RU2179017C2 - Фармацевтическая композиция для контролируемого высвобождения активных веществ (варианты) и способ ее получения (варианты) - Google Patents

Фармацевтическая композиция для контролируемого высвобождения активных веществ (варианты) и способ ее получения (варианты) Download PDF

Info

Publication number
RU2179017C2
RU2179017C2 RU99119084/14A RU99119084A RU2179017C2 RU 2179017 C2 RU2179017 C2 RU 2179017C2 RU 99119084/14 A RU99119084/14 A RU 99119084/14A RU 99119084 A RU99119084 A RU 99119084A RU 2179017 C2 RU2179017 C2 RU 2179017C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
release
pharmaceutical composition
active substance
tablets
matrices
Prior art date
Application number
RU99119084/14A
Other languages
English (en)
Other versions
RU99119084A (ru
Inventor
Доменико Фэнара
Моник БЕРВАЕР
Энн БУКЕЛЛЬ
Мишель Делирс
Original Assignee
ЮСиБи С.А.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ЮСиБи С.А. filed Critical ЮСиБи С.А.
Publication of RU99119084A publication Critical patent/RU99119084A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2179017C2 publication Critical patent/RU2179017C2/ru

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2009—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
    • A61K9/209—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat containing drug in at least two layers or in the core and in at least one outer layer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/14—Antitussive agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Изобретение может быть использовано в фармации для изготовления препаратов орального введения. Композиция содержит по меньшей мере одно активное вещество, 0,5-60 вес.% по меньшей мере одного наполнителя и 5-50 вес. % по меньшей мере одного подщелачивающего агента, растворимого в водной среде при физиологических значениях рН. Наполнитель выбран из инертных матриксов, гидрофильных матриксов, их смесей и липидных матриксов за исключением смесей, содержащих полиакриловую кислоту, и по меньшей мере один гидрофильный матрикс целлюлозного типа. Подщелачивающий агент выбран из гидроксидов щелочных или щелочноземельных металлов, карбонатов, бикарбонатов и фосфатов, бората натрия, а также основных солей органических кислот. Второй вариант композиции выполнен в виде двух слоев, из которых по меньшей мере один слой содержит активное вещество и наполнители и обеспечивает немедленное высвобождение данного активного вещества после введения. По меньшей мере один второй слой содержит композицию, описанную выше, и обеспечивает контролируемое высвобождение того же самого или второго активного вещества. Способ получения первого варианта композиции включает получение гомогенной смеси указанных компонентов, гранулирование смеси и ее таблетирование. Способ получения второго варианта композиции включает раздельное получение гомогенных смесей компонентов слоев и последующее таблетирование их в аппарате для многослойного таблетирования. Изобретение позволяет создать лекарственные формы с контролируемым высвобождением активных веществ, при введении веществ немногочисленными дневными дозами, предпочтительно в виде единичной дневной дозы. При этом терапевтический эффект наблюдается в течение длительного времени, не менее 12 ч. 4 с. и 6 з.п. ф-лы, 5 ил., 27 табл.

