rozpuszczaniu) musi odbywać się kilka razy dziennie. Z tych przyczyn chlorowodorek alfuzozyny jest kandydatem do opracowania preparatu farmaceutycznego o kontrolowanym uwalnianiu w okolicy górnych części przewodu pokarmowego (dwunastnica i jelito czcze). W ostatnich latach w sektorze farmaceutycznym osiągnięto znaczny postęp w opracowaniu coraz to lepszych układów uwalniania zawartych w nich substancji aktywnych, odpowiednich dla zaprojektowanego sposobu i kinetyki uwalniania umożliwiającego optymalne efekty lecznicze.
Formy o uwalnianiu przedłużonym (lub preparaty opóźnione) charakteryzują się tym, że aby umożliwić uproszczenie dawkowania, zawierają ilość leku znacznie wyższą niż tradycyjne preparaty farmaceutyczne. Oznacza to, że przechodzi się od dwóch, trzech lub więcej podawań dziennie do pojedynczego podawania preparatu farmaceutycznego (lub układu terapeutycznego), które jest zdolne pokryć dzienne zapotrzebowanie lecznicze.
Tego rodzaju rozwiązania są stosowane i znajdują się w obrocie handlowym od dawna. Wśród nich trzeba wymienić: chronoidy, mikrokapsułki i mikromatryce, tabletki ogólnie nazywane „opóźnionymi, tabletki gastroodporne, jak również rozwiązania bardziej złożone, takie jak matryce hydrofilowe, które ulegają erozji i/lub pęcznieniu. Obecnie realizuje się bardziej wyrafinowane układy, na przykład układy nazywane „ze zbiornikiem”, układy Geomatrix® takie jak opisane w patentach US 4839177 i 5422123.
Większość tych nowych układów terapeutycznych jest zdolna do uwalniania ze stałą szybkością zawartej w nich substancji aktywnej (tzn. według kinetyki rzędu zerowego), aż do całkowitego jej uwolnienia, niezależnie od warunków pH w przewodzie pokarmowym, a także w sposób jednolity wzdłuż całego przewodu pokarmowego. Wynika stąd, że układy takie mogą być szeroko stosowane w przypadku podawania leków, które są absorbowane w sposób jednolity w przewodzie pokarmowym.
Jednakże układy te mogą wykazywać poważne niedogodności w przypadku, gdy zawarte w nich substancje aktywne, takie jak alfuzozyna, mają silniejszą absorpcję na poziomie dwunastnica-jelito czcze, malejącą następnie w przewodzie pokarmowym. W tym przypadku tylko bardzo ograniczona część substancji aktywnej może ulec zaabsorbowaniu i wywrzeć pożądany efekt terapeutyczny, podczas gdy bardzo duża część leku uwolniona przez preparat farmaceutyczny nie może ulec absorpcji, gdyż bariery biologiczne są zbyt silne, aby umożliwić przejście leku przez bardziej oddalone odcinki przewodu pokarmowego.
Znane są z publikacji WO950947 tabletki składające się z dwóch lub więcej warstw zawierających jeden lub więcej leków i jeden lub więcej środków żelujących, przy czym leki i środki żelujące są umieszczone w oddzielnych warstwach tabletki. Rozwiązanie według WO950947 dotyczy innego problemu (szybkie uwalnianie i lek odporny na jego nadużycie) niż rozwiązanie według niniejszego wynalazku. Tabletki według publikacji WO950947 mają działanie przeciwbólowe, nasenne i uspakajające i nie rozwią zują problemu uwalniania chlorowodorku alfuzozyny z kontrolowaną szybkoś cią .
Według niniejszego wynalazku tabletka farmaceutyczna przeznaczona do podawania doustnego, w celu kontrolowanego uwalniania chlorowodorku alfuzozyny na poziomie górnych odcinków przewodu pokarmowego, charakteryzuje się tym, że składa się z:
a) pierwszej warstwy 1 z hydrofilowych polimerów wybranych z grupy obejmującej hydroksymetylocelulozę, hydroksyetylocelulozę, hydroksypropylometylocelulozę o średniej masie cząsteczkowej od 1000 do 4000000, hydroksypropylocelulozę o średniej masie cząsteczkowej od 2000 do 2000000, karboksywinylopolimery, chitozany, mannany, galaktomannany, ksantany, karageniany, amylozę, kwas alginowy, jego sole i jego pochodne, pektyny, akrylany, metakrylany, kopolimery akrylowe/metakrylowe, polibezwodniki, poliaminokwasy, poli(metylowinyloetery/bezwodnik maleinowy), alkohole poliwinylowe, glukany, skleroglukany, karboksymetylocelulozę i jej pochodne, etylocelulozę, metylocelulozę
PL191 546 B1 i ogólnie, celulozowe pochodne hydrofilowe, otrzymanej przez ściskanie mieszaniny lub granulatu zawierających polimery hydrofilowe stanowiące od 5,0 do 90%, a korzystnie od 10 do 85% masy warstwy,
b) drugiej warstwy 2 niosącej chlorowodorek alfuzozyny, przylegającej lub nałożonej na pierwszą warstwę, przy czym ta druga warstwa jest formowana z polimerami hydrofilowymi i z innymi substancjami pomocniczymi
c) i ewentualnie trzeciej warstwy 3 otrzymanej przez ściskanie i nałożonej na warstwę 2, zazwyczaj składającej się z wymienionych polimerów hydrofilowych.
Tabletka, w której dla ułatwienia szybkiego pęcznienia przynajmniej jedna z warstw składa się z produktów i/lub zaróbek hydrofilowych jest rozwiązaniem korzystnym, przy czym zaróbki hydrofilowe należą korzystnie do grupy „superdezintegrantów” obejmującej usieciowany poliwinylopirolidon, hydroksypropylocelulozę i hydroksypropylometylocelulozę o masie cząsteczkowej od 1000 do 1000000, usieciowaną karboksymetylocelulozę sodową, karboksymetyloskrobię i jej sole, kopolimer diwinylobenzen-metakrylan potasu.
W kolejnym korzystnym wykonaniu tabletka charakteryzuje się tym, ż e zaróbki hydrofilowe stanowią od 1 do 50%, a korzystnie od 10 do 30% masy warstwy.
W dalszym korzystnym wykonaniu wynalazku warstwa 3 ma skł ad identyczny jak pierwsza warstwa 1 i takie same właściwości funkcjonalne, korzystniej warstwy 1 i 3 różnią się ze względu na ilość nałożoną na warstwę 2, a także ze względu na ich grubość. W korzystnym wykonaniu tabletka charakteryzuje się tym, że w zetknięciu z płynami wodnymi, co najmniej jedna z warstw tabletki powiększa się po upływie dwóch godzin, co najmniej 1,5 razy, a korzystnie co najmniej 3 razy w stosunku do objętości początkowej.
W korzystnym wykonaniu warstwa 2 tabletki zawierają ca substancję aktywną składa się z 5 do 90%, korzystnie 10 do 85% wagowych polimerów hydrofilowych, a trzecia warstwa zawiera chlorowodorek alfuzozyny, przy czym korzystna ilość chlorowodorku alfuzozyny zawarta w tabletce wynosi od 2,5 do 50 mg.
Tabletka według wynalazku w korzystnym wykonaniu charakteryzuje się tym, że dla ułatwienia szybkiego pęcznienia jednej z warstw zawiera substancje z grupy środków powierzchniowo czynnych takie jak laurylosiarczan sodu, rycynooleinian sodu, tetradecylosiarczan sodu, dioktylosulfobursztynian sodu, ketomakrogol, poloksamer, monostearynian gliceryny, polisorbaty, monolaurynian sorbitanu, lecytyny lub dowolne inne środki powierzchniowo czynne farmaceutycznie dopuszczalne.
W dalszym korzystnym wykonaniu tabletka charakteryzuje się tym, ż e dla ułatwienia wnikania wody i/lub płynów wodnych do różnych warstw, obejmuje rozcieńczalniki hydrofilowe takie jak mannitol, laktozę, skrobie różnego pochodzenia, sorbitol, ksylitol, celulozę mikrokrystaliczną i/lub ogólnie substancje ułatwiające wnikanie wody do preparatu.
W innym wykonaniu wynalazku tabletka, charakteryzuje się tym, że dla spowolnienia wnikania wody i/lub płynów wodnych do warstwy 2 zawierającej substancję aktywną i do warstwy lub warstw 1 i 3, obejmuje rozcieńczalniki hydrofobowe, takie jak monostearynian gliceryny, palmityniany, uwodornione oleje roślinne, woski, mono-, bi- lub tripodstawione glicerydy.
Różne warstwy tabletki mogą mieć różne grubości, od 0,2 do 8 mm, korzystniej od 1 do 4 mm.
Tabletka według wynalazku charakteryzuje się tym, że ciśnienie zastosowane do jej uzyskania wynosi korzystnie od 7 do 50 kN.
Zgodnie z wynalazkiem tabletka jest pokryta powłoką mogącą zawierać chlorowodorek alfuzozyny.
Tabletka według według wynalazku w jednym z konkretnych wykonań, charakteryzuje się tym, że: a) pierwsza warstwa 1 ma następujący skład procentowy:
Hydroksypropylometyloceluloza 79,75%
Uwodorniony olej rycynowy 13,50%
Żółty tlenek żelaza 0,25%
Etyloceluloza 5,00%
Stearynian magnezu 1,00%
Żel krzemionkowy 0,50%
b) warstwa druga 2 ma następujący skład jednostkowy:
Chlorowodorek alfuzozyny 10,00 mg
Mannitol 10,00 mg
Hydroksypropylometyloceluloza USP 2208 10,00 mg
PL191 546 B1
Poliwinylopirolidon 3,20 mg
Celuloza mikrokrystaliczna 65,00 mg
Stearynian magnezu 1,00 mg
Krzemionka koloidalna 1,25 mg i c) warstwa trzecia 3 ma nastę pujący skł ad procentowy:
Hydroksypropylometyloceluloza 76,00%
Uwodorniony olej rycynowy 18,60%
Poliwinylopirolidon 3,15%
Żółty tlenek żelaza 0,10%
Stearynian magnezu 0,70%
Krzemionka koloidalna 1,45%
W innym urzeczywistnieniu wynalazku tabletka charakteryzuje się tym, ż e zawiera warstwy 2 i 3 takie jak określone powyżej, a pierwsza warstwa 1 ma następujący skład procentowy: Hydroksypropylometyloceluloza 75,00%
Behenian gliceryny 13,40%
Poliwinylopirolidon 5, 00%
Tlenek żelaza 0,10%
Poliwinylopirolidon 5,00%
Stearynian magnezu 1,00%
Krzemionka koloidalna 0,50%
W innym urzeczywistnieniu wynalazku tabletka charakteryzuje się tym, ż e warstwa pierwsza i warstwa trzecia mają następujący skład procentowy:
Hydroksypropylometyloceluloza USP 2208 40,00%
Laktoza 39,75%
Behenian gliceryny 13,50%
Żółty tlenek żelaza 0,25%
Poliwinylopirolidon 5,00%
Stearynian magnezu 1,00%
Krzemionka koloidalna 0,50% i warstwa druga 2 ma następujący skład jednostkowy:
Chlorowodorek alfuzozyny 10,00 mg
Laktoza 60,30 mg
Hydroksypropylometyloceluloza USP 2208 25,00 mg Poliwinylopirolidon 3,20 mg
Stearynian magnezu 1,00 mg
Krzemionka koloidalna 0,50 mg
Kolejne wykonanie wynalazku charakteryzuje się tym, że tabletka zawiera warstwę 1 i warstwę 3 jak wyżej, a druga warstwa 2 ma następujący skład jednostkowy:
Chlorowodorek alfuzozyny 15,00 mg
Laktoza 55,30 mg
Hydroksypropylometyloceluloza USP 2208 25,00 mg Poliwinylopirolidon 3,20 mg
Stearynian magnezu 1,00 mg
Krzemionka koloidalna 0,50 mg
Wynalazek charakteryzuje się tym, że w zetknięciu z sokiem żołądkowym, w wyniku szybkiego i znacznego spęcznienia, co najmniej jednej z warstw 1 lub 3, a także wobec ewentualnego spę cznienia warstwy 2, preparat farmaceutyczny wyraźnie zwiększa objętość i w ten sposób pozostaje dłużej na poziomie żołądka. Dzięki temu największa część zawartego w nim chlorowodorku alfuzozyny będzie mogła być w sposób kontrolowany zaabsorbowana w odcinku przewodu pokarmowego w którym zdolność do absorpcji jest największa.
