KR20100049695A

KR20100049695A - 방출 조절 제형

Info

Publication number: KR20100049695A
Application number: KR1020107008536A
Authority: KR
Inventors: 이. 이츠하크 레너; 베레드 로센-버거; 오페르 아콰; 모세 플래쉬너-바라크
Original assignee: 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드
Priority date: 2002-03-04
Filing date: 2003-03-03
Publication date: 2010-05-12
Also published as: NO20044188L; NZ535083A; EA200401097A1; CN1649569B; AU2003217909A1; CN1649569A; WO2003075893A1; AU2003217909C1; CA2477701A1; EP1492508A1; EP1492508A4; AU2003217909B2; JP2005524670A; EA005866B1; BR0308305A; AU2009200353A1; MXPA04008536A; IL163887A0

Abstract

압착된 분말 또는 과립형 물질의 환상체 중 피복된 코어 정제를 포함하는, 환자에게 경구 투여하기 위한 0차 방출 제약 제형이 제공된다. 0차 방출 제약 제형의 바람직한 실시 형태는 고체 형태의 활성 성분이 위장관의 점막과 접촉하는 것을 감소시키는 고체 제약 제형인데, 이는 궤양성 약물의 전달에 특히 유리하다. 0차 방출 제약 제형의 제조 방법도 제공된다.

Description

방출 조절 제형{CONTROLLED RELEASE DOSAGE FORMS}

관련 출원에 대한 언급

본원은 2002년 11월 12일 출원된 미국 특허 출원 제10/291619호의 일부 계속 출원으로서, 2001년 12월 24일 출원된 미국 특허 가출원 제60/342,442호 및 2002년 3월 4일 출원된 미국 특허 가출원 제60/361,821호를 기초로 한 우선권을 주장하며, 이들은 모두 본원에 참조 인용한다.

본 발명은 경구 제약 제형, 구체적으로는 방출 조절 형태 및 활성 성분의 맛을 은폐하도록 고안된 형태에 관한 것이다.

약물 전달을 치료 필요성에 적합하도록 만드는 것이 현재 약물 전달 시스템의 개발의 목적이다. 전달 프로필은 구강내 즉시 방출 (소위 "즉시 용해" 또는 "신속한 용해" 시스템), 위 또는 장에서의 즉시 방출, 위장(GI)관에서의 약물의 조절된 느린 방출, 동시에 또는 상이한 속도로 2 이상의 약물의 동시 방출 및 이들의 많은 조합 방출 중의 하나가 되도록 요구될 수 있다. 상기 요건에 거의 부합하는 약물 전달 프로필을 제공하는 시스템이 존재하지만, 각각의 카테고리에서 개선의 여지가 존재한다.

구강에서의 약물의 즉시 방출을 위한 즉시 용해 시스템은 Zydis (등록상표)로 불리는, 혀에서 쉽게 용해되는 동결 건조 정제 형태로 알. 피. 세러 코포레이션 (R. P. Scherer Corporation)에 의해 그리고 OraSolv (등록상표) 시스템의 형태로 시마 랩스 인크. (Cima labs, Inc.)에 의해 개발되었다. 이들 시스템은 입에서 신속하게 용해되고, 약물 전달이 즉시 요구되는 경우 및 환자가 정제를 삼키기 어려운 경우에 유용하다. 이들 시스템은 모두 비교적 깨지기 쉽고 습기에 매우 민감하다는 문제가 있다. 따라서, 이들은 손가락의 습기가 전달 시스템의 보전성을 손상시켜 다루기 곤란하다 (오래된 광고 문구를 바꾸어 표현하면 "손에서 녹고 입에서 녹지 않음").

조절된 방출 약물 전달 시스템에서, 많은 개발에 기초가 되는 특정 격언이 존재하였다. 그중 하나는 '편평할수록 좋다'는 것이다. 즉, 시간에 대한 전달 곡선이 평탄하면 시스템의 거동이 보다 우수하다. 따라서, 본질적으로 0차 방출 프로필을 제공하는 전달 시스템을 갖는 것이 바람직한 것으로 생각된다. 방출되는 약물의 양은 방출 시스템 내에 잔류하는 양에 의존적이지 않고, 전체 전달 프로필에 걸쳐 일정하게 유지된다. 약물 전달을 치료 필요성에 적합하도록 만드는 것은 전달 개선의 다른 격언이다. 일정한 전달 수시간 후에 약물의 갑작스런 다량 전달 또는 수시간 후에 약물 전달 속도의 변화가 필요한 요법을 생각할 수 있다.

팽창 히드로겔 정제 전달 시스템 또는 침식 정제 전달 시스템은 시간 경과에 따라 점점 작아지는 약물 전달을 제공한다. 침식 시스템에서, 약물 전달을 제공하는 표면은 시간에 따라 수축하여 전달 속도가 그에 비례하여 저하된다. 약물이 비침식 히드로겔을 통한 확산에 의해 전달될 경우, 전달 속도는 약물 고갈이 화학적 구배의 힘을 변화시키기 때문에 저하된다. 상기 시스템은 약물 방출 속도를 조심스럽게 적합화시킬 기회를 제공하지 않는다.

0차 전달은 알자 컴퍼니 (Alza company)의 많은 특허 (예를 들어 미국 특허 제3,995,631호, Higuchi, T. 등, 동 제3,977,404호, Theeuwes, F. 및 많은 다른 특허)에 개시된 바와 같은 "Oros" 삼투압 펌프를 사용하여 달성된다. "Oros" 시스템은 거의 현미경 수준의 오리피스로부터 약물을 밀어내는 삼투압을 기초로 한 것이다. 0차 프로필은 약물 방출시에 속도 결정 단계인 오리피스의 일정한 작은 단면에 의해 달성된다. "Oros" 시스템은 그 자체가 많은 제품에서 입증되었으나, 제한이 존재한다. 이 시스템은 가용성 약물에 대해서는 가장 유용한 반면, 불용성 약물에 대해서는 적용성이 제한된다. 제조 기술은 반투과성 코팅에 레이저 천공된 홀의 필요성과 함께 다소 복잡하다. 거의 현미경 수준의 홀을 통한 약물 방출은 또한 많은 결점을 야기할 수 있다. 홀의 폐색은 약물 방출을 제한할 수 있고, 전달 시스템으로부터 소장강으로의 진한 약물 용액의 유동은 소장벽에 손상을 야기할 수 있다 (Laidler, P.; Maslin, S. C.; and Gihome, R. W. Pathol Res Pract 1985 180 (1) 74-76 참조). 약물 방출의 개시 지연은 시스템의 코팅(예를 들어 장용피 사용)에 의해 달성할 수 있으나, 작은 오리피스는 코팅에 의해 폐색되어 개구부 (존재할 경우)에 이상한 결과를 야기할 수 있다. "Oros" 시스템은 간단한 0차 전달 프로필에 가장 적합하다. 복잡한 패턴은 미국 특허 제5,156,850호 (Wong, P. S. 등) 및 PCT WO 9823263 (Hamel, L. G. 등)에 기재된 바와 같은 "Oros"를 사용하여 달성할 수 있으나, 제조 및 시스템의 복잡성 및 거의 현미경 수준의 홀의 단점을 해결할 수 없다.

0차 전달 프로필은 "Geomatrix" 전달 시스템에서 구현된 바와 같은 약물 방출의 기하학적 표면의 보다 창의적인 조작에 의해 달성되었다 (미국 특허 제4,839,177호 (Colombo, P. 등) 및 동 제5,422,123호 (Conte, U. 등, Jagotech AG에 양도됨) 및 많은 다른 특허). 이들 시스템은 약물 전달층을 불투과성인 2개의 층 사이에 위치시킴으로써 0차 프로필을 달성한다. 단지 약물 방출층이 침식되고, 침식층의 단면은 일정하다. 여기서 다시, 몇가지 단점이 존재한다. 시스템의 제조를 위해서는 2층 및 3층 정제 제조를 위한 특수 장치가 필요하다. 이 시스템은 방출 프로필 중에 전달 속도를 변화시키는 것이 쉽지 않다. 정제에 이용가능한 약물의 양은 단지 한층만이 약물 방출에 사용되기 때문에 다소 제한된다. 대부분의 중앙층이 침식된 후에는 정제 붕해에 의한 100%의 약물 방출까지 0차 프로필을 따르지 않을 수 있다.

이러한 사실에 비추어, 0차 방출을 달성하는 활성 성분의 방출 조절이 가능한 다용도의 고체 제형을 제공하는 것이 매우 바람직할 것이다. 따라서, 본 발명의 목적은 소정의 방출 프로필에 따라 약물을 방출할 수 있는 고체 제형을 제공하는 것이다.

본 발명은 코어 정제가 압착 분말 또는 과립 물질의 환상체로 피복된 방출 조절 제약 제형을 제공한다.

약물층은 어느 한 면 또는 양면 상의 환상체의 개구부의 매립부에 배치할 수 있다. 약물층은 손 또는 점막과의 임의의 접촉이 환상체의 벽과 접촉하도록 표면의 매립부에 존재한다. 환상체는 비궤양성 및 비감수성 제약 성분, 예를 들어 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 미정질 셀룰로스, 전분, 락토스, 당, 폴리비닐피롤리돈, 인산칼슘 및 임의의 다른 통상적인 정제 부형제로 제조되는 것이 바람직하다.

본 발명의 방출 조절 제약 제형은 활성 성분을 코어 정제로부터 제형의 환경 내로 시간당 3% 내지 12%의 속도로 방출한다.

또한, 본 발명은 활성 약물 물질의 연장 또는 0차 방출에 적합한 제약 제형을 제공한다.

또한, 본 발명은 활성 약물 물질의 즉시 방출에 적합한 제약 제형을 제공한다.

또한, 본 발명은 설하 투여에 적합한 제약 제형을 제공한다.

또한, 본 발명은 활성 물질의 맛을 은폐하기에 적합한 제약 제형을 제공한다.

본 발명은 또한 단일 제형에서 동시 활성 성분의 방출 속도를 독립적으로 조절하는 방법을 제공한다.

본 발명은 또한 단일 제형에서 동시 활성 성분의 동시 투여를 위한 제약 제형을 제공한다.

도 1은 본 발명에 따른 분말 또는 과립 물질의 압착 환상체에서 활성 성분의 매립형 코어 정제를 갖는 고체 제형의 단면 투시도, 측면도 및 평면도이다.
도 2는 도구 세트가 설치된 단일 스테이션 타정 프레스의 투시도이다.
도 3은 원주형 펀치 및 펀치 어셈블리의 단면도이다.
도 4a-4e는 본 발명에 따라 도구 세트가 설치된 타정 스테이션에서 분말 또는 과립 물질의 전달로부터 최정 정제의 배출까지의 운전 사이클에서 각 단계를 도시한 단면도이다.
도 5는 70 mg 알렌드론산 일나트륨을 포함하는 본 발명에 따른 제형 및 종래 기술의 70 mg 알렌드론산 일나트륨 제형을 투여한 인간의 소변에서의 알렌드로네이트의 평균 배출 속도 그래프이다 .
도 6은 7시간 이상 동안 3%/h 내지 12%/h로 유지된, 본 발명에 따른 제형으로부터의 옥시부티닌의 방출 속도의 그래프이다.
도 7은 본 발명에 따른 제형으로부터의 옥시부티닌의 방출 속도 그래프이다. 코어 정제 내의 히드로겔 비율은 도 6을 생성시킨 제형에 비해 증가하였고, 최대 방출 속도의 감소 및 약 12시간 동안 3%/h 내지 12%/h의 연장된 방출을 야기하였다.
도 8은 본 발명에 따른 제형으로부터의 옥시부티닌의 방출 속도 그래프이다. 환상체 내의 방출 억제 히드로겔 비율은 도 7을 생성시킨 제형에 비해 증가하였다. 최대 방출 속도는 7%/h 미만으로 더 감소하였다.
도 9는 본 발명에 따른 제형의 코어 정제로부터의 카르비도파의 방출 및 환상체로부터의 레보도파의 방출 속도 그래프이다. 코어 정제는 원통형 형태이고, 그를 통해 직경 2.5 mm의 홀을 갖는 환상이다.
도 10은 본 발명에 따른 제형의 코어 정제로부터의 카르비도파의 방출 및 환상체로부터의 레보도파의 방출 속도 그래프이다. 상기 제형의 코어 정제는 도 9를 생성시키는 제형보다 큰 4.6 mm 홀을 갖고, 더 큰 표면적 및 보다 빠른 카르비도파 방출 속도를 생성시킨다.
도 11은 본 발명에 따른 제형의 코어 정제로부터의 카르비도파의 방출 및 환상체로부터의 레보도파의 방출 속도 그래프이다. 상기 도면을 생성시키는 제형은 2.5 mm 홀 (도 9)을 갖는 원통형 코어 정제와 유사한 방출을 생성시키는, 3 mm 홀을 갖는 타원형 코어 정제를 보유하였다.

