CN1649569B - 控释剂型 - Google Patents

控释剂型 Download PDF

Info

Publication number
CN1649569B
CN1649569B CN038101068A CN03810106A CN1649569B CN 1649569 B CN1649569 B CN 1649569B CN 038101068 A CN038101068 A CN 038101068A CN 03810106 A CN03810106 A CN 03810106A CN 1649569 B CN1649569 B CN 1649569B
Authority
CN
China
Prior art keywords
dosage form
core tablet
pharmaceutical dosage
ring bodies
tablet
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CN038101068A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1649569A (zh
Inventor
E·I·莱尔纳
V·罗森博格
O·阿夸
M·弗拉斯纳-巴拉克
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Teva Pharmaceutical Industries Ltd
Original Assignee
Teva Pharmaceutical Industries Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Teva Pharmaceutical Industries Ltd filed Critical Teva Pharmaceutical Industries Ltd
Publication of CN1649569A publication Critical patent/CN1649569A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1649569B publication Critical patent/CN1649569B/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A61K31/4045—Indole-alkylamines; Amides thereof, e.g. serotonin, melatonin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/216—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acids having aromatic rings, e.g. benactizyne, clofibrate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/433—Thidiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/662—Phosphorus acids or esters thereof having P—C bonds, e.g. foscarnet, trichlorfon
    • A61K31/663—Compounds having two or more phosphorus acid groups or esters thereof, e.g. clodronic acid, pamidronic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
    • A61K9/209—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat containing drug in at least two layers or in the core and in at least one outer layer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B30—PRESSES
    • B30B—PRESSES IN GENERAL
    • B30B11/00—Presses specially adapted for forming shaped articles from material in particulate or plastic state, e.g. briquetting presses, tabletting presses
    • B30B11/34—Presses specially adapted for forming shaped articles from material in particulate or plastic state, e.g. briquetting presses, tabletting presses for coating articles, e.g. tablets

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Mechanical Engineering (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明提供了一种经口服给予患者的零级释放药物剂型，包括包覆在压粉或颗粒材料的环状体中的含活性成分的片芯片剂。零级释放药物剂型的优选实施方案是固体药物剂型，其能降低固体剂型中的活性成分与胃肠道粘膜层的接触，其特别有益于递送溃疡性药物。还提供了制备零级释放药物剂型的方法。

