JPH11139960A - 医 薬 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】投与直後から長時間に渡って有効血漿中薬物濃
度を保ち、薬効を持続させうる医薬を提供する。 【解決手段】薬物を含有し、最高血中薬物濃度到達時間
が約６０分以内である速放性組成物と薬物を含んでなる
核を水不溶性物質およびｐＨ依存性の膨潤性ポリマーを
含む被膜剤で被覆してなる放出制御組成物とを組み合わ
せてなる医薬。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、速やかに有効血中
濃度を得られ、かつ長時間にわたり薬効を持続させ得る
医薬、とりわけ速放性組成物と放出制御組成物とを組み
合わせてなる製剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】オピオイド鎮痛薬は、近年末期癌の患者
における激しい疼痛の対症療法において注目されてい
る。経口モルヒネ水などの従来の速効性オピオイド製剤
は、血中濃度を有効濃度に保つためには頻回投与が必要
であり、投与後の血中薬物濃度の急激な立ち上がりによ
る副作用や習慣性の問題があるため、投与量を慎重に設
定する必要があった。薬効成分の血中濃度を長時間一定
に保ち、薬効を持続させることにより投与回数を減少さ
せる目的で、種々の医薬について徐放性製剤が広く検討
されている。例えば、薬物を含む核が放出制御膜によっ
て被覆されたカプセルタイプ製剤をはじめ多くの放出制
御システムがこれまで検討されていた〔特開平７−１４
５０５６号公報、特開平７−１６５６０９号公報、特開
平７−２０６６７９号公報、カナダ特許出願第２,０６
８,３６６号公報、特開平３−２１１４号公報、特開平
７−１３８１８９号公報、ＥＰ０６３１７８１号公報、
特表平８−５０１３１９号公報、特表平９−５０５６０
５２号公報、特公平７−７２１３０号公報〕。このよう
なカプセルタイプ製剤において、放出制御膜は通常親水
性ないし水溶性成分を含む疎水性被覆剤からなり、その
組成により薬物の放出あるいは放出速度を制御するよう
に設計されている。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、疾病に伴う
激しい疼痛の緩和ないし解消、および疼痛発現の抑制に
おいて、投与後速やかに有効血中濃度に達し、かつ長時
間にわたり薬効を持続させ得る医薬、とりわけオピオイ
ド鎮痛薬を含有する速放性組成物と、同薬を含有する放
出制御組成物を組み合わせた医薬、特に、１日１回投与
により、患者の疼痛の制御(予防・治療)可能な経口投与
モルヒネ製剤を提供する。

【０００４】

【課題を解決する手段】本発明者らは、前記の医薬を開
発する目的で鋭意研究を行った結果、薬物を含有し、最
高血中薬物濃度到達時間が約６０分以内である速放性組
成物と、薬物を含んでなる核を水不溶性物質およびpＨ
依存性の膨潤性ポリマーを含む被膜剤で被覆した放出制
御組成物とを組み合わせてなる製剤が、所望の薬物放出
を示すことを見いだした。さらに検討を重ね、本発明を
完成した。すなわち、本発明は （１）薬物を含有し、最高血中薬物濃度到達時間が約６
０分以内である速放性組成物と薬物を含んでなる核を水
不溶性物質およびpＨ依存性の膨潤性ポリマーを含む被
膜剤で被覆してなる放出制御組成物とを組み合わせてな
る医薬、（２）薬物がオピオイド鎮痛薬である上記
（１）記載の医薬、（３）オピオイド鎮痛薬がモルヒネ
またはその薬理学的に許容し得る塩である上記（２）記
載の医薬、（４）速放性組成物と放出制御組成物とを含
有してなる経口投与製剤である上記（１）記載の医薬、
（５）被膜剤が、さらに親水性物質を含有する上記
（１）記載の医薬、（６）被膜剤が、さらに酸を含有す
る上記（１）記載の医薬、（７）親水性物質がヒドロキ
シプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセル
ロースまたはポリエチレングリコールである上記（５）
記載の医薬、（８）水不溶性物質がエチルセルロースで
ある上記（１）記載の医薬、（９）膨潤性ポリマーが架
橋型アクリル酸重合体である上記（１）記載の医薬、
（１０）放出制御組成物が、水不溶性物質、膨潤性ポリ
マーおよび親水性物質をそれぞれ約３０〜９０％（w/
w）、約５〜３０％（w/w）および約５〜４０％（w/w）
含有する被膜剤を、核に対して約５〜３５％（w/w）被
覆したものである上記（５）記載の医薬、（１１）速放
性組成物及び放出制御組成物におけるオピオイド鎮痛薬
の含量の重量比が３：９７〜４０：６０である上記
（１）記載の医薬、（１２）カプセル剤である上記
（１）記載の医薬、および（１３）オピオイド鎮痛薬を
含有し、最高血中薬物濃度到達時間が約６０分以内であ
る速放性組成物に関する。