본 발명은 신규한 고체 제형 및 상기 제형의 제조 도구 및 방법을 제공한다. 본 발명의 바람직한 실시 형태는 약물의 방출 조절, 특히 0차에 근접한 연장된 방출 및 불쾌한 약물의 맛을 은폐하는 데 적합하다.

상기 신규한 제형은 환상체 (본 명세서에서 외피로도 칭함)로 피복된 활성 제약 성분을 포함하는 코어 정제를 포함한다. 코어 정제는 제1 및 제2 대향 표면 및 주변 표면을 갖는다. "피복"은 환상체가 코어 정제를 둘러싸고, 그의 주변 표면 주위에서 코어 정제와 접촉하지만 코어 정제의 대향 표면이 실질적으로 노출되는 것을 의미한다. 코어 정제는 적어도 1종의 활성 제약 성분을 포함하지만, 그 제제는 본 발명에서 중요하지 않다. 코어 정제는 임의의 요구되는 방출 프로필, 예를 들어 즉시 방출, 지연 방출, 일시 (burst) 또는 펄스형 (pulsed) 방출, 지속 또는 0차 방출을 위해 제제화될 수 있다. 환상체는 임의의 요구되는 목적, 예를 들어 위장 체류, 삼킴 용이, 맛 은폐 및 코어 정제로부터 약물 방출 속도의 조절을 달성하기 위해 제제화될 수 있다. 환상체는 또한 동시 활성 성분을 포함하거나 이 성분으로 코팅될 수 있다.

용어 "약물" 및 "활성 제약 성분"은 임의의 생물학적, 생리학적 또는 약리학적 활성 물질을 넓게 포함한다. 본 발명의 압착 제형으로 투여될 수 있는 활성 제약 성분은 아드레날린성 수용체 아고니스트 및 길항제; 무스칼린 수용체 아고니스트 및 길항제; 항콜린에스테라제 약제; 신경근 차단제; 신경절 차단 및 자극제; 교감신경흥분 약물; 세로토닌 수용체 아고니스트 및 길항제; 중추신경계 활성 약물, 예를 들어 향정신성 약물, 정신병 치료제, 항불안제, 항우울제, 항조증 약물, 마취제, 최면제, 진정제, 환각제 및 항환각제; 항간질 약물; 편두통 약물; 파킨슨병, 알쯔하이머병 및 헌팅톤병 치료용 약물; 마취제; 기침약; 항히스타민제; H₁, H₂ 및 H₃ 수용체 길항제; 브라디키닌 수용체 길항제; 해열제; 항염제; NSAID; 이뇨제; Na⁺-Cl^- 공동수송 (symport) 저해제; 바소프레신 수용체 아고니스트 및 길항제; ACE 저해제; 안지오텐신 II 수용체 길항제; 레닌 저해제; 칼슘 채널 차단제; β-아드레날린성 수용체 길항제; 항혈소판제; 항혈전제; 항고혈압제; 혈관확장제; 포스포디에스테라제 저해제; 항부정맥제; HMG CoA 리덕타제 저해제; H⁺, K⁺-ATPase 저해제; 프로스타글란딘 및 프로스타글란딘 유사체; 완하제; 항디프테리아제; 구토방지제; 위장관운동 촉진제; 항원충제, 예를 들어 항말라리아제, 항균제, 원충 감염 치료용 약물 및 항윤충제; 항미생물제, 예를 들어 술폰아미드, 귀놀론, β-락탐 항생제, 아미노글리코시드, 테트라사이클린, 클로람페니콜 및 에리트로마이신; 결핵 치료용 약물, 나병 치료용 약물; 항진균제, 항바이러스제, 항신생물성 약물; 면역조절제; 조혈제; 성장 인자; 비타민; 미네랄; 항응고제; 호르몬 및 호르몬 길항제, 예를 들어 항갑상선 약물, 에스트로겐, 프로게스틴, 안드로겐, 부신피질 스테로이드 및 부신피질 스테로이드 저해제; 인슐린; 혈당강하제; 칼슘 재흡수 저해제; 글루코코르티코이드; 레티노이드 및 중금속 길항제를 포함한다.

환상체는 임의의 분말 또는 과립형 제약상 허용되는 부형제로 형성될 수 있고, 자체가 제약상 활성 성분을 포함할 수 있다. 특히, 희석제, 결합제, 붕해제, 활주제, 윤활제, 풍미제, 착색제 등이 환상체에 포함될 수 있는 것으로서 언급될 수 있다. 통상적인 부형제를 사용한 분말화 및 과립화 및 이로부터 파쇄성, 경도 및 캡핑 (capping) 결여의 측면에서 소정의 특징을 갖는 압착체를 형성하는 기술은 타정 분야의 숙련인에게 잘 알려져 있다.

환상체 형성에 바람직한 부형제는 히드록시프로필 셀룰로스 (예를 들어, Klucel (상표)), 히드록시프로필 메틸셀룰로스 (예를 들어 Methocel(상표)), 미정질 셀룰로스 (예를 들어, Avicel(상표)), 전분, 락토스, 당, 폴리비닐피롤리돈 (예를 들어, Kollidon(상표), Plasdone(상표)) 및 인산칼슘을 포함한다.

도 1에 도시한 특히 바람직한 압착 제형에서, 활성 제약 성분을 포함하는 코어 정제 (1)이 비궤양성 제약 부형제로 이루어진 환상체 (2) 내에 매립형으로 존재한다. "매립형 (recessed)" 정제는 궤양성 약물의 경구 전달에 특히 적합하다. 이것은 위장관 내부를 감싸는 점막과의 접촉으로부터 보호하는 코어 정제에 궤양성 약물을 편재시킴으로써 약물 유도성 식도염 및 접촉 위염의 발생을 감소시킨다. 약물은 코어 정제가 매립부에 존재하기 때문에 보호된다. 코어 정제의 매립부 배치는 코어 정제의 표면의 상당 부분이 환경과 유체 소통하기 때문에 코어 정제의 방출 프로필을 유의하게 변화시키지 않는다. 이와 대조적으로, 코팅 또는 캡슐화 제형에서, 코팅 또는 캡슐은 약물이 방출되기 전에 위액에 의해 파괴되어야 한다. 본 발명에서, 제형의 외부 외형은 코어 정제와 환경 사이의 유체 소통을 방해하지 않으면서 위장관 내부를 감싸는 점막을 보호한다.

본 발명의 바람직한 매립형 제형을 사용하여 유리하게 전달될 수 있는 약물의 예는 알렌드론산 일나트륨 일수화물, 알렌드론산 일나트륨 삼수화물, 에티드론산 나트륨, 리세드론산 나트륨, 팔미드로네이트, 아스피린, 이부프로펜, 나프록센, 페노프로펜, 케토프로펜, 옥사프로진, 플루비프로펜, 인도메타신, 술린닥, 에토돌락, 메페남산, 메클로페나메이트 나트륨, 톨메틴, 케토롤락, 디클로페낙, 피록시캄, 멜록시캄, 테녹시캄, 페닐부타존, 옥시펜부타존, 옥시부티닌, 알렌드로네이트, 카르비도파, 레보도파, 티자니딘, 수마트립탄, 이들의 제약상 허용되는 염, 수화물, 이성질체, 에스테르 및 에테르 및 이들의 혼합물이다.

코어 정제와 환상체 모두는 임의의 적합한 형태로 형성될 수 있다. 특정 형태는 특정하게 디자인된 펀치를 사용하여 달성할 수 있다. 바람직하게는, 코어 정제 및 환상체는 원통형 형태이다. 코어 정제 및 환상체는 동일하거나 상이한 형태일 수 있다. 코어 정제의 노출 표면은 임의의 적합한 형태일 수 있다. 바람직하게는, 코어 정제의 노출 표면은 원형 또는 타원형이다.

다시 도 1에서, 코어 정제 (1)은 대향 제1 및 제2 표면 (3) 및 (4), 및 대향 표면 사이에서 신장하는 외부 주변 표면 (5)를 갖는다. 코어 정제 (1)은 제조 편의를 위해 원통형 또는 디스크형이 바람직하지만, 반드시 그럴 필요는 없다. 인간에게 투여하기 위한 제형에서, 대향 표면 (3) 또는 (4)를 가로지른 최대 거리는 바람직하게는 약 2 mm 내지 약 12 mm, 보다 바람직하게는 약 4 mm 내지 약 7 mm, 가장 바람직하게는 약 5 mm이다. 대향 표면 (3) 및 (4)는 편평하거나, 오목하거나 또는 볼록하고, 코어 정제 주위에 환상체의 형성 중에 표면의 편평 압착에 의해 발생하는 온건한 축상 압착력을 견디기 위해 편평한 것이 바람직하다.

외부 외형에서, 환상체 (2)는 원통형이 바람직하지만, 임의의 단면, 예를 들어 광타원형, 타원형 또는 장타원형을 가질 수 있다. 외경은 바람직하게는 약 5 mm 내지 약 15 mm, 보다 바람직하게는 약 7 mm 내지 약 12 mm, 가장 바람직하게는 약 9 mm이다. 내경은 외경보다 약 2 mm까지 더 작은 임의의 크기일 수 있다. 2 mm보다 더 작은 좁은 내경은 환상체 내의 부형제가 위액과 접촉시 팽창할 경우 약물의 방출 속도를 저하시킬 수 있다. 그러나, 일부 실시 형태에서 보다 낮은 하한 0.5 mm가 여전히 유용할 수 있다. 바람직하게는, 내경은 3 mm 이상이다.

환상체 (2)는 대향 제1 및 제2 환상 면 (6) 및 (7), 환형을 규정하는, 그의 외부 가장자리로부터 환상 면들 사이에서 신장하는 외주 표면 (8) 및 그의 내부 가장자리로부터 환상 면들 사이에서 신장하는 내주 표면 (9)를 갖는다.

측면도 (도 1B)에서 가장 잘 알 수 있는 바와 같이, 환상체 (2)의 내주 표면 (9)는 3개의 종방향 (축상) 세그먼트로 이루어진다. 제1 및 제2 세그먼트 (10) 및 (11)은 말단부이고, 코어 정제의 측면과 접촉하지 않는다. 이들은 코어 정제 (1)의 외주 표면 (5)와 접촉하는 내부의 제3 세그먼트 (12)에 의해 분리된다. 따라서, 코어 정제의 대향 표면 (3) 및 (4)는 환상체의 환상 면 (6) 및 (7)로부터 매립 상태로 위치한다. 대향 표면 (3) 및 (4)는 환상체의 환상 면 (6) 및 (7)에 대해 바람직하게는 약 0.5 mm 내지 약 4 mm, 보다 바람직하게는 약 1.5 mm 매립 상태로 존재한다 (상기 거리는 대응하는 말단 세그먼트의 길이에 대응함). 표면 (3) 및 (4)의 매립부 깊이는 동일하거나 상이할 수 있다.