Warstwy 1 i 3 mogą mieć składy i właściwości funkcjonalne jednakowe lub też mogą mieć składy i właściwości różne.
Jeśli warstwy mają właściwości funkcjonalne i składy różne, mogą różnić się ich ilościami i ich grubościami zastosowanymi na warstwę 2.
PL191 546 B1
Co najmniej jedna z warstw 1 i 3 pełni funkcję zapory, to znaczy, że początkowo jest bardzo mało przepuszczalna dla przejścia chlorowodorku alfuzozyny zawartego w warstwie 2, i co najmniej jedna z warstw charakteryzuje się tym, że szybko pęcznieje, to znaczy szybko zwiększa objętość.
Inne wykonanie preparatu farmaceutycznego charakteryzuje się tym, że tabletka o trzech warstwach składa się z pierwszej warstwy 1 takiej jak opisana powyżej, to znaczy której jedynym zadaniem jest znaczne zwiększenie objętości w kontakcie z płynami wodnymi, z drugiej warstwy 2 zawierającej część chlorowodorku alfuzozyny, która powinna zostać uwolniona w z góry określonym przedziale czasowym, i z trzeciej warstwy 3 zawierającej część chlorowodorku alfuzozyny sformowaną w taki sposób, aby mogła zostać natychmiast uwolniona w zetknięciu z sokami żołądkowymi.
Ilość chlorowodorku alfuzozyny zawarta w tabletce mieści się między 2,5 i 50 mg.
Użyte w warstwach 1 i 3 substancje polimeryczne, które mogą być użyte również w warstwie 2, są biokompatybilne i mają właściwości hydrofilowe. Ulegają one powolnemu rozpuszczaniu i/lub powolnemu żelowaniu i/lub pęcznieniu w cieczach wodnych, szybkiemu bądź o różnej szybkości, po czym mogą ewentualnie ulegać erozji. Substancje te są wybrane z następującej grupy: hydroksymetyloceluloza, hydroksyetyloceluloza, hydroksypropylo-metyloceluloza o masie cząsteczkowej od 1000 do 4000000, hydroksypropyloceluloza o masie cząsteczkowej od 2000 do 2000000, karboksywinylopolimery, chitozany, mannany, galaktomannany, ksantany, karageniany, amyloza, kwas alginowy, jego sole i jego pochodne, pektyny, akrylany, metakrylany, kopolimery akrylowe/metakrylowe, polibezwodniki, poliaminokwasy, poli(metylowinyloetery/bezwodnik maleinowy), alkohole poliwinylowe, glukany, skleroglukany, karboksymetyloceluloza i jej pochodne, etyloceluloza, metyloceluloza i, ogólnie, hydrofilowe pochodne celulozowe.
Zawartość polimerów hydrofilowych może wynosić od 5 do 90% w stosunku do całkowitej masy warstwy, korzystnie od 10 do 85%, a najlepiej od 20 do 80%.
Szybkiemu i znaczącemu zwiększaniu objętości preparatu farmaceutycznego podczas wytwarzania warstw 1 i 3, poza polimerami hydrofilowymi wymienionymi poprzednio, sprzyjają produkty i/lub zaróbki hydrofilowe ułatwiające zwilżanie warstw i w rezultacie ułatwiające współdziałanie składników danej warstwy z płynami biologicznymi, z którymi się ona styka. Takie hydrofilowe zaróbki dobiera się korzystnie z grupy zaróbek zwanych „superdezintegrantami”, obejmującej usieciowany poliwinylopirolidon, hydroksypropylocelulozę i hydroksypropylo-metylocelulozę o masie cząsteczkowej od 1000 do 1000000, usieciowaną karboksymetylocelulozę sodową, karboksymetylo-skrobię i jej sole, kopolimer diwinylobenzen-metakrylan potasu
Substancje te stanowią od 1 do 50% masy warstwy, a korzystniej od 10 do 30%.
Ponadto, możliwe jest również użycie substancji powierzchniowo-czynnych (anionowych, kationowych, niejonowych), które, ułatwiając zwilżanie, pozwalają na szybsze współdziałanie między środowiskiem rozpuszczania (lub płynem żołądkowym) i tabletką, co pozwala na znacznie szybsze zwilżenie i spęcznienie preparatu farmaceutycznego, korzystnie warstwy w której jest zawarty taki składnik modyfikujący uwodnienie. W grupie substancji posiadających te właściwości można wymienić takie produkty jak laurylosiarczan sodu, rycynooleinian sodu, tetradecylosiarczan sodu, dioktylosulfobursztynian sodu, ketomakrogol, poloksamer, monostearynian gliceryny, polisorbaty, monolaurynian sorbitanu, lecytyny i inne odpowiednie środki powierzchniowo czynne.
Ponadto można stosować inne środki modyfikujące uwodnienie, wybrane spośród następujących substancji:
- rozcień czalniki hydrofilowe takie jak mannitol, laktoza, skrobie róż nego pochodzenia, sorbitol, ksylitol, celuloza mikrokrystaliczna i/lub ogólnie substancje sprzyjające penetracji wody lub płynów wodnych do preparatu farmaceutycznego,
- rozcień czalniki hydrofobowe takie jak monostearynian gliceryny, palmityniany, oleje roś linne uwodornione lub nie takie jak uwodorniony olej rycynowy, woski, glicerydy mono-, di- lub tripodstawione, w celu spowolnienia penetracji wody lub płynów wodnych do preparatu farmaceutycznego.
Techniczne wykonanie tabletek może prowadzić do wprowadzenia:
- środków smarujących takich jak stearynian magnezu, kwas stearynowy, monostearynian gliceryny, polioksyetylenoglikole o masie cząsteczkowej od 400 do 7000000, uwodorniony olej rycynowy, behenian gliceryny, glicerydy mono-, bi- lub tripodstawione,
- ś rodków upłynniających, takich jak krzemionka koloidalna lub dowolna inna krzemionka,
- oraz środków wiążących, buforów, absorbantów, a także wszelkich innych środków farmaceutycznie dopuszczalnych.
PL191 546 B1
Tabletki z wynalazku można wytworzyć w następujący sposób: miesza się proszki i/lub granulaty stosując aktualne technologie produkcji, a więc stosując sposób wytwarzania, który może być natychmiast przeniesiony do skali przemysłowej.
Tabletkę farmaceutyczną o dwóch lub trzech warstwach otrzymuje się metodami ściskania powszechnie stosowanymi i znanymi specjaliście.
Na przykład, można wytwarzać tabletki stosując prasy rotacyjne nadające się do produkcji tabletek „wielowarstwowych”.
Normalnie, siła ściskania roboczego waha się od 7 do 50 kN (kiloniutonów), w wyniku czego uzyskuje się, sposobami opisanymi bardziej szczegółowo w przykładach, tabletki o dwóch lub trzech warstwach mające formę cylindryczną, soczewkowatą, kulistą, jajowatą, umożliwiającą łatwe podawanie i połykanie.
W zależ ności od ilości substancji aktywnej zawartej w każdej z warstw, tabletka może mieć różne grubości, od 0,2 do 8 mm, a korzystniej od 1 do 4 mm.
Do preparatu farmaceutycznego można również zastosować powlekanie materiałami polimerycznymi, mające na celu zwykłą ochronę lub też spowolnienie na początku uwalniania substancji aktywnej zawartej w tym preparacie. Powłoka może być rozpuszczalna w roztworze kwasu lub też przepuszczalna w taki sposób, aby umożliwić aktywację tabletki (uwalnianie substancji aktywnej) tylko po wcześniej określonym przedziale czasowym.
W innym sposobie realizacji wynalazku moż na stosować taką powłokę rozpuszczalną zawierającą chlorowodorek alfuzozyny, która umożliwia natychmiastowe uwolnienie części substancji aktywnej w zetknięciu z sokami żołądkowymi.
Powlekanie może być przeprowadzone metodami klasycznymi znanymi specjaliście, za pomocą roztworów organicznych lub wodnych.
Rysunek 1 przedstawia sposób realizacji wynalazku dotyczący tabletki trójwarstwowej, takiej jak opisana powyżej.
Tabletka w zetknięciu z sokiem żołądkowym i/lub z płynami przewodu pokarmowego szybko zwiększa objętość, przyjmując strukturę pokazaną na rysunku 2.
Wzrost objętości może być określony i ograniczony do jednej warstwy lub do kilku warstw tabletki; wzrost ten a także szybkość z jaką to zjawisko zachodzi, mogą być kontrolowane i precyzyjnie określane przez bezpośrednie pomiary lub przez wideomikroskop połączony z komputerem. Pomiar ocenia się za pomocą specjalnego programu do analizy wideo.
Tabletka charakteryzuje się tym, że objętość przynajmniej jednej z warstw wzrasta 1,5 raza po upływie 2 godzin, a korzystnie co najmniej 3 razy w stosunku do objętości początkowej.
