JP2003146882A - 生理活性物質含有固形物の溶出速度を制御する方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 生理活性物質含有固形物からの生
理活性物質の溶出速度を所望の速度に制御する方法、該
固形物、及びその製造方法を提供する。 【解決手段】 生理活性物質含有固形物中の滑沢
剤の粒子数を、メジアン粒径を指標として調整すること
により、当該固形物から溶出する生理活性物質の溶出速
度を制御する方法、及び滑沢剤の粒子数を調整すること
により、生理活性物質の溶出速度が制御された生理活性
物質含有固形物、及びその製造方法。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は固形物中の滑沢剤の粒子
数をコントロールすることにより、固形物中の生理活性
物質の溶出速度を制御する方法に関する。

【０００２】

【従来の技術】薬物の生体内での溶出部位、溶出速度を
厳重に制御することを目的とした薬物送達システム（Ｄ
ｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍ）は、目的作
用部位以外での副作用リスクの低減、薬物の高濃度滞留
による副作用リスクの低減、患者の服用回数の減少等を
目的とし研究が進められている。

【０００３】徐放性製剤は、血中に溶け込む薬効成分の
濃度を一定値内に制御することにより、副作用リスクを
低減するとともに、服用回数を減少させることを目的と
した製剤である。体内での溶出速度を制御させながら一
定の濃度で薬効成分を持続的に放出させ、薬効を長時間
維持させることが要求される。

【０００４】テオフィリンは気管支喘息の対症療法剤と
して繁用されている有用な薬物であり、その有効血中濃
度範囲は約１０〜２０μｇ／ｍｌであることが知られて
いる。しかし、テオフィリンの血中濃度が２０μｇ／ｍ
ｌを超えると、時には心血管系および中枢神経系に対し
て重篤な副作用が現れることが指摘されており、また、
個人間における血中濃度の格差が大きく、かつ各種病態
（心不全、肝臓、腎臓疾患等）、年齢差、喫煙の有無等
によっても大きく影響される。更に、テオフィリンはそ
の生物学的半減期が成人で約６時間と短く、有効血中濃
度を維持するためには１日４回の投与が必要とされる
が、このような頻回投与は患者にとって煩わしいことと
なり、患者のコンプライアンスを低下させ、より病態を
悪化させることになる。特に気管支喘息の発作は明け方
に起こることが多く、就寝前に服用しただけではその発
作を十分に予防することができないため、明け方近くに
再び服用する必要がある。このため、従来から徐放性の
テオフィリン製剤を開発するための努力が続けられてお
り、既にいくつかの製剤が市販されるに至っている。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】これまでに知られてい
るテオフィリン徐放性製剤には、不溶性の合成樹脂また
は脂質からなるマトリックス中に薬効成分を分散させて
徐放化するタイプのもの（例えば特開昭５６−１２２３
１１号、米国特許第４５９００６２号等）、カプセル，
錠剤中に数種の異なる放出速度を有する小粒子（ビー
ズ）が含まれていて、これら小粒子が核の周囲に活性成
分の層と不溶性脂質の層とが交互に形成されてなる構造
をもつタイプのもの（例えば米国特許第３８７２９９８
号等）等がある。これらテオフィリン徐放性製剤の中に
は既に市販されているものがあるが、それぞれ実用上無
視できない欠点を有しており、いずれのタイプのものも
徐放性製剤として未だ完全なものとは称しがたい。

【０００６】即ち、前者のタイプの製剤は薬効成分を分
散させるための担体・賦形剤の比率が５０％以上にも達
するため、薬効成分含量の低下並びに錠剤の大型化はさ
けられず、また薬効成分の放出が不完全になるという欠
点がある。また後者のタイプの製剤はその調製に複雑な
操作を必要とするために高度の熟練を必要とし、製造コ
ストも高くなるなどの欠点がある。

【０００７】特公平０７−２９９２７号公報では、テオ
フィリンとエチルセルロースの均一混合物を顆粒化する
ことなく直接圧縮成型することにより得られる製剤が、
極めて安定でかつ良好な徐放性効果を有すると言うこと
が報告されている。しかしながら、特公平０７−２９９
２７号公報に開示されている製法に従い錠剤を作成した
ところ、許容範囲ではあるが溶出のばらつきが見られ、
理想的な製剤とは言えない。

【０００８】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、安定した
溶出を示す固形物の製法を検討したところ、製剤毎の溶
出のばらつきが無く、任意の溶出率を示す固形物が得ら
れることを見出し本発明を完成するに至った。即ち、本
発明は、固形物中の滑沢剤の粒子数を調整することによ
り当該固形物から溶出する生理活性物質の溶出速度を制
御する方法、及び該方法を用いた生理活性物質含有固形
物、及び該固形物の製造方法に存する。本発明の好まし
い態様によれば、生理活性物質としてテオフィリンを含
有する徐放性製剤の溶出速度を制御するために、滑沢剤
として使用するステアリン酸カルシウムの粒子数を、メ
ジアン粒経を指標として添加量に換算し、ステアリン酸
カルシウムとテオフィリン又はテオフィリン顆粒混合物
を粉体混合機で均一に混合し、得られた混合物を圧縮成
型することにより所望の溶出速度を示す錠剤を得ること
ができる。