약물 함유 코어 정제를 매립 상태로 위치시킴으로써, 제형과 위장 점막 사이의 임의의 접촉은 고체 궤양성 활성 성분이 아니라 비궤양성 부형제 및 임의로 하나 이상의 비궤양성 성분으로 형성된 환상체의 표면에서 발생한다. 그러나, 대향 표면 (3) 및 (4)의 하나 또는 둘 모두는 본 발명의 제형을 비궤양성 약물 투여에 사용할 경우 유해한 영향 없이 환상체의 환상 면 (6) 및 (7)과 같은 높이일 수 있다.

본 발명의 바람직한 매립 제형 실시 형태를 보다 잘 이해하기 위해서, 제1 공극 (13)을 규정하는 코어 정제의 표면 (3) 및 제1 종방향 세그먼트 (10)을 생각하는 것이 유용하다. 유사하게, 코어 정제의 표면 (4) 및 제2 종방향 세그먼트 (11)은 제2 공극 (14)를 규정한다. 공극 (13) 및 (14)는 제형이 위액에 도달한 후에 위액에 침지될 때 위액으로 채워진다. 위액이 공극을 통과하여 코어 정제와 접촉하고, 약물은 용해된 후에 공극을 통해 빠져나간다. 공극 (13) 및 (14)의 폭(제1 또는 제2 대향 표면에 평행하게 측정)은 바람직하게는 약 0.5 mm 내지 약 10 mm, 보다 바람직하게는 약 3 mm 내지 약 6 mm, 가장 바람직하게는 약 4.5 mm이다. 따라서, 약물 방출은 미국 특허 제5,071,607호의 장치를 사용하여 제조한 관통식 제형에서 발생하는 바와 같은 삼투압 메카니즘에 의해 발생하지 않는다. 오히려, 많은 유체 환경에서, 약물 농도는 확산에 의해 거의 등방성으로 및 기하급수적으로 감소한다. 이와 대조적으로, 약물 제품의 삼투압 방출은 약물 및 삼투제의 높은 농도를 정제로부터 상당한 거리에서 국지적으로 발생시킬 수 있는 유동을 발생시킬 것이다. 궤양성 약물이 크게 농축된 삼투압 유동은 특히 정제가 위장벽의 주름에 위치하는 경우 고체 약물과 유사하게 잠재적으로 점막을 자극한다.

코어 정제의 대향 표면 (3) 및 (4)는 실질적으로 노출되는 것이, 즉, 환상체에 의해 실질적으로 덮히지 않는 것이 바람직하다. "실질적으로 노출된다"는 것은 각각의 대향 표면의 약 50%가 환상체의 의해 시각에서 숨겨지거나 가려짐을 의미한다. 대향 표면 (3) 및 (4)의 일부는, 본 발명의 도구 특징에 대한 설명에서 분명히 알 수 있는 바와 같이, 코어 정제의 직경 및 형태와 환상체 압착에 사용되는 도구의 특정 압착부의 직경 및 형태 사이의 차이 때문에 환상체에 의해 가려질 수 있다. 그러한 차이 때문에 내부 세그먼트 (12)가 그 자체가 도 1에 도시한 바와 같이 상이한 종방향 단면, 예를 들어 상이한 직경을 가질 수 있는 말단 세그먼트 (10) 및 (11)로부터 갈라질 수 있다. 별법으로, 내주 표면 (9)에 의해 규정되는 환형의 단면은 그 길이 전체에 결쳐 균일할 수 있다. 대향 표면 (3) 및 (4)의 일부가 환상체에 의해 가려질 수 있지만, 반드시 그러한 것은 아니다.

또한, 본 발명은 상이한 방출 프로필을 위한 제형의 다양한 이용성에 기여하는 환상체를 통한 약물의 확산에 의해서가 아니라 코어 정제의 제제 및 형태에 의해 약물의 방출 속도가 결정됨을 고려한다.

한 실시 형태에서, 제약 제형은 연장 방출 제형이다. 활성 약물 물질은 코어 정제의 노출된 축상 표면을 통해 전달된다. 노출된 축상 표면은 활성 물질의 전달 중에 일정한 단면을 유지하여 0차 방출 프로필을 발생시킨다. 연장 방출 적용을 위해, 코어 정제는 침식 또는 확산 특성을 갖도록 제제화될 수 있다.

연장 방출 코어 정제는 바람직하게는 히드로겔, 예를 들어 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 에틸셀룰로스 등을 포함한다. 임의로, 코어 정제는 또한 히드로겔 매트릭스의 공극을 개방시켜 활성 성분에 대한 히드로겔의 포획을 조절하기 위해서 압착가능 수크로스와 같은 보다 신속하게 용해되는 물질을 포함한다. 활성 성분이 코어 정제에 포함되는 0차 연장 방출 제형에서, 환상체는 코어 정제보다 늦게 용해되어 코어 정제의 표면적이 일정하게 유지되도록 제제화될 것이다. 약 1부의 고분자량 폴리에틸렌 글리콜(PEG)과 3-5부의 에틸 셀룰로스의 혼합물은 대부분의 통상적인 침식 또는 팽창 히드로겔 매트릭스가 약물을 완전히 방출하는 시간 동안 물에서 그의 형태 및 견뢰도를 유지할 것이다. 본 발명에 따른 연장 방출 제형의 환상체의 특히 바람직한 조성물은 약 15-25부의 PEG 4000, 약 70-80부의 에틸셀룰로스 및 약 5부의 폴리비닐피롤리돈을 포함한다. 연장 방출 제형의 코어 정제로부터 활성 물질의 방출 속도는 시간당 약 15 중량% 미만이다. 바람직하게는, 방출 속도는 시간당 약 3% 내지 약 12 중량%이다. 연장 방출 제형은 적어도 약 4 시간, 보다 바람직하게는 적어도 약 7 시간, 가장 바람직하게는 적어도 약 10 시간의 기간에 걸친 활성 물질의 방출을 위해 적합하다. 활성 성분의 방출 속도는 분당 50회 회전의 교반 속도에서 37℃에서 6.8에서 완충된 수용액 중에서 미국 약전 표준 장치 II 용액 시험기로 시험한다.

또한, 본 발명에 따른 제형은 즉시 방출에 적합하게 만들 수 있고, 즉시 방출용으로 사용될 때 특유한 잇점을 갖는다. 환상체 또는 피복층은 환자 또는 보호자가 다루는 동안 즉시 방출 코어 정제에 대한 보호를 제공한다. 약물층은 표면으로부터 매립 상태로 위치하여 환상체의 벽과 임의로 접촉한다. 코어 정제는 깨질 수 있지만, 손은 깨지지 않는 환상체에만 접촉한다. 코어 정제는 통상적인 "신속한 용해" 시스템의 단점이 없이 "신속한 용해" 특성을 갖도록 제제화될 수 있다. 약물은 "신속한 용해" 형태가 수분 동안 입에서 유지되기 때문에 침에 용해됨으로써 방출될 수 있다. 외부 환상체도 용해되나 수분에 민감하지 않도록 보다 느린 속도로 용해되도록 제제화될 수 있거나 또는 삼키거나 (정제를 삼킬 수 있는 사람에 의해) 또는 뱉을 수 있다. 방출된 약물의 용해는 바람직하게는 약 5분 미만, 보다 바람직하게는 약 2분 미만 내에 수행된다. 활성 성분의 용해 속도는 37℃에서 미국 약전 표준 장치 III 용해 유닛 또는 분당 50회 회전의 교반 속도에서 37℃에서 미국 약전 표준 장치 II 용해 유닛으로 시험한다. 제형은 액체의 동시 투여 없이 구강에서 신속한 용해에 적합하도록 제제화될 수 있다.

환상체에 의한 보호의 결과로서, 많은 활성 성분이 통상의 정제보다 더 많은 비율로 코어 정제 제제에 사용될 수 있다. 따라서, 코어 정제는 처리하기에 너무 약한 제형을 생성시키지 않으면서 매우 고농도의 활성 약물 물질을 포함할 수 있다. 즉시 방출 코어 정제는 바람직하게는 초붕해제를 포함한다. 즉시 방출 제제를 위한 다른 바람직한 부형제는 나트륨 사카린, 미정질 셀룰로스, 락토스 및 멘톨을 포함한다.

본 발명의 도구에서 잘 압착되는 것으로 밝혀진 즉시 방출 코어 정제 제제는 5부의 활성 성분, 20부의 크로스포비돈, 74부의 MicrocelLac(등록상표), 1부의 윤활제 및 0.4부의 멘톨을 포함한다.

코어 정제가 즉시 방출을 위해 제제화될 경우, 환상체는 오랫동안 경질 상태를 유지할 필요가 없기 때문에 연장 방출 제제의 환상체와 상이하게 제제화될 수 있다. 그러나, 환상체는 코어 정제보다 더 느리게 용해되도록 제제화될 것이다. 실시예 3에서 추가로 예시되는 바와 같이, 환상체는 초붕해제의 비율을 감소시키고, 임의로 압착가능 당과 같은 용해성이지만 비팽창성인 부형제를 대신 사용함으로써 즉시 방출 코어 제제를 개질시켜 제조할 수 있다.

본 발명에 따른 즉시 방출 제형은 수마트립탄 숙시네이트처럼 불쾌한 맛을 갖는 활성 제약 성분 투여에 유용하다. 맛 차폐를 달성하기 위한 한 방법은 코어 정제의 표면을 환상체 내에 매립형으로 존재시켜 혀와 코어 정제 사이의 접촉을 방지하는 것을 포함한다. 본 발명에 따른 즉시 방출 제형은 또한 약물의 설하 및 구강 투여에 유용하다. 설하 투여된 약물은 가능한 한 신속하게 제형으로부터 방출되는 것이 종종 바람직하다. 구강 투여는 또한 즉시 방출 제형을 통해 실시될 수 있다. 신속한 방출을 달성하기 위해서, 상기 제형은 높은 비율의 활성 성분을 포함하는 제제일 수 있다. 그러나, 높은 비율의 활성 성분은 많은 경우에 정제를 깨지기 쉽게 만들 것이다. 다른 단락에서 이미 개시했던 바와 같이, 환상체는 본 발명의 제형에서 깨지기 쉬운 코어 정제를 보호하여 이들이 약물의 설하 및 구강 투여에 우수하게 적합하다. 본 발명의 제형에서 설하 및 구강 투여에 바람직한 약물은 티자딘, 니트로글리세린, 이소소르비드 디니트레이트, 이소소르비드 모노니트레이트, 백신, 에르고타민 및 다른 항편두통 화합물, 로라제팜 및 다른 진정제, 비타민 B12 및 엽산 및 이들의 혼합물이다. 티자니딘의 제형은 실시예 3에서 추가로 예시된다.

즉시 방출 또는 설하 제형의 코어 정제로부터의 활성 물질의 방출 속도는 30분 내에 약 90%를 초과한다. 바람직하게는, 방출 속도는 15분 내에 약 85%를 초과한다. 활성 성분의 방출 속도는 37℃에서 미국 약전 표준 장치 III 용해 유닛 또는 분당 50회 회전의 교반 속도에서 37℃에서 미국 약전 표준 장치 II 용해 장치에서 측정한다.