Metodą tą można przeprowadzić badanie zachowania „in vitro” różnych preparatów (opisanych w przykładach zgłoszenia), a więc zaprojektować preparaty farmaceutyczne odpowiadające wymaganej jakości morfologicznej, jak również zoptymalizować preparat w każdej z jego warstw tak, aby uzyskać zachowanie morfologiczne odpowiadające założonemu celowi. Ten rodzaj analizy umożliwia więc modelowanie zachowania „in vivo” preparatu farmaceutycznego w zetknięciu z płynami biologicznymi. Ponadto można zaprogramować w określonym przedziale czasowym uwalnianie substancji aktywnej zawartej w preparacie farmaceutycznym.
Kompozycje farmaceutyczne z niniejszego wynalazku mogą mieć formę tabletek lub małych tabletek lub kapsułek żelatynowych zawierających małe tabletki.
W jednej kompozycji farmaceutycznej można również połączyć co najmniej dwie małe tabletki. Mogą one znajdować się we wspólnej powłoce, na przykład w kapsułce lub w kapsułce żelatynowej.
Jeśli kompozycja farmaceutyczna składa się z małych tabletek, każda z nich może mieć skład jednakowy lub różny.
Poniższe przykłady mają na celu zilustrowanie wynalazku.
P r z y k ł a d 1
Wytwarzanie serii tabletek (5000) opartych na chlorowodorku alfuzozyny
A: Wytwarzanie granulatu zawieraj ą cego substancję aktywną
Sposobem opisanym poniżej sporządza się granulat, używany do wytworzenia warstwy 2 z rysunku 1, zawierający 10,0 mg chlorowodorku alfuzozyny i posiadający następujący skład jednostkowy:
Chlorowodorek alfuzozyny 10,00 mg
Mannitol 10,00 mg
Hydroksypropylometyloceluloza USP 2208 10,00 mg
Poliwinylopirolidon 3,20 mg
PL191 546 B1
Celuloza mikrokrystaliczna 65,00 mg
Stearynian magnezu 1,00 mg
Krzemionka koloidalna 1,25 mg
Łącznie 100,45 mg
Sposób wytwarzania polega na sporządzeniu granulatu przez zmieszanie potrzebnej ilości substancji aktywnej, mannitolu, celulozy mikrokrystalicznej i hydroksypropylometylocelulozy. Jednorodną mieszaninę proszków zwilża się w sposób jednorodny alkoholowym roztworem poliwinylopirolidonu o stężeniu 10% m/v, po czym suszy w złożu fluidalnym powietrzem o temperaturze 40-45°C do za łożonej z góry resztkowej zawartości wilgoci. Suchy granulat kalibruje się i umieszcza w mieszalniku proszkowym ze stearynianem magnezu i krzemionką koloidalną, po czym miesza do jednorodności.
B: Wytwarzanie granulatu stanowiącego warstwę 1 pęczniejącą
Sporządza się ilość granulatu potrzebną dla uzyskania 5000 warstw pęczniejących (warstwa 1 z rysunku 1), z których każda ma następujący skład procentowy:
Hydroksypropylometyloceluloza 79,75%
Uwodorniony olej rycynowy 13,50%
Żółty tlenek żelaza 0,25%
Etyloceluloza 5,00%
Stearynian magnezu 1,00%
Żel krzemionkowy 0,50%
Łącznie 100,00%
Sposób wytwarzania polega na sporządzeniu granulatu przez zmieszanie potrzebnych ilości hydroksypropylometylocelulozy, uwodornionego oleju rycynowego i tlenku żelaza; jednorodną mieszaninę proszków zwilża się alkoholowym roztworem etylocelulozy o stężeniu 10% m/v i zwilżoną w sposób jednorodny masę suszy się w zło żu fluidalnym powietrzem o temperaturze 40-45°C. Granulat, wysuszony do z góry założonej resztkowej zawartości wilgoci, kalibruje się i umieszcza w mieszalniku proszkowym ze stearynianem magnezu i krzemionką koloidalną i miesza do jednorodności.
C: Wytwarzanie granulatu stanowiącego trzecią warstwę 3 stanowiącą zaporę
Sporządza się ilość granulatu potrzebną dla uzyskania 5000 warstw zaporowych (warstwa 3 z rysunku 1), z których każda ma następujący skład procentowy:
Hydroksypropylometyloceluloza 76,00%
Uwodorniony olej rycynowy 18,60%
Poliwinylopirolidon 3,15%
Żółty tlenek żelaza 0,10%
Stearynian magnezu 0,70%
Krzemionka koloidalna 1,45%
Łącznie 100,00%
Sposób wytwarzania polega na zmieszaniu potrzebnych ilości hydroksypropylometylocelulozy, uwodornionego oleju rycynowego i żółtego tlenku żelaza; jednorodną mieszaninę proszków zwilża się etanolowym roztworem poliwinylopirolidonu o stężeniu 10% m/v i zwilżoną masę suszy się w złożu fluidalnym powietrzem o temperaturze 40-45°C. Granulat wysuszony do z góry założonej resztkowej zawartości wilgoci kalibruje się, umieszcza w mieszalniku proszkowym ze stearynianem magnezu i krzemionką koloidalną i miesza do jednorodnoś ci.
D: Wytwarzanie tabletek trójwarstwowych (przez ś ciskanie)
Otrzymane granulaty wprowadza się do trzech zasobników zasilających rotacyjną prasę wielowarstwową nadającą się do wytwarzania tabletek trójwarstwowych. Do pierwszego zasobnika wprowadza się granulat opisany w punkcie 1 B, do drugiego zasobnika wprowadza się granulat według opisu z punktu 1 A, a do trzeciego wprowadza się granulat według opisu z punktu 1 C; granulaty 1 B i 1 C mogą być w zasobnikach przestawione.
Prasa wielowarstwowa wyposażona jest w okrągłe płaskie stemple z ukośną matrycą o średnicy 8 mm. Maszynę dostosowuje się do wytwarzania tabletek trójwarstwowych, na które składają się: pierwsza ilość 100 mg warstwy 1 o grubości około 1,7 mm, druga ilość 100,45 mg granulatu zawierającego substancję aktywną (odpowiednik 10,0 mg chlorowodorku alfuzozyny) i trzecia ilość 150 mg warstwy 3 o grubości około 3,3 mm.
Postępując według opisu podanego poprzednio wytwarza się tabletki trójwarstwowe o średniej masie 350,45 mg, zawierające 10,0 mg chlorowodorku alfuzozyny.
PL191 546 B1
E: Test rozpuszczania
Aby ocenić właściwości uwalniania kompletnych tabletek stosuje się aparat z łopatkami (opisany w USP XXIII) pracujący przy 100 obrotach/min, a jako ciecz rozpuszczającą 0,01M roztwór HCl o 37°C. Uwalnianie substancji aktywnej okre ś la si ę przez oznaczenie spektrofotometryczne UV przy 330 nm, stosując automatyczny układ pobierania próbek i odczytu.
Rezultaty przeprowadzonych testów są zestawione w tabeli 1.
T a b e l a 1
| Czas (godziny) | % uwolniony |
| 1 | 16,0 |
| 2 | 25,0 |
| 3 | 32,0 |
| 4 | 37,0 |
| 6 | 48,0 |
| 8 | 57,0 |
| 10 | 66,0 |
| 12 | 74,0 |
| 16 | 88,0 |
| 20 | 95,0 |
| 24 | 98,0 |
Kontrolowane uwalnianie substancji aktywnej uzyskuje się po około 20 godzinach.
F: Test pę cznienia
Test prowadzi się w takich samych warunkach doświadczalnych jak test rozpuszczania. Tabletki pobiera się ze środowiska rozpuszczania w regularnych odstępach czasu i mierzy się, za pomocą wideomikroskopu połączonego z systemem analizy obrazu, ich objętość i rozmiary poszczególnych warstw.
Rezultaty przeprowadzonych testów są zestawione w tabeli 2.
T a b e l a 2
| Czas pęcznienia (godziny) | Objętość (warstwa 2 + warstwa 3) | Objętość warstwy 1 |
| 0 | 100,0 | 100,0 |
| 0,5 | 142,0 | 211,1 |
| 1 | 152,7 | 271,0 |
| 1,5 | 175,2 | 302,6 |
| 2 | 161,8 | 399,5 |
| 3 | 182,7 | 483,7 |
| 4 | 196,0 | 534,0 |
| 5 | 199,4 | 609,8 |
| 6 | 195,7 | 727,9 |
| 7 | 166,8 | 809,9 |
| 8 | 138,9 | 851,0 |
| 10 | 139,9 | 937,5 |
PL191 546 B1
Można zauważyć, że w tabletkach warstwa 1 zwiększa objętość w sposób znaczący, do 9-krotnej objętości początkowej. Zjawisko to staje się bardzo wyraźne, gdy przyrost ten porówna się z przyrostem objętości dwóch pozostałych warstw, warstwy 2 i warstwy 3, które łącznie pęcznieją około 2-krotnie. Ponadto, warstwa 1 zwiększa objętość ze znacznie większą szybkością niż pozostałe dwie warstwy.
P r z y k ł a d 2
Wytwarzanie serii tabletek (10000), takich jak przedstawione na rysunkach 1 i 2, zawierających jako substancję aktywną chlorowodorek alfuzozyny.
A: Wytwarzanie granulatu zawieraj ą cego substancję aktywną
Sposobem opisanym w przykładzie 1 A sporządza się granulat, stosowany do wytwarzania warstwy 2 z rysunku 1, zawierający 7,5 mg chlorowodorku alfuzozyny i mający następujący skład jednostkowy:
Chlorowodorek alfuzozyny 7,50 mg
Mannitol 10,00 mg
Hydroksypropylometyloceluloza 10,00 mg
Poliwinylopirolidon 3,20 mg
Celuloza mikrokrystaliczna 65,00 mg
Stearynian magnezu 1,00 mg
Krzemionka koloidalna 1,25 mg
Łącznie 97,95 mg
B: Wytwarzanie granulatu stanowią cego pierwszą warstwę 1 pę cznieją c ą
Sposobem opisanym w przykładzie 1 B sporządza się ilość granulatu potrzebną do otrzymania
10000 warstw pęczniejących (warstwa l z rysunku 1), z których każda ma następujący jednostkowy skład procentowy:
Hydroksypropylometyloceluloza 79,75%
Uwodorniony olej rycynowy 13,50%
Etyloceluloza 5,00%
Tlenek żelaza 0,25%
Stearynian magnezu 1,00%
Krzemionka koloidalna 0,50%
Łącznie 100,00%
C: Wytwarzanie granulatu stanowiącego trzecią warstwę 3
Sposobem otrzymanym w przykładzie 1 C sporządza się ilość granulatu potrzebną do otrzymania 10000 warstw zaporowych (warstwa 3 z rysunku 1), z których każda ma następujący jednostkowy skład procentowy:
Hydroksypropylometyloceluloza 76,00%
Uwodorniony olej rycynowy 18,60%
Poliwinylopirolidon 3,15%
Żółty tlenek żelaza 0,10%
Stearynian magnezu 1,45%
Krzemionka koloidalna 0,70%
Łącznie 100,00%
D: Wytwarzanie tabletek trójwarstwowych (przez ś ciskanie)
Granulaty otrzymane w przykładach 2 A, 2 B i 2 C wprowadza się do trzech zasobników zasilających prasę rotacyjną, odpowiednio, 100 mg granulatu dla warstwy 1 o grubości 1,75 mm oraz 97,95 mg granulatu zawierającego substancję aktywną (co odpowiada 7,5 mg chlorowodorku alfuzozyny) dla warstwy 2 i 150 mg dla warstwy 3 o grubości 3,3 mm. Postępując w sposób opisany powyżej otrzymuje się tabletki trójwarstwowe o średniej masie 347,95 mg, zawierające 7,5 mg substancji aktywnej.