【０００５】本発明で用いられる薬物は特に限定されな
いが、例えば、モルヒネ、ヒドロモルホン、オキシコド
ン、メタドン、メペリジン、ジヒドロコデイン、コデイ
ン、ジヒドロモルヒネ、ブプレノルフィン、フェンタニ
ルのオピオイド化合物およびその薬理学的に許容しうる
塩などのオピオイド鎮痛薬、ナプロキセンナトリウム、
イソプロピルアンチピリン、イブプロフェン、ケトプロ
フェン、ジクロフェナックナトリウムなどの抗炎症薬、
塩酸エフェドリン、硫酸サルブタモール、硫酸テルブタ
リン、塩酸フェニールプロパノールアミンなどの交感神
経作用薬、フェニラミン、テルフェナジンなどの抗アレ
ルギー薬、マレイン酸クロルフェニラミン、塩酸ジフェ
ンヒドラミン、フマル酸クレマスチンなどの抗ヒスタミ
ン薬、塩酸プロカインアミド、塩酸プロプラノロール、
硫酸キニジンなどの強心薬、メトプロロール、カプトプ
リル、塩酸ヒドララジン、ジルチアゼムなどの抗高血圧
薬、アモキシシリン、セファレキシン、クラリスロマイ
シン、ペニシリンＶカリウム、クロキサシリンナトリウ
ム、塩酸メトロニダゾールなどの抗生物質、テオフィリ
ン、サルブタモールなどの気管支拡張薬、フルタミド、
フルオロウラシルなどの抗腫瘍薬、プロカインアミド、
キニジンなどの抗不正脈薬、フェニトインナトリウム、
エトスクシミド、バプロエートナトリウムなどの抗けい
れん薬、ジアゼパム、ペルフェナジン、塩酸クロルプロ
マジンなどの中枢作用物質、ファモチジン、ラニチジ
ン、ラメチジン、オメプラゾール、ランソプラゾールな
どの胃腸薬、トルブタミド、アカルボース、ボグリボー
スなどの抗糖尿病薬、塩酸ベタネコール、臭化ネオスチ
グミン、カルバコールなどのコリン作動薬、ビタミン
類、アミノ酸、ペプチド等が用いられる。これらのう
ち、好ましくはオピオイド鎮痛薬、さらに好ましくはモ
ルヒネまたはその薬理学的に許容しうる塩が用いられ
る。このような塩としては、塩酸、硫酸、リン酸などの
無機酸との塩および酒石酸、重酒石酸などの有機酸塩が
挙げられる。モルヒネの塩としては、塩酸および硫酸と
の塩が好ましく用いられる。速放性組成物中の薬物と、
放出制御組成物中の薬物は薬物の血中濃度を投与直後か
ら長時間一定レベル以上に保てる点で、同一薬物である
のが好ましい。同じ薬効を示すのであれば薬物は異って
いてもよい。

【０００６】本発明において、放出制御組成物の被膜剤
に用いられる水不溶性物質としては、例えばエチルセル
ロース、ブチルセルロースなどのセルロースエーテル
類、セルロースアセテート、セルロースプロピオネート
などのセルロースエステル類、ポリビニルアセテート、
ポリビニルブチレートなどのポリビニルエステル類、ア
クリル酸／メタクリル酸共重合体、メチルメタクリレー
ト共重合体、エトキシエチルメタクリレート／シンナモ
エチルメタクリレート／アミノアルキルメタクリレート
共重合体、ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸、メタク
リル酸アルキルアミド共重合体、ポリ（メタクリル酸メ
チル）、ポリメタクリレート、ポリメタクリルアミド、
アミノアルキルメタクリレート共重合体、ポリ（メタク
リル酸アンヒドリド）、グリシジルメタクリレート共重
合体、とりわけオイドラギットＲＳ−１００，ＲＬ−１
００，ＲＳ−３０Ｄ，ＲＬ−３０Ｄ，ＲＬ−ＰＯ，ＲＳ
−ＰＯ（アクリル酸エチル・メタアクリル酸メチル・メ
タアクリル酸塩化トリメチル・アンモニウムエチル共重
合体）、オイドラギットＮＥ−３０Ｄ（メタアクリル酸
メチル・アクリル酸エチル共重合体）などのオイドラギ
ット類（ローム・ファーマ社）などのアクリル酸系ポリ
マー、硬化ヒマシ油（例、ラブリーワックス（フロイン
ト産業）など）などの硬化油、カルナバワックス、脂肪
酸グリセリンエステル、パラフィンなどのワックス類、
ポリグリセリン脂肪酸エステル等が用いられ、好ましく
はセルロースエーテル、さらに好ましくはエチルセルロ
ースが用いられる。水不溶性物質としてセルロースエー
テル類を用いる場合、その粘度は５％溶液（トルエン：
エタノール＝８：２（２５℃））で約５ないし約１２０
ｃｐｓ、好ましくは約５ないし約５０ｃｐｓである。

【０００７】本発明で用いられるpＨ依存性の膨潤性ポ
リマーとしては、酸性の解離基を有し、 pＨ依存性の膨
潤を示すポリマーであればよく、胃内のような酸性領域
では膨潤が少なく、小腸や大腸などの中性領域で膨潤が
大きくなる酸性の解離基を有するポリマーが好ましい。
このような酸性の解離基を有し pＨ依存性の膨潤を示す
ポリマーとしては、例えばカーボマー（Carbomer）９３
４Ｐ、９４０、９４１、９７４Ｐ、９８０、１３４２
等、ポリカーボフィル（polycarbophil）、カルシウム
ポリカボーフィル（carcium polycarbophil）（前記は
いずれもＢＦグツドリッチ社製）、ハイビスワコー１０
３、１０４、１０５、３０４（いずれも和光純薬（株）
製）などの架橋型ポリアクリル酸重合体が用いられる。
pＨ依存性の膨潤を示すポリマーの水における粘度は、
０.２％中和液中で約１,５００〜約６０,０００cps、好
ましくは約３,０００〜約５０,０００cps、さらに好ま
しくは約１０，０００〜約３０，０００cpsである。分
子量としては約１,０００，０００〜約１０,０００,０
００、好ましくは約１,０００,０００〜約５,０００,０
００、さらに好ましくは約１,０００,０００〜約３,５
００,０００である。