또한, 코어 정제는 각각의 층이 동일하거나 상이한 약물을 포함하고 각각의 층이 약물을 동일하거나 상이한 속도로 방출하는 2층 정제일 수도 있다. 층 중 하나는 즉시 방출층이고, 다른 층은 느린 방출층일 수 있거나 두 층 모두 느린 방출층일 수 있다. 내부 정제는 중앙층이 지연된 후에 전달되는 약물인 3층 정제로 제제화될 수 있다. 2개의 외부층은 지연층이거나 동일하거나 상이한 방출 프로필을 갖는 동일하거나 상이한 약물을 포함하는 약물 전달층일 수 있다. 중간층은 다시 외부층과 비교하여 동일하거나 상이한 약물을 포함할 수 있고, 조절된 방출 또는 즉시 방출 특성을 가질 수 있다. 따라서, 각각 그의 요구되는 방출 속도에서 2종의 약물의 조절된 방출 및 제3 약물의 지연 방출 또는 지연 펄스를 가질 수 있다. 따라서 지금 설명하는 본 발명은 종래의 제형에서 언급되지 않은 매우 다양한 범위의 약물 전달 능력을 제공하고, 다른 공지의 전달 시스템의 성능을 개선시킨 것이다.

또한, 본 발명에 따른 제형은 약물 중 하나를 코어 정제에 위치시키고 다른 하나를 환상체에 위치시킴으로써 2종의 약물을 전달하도록 제제화될 수 있다. 이러한 배열에 의하면 너무 느리거나 너무 빠르게 방출되는 약물을 함유하는 제형의 일부, 즉 코어 정제 또는 환상 고리에 대한 제제 조절에 의해 각각의 활성 성분의 방출 속도를 독립적으로 조절할 수 있다. 또한, 상기 일부 중의 하나의 형태는 제제화의 조절없이 변화시킬 수 있다. 예를 들어, 분말 또는 과립형 물질은 보다 빠른 방출 속도 (표면적의 증가에 따름)를 달성하기 위해서 원형 단면보다 타원형 단면을 갖는 구조체로 코어 정제 주위에서 압착될 수 있다. 또한, 코어 정제는 표면을 증가시켜 방출 속도를 증가시키기 위해서 한 축면에서 다른 축면으로 연장하는 홀을 가질 수 있다. 방출 속도는 실시예 4에서 추가로 예시되는 바와 같이 홀의 직경의 변화를 통해 추가로 조절할 수 있다.

본 발명에 사용하기 위한 바람직한 약물 조합물은 레보도파/카르비도파, 아세트아미노펜/카페인, 아세트아미노펜/코데인, 아세트아미노펜/항히스타민제, 비타민 및 미네랄 조합물 및 항생제 조합물을 포함한다. 레보도파/카르비도파의 조합물이 특히 바람직하다. 실시예 5에서, 레보도파가 환상체의 히드로겔 매트릭스에 분산되고, 카르비도파가 직접 압착 부형제 믹스 및 초붕해제와 함께 코어 정제에 직접 압착되는 특히 바람직한 레보도파/카르비도파 제형이 예시된다.

조합 레보도파/카르비도파 약물 제형의 코어 정제로부터의 레보도파 물질의 방출 속도는 시간당 약 35 중량% 미만이다. 바람직하게는, 방출 속도는 시간당 약 3 내지 약 30 중량%, 보다 바람직하게는 약 6 내지 약 30%이다. 레보도파/카르비도파 조합 제형은 적어도 약 2 시간, 보다 바람직하게는 적어도 약 3 시간의 기간에 걸친 활성 물질의 방출에 적합하다. 활성 성분의 방출 속도는 분당 50회 회전의 교반 속도에서 37℃에서 0.1N HCl에서 미국 약전 표준 장치 II 용액 시험기로 측정한다.

비궤양성 부형제의 압착 환상체로 피복된 약물 함유 코어 정제를 포함하는 고체 제형은 본 발명의 제2 특징을 구성하는 신규한 도구 세트를 사용하여 제조할 수 있다.

도구 세트는 통상의 정제 프레스, 예를 들어 회전식 프레스 및 왕복식 프레스와 함께 또는 특수 고안되어 제작된 프레스와 함께 사용할 수 있다. 시판되는 회전식 프레스의 예는 Manesty Express 25, Kilian RUD 또는 RTS 시리즈 및 동급 장비이다. 시판되는 왕복식 프레스의 예는 Manesty F3 및 Stokes, Kilian and Key Industries에 의해 제조된 동급 장비이다.

도구 세트의 주요 부품은 원주형 펀치 및 환형부 (또는 보어)를 갖는 환상 펀치, 환상 펀치의 환형부 내에서 활주가능하게 맞물린 코어 막대 (코어 막대는 후진 위치와 연장 위치 사이에서 이동가능하고, 연장 위치에서 편향됨)를 포함하는 펀치 어셈블리이다. 원주형 펀치 및 펀치 어셈블리는 회전 또는 왕복 타정기의 다이 보어 내에 꼭 들어맞도록 하는 크기로 되며 성형된다.

도구 세트는 대향하는 상부 및 하부 펀치가 협력하여 분말 또는 과립형 물질을 다이 내에서 압착하는 통상의 단일 스테이션 정제 프레스와 함께 사용하기에 적합하다. 도 2를 참조하면, 단일 스테이션 프레스에는 다이 (16)을 수용하기 위한 개구부 및 다이를 제위치에 고정시키기 위한 결부된 고정 수단을 갖는 수평 다이 테이블 (15)이 제공된다. 상기 프레스용 다이는 통상적으로 표면으로부터 표면으로 연장하는 고연마된 벽 표면을 갖는 중앙에 위치한 보어 (17) 및 고정 수단에 맞물리게 하기 위한 주변 고정 홈 (18)을 갖는 편평한 대향 표면을 갖는다. 보어는 하부 펀치가 부분적으로 삽입될 때 압착되는 분말 또는 과립형 물질을 수용하기 위한 수용기로서 기능한다. 보어의 테두리에는 펀치를 보어 내로 안내하는 것을 돕기 위해 통상 둥근 홈이 형성되어 있다. 보어의 단면은 최종 정제의 단면 크기 및 형태를 결정한다. 물질의 양 및 압착압이 정제의 높이를 결정하다. 보어는 원통형일 수 있으나, 임의의 다른 형태일 수 있다.

운전시에, 보어는 물질로 충전되고, 상부 펀치는 보어 내로 삽입되고, 고압 하에서 물질을 압착하여 분말 또는 과립형 물질을 펀치의 압착 또는 접촉 표면 사이에서 정제로 압착시킨다.

보어의 벽과 상부 및 하부 펀치의 접촉 표면은 함께 최종 제품의 크기 및 표면 외형을 결정하는 주형을 규정한다. 최종 제품은 적절한 보어 형태 및 접촉면 외형의 선택에 의해 임의의 외부 외형을 가질 수 있다.

압착 후에, 상부 펀치는 끌어당겨지고, 하부 펀치는 전진하여 정제를 배출한다.

상부 및 하부 펀치는 독립적으로 작동하는 상부 및 하부 왕복 램 (19) 및 (20)에 의해 전진 및 후진한다. 통상적으로, 단일 펀치 프레스에도 개구부와 동축으로 존재하는 다이 테이블 아래에 고정 장착 지점 (21)이 제공된다.

단일 스테이션 프레스에서의 사용을 위해 개조된 본 발명의 도구 세트는 원주형 펀치 및 고리, 코어 막대 및 환상 펀치를 포함하는 펀치 어셈블리를 포함한다.

이제 도 3을 참조하면, 원주형 펀치 (22)는 통상적인 원주 형태일 수 있고, 정제 프레스의 상부 왕복 램 (19)에 고정시키기 위해 고정 수단, 예를 들어 고정 편평부 (23)이 제공된다.

원주형 펀치 (22)는 접촉면 (24)를 포함한다. 접촉면 (24)은 임의의 요구되는 외형, 예를 들어 표준 오목형, 깊은 오목형, 매우 깊은 오목형, 변형 볼 또는 편평부를 가질 수 있다. 바람직하게는, 접촉면 (24)의 외형은 경사진 가장자리를 가는 편평부이다.

또한, 매립형 코어를 갖는 본 발명의 제형 제조에 사용하기 위한 원주형 펀치는 도시한 바와 같이 접촉면 (24) 상에 중앙에 위치한 돌출부 (25)를 갖는다. 바람직하게는, 돌출부 (25)의 높이는 약 0.5 mm 내지 약 4 mm, 보다 바람직하게는 약 1.5 mm이다. 돌출부의 형태는 바람직하게는 원통형 또는 점점 가늘어지는 원통형이지만, 타원형, 타원체, 장타원형 또는 임의의 요구되는 다른 형태일 수 있다. 돌출부는 바람직하게는 원통형이고, 편평한 상승 표면 (26)을 갖는다. 돌출부 (25)의 직경은 바람직하게는 약 3 mm 내지 약 7 mm, 보다 바람직하게는 약 4.5 mm이다. 다른 실시 형태에서, 비궤양성의 제약 활성 성분을 투여하고자 할 때 사용하기에 특히 적합한 것은 돌출부 (25)가 존재하지 않는다.

펀치 어셈블리 (27)은 고리 (28), 고리 (28)에 활주가능하게 맞물린 코어 막대 (29) 및 코어 막대 (29)에 활주가능하게 맞물릴 수 있는 환상 펀치 (30)를 포함한다.

고리 (28)에는 다이 테이블 아래에 위치하는 고정 장착 지점 (21)에 장착하기 위해 그의 원주 주위에 장착 수단, 예를 들어 외부 쓰레드 (31)가 제공된다. 도시한 바와 같이, 설치시에 다이 테이블에 대해 고리 (28)의 먼 말단 (32)은 고정 장착 지점 (21)에 장착하기 위해 렌치에 의해 조이기 위한 죔 섹션 (임의의 6삭 단면으로 도시됨)을 갖는다. 설치시에 다이 테이블에 대해 고리 (28)의 근접 말단 (33)에서, 환형은 코어 막대 (29)를 수용하고 안내하기 위한 치수를 갖는다.

고리의 근접 말단으로 멀리 위치한 환형의 직경은 스프링 (35)과 같은 편향 수단에 대한 하우징 (34)을 제공하기 위해 코어 막대보다 실질적으로 크다. 스프링 (35)의 코일은 코어 막대를 감싼다. 코일 스프링 (35)이 바람직한 편향 수단이지만, 편향은 다른 수단, 예를 들어 Belleville 워셔 (washer)의 스택 또는 탄성 삽입체에 의해 달성할 수 있다.

스프링 (35) 또는 다른 편향 수단은 코어 막대 (29)에 고정된 유지 고리 (36)에 맞물린다. 유지 고리 (36)는 막대 내의 주변 홈 (37)과 맞물리게 클램핑하여 코어 막대에 고정될 수 있다. 유지 고리는 홈과 맞물리는 통상적인 C-클립일 수 있거나 또는 편향 수단이 편향력을 그에 대해 발휘할 수 있고 코어 막대의 장축에 평행한 방향으로 코어 막대 (29)에 대한 이동을 억제하는 클램프 또는 임의의 다른 구조체일 수 있다.

도시한 바와 같이, 환상 고정 볼트 (38)는 고리 (32)의 먼 말단에서 내부 쓰레드 (39)와 맞물린다. 고정 볼트 (38)를 통한 보어 (40)는 코어 막대 (29)의 축상 이동을 억제하기 위해 고리의 근접부에서 환형을 수용하여 연결하는 치수를 가진다. 고정 볼트 (38)는 또한 편향 수단을 유지하고 압착할 수 있다. 코어 막대 (29)는 고리가 고정 장착 지점 (21)에 설치될 때 다이 테이블의 방향으로 편향되고, 유지 고리 (36) 및 고정 볼트 (38)에 의해 고리 (32)와 활주가능하게 맞물리도록 유지된다. 막대 단부 (41)의 높이는 예를 들어 고정 장착 지점과 쓰레드로 맞물릴 때 고리를 회전시킴으로써 고정 장착 지점 (21)에 대해 고리 (32)를 전진 또는 후퇴시킴으로써 조정한다.