【０００９】

【発明の実施の形態】本発明は、固形物中の滑沢剤の粒
子数を調整することにより当該固形物から溶出する生理
活性物質の溶出速度を制御する方法に関する。

【００１０】本発明で提供される小型徐放性錠剤の有効
成分である生理活性物質は特に限定されるものではない
が、具体的には、テオフィリン，硫酸テルブタリン，特
開平１０―５９９５０号公報記載の化合物，特開平１０
−７２４１５号公報記載の化合物，特開平１１−１８９
５７７号公報記載の化合物，特開平１０−１２０６６５
号公報記載の化合物，ＷＯ９８／０４５３４号公報記載
の化合物，Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［６−（３−ピリジル
メチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イルメチル］
尿素等の気管支拡張剤、フェニトイン，フェノバルビタ
ール等の抗てんかん剤、インドメタシン，ジクロフェナ
クナトリウム等の解熱鎮痛消炎剤、塩酸メトプロロー
ル，カプトプリル等の血圧降下剤、アロプリノール，ベ
ンズブロマロン等の痛風治療剤、ｄｌ−マレイン酸クロ
ルフェニラミン，塩酸ジフェンヒドラミン等の抗ヒスタ
ミン剤、塩酸モルヒネ，リン酸コデイン等のアヘンアル
カロイド系麻薬、塩酸パパベリン，スルピリン等の鎮痙
剤、クロルジアゼポキシド，ジアゼパム等の催眠鎮静・
抗不安剤、ｄｌ−塩酸イソプロテレノール，ジフェンヒ
ドラミン等の抗暈剤、塩酸Ｌ−メチルシステイン，塩酸
アンブロキソール等の鎮咳去たん剤、アセトヘキサミ
ド，トルブタミド等の糖尿病剤、イブジラスト，塩酸オ
ザグレル等のアレルギー用薬、ｄｌ−塩酸イソプロテレ
ノール等の強心剤、ピンドール，塩酸プロプラノロー
ル，ジソピラミド等の不整脈用剤、塩酸イミプラミン，
炭酸リチウム等の精神神経用剤、クロフィブレート，プ
ロブコール等の高脂血症用剤、塩酸エフェドリン，ノス
カピン等の鎮咳薬、乾燥硫酸鉄，グルコン酸カリウム等
の無機質製剤、テガフール，（２Ｅ，４Ｅ，６Ｅ，１０
Ｅ）−３，７，１１，１５−テトラメチル−２，４，
６，１０，１４−ヘキサデカペンタン酸等の代謝性医薬
品、硝酸イソソルビド，ニフェジピン等の血管拡張剤、
酢酸クロルマジノン等のホルモン剤、フロセミド，マン
デル酸ヘキサミン等の泌尿器官用剤、アンピシリン，セ
ファレキシン等の抗生物質、等が挙げられ、好ましくは
生体内での消失半減期が短いなどの頻回投与が必要なも
の、治療域が狭く血中濃度のコントロールを必要とする
もの、長期間に渡り連続投与が要求されるもの、発作等
の症状をあらかじめ予防するもの等の理由から徐放性を
要求される生理活性物質が挙げられる。

【００１１】本発明の目的は徐放性錠剤の提供であるか
ら、上記以外の生理活性物質であっても徐放性が必要さ
れる生理活性物質であれば使用することができ、従っ
て、本発明に使用される生理活性物質としては、徐放性
を要求される生理活性が好ましく、更に好ましくはテオ
フィリンが挙げられる。

【００１２】滑沢剤としては、軽質無水ケイ酸、合成ケ
イ酸アルミニウム、ステアリン酸、高級脂肪酸の金属塩
（例えばステアリン酸、パルミチン酸、オレイン酸、ミ
リスチン酸等のマグネシウム、カルシウム、ナトリウム
等の金属塩）、タルク、マクロゴール、含水二酸化ケイ
素、ショ糖脂肪酸エステル、好ましくはステアリン酸の
金属塩、特に好ましくはステアリン酸カルシウムがあげ
られるが、特に限定されるものではない。

【００１３】本発明の固形物における生理活性物質の溶
出速度は、滑沢剤の粒子数を変えることによって制御す
ることができる。すなわち、溶出速度を遅くしたいとき
は粒子数を増やし、溶出速度を速くしたいときは粒子数
を減らすことによって、添加重量は変化させず、それぞ
れ要求される任意の溶出速度を得ることができる。

