JP2009537610A - 持続性放出マルチ微粒子状経口医薬形態 - Google Patents
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Abstract
Description
1.即時放出粉末として予め配合された形態の吸入または経口投与。
2.MR形態から抽出されたAPを含有する、小容量の液体の非経口注射。
3.溶解された形態のAPを含有する飲料の経口投与。
a)例えば、偶発的に薬物をアルコール飲料と共に吸収した患者において生じ得るような、アルコール溶液中でのAPの加速放出を生じてはならず;
b)例えば、APの吸収を阻止するため、即時放出粉末の形態に粉砕することが困難でなければならず;
c)小容量の液体中に抽出することが困難であり、従って、APの非経口注射が阻止されなければならず;
d)アルコールであるかないかにかかわらず、飲料中でのAPの大規模可溶化につながることがなく、従って、長期の接触時間の後でさえ、APのIR形態での経口投与が阻止されなければならない。
APの被覆微粒子は粉砕に対する耐性を付与するコーティング層を含み;
加えて、本出願の医薬形態は、液体媒体中でのAPの抽出を不可能ではないにしても非常に困難にする、粘性剤を含有し;
最後に、それらは失活剤を場合により、含有する。
正常な投与条件の下で、これらの経口固形薬物は、例えば12または24時間、治療効果を有し;
APの不正抽出のあらゆる試みが非即時放出形態または、その薬物の摂取の後、血流へのAPの急速吸収が不可能であるような程度まで、使用が困難である抽出生成物を生じる。
本発明の開示の目的上、
放出改変形態またはMR形態は同義であり、以下が含まれる。
リザーバ系、すなわち、APの放出がAPを取り巻くコーティングによって制御される系;
マトリックス、例えば、ポリマー系マトリックス中に緊密に分散されているAPが拡散および/または浸食によって放出される、マトリックス系;
「活性成分」および略語「AP」は単一の活性成分またはいくつかの活性成分の混合物の両者を表す。APは遊離形態であっても、塩、エステル、水和物、溶媒和物、多形、異性体の形態または他の医薬的に許容し得る形態であってもよい;
摂取されるアルコールは様々なアルコール飲料に由来するものであっても、飲料、例えば、ビール、ワイン、カクテル、スピリットに由来するものであっても、それらの混合液に由来するものであってもよい;
インビトロで、「アルコール」という用語は、他に指定されない限り、エタノールを表し、「アルコール溶液」または「アルコール媒体」という用語はエタノールの水溶液を表す;
「リザーバ微粒子」は、APを含み、APの放出改変を可能にする少なくとも1種類のコーティングで個別に被覆微粒子を示す;
「APの微粒子」は、区別することなしに、リザーバ微粒子および/または、必ずしも被覆されているとは限らない、APを含む微粒子を示す;
「粘性剤の微粒子」は、APは除外して、少なくとも1種類の粘性剤、場合により、他の賦形剤を含む微粒子を示す;
「失活剤」は、APと相互作用してそれを非活性化することができる、錯化剤、非活性化または不活性化剤、キレート剤、沈殿剤、あるいはスカベンジャーを示す;
「失活剤の微粒子」は、APは除外して、少なくとも1種類の失活剤、場合により、他の賦形剤を含む微粒子を示す;
「微粒子」は、区別することなしに、単独で採取された、または混合物としての、リザーバ微粒子、非被覆APの微粒子、APの微粒子、粘性剤の微粒子および失活剤の微粒子を示す;
インビトロ溶解プロフィールは、従来用いられる溶解媒体が記載される、欧州薬局方(第5版、§2.9.3)の指示に従って実現する。大量のアルコールを吸収している個体の胃の媒体を模倣するため、エタノール(10体積%〜40体積%に十分な量)を添加することによって溶解媒体を改変する;
「放出改変」という用語は、インビトロでのAPの放出が、0.75時間を上回り、好ましくは1時間を上回り、より優先的には1.5時間を上回る期間にAPの75%が放出されるようなものであることを意味する。放出改変医薬形態は、例えば、即時放出相および持続放出相を含み得る。放出改変は、特には、持続性および/または遅延放出であり得る。放出改変医薬形態はこの分野において周知である;例えば、Remington: The science and practice of pharmacy, 19th edition, Mack publishing Co., Pennsylvania, USAを参照;
「即時放出」は、放出が放出改変型のものではないことを意味し、形態による、比較的短期間でのAPの大部分の放出を示す。APの少なくとも75%が0.75時間、好ましくは、30分で放出される;