코어 막대 (29)의 직경은 그 길이를 따라 변할 수 있다. 막대 단부 (41)의 바람직한 직경은 약 0.5 mm 내지 약 10 mm, 보다 바람직하게는 약 4.5 mm이다. 그러나, 견뢰도를 위해 코어 막대는 보다 두꺼워야 하고, 그의 대부분의 길이 전반에 걸쳐 바람직하게는 약 4 mm 내지 약 12 mm, 보다 바람직하게는 약 9 mm이다. 막대는 단부에서의 작은 직경으로부터 몸체의 더 큰 직경에 이르기까지 점진적으로 가늘어질 수 있거나, 숄더 (42)에서 갑자기 변화될 수 있다.

코어 막대는 2 부분 구조체일 수 있다. 예를 들어, 코어 막대 단부 (41)는 그의 하부 말단에서 외부 쓰레드를, 코어 막대의 상부 말단에서 내부 쓰레드에 소켓을 제공함으로써, 또는 그 반대로 제공함으로써 코어 막대에 부착되도록 적합화될 수 있다. 2 부분 구조체는 코어 막대 단부가 손상되거나 상이한 형태의 코어 막대 단부가 요구될 경우 코어 막대 단부의 교체를 가능하게 한다. 코어 막대 단부는 임의의 요구되는 직경 또는 형태를 가질 수 있다.

펀치 어셈블리 (27)는 추가로 환상 펀치 (30)를 포함할 수 있다. 환상 펀치 (30)에는 하부 왕복 램 (20)에 부착하기 위한 수단, 예를 들어 고정 편평부 (43)이 제공된다. 환상 펀치 (30)를 통하는 보어 (44)는 코어 막대와 독립적으로 환상 펀치 (30)의 축상 이동을 허용하면서 코어 막대 (29)를 수용하여 둘러싸는 치수를 가진다. 환상 펀치 (30)를 통하는 보어는 코어 막대 상의 숄더 (42)와 맞물리기 위한 환상 플랜지 (45)를 제공하는 펀치의 길이를 따라 그 직경이 상이할 수 있다. 플랜지 (45)와 숄더 (42)의 맞물림은 환상 펀치 (30) 및 고리 (28)가 조작 및 설치 동안 서로에 대해 인접하는 것을 방지한다. 환상 펀치 접촉 표면 (46)은 압착 동안 분말 또는 과립형 물질을 가압한다. 접촉면 (46)은 임의의 요구되는 외형, 예를 들어 표준 오목형, 깊은 오목형, 매우 깊은 오목형, 변형 볼 또는 편평부를 가질 수 있다. 바람직하게는 접촉면 (46)은 최종 정제의 배출을 용이하게 하기 위해 경사진 가장자리를 갖는 편평부이다.

원주형 펀치, 환상 펀치, 코어 막대 및 고리는 바람직하게는 금속, 보다 바람직하게는 강, 가장 바람직하게는 스테인레스강으로 제조된다.

매립형 코어 정제를 갖는 최종 제형에서 제1 공극 (13)의 깊이 (도 1)는 돌출부 (25)의 높이에 의해 결정된다. 제2 공극 (14)의 깊이는 충전 깊이, 코어 막대 상의 편향의 강도, 물질의 압착성 및 코어 정제의 두께에 의해 결정된다. 상기 파라미터는 제1 공극 (13)의 깊이와 적절하게 균형잡힌, 제2 공극 (14)의 깊이를 조절하기 위해 통상의 실험에 의해 조정할 수 있다.

제2 제형 실시 형태에서, 코어 정제의 대향 표면 (3) 및 (4)의 어느 하나 또는 둘 모두는 환상체 (2)의 환상 면 (6) 및 (7)과 같은 높이이다. 이 다른 실시 형태는 상기한 바와 같지만 돌출부 (25)가 존재하지 않는 원주형 펀치를 사용하여 제조할 수 있다. 표면 (3)은 일반적으로 원주형 펀치가 편평한 접촉면을 가질 경우 환상 면 (6)과 같은 높이일 것이다. 대향 표면 (4)가 환상 면 (7)과 높이가 같은 지의 여부는 충전 깊이, 분말 또는 과립형 물질의 압착성 및 코어 정제의 두께에 의해 결정될 것이고, 이들 인자는 표면 (4)가 환상 면 (7)에 대해 요구되는 거리로 매립 상태로 들어가는 제형을 생성시키기 위해 통상적인 실험에 의해 조정할 수 있다.

본 발명 및 도구 세트의 운전을 추가로 예시하기 위해서, 운전 싸이클을 이하에서 설명한다. 운전 사이클은 본 발명의 제3 특징을 구성하는 공정에서 구현된다.

운전 사이클은 먼저 단일 스테이션 프레스에서 예시된다. 사이클은 이전 사이클에서 형성된 정제의 배출 후에 발생하는 제1 작용으로 시작한다. 도 4a를 참조하면, 공급 슈 (shoe) (47)은 다이 보어 상에서 측면으로 이동하고, 반면 환상 펀치 (30)은 접촉 표면 (46)이 다이의 상부 표면과 실질적으로 같은 높이가 되도록 전진 위치로 존재한다. 이때, 공급 슈는 환상 펀치의 상부로부터 정제가 수집되는 수용기로 연결되는 슈트 (chute)를 향해 최종 정제를 스위핑한다. 환상 펀치 (30)은 후진하고, 코어 막대 (29)의 단부 (41)는 다이 표면과 같은 높이로 유지된다 (도 4b). 환상 펀치의 후진은 분말 또는 과립형 물질의 입자가 중력 및(또는) 압력 차이에 의해 공급 슈로부터 그 내부로 공급되는 환상 공극을 형성시킨다. 공극이 일단 충전되면, 공급 슈는 다이 보어로부터 멀리 이동시킨다.

예비 압착된 코어 정제 (1)은 Kilian RUD 프레스와 같은 압착 코팅을 갖는 정제를 제조하기 위한 임의의 통상의 장치를 사용하여 코어 막대 상부에 위치시킨다 (도 4c). 상기 위치 설정 수단은 본 발명의 일부를 구성하는 것이 아니며 명료하게 하기 위하여 생략하였다.

원주형 펀치 (22)는 상부 왕복 램 (19)에 의해 전진된다 (도 4d). 원주형 펀치 (22)가 보어에 접근함에 따라 돌출부 (25)의 상승 표면 (26)은 코어 정제 (1) 상에 압착된다. 원주형 펀치 (22)가 보어 (17)로 들어가면 코어 정제 (1)는 코어 막대 (29) 상에 가해지는 편향력에 대하여 돌출부에 의해 보어 내로 밀어내어진다. 원주형 펀치 (22)의 다이 보어 내로의 계속적인 이동에 의해 분말 또는 과립형 물질이 코어 정제 주위의 환상체로 압착된다. 강력한 압착력이 코어 정제의 파괴 없이 분말 또는 과립형 물질 상에 가해질 수 있는데, 이는 분말 또는 과립형 물질이 완전히 압착되기 전에 코어 정제가 보어 내로 이동하기 때문이다.

당 업계의 숙련자라면 돌출부 (25)가 연장된 위치를 향하여 편향된 원주형 펀치 내의 코어 막대로 대체될 수 있어 코어 막대의 단부가 압착 동안 코어 정제 (1)에 대하여 압착된다는 것을 또한 알 수 있을 것이다. 이러한 원주형 펀치용 코어 막대는 프레스 상의 고정 장착 지점에 반드시 부착될 필요는 없다. 이는 코어 막대 (29)보다 더욱 큰 힘으로 편향되어 원주형 펀치에 의해 가해지는 압력이 코어 막대의 저항성에 대하여 코어 정제를 보어 내로 밀어내게 된다.

분말 또는 과립형 물질을 압착한 후 원주형 펀치를 철수한다. 동시에 또는 후속적으로 원주형 펀치 (30)는 하부 왕복 램 (20)에 의해 접촉면 (46)이 실질적으로 다이의 상부 표면과 같은 높이가 되어 다이 위의 완성 정제를 상승시키도록 하는 지점으로 전진되는데, 여기서 상기는 후속 운전 사이클에서 다이 테이블로부터 스위핑될 수 있다 (도 4e). 한편, 코어 막대는 다이 표면과 같은 높이의 그의 원래 지점으로 다시 편향된다.

도구 세트는 회전형 정제 프레스에서 사용하기에 우수하게 개조된다. 원주형 펀치의 단면 치수 및 형태와, 돌출부 (존재할 경우)의 치수 및 형태는 왕복 정제 프레스에서의 사용을 위하여 개조된 펀치에서와 동일하다. 도구 세트의 다른 치수는 일반적으로 특정 타정 프레스의 치수 및 배치에 의해 지시된다. 이러한 치수는 당 업계의 숙련자에 의해 손쉽게 결정될 수 있다. 환형 펀치의 단면 치수 및 형태와 코어 막대의 치수 및 형태는 왕복 정제 프레스에서의 사용을 위하여 개조된 펀치에서와 동일한데, 다른 치수도 특정 타정 프레스의 치수 및 배치에 의해 지시될 수 있다. 이러한 치수는 당 업계의 숙련자에 의해 손쉽게 결정될 수 있다. 또한 펀치는, 이하에서 참고로 인용된 특허에서 예시된 것과 같은, 다이 보어의 축을 따라 이동을 조절하는 캠 및 롤러를 맞물리게 하기 위한 접촉 표면에 대하여 멀리 있는 말단에서 통상의 베어링 표면을 포함한다.

회전식 기계에서 사용하기 위한 환형 펀치에 있어서, 코어 막대 편향 수단은 바람직하게는 환형 펀치 내에 수용되며 나사 세트와 같은 코어 막대의 연장 및/또는 편향 정도의 조절을 위한 수단 또는 유사한 장치를 포함한다.

통상적인 회전식 정제 프레스가 당 업계에 잘 알려져 있다. 일부 회전식 프레스 및 그와 관련된 개량체가 미국 특허 제5,462,427호, 동 제5,234,646호, 동 제5,256,046호 및 동 제5,635,223호에 기술되어 있는데, 상기 특허는 본 명세서에 그의 전체 내용을 참조 인용한다. 회전식 프레스에는 수직축 주위를 회전하는 이동 다이 테이블이 있다. 다이 테이블 위 및 아래에는 다이 테이블과 동시에 회전하는 상부 및 하부 펀치 캐리어가 장착되어 있다. 펀치 캐리어는 일반적으로 다이 테이블과 직경이 대략 동일한 드럼형 구조체일 수 있거나 더욱 작은 직경의 고리로부터 바깥쪽으로 연장하는 팔 (arm)을 가질 수 있다. 펀치 캐리어에는 그의 원주 주위 또는 암의 말단을 통하여 일정 간격의 복수개의 수직 홀 또는 슬롯이 제공되어 있다. 프레스가 운전중일 경우 펀치는 각각의 슬롯 내로 삽입되며 그의 접촉면은 다이 테이블을 향하고 있다. 각각의 펀치에는 접촉면의 대향 말단에 베어링 수단이 있다. 베어링 수단은 운전 사이클 동안 각각의 펀치의 수직 운동을 조절하는 정적 캠 및 롤러가 맞물려져 있다. 캠 및 롤러는 운전 사이클에 있어서 하부 펀치가 다이 내로 삽입되는 동안 분말 또는 과립형 물질이 다이 내로 공급되도록 배열된다. 압력이 분말 또는 과립형 물질에 인가되어 압착체를 생성한다. 압착 후 하나 이상의 펀치가 다이로부터 옮겨지며 제형이 방출된다. 회전식 프레스는 고부피의 생성에 특히 적합한데, 이는 회전식 프레스가 일반적으로 동시에 운전되는 다수의 펀치 및 다이 세트를 포함하기 때문이다.