【０００８】本発明の医薬における放出制御組成物（徐
放性製剤）に用いられる被膜剤は親水性物質をさらに含
んでいてもよい。その場合親水性物質としては、例えば
プルラン、デキストリン、アルギン酸アルカリ金属塩な
どの硫酸基を有していてもよい多糖類、ヒドロキシプロ
ピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロー
ス、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどのヒド
ロキシアルキル基またはカルボキシアルキル基を有する
多糖類、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポ
リビニルアルコール、ポリエチレングリコールなどが用
いられる。これらのうち親水性物質としては、好ましく
はヒドロキシアルキル基またはカルボキシアルキル基を
有する多糖類やポリエチレングリコール、さらに好まし
くはヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシ
プロピルセルロースやポリエチレングリコールが用いら
れる。特に、ヒドロキシプロピルセルロースやポリエチ
レングリコールが好ましい。上記ヒドロキシプロピルメ
チルセルロースとしてはメトキシル基約１５〜３３％
（好ましくは約２８〜３０％）、ヒドロキシプロポキシ
ル基が約４．０〜１２．０％（好ましくは約７．０〜１
２．０％）であり、分子量が約１０，０００〜約１，２
００，０００のものが好ましい。上記ヒドロキシプロピ
ルセルロースとしては分子量約１０，０００〜約１，２
５０，０００、好ましくは約１０，０００〜約１００，
０００のものが用いられる。また、２％水溶液（２０
℃）の粘度が１０．０cps以下のものが好ましい。上記
ポリエチレングリコールとしては分子量約８００〜約１
０，０００、好ましくは７，０００〜９，５００のもの
が好ましく用いられる。特にポリエチレングリコール６
０００が好ましい。放出制御組成物の被膜剤における水
不溶性物質の含有率は約３０ないし約９０％（w/w）、
好ましくは約３５ないし約８０％（w/w）、さらに好ま
しくは約４０ないし７５％（w/w）、膨潤性ポリマーの
含有率は約３ないし約３０％（w/w）、好ましくは約３
ないし約１５％(w/w)である。被膜剤は親水性物質をさ
らに含んでいてもよく、その場合被膜剤における親水性
物質の含有率は約５０％(w/w)以下、好ましくは約５〜
約４０％（w/w）、さらに好ましくは約５〜約３５％（w
/w）である。ここで上記％（w/w）は被膜剤液から溶媒
（例、水、メタノール、エタノール等の低級アルコール
等）を除いた被膜剤組成物に対する重量％を示す。

【０００９】本発明の医薬における放出制御組成物は、
以下に例示するように薬物を含む核を調製し、次いで得
られた核を、水不溶性物質及び pＨ依存性の膨潤性ポリ
マーを加熱溶解あるいは溶媒に溶解または分散させた被
膜剤液で被覆することにより製造される。 Ｉ．薬剤を含む核の調製。 被膜剤で被覆される薬物を含む核（以下、単に核と称す
ることがある）の形態は特に制限されないが、好ましく
は顆粒あるいは細粒などの粒子状に形成される。核が顆
粒または細粒の場合、その平均粒子径は、好ましくは約
１５０ないし２，０００μｍ、さらに好ましくは約５０
０ないし約１,４００μｍである。このうち、本明細書
においては、細粒は粒子径約７５〜５００μｍの粒子を
示す。核の調製は通常の製造方法で実施することができ
る。例えば、薬物に適当な賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑
沢剤、安定化剤等を混合し、湿式押し出し造粒法、流動
層造粒法などにより調製する。核の薬物含量は、約０.
５ないし約９５％（w/w）、好ましくは約５.０ないし約
８０％（w/w）、さらに好ましくは約３０ないし約７０
％（w/w）である。核に含まれる賦形剤としては、例え
ば白糖、乳糖、マンニトール、グルコースなどの糖類、
澱粉、結晶セルロース、リン酸カルシウム、コーンスタ
ーチなどが用いられる。中でも、結晶セルロース、コー
ンスターチが好ましい。結合剤としては、例えばポリビ
ニルアルコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリ
エチレングリコール、ポリビニルピロリドン、プルロニ
ックＦ６８、アラビアゴム、ゼラチン、澱粉などが用い
られる。崩壊剤としては、例えばカルボキシメチルセル
ロースカルシウム(ECG505)、クロスカルメロースナトリ
ウム(Ac-Di-Sol)、架橋型ポリビニルピロリドン（クロ
スポビドン）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース
（L-HPC）などが用いられる。中でも、ヒドロキシプロ
ピルセルロース、ポリビニルピロリドン、低置換度ヒド
ロキシプロピルセルロースが好ましい。滑沢剤、凝集防
止剤としては例えばタルク、ステアリン酸マグネシウム
およびその無機塩、また潤滑剤としてポリエチレングリ
コールなどが用いられる。安定化剤としては酒石酸、ク
エン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸などの酸が用
いられる。

【００１０】核は上記製造法以外にも、例えば核の中心
となる不活性担体粒子上に水、低級アルコール（例、メ
タノール、エタノールなど）等の適当な溶媒に溶解した
結合剤をスプレーしながら、薬物あるいはこれと賦形
剤、滑沢剤などとの混合物を少量づつ添加して行なう転
動造粒法、パンコーティング法、流動層コーティング法
や溶融造粒法によっても調製することができる。不活性
担体粒子としては、例えば白糖、乳糖、澱粉、結晶セル
ロース、ワックス類で製造されたものが使用でき、その
平均粒子径は約１００μｍないし約１,５００μｍであ
るものが好ましい。核に含まれる成分は上記の物質に特
に限定されるものではなく、製剤的に許容されるもので
あればこの限りではない。核に含まれる薬物と被膜剤と
を分離するために、防護剤で核の表面を被覆してもよ
い。防護剤としては、例えば前記親水性物質や、水不溶
性物質等が用いられる。防護剤は、好ましくはポリエチ
レングリコールやヒドロキシアルキル基またはカルボキ
シアルキル基を有する多糖類、より好ましくはヒドロキ
シプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセル
ロースが用いられる。該防護剤には安定化剤として酒石
酸、クエン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸等の酸
や、タルクなどの滑沢剤を含んでいてもよい。防護剤を
用いる場合、その被覆量は核に対して約１ないし約１５
％（w/w）、好ましくは約１ないし約１０％（w/w）、さ
らに好ましくは約２ないし約８％（w/w）である。防護
剤は通常のコーティング法により被覆することができ、
具体的には、防護剤を例えば流動層コーティング法、パ
ンコーティング法等により核にスプレーコーティングす
ることで被覆することができる。

