JPH11193230A - 放出制御製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】優れた薬剤溶出挙動を示す放出制御製剤を提供
する。 【解決手段】水難溶性薬物及び水易溶性薬物を含有する
徐放性顆粒と水難溶性薬物含有顆粒とを混合してなる放
出制御製剤。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は水難溶性薬物及び水
易溶性薬物を含有する徐放性顆粒と水難溶性薬物含有顆
粒とを混合してなる放出制御製剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】徐放性製剤は、生体内での消失半減期が
短いために１日３回服用しなければならない薬物（例え
ば、イブプロフェン、消失半減期２時間、塩酸フェニル
プロパノールアミン、消失半減期４時間）を１日２回の
服用にして有効血中濃度を維持したり、有効治療域が狭
い薬物（例えば、テオフィリン）の血中濃度を一定濃度
にコントロールして、持続することができる有用性の高
い製剤である。このように薬物を徐々に放出する徐放性
製剤として、コーティング膜で制御するリザーバー型と
水溶性高分子物質や腸溶性基剤等に薬物を分散させるマ
トリックス型の２種類がある。リザーバー型としては例
えば、特開平７−１３８１８９にエチルセルローズ水性
分散液で被覆した放出制御製剤について記載されてい
る。リザーバー型徐放性製剤は皮膜の間隙を介して侵入
した水により生じる外部との濃度差および浸透圧差によ
って薬物を放出させる。また、特表平９−５００６４５
には速放性組成物および徐放性組成物からなる放出制御
組成物について記載されている。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】水難溶性薬物と水易溶
性薬物を同時に配合した場合、薬物の溶解度あるいは解
離定数といった物理化学的性質がかなり異なる。そこ
で、それぞれの薬物を個々に徐放化することが試みられ
ているが、製剤が大きくなりすぎコンプライアンスが悪
い、工程が煩雑になり経済的でない、といった問題を抱
えている。また、徐放性製剤のみを投与した場合、薬物
の初期溶出が十分得られないことが多い。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは水難溶性薬
物及び水易溶性薬物を含有する徐放性顆粒と水難溶性薬
物含有顆粒とを混合することを着想し、かかる着想に基
づいて、鋭意研究した結果、薬物の速やかな放出と、そ
れに続く持続的な溶出を可能にした放出制御製剤を見出
し、更に検討を重ね、本発明を完成した。すなわち、本
発明は（１）水難溶性薬物及び水易溶性薬物を含有する
徐放性顆粒と水難溶性薬物含有顆粒とを混合してなる放
出制御製剤、（２）水難溶性薬物と水易溶性薬物とを徐
放性製剤用基剤でコーティングした徐放性顆粒である前
記（１）記載の放出制御製剤、（３）徐放性製剤用基剤
がセルロース誘導体である前記（２）記載の放出制御製
剤、（４）水難溶性薬物がイブプロフェン、アセトアミ
ノフェン、エテンザミドおよび臭化水素酸デキストロメ
トルファンから選ばれる前記（１）記載の放出制御製
剤、（５）水易溶性薬物が塩酸フェニルプロパノールア
ミン、ｄ−マレイン酸クロルフェニラミン、ｄｌ−マレ
イン酸クロルフェニラミンから選ばれる前記（１）記載
の放出制御製剤、（６）水難溶性薬物がイブプロフェ
ン、水易溶性薬物が塩酸フェニルプロパノールアミンで
ある前記（１）記載の放出制御製剤、（７）カプセル製
剤である前記（１）記載の放出制御製剤、（８）経口用
である前記（１）記載の放出制御製剤、（９）水難溶性
薬物及び水易溶性薬物を含有する徐放性顆粒と水難溶性
薬物含有顆粒との混合物を用いることを特徴とする放出
制御方法、及び（１０）水難溶性薬物及び水易溶性薬物
を含有する徐放性顆粒と水難溶性薬物含有顆粒とを混合
することを特徴とする放出制御製剤の製造法に関する。

【０００５】本発明の製剤で用いられる徐放性顆粒はコ
ーティング膜で制御するリザーバー型でも、水溶性高分
子物質や腸溶性基剤等に薬物を分散させるマトリックス
型でもよい。好ましくはコーティング膜で制御するリザ
ーバー型が用いられる。

【０００６】本発明の製剤で用いられる徐放性顆粒用水
難溶性薬物及び徐放性顆粒と混合される水難溶性薬物と
は溶質１ｇまたは１ｍｌを溶かすのに要する溶媒量が３
０ｍｌ以上（２０℃）である薬物を意味する。具体的に
は第十三改正日本薬局方で定義される「やや溶けにく
い」、「溶けにくい」、「極めて溶けにくい」、「ほと
んど溶けない」に相当する薬物である。このような薬物
は例えば、解熱鎮痛薬（例えばアスピリン、イブプロフ
ェン、アセトアミノフェン、エテンザミド等）、抗炎症
薬（例えばアスピリン、イブプロフェン等）、鎮咳薬
（例えばノスカピン、グアイフェネシン、ヒベンス酸チ
ペピジン、臭化水素酸デキストロメトルファン等）、気
管支拡張薬（例えばテオフィリン、塩酸トリメトキノー
ル等）、去痰薬（例えば、グアイフェネシン、ヒベンス
酸チペピジン等）、鎮痛薬（例えばブロムワレリル尿素
等）、抗ヒスタミン薬（例えば、タンニン酸ジフェンヒ
ドラミン等）等が用いられる。これら薬物は２種以上を
組み合わせて用いることができる。上記のうち溶質１ｇ
または１ｍｌを溶かすのに要する溶媒量が１００ｍｌ以
上、１００００ｍｌ未満（２０℃）である薬物が好まし
い。具体的には第十三改正日本薬局方で定義される「溶
けにくい」、「極めて溶けにくい」に相当する薬物であ
る。このような薬物は例えば、解熱鎮痛薬（例えばアス
ピリン、イブプロフェン、アセトアミノフェン、エテン
ザミド等）、抗炎症薬（例えばアスピリン、イブプロフ
ェン等）、鎮咳薬（例えばノスカピン、グアイフェネシ
ン、ヒベンス酸チペピジン、臭化水素酸デキストロメト
ルファン等）、気管支拡張薬（例えばテオフィリン、塩
酸トリメトキノール等）、去痰薬（例えば、グアイフェ
ネシン、ヒベンス酸チペピジン等）、鎮痛薬（例えばブ
ロムワレリル尿素等）、抗ヒスタミン薬（例えば、タン
ニン酸ジフェンヒドラミン等）等が用いられる。このう
ち、より好ましい薬物はイブプロフェン、アセトアミノ
フェン、エテンザミド、臭化水素酸デキストロメトルフ
ァンである。