이제 회전식 프레스에서의 사용을 위하여 개조된 본 발명의 도구 세트를 사용한 운전 사이클을 설명한다. 다이 테이블이 회전함에 따라 다이 중 하나가 충전 슈 또는 힘 공급기 아래를 통과한다. 다이가 상기 슈 또는 공급기 아래를 통과하고 있는 동안 환형 펀치는 캠에 의해 끌어당겨진다. 코어 막대는 연장된 위치로 상부 다이면까지 남아있다. 환형 펀치의 끌어당김에 의해 남겨지는 환형 공간은 분말 또는 과립으로 충전된다. 다음 스테이션에서 코어 정제는 Kilian RUD와 같은 "프레스 코트" 기계에서 사용되는 것과 같은 통상적인 수단에 의해 코어 막대의 단부 상으로 삽입된다. 코어 정제는 임의의 방법에 의해 코어 막대 말단에 위치화될 수 있다. 추가의 회전시 다이는 압착 스테이션으로 가게 되는데, 여기서 돌출부가 있거나 없는 원주형 펀치는 아래쪽으로 이동하며 코어 정제를 분말 또는 과립형 물질 층으로 밀어낸다. 원주형 펀치의 힘은 편향에 대하여 코어 막대를 후진시키며 분말 또는 과립형 물질은 코어 정제 주위의 환형으로 압착된다. 제형 제품에 있어서, 하나의 매립부는 돌출부의 높이에 의해 규정되며, 다른 하나의 매립부는 편향 강도, 충전 깊이, 분말 또는 과립형 물질의 양립성 및 코어 정제의 두께와 같은 인자의 조합에 의해 규정된다. 분말의 압착 후 다이를 추가로 회전시키는데, 여기서 원주형 펀치는 다이로부터 끌어당겨진다. 동시에 또는 후속적으로 환형 펀치는 그가 다이면에 도달할때까지 상승된다. 편향으로 인하여 코어 막대가 동시에 상승한다. 정제를 배출 부품에 의해 다이로부터 스위핑하고 수집한다.

본 발명에 따른 고체 제형의 제조를 위한 도구 세트 및 공정의 설명에 있어서 "상부" 및 "하부" 부품을 참고로 하였지만 부품들의 특수한 관련성은 그가 사용되는 프레스의 디자인 및 제작에 의해 결정된다. "상부" 및 "하부"라는 용어의 사용은 본 발명을 부품의 수직 배열에 한정하려는 것이 아니다.

본 발명을 특정의 바람직한 실시 형태를 참고로 하여 설명하였는데, 이제 본 발명을 하기 실시예로 추가로 예시한다.

실시예 1

즉시 방출형 알렌드론산 일나트륨 정제

본 실시예에서는 본 발명의 고체 제약 제형 ("보호된 정제")의 투여시 인간 대상에 있어서의 알렌드론산 나트륨의 흡수율 및 흡수 정도의 측정을 위하여 고안한 연구가 요약되어 있다.

재료 및 방법

보호된 정제를 하기와 같이 제조하였다:

정제 코어: 85.4 g의 알렌드로네이트 3수화물 (TEVA Assia Ltd. ) 및 2.6 g의 자일리톨 (Danisco Sweeteners OY)을 Diosna (모델 P1/6) 제립기에서 3분 동안 20 g의 물로 과립화하였다. 과립을 40℃에서 1시간 동안 유동층 건조기에서 건조시키고 0.8 mm 스크린을 통하여 미분화하였다. 과립을 11 g의 크로스포비돈 NF (BASF Pharma)와 5분 동안 블렌딩하였다. 1 그램의 스테아르산마그네슘 NF/EP (Mallinkrodt Inc.)를 첨가하고 과립을 추가의 0.5분 동안 더 블렌딩하였다. 5 mm의 편평한 경사형 펀치가 장착된 Manesty F3 단일 펀치 타정기를 사용하여 블렌드를 압착하였다. 정제의 중량은 94.9 mg ± 1.0% RSD이었다. 코어 정제의 경도는 3-6 kP이었다.

보호된 정제: 94 그램의 압착성 수크로스 (Nu-Tab^TM, DMV International) 및 5 그램의 미정질 셀룰로스 (Avicel^TM pH102, FMC International)의 혼합물을 5분 동안 블렌딩하였다. 1 그램의 스테아르산마그네슘 (NF/EP, Mallinkrodt Inc.)을 첨가하고 이 혼합물을 추가의 0.5분 동안 블렌딩하였다.

Manesty f3 단일 펀치 타정기에 스프링-편향성의 원주형 펀치 및 본 발명에 따라 제작한 펀치 어셈블리를 장착하였다. 코어 막대를 5 mm의 원형 코어 정제를 위하여 고안하고 외부 정제를 위한 다이 및 펀치는 원형이며 직경이 9 mm이고 편평한 경사형인 고체의 제약 제형을 생성하도록 고안하였다. 상부 펀치에는 직경이 4.5 mm이며 높이가 1.2 mm인 돌출부가 있다. 정제 프레스를 운전하고 보호된 정제를 생성하였다. 정제의 중량은 474 mg ± 0.62% RSD이며 보호된 정제의 경도는 12-15 kP이었다. 알렌드론산으로 표현되는 알렌드로네이트 3수화물의 함량은 66.8 mg ± 1.38% RSD이었다 (82.4 mg의 알렌드로네이트 3수화물은 70 mg의 알렌드론산과 동등함).

약물을 포함하는 내부 정제를 환상체의 표면으로부터 약 1 mm 후진시켰다.

약물 동력학적 연구

십이명 (12)의 인간 지원자를 포함하는 임상 시험을 수행하여 70 mg의 알렌드로네이트를 포함하는 본 발명의 고체 제형의 약물 동력학적 특성을 입증하였다. 본 발명의 고체 제형의 약물 동력학적 특성을 시판되는 종래 기술의 Fosalan^TM 정제 (Merck, Sharpe & Dohme)의 것과 비교하였다.

방법

본 연구는 단식 상태 하에서 랜덤화된 개봉-라벨의 2회의 처리, 2번의 기간, 2회 연속의 교차 디자인이었다. 18-55세의 열두명 (12)의 건강한 성인 남성 지원자가 본 연구의 대상이었다.

본 연구를 각각의 지속 시간이 36시간인 제1 및 제2 연구 기간으로 나누었는데, 연구 기간 사이에는 14일의 "와시-아웃 (wash-out)" 기간이 있었다. 두 연구 기간을 완료한 모든 대상을 본 분석에 포함시켰다. 대상을 랜덤하게 두 군에 할당하였다. 하나의 군에는 제1 기간 동안 보호된 정제를 통하여 알렌드로네이트를 투여하고 제2 기간에 대조 Fosalan을 투여하였다. 두번째 군에 대한 투여 순서는 반대로 하였다.

두 기간 모두에 있어서 알렌드로네이트를 단식 상태에서 투여하였다. 표준식을 투여 후 4시간에 제공하였다. 간식을 두 연구 기간 모두에 있어서 모든 대상에게 동일한 표준 예정 시간에 제공하였다. 물은 무제한으로 제공하였다. 또한 대상은 각각의 연구 기간 동안 규칙적인 간격으로 200 ml 이상의 물을 마실 것을 장려하였다.

알렌드로네이트의 생체 이용률은 시험 및 대조 정제의 경구 섭취 후 36시간에 걸쳐 소변으로 배출되는 알렌드로네이트의 누적 수준 (이하, "Ae_0-36)을 측정함으로써 결정하였다. 초기 (t=0) 소변 샘플을 투여 직후 채취하였다. 소변 샘플을 36시간의 시험 기간에 걸쳐 11회의 규칙적인 정기적 시간 지점에서 채취하였다. 입증된 HPLC-FLR 분석법을 사용하여 모든 소변 샘플에 있어서 알렌드로네이트를 분석하였다.

결과

소변 샘플의 분석으로부터 수득된 주요한 약물 동력학적 파라미터를 표 1에 모아 놓았다.

약물 동력학적 파라미터

	보호된 정제를 통한 투여			Fosalan (대조)을 통한 투여
파라미터	평균	±SD	CV(%)	평균	±SD	CV(%)
Ae_0-36(μg)	113.6	77.2	67.9	102.6	36.8	36.8
R_max(μg/h)	37.9	19.9	51.5	31.7	11.8	38.3
T_max(h)	1.4	0.9	---	1.4	0. 9	---

본 발명에 따른 제형의 약물 동력학적 파라미터를 종래 기술의 제형의 약물 동력학적 파라미터와 비교한 것을 표 2에 제공하였다.

보호된 정제와 종래 기술의 약물 동력학적 특성의 비교

	Ae_0-36 (mg)	R_max (mg/h)
기하학적 평균의 비	0.99	1.12
90%의 기하학적 C.I.	75.31 % 내지 128.79%	93.98% 내지 135. 01%
대상내 C. V.	37.48%	24.85%

표 1 및 2와 도 5를 참조하면, 본 발명의 고체 제형을 통하여 투여된 알렌드로네이트가 Fosalan을 통한 투여와 본질적으로 동일한 약물 동력학적 결과를 준다는 것을 알 수 있다. 36시간에 걸쳐 소변 내로 배출된 알렌드로네이트의 총량은 두 처리에 있어서 본질적으로 동일하며 최대 배출 속도 (약물의 혈장 수준의 약물 동력학적 연구에 있어서 C_max에 필적함)도 유사하다.

소변 내로의 배출 프로필은 모든 대상에 있어서, 그리고 두 처리 모두에 있어서 유사하였다. 대부분의 대상은 1시간 내지 2시간 사이의 최대 배출 속도 (R_max)를 가진다. 대상 중 5명에 있어서 R_max는 이들이 Fosalan을 복용할 경우 투여 후 1시간보다 더 일찍 나타났다. 대상 중 4명은 이들이 보호된 정제를 복용할 경우 1시간 미만에서 R_max를 경험하였다. 대상 중 1명은 그가 Fosalan을 복용할 경우 세번째 시간에서 R_max를 가지며, 반면 대상 중 2명은 이들이 보호된 정제를 복용할 경우 세번째 시간에서 R_max를 가졌다.

알렌드로네이트의 총 배출량은 Fosalan을 투여했을 경우 36.9 μg 내지 158.6 μg 이었으며, 본 발명의 고체 경구 제형을 투여했을 경우 30.1 μg 내지 284.4 μg 이었다. 단지 2명의 대상에 있어서 두 처리 사이의 알렌드로네이트의 총 배출량이 2배보다 크게 차이가 났다. 다른 대상은 알렌드로네이트를 어떻게 투여했는지에는 상관없이 매우 낮은 양의 알렌드로네이트를 배출하였다.

본 발명의 신규한 고체 제형을 통하여 투여된 알렌드로네이트의 생체 이용률은 종래 기술의 제형에 의해 투여된 알렌드로네이트의 생체 이용률과 동등하다. 그러나 종래 기술의 제형은 식도 및 위의 점막과의 알렌드로네이트의 접촉에 대한 보호를 전혀 제공하지 않으며, 반면 본 발명의 생물학적 등가체인 신규한 제형은 이러한 보호를 제공한다.