Description

控释剂型
相关申请的交叉参考
本申请是2002年11月12日提交的美国申请序号10/291619的部分接续申请，并要求2001年12月24日提交的临时申请序号60/342,442和2002年3月4日提交的临时申请序号60/361,821的权利，上述申请均引入本文作为参考。
发明领域
本发明涉及口服药物剂型且更具体地涉及控释剂型和设计用于遮盖活性成分味道的剂型。
发明背景
按治疗所需的定制性递送药物是目前研发药物递送系统的一个目标。所需递送模式可能是在口腔中立即释放(所谓的“立即溶解”或“快速溶解”系统)，在胃或肠中立即释放，药物在胃肠(GI)道中受控缓慢释放，超过一种药物以相同或不同的速度伴随释放，以及上述的多种组合。目前存在能够提供接近上述需要的药物递送模式的系统，但在每类中都存在着需改进的空间。
R.P.Scherer公司以在舌上易于溶解的被称为
Figure G038101068D00011
的冻干片剂的形式和Cima labs，Inc.以系统的形式均已经开发了用于在口腔中立即递送药物的立即溶解系统。这些系统在口中快速溶解而适用于需要立即递送药物的情况和患者难以吞咽药片的情况中。这些系统均相对易碎和对潮湿非常敏感。因此，其均难于应对能破坏递送系统完整性的手指的潮湿(如一则旧广告所说的“在手上而不是在口中熔化”)。
在控释药物递送系统领域中，存在着很多研发都要依据的某些公理。一个所述公理是“越平越好”即对时间的递送曲线越平，则系统的表现就越好。因此就需要能基本上产生零级释放模式的递送系统。药物释放的量不依赖于递送系统中的剩余量并能在整个递送图中保持恒定。按治疗所需定制性递送药物是递送改进的另一条公理。本领域技术人员可以构思那些需要药物在数小时恒定递送后突然进发或在数小时后改变药物递送速度的治疗。
膨胀性水凝胶片剂递送系统或侵蚀性片剂递送系统给出的药物递送随着时间而逐渐减少。在侵蚀性系统中，提供药物递送的表面随着时间而缩小因而速度按比例降低。如果药物经非侵蚀性水凝胶的扩散进行递送，由于药物耗减改变化学梯度力，故速度降低。这些系统不能提供精细定制药物释放速度的时机。
零级递送已经采用如Alza公司所持有很多专利(例如Higuchi，T.等的美国专利3,995,631，Theeuwes，F.的美国专利3,977,404和很多其它专利)中记载的“Oros”渗透泵而实现.“Oros”系统基于渗透压将药物从几乎显微的孔中挤出.能够实现零级模式是因为恒定且小的孔横截面是药物释放过程中的决速步骤.“Oros”系统已经在某些产品中得以证实但仍存在某些局限.其最适用于可溶性药物，而对不可溶性药物则存在有限的适用性.因为需要在半渗透性包衣上用激光打孔，故其制备方法有些复杂.药物经几乎显微的孔进行释放还会导致某些缺陷.孔的堵塞会限制药物释放而且药物浓缩溶液从递送系统流向肠腔会导致对肠壁的损伤(参见Laidler，P.；Maslin，S.C.；和Gihome，R.W.Pathol Res Pract 1985180(1)74-76)。包覆系统(如用肠衣)可实现延迟药物开始释放但包覆物可能堵塞小孔和使开口不稳定(即使稍微)。“Oros”系统最适于简单零级递送模式。复杂模式可采用如Wong，P.S.等的美国专利5,156,850和Hamel，L.G.等的PCT WO 9823263中描述的“Oros”而实施，同时又伴随制备和系统的复杂性，但未能解决几乎显微的孔的缺陷。
零级递送模式可采用如“Geomatrix”递送系统所体现的药物递送的几何学表面的智能操作(clever manipulation)而实现。(Colombo，P.等的US专利4,839,177和Conte，U.等的且转让给Jagotech AG的5,422,123和很多其它专利)。这些系统通过将药物递送层夹在两个不可渗透的层之间而实现零级模式。仅药物递送层被侵蚀且侵蚀层的横截面是恒定的。这里也有某些缺陷。制备该系统需要制备2和3层片剂的特殊装置。该系统不易于使其自身在释放模式期间改变递送速度。因为仅用一层进行药物递送，故片剂中可供的药物量有些局限。由于一旦中间层的大部分经侵蚀，片剂即崩解，故该零级模式不能被保持至100％药物释放。
鉴于前述内容，将非常需要能使活性成分的控释接近零级释放的通用固体剂型。因此，本发明的一个目的是提供一种能根据预先确定的释放模式释放药物的固体剂型。
发明概述
本发明提供了其中片芯片剂被包覆在压粉或颗粒材料的环状体中的控释药物剂型。
药物层可在一侧或两侧的环状体开口凹进。药物层从表面凹进以便使任何接触，无论与手或与粘膜，都在环状体的壁上。环状体优选由非溃烂性和非敏感性药学成分如羟丙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，微晶纤维素，淀粉，乳糖，糖，聚乙烯吡咯烷酮，磷酸钙及任何其它常规的片剂赋形剂制备。
本发明的控释药物剂型以3％/小时～12％/小时的速度将活性成分从片芯片剂释放至剂型周围。
本发明还提供了一种药物剂型，其中药物剂型适于活性药物材料的延时或零级释放。
本发明还提供了一种药物剂型，其中药物剂型适于活性药物材料的立即释放。
本发明还提供了一种药物剂型，其中药物剂型适于舌下给药。
本发明还提供了一种药物剂型，其中药物剂型适于掩盖活性物质的味道。
本发明还提供了一种独立控制单剂型中共活性成分的释放速度的方法。
本发明还提供了一种用于共活性成分在单剂型中联合给药的药物剂型。
附图简介
图.1显示了具有根据本发明的粉或颗粒材料的压缩环状体中活性成分的内凹片芯片剂的固体剂型横截面透视，侧视和俯视图。
图.2是安装有工具组的单操作台压片机的透视图。
图.3是柱形冲头和冲头组件的剖面侧视图。
图4a～4e是描绘从粉或颗粒材料的递送至在用根据本发明的工具组装备的压片操作台上弹出最终药片的操作循环中各阶段的剖面侧视图。
图.5是在给予了根据本发明的包含70mg阿仑膦酸单钠(Monosodium alendronate)剂型和现有技术的70mg阿仑膦酸单钠剂型的人的尿液中的阿仑膦酸钠排泄平均速度图。
图.6是奥昔布宁从根据本发明的剂型中释放的速度图，其中释放速度在7小时或更长时间内保持在3％h-1～12％h-1。
图.7是奥昔布宁从根据本发明的剂型中释放的速度图。片芯片剂中的水凝胶的比例相对图.6所制备的剂型增加，导致最大释放速度降低和以3％～12％/小时延时释放约12小时。
图.8是奥昔布宁从根据本发明的剂型中释放的速度图。环状体中抑制释放性水凝胶的比例相对图.7所制备的剂型增加。最大释放速度进一步降至低于7％h-1。
图.9是卡比多巴从片芯片剂以及左旋多巴从根据本发明的剂型的环状体中释放的速度图。片芯片剂呈圆柱形的和环形的且具有穿过其的直径2.5mm的孔。
图.10是卡比多巴从片芯片剂以及左旋多巴从根据本发明的剂型的环状体中释放的速度图。该剂型的片芯片剂具有4.6mm的孔，大于图.9所制备剂型中的孔，导致较大的表面积和卡比多巴更快的释放速度。
图.11是卡比多巴从片芯片剂以及左旋多巴从根据本发明的剂型的环状体中释放的速度图。产生该图形的剂型含有卵圆形片芯片剂，所述片芯片剂具有能导致与具有2.5mm孔的圆柱形的片芯片剂(图.9)相似释放的3mm的孔。
优选实施方案详述
本发明提供了一种新型固体剂型，以及工具和制备该新型剂型的方法。本发明的优选实施方案非常适于药物的控释，尤其是接近零级的延时释放，并掩盖了具有令人不愉快味道的药物的味道。
所述新剂型包括含有包覆在由压粉或颗粒材料组成的环状体(在本说明书中也称为包覆物)的活性药物成分的片芯片剂。所述片芯片剂具有第一和第二相对面和环形面。“被包覆”是指环状体环绕片芯片剂且在其环形面周围与片芯片剂接触，但能使片芯片剂的相对面基本上是暴露的。片芯片剂包含至少一种活性药物成分，然而在其它方面，其配方对本发明来说并非关键的。可将片芯片剂配制成任何需要的释放模式，如立即释放、延迟释放、进发或脉冲释放、持续或零级释放。
可配制所述环状体以实现任何所需目的，如胃潴留，易于吞咽，遮盖味道和控制药物从片芯片剂中释放的速率。该环状体还可包括或包覆共活性成分。
术语“药物”和“活性药物成分”广泛地包括任何具有生物学、生理学或药学上活性的药剂。可在本发明的压缩剂型中施用的活性药物成分包括肾上腺素能受体激动剂和拮抗剂；毒蕈碱受体激动剂和拮抗剂；抗胆碱酯酶剂；神经肌肉阻滞剂；神经节阻滞剂和兴奋剂；类交感神经药物；，5-羟色胺受体激动剂和拮抗剂；中枢神经系统活性药物如影响精神的药物，精神抑制药，抗焦虑药，抗抑郁剂，抗躁狂药，麻醉剂，催眠药，镇静剂，致幻剂和抗幻觉药；抗癫痫药；抗偏头痛药；治疗帕金森氏病，阿尔兹海默氏病和亨廷顿氏病的药物；止痛剂；止咳药；抗组胺药；H1，H2和H3受体拮抗剂；缓激肽受体拮抗剂；退热剂；抗炎药；NSAIDs；利尿剂；Na+-Cl-同向转运抑制剂；抗利尿激素受体激动剂和拮抗剂；ACE抑制剂；血管紧张素II受体拮抗剂；肾素抑制剂；钙通道阻滞剂；β-肾上腺素能受体拮抗剂；抗血小板剂；抗凝剂；抗高血压药；血管舒张药；磷酸二酯酶抑制剂；抗心律失常药；HMG CoA还原酶抑制剂；H+，K+-ATP酶抑制剂；前列腺素和前列腺素类似物；轻泻剂；止泻剂；止呕剂；促运动剂；抗寄生虫药如抗疟药，抗菌药，治疗原生动物感染的药物和驱虫药；抗菌药如磺胺类药，喹诺酮类药，β-内酰胺类抗生素，氨基糖苷类，四环素，氯霉素和红霉素；治疗肺结核的药物，治疗麻风的药物；抗真菌剂；抗病毒剂；抗肿瘤剂；免疫调节剂；造血剂；生长因子；维生素；矿物质；抗凝血剂；激素和激素拮抗剂如抗甲状腺药，雌激素，孕激素，雄激素，肾上腺类皮质激素和肾上腺类皮质激素抑制剂；胰岛素；降血糖剂；钙再吸收抑制剂；糖皮质激素；类维生素A和重金属拮抗剂。