【０００７】本発明の製剤で用いられる水易溶性薬物と
は溶質１ｇまたは１ｍｌを溶かすのに要する溶媒量が３
０ｍｌ未満（２０℃）である薬物を意味する。具体的に
は第十三改正日本薬局方で定義される「やや溶けやす
い」、「溶けやすい」、「極めて溶けやすい」に相当す
る薬物である。このような薬物は例えば、鎮咳薬（例え
ばリン酸コデイン、リン酸ジヒドロコデイン、クエン酸
ペントキシベリン等）、鎮痛薬（例えばリン酸コデイ
ン、リン酸ジヒドロコデイン等）、気管支拡張薬（例え
ばｄｌ−塩酸メチルエフェドリン等）、抗ヒスタミン薬
（例えば酒石酸アリメマジン等）、抗アレルギー薬（例
えばトラネキサム酸等）、抗炎症薬（例えばトラネキサ
ム酸、サリチル酸ナトリウム等）、解熱鎮痛薬（例えば
サリチル酸ナトリウム等）、交換神経興奮薬（例えば塩
酸フェニルプロパノールアミン等）、抗ヒスタミン薬
（例えば塩酸ジフェンヒドラミン、塩酸プロメタジン、
ｄ−マレイン酸クロルフェニラミン、ｄｌ−マレイン酸
クロルフェニラミン等）等が用いられる。これら薬物は
２種以上組み合わせて用いることができる。上記のうち
溶質１ｇまたは１ｍｌを溶かすのに要する溶媒量が１０
ｍｌ未満（２０℃）である薬物が好ましい。具体的には
第十三改正日本薬局方で定義される「溶けやすい」、
「極めて溶けやすい」に相当する薬物である。このよう
な薬物は、例えば、鎮咳薬（例えばリン酸コデイン、リ
ン酸ジヒドロコデイン、クエン酸ペントキシベリン
等）、鎮痛薬（例えばリン酸コデイン、リン酸ジヒドロ
コデイン等）、気管支拡張薬（例えばｄｌ−塩酸メチル
エフェドリン等）、抗ヒスタミン薬（例えば酒石酸アリ
メマジン等）、抗アレルギー薬（例えばトラネキサム酸
等）、抗炎症薬（例えばトラネキサム酸、サリチル酸ナ
トリウム等）、解熱鎮痛薬（例えばサリチル酸ナトリウ
ム等）、交換神経興奮薬（例えば塩酸フェニルプロパノ
ールアミン等）、抗ヒスタミン薬（例えば塩酸ジフェン
ヒドラミン、塩酸プロメタジン、ｄ−マレイン酸クロル
フェニラミン、ｄｌ−マレイン酸クロルフェニラミン
等）等が用いられる。このうち、より好ましい薬物は塩
酸フェニルプロパノールアミン、ｄ−マレイン酸クロル
フェニラミン、ｄｌ−マレイン酸クロルフェニラミンで
ある。

【０００８】徐放性顆粒中の水難溶性薬物の含量は徐放
性顆粒１００重量部に対して好ましくは約１０〜７０重
量部、より好ましくは約３０〜５０重量部である。徐放
性顆粒中の水易溶性薬物の含量は徐放性顆粒１００重量
部に対して好ましくは約１〜４０重量部、より好ましく
は約５〜３０重量部、さらに好ましくは約１０〜２０重
量部である。徐放性顆粒中の水易溶性薬物と水難溶性薬
物の比はそれぞれの薬物の物理化学的性質により異なる
が、好ましくは約１：２〜５である。また、水難溶性薬
物含有顆粒中の水難溶性薬物の含量は水難溶性薬物含有
顆粒１００重量部に対して好ましくは約３０〜８０重量
部、より好ましくは約４０〜７０重量部である。

【０００９】徐放性製剤用基剤は徐放性コーティング膜
として、あるいは薬物含有顆粒に分散させることにより
用いられる。好ましくは、徐放性コーティング膜として
用いられる。徐放性製剤用基剤は例えば、セルロース誘
導体［例えば水不溶性セルロース誘導体（例えば酢酸セ
ルロース、エチルセルロース等）、あるいは水溶性セル
ロース誘導体（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセル
ロース（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース
２２０８、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９０
６、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０
等））、ヒドロキシプロピルセルロース（例えばＨＰＣ
−Ｌ（商品名）、ＨＰＣ−Ｍ（商品名）、ＨＰＣ−Ｈ
（商品名）等）、メチルセルロース、カルボキシメチル
セルロースナトリウム等）］、エチレン−酢酸ビニル共
重合体、エチレン−ビニルアルコール共重合体、ポリビ
ニルアルコール、ポロキサマー４０７、架橋ポリヒドロ
キシエチルメタクリレート、架橋ポリエチレンオキシ
ド、ポリビニルアルコールゲル、架橋ポロキサマー、ポ
リ乳酸、乳酸−グリコール酸共重合体、ポリ−β−ヒド
ロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリカーボネート、
メタアクリル酸共重合体［例えばオイドラギッドＬ（商
品名）、オイドラギッドＬＤ（商品名）、オイドラギッ
ドＳ（商品名）等］、アルギン酸ナトリウム、アルギン
酸、アルギン酸プロピレングリコール、カルボキシビニ
ルポリマー［例えばカーボポール（商品名）等］、プル
ラン、カルナバロウ、シリコーン等が挙げられる。これ
ら徐放性製剤用基剤は単独であるいは組み合わせて用い
ることができる。徐放性製剤用基剤は好ましくはセルロ
ース誘導体が用いられる。セルロース誘導体は水不溶性
セルロース誘導体、水溶性セルロース誘導体いずれでも
よい。水不溶性セルロース誘導体、水溶性セルロース誘
導体は組み合わせて用いることが好ましい。セルロース
誘導体のうち、より好ましくはエチルセルロース、ヒド
ロキシプロピルメチルセルロース（例えば、ヒドロキシ
プロピルメチルセルロース２２０８、ヒドロキシプロピ
ルメチルセルロース２９０６、ヒドロキシプロピルメチ
ルセルロース２９１０等）が用いられる。本発明のエチ
ルセルロースは、エチルセルロース単体のみならず、エ
チルセルロースを基剤として配合したコーティング剤を
用いることができる。好ましくはエチルセルロースを基
剤とした水系ラテックス［例えばアクアコート（商品
名）等］が用いられる。アクアコート（商品名）は固形
分濃度３０％の水系ラテックスで、固形成分中にエチル
セルロース８７％、セチルアルコール９％、ラウリル硫
酸ナトリウム４％含有する。水不溶性セルロース誘導体
（例えばエチルセルロース）を徐放性製剤用基剤として
使用する場合、水不溶性セルロース誘導体は徐放性顆粒
１００重量部に対して、好ましくは約１〜３０重量部、
より好ましくは約５〜２０重量部含有し得る。