Description

Изобретение относится к фармацевтическим композициям, которые могут вводиться орально, делая возможным контролируемое высвобождение фармацевтически активных веществ, а также к способам получения данных фармацевтических композиций.
Одной из целей, преследуемых при разработке фармацевтических композиций, которые могли бы назначаться для орального применения, является контроль высвобождения фармацевтически активных веществ с тем, чтобы они могли вводиться немногочисленными дневными дозами, идеально - в виде единичной дневной дозы.
Высвобождение активных веществ при оральном введении можно контролировать при помощи матриксных фармацевтических композиций. В зависимости от типа используемого наполнителя можно определить три типа матриксов: инертный, гидрофильный и липофильный матриксы. При сочетании наполнителей, относящихся к различным типам матриксов, могут быть также получены смешанные матриксы.
Инертный матрикс включает наполнители, которые обычно принадлежат к классу термопластических полимеров. Они инертны по отношению к биологическим тканям, другим наполнителям, входящим в состав препарата, и к активному веществу. Они нерастворимы и не разрушаются жидкостями пищеварительного тракта. Среди них могут быть упомянуты поливинилхлорид, полиэтилен, сополимеры винил ацетата/винилхлорида, полиметилметакрилаты, полиамиды, силиконы, этилцеллюлоза, полистирол и им подобные. Обычно их применяют в концентрации от 20 до 95%.
К гидрофильным матриксам относятся гелефицирующие наполнители, которые могут быть подразделены на три класса: производные целлюлозы (гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, метилцеллюлоза и им подобные), нецеллюлозные полисахариды (галактоманнаны, гуаровая смола, смола цератонии, акация, смола стеркулии, агар, альгинаты и им подобные) и полимеры акриловой кислоты (карбополы 934Р и 974Р и им подобные). Обычно их применяют в концентрации от 20 до 70%.
К липидным матриксам относятся четыре типа жирных наполнителей: глицериды (моно-, ди- или триглицериды: стеарин, пальмитин, лаурин, миристин, гидрогенизированные касторовое и хлопковое масла, прецироль и им подобные), жирные кислоты и спирты (стеариновая, пальмитиновая или лауриловая кислоты; стеариловый, цетиловый или цетостеариловый спирты и им подобные), эфиры жирных кислот (моностеараты пропиленгликоля и сахарозы, дистеарат сахарозы и им подобные) и воски (белый воск, спермацет и им подобные). Обычно их применяют в концентрации от 10 до 50%.
Наличие матриксных наполнителей в фармацевтических композициях во многих случаях дает возможность замедлить высвобождение активных веществ путем "захвата". Однако данные матриксные наполнители не всегда обеспечивают эффективное замедление высвобождения активных веществ, достаточное для получения идеального профиля высвобождения.
Например, когда матриксная фармацевтическая композиция содержит вещество, которое должно обязательно высвобождаться в желудке, то высвобождение активного вещества в течение достаточно продолжительного времени зависит не только от типа наполнителя, используемого в композиции, но также от времени нахождения фармацевтической композиции в желудке. Соответственно в нескольких документах упоминаются плавучие матриксные таблетки.
В частности, в патенте ЕР 205336 описаны фармацевтические композиции для контролируемого высвобождения активных веществ, содержащие смешанный матрикс, который получен из смеси эфиров целлюлозы и полиакриловой кислоты, одного из ее производных или их фармацевтически приемлемых солей, и который дополнительно содержит от 10 до 50 % по весу по отношению к общему весу матриксного наполнителя газообразующего вспенивающего агента. Газообразующий вспенивающий агент является бикарбонатом щелочного или щелочноземельного металла, который предпочтительно используют в сочетании с органической кислотой.
Однако обеспечение плавучести таблетки или капсулы в содержимом желудочно-кишечного тракта не решает всех проблем, связанных с контролируемым высвобождением активных веществ из матриксных фармацевтических композиций.
Понятно, что количество матриксного наполнителя, необходимое для соответствующего продолжительного высвобождения активного ингредиента, может оказаться слишком большим, что сделает получение дозировочных форм невозможным или слишком дорогим.
Более того, высвобождение некоторых активных веществ сильно зависит от pH. Например, некоторые активные вещества совершенно не высвобождаются в желудке, но хорошо высвобождаются в других участках желудочно-кишечного тракта. Кроме того, для одного и того же участка желудочно-кишечного тракта профиль высвобождения может различаться в зависимости от того, была ли композиция введена вместе с пищей или без нее. Для активных веществ, высвобождение которых зависит от pH окружающей среды, желательно найти новые матриксные композиции, которые давали бы возможность регулировать скорость высвобождения так, чтобы активное вещество могло бы высвобождаться с одной и той же скоростью независимо от pH среды.
Наконец, обычно профиль высвобождения активного ингредиента из матриксной формы носит неправильный характер, то есть кинетика высвобождения не является кинетикой нулевого порядка, но является функцией квадратного корня из времени. Кинетика высвобождения нулевого порядка соответствует правильному и постоянному высвобождению в течение времени и чрезвычайно желательна для обеспечения правильного и продолжительного терапевтического эффекта.
Параллельно возрастают терапевтические преимущества таких фармацевтических композиций, которые дают возможность одновременно орально вводить активное вещество, высвобождающееся немедленно после введения, и то же самое или другое активное вещество, высвобождающееся после введения постепенно и правильно. В том случае, когда одно и то же активное вещество вводится одновременно для немедленного высвобождения и для продолжительного высвобождения, имеется возможность быстрого высвобождения достаточной дозы активного вещества для запуска желаемого эффекта и поддержания данного эффекта постепенным и продолжительным высвобождением того же активного вещества. В тех случаях, когда одни активные вещества высвобождаются немедленно, а другие активные вещества - постепенно, удается получить комбинированные терапевтические эффекты в силу того, что два активных вещества имеют сильно различающиеся фармакокинетические профили.
В международной заявке WO 94/09761 описана предназначенная для орального применения композиция медленного высвобождения, включающая
а) матриксное ядро, включающее
- псевдоэфедрин сульфат
- гидроксипропилметилцеллюлозу
- этилцеллюлозу
- двухосновный фосфат кальция
- повидон
- диоксид кремния
- стеарат магния
и
б) покрытие матриксного ядра, включающее
- лоратадин
- гидроксипропилметилцеллюлозу
- полиэтиленгликоль 400
- полиэтиленгликоль 3350
В заявке на Европейский патент ЕР-А-0 396 404 описана предназначенная для орального применения композиция медленного высвобождения, включающая
а) матриксное ядро, включающее
- ибупрофен
- псевдоэфедрин
- набухающий гидрофильный полимер, такой как гидроксипропилметилцеллюлоза
- такой наполнитель, как двухосновный фосфат кальция
- такой любрикант, как стеарат магния
и
б) покрытие матриксного ядра, включающее
- лоратадин
- гидрофильный полимер
- другие наполнители
В данном контексте описаны новые фармацевтические композиции для орального применения, сочетающие в одной дозировочной единице часть, обеспечивающую немедленное высвобождение, и часть, обеспечивающую отсроченное высвобождение. Однако данные композиции требуют для своего приготовления таких способов, которые технически весьма сложны, и/или не позволяют получить желаемую динамику высвобождения активных веществ.
Авторами настоящего изобретения были созданы новые фармацевтические композиции для орального применения, дающие возможность контролируемого высвобождения фармацевтически активных веществ таким образом, что удовлетворительный терапевтический эффект наблюдается в течение длительного времени при назначении, например, только одной или двух суточных доз.
В частности, для приготовления фармацевтических композиций согласно настоящему изобретению не требуется избыточных количеств матриксных наполнителей. Данные композиции дают возможность правильного и постоянного высвобождения активных веществ в течение интервала не менее 12 часов.
Кроме того, было также установлено, что эти новые фармацевтические композиции контролируемого высвобождения могут применяться в сочетании с фармацевтическими композициями немедленного высвобождения того же самого или другого активного вещества, в одной дозировочной единице, предназначенной для орального применения.
Таким образом, настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, которые могут назначаться для орального применения, дающим возможность контролируемого высвобождения по меньшей мере одного активного вещества, включающим
а) по меньшей мере одно указанное активное вещество,
б) от 5 до 60% по весу по отношению к общему весу композиции по меньшей мере одного наполнителя, выбранного из инертных матриксов, гидрофильных матриксов, липидных матриксов, смеси инертных матриксов и липидных матриксов, смеси гидрофильных матриксов и инертных матриксов, за исключением смесей, содержащих полиакриловую кислоту и по меньшей мере один гидрофильный матрикс типа целлюлозы;
в) от 5 до 50% по весу по отношению к общему весу композиции по меньшей мере одного подщелачивающего агента, растворимого в водной фазе при физиологических значениях pH, выбранного из гидроксидов щелочных или щелочноземельных металлов, карбонатов, бикарбонатов и фосфатов, бората натрия, а также основных солей органических кислот.
Настоящее изобретение, в частности, иллюстрируется фигурами с 1 по 5:
- фиг. 1: профили биодоступности псевдоэфедрина, полученные для двуслойных таблеток цетиризина (немедленное высвобождение)/ псевдоэфедрина (контролируемое высвобождение);
- фиг. 2: кинетика высвобождения трапидила in vitro; матриксные таблетки с подщелачивающим агентом;
- фиг. 3: кинетика высвобождения трапидила in vitro; матриксные таблетки с подщелачивающим агентом и без него;
- фиг. 4: кинетика высвобождения гидрокодонов in vitro; матриксные таблетки с подщелачивающим агентом и без него;
- фиг. 5: профили биодоступности трапидила, полученные с покрытыми матриксными таблетками.
Фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению включают матриксные наполнители, выбранные из инертных, гидрофильных и липофильных матриксов.
Примерами инертных матриксов, которые могут быть использованы согласно настоящему изобретению, могут служить поливинилхлорид, полиэтилен, сополимеры винил ацетата/винилхлорида, полиметилметакрилаты, полиамиды, силиконы, этилцеллюлоза, полистирол и им подобные, нецеллюлозные полисахариды (галактоманнаны, гуаровая смола, смола цератонии, акация, смола стеркулии, агар, альгинаты и им подобные). К гидрофильным матриксам, используемым предпочтительно согласно настоящему изобретению, относятся гидроксипропилцеллюлозы, такие как МЕТОЦЕЛЬ К или Е. Содержание наполнителей типа гидроксипропилметилцеллюлозы в композициях, полученных согласно настоящему изобретению, составляет предпочтительно от 5 до 60% по весу по отношению к общему весу композиции.
Примерами липидных матриксов, которые могут быть использованы согласно настоящему изобретению, служат: глицериды (моно-, ди- или триглицериды: стеарин, пальмитин, лаурин, миристин, гидрогенированное касторовое хлопковое масла, прецироль и им подобные), жирные кислоты и спирты (стеариновая, пальмитиновая или лауриловая кислоты; стеариловый, цетиловый или цетостеариловый спирты и им подобные), эфиры жирных кислот (моностеараты пропиленгликоля и сахарозы, дистеарат сахарозы и им подобные) и воски (белый воск, спермацет и им подобные).