【００１１】II．核の被膜剤による被覆 前記Ｉで得られた核を、前記水不溶性物質及び pＨ依存
性の膨潤性ポリマー、および親水性物質を加熱溶解ある
いは溶媒に溶解または分散させた被膜剤液により被覆す
ることにより放出制御組成物が製造される。核の被膜剤
液による被覆方法として、例えば噴霧コーティングする
方法などが挙げられる。被膜剤液中の水不溶性物質、膨
潤性ポリマーまたは親水性物質の組成比は、被膜中の各
成分の含有率がそれぞれ前記含有率となるように適宜選
ばれる。被膜剤の被覆量は、核（防護剤の被覆量を含ま
ない）に対して約１ないし約９０％（w/w）、好ましく
は約５ないし約５０％（w/w）、さらに好ましくは約５
ないし３５％（w/w）である。

【００１２】被膜剤液の溶媒としては水または有機溶媒
を単独であるいは両者の混液を用いることができる。混
液を用いる際の水と有機溶媒との混合比（水／有機溶
媒：重量比）は、１ないし１００％の範囲で変化させる
ことができ、好ましくは１ないし約３０％である。該有
機溶媒としては、水不溶性物質を溶解するものであれば
特に限定されないが、例えばメチルアルコール、エチル
アルコール、イソプロピルアルコール、n-ブチルアルコ
ール等の低級アルコール、アセトンなどの低級アルカノ
ン、アセトニトリル、クロロホルム、メチレンクロライ
ドなどが用いられる。このうち低級アルコールが好まし
く、エチルアルコール、イソプロピルアルコールが特に
好ましい。水及び水と有機溶媒との混液が被膜剤の溶媒
として好ましく用いられる。この時、必要であれば被膜
剤液中に被膜剤液安定化のために酒石酸、クエン酸、コ
ハク酸、フマル酸、マレイン酸などの酸を加えてもよ
い。噴霧コーティングにより被覆する場合の操作は通常
のコーティング法により実施することができ、具体的に
は、被膜剤液を例えば流動層コーティング法、パンコー
ティング法等により核にスプレーコーティングすること
で実施することができる。この時必要であれば、タル
ク、酸化チタン、ステアリン酸マグネシウム、ステアリ
ン酸カルシウム、軽質無水ケイ酸などを滑沢剤として、
グリセリン脂肪酸エステル、硬化ヒマシ油、クエン酸ト
リエチル、セチルアルコール、ステアリルアルコールな
どを可塑剤として添加してもよい。被膜剤による被膜
後、必要に応じてタルクなどの帯電防止剤を混合しても
よい。