【００１０】徐放性製剤用基剤はセルロース誘導体に加
えて、水溶性高分子物質または／および可塑剤を含むこ
とが好ましい。水溶性高分子物質としては、例えばポリ
ビニルピロリドン、プルラン等が挙げられる。可塑剤と
しては、例えば、クエン酸トリエチル、トリアセチン、
セバシン酸ジブチル、フタル酸ジエチル、クエン酸トリ
ブチル、クエン酸アセチルトリブチル、アセチル化モノ
グリセリド、ヒマシ油等が挙げられる。好ましくはクエ
ン酸トリエチルが用いられる。徐放性製剤用基剤は好ま
しくは徐放性コーティング膜として提供される。徐放性
コーティング膜はセルロース誘導体を含むことが好まし
い。セルロース誘導体は水不溶性セルロース誘導体、水
溶性セルロース誘導体いずれでもよい。好ましくは水不
溶性セルロース誘導体、水溶性高分子物質または水溶性
セルロース誘導体、可塑剤を組み合わせて用いる。これ
らのうち、より好ましい組み合わせはエチルセルロー
ス、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えば、ヒ
ドロキシプロピルメチルセルロース２２０８、ヒドロキ
シプロピルメチルセルロース２９０６、ヒドロキシプロ
ピルメチルセルロース２９１０等）およびクエン酸トリ
エチルである。これらの配合比は、水不溶性セルロース
誘導体１００重量部（固形分）に対し水溶性高分子物質
または水溶性セルロース誘導体を好ましくは約１０〜５
０重量部、より好ましくは約２０〜４０重量部、可塑剤
を好ましくは約２０〜６０重量部、より好ましくは約３
０〜５０重量部である。徐放性コーティング膜の量は、
求める溶出パターン、徐放性コーティング前の顆粒の大
きさ、形状などに依存するが、好ましくは徐放性コーテ
ィング処理前の顆粒１００重量部に対して乾燥状態で約
１０〜５０重量部、より好ましくは約２０〜４０重量部
である。本発明の徐放性製剤用基剤および使用割合の選
択は溶出パターン（例、８時間放出完了パターン、１２
時間放出完了パターン、２４時間放出完了パターン）に
より適宜変更され得る。本発明の放出制御製剤が１日３
回投与を対象とすれば薬剤の多くが約８時間程度で、１
日２回投与を対象とすれば約１２時間程度で、１日１回
投与を対象とすれば約２４時間程度で放出されるよう徐
放性製剤用基剤等を選択でき、又その混合比を設定する
ことができる。

【００１１】徐放性顆粒および水難溶性薬物含有顆粒は
さらに薬理的に許容される賦形剤、結合剤、崩壊剤など
を含んでいてもよい。例えば、乳糖、白糖、マンニトー
ル、トウモロコシデンプン（コンスターチ）、バレイシ
ョデンプン、ヒドロキシプロピルスターチ、無水ケイ
酸、軽質無水ケイ酸、無水リン酸水素カルシウム、ステ
アリン酸マグネシウム、炭酸マグネシウム、炭酸カルシ
ウム、タルク、結晶セルロース［アビセル（商品名）
等］、L-システイン、好ましくはコーンスターチあるい
は結晶セルロースなどの賦形剤；例えば、メチルセルロ
ース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロ
ピルメチルセルロース（例えば、ヒドロキシプロピルメ
チルセルロース２２０８、ヒドロキシプロピルメチルセ
ルロース２９０６、ヒドロキシプロピルメチルセルロー
ス２９１０等）、カルボキシメチルセルロース、カルボ
キシメチルセルロースナトリウム、ポリビニールアルコ
ール、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、デキストリ
ン、デンプン、アルファー化デンプン、アラビアゴム
末、プルラン、好ましくはヒドロキシプロピルセルロー
スなどの結合剤；カルボキシメチルセルロースカルシウ
ム［カルメロースカルシウム、例えば、ＥＣＧ５０５
（商品名）等］、低置換度ヒドロキシプロピルセルロー
ス、クロスカルメロースナトリウム[例えば、アクジゾ
ル(商品名)等]、部分アルファー化デンプン、カルボキ
シメチルスターチナトリウム、低置換度カルボキシメチ
ルスターチナトリウム、クロスカルメロースナトリウ
ム、クロスポビドン、好ましくはカルボキシメチルセル
ロースカルシウム［カルメロースカルシウム、例えば、
ＥＣＧ５０５（商品名）等］、低置換度ヒドロキシプロ
ピルセルロースなどの崩壊剤等が挙げられる。これら賦
形剤、結合剤、崩壊剤等は２種以上組み合わせて用いる
ことができる。

【００１２】徐放性顆粒中の崩壊剤の含有量は徐放性顆
粒１００重量部に対して好ましくは約０．１〜２０重量
部、より好ましくは約０．５〜１０重量部、さらに好ま
しくは約１〜５重量部である。徐放性顆粒中の賦形剤の
含有量は徐放性顆粒１００重量部に対して好ましくは約
１〜５０重量部、より好ましくは約１０〜３０重量部で
ある。徐放性顆粒中の結合剤の含有量は徐放性顆粒１０
０重量部に対して好ましくは約０．１〜２０重量部、よ
り好ましくは約０．５〜１０重量部、さらに好ましくは
約１〜５重量部である。水難溶性薬物含有顆粒中の崩壊
剤の含有量は水難溶性薬物含有顆粒１００重量部に対し
て好ましくは約０．１〜２０重量部、より好ましくは約
１〜１０重量部である。水難溶性薬物含有顆粒中の賦形
剤の含有量は水難溶性薬物含有顆粒１００重量部に対し
て好ましくは約１〜５０重量部、より好ましくは約１０
〜３０重量部である。水難溶性薬物含有顆粒中の結合剤
の含有量は水難溶性薬物含有顆粒１００重量部に対して
好ましくは約０．１〜２０重量部、より好ましくは約
０．５〜１０重量部、さらに好ましくは約１〜５重量部
である。徐放性顆粒および水難溶性薬物含有顆粒には保
存剤（例えば安息香酸ナトリウム等）、溶解補助剤（例
えば安息香酸ナトリウム等）、着香剤、着色剤、安定化
剤、吸着剤、防腐剤、湿潤剤、帯電防止剤、崩壊延長剤
などを加えてもよい。薬物の安定性を損わない限り、ア
ルキル硫酸ナトリウムなどのアニオン系界面活性剤、ポ
リオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキ
シエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ
油誘導体、ポリプロピレンオキサイドーポリエチしンオ
キサイドブロック共重合体［プルロニック（商品名）
等］などの非イオン系界面活性剤などの界面活性剤を用
いてもよい。着色剤としては酸化鉄、レーキ色素類など
が用いられ得る。着香剤としては各種の香料が用いられ
得る。安定化剤としては亜硫酸水素ナトリウムなどが用
いられ得る。これらの添加量は、薬物の種類、製剤の使
用目的、剤形の大きさ、製造方法、他の添加剤の種類お
よび量などに依存して、各々適宜調節される。