Матричные наполнители могут присутствовать в виде смеси. Однако фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению не содержат смесей, включающих полиакриловую кислоту и по меньшей мере один гидрофильный матрикс типа целлюлозы.
Подщелачивающий агент, который может применяться согласно настоящему изобретению, должен быть растворимым в водной фазе при физиологических значениях pH, с тем чтобы получить желаемый эффект. Подщелачивающий агент может быть выбран из гидроксидов, карбонатов, бикарбонатов щелочных и щелочноземельных металлов, бората натрия, а также основных солей органических кислот (пример: цитрат натрия). С другой стороны, соли, нерастворимые в воде при физиологических значениях pH, такие как стеарат магния или двухосновный фосфат кальция, не слишком приемлемы для целей настоящего изобретения.
Количество подщелачивающего агента, присутствующего в фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению, идеально составляет от 5 до 50% по весу по отношению к общему весу композиции.
Что касается активных веществ, которые могут входить в состав композиций согласно настоящему изобретению, то типы их могут широко варьировать.
Они могут быть выбраны из вазоконстрикторов, антигистаминов, анальгетиков, противокашлевых препаратов. Заявитель, в частности, отмечает, что настоящее изобретение особенно применимо в отношении активных веществ, у которых свободное основание менее растворимо в воде, чем его фармацевтически приемлемые соли. К неограничивающим примерам таких веществ относятся псевдоэфедрин, эфедрин, фенилэфрин, фенилпропаноламин, трапидил, гидрокодон, цетиризин, элефтеризин, гидроксизин, меклозин, буцитизин, пентоксиверин, кодеин, морфин, их оптические изомеры или их фармацевтически приемлемые соли.
Что касается дозы используемого активного вещества, то она зависит от эффективной дозы и потому может варьировать в очень широких пределах в зависимости от данного активного вещества.
В дополнение к указанным выше компонентам фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению могут также содержать другие наполнители, такие как разбавители (пример: эмкомпресс, лактоза и им подобные), связующие (авицель, крахмалы, поливинилпирролидон и им подобные), разрыхлители (крахмалы и модифицированные крахмалы, производные целлюлозы, производные альгиновой кислоты, пектины и им подобные), любриканты (тальк, стеарат магния, коллоидный кремний и им подобные), маскирующие вкус агенты ( α-циклодекстрин, β-циклодекстрин, γ-циклодекстрин и их алкилированные производные), отдушки или оцветители, а также покрывающие агенты (пример: производные целлюлозы, метакриловые смолы, поливинилхлорид, нейлоны и им подобные).
Фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению обычно получают в твердом виде. Необходимо подчеркнуть, что положительные эффекты изобретения имеют место независимо от выбранной лекарственной формы.
Фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению получают в виде таблеток, гранул, микрогранул и им подобных, причем эти лекарственные формы могут быть как покрытыми, так и непокрытыми.
Фармацевтические композиции контролируемого высвобождения согласно настоящему изобретению могут быть получены различными обычными методами, известными из уровня техники.
Вообще говоря, фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению получают способом, состоящим из двух последовательных этапов:
i) получение гомогенной смеси, содержащей компоненты а, б и в и, дополнительно, другие наполнители;
ii) таблетирование гомогенной смеси, полученной на этапе 1, дополнительно - после гранулирования.
В соответствии с одним из вариантов осуществления изобретения фармацевтические композиции контролируемого высвобождения, полученные согласно настоящему изобретению, применяются в сочетании с одной или несколькими фармацевтическими композициями, обеспечивающими немедленное высвобождение активных веществ. Когда эти два типа фармацевтических композиций присутствуют в одной дозировочной единице, удается получить при однократном введении как немедленное высвобождение первого активного вещества, так и продолжительное высвобождение того же самого или второго активного вещества.
Соответственно, настоящее изобретение относится также к фармацевтическим композициям, которые могут применяться орально, включающим
по меньшей мере один слой А, содержащий активное вещество и наполнители, который обеспечивает немедленное высвобождение данного активного вещества после введения, и
по меньшей мере один второй слой Б, который обеспечивает контролируемое высвобождение того же самого или второго активного вещества, содержащий данное или второе активное вещество, по меньшей мере один наполнитель матриксного типа и по меньшей мере один подщелачивающий агент.
Что касается слоя А, то наполнители, делающие возможным немедленное высвобождение активного вещества, могут быть выбраны из разбавителей (пример: эмкомпресс, лактоза и им подобные), связующих (авицель, крахмалы, поливинилпирролидон и им подобные), разрыхлителей (крахмалы и модифицированные крахмалы, производные целлюлозы, производные альгиновой кислоты, пектины и им подобные), любрикантов (тальк, стеарат магния, коллоидный кремний и им подобные), маскирующих вкус агентов ( α-циклодекстрин, β-циклодекстрин, γ-циклодекстрин и их алкилированные производные), отдушек или оцветителей.
Такие сочетанные фармацевтические композиции могут быть получены различными методами, известными из уровня техники.
Более конкретно, фармацевтические композиции можно получить в форме таблеток, в которых по меньшей мере один слой А покрывает по меньшей мере один слой Б. В этом случае такие фармацевтические композиции можно получить способом, включающим следующие последовательные этапы:
1) приготовление раздельных гомогенных смесей из компонентов слоев А и Б, и
2) таблетирование гомогенных смесей, полученных на этапе 1) в аппаратах для многослойного таблетирования.
Дополнительно этапу таблетирования 2) может предшествовать этап гранулирования гомогенных смесей, полученных на этапе 1).
К аппаратам для многослойного таблетирования, которые дают возможность производить таблетки такого типа, относятся аппараты Courtoy, Manesty, Hata, Fette, Killian и им подобные.
Многослойные таблетки особенно применимы в случаях сочетаний таких активных веществ, для которых недавно были получены очень специфические положительные терапевтические эффекты, например, псевдоэфедрин/цетиризин, гидрокодон/ацетаминофен, гидрокодон немедленного высвобождения/ гидрокодон продолжительного высвобождения.
Следующие примеры иллюстрируют настоящее изобретение, не ограничивая его объем. В приведенных примерах процентное количество представляет вес по отношению к общему весу композиции.
Пример 1. Уменьшение количества матриксного наполнителя
Таблетки контролируемого высвобождения псевдоэфедрина А, В и С, содержащие 120 мг дозы, были приготовлены прямым таблетированием из гомогенных смесей, имеющих составы, приведенные в Таблице 1.
Таблетки А содержат 16% матриксного наполнителя и 14.25% подщелачивающего агента. Они имеют средний вес 281.03 мг и твердость 104 N.
Таблетки B и C не содержат подщелачивающего агента, а содержание в них матриксного наполнителя составляет 40 и 50% соответственно. Они имеют средний вес 298.3 мг и 402.25 мг, соответственно, и величины твердости для них составляют 118 N и 137N.
Кинетику высвобождения псевдоэфедрина из таблеток трех указанных типов определяли in vitro с помощью аппарата для растворения USP23 No.1 (23-е издание Американской Фармакопеи). Таблетки помещали в корзину, которая вращалась с частотой 50 оборотов в минуту. Среда для растворения представляла собой 500 мл дистиллированной воды с температурой 37oC. В течение 12 часов ежечасно из среды для растворения отбирали пробы, в которых при помощи HPLC определяли содержание псевдоэфедрина. Результаты этих тестов представлены в Таблице 2.
Приведенные в Таблице 2 результаты свидетельствуют о том, что во всех трех случаях получены очень сходные профили высвобождения, и самое медленное высвобождение было отмечено для таблеток А. Эти результаты показывают, что очень хорошее контролируемое высвобождение достижимо с меньшим количеством матриксного наполнителя, когда в состав композиции входит подщелачивающий агент.
Таблетки А, В и С также подвергли тесту на биодоступность для человека в течение 32-часового периода. В данном тесте профили биодоступности, полученные для таблеток А, В и С, сравнивали с профилем биодоступности, полученным после введения псевдоэфедрина в желатиновых капсулах немедленного высвобождения (в дозе 60 мг), которые вводили с 6-часовым интервалом.
В данном перекрестном тесте участвовали восемь здоровых субъектов (мужчины в возрасте от 18 до 45 лет), каждый субъект получал 4 формы со сроком "вымывания" 7 дней между двумя введениями. У субъектов брали пробы крови в течение 32 часов по следующей схеме:.
матриксные таблетки: 0, 0.5, 1, 1.5, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 10, 12, 16, 24 и 32 часа;
желатиновые капсулы: 0, 0.5, 1, 1.5, 2, 3, 4, 5, 6, 6,5, 7, 7.5, 8, 9, 10, 12, 16, 24 и 32 часа.
Количество псевдоэфедрина определяли методом HPLC (детекция УФ).
Результаты эксперимента по изучению биодоступности представлены на фиг. 1 и в Таблице 3, где AUC представляет площадь под кривой, Cmax представляет максимальную обнаруженную концентрацию и Tmax представляет время, необходимое для достижения Cmax.
Результаты этого теста на биодоступность показывают, что значительно более правильные профили высвобождения наблюдаются в том случае, когда фармацевтические композиции содержат матриксный наполнитель с 120 мг дозами, нежели когда двукратно вводятся таблетки немедленного высвобождения каждая с дозой 60 мг.
Кроме того, активное вещество высвобождалось примерно одинаково для таблеток А, В и С. Данный пример иллюстрирует тот факт, что для достижения адекватного продолжительного высвобождения активного вещества достаточно гораздо меньшего количества матриксного наполнителя (16 вместо 40 или 50%), когда данный наполнитель сочетается с подщелачивающим агентом.
Пример 2. Влияние покрытия
Таблетки контролируемого высвобождения псевдоэфедрина, содержащие 120 мг дозы, 15.4% Метоцеля К15М CR и 13.7% карбоната натрия, были приготовлены прямым таблетированием из гомогенной смеси, имеющей состав, приведенный в Таблице 4 (таблетки D).
Таблетки D имеют средний вес 292.5 мг. Часть этих таблеток была покрыта Opadry OY-B-28920 (поливиниловый спирт, лецитин, ксантановая смола, диоксид титана, тальк). Кинетику высвобождения псевдоэфедрина in vitro из покрытых и непокрытых таблеток D определяли также, как в Примере 1. Результаты приведены в Таблице 5.
Приведенные в Таблице 5 результаты показывают, что покрытие не влияет на кинетику высвобождения активного вещества.
Пример 3. Влияние различных подщелачивающих агентов
Таблетки контролируемого высвобождения псевдоэфедрина, содержащие 180 мг дозы, 30% Метоцеля К15М CR и 30% карбоната натрия (Е), бикарбоната натрия (F) или гидрофосфата калия (G) были приготовлены прямым таблетированием из гомогенной смеси, имеющей состав, приведенный в Таблице 6.
Кинетику высвобождения псевдоэфедрина и цетиризина in vitro из таблеток E, F и G определяли также, как в Примере 1 со скоростью вращения корзины 100 об/мин. Результаты приведены в Таблице 7.