【００１３】本発明の医薬における速放性組成物は、含
有する薬物の血中薬物濃度を速やかに上昇させ、最高血
中薬物濃度(Ｃmax)に到達する時間(Ｔmax)が約６０分以
内に調節された医薬組成物であれば、その形状は特に限
定されず、液状（溶液、懸濁液、乳化物など)であって
も固形状（粒子状、丸剤、錠剤など）であってもよい。
経口投与剤、注射剤など非経口投与剤が用いられるが、
経口投与剤が好ましい。速放性組成物は、通常、活性成
分である薬物に加えて、製剤分野で慣用される担体、添
加剤や賦形剤（以下、賦形剤と略称することがある）を
含んでいてもよい。用いられる製剤賦形剤は、製剤賦形
剤として常用される賦形剤であれば特に限定されない。
例えば経口固形製剤用の賦形剤としては、乳糖、デンプ
ン、コーンスターチ、結晶セルロース（旭化成（株）
製、アビセルＰＨ１０１など）、粉糖、グラニュウ糖、
マンニトール、軽質無水ケイ酸、炭酸マグネシウム、炭
酸カルシウム、Ｌ−システインなどが挙げられ、好まし
くはコーンスターチおよびマンニトールなどが挙げられ
る。これらの賦形剤は一種または二種以上を組み合わせ
て使用できる。賦形剤の含有量は速放性組成物全量に対
して、例えば約４．５〜約９９．４ｗ/ｗ％、好ましく
は約２０〜約９８．５ｗ/ｗ％、さらに好ましくは約３
０〜約９７ｗ/ｗ％である。速放性組成物における薬物
の含量は、速放性組成物全量に対して、約０．５〜約９
５％、好ましくは約１〜約６０％の範囲から適宜選択す
ることができる。速放性組成物が経口固型製剤の場合、
通常上記成分に加えて、崩壊剤を含有する。このような
崩壊剤としては、例えばカルボキシメチルセルロースカ
ルシウム（五徳薬品製、ＥＣＧ−５０５)、クロスカル
メロースナトリウム（例えば、旭化成（株）製、アクジ
ゾル)、クロスポビドン（例えば、ＢＡＳＦ社製、コリ
ドンＣＬ)、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース
（信越化学（株）)（該低置換度ヒドロキシプロピルセ
ルロースとしてはヒドロキシプロポキシル基を約７．０
〜１６．０％、好ましくは約１０〜１２．９％有するも
ので、平均粒子径が３０μｍ以下のものが好まし
い。）、カルボキシメチルスターチ（松谷化学（株）、
カルボキシメチルスターチナトリウム（木村産業製、エ
キスプロタブ)、部分α化デンプン（旭化成（株）製、
ＰＣＳ）などが用いられ、例えば水と接触して吸水、膨
潤、あるいは核を構成している有効成分と賦形剤との間
にチャネルを作るなどにより顆粒を崩壊させるものを用
いることができる。これらの崩壊剤は、一種または二種
以上を組み合わせて使用できる。崩壊剤の配合量は、用
いる薬物の種類や配合量、放出性の製剤設計などにより
適宜選択されるが、速放性組成物全量に対して、例えば
約０．０５〜約３０ｗ/ｗ％、好ましくは約０．５〜約
１５ｗ/ｗ％である。速放性組成物が経口固型製剤であ
る場合、経口固型製剤の場合には上記の組成に加えて、
所望により固型製剤において慣用の添加剤をさらに含ん
でいてもよい。このような添加剤としては、例えば結合
剤（例えば、ショ糖、ゼラチン、アラビアゴム末、メチ
ルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロ
キシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセル
ロース、ポリビニルピロリドン、プルラン、デキストリ
ンなど)、滑沢剤（例えば、ポリエチレングリコール、
ステアリン酸マグネシウム、タルク、軽質無水ケイ酸
（例えば、アエロジル（日本アエロジル）)、界面活性
剤（例えば、アルキル硫酸ナトリウムなどのアニオン系
界面活性剤、ポリオキシエチレン脂肪酸エステルおよび
ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオ
キシエチレンヒマシ油誘導体等の非イオン系界面活性剤
など)、着色剤（例えば、タール系色素、カラメル、ベ
ンガラ、酸化チタン、リボフラビン類)、必要ならば、
橋味剤（例えば、甘味剤、香料など)、吸着剤、防腐
剤、湿潤剤、帯電防止剤などが用いられる。また、安定
化剤として酒石酸、クエン酸、コハク酸、フマル酸など
の有機酸を加えてもよい。上記結合剤としては、ヒドロ
キシプロピルセルロース（分子量が約１０，０００〜
１，２５０，０００程度のものが好ましい。）、ポリエ
チレングリコール（例、PEG4000, PEG6000）およびポリ
ビニルピロリドン（分子量が約２５，０００〜３，００
０，０００のものが用いられるが、好ましくは約２５，
０００〜１，２００，程度である。）などが好ましく用
いられる。速放性組成物は、通常の製剤の製造技術に基
づき、前記各成分を混合し、必要により、さらに練合
し、成型することにより調製することができる。上記混
合は、一般に用いられる方法、例えば、混合、練合など
により行われる。具体的には、例えば速放性組成物を粒
子状に形成する場合、前記徐放性組成物の核の調製法と
同様の手法により、バーチカルグラニュレーター、万能
練合機（畑鉄工所製)、流動層造粒機ＦＤ−５Ｓ（パウ
レック社製）等を用いて混合しその後、湿式押し出し造
粒法、流動層造粒法などにより造粒することにより調製
することができる。

【００１４】本発明において、このようにして得られた
速放性組成物と放出制御組成物とは、そのままあるいは
適宜、製剤賦形剤等と共に常法により別々に製剤化後、
同時あるいは任意の投与間隔を挟んで組み合わせて投与
してもよく、また両者をそのままあるいは適宜、製剤賦
形剤等と共に一つの経口投与製剤（例、顆粒剤、細粒
剤、錠剤、カプセル等)に製剤化して投与してもよい。
両組成物を顆粒あるいは細粒に製して、同一のカプセル
等に充填して経口投与製剤としてもよい。本発明の医薬
における、速放性組成物および放出制御組成物の投与割
合は、投与プロトコールにより適宜選択され、薬物がオ
ピオイド鎮痛薬である場合、通常それぞれの組成物中に
存在するオピオイド鎮痛薬量が、重量比で３：９７〜４
０：６０、好ましくは５：９５〜４０：６０となる範囲
で両組成物を投与するのがよい。

【００１５】本発明の医薬は、低毒性であり哺乳動物
（例えば、ヒト，牛，豚，犬，ネコ，マウス，ラット，
ウサギ等）に対して経口的に投与可能であり、各種疾患
の予防・治療あるいは疾病や負傷などに伴う疼痛の予防
・治療に安全に用いることができる。本発明の医薬の投
与量は、薬物の種類と含量、剤形、薬物放出の持続時
間、対象疾病、対象動物などによって種々異なるが、薬
物の有効量であればよい。薬物の１回あたりの投与量と
しては、例えば１日１回製剤において薬物が塩酸モルヒ
ネであり、癌患者等の疼痛の予防・治療の場合、患者１
人当たり薬物である塩酸モルヒネとして約４mgないし約
１０００mg／日、好ましくは約２０mgないし約６００mg
／日、さらに好ましくは約５０mgないし約５００mg／日
の範囲から適宜選ぶことができる。しかしながら、安全
性が確保できる限り、必要に応じて前記範囲を越えて、
投与することもできる。本発明の医薬の投与量は、例え
ば薬物が塩酸モルヒネである１日１回経口投与製剤の場
合、疼痛治療の目的で患者１人当たり約１０mgないし約
２,０００mg／日、好ましくは約１０mgないし約１,５０
０mgの範囲から適宜選ぶことができる。

【００１６】

【発明の実施の形態】以下に実施例を挙げて本発明をよ
り詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例により限
定されるものではない。