【００１３】本発明の放出制御製剤は経口、非経口（例
えば座剤等）のいずれでも投与することができる。本発
明製剤は好ましくは経口投与される。徐放性顆粒と水難
溶性薬物含有顆粒の混合顆粒、あるいは混合顆粒をカプ
セルに充填したカプセル剤として提供することができ
る。また、徐放性顆粒と水難溶性薬物含有顆粒とを前記
賦形剤、結合剤や崩壊剤等を添加して混合し、打錠して
圧縮成形することにより錠剤にしてもよい。徐放性顆粒
と水難溶性薬剤含有顆粒の混合比は配合する薬物の種
類、含有量により異なるが、徐放性顆粒：水難溶性薬物
含有顆粒は好ましくは約１：０．５〜２、より好ましく
は約１：０．８〜１．５である。本発明製剤に用いられ
る水難溶性薬物含有顆粒ならびに徐放性顆粒の平均粒径
は好ましくは約０．５〜１．４ｍｍ、より好ましくは約
０．７〜１．０ｍｍである。本発明製剤に用いられる水
難溶性薬物含有顆粒は必要により水易溶性薬物を含んで
いてもよい。本発明製剤に用いられる水難溶性薬物含有
顆粒および徐放性顆粒中の水難溶性薬物は同一でも異な
っていてもよい。好ましくは少なくとも１種類の共通な
水難溶性薬物を含む。

【００１４】本発明製剤は、徐放性顆粒や水難溶性薬物
含有顆粒中、あるいはこれらの顆粒との混合物として所
望により他の薬効成分を含んでいてもよい。このような
薬効成分としては、例えば、甘草（カンゾウ Glycyrrhi
zae Radix ）、セネガ、柴胡（サイコ Bupleuri Radix
）、桂皮（Cinnamomi Cortex）、葛根（Pherariae Rad
ix ）、麻黄（Ephedrae Herba）、ケイガイ（Schizonep
etae Herba ）、レンギョウ（Forsythiae Fructus）、
キョウニン（Armeniacae Semen）、半夏（ハンゲPinell
ae Tuber ）、シャクヤク（Paeoniae Radix）、細辛
（サイシン AsiasriRadix）、生姜（ショウキョウ Zing
iberis Rhizoma ）、五味子（ゴミシ Schisandrae Fruc
tus）、蘇葉（Perillae Herba）、人参（Ginseng Radix
）、陳皮（Aurantii Nobilis Pericarpium）などの漢
方薬エキス；水酸化マグネシウム、酸化マグネシウム、
水酸化アルミニウム、硫酸アルミニウム、メタケイ酸ア
ルミン酸マグネシウム［例えば、ノイシリン（商品名）
等］、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ヒドロタル
サイト［例えば、アルカマック（商品名）等］、水酸化
アルミニウム・炭酸水素ナトリウムの共沈生成物［例え
ば、クムライト（商品名）等］、スクラルファートなど
の制酸剤や粘膜保護剤；ミネラル；アミノ酸類；殺菌薬
（例えば塩酸クロルヘキジン等）；ビタミン類（例えば
フルスルチアミン、塩酸フルスルチアミン、ビタミンＢ
2 、ビタミンＣ、塩酸チアミン、塩酸ピリドキシン
等）；中枢興奮薬（例えば、カフェイン、無水カフェイ
ン等）；フェナセチン、アスピリンアルミニウム、アミ
ノピリン、サリチルアミド、ラクチルフェネチジン、イ
ソプロピルアンチピリン、サザピリン、フェニルブタゾ
ン、ケトフェニルブタゾン、インドメタシン、ナプロキ
セン、イブフェナック、セラチオペプチダーゼ、塩化リ
ゾチーム、メフェナム酸、などの解熱、鎮痛または／お
よび消炎剤；塩酸クロペラスチン、オキシメテバノー
ル、塩酸エプラジノン、チペピジン、クエン酸チペピジ
ン、塩酸エフェドリン、塩酸アロクラミド、フェン酸カ
ルベタペンタン、ジブナートナトリウム、フェンジゾ酸
クロペラスチン、塩酸トリメトキノール、塩酸メトキシ
フェナミン、ノスカピン、塩酸ノスカピン、ジメモルフ
ァン又はその塩（例えば、リン酸塩、硫酸塩など）、塩
酸ブロムヘキシンなどの鎮咳及び／又は去痰剤；テオフ
ィリンなどの気管支拡張剤；抗ヒスタミン剤；交感神経
興奮薬（例えば、ベラドンナ総アルカロイド等）；副交
感神経興奮薬；抗アレルギー薬などが挙げられる。な
お、かぜ薬製剤の場合、これらの薬効成分は、医薬品製
造指針（１９９７年版薬業時報社）のかぜ薬基準に基づ
いて通常配合される。

【００１５】水難溶性薬物の１つであるイブプロフェン
は成人１人に対して、１日あたり好ましくは約２００〜
８００ｍｇ投与される。水易溶薬物の１つである塩酸フ
ェニルプロパノールアミンは成人１人に対して、１日あ
たり好ましくは約３０〜１００ｍｇ投与される。１日の
投与回数は本発明の放出制御製剤の放出パターンにより
適宜変更され得る。以下、本発明の代表的な放出制御製
剤の１つであるコーティング膜を用いた徐放性顆粒と水
難溶性薬物含有顆粒との混合物の製造法について説明す
る。

【００１６】１．徐放性顆粒の調製法 徐放性顆粒は、水難溶性薬物と水易溶性薬物を含有する
徐放性顆粒用コア顆粒に任意に下掛けコーティングした
後、徐放性製剤用基剤でコーティングし、さらに任意に
上掛けコーティングすることにより調製できる。