Приведенные в Таблице 7 данные показывают, что продолжительное высвобождение достижимо со всеми тремя использованными подщелачивающими агентами, при этом эффект наиболее выражен в случае карбоната натрия.
Пример 4. Двуслойные таблетки псевдоэфедрина/цетиризина
Двуслойные таблетки, содержащие 120 мг дозы псевдоэфедрина контролируемого высвобождения и 5 мг дозы цетиризина немедленного высвобождения, готовили следующим образом (таблетки Н).
Две отдельные гомогенные смеси (HA и HB) были получены из составов, приведенных в Таблицах 8 и 9.
Затем смеси HA и HB подвергли таблетированию в аппарате для многослойного таблетирования с получением двуслойных таблеток, в которых один слой покрывает другой. Эти таблетки были покрыты Opadry OY-B-28920 (поливиниловый спирт, лецитин, ксантановая смола, диоксид титана, тальк).
В этих таблетках слой продолжительного высвобождения содержит 16.1% матриксного наполнителя и 14.3% карбоната натрия.
Кинетику высвобождения псевдоэфедрина и цетиризина in vitro из таблеток H определяли также, как в Примере 1 со скоростью вращения корзины 100 об/мин. Результаты приведены в Таблице 10.
Пример 5. Влияние pH
Таблетки контролируемого высвобождения I и J, содержащие 300 мг дозы трапидила, были приготовлены прямым таблетированием из гомогенных смесей, имеющих состав, приведенный в Таблице 11.
Таблетки I и J содержали 33.3% матриксного наполнителя; таблетки I не содержали подщелачивающего агента; таблетки J содержали 12.5% подщелачивающего агента.
Средний вес и степень твердости таблеток I и J были 605.3 мг и 125 N (I) и 597.7 мг и 79 N (J) соответственно. Кинетику высвобождения трапидила in vitro определяли по методу, описанному в Примере 1, с использованием двух сред для растворения: 0.1 N соляной кислоты и фосфатного буфера с pH 7.5. Скорость вращения корзины составляла 100 об/мин. Результаты этого эксперимента представлены в Таблице 12, а также на фиг. 2 и 3.
Из фиг. 2 и результатов для таблеток I, представленных в Таблице 12, видно, что для данных таблеток характерны различающиеся кинетики высвобождения, зависящие от pH. Эти результаты показывают, что контролируемое и продолжительное высвобождение не может быть достигнуто в сильно кислой среде при отсутствии в фармацевтической композиции подщелачивающего агента.
Из фиг. 3 и результатов для таблеток J, представленных в Таблице 12, видно, что продолжительное высвобождение активного вещества очень хорошо достижимо в сильно щелочной среде, когда в состав фармацевтической композиции входит подщелачивающий агент.
Пример 6. Линеаризация кинетики высвобождения
Таблетки контролируемого высвобождения К и L, содержащие 15 мг дозы гидрокодона, были приготовлены прямым таблетированием из гомогенных смесей, имеющих состав, приведенный в Таблице 13. Таблетки K содержат 56.7% матриксного наполнителя и не содержат подщелачивающего агента; таблетки L содержат 43.3% матриксного наполнителя и 13.5% подщелачивающего агента.
Кинетику высвобождения гидрокодона in vitro для таблеток К и L определяли с помощью аппарата для растворения USP23 N 2. Таблетки помещали в контейнер для растворения. Скорость вращения лопаток составляла 100 оборотов в минуту. Среда для растворения представляла собой 500 мл фосфатного буфера с pH 5.8. В течение 12 часов из среды для растворения отбирали пробы, в которых при помощи HPLC определяли содержание гидрокодона. Результаты этих экспериментов представлены в Таблице 14 и на фиг. 4.
Представленные в Таблице 14 результаты показывают, что присутствие в композиции подщелачивающего агента замедляет высвобождение активного вещества. Кроме того, как видно из фиг. 4, кинетика высвобождения линеаризована, т.е. скорость высвобождения остается постоянной во времени.
Другой тест, выполненный в аналогичных условиях с тестрированием гидрокодона УФ-спектроскопией, также показал постоянную скорость высвобождения в течение 18 часов. Более того, высвобождение активного вещества завершалось за этот срок.
Пример 7. Двуслойные таблетки гидрокодон/гидрокодон
Двуслойные таблетки, содержащие 15 мг дозы гидрокодона, состоящие из слоя контролируемого высвобождения (10 мг) и слоя немедленного высвобождения (15 мг), готовили следующим образом (таблетки М).
Две отдельные гомогенные смеси (MA и MB) были получены из составов, приведенных в Таблицах 15 и 16.
Затем смеси МA и MB подвергли таблетированию в аппарате для многослойного таблетирования с получением двуслойных таблеток, в которых один слой покрывает другой. В этих таблетках слой продолжительного высвобождения содержит 43.3% Метоцеля К100М CR и 13.3% карбоната натрия.
Кинетику высвобождения гидрокодона in vitro для таблеток М определяли с помощью аппарата для растворения USP23 N 1. Скорость вращения корзины составляла 100 об/мин. Среда для растворения представляла собой 500 мл фосфатного буфера с pH 5.8. Содержание гидрокодона определяли, как описано в Примере 6. Результаты представлены в Таблице 17.
Представленные в Таблице 17 результаты показывают, что через 1 час высвободилось уже 35% гидрокодона, что соответствует содержанию гидрокодона в слое немедленного высвобождения (33.3% всей дозы). Кроме того, высвобождение гидрокодона продолжалось постепенно и регулярно, что соответствовало кинетике, описанной в Примере 6.
Пример 8. Таблетки гидрокодона с инертным матриксом
Таблетки контролируемого высвобождения N и О, содержащие 15 мг дозы гидрокодона, а также ацетат целлюлозы в качестве инертного матриксного наполнителя, были приготовлены прямым таблетированием из гомогенных смесей, имеющих состав, приведенный в Таблице 18. Таблетки N содержат 54% инертного матриксного наполнителя 13.3% подщелачивающего агента; таблетки О содержат 54% инертного матриксного наполнителя и не содержат подщелачивающего агента.
Кинетику высвобождения гидрокодона из таблеток двух указанных типов определяли in vitro с помощью аппарата для растворения USP23 N 1. Таблетки помещали в корзину, которая вращалась со скоростью 100 об/мин. Среда для растворения представляла собой 500 мл фосфатного буфера с рН 5.8. Содержание гидрокодона определяли как описано в Примере 6. Результаты представлены в Таблице 19.
Представленные в Таблице 19 результаты свидетельствуют о том, что присутствие в композиции подщелачивающего агента замедляет высвобождение активного вещества. Кроме того, также как и в Примере 6, кинетика высвобождения линеаризовалась.
Пример 9. Таблетки гидрокодона с липидным матриксом
Таблетки контролируемого высвобождения P и Q, содержащие 15 мг дозы гидрокодона, а также КУТИНА HR в качестве липидного матриксного наполнителя, были приготовлены прямым таблетированием из гомогенных смесей, имеющих состав, приведенный в Таблице 20. Таблетки P содержат 30.2% липидного матриксного наполнителя 13.3% подщелачивающего агента; таблетки Q содержат 30.2% липидного матриксного наполнителя и не содержат подщелачивающего агента.
Кинетику высвобождения гидрокодона из таблеток двух указанных типов определяли in vitro с помощью аппарата для растворения USP23 N 1. Таблетки помещали в корзину, которая вращалась со скоростью 100 об/мин. Среда для растворения представляла собой 500 мл фосфатного буферного раствора с pH 5.8. Гидрокодон тестировали также, как в Примере 6. Результаты представлены в Таблице 21.
Представленные в Таблице 21 результаты свидетельствуют о том, что присутствие в композиции подщелачивающего агента замедляет высвобождение активного вещества. Кроме того, также как и в Примере 6, кинетика высвобождения линеаризовалась.
Пример 10. Таблетки гидрокодона со смешанным матриксом
Таблетки контролируемого высвобождения R и S, содержащие 15 мг дозы гидрокодона, а также смесь Метоцеля К100М CR и Эудрагита RSPM в качестве матриксных наполнителей, были приготовлены прямым таблетированием из гомогенных смесей, имеющих состав, приведенный в Таблице 22. Таблетки R содержат 43.3% матриксного наполнителя 13.3% подщелачивающего агента; таблетки S содержат 43.3% матриксного наполнителя и не содержат подщелачивающего агента.
Кинетику высвобождения гидрокодона из таблеток этих двух типов определяли in vitro с помощью аппарата для растворения USP23 N 1. Таблетки помещали в корзину, которая вращалась со скоростью 100 об/мин. Среда для растворения представляла собой 500 мл фосфатного буферного раствора с pH 5.8. Гидрокодон тестировали также, как в Примере 6. Результаты представлены в Таблице 23.
Представленные в Таблице 23 результаты свидетельствуют о том, что присутствие в композиции подщелачивающего агента замедляет высвобождение активного вещества. Кроме того, также как и в Примере 6, кинетика высвобождения линеаризовалась.
Пример 11. Покрытые матриксные таблетки эфлетеризина
Таблетки контролируемого высвобождения эфлетеризина Т, U и V, содержащие 30 мг дозы, были получены путем влажной грануляции активного ингредиента с энкомпрессом. Их состав приведен в Таблице 24.
Кинетику высвобождения эфлетеризина из таблеток этих трех типов определяли in vitro с помощью аппарата для растворения USP23 N 1. Таблетки помещали в корзину, которая вращалась со скоростью 100 об/мин. Были проверены три среды для растворения: вода и буферные растворы с pH 4.5 и 7.5. Содержание эфлетеризина определяли при помощи HPLC в буферном растворе с pH 4.5 и при помощи УФ-спектроскопии в других растворах. Результаты представлены в Таблице 25.
Представленные в Таблице 25 результаты показывают, что для таблеток V, не содержащих подщелачивающего агента, кинетика высвобождения сильно зависит от pH. Для таблеток двух других типов эта разница значительно снижена.
Пример 12. Покрытые матриксные таблетки трапидила
Гидрофильные матриксы W, X и Y, содержащие 300 мг дозы трапидила, а также подщелачивающий агент, были получены влажным гранулированием бикарбоната натрия, лактозы и повидона; их состав приведен в Таблице 26.
Таблетки W, X и Y подвергли тесту на биодоступность для человека в течение 24 часов, в котором каждый доброволец получал 2 таблетки в момент времени 0. Профили биодоступности, полученные для таблеток W, X и Y, сравнивали с профилем, полученным при 3-х введениях с 6-часовым интервалом 200 мг трапидила в желатиновых капсулах немедленного высвобождения (контроль). Определяли также профиль биодоступности после однократного введения водного раствора, содержащего 200 мг трапидила.
В данном перекрестном тесте участвовали восемь здоровых субъектов (мужчины в возрасте от 18 до 45 лет), каждый субъект получал 5 форм со сроком "вымывания" 7 дней между двумя введениями.
У субъектов брали пробы крови в течение 24 часов по следующей схеме:
- растворы для орального применения: 0, 0.33, 0.5, 0.67, 0.83, 1, 1.5, 2, 4 и 6 часов;
- желатиновые капсулы: 0, 0.33, 0.5, 0.67, 0.83, 1, 1.5, 2, 4 и 6 часов после каждого из трех введений,
- матриксные таблетки: 0, 0.5, 1, 2, 4, 8, 12, 16, 20 и 24 часа.
Результаты данного эксперимента представлены на фиг. 5 и в Таблице 27, где AUC представляет площадь под кривой, Cmax представляет максимальную обнаруженную концентрацию и Tmax представляет время, необходимое для достижения Сmax.
Результаты данного эксперимента показывают, что матриксные таблетки обеспечивают продолжительное высвобождение активного вещества. При сравнении с многочисленными введениями быстро высвобождающих капсул таблетки X дали особенно положительные результаты с увеличенным Тmax, Cmax снижено примерно на 30%, чем исключаются пиковые концентрации в крови, но достигается плато, которое продолжается более 12 часов при эквивалентной абсорбции активного ингредиента.