可用任何粉碎的或颗粒化的药学上可接受的赋形剂形成环状体且其自身可包括药学活性成分。特别地，稀释剂，粘合剂，崩解剂，助流剂，润滑剂，食用香料，着色剂等可包含于环状体中。常规赋形剂的粉碎和颗粒化和形成来自其的压缩体具有特定属性如脆性、硬度和不发生帽化的方法是压片领域技术人员熟知的。
用于形成环状体的优选赋形剂包括羟丙基纤维素(例如，KlucelTM)，羟丙基甲基纤维素(例如MethocelTM)，微晶纤维素(例如，AvicelTM)，淀粉，乳糖，糖，聚乙烯吡咯烷酮(例如，KollidonTM，PlasdoneTM)和磷酸钙。
在图1.所示的特别优选的压缩剂型中，含有活性药物成分的片芯片剂1内凹进在由非溃疡性药物赋形剂组成的环状体2中。“内凹进的”片剂特别适于溃疡性药物的经口递送。其通过将溃疡性药物置于片芯片剂中从而避免与胃肠道粘膜层接触而降低了药物性食管炎和接触性胃炎的发生率。药物被屏蔽是因为片芯片剂是内凹进的。将片芯片剂内凹进不会显著地改变片芯片剂的释放模式因为片芯片剂表面的可调整大小的部分与环境液体连通。相反地，在包衣或胶囊剂型中，在药物释放之前包衣或胶囊必须被胃液破裂。在本发明中，剂型的外周保护了胃肠道的粘膜层而不会阻断片芯片剂和环境间的液体连通。
可采用本发明的优选内凹进的剂型而有利地递送的药物实例是阿仑膦酸单钠一水合物，阿仑膦酸单钠三水合物，依替膦酸钠，利塞膦酸钠，帕米膦酸钠，阿司匹林，布洛芬，萘普生，非诺洛芬钙，酮洛芬，奥沙普嗪，氟苯布洛芬，吲哚美辛，舒林酸，依托度酸，甲芬那酸，甲氧胺苯酸钠，托美丁，酮咯酸，双氯芬酸，吡罗昔康，美洛昔康，替诺昔康，保泰松，羟保松，奥昔布宁，阿仑膦酸钠，卡比多巴，左旋多巴，替扎尼定，舒马曲坦，其药学上可接受的盐，水合物，异构体，酯和醚，及其混合物。
片芯片剂和环状体均可制成任何适宜的形状。可使用特别设计的冲头制备特殊形状。优选地，片芯片剂和环状体是圆柱形的。片芯片剂和环状体在形状上可以是相同的或不同的。片芯片剂的暴露面可以是任何适宜的形状。优选地，片芯片剂的暴露面是圆形或卵圆形的。
再回到图.1，片芯片剂1具有相对的第一和第二面3和4和在相对面间延展开的外部环状面5。片芯片剂1优选是易于制作的圆柱形或圆盘形，但不是必需的。在施用于人类的剂型中，相对面3或4的每个面的最大跨距优选是约2mm～约12mm，更优选为约4mm～约7mm，最优选为约5mm。相对面3和4可以是平面的、凹面的或凸面的且优选为承载由平压缩表面在片芯片剂周围形成环状体期间施加的适度轴向压力的平面。
在外周中，环状体2优选是圆柱形的，但其可具任意的横截面，如卵圆形、椭圆形或方形.外径优选为约5mm～约15mm，更优选为约7mm～约12mm，最优选为约9mm.内径可以是小于外径至约2mm的任何大小.如果环状体中的赋形剂由于与胃液接触而膨胀，则小于2mm的狭窄内径会减缓药物的释放.然而，在某些实施方案中，下限0.5mm也是可用的.优选地，内径为3mm或更大.
环状体2具有相对的第一和第二环形面6和7，从其外缘在环形面间伸展开的外部环状面8，和从其内缘在环形面间伸展开的内部环状面9，由此界定了一个环。
如在侧视图看到的最佳内容所示(图.1B)，环状体2的内部环状面9包含3个纵向(轴向)区段。第一和第二区段10和11是末端并不与片芯片剂的侧面接触。它们被与片芯片剂1的外部环状面5接触的内部第三区段12隔开。因此，片芯片剂的相对面3和4是从环状体的环形面6和7内凹进的。相对面3和4优选相对环状体的环形面6和7内凹进约0.5mm～约4mm，更优选约1.5mm(所述内凹进的距离对应于相应末端区段的长度)。表面3和4的内凹进深度可以是相同的或其可以是不同的。
通过内凹进含有药物的片芯片剂，剂型和胃肠粘膜间的任何接触均发生于由除固体溃疡性活性成分外的非-溃疡性赋形剂，和任选地一个或多个非溃疡性共活性成分形成的环状体的表面上。然而，当本发明的剂型用于非溃疡性药物的给药时，相对面3和4的一个或两个可与环状体的环形面6和7齐平，而不会存在有害作用。
为更好的理解本发明的优选的内凹进的剂型实施方案，将片芯片剂的表面3和第一个纵轴区段10看作限定第一个空隙13是有用的。同样的，将片芯片剂的表面4和第一个纵轴区段11看作限定第二个空隙14。当剂型在到达胃后浸在胃液中时，空隙13和14被胃液充满。胃液经空隙与片芯片剂接触且药物在溶解后从空隙流出。空隙13和14的宽度优选为约0.5mm～约10mm，更优选为约3mm～约6mm而最优选为约4.5mm(与第一或第二相对面平行测量)。因此，不通过渗透机制如用美国专利号5,071,607的设备制备的透过性剂型产生药物释放。然而，在大静止液体环境中，药物浓度经扩散而大致各向同性的和指数性地下降。相反地，药物产物的渗透释放将产生能使药物和渗透剂在离药片的相当的距离内形成局部高浓度的层流。溃疡性药物中高度浓聚的渗透层流可能会刺激粘膜，如同固体药物，特别是在如果药片位于胃肠道壁的褶皱中的情况下。
片芯片剂的相对面3和4优选是基本上暴露的，即基本上不被环状体覆盖。“基本上暴露的”是指从环状体的视角每个相对面的低于约50％是被遮盖或隐藏的。相对面3和4的部分可被环状体遮盖，这是因为片芯片剂的直径和形状的不同和用于压缩环状体的工具的特定压缩部分的直径和形状的不同，如本发明的工具部分的描述中可以清楚看出的。所述差异可导致内部区段12从末端区段10和11偏移，末端区段10和11自身可具有不同纵轴横截面，例如具有不同直径，如图1所示。或者，由内部环状面9限定的环的横截面可以是在其全长均一的。虽然相对面3和4的部分可被环状体隐藏，但其不是必需的。
此外，本发明预期了药物释放速度由片芯片剂的配方和形状决定，而非促成多种剂型不同释放模式的药物经环状体的扩散。
在一个实施方案中，药物剂型是延时释放剂型。活性药物材料经由片芯片剂的暴露轴向面而释放。暴露轴向面在递送活性物质期间保持恒定的横截面，因此产生零级释放模式。对于延时释放应用，片芯片剂可配制成具有侵蚀或扩散特性。
延时释放片芯片剂优选包含水凝胶如羟丙基甲基纤维素，羟丙基纤维素，乙基纤维素等。
任选地，片芯片剂还包含更快速溶解性物质如可压缩蔗糖从而在水凝胶基质中打开孔并由此调整活性成分上的水凝胶粘着力。在零级延时释放剂型中，其中将活性成分包含于片芯片剂，环状体将被配制成溶解比片芯片剂还要更慢以便使片芯片剂的表面区域保持恒定。约1份高分子量聚乙二醇(PEG)和3-5份乙基纤维素的混合物将在对于大多数常规侵蚀性或膨胀性水凝胶基质完全释放药物所需的时间内于水中保持其形状和硬度。根据本发明的延时释放剂型的环状体的特别优选的组合物包含约15-25份PEG 4000，约70-80份乙基纤维素和约5份聚乙烯吡咯烷酮。活性物质从延时释放剂型的片芯片剂释放的速度低于约15％重量/小时。优选地，释放速度为约3％重量/小时～约12％重量/小时。延时释放剂型适于在至少约4小时，更优选至少约7小时，和最优选至少约10小时期间释放活性物质。活性成分的释放速度在美国药典标准设备II溶液测定器中于缓冲为6.8的水溶液中在37℃下搅拌速度为50转/分钟时进行检测。
根据本发明的剂型还适于立即释放且在用于立即释放时具有独特的优点。环状体或包覆层提供了在患者或看护者手持时对立即释放片芯片剂的保扩。片芯药物层从表面内凹进从而使得任何接触都在环状体的壁上。虽然片芯片剂可能是易碎的，但人们的手将仅接触到非易碎性环状体。片芯片剂可被配制成具有“快速溶解”属性而不具有当前“快速溶解”系统的缺陷。当“快速溶解”剂型被保持在口中若干分钟时，药物可被溶出释放至唾液。外部环状体可被配制成也溶解但速率较低的形式以便其不对潮湿敏感或可被吞咽(被那些能够吞咽药片的人吞咽)或咳出。
释放的药物的溶出优选在低于约5分钟，更优选低于约2分钟内进行。活性成分的溶出速度在美国药典标准设备III溶出装置中于37℃或美国药典标准设备II溶出装置中于37℃搅拌速度为50转/分钟时进行检测。剂型可被配制为使其适于在没有同时给予液体的情况下于口腔内快速溶出。
作为环状体所提供的保护作用的结果，很多活性成分可以以比它们可用于传统片剂中更高的比例用于片芯片剂制剂中。因此，片芯片剂可包含非常高浓度的活性药物材料，而不会由此产生太脆而难以处理的剂型。立即释放片芯片剂优选包含超崩解剂(superdistintegrant)。其它用于立即释放制剂的优选的赋形剂包括糖精钠，微晶纤维素，乳糖和薄荷醇。
被发现可在本发明的工具中被良好压缩的立即释放片芯片剂的配方包括5份活性成分，20份交联聚维酮，74份
Figure G038101068D00091
1份润滑剂和0.4份薄荷醇。
当将片芯片剂配制用于立即释放时，环状体可以按与延时释放制剂的环状体不同的方式而配制，因为其不需要长时间内保持硬度。然而，环状体通常被配制成溶解慢于片芯片剂。如实施例3中进一步的描述，可通过减少superdisintegrant，和任选地替换溶解性，但非膨胀性赋形剂，如可压缩糖的比例而改变立即释放核心制剂来制备环状体。