【００１７】１．１．徐放性顆粒用コア顆粒 本発明製剤は、粉粒状の結合剤などを用いる圧密造粒機
などの乾式造粒機を利用した乾式造粒法、転動造粒機、
撹拌造粒機、流動造粒機、噴霧造粒機、遠心転動造粒
機、転動流動造粒機などの湿式造粒機を利用して、溶媒
(アルコールなどの有機溶媒、特に水などの安全性の高
い溶媒)を用いて造粒する湿式造粒法などにより造粒す
ることができる。押出し造粒は、慣用の方法、例えば、
前記組成物を練合し、所定の孔径、好ましくは約０．５
〜１．４ｍｍ、より好ましくは約０．７〜１．０ｍｍを
有するダイスを備えた押出し造粒機から練合物を押出す
ことにより行なうことができる。前記組成物の練合は、
溶媒を用いて行なわれる。薬物の安定性を損わない溶
媒、例えば、水、アルコール類(メタノール、エタノー
ル、イソプロパノールなど)、エステル類、ケトン類、
エーテル類などの有機溶媒を使用してもよい。好ましい
溶媒として、安全性の高い溶媒、例えば、水、アルコー
ル(特にエタノール)あるいは水/アルコール混合溶媒が
用いられる。特に、水あるいは水/アルコール混合溶媒
を用いる場合が多い。溶媒の使用量は、組成物における
成分の種類と量などに応じて選択できる。ダイスから押
出された造粒物は、好ましくは球形化処理を行った後、
乾燥（好ましくは真空乾燥）することにより粒剤として
の顆粒（徐放性顆粒用コア顆粒）を得ることができる。
造粒物は、必要に応じて、整粒、篩過してもよい。

【００１８】１．２．下掛け処理 上記徐放性顆粒用コア顆粒とコーティング膜との間に、
さらに、下掛け処理により水溶性で不活性の隔離層を設
けることが好ましい。隔離層は、通常、水溶性高分子物
質、水溶性セルロース誘導体または／および糖類を含有
する水溶液を徐放性顆粒用コア顆粒にコーティングして
形成される。コーティング法としては自体公知の方法、
例えば、パンコーティング法、流動コーティング法、ス
プレーコーティング法、転動コーティング法等を用いる
ことができる。好ましくは転動コーティング法（例え
ば、転動造粒コーティング機を用いる）で行う。水溶性
高分子物質としてはポリビニルピロリドン、プルラン等
が挙げられる。水溶性セルロース誘導体としては、例え
ば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えば、ヒ
ドロキシプロピルメチルセルロース２２０８、ヒドロキ
シプロピルメチルセルロース２９０６、ヒドロキシプロ
ピルメチルセルロース２９１０等）、ヒドロキシプロピ
ルセルロース（例えばＨＰＣ−Ｌ（商品名）、ＨＰＣ−
Ｍ（商品名）、ＨＰＣ−Ｈ（商品名）等）、メチルセル
ロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム等が挙
げられる。糖類としては白糖、乳糖などが挙げられる。
好ましくは水溶性セルロース誘導体が用いられる。より
好ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロース（例え
ば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８、ヒ
ドロキシプロピルメチルセルロース２９０６、ヒドロキ
シプロピルメチルセルロース２９１０等）が用いられ
る。隔離層はさらにタルクなどの滑沢剤を含み得る。好
ましくは徐放性顆粒用コア顆粒１００重量部に対して約
０．１〜２０重量部、より好ましくは約１〜１０重量
部、さらに好ましくは約３〜８重量部下掛け処理をし得
る。徐放性顆粒用コア顆粒に下掛け処理した顆粒を下掛
け顆粒とする。

【００１９】１．３．徐放性コーティング処理 上記１．１．で得られる徐放性顆粒用コア顆粒または上
記１．２．で得られる下掛け顆粒に、徐放性製剤用基
剤、好ましくはセルロース誘導体を含有するコーティン
グ液で被覆する。より好ましくは水不溶性セルロース誘
導体、任意に水溶性高分子物質または水溶性セルロース
誘導体、任意に可塑剤を含有するコーティング液で被覆
する。さらに好ましくはエチルセルロース、水溶性高分
子物質または水溶性セルロース誘導体、および可塑剤を
含有するコーティング液で被覆する。コーティング液は
好ましくは固形分濃度約１０〜２０部含有する。徐放性
コーティングの量は徐放性コーティング処理前の顆粒１
００重量部に対して乾燥状態で好ましくは約１０〜５０
重量部、より好ましくは約２０〜４０重量部である。コ
ーティング法としては自体公知の方法、例えば、パンコ
ーティング法、流動コーティング法、スプレーコーティ
ング法、転動コーティング法等を用いることができる。
好ましくは転動コーティング法（例えば、転動造粒コー
ティング機を用いる）で行う。

【００２０】１．４．上掛け処理 徐放性コーティング膜を施した後、任意に上掛け処理を
行うことができる。上掛け処理は自体公知の方法で行う
ことができる。好しくはヒドロキシプロピルメチルセル
ロース（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース
２２０８、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９０
６、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０等）
と酸化チタンからなる水溶液でコーティングする。ヒド
ロキシプロピルメチルセルロース：酸化チタンは配合重
量比は好ましくは約１：１０から約１０：１、より好ま
しくは約６：４から約８：２である。上掛け液の固形分
濃度は好ましくは約１〜２０重量部、より好ましくは約
５〜１０重量部である。上掛け処理の量は上掛け処理前
の顆粒１００重量部に対して好ましくは約０．１〜１０
重量部、より好ましくは約１〜５重量部である。コーテ
ィング法としては自体公知の方法、例えば、パンコーテ
ィング法、流動コーティング法、スプレーコーティング
法、転動コーティング法等も用いることができる。好ま
しくは転動コーティング法（例えば、転動造粒コーティ
ング機を用いる）で行う。

【００２１】１．５．成膜 必要なコーティング処理を行った後、好ましくは顆粒同
士のブロッキングを防止するための化合物、例えばタル
ク等を加える。このような化合物は成膜前の顆粒に対し
て好ましくは約０．０１〜１０重量部、より好ましくは
約０．１〜５重量部を加える。そして流動層内で混合す
ることが好ましい。混合後、熱処理を行って成膜させる
ことにより徐放性顆粒を得ることができる。

【００２２】２．水難溶性薬物含有顆粒 水難溶性薬物含有顆粒は、上記１．１．の徐放性顆粒用
コア顆粒の調製で用いた薬物を変えることにより、同様
の手法で調製され得る。

【００２３】３．混合 上記のように別々に調製した徐放性顆粒と水難溶性薬物
含有顆粒とを所望の割合で混合する。混合の際、好まし
くはアエロジル／タルク混合末を添加する。混合により
得られた顆粒は分包剤にすることができる。また、混合
により得られた顆粒はカプセルに充填し、カプセル剤と
することができる。上記のように別々に調製した徐放性
顆粒と水難溶性薬物含有顆粒とを前記賦形剤、結合剤や
崩壊剤等を添加して混合し、打錠して圧縮成形すること
により錠剤としてもよい。