Claims (10)

1. Фармацевтическая композиция для орального введения, дающая возможность контролируемого высвобождения по меньшей мере одного активного вещества и содержащая: а) по меньшей мере одно активное вещество, б) 5-60% по весу по отношению к общему весу композиции по меньшей мере одного наполнителя, выбранного из инертных матриксов, гидрофильных матриксов, липидных матриксов, смеси инертных матриксов и липидных матриксов, смеси гидрофильных матриксов и инертных матриксов, за исключением смесей, содержащих полиакриловую кислоту и по меньшей мере один гидрофильный матрикс целлюлозного типа, в) 5-50% по весу по отношению к общему весу композиции по меньшей мере одного подщелачивающего агента, растворимого в водной фазе при физиологических значениях рН, выбранного из гидроксидов щелочных или щелочноземельных металлов, карбонатов, бикарбонатов и фосфатов, бората натрия, а также основных солей органических кислот.
2. Фармацевтическая композиция по п. 1, в которой активное вещество выбрано из псевдоэфедрина, эфлетеризина, трапидила и гидрокодона, их оптических изомеров или их фармацевтически приемлемых солей.
3. Фармацевтическая композиция по п. 1 или 2, в которой матриксным наполнителем является гидроксипропилметилцеллюлоза.
4. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-3, дополнительно содержащая один или более иных чем в п. 1 фармацевтически приемлемых наполнителей.
5. Фармацевтическая композиция по п. 4, в которой иной, чем в п. 1, наполнитель выбран из группы, включающей разбавители, связующие, разрыхлители, лубриканты, маскирующие вкус агенты, отдушки, красители и покрывающие агенты.
6. Способ получения фармацевтической композиции по любому из пп. 1-5, включающий получение гомогенной смеси, содержащей компоненты а, б и в п. 1 и, при необходимости иные, чем в п. 1, наполнители, гранулирование смеси и ее таблетирование.
7. Фармацевтическая композиция для орального введения, выполненная в виде двух слоев, из которых по меньшей мере один слой А содержит активное вещество и наполнители, и обеспечивает немедленное высвобождение данного активного вещества после введения, и по меньшей мере один второй слой Б, который содержит фармацевтическую композицию по любому из пп. 1-5, и обеспечивает контролируемое высвобождение того же самого или второго активного вещества.
8. Фармацевтическая композиция по п. 7, в которой слой А нанесен на слой Б.
9. Способ получения фармацевтической композиции по п. 7, включающий раздельное получение гомогенных смесей компонентов слоев А и Б, и последующее таблетирование их в аппарате для многослойного таблетирования.
10. Способ получения фармацевтической композиции по п. 9, в котором перед таблетированием смеси компонентов слоев А и Б подвергают раздельному гранулированию.
RU99119084/14A 1997-03-14 1998-03-13 Фармацевтическая композиция для контролируемого высвобождения активных веществ (варианты) и способ ее получения (варианты) RU2179017C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
BE9700225 1997-03-14
BE9700225A BE1011045A3 (fr) 1997-03-14 1997-03-14 Compositions pharmaceutiques pour la liberation controlee de substances actives.