약물 방출 프로필

37℃에서 USP 장치 III 용해 유닛 (Hanson B-3) 유닛에서 용해도를 측정하였다. 5, 10, 15 및 30분에 취해진 샘플의 알렌드로네이트 함량을 굴절율 탐지법을 사용하여 음이온 컬럼 상에서 HPLC로 측정하였다. 용해도 결과를 표 3에서 보고한다.

시간 (m)	누적 방출률
5	48
10	70
15	85
30	98

외피는 용해되는 데에 1시간보다 많이 걸렸다.

정제를 인간 약물 동력학 연구에서 시험하였는데, 구매가능한 알렌드로네이트 (70 mg)와 생물학적 등가체인 것으로 밝혀졌다.

실시예 2

방출이 연장된 (0차 방출) 옥시부티닌 정제

환형의 코팅 정제는 연장된 조절 방출에 있어서, 특히 장기간에 걸쳐 0차수의 방출에 가까운 것이 필요할 경우 유일무이하게 적당하다. 약물은 전달 시스템의 노출된 축 표면을 통하여 전달된다. 이러한 면은 약물 전달 동안 일정한 단면을 유지함으로써 일정한 약물 방출 속도의 달성을 돕는다.

A. 내부 정제

옥시부티닌 (50 g)을 Zanchetta Rotolab^TM 원 포트 제립기 (one pot granulator)에서 무수 락토스 (50 g)와 혼합하였다. 과립화 용액인 5% (w/w)의 히드록시프로필셀룰로스 (Klucel^TM LF, 21 ml)를 500 rpm에서 교반하면서 첨가하여 완전한 혼합을 달성하였다. 약 20분 동안 기체 스트리핑 (stripping)하면서 45-50℃에서 원 포트 제립기에서 과립을 건조시켰다. 과립을 1143 ㎛의 스크린 크기를 사용하여 Quadro Comil^TM 제분기에서 미분화하였다.

옥시부티닌 과립 (27.6 g)을 히드록시프로필메틸셀룰로스 (HPMC, Methocel^TM K15M, 19 g), 및 압착성 수크로스 (Nu-Tab^TM, 52.4 g)와 혼합시켰다. 스테아르산마그네슘 1 g을 혼합하면서 첨가하였다. 6 mm의 편평한 경사형 펀치를 사용하여 Manesty f3 단일 펀치 타정기 상에서 블렌드를 정제로 압착시켜 중량이 약 110 mg이며 경도가 4 Kp인 정제를 제조하였다.

B. 원통형 표면 상에서의 비용해 외피

폴리에틸렌 글리콜 (PEG 4000)을 미분화하고 500 ㎛ 스크린에 통과시켰다. 미분화 PEG 4000 (24 g)을 폴리비닐피롤리돈 (Povidone^TM, PVP K-30, 5 g), 및 에틸셀룰로스 (Ethocel^TM 7 cps, 71 g)와 3분 동안 혼합시켰다. 스테아르산마그네슘 (1 g)을 첨가하고 블렌드를 추가의 0.5분 동안 혼합시켰다. 상기에서 생성한 내부 코어를, 전술한 상기 블렌드 및 9 mm의 외부 원통형 스프링이 로딩된 코어 막대 세공법을 사용하여 외피 내에서 압착하였다. 코어 막대의 직경은 4.5 mm이었다. 상부 펀치에는 높이가 1.2 mm이며 그의 상부 표면에서 직경이 5 mm에서 점차 가늘어져 4.5 mm가 되는 돌출부가 있다. 노출된 축면이 후퇴된 최종 생성물인 환형 고리 코팅 정제는 9 mm의 외부 직경, 350 mg의 총 중량을 가지며 15 mg의 옥시부티닌을 포함한다 (제제 A).

C. 약물 방출 프로필

실시예 1의 전달 시스템으로부터의 옥시부티닌의 약물 방출 프로필을 37℃, 50 rpm에서 pH가 6.8인 포스페이트 완충제 900 ml을 사용하여 USP 장치 II 용해도 시험기에서 시험하였다. 샘플의 옥시부티닌 함량을 UV 검출로 HPLC 방법에 의해 측정하였다. 그 결과를 이하의 표 4에 보고하며 도 6에 그래프로 제시하였다.

시간 (h)	누적 방출률
1	1.7
2	4.9
4	20.0
6	41.8
8	58.3
10	75.1
14	79.0
16	79.1
18	79.5

D. 내부 정제 제제의 변화에 의한 방출의 조절

내부 정제의 제조를 위한 상기 절차를, 30 g의 Methocel^TM K15M 및 41.4 g의 Nu-Tab^TM을 사용하여 반복함으로써 겔 형성 HPMC의 함량을 상승시키고 용해 수크로스의 함량을 저하시켰다 (제제 B). 용해도 실험의 결과를 이하의 표 5에 보고하며 도 7에 도시하였다.

시간 (h)	누적 방출률
1	0.8
2	3.4
4	11.8
6	29.1
8	47. 5
10	59.8
12	68.8
14	76.2
16	79.8
18	82.0

처음의 10시간 내에서의 현저한 약물 방출 감속이 관찰되었다.

E. 외피의 제제의 변화에 의한 방출 조절

제제 B의 제조 절차를, 14 g의 PEG 4000 및 81 g의 Ethocel^TM을 포함하는 외피를 이용하여 반복하였다 (제제 C). 용해도 시험의 결과를 이하의 표 6에 예시하며 도 8에서 그래프로 도시하였다.

시간 (h)	누적 방출률
1	0.6
2	1.2
4	7.6
6	20.5
8	30.5
10	39.6
12	46.1
14	51.5
16	55.5
18	58.0

또한 약물 방출 속도의 현저한 변화가 관찰되었는데, 이는 내부 코어 정제 또는 외부의 환상체의 제제의 변화가 활성 약물 물질의 방출 속도를 결정할 수 있음을 입증하는 것이다.

실시예 3

설하 전달용의 급속 용해 티자니딘 정제

설하 정제를 티자니딘 (2 mg)을 포함하는 급속 붕해 제제의 내부 코어 및 보호 부형제의 외부의 환형 고리로 형성시켰다.

A. 내부 정제

티자니딘 히드로클로라이드 (4.5부) 및 크로스포비돈 (20부)를 2분 동안 혼합함으로써 내부 코어를 제조하였다. 소듐 사카린 (0.5부), MicrocelLac100^TM (73.6부), 및 멘톨 (0.4부)을 첨가하고 혼합을 3분 동안 더 계속하였다. 스테아르산마그네슘 (1부)을 첨가하고 혼합을 0.5분 동안 계속하였다. 혼합물을 5 mm의 편평한 경사형 펀치가 장착된 Manesty f3 정제 프레스 상에서 압착하였다. 형성된 정제는 각각 직경이 5 mm이고 중량이 45 mg이며, 두께가 약 2 mm이고 경도가 1-3.5 Kp이었다.

B. 용해 외피

외부의 환형 고리를 Nu-Tab^TM (48.5부), MicrocelLac100^TM (미정질 셀룰로스와 직접 압착용의 시판 락토스의 25: 75 혼합물, 45부), 소듐 사카린 (0.5부) 및 크로스포비돈 (5부)을 5분 동안 혼합함으로써 외부의 환형 고리를 제조하였다. 스테아르산마그네슘 (1부)를 첨가하고 혼합을 0.5분 동안 계속하였다. 혼합물을 전술한 스프링 로딩 코어 막대 툴링이 장착된 Manesty f3 정제 프레스 상에서 압착하였다. 정제의 전체 중량은 290 mg이고, 외부 직경은 9 mm이며, 정제의 높이는 약 4.5 mm이고 경도는 5-9 Kp이었다.

C. 약물 방출 프로필

정제에 있어서 4분 이내에 3 ml의 물에서의 내부 정제의 총 붕해도, 및 USP 장치 II 용해 시스템에서 37℃ 및 50 rpm에서 15분 내에 450 ml의 물에서 티자니딘이 85% 이상 용해되는 것을 시험하였다. 외피는 약 15분 후에 용해된다.

실시예 4

상이한 속도에서의 두 약물의 방출

상이한 약물을 포함하며 이 약물을 전적으로 상이한 방출 프로필로 방출하도록 환상체 및 코어 정제를 제제화할 수 있다. 방출 속도는 코어 정제 및 환형 고리의 제제과 그의 기하학적 특성에 의해 조절할 수 있다. 이러한 경우에 있어서 본 발명자들은 원통형 정제 또는 타원형의 내부 정제 주위의 환형 고리로서 타원형 정제를 사용하여 내부의 환상체로부터의 레보도파의 방출을 조절하면서 코어 정제 중 즉시 방출 프로필의 카르비도파를 제제화하였다. 원통형 또는 타원형의 내부 코어 그 자체는 그들 각각에 원통형 홀이 있는 중공형이다.

A. 내부 정제

카르비도파 (160 g)를 Diosna p1/6 제립기에서 예비체질한 (500 ㎛ 스크린) 자일리톨 (40 g)과 혼합하였다. 과립화 용액으로 물 (45 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 500 rpm에서 5분 동안 과립화하고 800 rpm에서 1.5분 동안 더 덩어리화하였다. 과립을 실온에서 밤새 공기 건조시키고 이어서 여전히 습윤되어 있는 동안 1.6 mm 스크린을 통하여 미분화하였다. 미분화 과립을 유동층에서 40℃에서 30분 동안 건조시키고 이어서 0.8 mm 스크린을 통하여 미분화하였다. 이 과립 56.3 g을 크로스포비돈 (10 g) 및 MicrocelLac100^TM (32.7 g)과 3분 동안 혼합시켰다. 스테아르산마그네슘 (1 g)을 블렌드에 첨가하고 이를 0.5분 동안 더 혼합시켰다. 블렌드를 3개의 상이한 코어 막대 펀치를 사용하여 Manesty f3 단일 펀치 타정기에서 압착시켜 하기 치수의 중공 원통을 제조하였다:

제제 D: 원통형 외부 직경 7.5 mm, 내부 직경 2.5 mm

제제 E: 원통형 외부 직경 7.0 mm, 내부 직경 4.6 mm

제제 F: 타원형의 외부 직경 12 x 6 mm, 내부 직경 3 mm.

각각의 정제는 54 mg의 카르비도파를 포함한다.

B. 타원형의 비용해 외피를 포함하는 약물

500 rpm에서 5분 동안 레보도파 (150 g)를 자일리톨 (75 g) 및 히드록시프로필셀룰로스 (Klucel^TM LF, 25 g)와 혼합시켰다. 에탄올 (50 ml)을 서서히 첨가하고 1.5분에 걸쳐 500 rpm에서 과립을 형성시켰다. 과립을 실온에서 밤새 공기 건조시키고 0.8 mm 스크린을 통하여 미분화하였다.

레보도파 과립 (44.4 g)을 에틸셀룰로스 (Ethocel^TM 7 cps, 30 g) 및 Cellactose 80^TM (25:75의 분말화 셀룰로스 : 직접 압착용 락토스의 혼합물, 24.6 g)을 3분 동안 혼합시켰다. 스테아르산마그네슘 (1 g)을 첨가하고 블렌드를 추가의 0.5분 동안 혼합하였다.

치수가 17.6 x 8.8 mm이며 내부 코어 막대의 직경이 5 mm인 전술한 바와 같은 타원형 스프링 로딩 코어 막대 펀치 및 직경이 5 mm에서 그의 1.8 mm의 높이에서 4.5 mm로 점차 가늘어지는 돌출부를 가지는 상부 펀치를 사용하여 방사상 표면 상에서 타원형 외피 코어에 이전에 형성시킨 내부 정제, 제제 D, E 및 F를 압착하였다. 각각의 정제의 총 중량은 750 mg이며 각각은 200 mg의 레보도파를 포함한다.