【００２４】

【発明の実施の形態】さらに下記の実施例、試験例で本
発明を詳しく説明するが、これらは単なる例であって本
発明を限定するものではない。

【００２５】

【実施例】実施例１ （１）水難溶性薬物としてイブプロフェン及び臭化水素
酸デキストロメトルファンを含有する顆粒は下記に示す
処方に従い製造した。イブプロフェン８１０．０ｇ、臭
化水素酸デキストロメトルファン９６．０ｇ、ｄ−マレ
イン酸クロルフェニラミン６．９ｇ、無水カフェイン１
５０．０ｇ、塩酸フルスルチアミン４９．８ｇ、リボフ
ラビン２４．０ｇ、コーンスターチ１６１．７ｇ、カル
メロースカルシウム８１．０ｇ、結晶セルロース１９
２．０ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース４８．６ｇを
バーチカルグラニュレーター（ＦＭ−Ｇ−１０型、パウ
レック製）を用いて混合後、精製水を添加して練合物を
得た。得られた練合物を０．８ｍｍのパンチングスクリ
ーンを備え付けた押し出し造粒機（ＤＧ−Ｌ７型ドーム
グラン、不二パウダル製）を用いて押し出した後、マル
メライザー（ＱＪ−２３０型、不二パウダル製）で球形
顆粒とした。４０℃１６時間真空乾燥後、１２号篩
（L：１．４ｍｍ）と３０号篩（L：０．５ｍｍ）を用い
て篩過し水難溶性薬物含有顆粒を得た。 （２）徐放性顆粒は下記の処方に従い製造した。イブプ
ロフェン７２０．０ｇ、塩酸フェニルプロパノールアミ
ン３００．０ｇ、コーンスターチ１４８．０ｇ、カルメ
ロースカルシウム４４．４ｇ、結晶セルロース２２３．
２ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース４４．４ｇをバー
チカルグラニュレーター（ＦＭ−Ｇ−１０型、パウレッ
ク製）を用いて混合後、精製水を添加して練合物を得
た。以後、上記（１）記載の水難溶性薬物含有顆粒と同
様に製造して徐放性顆粒用コア顆粒を得た。得られた徐
放性顆粒用コア顆粒のうち１ｋｇを転動造粒コーティン
グ装置（ＭＰ−１０型、パウレック製）に仕込み、下掛
け処理としてヒドロキシプロピルメチルセルロース水溶
液（固形分濃度：７％）を徐放性顆粒用コア顆粒１００
重量部に対して、５重量部になるようコーティングし、
下掛け顆粒を製造した。続いてエチルセルロースを基剤
とした水系ラテックス［アクアコート（商品名）］、ヒ
ドロキシプロピルメチルセルロース、クエン酸トリエチ
ルからなる（固形分比：１００／２５／３５）徐放性コ
ーティング液（固形分濃度：１４．５％）で、下掛け顆
粒１００重量部に対して２５重量部になるようコーティ
ングした。さらに上掛け処理としてヒドロキシプロピル
メチルセルロース、酸化チタンからなる（重量比：７／
３）水溶液（固形分濃度：７％）で上掛け処理前の顆粒
１００重量部に対して３重量部になるようコーティング
した。コーティング終了後、顆粒同士のブロッキングを
防止するために、タルクを０．５重量％添加して流動層
内で混合した。このようにして得られたコーティング顆
粒を恒温機（ＫＰＶ−２３０、タバイエスペック）に入
れて熱処理を行って成膜させ、徐放性顆粒を得た。 （３）得られた水難溶性薬物含有顆粒１３５０ｇ、徐放
性顆粒１２５６ｇにアエロジル／タルク混合末（重量
比：１／１）を１３．０ｇ添加した後、タンブラー混合
機（ＴＭ−１５型、昭和化学機械工作所）で３０ｒｐ
ｍ、３分間混合し、本発明の放出制御製剤を得た。放出
制御製剤２６１．９ｍｇをカプセル充填機（ザナシー６
Ｆ、ＩＭＡ）を用いて１号カプセルに充填した。それぞ
れの過程における処方を表１に示す。

【表１】

【００２６】実施例２ （１）水難溶性薬物含有顆粒は実施例１（１）に示した
処方に従い製造した。 （２）徐放性顆粒は下記方法にて製造した。実施例１
（２）に従って徐放性顆粒用コア顆粒を製造し、得られ
た徐放性顆粒用コア顆粒のうち１ｋｇを転動造粒コーテ
ィング装置（ＭＰ−１０型、パウレック製）に仕込み、
下掛け処理としてヒドロキシプロピルメチルセルロース
水溶液（固形分濃度：７％）を徐放性顆粒用コア顆粒１
００重量部に対して、５重量部になるようコーティング
した。続いてエチルセルロースを基剤とした水系ラテッ
クス［アクアコート（商品名）］、ヒドロキシプロピル
メチルセルロース、クエン酸トリエチルからなる（固形
分比：１００／２５／３５）徐放性コーティング液（固
形分濃度：１４．５％）で、下掛け顆粒１００重量部に
対して２０重量部になるようコーティングした。さら
に、上掛け処理としてヒドロキシプロピルメチルセルロ
ース、酸化チタンからなる（重量比：７／３）水溶液
（固形分濃度：７％）で上掛け処理前の顆粒１００重量
部に対して３重量部になるようコーティングした。コー
ティング終了後、顆粒同士のブロッキングを防止するた
めに、タルクを０．５重量％添加して流動層内で混合し
た。このようにして得られたコーティング顆粒を恒温機
（ＫＰＶ−２３０、タバイエスペック）に入れて熱処理
を行って成膜させ、徐放性顆粒を得た。 （３）得られた水難溶性薬物含有顆粒１３５０ｇ、徐放
性顆粒１２０６ｇにアエロジル／タルク混合末（重量
比：１／１）を１２．８ｇ添加した後、タンブラー混合
機（ＴＭ−１５型、昭和化学機械工作所）で３０ｒｐ
ｍ、３分間混合し、放出制御製剤を得た。放出制御製剤
２５６．９ｍｇをカプセル充填機（ザナシー６Ｆ、ＩＭ
Ａ）を用いて１号カプセルに充填した。それぞれの過程
における処方を表２に示す。