E: Test rozpuszczania
Testy rozpuszczania prowadzono według procedury opisanej w przykładzie 1 E.
Rezultaty zestawiono w tabeli 3.
PL191 546 B1
T a b e l a 3
Czas (godziny) % uwolniony
| Czas (godziny) | % uwolniony |
| 1 | 15,1 |
| 2 | 24,4 |
| 4 | 37,7 |
| 6 | 48,0 |
| 8 | 57,6 |
| 10 | 66,0 |
| 12 | 74,2 |
| 14 | 82,2 |
| 16 | 89,1 |
| 18 | 94,8 |
| 20 | 98,6 |
Można odnotować, że kontrolowane uwalnianie substancji aktywnej zachodzi w ciągu około 20 godzin.
F: Test pę cznienia
Testy pęcznienia prowadzono sposobem opisanym w przykładzie 1 F.
Rezultaty zestawiono w tabeli 4.
T a b e l a 4
| Czas pęcznienia (godziny) | Objętość (warstwa 2 + warstwa 3) | Objętość warstwy 1 |
| 0 | 100,0 | 100,0 |
| 0,5 | 137,6 | 233,2 |
| 1 | 142,3 | 305,1 |
| 1,5 | 150,4 | 338,5 |
| 2 | 142,3 | 412,4 |
| 3 | 167,1 | 435,2 |
| 4 | 139,2 | 526,5 |
| 6 | 132,0 | 665,0 |
| 8 | 129,9 | 715,1 |
Można zaobserwować, że w otrzymanych tabletkach objętość warstwy 1 wzrasta w sposób znaczący do 7-krotnej objętości początkowej; warstwa 2 i warstwa 3 przyrastają 1,5 raza. Ponadto, warstwa 1 zwiększa objętość ze znacznie większą szybkością niż pozostałe dwie warstwy.
P r z y k ł a d 3
Wytwarzanie serii tabletek (10000) zawierających jako substancję aktywną chlorowodorek alfuzozyny
A: Wytwarzanie granulatu zawieraj ą cego substancję aktywną
Sposobem opisanym w przykładzie 1 A sporządza się granulat, stosowany do wytwarzania warstwy 2, zawierający 10,0 mg chlorowodorku alfuzozyny i mający następujący skład jednostkowy:
Chlorowodorek alfuzozyny 10,00 mg
Mannitol 10,00 mg
PL191 546 B1
Hydroksypropylometyloceluloza
Poliwinylopirolidon
Celuloza mikrokrystaliczna
Stearynian magnezu
Krzemionka koloidalna
Łącznie
10,00 mg 3,20 mg
65,00 mg 1,00 mg 1,25 mg
100,45 mg
B: Wytwarzanie granulatu stanowiącego warstwę 1 pęczniejącą
Sposobem opisanym w przykładzie 1 B sporządza się ilość granulatu potrzebną do otrzymania
10000 warstw pęczniejących (warstwa 1 z rysunku 1), z których każda ma następujący skład procentowy: Hydroksypropylometyloceluloza 75,00%
Behenian gliceryny 13,40%
Poliwinylopirolidon 5,00%
Tlenek żelaza 0,10%
Poliwinylopirolidon 5,00%
Stearynian magnezu 1,00%
Krzemionka koloidalna 0,50%
Łącznie 100,00%
C: Wytwarzanie granulatu stanowią cego trzecią warstwę 3
Sposobem opisanym w przykładzie 1 C sporządza się ilość granulatu potrzebną do otrzymania
10000 warstw (warstwa 3 z rysunku 1), z których każda ma następujący skład procentowy: Hydroksypropylometyloceluloza 76,00%
Uwodorniony olej rycynowy 18,60%
Poliwinylopirolidon 3,15%
Żółty tlenek żelaza 0,10%
Stearynian magnezu 1,45%
Krzemionka koloidalna 0,70%
Łącznie 100,00%
D: Wytwarzanie tabletek trójwarstwowych (przez ś ciskanie)
Granulaty otrzymane w przykładach 3 A, 3 B i 3 C, w ilościach odpowiednio 100 mg granulatu dla warstwy 1, 100,45 mg granulatu zawierającego substancję aktywną dla warstwy 2 i 150 mg dla warstwy 3, poddaje się ściskaniu w sposób opisany powyżej, uzyskując tabletki trójwarstwowe o średniej masie 350,45 mg i zawartości 10,0 mg substancji aktywnej.
E: Test rozpuszczania
Testy rozpuszczania prowadzono według procedury opisanej w przykładzie 1 E.
Rezultaty przeprowadzonych testów zestawiono w tabeli 5.
T a b e l a 5
| Czas (godziny) | % uwolniony |
| 1 | 19,0 |
| 2 | 27,8 |
| 4 | 41,7 |
| 6 | 53,4 |
| 8 | 64,7 |
| 10 | 75,6 |
| 12 | 84,6 |
| 14 | 90,9 |
| 16 | 95,1 |
| 18 | 97,8 |
| 20 | 99,4 |
PL191 546 B1
Kontrolowane uwalnianie substancji aktywnej zachodzi w ciągu około 18 godzin. 3 F: Test pę cznienia
Testy pęcznienia prowadzono sposobem opisanym w przykładzie 1 F.
Rezultaty przeprowadzonych testów zestawiono w tabeli 6.
T a b e l a 6
| Czas pęcznienia (godziny) | Objętość (warstwa 2 + warstwa 3) | Objętość warstwy 1 |
| 0 | 100,0 | 100,0 |
| 0,5 | 124,0 | 231,8 |
| 1 | 130,5 | 297,0 |
| 2 | 108,5 | 387,0 |
| 3 | 115,2 | 448,8 |
| 4 | 131,3 | 517,2 |
| 5 | 124,7 | 554,5 |
| 6 | 137,0 | 601,2 |
| 8 | 106,6 | 740,5 |
Można zaobserwować, że w otrzymanych tabletkach objętość warstwy 1 wzrasta w sposób znaczący do 7-krotnej objętości początkowej; warstwa 2 i warstwa 3 przyrastają łącznie o 30-40% w stosunku do objętości początkowej. Ponadto, warstwa która pęcznieje zwiększa objętość ze znacznie większą szybkością niż pozostałe dwie warstwy.
P r z y k ł a d 4
Wytwarzanie serii tabletek (5000) w oparciu o chlorowodorek alfuzozyny
A: Wytwarzanie granulatu zawieraj ą cego substancję aktywną
Sposobem opisanym powyżej sporządza się granulat stosowany do wytwarzania warstwy 2, zawierający 10,0 mg chlorowodorku alfuzozyny i mający następujący skład jednostkowy:
| Chlorowodorek alfuzozyny | 10,00 mg |
| Laktoza | 60,30 mg |
| Hydroksypropylometyloceluloza USP 2208 | 25,00 mg |
| Poliwinylopirolidon | 3,20 mg |
| Stearynian magnezu | 1,00 mg |
| Krzemionka koloidalna | 0,50 mg |
| Łącznie | 100,00 mg |
| Sposób wytwarzania polega na otrzymaniu granulatu przez zmieszanie potrzebnych ilości sub- |
stancji aktywnej, laktozy, poliwinylopirolidonu i hydroksypropylometylocelulozy. Jednorodną mieszaninę proszków zwilża się w sposób jednolity oczyszczoną wodą, po czym suszy w złożu fluidalnym powietrzem o temperaturze 40-45°C do z góry określonej resztkowej zawartości procentowej wilgoci. Suchy granulat kalibruje się i umieszcza w mieszalniku proszkowym wraz ze stearynianem magnezu i krzemionką koloidalną, po czym miesza do jednorodności.
B: Wytwarzanie granulatu stanowiącego warstwy 1 i 3, pęczniejącą i zaporową
Sposobem opisanym w przykładzie 1 B sporządza się ilość granulatu potrzebną do otrzymania
10000 warstw pęczniejących i zaporowych (warstwy 1 i 3 z rysunku 1), z których każda ma następujący skład procentowy:
Hydroksypropylometyloceluloza USP 2208 40,00%
Laktoza 39,75%
Behenian gliceryny 13,50%
Żółty tlenek żelaza 0,25%
Poliwinylopirolidon 5,00%
PL191 546 B1
Stearynian magnezu 1,00%
Krzemionka koloidalna 0,50%
Łącznie 100,00%
Sposób wytwarzania polega na sporządzeniu granulatu otrzymanego przez zmieszanie potrzebnych ilości hydroksypropylometylocelulozy, laktozy, behenianu gliceryny, poliwinylopirolidonu i tlenku żelaza; jednorodną mieszaninę proszków zwilża się oczyszczoną wodą. Zwilżoną w sposób jednolity masę suszy się w złożu fluidalnym powietrzem w temperaturze 40-45°C. Granulat, wysuszony do z góry określonej procentowej zawartości wilgoci, kalibruje się i umieszcza w mieszalniku proszkowym ze stearynianem magnezu i krzemionką koloidalną, po czym miesza do jednorodności.
C: Wytwarzanie tabletek trójwarstwowych (przez ś ciskanie)
Otrzymane granulaty wprowadza się do trzech zasobników zasilających rotacyjną prasę wielowarstwową nadającą się do wytwarzania tabletek trójwarstwowych. Do pierwszego i trzeciego zasobnika wprowadza się granulat opisany w punkcie 4 B, a do drugiego zasobnika wprowadza się granulat według opisu z punktu 4 A.
Prasa wielowarstwowa wyposażona jest w okrągłe płaskie stemple z ukośną matrycą o średnicy 8 mm. Maszyna jest dostosowana do wytwarzania tabletek trójwarstwowych, na które składają się : pierwsza ilość 100 mg warstwy 1 lub 3 o grubości około 1,7 mm, druga ilość 100 mg granulatu zawierającego substancję aktywną i trzecia ilość 100 mg warstwy 1 lub 3 o grubości około 1,7 mm. Postępując według opisu podanego poprzednio wytwarza się tabletki trójwarstwowe o średniej masie 300 mg, zawierające 10,0 mg chlorowodorku alfuzozyny.