C. 약물 방출 프로필

용해는 50 rpm에서 USP 장치 II 용해도 시험기에서 37℃에서 0.1N의 HC1 (900 ml)에서 실시하였으며 각각의 샘플의 레보도파 및 카르비도파의 농도는 HPLC로 측정하였다. 용해도 시험의 결과를 표 7, 8 및 9에 제공하며 도 9, 10 및 11에 도시하였다.

제제 D에 있어서의 용해도 결과

	누적 방출률
시간 (h)	레보도파 (%)	카르비도파 (%)
0.5	21	71
1	33	87
2	50	105
3	62
4	70
6	81
8	94

제제 E에 있어서의 용해도 결과

	누적 방출률
시간 (h)	레보도파 (%)	카르비도파 (%)
0.5	27	102
1	43
2	63
3	76
4	85
6	94
8	101

제제 F에 있어서의 용해도 결과

	누적 방출률
시간 (h)	레보도파 (%)	카르비도파 (%)
0.5	26	72
1	40	95
2	61	103
3	72
4	88
6	93
8	99

이와 같이 방출 프로필이 전적으로 상이한 두 약물은 각각의 약물의 방출 속도를 독립적으로 조절하면서 전달될 수 있다. 이러한 조절은 제제를 변화시킬 필요 없이 코어 정제를 성형하고 크기에 따라 분류함으로써, 예를 들어 코어 정제에 소정의 크기 또는 형태의 홀을 제공함으로써 달성될 수 있음을 알아야 한다.

실시예 5

맛 은폐용의 환형의 코팅 정제

A. 내부 정제

수마트립탄 숙시네이트 (70부)를 물 (20부)에서 미정질 셀룰로스 (Avicel^TM PH 101, 80부)와 함께 과립화한다. 과립을 유동층 건조기에서 40-50℃에서 30분 동안 건조시키고 후속적으로 0.8 mm 스크린을 통하여 미분화한다. 과립 (75부)을 무수 락토스 (9부), 미정질 셀룰로스 (Avicel^TM PH101, 10부) 및 크로스카르멜로스 소듐 (AC-DI-SOL^TM, 5부)와 3분 동안 혼합시킨다. 스테아르산마그네슘 (1 g)을 첨가하고 블렌드를 추가의 0.5분 동안 혼합시켰다. 6 mm의 편평한 경사형 펀치를 사용하여 Manesty f3 단일 펀치 타정기 상에서 정제를 압착한다. 정제의 중량은 100 mg이며 25 mg 수마트립탄 동등물을 포함한다.

B. 용해 외피

압착성 수크로스 (Nu-Tab^TM, 94 g), 미정질 셀룰로스 (Avicel^TMPH102, 5 g), 및 멘톨 (1 g)의 혼합물을 5분 동안 블렌딩한다. 스테아르산마그네슘 (1 g)을 첨가하고 이 혼합물을 추가의 0.5분 동안 블렌딩한다.

상기 실시예 4에서 기술한 내부 코어, 및 전술한 9 mm 외부 원통형 스프링 로딩 코어 막대 툴을 사용하여 정제를 형성시킨다. 수득된 정제는 축면이 비코팅되어 있으며 표면으로부터 후퇴되어 있으며 외부 직경이 9 mm인 원통형 정제이다. 정제의 중량은 총 475 mg이다.

C. 약물 방출 프로필

정제의 방출 프로필을 37℃ 및 50 rpm에서 900 ml의 물에서 USP 장치 II 용해도 시험기에서 측정한다. 정제는 30분 내에 80% 초과의 약물 방출률을 제공할 것으로 기대된다.

이와 같이 특정의 바람직한 실시 형태를 참조로 하여 본 발명을 설명하였는데, 본 발명이 속하는 당 업계의 숙련자에게는 다른 실시 형태가 이러한 설명으로부터 자명할 것이다. 본 명세서는 단지 예시적인 것으로 간주하려는 것이며 본 발명의 범주 및 취지는 하기 청구의 범위에 의해 나타내어진다.

Claims

제약상 허용되는 부형제의 환상체로 피복된 활성 성분을 함유하는 코어 정제를 포함하고, 상기 활성 성분은 상기 코어 정제로부터 7시간 이상의 기간에 걸쳐 시간당 3 중량% 내지 12 중량%의 속도로 방출되는, 환자에게 경구 투여하기 위한 제약 제형.
제1항에 있어서, 활성 제약 성분이 옥시부티닌, 알렌드로네이트, 카르비도파, 레보도파, 티자니딘, 수마트립탄 및 이들의 제약상 허용되는 염 및 용매화물로 이루어지는 군 중에서 선택되는 것인 제약 제형.
제2항에 있어서, 활성 제약 성분이 옥시부티닌인 제약 제형.
제1항에 있어서, 코어 정제가 히드록시프로필메틸셀룰로스 및 압착가능한 수크로스를 더 포함하는 것인 제약 제형.
제1항에 있어서, 제약상 허용되는 부형제의 환상체가 고체 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐피롤리돈 및 에틸 셀룰로스를 포함하는 것인 제약 제형.
제5항에 있어서, 폴리에틸렌 글리콜이 폴리에틸렌 글리콜 4000인 제약 제형.
제1항에 있어서, 코어 정제로부터 옥시부티닌의 방출 속도가 분당 50회 회전의 교반 속도 하에 37℃에서 pH 6.8로 완충된 수용액 중에서 미국 약전 표준 장치 II 용액 시험기로 측정되는 것인 제약 제형.
제1항에 있어서, 활성 성분이 코어 정제로부터 10시간 이상의 기간에 걸쳐 시간당 3 중량% 내지 12 중량%의 속도로 방출되는 것인 제약 제형.
제약상 허용되는 부형제의 환상체로 피복된 활성 성분을 함유하는 코어 정제를 포함하고, 90 중량% 이상의 상기 활성 성분이 상기 코어 정제로부터 30분 내에 방출되는, 환자에게 경구 투여하기 위한 제약 제형.
제9항에 있어서, 방출 속도가 37℃에서 미국 약전 표준 장치 III 용해 유닛으로 측정되는 것인 제약 제형.
제9항에 있어서, 활성 성분이 알렌드론산 일나트륨인 제약 제형.
제11항에 있어서, 85 중량%의 알렌드론산 일나트륨이 15분 내에 방출되는 것인 제약 제형.
제11항에 있어서, 코어 정제가 자일리톨 및 크로스포비돈을 더 포함하는 것인 제약 제형.
제11항에 있어서, 제약상 허용되는 부형제의 환상체가 압착가능한 수크로스 및 미정질 셀룰로스를 포함하는 것인 제약 제형.
제약상 허용되는 부형제의 환상체로 피복된 활성 성분을 함유하는 코어 정제를 포함하고 설하 전달을 위한, 환자에게 경구 투여하기 위한 제약 제형.
제15항에 있어서, 90 중량% 이상의 활성 성분이 코어 정제로부터 15분 내에 방출되는 것인 제약 제형.
제16항에 있어서, 활성 성분이 티자니딘이고, 85 중량% 이상의 티자니딘이 코어 정제로부터 15분 내에 방출되는 것인 제약 제형.
제17항에 있어서, 코어 정제가 크로스포비돈, 나트륨 사카린, 미정질 셀룰로스 및 멘톨을 더 포함하는 것인 제약 제형.
제17항에 있어서, 제약상 허용되는 부형제의 환상체가 미정질 셀룰로스, 나트륨 사카린 및 크로스포비돈을 포함하는 것인 제약 제형.
제16항에 있어서, 방출 속도가 분당 50회 회전의 교반 속도에서 37℃에서 미국 약전 표준 장치 III 용해 유닛으로 측정되는 것인 제약 제형.
제약상 허용되는 부형제의 환상체로 피복된 활성 성분을 함유하는 코어 정제를 포함하고, 5분 이하의 시간 내에 구강 내에서의 활성 성분의 용해를 위한, 환자에게 경구 투여하기 위한 제약 제형.
제21항에 있어서, 방출 속도가 분당 50회 회전의 교반 속도 하에 37℃에서 미국 약전 표준 장치 III 용해 유닛으로 측정되는 것인 제약 제형.
제약상 허용되는 부형제의 압착 환상체로 피복된 코어 정제를 포함하는 제형의 코어 정제 내에 제1 활성 성분을 제제화하고, 제2 활성 성분을 상기 제약상 허용되는 부형제의 압착 환상체 내에 제제화하는 것을 포함하는, 단일 제형에서 동시 활성 성분의 방출 속도를 독립적으로 조절하는 방법.
제약상 허용되는 부형제의 환상체로 피복된 제1 활성 제약 성분 및 제2 활성 제약 성분을 함유하는 코어 정제를 포함하는, 2가지의 활성 제약 성분을 환자에게 동시 투여하기 위한 제약 제형.
제24항에 있어서, 제1 활성 제약 성분이 카르비도파이고, 제2 활성 제약 성분이 레보도파인 제약 제형.
제25항에 있어서, 레보도파를 제약상 허용되는 부형제의 환상체로부터 3시간 이상의 기간에 걸쳐서 시간당 3 중량% 내지 30 중량%의 속도로 방출하는 것인 제약 제형.
제26항에 있어서, 레보도파를 제약상 허용되는 부형제의 환상체로부터 3시간 이상의 기간에 걸쳐서 시간당 6 중량% 내지 30 중량%의 속도로 방출하는 것인 제약 제형.
제26항에 있어서, 상기 3시간 이상의 기간이 제형을 물과 접촉시킨 지 1 내지 2시간 후에 시작하고, 상기 기간 전에 초기 방출보다 신속한 카르비도파의 방출이 선행되는 것인 제약 제형.
제25항에 있어서, 카르비도파가 제형이 물과 접촉한 후 3시간 내에 완전히 방출되는 것인 제약 제형.
제29항에 있어서, 카르비도파가 제형이 물과 접촉한 후 1시간 내에 완전히 방출되는 것인 제약 제형.
제26항에 있어서, 방출 속도가 분당 50회 회전의 교반 속도 하에 37℃에서 0.1N HCl에서 미국 약전 표준 장치 III 용해 유닛으로 측정되는 것인 제약 제형.
제24항에 있어서, 코어 정제가 자일리톨, 크로스포비돈, 미정질 셀룰로스 및 락토스를 더 포함하는 것인 제약 제형.
제24항에 있어서, 제약상 허용되는 부형제의 환상체가 에틸셀룰로스, 분말상 셀룰로스 및 락토스를 더 포함하는 것인 제약 제형.
제약상 허용되는 부형제의 환상체로 피복된 활성 성분을 함유하는 코어 정제를 포함하고, 코어의 표면이 상기 환상체 내에 매립형으로 존재하는, 활성 성분의 맛 은폐를 위한, 환자에게 경구 투여하기 위한 제약 제형.
제34항에 있어서, 활성 성분이 수마트립탄 숙시네이트인 제약 제형.
제35항에 있어서, 80 중량%의 수마트립탄 숙시네이트를 코어 정제로부터 30분 이하 내에 방출하는 것인 제약 제형.
제35항에 있어서, 코어 정제가 미정질 셀룰로스, 락토스 및 크로스카르멜로스 나트륨을 더 포함하는 것인 제약 제형.
제35항에 있어서, 제약상 허용되는 부형제의 환상체가 수크로스, 미정질 셀룰로스 및 멘톨을 포함하는 것인 제약 제형.
제35항에 있어서, 제형이 입에 존재할 때 수마트립탄 숙시네이트의 맛을 은폐하는 것인 제약 제형.
제1항에 있어서, 코어 정제가 지연 방출을 위해 제제화된 고체 제약 제형.