根据本发明的立即释放剂型适用于施用具有令人不快味道的活性药物成分，如舒马曲坦琥珀酸盐.实现遮盖味道的一个方法包括将片芯片剂的表面凹进环状体，因此避免了舌与片芯片剂的接触.根据本发明的立即释放剂型还可用于药物的舌下和口腔施用.通常希望经舌下施用的药物要尽可能快的从剂型中释放.口腔施用也可经由立即释放剂型实施.为实现快速释放，所述剂型可与高比例的活性成分配制.然而，在很多情况下，高比例的活性成分将使片剂易碎.如前面在另一情况中所描述的，环状体保护了本发明的剂型中易碎的片芯片剂，使其更适于药物的舌下和口腔施用.用于在本发明的剂型中于舌下和口腔施用的优选药物是替扎尼定，硝酸甘油，硝酸异山梨酯，单硝酸异山梨酯，疫苗，麦角胺和其它抗偏头痛化合物，劳拉西泮和其它镇定剂，维生素B12和叶酸，及其混合物.实施例3中进一步描述了替扎尼定的剂型.
活性物质从立即释放或舌下剂型的片芯片剂释放的速度较多地低于30分钟内约90％。优选地，释放速度大于15分钟内约85％。活性成分的释放速度在美国药典标准设备III溶出装置中于37℃或美国药典标准设备II溶出装置中于37℃以搅拌速度为50转/分钟时进行检测。
片芯片剂还可以是每层包含相同或不同药物且每层以相同或不同的速度释放药物的双层片剂。其中一层可以是立即释放层而另一层是缓慢释放层，或两层均是缓慢释放层。内部片剂可被配制成3层片剂，其中间层是在延时后要递送的药物。两个外层可以是具有相同或不同药物和相同或不同释放模式的延时层或药物递送层。中间层可再包括与外层相比相同或不同的药物且可以是控释的或立即释放性的。因此，可控制两种药物的每个以其需要的释放速度和第三种药物的延时释放或延时脉冲。因此本发明给出了非常广泛的常规剂型所不具备的药物递送能力和提高其它已知递送系统的性能。
根据本发明的剂型还可配制为通过将一种药物置于片芯片剂中而将另一种置于环状体中而递送两种药物。所述设置可通过调整配方包含或太慢的剂型的比例，即含有或太慢或太快释放的药物的片芯片剂或环状环而独立控制每个活性成分的释放速度。此外，可不调整配方而改变一个部分的形状。例如，粉或颗粒材料可环绕片芯片剂而被压缩成卵圆形横截面而不是环形横截面的个体从而获得较快的释放速度(是增加的表面积的结果)。此外，片芯片剂可含有从一个轴面延伸至另一轴面的孔以便增加表面从而此增加释放速度。可通过改变孔的直径而进一步控制释放速度，如实施例4进一步所述的。
本发明使用的优选的药物组合物包括左旋多巴/卡比多巴，对乙酰氨基酚/咖啡因，对乙酰氨基酚/可待因，对乙酰氨基酚/抗组胺剂，维生素和矿物质组合物和抗生素组合物。左旋多巴/卡比多巴的组合物是特别优选的。在实施例5中，描述了特别优选的左旋多巴/卡比多巴剂型，其中将左旋多巴分散于环状体中的水凝胶基质中而将卡比多巴用直接压缩赋形剂混合物和片芯片剂中的superdisintegrant直接压缩。
左旋多巴材料从左旋多巴/卡比多巴药物剂型组合的片芯片剂释放的速度低于约35％重量/小时。优选地，释放速度是约3％重量/小时～约30％重量/小时，更优选地是约6％/小时～约30％/小时。左旋多巴/卡比多巴组合剂型适于活性材料在至少约2小时，更优选至少约3小时期间释放。活性成分的释放速度在美国药典标准设备II溶液测定器中于0.1N HCl中在37℃下搅拌速度为50转/分钟时进行检测。
使用本发明的第二个方面涉及的新型工具组可以制备包覆在非溃疡性赋形剂的压缩环状体中的包含药物的片芯片剂的固体剂型。
工具组可与常规压片机如旋转式压片机和往复式压片机或被特殊设计和制造的压片机结合使用。商业可获得的旋转式压片机的实例是Manesty Express 25，Kilian RUD或RTS系列和相当的装置。商业可获得的往复式压片机的实例是由Stokes，Kilian和Key制造的Manesty F3和相当的装置。
工具组的基本元件是柱形冲头和冲头组件，其包含具有环(或钻孔)的环形冲头，环形冲头的环中有可滑动的可啮合的芯棒，其中芯棒能在收缩位和延伸位之间移动，芯棒被偏移至延伸位.将柱形冲头和冲头组件的大小和形状设定为与旋转式或往复式压片机的模钻孔相匹配.
工具组非常适于与常规单操作台压片机一起使用，所述单操作台压片机中相对的上部和下部冲头协作压缩模具中的粉或颗粒材料。参照图.2，提供含有具有接受模具16的孔的水平模具操作台15和用于将模具锁定于位置的联合夹紧工具的单操作台压片机。用于所述压片机的模具通常含有相对平面和具有在面和面之间延伸的高度磨光壁表面的中心固定的钻孔17和用于啮合夹紧工具的环状锁定槽18。在下部冲头被部分插入时钻孔作为接受要被压缩的粉或颗粒材料的贮器。钻孔边缘通常是被切成斜面的以便有助于将冲头导至钻中。钻孔的横截面决定最终片剂的横截面的大小和形状。材料的量和压缩压力决定片剂的厚度。钻孔可以是圆柱形的，但也可以是任何其它形状。
在操作中，用材料填充孔并将上部冲头插入钻孔中然后在高压下再次压缩材料由此在冲头的压缩或接触面之间将粉末或颗粒材料压成片。
孔的壁和上部和下部冲头的接触面一起限定了确定终产物的大小和表面外形的模具。通过选择合适的孔形状和接触面外形可使得终产物具有任何外形。
压缩后，撤下上部冲头然后将下部冲头升高以便弹出片剂。
独立驱动的上部和下部往复杆19和20推进或回缩上部和下部冲头。通常，还提供了含有模具操作台下与孔同轴的固定紧固点21的单冲头压片机。
本发明的工具组适于用在包含柱形冲头和含有轴环，芯棒和环形冲头的冲头组件的单操作台压片机中。
现在参照图.3，柱形冲头22可以是常规的柱形且含有锁定工具，如锁定平面23从而使其固定于压片机的上部往复式杆19。
柱形冲头22包括接触面24。接触面24可具有任何需要的外形，例如标准凹面，深凹面，特别深的凹面，改良的球面或平面。优选地，接触面24外形是平面的且具有斜面边缘。
用于制备本发明剂型的，具有内凹进核心的柱形冲头还具有位于接触面24中间的突起25，如图所示。优选地，突起25的高度为约0.5mm～约4mm，更优选为约1.5mm。突起的形状优选为圆柱形的或锥形圆柱形的但也可以是卵圆形，椭圆形，方形或任何其它需要的形状。突起优选是圆柱形的且具有平凸表面26。突起25优选具有约3mm～约7mm的直径，更优选为约4.5mm。在其它实施方案中，当要施用非溃疡性活性药物成分时，缺少突起25是特别适用的。
冲头组件27包含轴环28，可滑动的与轴环28啮合的芯棒29和可滑动的与芯棒29啮合的环形冲头30。
为轴环28提供紧固装置，如绕其圆周的外部螺纹31，以紧固至位于下方模具操作台上的固定紧固点21。如图所示，在安装时相对模具稳定的轴环28的远端32具有收紧区段(用任选的六角形横截面显示)用以通过扳钳收紧以紧固至固定紧固点21。安装时相对模具稳定的轴环28的近端33，使环的尺寸能够接受和引导芯棒29。
远离轴环的最近端的环直径基本上大于芯棒的直径以便为偏压装置如弹簧35提供腔34.弹簧35的螺旋圈盘绕芯棒.虽然螺旋弹簧35是优选的偏压装置，偏压还可以通过其它装置如Belleville垫圈的堆叠或弹性嵌入件来实现.
弹簧35或其它偏压装置与和芯棒29相匹配的扣环36啮合。扣环36可通过与棒上圆周槽37钳啮合而与芯棒相匹配。扣环可以是接合槽的常规C-夹子，或其可以是夹具或任何偏压装置可倚靠其施加偏压力的且相对与芯棒29在与芯棒长轴平行的方向上移动受限的其它结构。
如图所示，环状锁定螺栓38在轴环32的远端与内部螺纹39啮合。设定穿过环状锁定螺栓38的钻40的尺寸使其能够接受并在轴环的近侧部分与环联合，能限制芯棒29的轴向移动。锁定螺栓38还保持并能压紧偏压装置。当将轴环安装在固定紧固点21时，芯棒29在模具操作台的方向上偏压并通过扣环36和锁定螺栓38保持与轴环28的可移啮合。通过相对固定紧固点21推进或回缩轴环28，例如通过在与固定紧固点螺纹性啮合时，旋转轴环来调整棒尖41的高度。
芯棒29的直径可沿其长而改变。棒尖41的优选直径为约0.5mm～约10mm，更优选地为约4.5mm。然而，为了刚性，芯棒应较厚，优选贯穿其长的大部分为约4mm～约12mm，更优选地约9mm。棒可从其尖的狭窄直径至较大的杆直径而逐步地形成锥度或其可在肩42产生陡峭的变化。
芯棒可以是两件的结构。例如，通过提供在其较下端的外部螺纹和在芯棒的较上端的具有内部螺纹的槽芯，或反之亦然而使棒尖41可适于与芯棒连接。两件结构使得芯棒尖如果损坏了或如果需要不同形状的芯棒尖时能被替换。芯棒可具有任何需要的直径或形状。
冲头组件27还包含环形冲头30。为环形冲头30提供装置以使其与较下的往复锤20结合，如锁定板43。
设定穿过环形冲头30的钻44的尺寸使其能够接受和环绕芯棒29而能允许环形冲头30独立于芯棒的轴向运动。穿过环形冲头30的钻孔的直径可沿冲头的长而改变以提供环状边缘45从而与芯棒上的肩42啮合。边缘45与肩42的啮合可防止环形冲头30和轴环28在操作和安装时彼此靠近。在压缩期间，环形冲头接触面46压缩粉或颗粒材料。接触面46可具有任何需要的外形，例如标准凹面、深凹面、特深凹面，改良球面或平面。优选地，接触面46为平面，且具有斜面边缘以便于弹出完成的片剂。
柱形冲头，环形冲头，芯棒和轴环优选由金属，更优选由钢，最优选由不锈钢制成。
在具有凹陷片芯片剂的最终剂型中，第一空隙13(图.1)的深度由突起25的高度决定。第二空隙14的深度由填充深度，芯棒上偏压的强度，材料的可压缩性和片芯片剂的厚度所决定。这些参数可由常规实验方法调整以便控制第二空隙14的深度，使其适宜地与第一空隙13的深度相匹配。
在第二种剂型实施方案中，片芯片剂的相对面3和4的或一个面或两个面与环状体2的环形面6和7齐平。可使用如前述的但无突起25的柱形冲头制备该替代性实施方案。如果柱形冲头具有平坦接触面，则表面3将通常与环形面6齐平。相对面4是否与环形面7齐平将依赖于填充深度，粉或颗粒材料的可压缩性和片芯片剂的厚度，这些因素可由常规实验方法调整从而生成具有相对环形面7而凹进所需距离的表面4的剂型。