P r z y k ł a d 5
Wytwarzanie serii tabletek (5000) w oparciu o chlorowodorek alfuzozyny
A: Wytwarzanie granulatu zawieraj ą cego substancję aktywną
Sposobem opisanym w przykładzie 4 A powyżej sporządza się granulat, stosowany do wytwarzania warstwy 2 z rysunku 1, zawierający 15 mg chlorowodorku alfuzozyny i mający następujący skład jednostkowy:
Chlorowodorek alfuzozyny 15,00 mg
Laktoza 55,30 mg
Hydroksypropylometyloceluloza USP 2208 25,00 mg
Poliwinylopirolidon 3,20 mg
Stearynian magnezu 1,00 mg
Krzemionka koloidalna 0,50 mg
Łącznie 100,00 mg
B: Wytwarzanie granulatu stanowią cego warstwy 1 i 3, pę cznieją c ą i zaporową
Sporządza się ilość granulatu potrzebną do otrzymania 10000 warstw pęczniejących i zaporowych (warstwy 1 i 3 z rysunku 1), których skład i sposób wytwarzania opisano w przykładzie 4 B.
C: Wytwarzanie tabletek trójwarstwowych (przez ś ciskanie)
Z granulatów opisanych w przykładach 5 A i 5 B otrzymuje się, postępując w sposób opisany powyżej (przykład 4 C), tabletki trójwarstwowe zawierające 15,0 mg substancji aktywnej.
P r z y k ł a d 6
Wytwarzanie serii tabletek (5000) opartych na chlorowodorku alfuzozyny
A: Wytwarzanie granulatu zawieraj ą cego substancję aktywną
Sposobem opisanym powyżej sporządza się granulat, stosowany do wytwarzania warstwy 2 z rysunku 1, zawierający 10 mg chlorowodorku alfuzozyny i mający następujący skład jednostkowy:
| Chlorowodorek alfuzozyny | 10,00 mg |
| Celuloza mikrokrystaliczna | 33,80 mg |
| Mannitol | 10,00 mg |
| Hydroksypropylometyloceluloza USP 2208 | 40,00 mg |
| Poliwinylopirolidon | 5,00 mg |
| Stearynian magnezu | 1,00 mg |
| Krzemionka koloidalna | 0,20 mg |
| Łącznie | 100,00 mg |
| Sposób wytwarzania polega na otrzymaniu granulatu przez zmieszanie potrzebnych ilości |
substancji aktywnej, celulozy, poliwinylopirolidonu, mannitolu i hydroksypropylometylocelulozy. Jednorodną mieszaninę proszków zwilża się w sposób jednolity oczyszczoną wodą, po czym suszy w złożu fluidalnym powietrzem o temperaturze 40-45°C do z góry określonej resztkowej zawarto ś ci
PL191 546 B1 procentowej wilgoci. Suchy granulat kalibruje się i umieszcza w mieszalniku proszkowym wraz ze stearynianem magnezu i krzemionką koloidalną, po czym miesza do jednorodności.
B: Wytwarzanie granulatu stanowiącego warstwy 1 i 3, pę czniejącą i zaporową
Sporządza się ilość granulatu potrzebną do otrzymania 10000 warstw pęczniejących i zaporowych (warstwy 1 i 3 z rysunku 1), z których każda odpowiada kompozycji o następującym składzie procentowym:
| Hydroksypropylometyloceluloza USP 2208 | 45,00% |
| Laktoza | 28,60% |
| Celuloza mikrokrystaliczna | 20,00% |
| Żółty tlenek żelaza | 0,20% |
| Poliwinylopirolidon | 5,00% |
| Stearynian magnezu | 1,00% |
| Krzemionka koloidalna | 0,20% |
| Łącznie | 100,00% |
| Sposób wytwarzania jest identyczny z opisanym | w przykładzie 4 B, z tym, że zamiast behenianu |
gliceryny dodaje się celulozę mikrokrystaliczną.
C: Wytwarzanie tabletek trójwarstwowych (przez ś ciskanie)
Z granulatów opisanych w przykł adach 6 A i 6 B, dla 100 mg każ dej z warstw, otrzymuje się , postępując w sposób opisany powyżej (przykład 4 C), tabletki trójwarstwowe zawierające 10,0 mg substancji aktywnej, przy czym warstwy 1 i 3 mają grubość około 1,8 mm.
P r z y k ł a d 7
Wytwarzanie serii tabletek (5000) opartych na chlorowodorku alfuzozyny
A: Wytwarzanie granulatu zawieraj ą cego substancję aktywną
Sposobem opisanym powyżej otrzymuje się granulat stosowany do sporządzania warstwy 2 z rysunku 1, zawierający 15 mg chlorowodorku alfuzozyny i mający następujący skład jednostkowy:
Chlorowodorek alfuzozyny 15,00 mg
Celuloza mikrokrystaliczna 28,80 mg
Mannitol 10,00 mg
Hydroksypropylometyloceluloza USP 2208 40,00 mg
Poliwinylopirolidon 5,00 mg
Stearynian magnezu 1,00 mg
Krzemionka koloidalna 0,20 mg
Łącznie 100,00 mg
Sposób wytwarzania jest taki sam jak opisany w przykładzie 6 A.
B: Wytwarzanie granulatu stanowiącego warstwy 1 i 3, pę czniejącą i zaporową Sporządza się ilość granulatu potrzebną do otrzymania 10000 warstw pęczniejących i zaporowych (warstwy 1 i 3 z rysunku 1), których kompozycja i sposób wytwarzania są opisane w przykł adzie 6 B.
C: Wytwarzanie tabletek trójwarstwowych (przez ś ciskanie)
Postępując w sposób opisany powyżej (przykład 6 C) otrzymuje się z granulatów opisanych w przykładach 7 A i 7 B, tabletki trójwarstwowe zawierające 15,0 mg substancji aktywnej.
P r z y k ł a d 8
Wytwarzanie serii tabletek (5000) opartych na chlorowodorku alfuzozyny
A: Wytwarzanie granulatu zawieraj ą cego substancję aktywną
Sporządza się granulat stosowany do wytwarzania warstwy 2 z rysunku l, zawierający 10 mg chlorowodorku alfuzozyny, o składzie identycznym jak opisany w przykładzie 6 A i tą samą metodą.
B: Wytwarzanie granulatu stanowiącego warstwy 1 i 3, pę czniejącą i zaporową
Sporządza się ilość granulatu potrzebną do otrzymania 10000 warstw pęczniejących i zaporowych (warstwy 1 i 3 z rysunku 1), przy czym każda warstwa odpowiada kompozycji o następującym składzie procentowym:
| Hydroksypropylometyloceluloza USP 2208 | 35,00% |
| Laktoza | 34,50% |
| Celuloza mikrokrystaliczna | 23,90% |
| Żółty tlenek żelaza | 0,40% |
| Poliwinylopirolidon | 5,00% |
| Stearynian magnezu | 1,00% |
PL191 546 B1
Krzemionka koloidalna 0,20%
Łącznie 100,00%
Sposób wytwarzania jest identyczny z opisanym w przykładzie 6 B.
C: Wytwarzanie tabletek trójwarstwowych (przez ś ciskanie)
Otrzymane granulaty wprowadza się do trzech zasobników zasilających rotacyjną prasę wielowarstwową nadającą się do wytwarzania tabletek trójwarstwowych. Do pierwszego i trzeciego zasobnika wprowadza się granulat opisany w punkcie 8 B, zaś do drugiego zasobnika wprowadza się granulat według opisu z punktu 8A.
Prasa wielowarstwowa wyposażona jest w okrągłe płaskie stemple z ukośną matrycą o średnicy 8 mm. Maszyna jest dostosowana do wytwarzania tabletek trójwarstwowych, składających się z warstw zewnę trznych 100 mg i 150 mg granulatu opisanego w punkcie 8 B, o grubości odpowiednio około 1,7 mm dla jednej i 2,7 mm dla drugiej. Warstwa wewnętrzna składa się ze 100 mg granulatu zawierającego substancję aktywną (równoważnik 10,0 mg chlorowodorku alfuzozyny). Postępując według opisu podanego wyżej w punkcie 7 C, wytwarza się tabletki trójwarstwowe o średniej masie 350 mg i zawartości 10,0 mg chlorowodorku alfuzozyny.
P r z y k ł a d 9
Wytwarzanie serii tabletek (5000) opartych na chlorowodorku alfuzozyny
A: Wytwarzanie granulatu zawieraj ą cego substancję aktywną
Sporządza się granulat stosowany do wytwarzania warstwy 2 z rysunku 1, zawierający 15 mg chlorowodorku alfuzozyny, o składzie identycznym jak opisany w przykładzie 7 A i tą samą metodą.
B: Wytwarzanie granulatu stanowiącego warstwy 1 i 3, pę czniejącą i zaporową
Sporządza się ilość granulatu potrzebną do otrzymania 10000 warstw pęczniejących i zaporowych (warstwy 1 i 3 z rysunku 1), których skład i sposób wytwarzania opisano w przykładzie 8 B.
C: Wytwarzanie tabletek trójwarstwowych (przez ś ciskanie)
Postępując w sposób opisany powyżej (przykład 8 C), ze 100 mg granulatu opisanego w przykładzie 9 A i dla warstw zewnętrznych zawierających 100 i 150 mg granulatu opisanego w punkcie 9 B mających odpowiednio grubość 1,8 mm i 2,7 mm, otrzymuje się tabletki trójwarstwowe zawierające 15,0 mg substancji aktywnej, o średniej masie 350 mg.
P r z y k ł a d 10
Wytwarzanie serii tabletek (5000) opartych na chlorowodorku alfuzozyny
A: Wytwarzanie granulatu zawierającego substancję aktywną
Sporządza się granulat stosowany do wytwarzania warstwy 2 z rysunku 1, zawierający 7,5 mg chlorowodorku alfuzozyny, o takim samym składzie i takim samym sposobem jak opisany w przykładzie 2 A.
B: Wytwarzanie granulatu stanowiącego warstwy 1 i 3, pęczniejącą i zaporową
Sporządza się ilość granulatu potrzebną do otrzymania 10000 warstw pęczniejących i zaporowych (warstwy 1 i 3 z rysunku 1), których skład i sposób wytwarzania opisano w przykładzie 4 B.
C: Wytwarzanie tabletek trójwarstwowych (przez ściskanie)
Postępując w sposób opisany powyżej (przykład 8 C), ze 100 mg granulatu opisanego w przykładzie 10 A i dla warstw zewnętrznych zawierających 100 i 150 mg granulatu opisanego w punkcie 10 B, mających odpowiednio grubość 1,8 mm i 2,7 mm, otrzymuje się tabletki trójwarstwowe zawierające 7,5 mg substancji aktywnej, o średniej masie 350 mg.