【実施例】 実施例１ 速放性顆粒の調製 塩酸モルヒネ １３ ｇ コーンスターチ ８６ ｇ 結晶セルロース（アビセル） ８３ ｇ カルボキシメチルセルロースカルシウム（ＥＣＧ−５０５） ６ ｇ ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ） ６ ｇ を混合し、ポリオキシエチレン（１６０）ポリオキシプ
ロピレン（３０）グリコール（プルロニックＦ６８）水
溶液（６ｗ/ｗ％)、１００mlを加えて練合した。得られ
た練合物をドームグラン(ＤＧ−Ｌ１ 不二パウダル)に
て押し出し、マルメライザー（ＯＪ−２３０ 不二パウ
ダル）にて粒化した。得られた粒状物を減圧乾燥（４０
℃、１６時間）した後、篩過、分級した後、粒子径５０
０―１２５０μｍの顆粒を得た。

【００１７】 実施例２ 速放性顆粒の調製 塩酸モルヒネ ８８ ｇ マンニトール ５０２ ｇ コーンスターチ ３００ ｇ 結晶セルロース（アビセル） １５０ ｇ カルボキシメチルセルロースカルシウム（ＥＣＧ−５０５） ３０ ｇ ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ） ３０ ｇ を混合し、ポリオキシエチレン（１６０）ポリオキシプ
ロピレン（３０）グリコール（プルロニックＦ６８）水
溶液（７ｗ／ｗ％）を適量加えてバーチカルグラニュレ
ーター（ＦＭ−ＶＧ型 パウレック）で練合した。得ら
れた練合物をドームグラン（ＤＧ−Ｌ１ 不二パウダ
ル）にて押し出し、マルメライザー（ＯＪ−２３０ 不
二パウダル）にて粒化した。得られた粒状物を減圧乾燥
（４０℃、１６時間）した後、篩過、分級し、粒子径５
００―１２５０μｍの顆粒を得た。

【００１８】 実施例３ 速放性製剤の調製 塩酸モルヒネ １００ ｇ コーンスターチ ４２ ｇ 結晶セルロース（アビセル） ４０ ｇ カルボキシメチルセルロースカルシウム（ＥＣＧ−５０５） ６ ｇ ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ） ６ ｇ を混合し、ポリオキシエチレン(160)ポリオキシプロピ
レン(30)グリコール（プルロニックＦ６８）水溶液（６
ｗ/ｗ％）、１００mlを加えて練合した。得られた練合
物をドームグラン（ＤＧ−Ｌ１ 不二パウダル）にて押
し出し、マルメライザー（ＯＪ−２３０ 不二パウダ
ル）にて粒化した。得られた粒状物を減圧乾燥（４０
℃、１６時間）した後、篩過、分級した後、５００―１
２５０μm の顆粒を得た。得られた顆粒をスパイラフロ
ー型コーティング装置（ＳＦＣ−Ｌaｂoフロイント産
業）に入れ、エタノールと水の混液（容積比、４：１）
に溶解したヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰ
ＭＣ）を噴霧して被覆し被覆顆粒を得た。被覆したＨＰ
ＭＣの量は、核顆粒に対し３％（ｗ/ｗ）となるように
調整した。

【００１９】実施例４ 徐放性（放出制御）顆粒の調製 実施例３で得られた顆粒２００ｇをスパイラフロー型コ
ーティング装置（ＳＦＣ−Ｌaｂo フロイント産業）に
入れ、エタノールと水の混液（容積比、４：１）に溶解
したヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）
を噴霧して被覆し被覆顆粒を得た。被覆したＨＰＭＣの
量は、核顆粒に対し３％（ｗ/ｗ）となるように調整し
た。次いで得られた被覆顆粒にエチルセルロース、ＨＰ
ＭＣおよび架橋型ポリアクリル酸重合体（ハイビスワコ
ー１０４、和光純薬）（７０：１０：２０、重量比）か
らなる被覆液を噴霧、被覆し、目的の組成物を得た。被
覆操作はスパイラフロー型コーティング装置（ＳＦＣ−
Ｌaｂo フロイント産業）にて行い、被覆量はＨＰＭＣ
を含まない核顆粒に対して１０ｗ／ｗ％である。また被
覆液はエタノールと水の混液（容積比、７：１）にエチ
ルセルロース、ＨＰＭＣ、架橋型ポリアクリル酸重合体
（ハイビスワコー１０４）を上記の比率で加え、可塑剤
を適量加えて被覆し、篩過、分級し、粒子径５００―１
２５０μm の徐放性顆粒を得た。

【００２０】実施例５ 実施例３で得た顆粒１８.５mgと実施例４で得た顆粒１
１５mgを３号カプセルに充填し、速放性組成物と放出制
御形組成物とを含有するカプセル剤を得た。 実施例６ 実施例３で得た顆粒６mgと実施例４で得た顆粒１２９mg
を３号カプセルに充填し、速放性組成物と放出制御形組
成物とを含有するカプセル剤を得た。 実施例７ 実施例２で得た顆粒３７.５mgと実施例４で得た顆粒１
２９mgを３号カプセルに充填し、速放性組成物と放出制
御形組成物とを含有するカプセル剤を得た。

【００２１】実施例８ 速放性顆粒の調製 速放性顆粒の処方例を以下に示す。 成 分 処方１ 処方２ 処方３ 処方４ 処方５ 塩酸モルヒネ 24 mg 48 mg 48 mg 24 mg 48 mg D-マンニトール 14 20 20 - - 結晶セルロース - - - 14.2 20 コーンスターチ 6.7 6.5 6.5 4.5 4.5 低置換度ヒト゛ロキシフ゜ロヒ゜ルセルロース 1.5 1.5 1.5 1.5 1.5 ヒト゛ロキシフ゜ロヒ゜ルセルロース 1.5 1.5 1.5 1.0 1.0 ホ゜リヒ゛ニルヒ゜ロリト゛ン - - - 3.0 3.0 ホ゜リエチレンク゛リコール 6000 - - - 0.5 0.5 酒石酸 2.0 2.0 - 1.0 1.0 クエン酸 - - 2.0 - - ステアリン酸マク゛ネシウム 0.3 0.5 0.5 0.3 0.5 計 50 mg 80 mg 80 mg 50 mg 80 mg