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU99119084A RU99119084A (ru) 2001-08-20
RU2179017C2 true RU2179017C2 (ru) 2002-02-10

Family

ID=3890403

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU99119084/14A RU2179017C2 (ru) 1997-03-14 1998-03-13 Фармацевтическая композиция для контролируемого высвобождения активных веществ (варианты) и способ ее получения (варианты)

Country Status (20)

Country Link
US (3) US6699502B1 (ru)
EP (1) EP1007005B1 (ru)
JP (1) JP2001524950A (ru)
KR (1) KR100500775B1 (ru)
CN (1) CN1126536C (ru)
AT (1) ATE275943T1 (ru)
AU (1) AU736052B2 (ru)
BE (1) BE1011045A3 (ru)
BR (1) BR9808239A (ru)
CA (1) CA2283133C (ru)
DE (1) DE69826290T2 (ru)
ES (1) ES2229483T3 (ru)
HK (1) HK1026152A1 (ru)
ID (1) ID22980A (ru)
IL (1) IL131292A (ru)
NZ (1) NZ337345A (ru)
PL (1) PL190735B1 (ru)
RO (1) RO120602B1 (ru)
RU (1) RU2179017C2 (ru)
WO (1) WO1998041194A1 (ru)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2687715C1 (ru) * 2018-05-07 2019-05-15 Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт горного дела Дальневосточного отделения Российской академии наук Способ комбинированной разработки россыпных месторождений золота
RU2706708C2 (ru) * 2014-03-11 2019-11-20 Редхилл Байофарма Лтд. Твердые лекарственные формы ондансетрона с пролонгированным высвобождением для лечения симптомов тошноты, рвоты и диареи