【表２】

【００２７】実施例３ （１）水難溶性薬物含有顆粒は実施例１（１）に示した
処方に従い製造した。（２）徐放性顆粒は下記方法にて
製造した。実施例１（２）に従って徐放性顆粒用コア顆
粒を製造し、得られた徐放性顆粒用コア顆粒のうち１ｋ
ｇを転動造粒コーティング装置（ＭＰ−１０型、パウレ
ック製）に仕込み徐放性コーティングを行った。下掛け
処理としてヒドロキシプロピルメチルセルロース水溶液
（固形分濃度：７％）を徐放性顆粒用コア顆粒１００重
量部に対して、５重量部になるようコーティングした。
続いてエチルセルロースを基剤とした水系ラテックス
［アクアコート（商品名）］、ヒドロキシプロピルメチ
ルセルロース、クエン酸トリエチルからなる（固形分
比：１００／３０／３５）徐放性コーティング液（固形
分濃度：１４．５％）で、下掛けした顆粒１００重量部
に対して２０重量部になるようコーティングした。さら
に、上掛けとしてヒドロキシプロピルメチルセルロー
ス、酸化チタンからなる（重量比：７／３）水溶液（固
形分濃度：７％）上掛け処理前の顆粒１００重量部に対
して３重量部になるようコーティングした。コーティン
グ終了後、顆粒同士のブロッキングを防止するために、
タルクを０．５重量％添加して流動層内で混合した。こ
のようにして得られたコーティング顆粒を恒温機（ＫＰ
Ｖ−２３０、タバイエスペック）に入れて熱処理を行っ
て成膜させ、徐放性顆粒を得た。 （３）得られた水難溶性薬物含有顆粒１３５０ｇ、徐放
性顆粒１２０６ｇにアエロジル／タルク混合末（重量
比：１／１）を１２．８ｇ添加した後、タンブラー混合
機（ＴＭ−１５型、昭和化学機械工作所）で３０ｒｐ
ｍ、３分間混合し、放出制御製剤を得た。放出制御製剤
２５６．９ｍｇをカプセル充填機（ザナシー６Ｆ、ＩＭ
Ａ）を用いて１号カプセルに充填した。それぞれの過程
における処方を表３に示す。

【表３】

【００２８】実施例４ （１）水難溶性薬物含有顆粒は実施例１（１）に示した
処方に従い製造した。 （２）徐放性顆粒は下記方法にて製造した。実施例１
（２）に従って徐放性顆粒用コア顆粒を製造し、得られ
た徐放性顆粒用コア顆粒のうち１ｋｇを転動造粒コーテ
ィング装置（ＭＰ−１０型、パウレック製）に仕込み徐
放性コーティングを行った。下掛け処理としてヒドロキ
シプロピルメチルセルロース水溶液（固形分濃度：７
％）を徐放性顆粒用コア顆粒１００重量部に対して、５
重量部になるようコーティングした。続いてエチルセル
ロースを基剤とした水系ラテックス［アクアコート（商
品名）］、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、クエ
ン酸トリエチルからなる（固形分比：１００／２５／３
５）徐放性コーティング液（固形分濃度：１４．５％）
で、下掛けした顆粒１００重量部に対して３０重量部に
なるようコーティングした。さらに、上掛けとしてヒド
ロキシプロピルメチルセルロース、酸化チタンからなる
（重量比：７／３）水溶液（固形分濃度：７％）で上掛
け処理前の顆粒１００重量部に対して３重量部になるよ
うコーティングした。コーティング終了後、顆粒同士の
ブロッキングを防止するために、タルクを０．５重量％
添加して流動層内で混合した。このようにして得られた
コーティング顆粒を恒温機（ＫＰＶ−２３０、タバイエ
スペック）に入れて熱処理を行って成膜させ、徐放性顆
粒を得た。 （３）得られた水難溶性薬含有顆粒１３５０ｇ、徐放性
顆粒１３０７ｇにアエロジル／タルク混合末（重量比：
１／１）を１３．３ｇ添加した後、タンブラー混合機
（ＴＭ−１５型、昭和化学機械工作所）で３０ｒｐｍ、
３分間混合し、放出制御製剤を得た。放出制御製剤２６
７．０ｍｇをカプセル充填機（ザナシー６Ｆ、ＩＭＡ）
を用いて１号カプセルに充填した。それぞれの過程にお
ける処方を表４に示す。

【表４】

【００２９】実施例５ （１）水難溶性薬物としてイブプロフェン及び臭化水素
酸デキストロメトルファンを含有する顆粒は下記に示す
処方に従い製造した。イブプロフェン８１０．０ｇ、臭
化水素酸デキストロメトルファン９６．０ｇ、塩酸フェ
ニルプロパノールアミン９０．０ｇ、ｄ−マレイン酸ク
ロルフェニラミン１０．５ｇ、無水カフェイン１５０．
０ｇ、リボフラビン２４．０ｇ、低置換度ヒドロキシプ
ロピルセルロース４３．２ｇ、結晶セルロース１７２．
２ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース４３．２ｇをバー
チカルグラニュレーター（ＦＭ−Ｇ−１０型、パウレッ
ク製）を用いて混合後、ベラドンナ総アルカロイド０．
６ｇを溶解させた５０％エタノール溶液を添加して混合
後、精製水を添加して練合し造粒物を得た。以下実施例
１（１）と同様にして水難溶性薬物含有顆粒を得た。 （２）徐放性顆粒は、下記処方に従い製造した。イブプ
ロフェン７２０．０ｇ、塩酸フェニルプロパノールアミ
ン１８０．０ｇ、コーンスターチ１１１．２ｇ、低置換
度ヒドロキシプロピルセルロース３８．４ｇ、結晶セル
ロース１９２．０ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース３
８．４ｇをバーチカルグラニュレーター（ＦＭ−Ｇ−１
０型、パウレック製）で混合後、精製水を添加して練合
し造粒物を得た。以下実施例１（２）と同様にして徐放
性顆粒用コア顆粒を得た。得られた徐放性顆粒用コア顆
粒のうち１ｋｇを転動造粒コーティング装置（ＭＰ−１
０型、パウレック製）に仕込み徐放性コーティングを行
った。下掛け処理としてヒドロキシプロピルメチルセル
ロース水溶液（固形分濃度：７％）を徐放性顆粒用コア
顆粒１００重量部に対して、５重量部になるようコーテ
ィングした。続いてエチルセルロースを基剤とした水系
ラテックス［アクアコート（商品名）］、ヒドロキシプ
ロピルメチルセルロース、クエン酸トリエチルからなる
（固形分比：１００／２０／３５）徐放性コーティング
液（固形分濃度：１４．５％）で、下掛けした顆粒１０
０重量部に対して２０重量部になるようコーティングし
た。さらに、上掛けとしてヒドロキシプロピルメチルセ
ルロース、酸化チタンからなる（重量比：７／３）水溶
液（固形分濃度：７％）で上掛け処理前の顆粒１００重
量部に対して３重量部になるようコーティングした。コ
ーティング終了後、顆粒同士のブロッキングを防止する
ために、タルクを０．５重量％添加して流動層内で混合
した。このようにして得られたコーティング顆粒を恒温
機（ＫＰＶ−２３０、タバイエスペック）に入れて熱処
理を行って成膜させ、徐放性顆粒を得た。 （３）得られた水難溶性薬物含有顆粒１２００ｇ、徐放
性顆粒１０４３ｇにアエロジル／タルク混合末（重量
比：１／１）を１１．２ｇ添加した後、タンブラー混合
機（ＴＭ−１５型、昭和化学機械工作所）で３０ｒｐ
ｍ、３分間混合し、放出制御製剤を得た。放出制御製剤
２２５．４ｍｇをカプセル充填機（ザナシー６Ｆ、ＩＭ
Ａ）を用いて１号カプセルに充填した。それぞれの過程
における処方を表５に示す。