【００１４】滑沢剤の粒子数を調整する簡便な方法とし
ては、固形物中の滑沢剤のメジアン粒径を指標とすれば
良く、溶出速度を遅くしたいときはメジアン粒径値の小
さいものを、溶出速度を速くしたいときはメジアン粒径
値の大きいものを使用すればよい。

【００１５】本発明の好ましい態様としては、生理活性
物質としてテオフィリンを１０〜９０重量％、好ましく
は３０〜６０重量％含有し、滑沢剤としてステアリン酸
カルシウムの含量を０．１〜１０重量％、好ましくは
１．１〜５重量％とし、メジアン粒径を１〜１００μ、
好ましくは１〜５０μに変化させると、所望の溶出速度
に調整することができる。

【００１６】生理活性物質と滑沢剤から成る固形物のそ
の他の成分として、医薬用途として許容しうる添加剤を
適宜含有することも可能である。例えばエチルセルロー
ス、アクリル酸エチルメタクリル酸メチルコポリマー、
アミノアルキルメタアクリレートコポリマー、ヒドロキ
シプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート又
はカルボキシビニルポリマー等の高分子物質が用いら
れ、好ましくはエチルセルロース又はアクリル酸エチル
メタクリル酸メチルコポリマーが用いられる。また、乳
糖、ショ糖、ブドウ糖、マンニット、結晶セルロース、
カオリン、果糖、カルメロース、キシリトール、軽質無
水ケイ酸、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、デ
キストリン、トウモロコシデンプン、バレイショデンプ
ン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピ
ルメチルセルロース、ポビドン、リン酸水素カルシウ
ム、リン酸二水素カルシウムアルファー化デンプン、ク
ロスポビドン、結晶セルロース・カルメロースナトリウ
ム、結晶セルロース（粒）、ヒドロキシプロピルスター
チ、部分アルファー化デンプン等の賦形剤が用いられ、
好ましくは乳糖、ショ糖、ブドウ糖又はマンニットが用
いられる。

【００１７】固形物の製造法は特に限定されるものでは
ないが、これらの粉末を均一に混合する必要がある。本
発明の固形物を用いた製剤は特に限定されないが、散
剤、粉剤、顆粒剤、丸剤、錠剤、カプセル剤、ドライシ
ロップ剤等が挙げられる。各製剤の製法は一般法に則り
行うが、例えば錠剤であれば直打法や湿式若しくは乾式
造粒法により滑沢剤を含まない生理活性物質含有混合物
から顆粒を製した後、該顆粒、粒径を調整した滑沢剤、
必要により添加剤を混合、圧縮成型し錠剤を製すること
も可能である。顆粒剤であれば乾式造粒法、湿式造粒
法、押し出し造粒法などにより製造することも可能であ
る。また、これらの固形物をコーティングすることも可
能である。

【００１８】コーティング剤としては特に限定されない
が、例えばエタノールのような低級アルコール中に疎水
性物質、可塑性賦形剤、腸溶性高分子物質から選ばれる
１種又は２種以上の物質を混合・分散して調製したもの
が使用される。その他には、市販の水系のエチルセルロ
ース（「アクアコート」旭化成工業（株）、「シュアリ
ース」カラコン社）、アクリル酸エチルメタクリル酸メ
チルコポリマー（「オイドラギットＮＥ」レーム社）、
メタアクリル酸コポリマー（「オイドラギットＬ３０
Ｄ」レーム社）及びヒドロキシプロピルメチルセルロー
スプタレート（「ＨＰ−５０、５５」信越化学（株））
等のコーティング液を使用してもよい。

【００１９】疎水性物質としてはエチルセルロース、ア
クリル酸エチルメタクリル酸メチルコポリマー、アミノ
アルキルメタアクリレートコポリマー又はカルボキシビ
ニルポリマー等が使用でき、好ましくはエチルセルロー
スまたはアクリル酸エチルメタクリル酸メチルコポリマ
ーが使用できる。

【００２０】可塑性賦形剤としてはクエン酸トリエチ
ル、グリセリン脂肪酸エステル類、セタノール、硬化ヒ
マシ油、硬化ナタネ油、カルナバロウ等が使用でき、好
ましくはクエン酸トリエチルまたはセタノールが使用で
きる。

【００２１】腸溶性高分子物質としてはメタアクリル酸
コポリマー、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタ
レート、ヒドロキシプロピルセルロースアセテート、ヒ
ドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネ
ート、カルボキシメチルエチルセルロースまたは酢酸フ
タル酸セルロース等が使用でき、好ましくはメタアクリ
ル酸コポリマーまたはヒドロキシプロピルメチルセルロ
ースフタレートが挙げられる。