P r z y k ł a d 11
Wytwarzanie serii tabletek (5000) opartych na chlorowodorku alfuzozyny
A: Wytwarzanie granulatu zawierającego substancję aktywną
Sporządza się granulat, zawierający 10 mg chlorowodorku alfuzozyny, o składzie i sposobie wytwarzania takim samym jak w przykładzie 4 A.
B: Wytwarzanie granulatu stanowiącego warstwę 1 pęczniejącą
Sporządza się ilość granulatu potrzebną do otrzymania 10000 warstw pęczniejących. Sposób otrzymywania każdej warstwy i jej skład opisano w przykładzie 4 B.
C: Wytwarzanie tabletek dwuwarstwowych (przez ściskanie)
Postępując w sposób opisany powyżej (przykład 8 C), otrzymane granulaty (100 mg granulatu opisanego w przykładzie 10 A oraz dla warstwy zewnętrznej 150 mg granulatu opisanego w punkcie 10 B) wprowadza się do dwóch zasobników zasilających rotacyjnej prasy wielowarstwowej nadającej się do wytwarzania tabletek dwuwarstwowych.
Claims (20)
- Zastrzeżenia patentowe1. Tabletka farmaceutyczna przeznaczona do podawania doustnego, w celu kontrolowanego uwalniania chlorowodorku alfuzozyny na poziomie górnych odcinków przewodu pokarmowego, znamienna tym, że składa się z:a) pierwszej warstwy 1 z hydrofilowych polimerów wybranych z grupy obejmującej hydroksymetylocelulozę, hydroksyetylocelulozę, hydroksypropylometylocelulozę o średniej masie cząsteczkowej od 1000 do 4000000, hydroksypropylocelulozę o średniej masie cząsteczkowej od 2000 do 2000000, karboksywinylopolimery, chitozany, mannany, galaktomannany, ksantany, karageniany, amylozę, kwas alginowy, jego sole i jego pochodne, pektyny, akrylany, metakrylany, kopolimery akrylowe/-metakrylowe, polibezwodniki, poliaminokwasy, poli(metylowinyloetery/bezwodnik maleinowy), alkohole poliwinylowe, glukany, skleroglukany, karboksymetylocelulozę i jej pochodne, etylocelulozę, metylocelulozę i, ogólnie, celulozowe pochodne hydrofilowe, otrzymanej przez ściskanie mieszaniny lub granulatu zawierających polimery hydrofilowe stanowiące od 5,0 do 90%, a korzystnie od 10 do 85% masy warstwy,b) drugiej warstwy 2 niosącej chlorowodorek alfuzozyny, przylegającej lub nałożonej na pierwszą warstwę, przy czym ta druga warstwa jest formowana z polimerami hydrofilowymi i z innymi substancjami pomocniczymi,c) i ewentualnie trzeciej warstwy 3 otrzymanej przez ściskanie i nałożonej na warstwę 2, zazwyczaj składającej się z wymienionych polimerów hydrofilowych.
- 2. Tabletka wedł ug zastrz. 1, znamienna tym, ż e dla uł atwienia szybkiego pę cznienia przynajmniej jedna z warstw składa się z produktów i/lub zaróbek hydrofilowych.
- 3. Tabletka według zastrz. 2, znamienna tym, że zaróbki hydrofilowe należą do grupy „superdezintegrantów” obejmującej usieciowany poliwinylopirolidon, hydroksypropylocelulozę i hydroksypropylometylocelulozę o masie cząsteczkowej od 1000 do 1000000, usieciowaną karboksymetylocelulozę sodową, karboksymetyloskrobię i jej sole, kopolimer diwinylobenzen-metakrylan potasu.
- 4. Tabletka według zastrz. 2 lub 3, znamienna tym, że zaróbki hydrofilowe stanowią od 1 do 50%, a korzystnie od 10 do 30% masy warstwy.
- 5. Tabletka według zastrz. 1, albo 2, albo 3, albo 4, znamienna tym, ż e warstwa 3 ma skł ad identyczny jak pierwsza warstwa 1 i takie same właściwości funkcjonalne.
- 6. Tabletka według zastrz. 5, znamienna tym, ż e warstwy 1 i 3 róż nią się ze względu na ilość nałożoną na warstwę 2 a także ze względu na ich grubość.
- 7. Tabletka wedł ug zastrz. 6, znamienna tym, ż e w zetknię ciu z pł ynami wodnymi co najmniej jedna z warstw tabletki powiększa się po upływie dwóch godzin co najmniej 1,5 raza, a korzystnie co najmniej 3 razy w stosunku do objętości początkowej.
- 8. Tabletka według zastrz. 1, znamienna tym, że warstwa 2 zawierającą substancję aktywną składa się z 5 do 90%, korzystnie 10 do 85% wagowych polimerów hydrofilowych.
- 9. Tabletka według zastrz. 8, znamienna tym, ż e trzecia warstwa zawiera chlorowodorek alfuzozyny.
- 10. Tabletka według zastrz. 9, znamienna tym, że ilość chlorowodorku alfuzozyny zawarta w tabletce wynosi od 2,5 do 50 mg.
- 11. Tabletka według zastrz. 10, znamienna tym, że dla ułatwienia szybkiego pęcznienia jednej z warstw stosuje się substancje z grupy środków powierzchniowo czynnych takie jak laurylosiarczan sodu, rycynooleinian sodu, tetradecylosiarczan sodu, dioktylosulfobursztynian sodu, ketomakrogol, poloksamer, monostearynian gliceryny, polisorbaty, monolaurynian sorbitanu, lecytyny lub dowolne inne środki powierzchniowo czynne farmacutycznie dopuszczalne.
- 12. Tabletka według zastrz. 11, znamienna tym, że dla ułatwienia wnikania wody i/lub płynów wodnych do różnych warstw, stosuje się rozcieńczalniki hydrofilowe takie jak mannitol, laktozę, skrobie różnego pochodzenia, sorbitol, ksylitol, celulozę mikrokrystaliczną i/lub ogólnie substancje ułatwiające wnikanie wody do preparatu.
- 13. Tabletka według zastrz. 12, znamienna tym, że dla spowolnienia wnikania wody i/lub płynów wodnych do warstwy 2 zawierającej substancję aktywną i do warstwy lub warstw 1 i 3, stosuje się rozcieńczalniki hydrofobowe takie jak monostearynian gliceryny, palmityniany, uwodornione oleje roślinne, woski, mono-, bi- lub tripodstawione glicerydy.
- 14. Tabletka według zastrz. 13, znamienna tym, że różne warstwy tabletki mogą mieć różne grubości, od 0,2 do 8 mm, korzystniej od 1 do 4 mm.PL191 546 B1
- 15. Tabletka według zastrz. 14, znamienna tym, że ciśnienie zastosowane dla uzyskania tabletki wynosi od 7 do 50 kN.
- 16. Tabletka według zastrz. 15, znamienna tym, że jest pokryta powłoką mogącą zawierać chlorowodorek alfuzozyny.
- 17. Tabletka według zastrz. 1, znamienna tym, że:a) pierwsza warstwa 1 ma następujący skład procentowy:Hydroksypropylometyloceluloza 79,75%Uwodorniony olej rycynowy 13,50%Żółty tlenek żelaza 0,25%Etyloceluloza 5,00%Stearynian magnezu 1,00%Żel krzemionkowy 0,50%b) warstwa druga 2 ma następujący skład jednostkowy:Chlorowodorek alfuzozyny 10,00 mgMannitol 10,00 mgHydroksypropylometyloceluloza USP 2208 10,00 mgPoliwinylopirolidon 3,20 mgCeluloza mikrokrystaliczna 65,00 mgStearynian magnezu 1,00 mgKrzemionka koloidalna 1,25 mg i c) warstwa trzecia 3 ma następujący skład procentowy:Hydroksypropylometyloceluloza 76,00%Uwodorniony olej rycynowy 18,60%Poliwinylopirolidon 3,15%Żółty tlenek żelaza 0,10%Stearynian magnezu 0,70%Krzemionka koloidalna 1,45%
- 18. Tabletka według zastrz. 17, znamienna tym, że zawiera warstwy 2 i 3 takie jak określone w zastrzeżeniu 17, a pierwsza warstwa 1 ma następują cy skład procentowy:Hydroksypropylometyloceluloza 75,00%Behenian gliceryny 13,40%Poliwinylopirolidon 5, 00%Tlenek żelaza 0,10%Poliwinylopirolidon 5,00%Stearynian magnezu 1,00%Krzemionka koloidalna 0,50%
- 19. Tabletka według zastrz.1, znamienna tym, że warstwa pierwsza 1 i warstwa trzecia 3 mają następujący skład procentowy:Hydroksypropylometyloceluloza USP 2208 40,00%Laktoza 39,75%Behenian gliceryny 13,50%Żółty tlenek żelaza 0,25%Poliwinylopirolidon 5,00%Stearynian magnezu 1,00%Krzemionka koloidalna 0,50% i warstwa druga 2 ma następujący skład jednostkowy:Chlorowodorek alfuzozyny 10,00 mgLaktoza 60,30 mgHydroksypropylometyloceluloza USP 2208 25,00 mgPoliwinylopirolidon 3,20 mgStearynian magnezu 1,00 mgKrzemionka koloidalna 0,50 mg
- 20. Tabletka według zastrz. 19, znamienna tym, że zawiera warstwę 1 i warstwę 3 jak określone w zastrzeżeniu 19, a druga warstwa 2 ma następujący skład jednostkowy:Chlorowodorek alfuzozyny 15,00 mgLaktoza 55,30 mgPL191 546 B1Hydroksypropylometyloceluloza USP 2208 25,00 mgPoliwinylopirolidon 3,20 mgStearynian magnezu 1,00 mgKrzemionka koloidalna 0,50 mg
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9610551A FR2752737B1 (fr) | 1996-08-29 | 1996-08-29 | Comprime a liberation controlee de chlorhydrate d'alfuzosine |
| FR9704386 | 1997-04-10 | ||
| PCT/FR1997/001515 WO1998008515A1 (fr) | 1996-08-29 | 1997-08-22 | Comprime a liberation controlee de chlorhydrate d'alfuzosine |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL331862A1 PL331862A1 (en) | 1999-08-16 |
| PL191546B1 true PL191546B1 (pl) | 2006-06-30 |
Family
ID=26232935
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL331862A PL191546B1 (pl) | 1996-08-29 | 1997-08-22 | Tabletka farmaceutyczna do podawania doustnego o kontrolowanym uwalnianiu chlorowodorku alfuzozyny |
Country Status (37)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6149940A (pl) |
| EP (1) | EP0938318B1 (pl) |
| JP (1) | JP3797388B2 (pl) |
| KR (1) | KR100364328B1 (pl) |
| CN (2) | CN100335057C (pl) |
| AP (1) | AP1107A (pl) |
| AR (1) | AR009312A1 (pl) |
| AT (1) | ATE200864T1 (pl) |