【００２２】 を混合した後、ヒト゛ロキシフ゜ロヒ゜ルセルロース 3gおよび酒石酸 4g
を含む水溶液30gを加え、乳鉢で練合した。得られた練
合物を減圧乾燥(40℃,16時間)後、16メッシュの篩で整粒し
た。 この整粒末89.5gに、ステアリン酸マク゛ネシウム0.54gを加え、
速放性顆粒１とした。

【００２３】 を混合した後、ヒト゛ロキシフ゜ロヒ゜ルセルロース 1.5gおよび酒石酸 2
gを含む水溶液15gを加え、乳鉢で練合した。得られた練
合物を減圧乾燥(40℃,16時間)後、16メッシュ篩を用い整粒
した。この整粒末71.5gに、ステアリン酸マク゛ネシウム0.45gを加
え、速放性顆粒２とした。

【００２４】 を混合した後、ヒト゛ロキシフ゜ロヒ゜ルセルロース
２ｇ，ホ゜リヒ゛ニルヒ゜ロリト゛ン ６ｇおよび酒石
酸 2gを含む水溶液25gを加え、乳鉢で練合した。得られ
た練合物を減圧乾燥(40℃,16時間)後、16メッシュ篩を用い
整粒した。 この整粒末89.5gに、ステアリン酸マク゛ネシウム0.54g
を加え、速放性顆粒３とした。

【００２５】 を混合した後、ヒト゛ロキシフ゜ロヒ゜ルセルロース 1g,ホ゜リヒ゛ニルヒ゜ロリト゛ン
3gおよび酒石酸 1gを含む水溶液14gを加え、乳鉢で練合
した。得られた練合物を減圧乾燥(40℃,16時間)後、16メ
ッシュ篩を用い整粒した。 この整粒末71.5gに、ステアリン酸マク
゛ネシウム0.45gを加え、速放性顆粒４とした。

【００２６】実施例９ 徐放性（放出制御）顆粒の調製 （１）素(核)顆粒の調製 を混合した後、ホ゜リエチレンク゛リコール 6000 12gおよび酒石酸 2
4gを含む水溶液290gを加え、ハ゛ーチカルク゛ラニュレーター(FM-VG-10
型,ハ゜ウレック)で練合した。得られた練合物をト゛ームク゛ラン(DGー
L 1型,不二ハ゜ウタ゛ル)にて押し出し、マルメライサ゛ー(QJ-230)に
て粒化した。得られた粒状物を減圧乾燥(40°C,16時間)
後、篩過，分級し、粒子径500〜1250μmの素(核)顆粒約
1050gを得た。

【００２７】（２）下掛け顆粒の製造ヒト゛ロキシフ゜ロヒ゜ルメチルセルロース 22.5g 酒石酸0.45gを含水エタノール
340ml（80%エタノール(W/W)）に溶解させた後、タルク4.05gを分
散させた下掛け液を調製した。 （１）で得られた素
(核)顆粒450gをワースター型の流動造粒機(FDー3型,ハ゜ウレック)に
入れ、下掛け液を噴霧し、下掛け被覆顆粒約470gを得
た。

【００２８】 （３）放出制御膜液（被膜剤液）の処方例 成 分 処方１ 処方２ 処方３ エチルセルロース(45cps) 11.6 mg 12.2 mg 12.6 mg 架橋型ホ゜リアクリル酸重合体(ハイヒ゛スワコー103) 1.6 1.6 1.6 ヒト゛ロキシフ゜ロヒ゜ルセルロース 4 4 4 ホ゜リエチレンク゛リコール6000 2.4 1.8 1.4 酒石酸 0.4 0.4 0.4 セチルアルコール 0.7 0.7 0.7 タルク 6 6 6 エタノール/水(90/10 w/w) 480 480 480 計 506.7 mg 506.7 mg 506.7 mg

【００２９】（ｉ）徐放性顆粒の製造例１ （２）で得られた下掛け顆粒200gをワースター型の流動造粒
機(FDー3型,ハ゜ウレック)に入れ、放出制御膜液処方１を噴霧
し、徐放性顆粒を得た。なお、被覆量は下掛け顆粒に対
し、固形物として25重量%とした。 篩過、分級後、粒子
径 600〜1600μｍの徐放性顆粒約250gを得た。この顆粒
250gにタルク0.25gを混合し、徐放性顆粒１を得た

【００３０】（ii）徐放性顆粒の製造例２ （２）で得られた下掛け顆粒200gをワースター型の流動造粒
機(FDー3型,ハ゜ウレック)に入れ、放出制御膜液処方２を用
い、（ｉ）と同様の方法で製造し、徐放性顆粒２を約25
0g得た。

【００３１】実施例１０ カフ゜セル剤の実施例 実施例８（１）で得た速放性顆粒１ 50mgと実施例９
（３）（ii）で得た徐放性顆粒２ 184mgを２号の大きさ
のカフ゜セルに充填し、塩酸モルヒネ120mgを含むカフ゜セル剤を得
た。

【００３２】実施例１１ カフ゜セル剤の実施例 実施例８（４）で得た速放性顆粒４ 40mgと実施例９
（３）（ｉ）で得た徐放性顆粒１ 69mgを３号の大きさ
のカフ゜セルに充填し、塩酸モルヒネ60mgを含むカフ゜セル剤を得た。

【００３３】実施例１２ カフ゜セル剤の実施例 実施例８（４）で得た速放性顆粒４ 20mgと実施例９
（３）（ii）で得た徐放性顆粒２ 35mgを４号の大きさ
のカフ゜セルに充填し、塩酸モルヒネ30mgを含むカフ゜セル剤を得た。