Families Citing this family (69)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH1050306A (ja) * 1996-07-31 1998-02-20 Toyota Autom Loom Works Ltd 水素吸蔵合金電極の製造方法
BE1011045A3 (fr) * 1997-03-14 1999-04-06 Ucb Sa Compositions pharmaceutiques pour la liberation controlee de substances actives.
US20050085498A1 (en) * 1998-05-28 2005-04-21 Byrd Edward A. Oral formulation of lipid soluble thiamine, lipoic acid, creatine derivative, and L-arginine alpha-ketoglutarate
CA2346001C (en) * 1998-10-01 2003-12-30 Elan Pharma International, Limited Controlled release nanoparticulate compositions
JP2001107258A (ja) * 1999-10-06 2001-04-17 Hitachi Ltd 無電解銅めっき方法とめっき装置および多層配線基板
US10179130B2 (en) 1999-10-29 2019-01-15 Purdue Pharma L.P. Controlled release hydrocodone formulations
CN1407884B (zh) 1999-10-29 2012-06-20 欧罗赛铁克股份有限公司 控释氢可酮制剂
EP1118321A1 (fr) * 2000-01-14 2001-07-25 Ucb, S.A. Compositions pharmaceutiques solides pour la libération contrôlée de substances actives
US6242003B1 (en) 2000-04-13 2001-06-05 Novartis Ag Organic compounds
GB0009522D0 (en) * 2000-04-19 2000-06-07 Smithkline Beecham Plc Composition
WO2002036099A1 (en) 2000-10-30 2002-05-10 Euro-Celtique S.A. Controlled release hydrocodone formulations
US20060127474A1 (en) 2001-04-11 2006-06-15 Oskar Kalb Pharmaceutical compositions comprising fluvastatin
ES2324769T3 (es) * 2001-06-28 2009-08-14 Ucb Farchim S.A. Comprimido que comprende cetrizina y pseudoefedrina.
KR20090029314A (ko) * 2001-06-28 2009-03-20 유씨비 파쉼 소시에떼아노님 세티리진 및 슈도에페드린을 포함하는 정제
US20030092724A1 (en) * 2001-09-18 2003-05-15 Huaihung Kao Combination sustained release-immediate release oral dosage forms with an opioid analgesic and a non-opioid analgesic
AU2003202550A1 (en) * 2002-01-09 2003-07-24 Ucb, S.A. Pharmaceutical formulations with modified release
CN100335041C (zh) * 2002-04-04 2007-09-05 辉瑞产品公司 美味咀嚼片剂
AU2003272601B2 (en) * 2002-09-20 2009-05-07 Alpharma Pharmaceuticals, Llc Sustained-release opioid formulations and methods of use
US8487002B2 (en) * 2002-10-25 2013-07-16 Paladin Labs Inc. Controlled-release compositions
TWI319713B (en) * 2002-10-25 2010-01-21 Sustained-release tramadol formulations with 24-hour efficacy
WO2004052367A1 (en) * 2002-12-06 2004-06-24 Ucb Farchim, S.A. Tablet comprising efletirizine and pseudoephedrine
US20060172006A1 (en) * 2003-10-10 2006-08-03 Vincent Lenaerts Sustained-release tramadol formulations with 24-hour clinical efficacy
US20060029664A1 (en) * 2004-08-04 2006-02-09 Sovereign Pharmaceuticals, Ltd. Dosage form containing carbetapentane and another drug
US20050232987A1 (en) * 2004-03-12 2005-10-20 Viswanathan Srinivasan Dosage form containing a morphine derivative and another drug
US20050232986A1 (en) * 2003-12-17 2005-10-20 David Brown Dosage form containing promethazine and another drug
US20050281875A1 (en) * 2003-12-17 2005-12-22 Sovereign Pharmaceuticals, Ltd. Promethazine containing dosage form
US9492541B2 (en) * 2004-09-14 2016-11-15 Sovereign Pharmaceuticals, Llc Phenylepherine containing dosage form
US20050266032A1 (en) * 2003-12-17 2005-12-01 Sovereign Pharmaceuticals, Ltd. Dosage form containing multiple drugs
US7897172B2 (en) * 2004-05-18 2011-03-01 L. Perrigo Company Tablets exhibiting reduced drug release variability
US9308164B2 (en) * 2004-06-30 2016-04-12 Sovereign Pharmaceuticals, Llc Hyoscyamine dosage form
US9592197B2 (en) * 2004-12-16 2017-03-14 Sovereign Pharmaceuticals, Llc Dosage form containing diphenhydramine and another drug
WO2006022996A2 (en) * 2004-08-04 2006-03-02 Sovereign Pharmaceuticals, Ltd. Dosage form containing multiple drugs
US20070003622A1 (en) * 2004-12-16 2007-01-04 Sovereign Pharmaceuticals, Ltd. Diphenhydramine containing dosage form
US7529255B2 (en) * 2005-04-21 2009-05-05 Microsoft Corporation Peer-to-peer multicasting using multiple transport protocols
TW200738280A (en) * 2005-07-26 2007-10-16 Ucb Sa Novel pharmaceutical compositions comprising levetiracetam and process for their preparation
KR101655455B1 (ko) 2005-09-09 2016-09-07 안젤리니 라보팜 엘엘씨 일일 1회 투여를 위한 트라조돈 조성물
US20100172989A1 (en) * 2006-01-21 2010-07-08 Abbott Laboratories Abuse resistant melt extruded formulation having reduced alcohol interaction
US20090022798A1 (en) * 2007-07-20 2009-01-22 Abbott Gmbh & Co. Kg Formulations of nonopioid and confined opioid analgesics
US20090317355A1 (en) * 2006-01-21 2009-12-24 Abbott Gmbh & Co. Kg, Abuse resistant melt extruded formulation having reduced alcohol interaction
US20070190142A1 (en) * 2006-01-21 2007-08-16 Abbott Gmbh & Co. Kg Dosage forms for the delivery of drugs of abuse and related methods
KR100753480B1 (ko) * 2006-01-27 2007-08-31 씨제이 주식회사 잘토프로펜 함유 서방성 정제 및 그 제조방법
US20070253927A1 (en) * 2006-04-13 2007-11-01 Gwenaelle Jegou Cosmetic compositions comprising at least one dielectrophile monomer and at least one radical initiator
WO2007141743A2 (en) * 2006-06-06 2007-12-13 Ranbaxy Laboratories Limited A tablet dosage form comprising cetirizine and pseudoephedrine
US20080069891A1 (en) * 2006-09-15 2008-03-20 Cima Labs, Inc. Abuse resistant drug formulation
JP2009541341A (ja) * 2006-06-19 2009-11-26 エーシーシーユー−ブレイク テクノロジーズ，インク． セグメント状の薬剤の剤形
US8765178B2 (en) * 2006-07-19 2014-07-01 Watson Laboratories, Inc. Controlled release formulations and associated methods
US8445018B2 (en) 2006-09-15 2013-05-21 Cima Labs Inc. Abuse resistant drug formulation
EP2068713B1 (en) 2006-09-25 2012-07-18 Koninklijke Philips Electronics N.V. Shifting an object for complete trajectories in rotational x-ray imaging
JP2010522135A (ja) 2006-10-09 2010-07-01 チャールストン ラボラトリーズ，インコーポレイテッド 医薬組成物
EP2091515B1 (en) * 2006-11-21 2014-06-04 McNeil-PPC, Inc. Modified release analgesic suspensions
US9833510B2 (en) * 2007-06-12 2017-12-05 Johnson & Johnson Consumer Inc. Modified release solid or semi-solid dosage forms
US8895066B2 (en) * 2007-10-16 2014-11-25 Paladin Labs Inc. Bilayer composition for the sustained release of acetaminophen and tramadol
ES2655477T3 (es) * 2007-11-21 2018-02-20 The Procter & Gamble Company Preparaciones útiles para el tratamiento de la tos
KR20100121463A (ko) 2007-12-17 2010-11-17 라보팜 인코포레이트 오용 예방적 방출 제어형 제제
CA3066426A1 (en) 2008-01-09 2009-07-16 Charleston Laboratories, Inc. Pharmaceutical compositions comprising an antiemetic and an opioid analgesic
US9226907B2 (en) 2008-02-01 2016-01-05 Abbvie Inc. Extended release hydrocodone acetaminophen and related methods and uses thereof
JP5667575B2 (ja) 2008-12-16 2015-02-12 パラディン ラブス インコーポレーテッド 誤用を防止する放出制御製剤
EP2381937A2 (en) 2008-12-31 2011-11-02 Upsher-Smith Laboratories, Inc. Opioid-containing oral pharmaceutical compositions and methods
WO2011006012A1 (en) 2009-07-08 2011-01-13 Charleston Laboratories Inc. Pharmaceutical compositions
BR112012008317A2 (pt) 2009-09-17 2016-03-22 Upsher Smith Lab Inc produto de liberação sustentada compreendendo uma combinação de uma amina não-opioide e uma droga anti-inflamatória não-esteroidal
JP2013526523A (ja) 2010-05-11 2013-06-24 シマ ラブス インク． メトプロロールを含むアルコール耐性持続放出性経口剤形
CN102302497A (zh) * 2011-05-18 2012-01-04 天圣制药集团股份有限公司 一种治疗过敏性鼻炎的制剂及其制备方法
US9457085B2 (en) 2013-02-13 2016-10-04 The Procter & Gamble Company Anise flavored medication
KR102070076B1 (ko) * 2013-05-03 2020-01-29 주식회사 제닉 탄산 함유 입자를 포함하는 필름
US20150118300A1 (en) 2013-10-31 2015-04-30 Cima Labs Inc. Immediate Release Abuse-Deterrent Granulated Dosage Forms
US10179109B2 (en) 2016-03-04 2019-01-15 Charleston Laboratories, Inc. Pharmaceutical compositions comprising 5HT receptor agonist and antiemetic particulates
US20220062200A1 (en) 2019-05-07 2022-03-03 Clexio Biosciences Ltd. Abuse-deterrent dosage forms containing esketamine
EP3965733A4 (en) 2019-05-07 2023-01-11 Clexio Biosciences Ltd. ABUSE DETERRENT DOSAGE FORMS CONTAINING ESKETAMINE
KR102073185B1 (ko) * 2019-07-16 2020-02-04 (주)위바이오트리 활성성분을 포함하는 변성 다중층 수산화물 구조체를 포함하는 금속 수산화물 복합체 및 이의 제조 방법