| AU (1) | AU724490B2 (pl) |
| BG (1) | BG63768B1 (pl) |
| BR (1) | BR9713237B1 (pl) |
| CA (1) | CA2264250C (pl) |
| CO (1) | CO4920217A1 (pl) |
| CY (1) | CY2284B1 (pl) |
| CZ (1) | CZ295066B6 (pl) |
| DE (1) | DE69704712T2 (pl) |
| DK (1) | DK0938318T3 (pl) |
| EE (1) | EE03855B1 (pl) |
| ES (1) | ES2159400T3 (pl) |
| GR (1) | GR3036291T3 (pl) |
| HK (1) | HK1020875A1 (pl) |
| HU (1) | HU228007B1 (pl) |
| IL (1) | IL128146A (pl) |
| IS (1) | IS2091B (pl) |
| MX (1) | MXPA99001958A (pl) |
| NO (1) | NO326206B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ334018A (pl) |
| OA (1) | OA10983A (pl) |
| PL (1) | PL191546B1 (pl) |
| PT (1) | PT938318E (pl) |
| RU (1) | RU2183459C2 (pl) |
| SI (1) | SI0938318T1 (pl) |
| SK (1) | SK284388B6 (pl) |
| TR (1) | TR199900289T2 (pl) |
| TW (1) | TW522023B (pl) |
| UA (1) | UA69374C2 (pl) |
| WO (1) | WO1998008515A1 (pl) |
Families Citing this family (87)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6720471B1 (en) | 1998-04-28 | 2004-04-13 | The Procter & Gamble Company | Absorbent articles having reduced rewet with distribution materials positioned underneath storage material |
| US7022683B1 (en) | 1998-05-13 | 2006-04-04 | Carrington Laboratories, Inc. | Pharmacological compositions comprising pectins having high molecular weights and low degrees of methoxylation |
| FR2784583B1 (fr) * | 1998-10-16 | 2002-01-25 | Synthelabo | Composition pharmaceutique a residence gastrique et a liberation controlee |
| CA2396782A1 (en) * | 2000-02-04 | 2001-08-09 | Depomed, Inc. | Shell-and-core dosage form approaching zero-order drug release |
| AR030557A1 (es) * | 2000-04-14 | 2003-08-27 | Jagotec Ag | Una tableta en multicapa de liberacion controlada y metodo de tratamiento |
| FR2820318B1 (fr) * | 2001-02-08 | 2005-12-23 | Ellipse Pharmaceuticals | Procede de fabrication d'un comprime flottant incluant un principe actif et comprime obtenu |
| FR2820319B3 (fr) * | 2001-02-08 | 2003-12-05 | Ellipse Pharmaceuticals | Procede de fabrication d'un comprime flottant incluant de l'alfuzosine et comprime obtenu |
| US6777000B2 (en) | 2001-02-28 | 2004-08-17 | Carrington Laboratories, Inc. | In-situ gel formation of pectin |
| US7163696B2 (en) * | 2001-10-11 | 2007-01-16 | Pfizer Inc. | Pharmaceutical formulations |
| US6852238B2 (en) * | 2002-08-29 | 2005-02-08 | Steller Technology Company | Layered tablet water treatment compositions and method of use |
| US7309444B2 (en) * | 2002-08-29 | 2007-12-18 | Stellar Technology Company | Layered tablet water treatment compositions and method of use |
| EP2422773A3 (en) | 2002-09-20 | 2012-04-18 | Alpharma, Inc. | Sequestering subunit and related compositions and methods |
| AU2003278407A1 (en) * | 2002-10-22 | 2004-05-13 | Ranbaxy Laboratories Limited | Sustained release compositions containing alfuzosin |
| WO2006010640A1 (en) * | 2004-07-29 | 2006-02-02 | Sanofi-Aventis | Pharmaceutical multilayer tablet for controlled release of active ingredients with highly ph-dependent solubility |
| FR2874325B1 (fr) * | 2004-08-19 | 2006-10-20 | Sanofi Synthelabo | Composition pharmaceutique sous forme de comprime a residence gastrique contenant de l'alfuzosine |
| US20060062846A1 (en) * | 2004-09-17 | 2006-03-23 | Cimex Pharma Ag | Alfuzosin tablets and synthesis |
| US20060062845A1 (en) * | 2004-09-17 | 2006-03-23 | Cimex Pharma Ag | Alfuzosin tablets and synthesis |
| ITMI20050391A1 (it) * | 2005-03-11 | 2006-09-12 | Ph & T S P A | Formulazioni a rilascio controllato di alfuzosin |
| US9198608B2 (en) | 2005-04-28 | 2015-12-01 | Proteus Digital Health, Inc. | Communication system incorporated in a container |
| EP2671507A3 (en) | 2005-04-28 | 2014-02-19 | Proteus Digital Health, Inc. | Pharma-informatics system |
| US8802183B2 (en) | 2005-04-28 | 2014-08-12 | Proteus Digital Health, Inc. | Communication system with enhanced partial power source and method of manufacturing same |
| US8836513B2 (en) | 2006-04-28 | 2014-09-16 | Proteus Digital Health, Inc. | Communication system incorporated in an ingestible product |
| US8912908B2 (en) | 2005-04-28 | 2014-12-16 | Proteus Digital Health, Inc. | Communication system with remote activation |
| CA2607004C (en) | 2005-05-05 | 2016-01-26 | Sensient Flavors Inc. | Production of beta-glucans and mannans |
| US20070185233A1 (en) * | 2005-11-09 | 2007-08-09 | Jayanth Rajaiah | Denture adhesive articles |
| US20070185236A1 (en) * | 2005-11-09 | 2007-08-09 | Jayanth Rajaiah | Denture adhesive compositions |
| US20070185237A1 (en) * | 2005-11-09 | 2007-08-09 | Jayanth Rajaiah | Denture adhesive articles |
| US20090238776A1 (en) * | 2005-11-09 | 2009-09-24 | Arif Ali Baig | Oral Care Compositions and Methods |
| US20070185235A1 (en) * | 2005-11-09 | 2007-08-09 | Jayanth Rajaiah | Denture adhesive compositions |
| US20070185232A1 (en) * | 2005-11-09 | 2007-08-09 | Jayanth Rajaiah | Denture adhesive articles |
| US7834066B2 (en) * | 2005-11-09 | 2010-11-16 | The Procter & Gamble Company | Denture adhesive articles |
| US20070129460A1 (en) * | 2005-11-09 | 2007-06-07 | Jayanth Rajaiah | Denture adhesive articles |
| EP1976488A4 (en) | 2006-01-12 | 2010-02-10 | Wockhardt Ltd | ALFUZOSIN PROLONGED RELEASE PREPARATIONS |
| JP2009544338A (ja) | 2006-05-02 | 2009-12-17 | プロテウス バイオメディカル インコーポレイテッド | 患者に合わせてカスタマイズした治療レジメン |
| PT2719378T (pt) | 2006-06-19 | 2016-11-02 | Alpharma Pharmaceuticals Llc | Composições farmacêuticas |
| US20080003286A1 (en) * | 2006-06-29 | 2008-01-03 | Sathya Narayana Vemula | Sustained delivery alfuzosin compositions |
| CA2664641A1 (en) * | 2006-09-26 | 2008-04-10 | Astellas Pharma, Inc. | Controlled release dosage form of tacrolimus |
| US20080095844A1 (en) * | 2006-10-23 | 2008-04-24 | Rajhans Sujay Kamalakar | Sustained release pharmaceutical compositions of alfuzosin and process for preparation thereof |
| SG175681A1 (en) | 2006-10-25 | 2011-11-28 | Proteus Biomedical Inc | Controlled activation ingestible identifier |
| EP2069004A4 (en) | 2006-11-20 | 2014-07-09 | Proteus Digital Health Inc | PERSONAL HEALTH SIGNAL RECEIVERS WITH ACTIVE SIGNAL PROCESSING |
| US20080138412A1 (en) * | 2006-12-06 | 2008-06-12 | Fu-Yung Lin | Sustained release alfuzosin hydrochl formulation and method for their production |
| US20100092556A1 (en) * | 2006-12-11 | 2010-04-15 | Kristin Arnold | Alfuzosin formulations, methods of making, and methods of use |
| US20080160081A1 (en) * | 2006-12-11 | 2008-07-03 | Mutual Pharmaceutical Company, Inc. | Alfuzosin formulations, methods of making, and methods of use |
| WO2008084698A1 (ja) | 2006-12-28 | 2008-07-17 | Astellas Pharma Inc. | タクロリムス徐放性医薬組成物 |
| AU2008210291B2 (en) | 2007-02-01 | 2013-10-03 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Ingestible event marker systems |
| MY154556A (en) | 2007-02-14 | 2015-06-30 | Proteus Digital Health Inc | In-body power source having high surface area electrode |
| WO2008102235A1 (en) * | 2007-02-20 | 2008-08-28 | Aurobindo Pharma Limited | Controlled release formulations of alfuzosin |
| US8932221B2 (en) | 2007-03-09 | 2015-01-13 | Proteus Digital Health, Inc. | In-body device having a multi-directional transmitter |
| EP2063771A1 (en) | 2007-03-09 | 2009-06-03 | Proteus Biomedical, Inc. | In-body device having a deployable antenna |
| US8540632B2 (en) | 2007-05-24 | 2013-09-24 | Proteus Digital Health, Inc. | Low profile antenna for in body device |
| EP2192946B1 (en) | 2007-09-25 | 2022-09-14 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | In-body device with virtual dipole signal amplification |
| US8623418B2 (en) | 2007-12-17 | 2014-01-07 | Alpharma Pharmaceuticals Llc | Pharmaceutical composition |
| ES2636844T3 (es) | 2008-03-05 | 2017-10-09 | Proteus Biomedical, Inc. | Sistemas y marcadores de eventos ingeribles de comunicación multimodo, y métodos para usarlos |
| MX2010013342A (es) * | 2008-06-04 | 2010-12-21 | Procter & Gamble | Composiciones adhesivas para dentaduras postizas y metodos de elaboracion. |
| CA2730275C (en) | 2008-07-08 | 2019-05-21 | Proteus Biomedical, Inc. | Ingestible event marker data framework |
| US8540633B2 (en) | 2008-08-13 | 2013-09-24 | Proteus Digital Health, Inc. | Identifier circuits for generating unique identifiable indicators and techniques for producing same |
| US20100233259A1 (en) * | 2008-12-12 | 2010-09-16 | Pascal Grenier | Dosage form of ropinirole |
| CA2750158A1 (en) | 2009-01-06 | 2010-07-15 | Proteus Biomedical, Inc. | Ingestion-related biofeedback and personalized medical therapy method and system |