为了进一步描述本发明和工具组的操作，将描述操作循环。本发明的第三部分的方法体现了操作循环。
首先在单操作台压片机上说明操作循环。弹出在前一循环中形成的片剂后开始循环第一个动作。
现在参照图.4a，给料盘47侧面移过模钻而环形冲头30处于推进位置以便使接触面46基本上与模具顶面齐平。在该动作中，给料盘从环形冲头的顶部将完成的片剂推向导向片剂收集容器的斜道。
环形冲头30缩回而芯棒29的尖41仍保持与模具表面齐平(图.4b)。环形冲头缩回导致形成环状腔，通过重力和/或压力差将粉或颗粒材料的颗粒从给料盘填至所述腔中。腔一经填满，从模钻孔移去给料盘。
采用任何常规的制备具有压缩包衣的片剂的设备如Kilian RUD压片机(图.4c)的设备将预压缩的片芯片剂1置于芯棒的顶部。放置设备不是本发明的组成部分，故不详述。
通过上部往复锤19推进柱形冲头22(图.4d)。当柱形冲头22到达钻孔时，突起25的突起面26压缩片芯片剂1。当柱形冲头22进入钻孔17时，突起靠着作用在芯棒29上的偏压力而将片芯片剂1推进钻孔内。柱形冲头22进入模钻的持续运动将粉或颗粒材料压缩成环绕片芯片剂的环状体。强大的压缩力可施加在粉或颗粒材料上，而不会破坏片芯片剂因为片芯片剂在粉或颗粒材料被完全压缩前即进入钻内。
本领域技术人员也会理解突起25可被柱形冲头中的芯棒取代，该芯棒被偏压至延长位置从而使棒尖在压缩期间压在片芯片剂1上。所述用于柱形冲头的芯棒无须结合至压片机上的固定紧固点。应以高于芯棒29的力进行偏压，以便使柱形冲头作用的力能对抗芯棒将片芯片剂推进钻内。
粉或颗粒材料压缩后，回撤柱形冲头。或同时或随后，环形冲头30由下部往复锤20推进至使接触面46基本上与模具的上表面齐平的位置从而从模具上提起完成的片剂，其可在下个操作循环中被从模具上扫下(图.4e)。同时，芯棒被偏压回其与模具表面齐平的初始位置。
工具组非常适用于旋转式压片机中。柱形冲头的横截面尺寸和形状，和突起(若有)的尺寸和形状与适用于往复式压片机中的冲头相同。工具组的其它尺寸通常参照特定压片机的尺寸和设计。本领域技术人员可很容易地确定这些尺寸。柱形冲头和芯棒的横截面尺寸和形状与适用于往复式压片机中的冲头相同，而且其它尺寸通常参照特定压片机的尺寸和设计。本领域技术人员可很容易地确定这些尺寸。另外，冲头包括在其接触面的远末端的常规的支承表面和控制其沿模具钻的轴运动的滚轮，如下面作为参考引入的专利中所显示的那些。
在用于旋转式机械的环形冲头中，芯棒偏压工具优选位于环形冲头内且包括调整芯棒伸展和/或偏压程度的工具，如固定螺丝或相似装置。
常规旋转式压片机是本领域众所周知的.美国专利号5,462,427，5,234,646，5,256,046和5,635,223中描述了某些旋转式压片机及其相关改进，所述专利全文引入此处作为参考.旋转式压片机具有绕垂直轴旋转的移动压模操作台.将与模操作台同步旋转的上部和下部冲头托架安置在模操作台的上面和下面.冲头托架通常可以是具有与模操作台大致一致直径的鼓形体或其可具有从较小直径的环向外伸展的臂.冲头托架含有围绕其圆周或穿过臂端的多个固定间隔的垂直孔或槽.当操作压片机时，冲头插入每个槽内，其接触面指向模具操作台.每个冲头具有位于接触面相对端的支承工具.支承工具与固定凸轮和控制每个冲头在操作循环期间垂直运动的滚轮啮合.排列凸轮和滚轮以便在操作循环中，将粉或颗粒材料填至模具而将下部冲头插入模具中.对粉或颗粒材料施加压力从而产生压缩体.压缩后，从模具上移去一个或多个冲头然后释放剂型.旋转式压片机特别适于大量制备，因为其通常包含同时运行的多个冲头和模具组.
现在描述使用本发明的适于用在旋转式压片机中的工具组的操作循环。在模具操作台旋转时，一个模具在填充盘或供给力器下通过。当模具通过盘或给力器下方时，经凸轮回缩环形冲头。芯棒保持在延时位，高于上部模具面。环形冲头回缩留下的环状面被粉末或颗粒充满。在下个操作台上，用常规工具如那些用在“压膜”中的机器如KilianRUD将片芯片剂插在芯棒尖上。可采用任何方法将片芯片剂放置在芯棒上。在另一旋转中，模具移至存在或不存在柱形冲头的压缩操作台，其突起向下移动并将片芯片剂推至粉或颗粒材料床中。柱形冲头的力回缩，芯棒抵消偏压而粉或颗粒材料被压缩至片芯片剂周围的环状空间中。在剂型产品中，一个内凹可由突起的高度限定而其它内凹由多个因素的组合如偏压力，填充深度，粉或颗粒材料的致密性和片芯片剂的厚度限定。在粉末被压缩后，模具进一步旋转至柱形冲头从模具回缩的位置。或同时或随后，环形冲头升高直至其到达模具面。由于该偏压芯棒同时升高至模具面。药片经弹射件而从模具上弹出然后被收集。
虽然在对制备根据本发明的固体剂型的工具组和方法描述中涉及“上部”和“下部”元件，但这些元件的空间关系要由使用其的压片机的设计和结构来确定。使用术语“上部”和“下部”并非意在将本发明限制在所述元件的垂直排列上。
以上参照特定的优选实施方案描述了本发明，以下将用下述实施例进一步说明本发明。
实施例
实施例1
立即释放阿仑膦酸单钠片
该实施例总结了确定阿仑膦酸钠在给予了本发明的固体药物剂型(“保护性片剂”)的人类个体中的吸收速度和程度的实验研究。
材料和方法
按下述制备保护性片剂。
片剂核心：将85.4g阿仑膦酸钠三水合物(TEVA Assia Ltd.)和2.6g木糖醇(Danisco Sweeteners OY)用20g水在Diosna(型号P1/6)制粒机中制粒3分钟。将该颗粒在流化床干燥器中于40℃干燥1小时然后经由0.8mm筛网碾磨过筛。将该颗粒与11g交联聚维酮NF(BASF Pharma)共混5分钟。加入1克硬脂酸镁NF/EP(Mallinkrodt Inc.)然后再将颗粒进一步共混0.5分钟。使用与5mm平斜面冲头匹配的Manesty F3独立冲头压片机压缩共混物。片重为94.9mg±1.0％RSD。片芯片剂的硬度为3～6kP。
保护性片剂：将94克可压缩蔗糖(Nu-TabTM，DMVInternational)和5克微晶纤维素(AvicelTM pH102，FMCInternational)的混合物共混合5分钟。加入1克硬脂酸镁(NF/EP，Mallinkrodt Inc.)然后将颗粒再共混0.5分钟。
Manesty F3独立冲头压片机配备弹簧偏压柱形冲头和根据本发明构建的冲头组件.芯棒为5mm圆形片芯片剂而设计且用于外部片剂的模具和冲头为制备圆形，直径9mm，平斜面的固体药物剂型而设计.上部冲头具有直径4.5mm和1.2mm高的突起.操作压片机制备保护性片剂.
片剂重量为474mg±0.62％RSD而保护性片剂的硬度为12～15kP。以阿仑膦酸表示的阿仑膦酸钠三水合物含量为66.8mg±1.38％RSD(82.4mg阿仑膦酸钠三水合物相当于70mg阿仑膦酸)。
含有药物的内部片剂从环状体的表面内凹进约1mm
药代动力学实验
实施包括12名(12)人类志愿者的临床实验以便阐明包含70mg阿仑膦酸钠的本发明的固体剂型的药代动力学。将其药代动力学与现有技术的70mg Fosalan商品片剂(Merck，Sharpe&Dohme)的药代动力学进行比较。
方法
该实验是空腹状态下随机，开放，2种处理方法，2个时期，2个序列交叉设计的。年龄在18～55岁的12(12)名健康成年男性志愿者是本实验中的受试个体。
将该实验分为第一和第二实验期，每期持续36小时，实验期之间存在14日的清洗期。完成两个实验期的所有个体被纳入分析中。将个体随机分为两组。一组在第一期用保护性片剂给予阿仑膦酸钠而在第二期给予对照Fosalan。对第二组的给药次序相反。
在两个时期中，将阿仑膦酸钠在空腹状态下给药。给药后4小时提供标准饮食。在两个时期中，按相同时间表为所有个体提供相同的快餐。水供给随意。此外，在每个时期内，鼓励个体在规律间隔下饮用至少200ml的水。
通过在经口摄取受试和对照片剂(下文为“Ae0-36”)后的36小时期间检测排泄至尿液中的阿仑膦酸钠的累积水平确定阿仑膦酸钠的生物利用度。在给予药物后立即取初始(t＝0)尿样。在36小时试验期间的11个规律的时间点取尿样。采用经验证的HPLC-FLR测定法对所有尿样分析阿仑膦酸钠。
结果
表1显示了获自尿样分析的主要药代动力学参数。
表1：药代动力学参数
Figure G038101068D00191
表2给出了根据本发明的剂型的药代动力学参数与现有技术中剂型的药代动力学参数的比较。
表2：保护性片剂与现有技术中片剂的药代动力学的比较
通过参照表1和2和图.5，可以看出经本发明的固体剂型给药的阿仑膦酸钠的药代动力学结果基本上与经Fosalan给药的相同。两种处理中36小时期间排泄至尿中的阿仑膦酸钠总量基本上相同，其最大排泄速度(与药物血浆水平的药代动力学研究中的Cmax平行)也接近。
所有个体和两种处理中排泄至尿液的情形相似。多数个体在1～2小时间出现其最大的排泄速度(Rmax)。五名个体当其服用Fosalan时在给药后早于1小时出现了Rmax。四名个体当其服用保护性片剂时在低于1个小时内经历了Rmax。一名个体当其服用Fosalan时在第三小时内具有Rmax而两名个体当其服用保护性片剂时在第三小时内具有Rmax。
排泄的阿仑膦酸钠的总量当给予Fosalan时为36.9μg～158.6μg，而当给予本发明的固体口服剂型时为30.1μg～284.4μg。仅有两名个体在两种处理方法的排泄阿仑膦酸钠总量间存在高于2倍的差异。另一名个体无论阿仑膦酸钠如何给药，其均排泄非常少量的阿仑膦酸钠。