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US477033A (en) * 1892-06-14 Bicycle
US4684516A (en) * 1983-08-01 1987-08-04 Alra Laboratories, Inc. Sustained release tablets and method of making same
DE3681348D1 (de) 1985-06-11 1991-10-17 Teijin Ltd Oral-arzneizubereitung mit retardwirkung.
DE3524572A1 (de) * 1985-07-10 1987-01-15 Thomae Gmbh Dr K Feste arzneimittelformen zur peroralen anwendung enthaltend 9-deoxo-11-deoxy-9,11-(imino(2-(2-methoxyethoxy)ethyliden)-oxy)-(9s)-erythromycin und verfahren zu ihrer herstellung
US4756911A (en) * 1986-04-16 1988-07-12 E. R. Squibb & Sons, Inc. Controlled release formulation
JPS6396126A (ja) * 1986-10-13 1988-04-27 Taisho Pharmaceut Co Ltd 安定化組成物
IT1201136B (it) * 1987-01-13 1989-01-27 Resa Farma Compressa per uso farmaceutico atta al rilascio in tempi successivi di sostanze attive
GB8724763D0 (en) * 1987-10-22 1987-11-25 Aps Research Ltd Sustained-release formulations
IE60383B1 (en) * 1988-05-27 1994-07-13 Elan Corp Plc Controlled release pharmaceutical formulation
US4990535A (en) * 1989-05-03 1991-02-05 Schering Corporation Pharmaceutical composition comprising loratadine, ibuprofen and pseudoephedrine
MX9300110A (es) * 1992-01-13 1994-07-29 Gerhard Gergely Preparacion farmaceutica en la forma de una tableta de efervescencia o de desintegracion o de un granulado de tipo instanteneo y procedimiento para su preparacion.
IT1255522B (it) * 1992-09-24 1995-11-09 Ubaldo Conte Compressa per impiego terapeutico atta a cedere una o piu' sostanze attive con differenti velocita'
US5411748A (en) * 1992-10-22 1995-05-02 Song Moon K Prostate extract supplemented with zinc
US5314697A (en) * 1992-10-23 1994-05-24 Schering Corporation Stable extended release oral dosage composition comprising loratadine and pseudoephedrine
WO1995034291A1 (en) * 1994-06-15 1995-12-21 Dumex-Alpharma A/S Pellets
EP0811374A1 (en) * 1996-05-29 1997-12-10 Pfizer Inc. Combination dosage form comprising cetirizine and pseudoephedrine
EP0951279A1 (en) * 1997-01-10 1999-10-27 Abbott Laboratories Tablet for the controlled release of active agents
BE1011045A3 (fr) * 1997-03-14 1999-04-06 Ucb Sa Compositions pharmaceutiques pour la liberation controlee de substances actives.

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2706708C2 (ru) * 2014-03-11 2019-11-20 Редхилл Байофарма Лтд. Твердые лекарственные формы ондансетрона с пролонгированным высвобождением для лечения симптомов тошноты, рвоты и диареи
RU2687715C1 (ru) * 2018-05-07 2019-05-15 Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт горного дела Дальневосточного отделения Российской академии наук Способ комбинированной разработки россыпных месторождений золота

Also Published As

Publication number Publication date
PL335832A1 (en) 2000-05-22
IL131292A (en) 2004-07-25
CA2283133C (fr) 2006-07-25
BR9808239A (pt) 2000-05-16
NZ337345A (en) 2000-04-28
EP1007005B1 (fr) 2004-09-15
CN1250371A (zh) 2000-04-12
ES2229483T3 (es) 2005-04-16
AU6387398A (en) 1998-10-12
KR20000076269A (ko) 2000-12-26
US20040086563A1 (en) 2004-05-06
CA2283133A1 (fr) 1998-09-24
CN1126536C (zh) 2003-11-05
ATE275943T1 (de) 2004-10-15
JP2001524950A (ja) 2001-12-04
IL131292A0 (en) 2001-01-28
DE69826290D1 (de) 2004-10-21
HK1026152A1 (en) 2000-12-08
EP1007005A1 (fr) 2000-06-14
DE69826290T2 (de) 2005-02-17
RO120602B1 (ro) 2006-05-30
PL190735B1 (pl) 2005-12-30
US20020110596A1 (en) 2002-08-15
US7083807B2 (en) 2006-08-01
AU736052B2 (en) 2001-07-26
KR100500775B1 (ko) 2005-07-12
WO1998041194A1 (fr) 1998-09-24
BE1011045A3 (fr) 1999-04-06
US6699502B1 (en) 2004-03-02
ID22980A (id) 1999-12-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2179017C2 (ru) Фармацевтическая композиция для контролируемого высвобождения активных веществ (варианты) и способ ее получения (варианты)
JP4758064B2 (ja) 有効物質を徐放する３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）フェノール含有医薬
US6027748A (en) Pharmaceutical tablet, completely coated, for controlled release of active principles that present problems of bio-availability linked to gastro-intestinal absorption
US9474721B2 (en) Abuse-resistant formulations
US7195778B2 (en) Drug delivery system for zero order, zero order-biphasic, ascending or descending drug delivery
RU2385712C2 (ru) Рецептура с контролируемым высвобождением
US7569612B1 (en) Methods of use of fenofibric acid
US20060263427A1 (en) Quinine formulations
KR20220151016A (ko) 토파시티닙 경구용 지속 방출 투여 형태
JP2004501190A (ja) 治療薬の胃部保留および制御された放出のための急速膨張する組成物とその組成物を含む剤形
JP2009502987A (ja) カルビドパとレボドパを含有する延長放出型固形医薬組成物
US9700508B2 (en) Pharmaceutical compositions comprising hydromorphone and naloxone
WO2008070072A2 (en) Carvedilol forms, compositions, and methods of preparation thereof
WO1998027967A1 (en) Release-controlled coated tablets
EP1019029B1 (en) Monolithic system containing one or more drugs, consisting of three layers with different release mechanisms
WO2011039686A1 (en) Latrepirdine oral sustained release dosage forms
AU2003218701A1 (en) Medicaments containing active ingredients which lower the level of cholesterol with time-delayed active ingredient release
MXPA99008148A (en) Pharmaceutical compositions for controlled release of active substances
MX2008008487A (en) Multi-layered tablet with triple release combination
JP2003146882A (ja) 生理活性物質含有固形物の溶出速度を制御する方法

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20070314