| KR20110104079A (ko) | 2009-01-06 | 2011-09-21 | 프로테우스 바이오메디컬, 인코포레이티드 | 약제학적 투여량 전달 시스템 |
| US20100183717A1 (en) * | 2009-01-16 | 2010-07-22 | Kristin Arnold | Controlled-release formulations |
| GB2480965B (en) | 2009-03-25 | 2014-10-08 | Proteus Digital Health Inc | Probablistic pharmacokinetic and pharmacodynamic modeling |
| SG10201810784SA (en) | 2009-04-28 | 2018-12-28 | Proteus Digital Health Inc | Highly Reliable Ingestible Event Markers And Methods For Using The Same |
| EP2432458A4 (en) | 2009-05-12 | 2014-02-12 | Proteus Digital Health Inc | ACCEPTABLE EVENT MARKER WITH SUGAR COMPONENT |
| TWI517050B (zh) | 2009-11-04 | 2016-01-11 | 普羅托斯數位健康公司 | 供應鏈管理之系統 |
| US8735465B2 (en) | 2010-03-10 | 2014-05-27 | The Procter & Gamble Company | Denture adhesive compositions |
| JP5849947B2 (ja) | 2010-03-29 | 2016-02-03 | アステラス製薬株式会社 | 放出制御医薬組成物 |
| AU2011236548A1 (en) * | 2010-04-07 | 2012-11-01 | Lupin Limited | Controlled release pharmaceutical compositions of tapentadol |
| CN102905672B (zh) | 2010-04-07 | 2016-08-17 | 普罗秋斯数字健康公司 | 微型可吞服装置 |
| TWI557672B (zh) | 2010-05-19 | 2016-11-11 | 波提亞斯數位康健公司 | 用於從製造商跟蹤藥物直到患者之電腦系統及電腦實施之方法、用於確認將藥物給予患者的設備及方法、患者介面裝置 |
| EP2642983A4 (en) | 2010-11-22 | 2014-03-12 | Proteus Digital Health Inc | DEVICE INGREABLE WITH PHARMACEUTICAL PRODUCT |
| CN102475690B (zh) * | 2010-11-30 | 2016-06-01 | 安国药品株式会社 | 内含盐酸阿夫唑嗪的缓释片剂 |
| WO2015112603A1 (en) | 2014-01-21 | 2015-07-30 | Proteus Digital Health, Inc. | Masticable ingestible product and communication system therefor |
| US9756874B2 (en) | 2011-07-11 | 2017-09-12 | Proteus Digital Health, Inc. | Masticable ingestible product and communication system therefor |
| CA2842952C (en) | 2011-07-21 | 2019-01-08 | Proteus Digital Health, Inc. | Mobile communication device, system, and method |
| US9235683B2 (en) | 2011-11-09 | 2016-01-12 | Proteus Digital Health, Inc. | Apparatus, system, and method for managing adherence to a regimen |
| KR20150038038A (ko) | 2012-07-23 | 2015-04-08 | 프로테우스 디지털 헬스, 인코포레이티드 | 섭취 가능한 부품을 포함하는 섭취 가능한 이벤트 마커를 제조하기 위한 기술 |
| MX340182B (es) | 2012-10-18 | 2016-06-28 | Proteus Digital Health Inc | Aparato, sistema, y metodo para optimizar adaptativamente la disipacion de energia y la energia de difusion en una fuente de energia para un dispositivo de comunicacion. |
| JP2016508529A (ja) * | 2013-01-29 | 2016-03-22 | プロテウス デジタル ヘルス， インコーポレイテッド | 高度に膨張可能なポリマーフィルムおよびこれを含む組成物 |
| WO2014144738A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Proteus Digital Health, Inc. | Metal detector apparatus, system, and method |
| EP3968263A1 (en) | 2013-06-04 | 2022-03-16 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | System, apparatus and methods for data collection and assessing outcomes |
| US9796576B2 (en) | 2013-08-30 | 2017-10-24 | Proteus Digital Health, Inc. | Container with electronically controlled interlock |
| US10084880B2 (en) | 2013-11-04 | 2018-09-25 | Proteus Digital Health, Inc. | Social media networking based on physiologic information |
| US11051543B2 (en) | 2015-07-21 | 2021-07-06 | Otsuka Pharmaceutical Co. Ltd. | Alginate on adhesive bilayer laminate film |
| WO2017078557A1 (ru) * | 2015-11-05 | 2017-05-11 | Анатолий Викторович ЗАЗУЛЯ | Изготовление таблетки с механизмом повышения терапевтической эффективности лекарственного средства нанодозой аналога |
| CN109843149B (zh) | 2016-07-22 | 2020-07-07 | 普罗秋斯数字健康公司 | 可摄入事件标记的电磁感测和检测 |
| EP3531901A4 (en) | 2016-10-26 | 2021-01-27 | Proteus Digital Health, Inc. | CAPSULE PREPARATION PROCESSES WITH INGERABLE EVENT MARKERS |
| CN114209668B (zh) * | 2022-01-13 | 2023-01-31 | 山东新时代药业有限公司 | 一种盐酸阿夫唑嗪缓释制剂及其制备方法 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2582513B1 (fr) * | 1985-05-28 | 1988-08-05 | Synthelabo | Compositions pharmaceutiques contenant de l'alfuzosine |
| IT1188212B (it) * | 1985-12-20 | 1988-01-07 | Paolo Colombo | Sistema per il rilascio a velocita' controllata di sostanze attive |
| IT1237904B (it) * | 1989-12-14 | 1993-06-18 | Ubaldo Conte | Compresse a rilascio a velocita' controllata delle sostanze attive |
| GB9311191D0 (en) * | 1993-05-29 | 1993-07-14 | Danbiosyst Uk | Controlled release drug formulation |
| FR2717388B1 (fr) * | 1994-03-21 | 1996-11-22 | Synthelabo | Formes galéniques à libération prolongée du chlorhydrate d'alfuzosine. |
-
1997
- 1997-08-22 MX MXPA99001958A patent/MXPA99001958A/es active IP Right Grant
- 1997-08-22 AT AT97937651T patent/ATE200864T1/de active
- 1997-08-22 SI SI9730158T patent/SI0938318T1/xx unknown
- 1997-08-22 JP JP51133198A patent/JP3797388B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-22 PL PL331862A patent/PL191546B1/pl unknown
- 1997-08-22 ES ES97937651T patent/ES2159400T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-22 UA UA99020755A patent/UA69374C2/uk unknown
- 1997-08-22 HU HU9903428A patent/HU228007B1/hu unknown
- 1997-08-22 SK SK270-99A patent/SK284388B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1997-08-22 BR BRPI9713237-3A patent/BR9713237B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1997-08-22 EP EP97937651A patent/EP0938318B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-22 CN CNB2004100422955A patent/CN100335057C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-22 NZ NZ334018A patent/NZ334018A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-08-22 AU AU40201/97A patent/AU724490B2/en not_active Expired
- 1997-08-22 KR KR1019997001666A patent/KR100364328B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1997-08-22 CN CNB971975582A patent/CN1155382C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-22 PT PT97937651T patent/PT938318E/pt unknown
- 1997-08-22 TR TR1999/00289T patent/TR199900289T2/xx unknown
- 1997-08-22 WO PCT/FR1997/001515 patent/WO1998008515A1/fr active IP Right Grant
- 1997-08-22 RU RU99105730/14A patent/RU2183459C2/ru active
- 1997-08-22 AP APAP/P/1999/001470A patent/AP1107A/en active
- 1997-08-22 EE EEP199900090A patent/EE03855B1/xx unknown
- 1997-08-22 US US09/147,581 patent/US6149940A/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-22 CZ CZ1999655A patent/CZ295066B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-08-22 DK DK97937651T patent/DK0938318T3/da active
- 1997-08-22 DE DE69704712T patent/DE69704712T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-22 IL IL12814697A patent/IL128146A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-08-22 CA CA002264250A patent/CA2264250C/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-25 AR ARP970103839A patent/AR009312A1/es active IP Right Grant
- 1997-08-26 TW TW086112274A patent/TW522023B/zh not_active IP Right Cessation
- 1997-08-28 CO CO97049830A patent/CO4920217A1/es unknown
-
1999
- 1999-01-29 IS IS4964A patent/IS2091B/is unknown
- 1999-02-01 BG BG103138A patent/BG63768B1/bg unknown
- 1999-02-26 OA OA9900042A patent/OA10983A/fr unknown
- 1999-02-26 NO NO19990944A patent/NO326206B1/no not_active IP Right Cessation
- 1999-12-20 HK HK99105968A patent/HK1020875A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-07-26 GR GR20010401141T patent/GR3036291T3/el unknown
-
2002
- 2002-05-15 CY CY0200038A patent/CY2284B1/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL191546B1 (pl) | Tabletka farmaceutyczna do podawania doustnego o kontrolowanym uwalnianiu chlorowodorku alfuzozyny | |
| KR100618234B1 (ko) | 다공성 입자를 포함하는 제형 | |
| JP4500679B2 (ja) | パリペリドンを制御送達する方法および投薬形態物 | |
| JP5563731B2 (ja) | オピオイドおよび非オピオイド鎮痛薬の制御放出製剤 | |
| AU2003231777B2 (en) | Pharmaceutical formulations with improved bioavailability | |
| US20060127478A1 (en) | Oral dosage formulation | |
| PL202689B1 (pl) | Tabletka wielowarstwowa o kontrolowanym uwalnianiu zawierająca ropinirol i zastosowanie ropinirolu | |
| JP2008510000A (ja) | 制御放出性ナノ粒子有効薬剤配合物投与剤型品および方法 | |
| JP2007516297A (ja) | 制御送達用薬剤組成物の溶解度を高くする方法および投薬形態物 | |
| JPH02229110A (ja) | ヒドロゲルを用いた徐放製剤 | |
| TW200410728A (en) | Formulations and dosage forms for controlled delivery of topiramate | |
| KR20120065328A (ko) | １-［２-（２,４-디메틸-페닐술파닐）-페닐］피페라진의 신규한 조성물 | |
| CZ15015U1 (cs) | Farmaceutická kompozice s postupným uvolňováním | |
| WO2003035042A1 (en) | Use of a multi-layer controlled-release tablet comprising ropinirole for the manufacture of medicament for the treatment of fibromyalgia | |
| Chowdary et al. | Design and evaluation of diltiazem mucoadhesive tablets for oral controlled release | |
| CN1649569B (zh) | 控释剂型 | |
| JP2005162736A (ja) | 徐放性医薬組成物 | |
| US20080206338A1 (en) | Controlled release formulations of an alpha-adrenergic receptor antagonist |