【表５】

【００３０】実施例６ （１）水難溶性薬物としてイブプロフェンを含有する顆
粒は下記に示す処方に従い製造した。イブプロフェン９
４５．０ｇ、コーンスターチ１８８．７ｇ、カルメロー
スカルシウム９４．５ｇ、結晶セルロース２２４．０
ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース５６．７ｇをバーチ
カルグラニュレーター（ＦＭ−Ｇ−１０型、パウレック
製）を用いて混合後、精製水を添加して練合物を得た。
得られた練合物を０．８ｍｍのパンチングスクリーンを
備え付けた押し出し造粒機（ＤＧ−Ｌ７型ドームグラ
ン、不二パウダル製）を用いて押し出した後、マルメラ
イザー（ＱＪ−２３０型、不二パウダル製）で球形顆粒
とした。４０℃１６時間真空乾燥後、１２号篩（L：
１．４ｍｍ）と３０号篩（L：０．５ｍｍ）を用いて篩
過し水難溶性薬物含有顆粒を得た。 （２）徐放性顆粒は下記の処方に従い製造した。イブプ
ロフェン７２０．０ｇ、塩酸フェニルプロパノールアミ
ン３００．０ｇ、コーンスターチ１４８．０ｇ、カルメ
ロースカルシウム４４．４ｇ、結晶セルロース２２３．
２ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース４４．４ｇをバー
チカルグラニュレーター（ＦＭ−Ｇ−１０型、パウレッ
ク製）を用いて混合後、精製水を添加して練合物を得
た。以後、上記（１）の水難溶性薬物含有顆粒と同様に
製造して徐放性顆粒用コア顆粒を得た。得られた徐放性
顆粒用コア顆粒のうち１ｋｇを転動造粒コーティング装
置（ＭＰ−１０型、パウレック製）に仕込み、下掛け処
理としてヒドロキシプロピルメチルセルロース水溶液
（固形分濃度：７％）を徐放性顆粒用コア顆粒１００重
量部に対して、５重量部になるようコーティングした。
続いて徐放性製剤用基剤として、エチルセルロースを基
剤とした水系ラテックス［アクアコート（商品名）］、
ヒドロキシプロピルメチルセルロース、クエン酸トリエ
チルからなる（固形分比：１００／２５／３５）徐放性
コーティング液（固形分濃度：１４．５％）で、下掛け
顆粒１００重量部に対して２５重量部になるようコーテ
ィングした。さらに上掛け処理としてヒドロキシプロピ
ルメチルセルロース、酸化チタンからなる（重量比：７
／３）水溶液（固形分濃度：７％）で上掛け処理前の顆
粒１００重量部に対して３重量部になるようコーティン
グした。コーティング終了後、顆粒同士のブロッキング
を防止するために、タルクを０．５重量％添加して流動
層内で混合した。このようにして得られたコーティング
顆粒を恒温機（ＫＰＶ−２３０、タバイエスペック）に
入れて熱処理を行って成膜させ、徐放性顆粒を得た。 （３）得られた水難溶性薬物含有顆粒１０７８ｇ、徐放
性顆粒１２５６ｇにアエロジル／タルク混合末（重量
比：１／１）を１３．０ｇ添加した後、タンブラー混合
機（ＴＭ−１５型、昭和化学機械工作所）で３０ｒｐ
ｍ、３分間混合し、本発明の放出制御製剤を得た。放出
制御製剤２３４．７ｍｇをカプセル充填機（ザナシー６
Ｆ、ＩＭＡ）を用いて１号カプセルに充填した。それぞ
れの過程における処方を表６に示す。

【表６】

【００３１】試験例１ 実施例１〜５で得られたカプセルからのイブプロフェン
（IP）および塩酸フェニルプロパノールアミン（PPA）
の溶出率（％）の結果を表７に示す。溶出率は、第十三
改正日本薬局方一般試験法記載の第２法（パドル法、パ
ドル回転数１００回転）に従って測定した。試験は第十
三改正日本薬局方第２液を用い、液量は９００ｍｌで行
った。また、溶出された薬物量は、ＨＰＬＣ法により測
定した。

【表７】 イブプロフェンおよび塩酸フェニルプロパノールアミン
の両化合物とも、速やかな初期溶出と持続的な溶出挙動
を示した。

【００３２】

【発明の効果】本発明の水難溶性薬物及び水易溶性薬物
を含有する徐放性顆粒と水難溶性薬物含有顆粒とを混合
してなる放出制御製剤は、薬物の溶出において速やかな
立ち上がりを示した後、持続的な溶出挙動が得られる。
そのため速やかな薬効を示すとともに効果が持続され
る。また、製剤を小さくできる、コンプライアンスを改
善することができる、製剤の製造工程を簡略化できる、
経済的に有利である。さらに放出制御製剤を設計するに
あたり、選択できる薬物の幅が広がる。

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】水難溶性薬物及び水易溶性薬物を含有する
   徐放性顆粒と水難溶性薬物含有顆粒とを混合してなる放
   出制御製剤。
2. 【請求項２】水難溶性薬物と水易溶性薬物とを徐放性製
   剤用基剤でコーティングした徐放性顆粒である請求項１
   記載の放出制御製剤。
3. 【請求項３】徐放性製剤用基剤がセルロース誘導体であ
   る請求項２記載の放出制御製剤。
4. 【請求項４】水難溶性薬物がイブプロフェン、アセトア
   ミノフェン、エテンザミドおよび臭化水素酸デキストロ
   メトルファンから選ばれる請求項１記載の放出制御製
   剤。
5. 【請求項５】水易溶性薬物が塩酸フェニルプロパノール
   アミン、ｄ−マレイン酸クロルフェニラミン、ｄｌ−マ
   レイン酸クロルフェニラミンから選ばれる請求項１記載
   の放出制御製剤。
6. 【請求項６】水難溶性薬物がイブプロフェン、水易溶性
   薬物が塩酸フェニルプロパノールアミンである請求項１
   記載の放出制御製剤。
7. 【請求項７】カプセル製剤である請求項１記載の放出制
   御製剤。
8. 【請求項８】経口用である請求項１記載の放出制御製
   剤。
9. 【請求項９】水難溶性薬物及び水易溶性薬物を含有する
   徐放性顆粒と水難溶性薬物含有顆粒との混合物を用いる
   ことを特徴とする放出制御方法。
10. 【請求項１０】水難溶性薬物及び水易溶性薬物を含有す
    る徐放性顆粒と水難溶性薬物含有顆粒とを混合すること
    を特徴とする放出制御製剤の製造法。