【００２２】コーティング方法としては、通常のコーテ
ィング方法により実施することができ、例えば流動層コ
ーティング法などによりスプレーコーティングすること
ができる。更に、これらのコーティング固形物に圧縮調
製等を施すことによっても、錠剤、顆粒剤等を製造する
ことが可能である。

【００２３】

【実施例】実施例１ テオフィリン５０．００ｍｇ、エチルセルロース３０．
００ｍｇ、乳糖３０．２５ｍｇ、ステアリン酸カルシウ
ム（メジアン粒径７μ）２．２０ｍｇ、軽質無水ケイ酸
０．５５ｍｇを粉体混合機で均一に混合した後圧縮成型
し、重量１１３ｍｇ、錠厚３．７６ｍｍの錠剤（Ａ錠）
を得た。

【００２４】実施例２ テオフィリン５０．００ｍｇ、エチルセルロース３０．
００ｍｇ、乳糖３０．２５ｍｇ、ステアリン酸カルシウ
ム（メジアン粒径１３μ）２．２０ｍｇ、軽質無水ケイ
酸０．５５ｍｇを粉体混合機で均一に混合した後圧縮成
型し、重量１１３ｍｇ、錠厚３．７５ｍｍの錠剤（Ｂ
錠）を得た。

【００２５】試験例１ 第１３改正日本薬局方（以下「日局」と省略）溶出試験
法の第２法（パドル法）に従い、実施例により作成した
錠剤（Ａ錠及びＢ錠）を試料としてリン酸塩緩衝液（ｐ
Ｈ６．８）を用いて溶出試験を行った。試験開始後、経
時的に各試料の溶出液を採取した。採取液はリン酸塩緩
衝液（ｐＨ６．８）で希釈後、２７０ｎｍにおける吸光
度を測定し、溶出率を算出し、この結果を図１に示し
た。

【００２６】この結果より、固形物中の滑沢剤の粒子数
を調整することにより当該固形物から溶出する生理活性
物質の溶出速度が制御されることが解った。

【００２７】

【発明の効果】本発明における生理活性物質の溶出速度
制御方法は、固形物中の滑沢剤の粒子数を変化させるだ
けで生理活性物質の溶出速度が制御でき、長時間に亘り
薬物の安定した有効血中濃度を維持するような製剤設計
が容易である。

【図面の簡単な説明】

【図１】 実施例で得られた各々の錠剤の溶出試験（第
２法、５０回転、リン酸塩緩衝液（ｐＨ６．８））の結
果を示したグラフである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 9/14 Ａ６１Ｋ 9/20 9/20 9/52 9/52 47/12 47/12 Ａ６１Ｊ 1/00 ３７０Ａ Ｆターム(参考） 4C076 AA29 AA38 AA67 AA94 BB01 CC15 DD41C DD41M FF09 FF31 FF67 GG04 4C086 AA01 AA02 CB07 MA02 MA05 MA35 MA36 MA37 MA41 MA43 MA52 NA06 NA12 ZA59

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 固形物中の滑沢剤の粒子数を調整するこ
   とにより当該固形物から溶出する生理活性物質の溶出速
   度を制御する方法。
2. 【請求項２】 滑沢剤の粒子数を調整する指標としてメ
   ジアン粒経を使用することを特徴とする請求項１記載の
   制御方法。
3. 【請求項３】 滑沢剤の粒子数を調整することにより生
   理活性物質の溶出速度が制御された生理活性物質含有固
   形物。
4. 【請求項４】 メジアン粒径が１〜１００μの滑沢剤を
   ０．１〜１０重量％含有する請求項３記載の固形物。
5. 【請求項５】 生理活性物質としてテオフィリンを３０
   〜６０重量％含有し、メジアン粒径が１〜１００μのス
   テアリン酸カルシウムを１．１〜５重量％含有する請求
   項３記載の固形物。
6. 【請求項６】 固形物が散剤、粉剤、顆粒剤、丸剤、ド
   ライシロップ剤、錠剤又はこれらを封入したカプセル剤
   であることを特徴とする請求項３乃至請求項５記載の固
   形物。
7. 【請求項７】 生理活性物質の溶出速度を調整する必要
   がある生理活性物質含有固形物の製造工程において、所
   望する溶出速度にするために予め決定されている滑沢剤
   の粒子数と当該滑沢剤の粒度分布から滑沢剤の添加量を
   算出し、算出された添加量の滑沢剤と生理活性物質を均
   一に混合する工程を含むことを特徴とする生理活性物質
   含有固形物の製造方法。
8. 【請求項８】 請求項７の工程後、得られた混合物を圧
   縮成型する生理活性物質含有錠剤の製造方法。
9. 【請求項９】 請求項７の工程後、得られた混合物を造
   粒する生理活性物質含有顆粒剤の製造方法。
10. 【請求項１０】 請求項７〜９の工程後に、被膜コーテ
    ィング工程を含む生理活性物質含有固形物の製造方法。