经由本发明的新型固体剂型给药的阿仑膦酸钠的生物利用度与经由现有技术中的剂型给药的阿仑膦酸钠的生物利用度相同。然而，现有技术中的剂型不能提供任何针对阿仑膦酸钠与食道粘膜和胃粘膜接触的保护，而生物等价的本发明的新剂型能够提供所述保护。
药物释放模式
在USP装置III溶出设备(Hanson B-3)设备中在37℃下检测溶出。利用折光率检测在阴离子柱上通过HPLC测定在5，10，15和30分钟提取的样品的阿仑膦酸钠的含量。溶出的结果显示于表3中。
表3
外包覆物的溶解超过1小时。
在人类药代动力学实验中检测片剂，其显示出与商购获得的阿仑膦酸钠(70mg)生物等价。
实施例2
延时释放(零级释放)奥昔布宁片剂
环状包覆的片剂独特地适于延时控释，特别是当需要在延迟时间内实现大约零级释放时。药物经由递送系统的暴露轴向面给药。这些面在药物递送期间保持恒定的横截面，由此辅助实现恒定的药物释放速度。
A.内部片剂
将奥昔布宁(50g)与无水乳糖(50g)在Zanchetta RotolabTM一罐制粒机中混合。在500rpm的搅拌下加入制粒溶液，5％w/w羟丙基纤维素(KlucelTM LF，21ml)，直至充分混合。将颗粒在一罐制粒机中在45～50℃下干燥，用气体脱模约20分钟。将颗粒用筛大小为143μm的Quadro ComilTM粉碎机粉碎。
将奥昔布宁颗粒(27.6g)与羟丙基甲基纤维素，(HPMC，MethocelTM K15M，19g)，和可压缩蔗糖(NU-TabTM，52.4g)混合。混合加入1g硬脂酸镁。将共混物在Manesty F3单冲头制片机上使用6mm平斜面冲头压成片剂，制备重量为110mg且硬度为4Kp的片剂。
B.在圆柱形面上的非溶解性外部包覆物
粉碎聚乙二醇(PEG 4000)并过500μm的筛。将粉碎PEG 4000(24g)与聚乙烯吡咯烷酮(PovidoneTM，PVP K-30，5g)，和乙基纤维素(EthocelTM 7cps，71g)混合3分钟。加入硬脂酸镁(1g)然后将共混物再混合0.5分钟。使用该共混物和和前述装载了弹簧的9mm外部柱形芯棒工具在外部包覆物中压缩上面制备的内部核心。芯棒直径为4.5mm。上部冲头具有5mm直径的突起，其逐渐变细至其上部面的4.5mm，高度为1.2mm。终产物，具有内凹进的暴露轴向面的环状环包覆的片剂，外径为9mm，总重为350mg并含有15mg奥昔布宁(制剂A)。
C.药物释放模式
在USP装置II溶出测定器中采用900ml的磷酸缓冲液pH＝6.8以37℃，50rpm检测奥昔布宁从实施例1的递送系统的药物释放模式。以HPLC法用UV检测样品的奥昔布宁含量。结果显示于表4中，如下，并图示于图.6中。
表4
D.通过改变内部片剂配方控制释放
重复上述制备内部片剂的方法，使用30g MethocelTM K15M和41.4g NU-TabTM，由此提高了凝胶形成的HPMC的含量并降低溶解性蔗糖的含量(制剂B)。溶出实验的结果显示于表5中，如下，并示于图.7中。
表5
Figure G038101068D00231
观测到在第一个10小时中药物释放的显著性减慢。
E.通过改变外部包覆物配方控制释放
重复上述制备制剂B的方法，其中外部包覆物包含14g PEG 4000和81g EthocelTM(制剂C)。溶出实验的结果显示于下表6中，并图示于图.8中。
表6
再次观测到药物释放速度的显著变化，这证实了内部片芯片剂或外部环状体的配方变化能决定活性药物材料的释放速度。
实施例3
用于舌下给药的快速溶解性替扎尼定片剂
舌下片剂制成包含替扎尼定(2mg)和保护性赋形剂的外部环状环的快速崩解制剂的内部核心。
A.内部片剂
通过将盐酸替扎尼定(4.5份)和交联聚维酮(20份)混合2分钟制备内部核心。加入糖精钠(0.5份)，MicrocelLac100TM(73.6份)，和薄荷醇(0.4份)然后继续混合3分钟。加入硬脂酸镁(1份)，然后继续混合半分钟。在Manesty f3压片机上用5mm平斜面冲头压缩混合物。制成的片剂的直径为5mm，每片重量为45mg，厚度为约2mm而硬度为1～3.5Kp。
B.溶解性外部包覆物
通过将Nu-TabTM(48.5份)，MicrocelLac100TM(商购用于直接压缩的微晶纤维素和乳糖的25∶75混合物，45份)，糖精钠(0.5份)和交联聚维酮(5份)混合5分钟来制备外部环状环。加入硬脂酸镁(1份)然后再混合半分钟。在Manesty F3压片机上用前述装载了弹簧的芯棒工具压缩混合物。整片的重量为290mg，外径为9mm，片剂厚度为约4.5mm而硬度为5-9Kp。
C.药物释放模式
检测到该片剂内部片剂在3ml水中于4分钟内的完全崩解和替扎尼定在450ml水于37℃和50r pm在USP装置I I溶出承统中15分钟内溶出至少85％。外部包覆物在约15分钟后溶解。
实施例4
两种药物以不同的速度释放
将环状体和片芯片剂配制成包含不同药物并以完全不同的释放模式释放药物。可通过片芯片剂和环形环的配方及其几何形状控制释放速度。在这一情况下，我们在具有左旋多巴环状体中的控释的片芯片剂中配制卡比多巴立即释放模式，而使用卵圆形片剂作为围绕圆柱形片剂或内部卵圆形片剂的环状环。圆柱形和卵圆形的内核，其自身是中空的，各自内部具有圆柱形的孔。
A.内部片剂
将卡比多巴(160g)与预过筛的(500μm筛网)木糖醇(40g)在Diosna p1/6制粒机中混合。加入水(45ml)作为制粒溶液。将混合物以500rpm制粒5分钟然后进一步以800rpm 1.5分钟以聚成块。
将颗粒在室温下风干过夜然后在仍潮湿时经由1.6mm筛网研磨过筛。将该颗粒在流化床干燥器中于40℃干燥30分钟然后经由0.8mm筛网研磨过筛。将该颗粒，56.3g，与交联聚维酮(10g)和MicrocelLac100TM(32.7g)混合3分钟。将硬脂酸镁(1g)加入混合物然后再混合0.5分钟。在Manesty F3单冲头压片机上用3个不同的芯棒冲头压缩混合物以制备中空的圆柱，所述圆柱具有如下尺寸：
制剂D：圆柱形外径7.5mm内径2.5mm
制剂E：圆柱形外径7.0mm内径4.6mm
制剂F：卵圆形外径12×6mm，内径3mm。
每片包含54mg卡比多巴。
B.包含非溶解性，卵圆形外部包覆物的药物
左旋多巴(150g)与木糖醇(75g)和羟丙基纤维素(KlucelTMLF，25g)以500rpm混合5分钟。缓慢加入乙醇(50ml)然后将颗粒以500rpm在1.5分钟内成形。将颗粒在室温下风干过夜然后经由0.8mm筛网研磨过筛。
将左旋多巴颗粒(44.4g)与乙基纤维素(EthocelTM 7cps，30g)和Celiactose 80TM(用于直接压片的纤维素粉∶乳糖为25∶75的混合物，24.6g)混合3分钟。加入硬脂酸镁(1g)然后将其再混合0.5分钟。
使用卵圆形装载了弹簧的如前述芯棒冲头，尺寸是17.6×8.8mm，用直径5mm的内部芯棒和具有直径5mm逐渐变细至其上部面的4.5mm，高度为1.2mm的突起的上部冲头将前面制成的内部片剂，制剂D，E和F在其放射状表面的卵圆形包覆物核中进行压缩。每片的总重为750mg且每片包含200mg左旋多巴。
C.药物释放模式
在0.1N HCl(900ml)于37℃在USP装置II溶出测定仪以50rpm实施溶出然后采用HPLC检测每个样品中的左旋多巴和卡比多巴浓度。溶出实验的结果显示于表7，8和9中，并图示于图.9，10和11中。
表7
制剂D的溶出结果
Figure G038101068D00261
表8
制剂E的溶出结果
Figure G038101068D00271
表9
制剂F的溶出结果
由此，具有完全不同的释放模式的两种药物可采用对每个药物的释放速度的独立控制而进行递送。值得-提的是该控制可通过对片芯片剂定形和控制尺寸来实现，例如通过提供给其预先确定大小或形状的孔，而不需要改变配方。
实施例5
用于掩盖味道的环状包覆的片剂
A.内部片剂
将琥珀酸舒马曲坦(70份)在水(20份)和微晶纤维素(AvicelTMPH 101，80份)中颗粒化。将该颗粒在流化床干燥器中于40～50℃干燥30分钟然后研磨经过0.8mm筛网。
将颗粒(75份)和无水乳糖(9份)，微晶纤维素(AvicelTM PH101，10份)和交联羧甲基纤维素钠(croscarmellose sodium)(AC-DI-SOLTM，5份)混合3分钟。在混合物中加入硬脂酸镁(1g)然后再混合0.5分钟。
在Manesty F3单冲头压片机上用6mm平斜面冲头压缩片剂。片剂重量为100mg并包含25mg舒马曲坦的等效物。
B.溶解外部包覆物
将可压缩蔗糖(NU-TabTM，94g)，微晶纤维素(AvicelTM PH102，5g)，和薄荷醇(1g)共混5分钟。加入硬脂酸镁(1g)然后再混合0.5分钟。
采用上面实施例4中所述内部核心和装载了弹簧的9mm外部柱状前述芯棒工具制备片剂。所得片剂为外径为9mm的圆柱形的片剂，具有未包覆的从表面内凹进的轴向面。片剂总重为475mg。
C.药物释放模式
片剂的释放模式在USP装置II溶出测定仪于900ml水中，37℃和50rpm检测。片剂被认为能提供在30分钟内高于80％的药物释放。
虽然本发明参照优选的实施方案进行描述，但根据本说明书其它适于本发明的实施方案对本领域技术人员也是显而易见的。应当理解本说明书仅为示例性，本发明的范围和精神由下述权利要求指出。