【００３４】実施例１３ 速放性製剤の処方例を以下に示す。 成 分 処方１ 処方２ 処方３ 塩酸モルヒネ 5 mg 10 mg 10 mg D-マンニトール 33 28 38 コーンスターチ 6.7 6.7 6.65 低置換度ヒト゛ロキシフ゜ロヒ゜ルセルロース 1.5 1.5 1.5 ヒト゛ロキシフ゜ロヒ゜ルセルロース 1.5 1.5 1.5 酒石酸 2.0 - 2.0 クエン酸 - 2.0 - ステアリン酸マク゛ネシウム 0.3 0.3 0.35 計 50 mg 50 mg 60 mg

【００３５】 を混合した後、ヒト゛ロキシフ゜ロヒ゜ルセルロース 15gおよび酒石酸 20
gを含む水溶液150gを加え、ハ゛ーチカルク゛ラニュレーター(FM-VG-10
型，ハ゜ウレック)で練合した。得られた練合物を減圧乾燥(40
℃,16時間)後、ハ゜ワーミル(Pー3型，昭和科学機械工作所)を
用い、1.0mmのハ゜ンチンク゛スクリーンで篩過し、整粒末とした。
この整粒末447gに、ステアリン酸マク゛ネシウム2.7gを加え、充填用
顆粒とした。カフ゜セル充填機(6F型,サ゛ナシー)により、充填用
顆粒50mgを5号の大きさのカフ゜セルに充填し、塩酸モルヒネを5m
g含むカフ゜セルを約3,000個得た。

【００３６】 を混合した後、ヒト゛ロキシフ゜ロヒ゜ルセルロース 15gおよび酒石酸 20
gを含む水溶液150gを加え、ハ゛ーチカルク゛ラニュレーター(FM-VG-10
型，ハ゜ウレック)で練合した。得られた練合物を減圧乾燥(40
℃,16時間)後、ハ゜ワーミル(Pー3型，昭和科学機械工作所)を
用い、1.0mmのハ゜ンチンク゛スクリーンで篩過し、整粒末とした。
この整粒末536gに、ステアリン酸マク゛ネシウム3.2gを加え、充填用
顆粒とした。カフ゜セル充填機(6F型,サ゛ナシー)により、充填用
顆粒60mgを5号の大きさのカフ゜セルに充填し、塩酸モルヒネ10mg
を含むカフ゜セルを約1,500個得た。また、充填顆粒30mgを同
様に5号の大きさのカフ゜セルに充填し、塩酸モルヒネを5mg含むカ
フ゜セルを約2,000個得た。

【００３７】

【発明の効果】本発明の医薬において、放出制御組成物
は被膜剤中の pＨ依存性の膨潤性ポリマーの作用により
胃での薬効成分の放出は僅かであるが、その後小腸上
部、小腸下部、大腸と投与後時間の経過に伴って膨潤性
ポリマーの膨潤増大により放出速度が増大する。従っ
て、水分枯渇による組成物からの薬物の放出減少を補
い、生体内において６時間以上、具体的には１２ないし
２４時間の長時間にわたり薬物の放出を持続させる。一
方、速放性組成物により投与後速やかに有効血中薬物濃
度に到達させうるので、投与直後から長時間血漿中濃度
を維持しうる有効な利点を有している。従って、例え
ば、薬物としてオピオイド鎮痛薬を用いた場合、本発明
により、疼痛の予防・治療用に１日１回投与で、速効性
でかつ１日もの長時間に亘って高いバイオアベイラビリ
ティーを示す、オピオイド鎮痛薬の医薬が提供される。

Claims (13)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】薬物を含有し、最高血中薬物濃度到達時間
   が約６０分以内である速放性組成物と薬物を含んでなる
   核を水不溶性物質およびpＨ依存性の膨潤性ポリマーを
   含む被膜剤で被覆してなる放出制御組成物とを組み合わ
   せてなる医薬。
2. 【請求項２】薬物がオピオイド鎮痛薬である請求項１記
   載の医薬。
3. 【請求項３】オピオイド鎮痛薬がモルヒネまたはその薬
   理学的に許容し得る塩である請求項２記載の医薬。
4. 【請求項４】速放性組成物と放出制御組成物とを含有し
   てなる経口投与製剤である請求項１記載の医薬。
5. 【請求項５】被膜剤が、さらに親水性物質を含有する請
   求項１記載の医薬。
6. 【請求項６】被膜剤が、さらに酸を含有する請求項１記
   載の医薬。
7. 【請求項７】親水性物質がヒドロキシプロピルメチルセ
   ルロース、ヒドロキシプロピルセルロースまたはポリエ
   チレングリコールである請求項５記載の医薬。
8. 【請求項８】水不溶性物質がエチルセルロースである請
   求項１記載の医薬。
9. 【請求項９】膨潤性ポリマーが架橋型アクリル酸重合体
   である請求項１記載の医薬。
10. 【請求項１０】放出制御組成物が、水不溶性物質、膨潤
    性ポリマーおよび親水性物質をそれぞれ約３０〜９０％
    （w/w）、約３〜３０％（w/w）および約５〜４０％（w/
    w）含有する被膜剤を、核に対して約５〜３５％（w/w）
    被覆したものである請求項５記載の医薬。
11. 【請求項１１】速放性組成物及び放出制御組成物におけ
    るオピオイド鎮痛薬の含量の重量比が３：９７〜４０：
    ６０である請求項１記載の医薬。
12. 【請求項１２】カプセル剤である請求項１記載の医薬。
13. 【請求項１３】オピオイド鎮痛薬を含有し、最高血中薬
    物濃度到達時間が約６０分以内である速放性組成物。