Claims (33)

1.一种经口服给予患者的药物剂型，包括包覆在压粉或颗粒材料的环状体中的含有活性成分的片芯片剂，其以3％/小时～12％/小时的速度在7个小时或更长的时间内从片芯片剂中释放活性成分，其中所述片芯片剂具有第一和第二相对面和环形面，环状体环绕片芯片剂且在其环形面周围与片芯片剂接触，但能使片芯片剂的相对面基本上是暴露的。
2.权利要求1的药物剂型，其中活性药物成分选自奥昔布宁，阿仑膦酸钠，卡比多巴，左旋多巴，替扎尼定，舒马曲坦和药学上可接受的盐及其溶剂化物。
3.权利要求2的药物剂型，其中活性药物成分是奥昔布宁。
4.权利要求1的药物剂型，其中片芯片剂还包含羟丙基甲基纤维素和可压缩糖。
5.权利要求1的药物剂型，其中环状体包含固体聚乙二醇，聚乙烯吡咯烷酮和乙基纤维素。
6.权利要求5的药物剂型，其中聚乙二醇是聚乙二醇4000。
7.权利要求1的药物剂型，其中活性成分以3％/小时～12％/小时的速度在10个小时或更长的时间内从片芯片剂中释放。
8.一种经口服给予患者的药物剂型，包括包覆在压粉或颗粒材料的环状体中的含有活性成分、具有基本暴露的第一和第二相对面的片芯片剂，所述环状体本身具有第一和第二相对面，其中片芯片剂的第一和第二相对面与环状体的第一和第二相对面平行并且相对于环状体的第一和第二相对面是内凹进的，其中该剂型在30分钟内从片芯片剂中释放90％或更多的活性成分。
9.权利要求8的药物剂型，其中活性成分是阿仑膦酸单钠。
10.权利要求9的药物剂型，其中85％的阿仑膦酸单钠在15分钟内释放。
11.权利要求9的药物剂型，其中片芯片剂还包含木糖醇和交联聚维酮。
12.权利要求9的药物剂型，其中环状体包含可压缩蔗糖和微晶纤维素。
13.一种用于舌下递送药物予患者的药物剂型，包括包覆在压粉或颗粒材料的环状体中的具有两个基本暴露的相对第一和第二面、含有可舌下施用的活性成分的片芯片剂，所述环状体本身具有第一和第二相对面，其中片芯片剂的第一和第二相对面与环状体的第一和第二相对面平行并且相对于环状体的第一和第二相对面是内凹进的，相对于环状体的第一或第二面的凹进适于舌下给药。
14.权利要求13的药物剂型，其中90％或更多的活性成分在15分钟内从片芯片剂中释放。
15.权利要求14的药物剂型，其中活性成分是替扎尼定且其中85％或更多的替扎尼定在15分钟内从片芯片剂中释放。
16.权利要求15的药物剂型，其中片芯片剂还包含交联聚维酮，糖精钠，微晶纤维素和薄荷醇。
17.权利要求15的药物剂型，其中环状体包含微晶纤维素，糖精钠和交联聚维酮。
18.权利要求8的药物剂型，其中所述活性成分在5分钟或更少的时间内在口腔中溶解。
19.一种独立控制单剂型中共活性成分释放速度的制备方法，包括将一种活性成分配制在包含包覆于药用赋形剂的压缩环状体中的片芯片剂的药剂的片芯片剂中和将第二种活性成分配制在压缩环状体中，其中所述片芯片剂具有第一和第二相对面和环形面，环状体环绕片芯片剂且在其环形面周围与片芯片剂接触，但能使片芯片剂的相对面基本上是暴露的.
20.一种用于将两种活性药物成分联合给予患者的药物剂型，包括包覆于压粉或颗粒材料的环状体中的片芯片剂，其中所述片芯片剂具有第一和第二相对面和环形面，环状体环绕片芯片剂且在其环形面周围与片芯片剂接触，但能使片芯片剂的相对面基本上是暴露的，其中所述片芯片剂含有第一种活性药物成分，所述环状体含有第二种活性药物成分。
21.权利要求20的药物剂型，其中第一种活性药物成分是卡比多巴而第二种活性药物成分是左旋多巴。
22.权利要求21的药物剂型，其中左旋多巴以3％/小时～30％/小时的速度在3个小时或更长的时间内从环状体中释放。
23.权利要求22的药物剂型，其中左旋多巴以6％/小时～30％/小时的速度在3个小时或更长的时间内从环状体中释放。
24.权利要求22的药物剂型，其中3小时或更长的时期始自在该剂型与水接触后1～2小时，该时期在卡比多巴起始更快释放之后。
25.权利要求21的药物剂型，其中卡比多巴在剂型接触水后于3小时内完全释放。
26.权利要求25的药物剂型，其中卡比多巴在剂型接触水后于1小时内完全释放。
27.权利要求20的药物剂型，其中片芯片剂还包含木糖醇，交联聚维酮，微晶纤维素和乳糖。
28.权利要求20的药物剂型，其中环状体还包含乙基纤维素，粉状纤维素和乳糖。
29.一种经口服给予患者的药物剂型，包括具有第一和第二相对面的、包覆在压粉或颗粒材料的环状体中的含有活性成分的片芯片剂，其中所述片芯片剂的相对面基本上是暴露的，所述环状体本身具有第一和第二相对面，其中片芯片剂的第一和第二相对面与环状体的第一和第二相对面平行并且相对于环状体的第一和第二相对面内凹进到一个使片芯片剂与患者的舌不接触的程度，从而使其适于遮盖所述活性成分的味道。
30.权利要求29的药物剂型，其中活性成分是琥珀酸舒马曲坦。
31.权利要求30的药物剂型，其中片芯片剂在30分钟或更短的时间内从片芯片剂中释放80％的琥珀酸舒马曲坦。
32.权利要求30的药物剂型，其中片芯片剂还包含微晶纤维素，乳糖和交联羧甲基纤维素钠。
33.权利要求30的药物剂型，其中环状体包含蔗糖，微晶纤维素和薄荷醇。
CN038101068A 2002-03-04 2003-03-03 控释剂型 Expired - Fee Related CN1649569B (zh)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US36182102P 2002-03-04 2002-03-04
US60/361,821 2002-03-04
US29161902A 2002-11-12 2002-11-12
US10/291,619 2002-11-12
PCT/US2003/006591 WO2003075893A1 (en) 2002-03-04 2003-03-03 Controlled release dosage forms

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1649569A CN1649569A (zh) 2005-08-03
CN1649569B true CN1649569B (zh) 2010-05-05

Family

ID=27807664

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN038101068A Expired - Fee Related CN1649569B (zh) 2002-03-04 2003-03-03 控释剂型

Country Status (13)

Country Link
EP (1) EP1492508A4 (zh)
JP (1) JP2005524670A (zh)
KR (1) KR20100049695A (zh)
CN (1) CN1649569B (zh)
AU (2) AU2003217909C1 (zh)
BR (1) BR0308305A (zh)
CA (1) CA2477701A1 (zh)
EA (1) EA005866B1 (zh)
IL (1) IL163887A0 (zh)
MX (1) MXPA04008536A (zh)
NO (1) NO20044188L (zh)
NZ (1) NZ535083A (zh)
WO (1) WO2003075893A1 (zh)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0203296D0 (en) 2002-02-12 2002-03-27 Glaxo Group Ltd Novel composition
CN1681493A (zh) * 2002-07-19 2005-10-12 兰贝克赛实验室有限公司 掩味舒马曲坦片剂及其制备方法
US8637512B2 (en) 2002-07-29 2014-01-28 Glaxo Group Limited Formulations and method of treatment
US20040122065A1 (en) * 2002-11-12 2004-06-24 Lerner E. Itzhak Pharmaceutical compositions and dosage forms for buccal and sublingual delivery of tizanidine and methods of administering tizanidine sublingually or buccally
WO2005046978A1 (ja) * 2003-11-14 2005-05-26 Sanwa Kagaku Kenkyusho Co., Ltd. 有核成型品の製造方法
GB0400452D0 (en) * 2004-01-09 2004-02-11 Norton Healthcare Ltd A pharmaceutical composition
GB0403628D0 (en) * 2004-02-18 2004-03-24 Arrow Group Ltd Compression-coated tablets and the manufacture thereof
CN1921866A (zh) * 2004-02-19 2007-02-28 特瓦制药工业有限公司 使用雷洛昔芬和阿伦膦酸盐的改善的联合治疗
KR100701409B1 (ko) 2004-11-26 2007-03-30 한국유나이티드제약 주식회사 호박산 수마트립탄을 함유하는 약제학적 조성물
MX340249B (es) 2008-08-15 2016-07-01 Depomed Inc Composiciones farmacéuticas retentivas gástricas para tratamiento y prevención de transtornos del sistema nervioso central (cns).
CN110368371A (zh) * 2014-04-08 2019-10-25 越洋医药开发(广州)有限公司 一种新型控释片
JP6878417B2 (ja) * 2016-02-17 2021-05-26 トリアステック インコーポレイテッド 剤形およびそれらの使用
CN110604724A (zh) * 2019-10-22 2019-12-24 恒诚制药集团淮南有限公司 一种肠溶美沙拉秦缓释片剂及其制备方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5582838A (en) * 1994-12-22 1996-12-10 Merck & Co., Inc. Controlled release drug suspension delivery device
US6264985B1 (en) * 1994-09-06 2001-07-24 Lts Lohmann Therapie-Systeme Gmbh Laminated tablet with pointed core
CN1620284A (zh) * 2001-12-24 2005-05-25 特瓦制药工业有限公司 含有用粉末或粒状材料的压缩环状体包鞘的有效成分芯片的剂型,及其生产工艺和工具

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB972128A (en) * 1960-01-21 1964-10-07 Wellcome Found Pellets for supplying biologically active substances to ruminants and the manufacture of such pellets
JPS61243016A (ja) * 1985-04-19 1986-10-29 Katsumi Takada 柱状の有効成分含有部分をもつ錠剤
GB8514666D0 (en) * 1985-06-11 1985-07-10 Coopers Animal Health Agent delivery systems
JPS6253918A (ja) * 1985-09-02 1987-03-09 Katsumi Takada 柱状の有効成分含有部分を埋没させた錠剤
WO2002000212A1 (en) * 2000-06-28 2002-01-03 Nitrosystems, Inc. Controlled release arginine formulations
JP3962108B2 (ja) * 1995-04-03 2007-08-22 中外製薬株式会社 スクラルファート含有製剤組成物
CA2184316A1 (en) * 1995-09-12 1997-03-13 Wei-Chi Liao Buccal delivery system for therapeutic agents
PT931543E (pt) * 1997-12-19 2002-09-30 Merck Patent Gmbh Comprimidos de varias camadas contendo microorganismos probioticos como por exemplo lactobacilus ou bifidobacterias
NZ504834A (en) * 1997-12-22 2001-12-21 Schering Corp Tricyclic amide molecular dispersion composition with enhanced bioavailability
JP4748839B2 (ja) * 1999-03-25 2011-08-17 大塚製薬株式会社 シロスタゾール製剤
US6499984B1 (en) * 2000-05-22 2002-12-31 Warner-Lambert Company Continuous production of pharmaceutical granulation

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6264985B1 (en) * 1994-09-06 2001-07-24 Lts Lohmann Therapie-Systeme Gmbh Laminated tablet with pointed core
US5582838A (en) * 1994-12-22 1996-12-10 Merck & Co., Inc. Controlled release drug suspension delivery device
CN1620284A (zh) * 2001-12-24 2005-05-25 特瓦制药工业有限公司 含有用粉末或粒状材料的压缩环状体包鞘的有效成分芯片的剂型,及其生产工艺和工具

Also Published As

Publication number Publication date
MXPA04008536A (es) 2005-09-08
WO2003075893A1 (en) 2003-09-18
IL163887A0 (en) 2005-12-18
AU2003217909C1 (en) 2009-06-11
EA005866B1 (ru) 2005-06-30
CN1649569A (zh) 2005-08-03
AU2003217909A1 (en) 2003-09-22
EA200401097A1 (ru) 2005-04-28
AU2003217909B2 (en) 2008-10-30
BR0308305A (pt) 2004-12-28
JP2005524670A (ja) 2005-08-18
EP1492508A1 (en) 2005-01-05
CA2477701A1 (en) 2003-09-18
EP1492508A4 (en) 2009-05-06
NO20044188L (no) 2004-12-03
KR20100049695A (ko) 2010-05-12
NZ535083A (en) 2007-06-29
AU2009200353A1 (en) 2009-02-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20040052843A1 (en) Controlled release dosage forms
JP4414228B2 (ja) 活性成分の芯錠剤が粉末または顆粒状材料の圧縮環状体の鞘に収められた剤形とその製造方法および器具類
JP3797388B2 (ja) アルフゾシン塩酸塩の放出制御錠剤
AU2001268719B2 (en) Composition and dosage form for delayed gastric release of alendronate and/or other bis-phosphonates
CN1649569B (zh) 控释剂型
US20040086563A1 (en) Pharmaceutical compositions for the controlled release of active substances
KR20070036797A (ko) 장용 코팅된 중심정을 갖는 제형
CA2766884A1 (en) Solid pharmaceutical fixed dose compositions comprising irbesartan and amlodipine, their preparation and their therapeutic application
AU2005211525A1 (en) Pharmaceutical dosage forms with impeded extractability of a sympathomimetic from the doage form
EP1793808A1 (en) Solid unit dosage forms of 5-ht1 agonist
JP2012503020A (ja) 有機化合物のガレヌス製剤
CN101888833A (zh) 包含肠溶衣包被的芯片的剂型
US20090202633A1 (en) Extended release formulations of guaifenesin
KR20050023235A (ko) 방출 조절 투여 형태
AU2002352613B2 (en) Dosage form with a core tablet of active ingredient sheathed in a compressed annular body of powder or granular material, and process and tooling for producing it
Panchal et al. FORMULATION EVALUATION AND OPTIMIZATION OF NOVEL TABLET FOR COMBINATION THERAPY
ZA200407023B (en) Controlled release dosage forms
EP2257278A1 (en) Oral tablet compositions containing nateglinide and surfactan ph adjusting agent
ZA200405012B (en) Dosage form with a core tablet of active ingredient sheathed in a compressed annular body of power or granular material, and process and tooling for producing it.

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
C17 Cessation of patent right
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20100505

Termination date: 20110303