2つの溶解プロフィール間の類似性は、CPMP/QWP/604/96(添付文書3)で参照される文献である、欧州医薬品評価機関の文献「放出改変製品の品質」(document 「Quality of modified-release products」 of the European Agency for the evaluation of medicinal products)において定義される類似性因子(similarity factor)f2によって評価する。50〜100のf2値はその2つの溶解プロフィールが類似することを示す;
「凝塊」または「顆粒」は、薬剤Dによって互いに結合する複数の微粒子を含み、場合により、他の賦形剤を含む構造に関し、それらの凝塊または顆粒の直径は、好ましくは、8000μm未満である;
本発明によるマルチ微粒子状経口医薬形態は多数の微粒子からなり、それらのサイズは1ミリメートル未満である。本開示が関わる微粒子の直径は、他に指示されない限り、体積での直径を意味する。これらのマルチ微粒子状形態は、許容し得る医薬形態、例えば、錠剤、ゼラチンカプセル、サシェイ、元に戻される懸濁液のいずれかでも提供することができ、当業者によってそのいずれかに適合させることができる;
「単位形態」という用語は、1用量のAPを含有し、例えば、錠剤、ゼラチンカプセル、サシェイ、元に戻される懸濁液の形態であり得る、医薬形態を意味することが意図される;
「過量放出」または「急速過量放出」という用語は、経口摂取された後のAPの用量の、即時の、または著しく加速された、望ましくない放出を意味することが意図される。
彼らが彼ら自身に課した目標に到達するため、本発明者らは上に列挙される様々な問題に対する解決法を見出し、それらを単一形態に同時に適用しているが、乱用の主要方法に対抗するためには、医薬形態は粉砕が困難でなければならず、そのAPは様々な溶媒中および様々な体積で抽出が困難でなければならないためである。
制御不能である溶解プロフィール、特には、プロフィールが微粒子のコーティングによってはもはや完全に制御できない;
APの微粒子の抗粉砕特性の喪失;
アルコールの存在下での過量放出、
で終わることを回避する必要がある。
アルコールの存在下でのAP過量放出を阻止する手段は医薬的に許容し得る化合物である少なくとも1種類の薬剤Dを含み、その水和または溶媒和の速度あるいは水和または溶媒和する能力はアルコールを含まない水性媒体中でアルコール溶液中よりも大きく;および
APの少なくとも一部は、APの放出改変を確実なものとし、同時に、APの被覆微粒子に対して、乱用を阻止するため、粉砕に対する耐性を付与する、コーティング層Rを含む被覆微粒子中に含有され;
場合により、少なくとも1種類の粘性剤V;
場合により、少なくとも1種類の失活剤Q。
APの放出改変被覆微粒子は、当業者に公知の技術に従って被着される少なくとも1つのコーティング(例えば、少なくとも1種類のポリマーを含む)で各々被覆されている微粒子である。これに関しては、既に言及されている参考文献Buri, et al.: Formes Pharmaceutiques Nouvelles, Lavoisier 1985, p. 175-227が、例えば参考になる。
微粉形態の粗製(純粋)AP、および/または
様々な他の成分と混合されたAPのマトリックス顆粒、および/または
APを含有する少なくとも1つの層で被覆された、例えばセルロースまたは糖の、中性支持体のような支持された顆粒、
であり得る。
有利には、APの被覆微粒子は少なくとも1つのコーティング層R、さらに良好には、単一のコーティング層Rを含み、それはAPの放出改変を確実なものとし、同時に、乱用を阻止するため、粉砕に対する耐性を被覆微粒子に付与する。
消化管の流体中で不溶である、少なくとも1種類のフィルム形成性(コ)ポリマーA1;
消化管の流体中で可溶である、少なくとも1種類の(コ)ポリマーA2;
少なくとも1種類の可塑剤A3;
場合により、少なくとも1種類の表面活性剤および/または1種類の潤滑剤および/または1種類の無機充填剤および/または1種類の有機充填剤A4、
を含む。
A1は以下:
セルロースの水不溶性誘導体、好ましくは、エチルセルロースおよび/または酢酸セルロース、
アクリルポリマー、例えば、(メタ)アクリル酸およびアルキル(例えば、メチル)エステルのコポリマー、少なくとも1つの四級アンモニウム基を担持するアクリル酸およびメタクリル酸のエステルのコポリマー(好ましくは、少なくとも1つの、アルキル(メタ)アクリレートおよび塩化トリメチルアンモニオエチルメタクリレートのコポリマー)並びに、より具体的には、商標Eudragit(登録商標)RSおよび/またはEudragit(登録商標)RLで販売される製品、
ポリ(ビニルアセテート)、
並びにそれらの混合物;
を含む群より選択され、
A2は以下:
好ましくは、ポリアクリルアミド、ポリ−N−ビニルアミド、ポリビニルピロリドン(PVP)およびポリ−N−ビニルラクタムを含む群からの、窒素含有(コ)ポリマー、
セルロースの水溶性誘導体、
ポリビニルアルコール(PVA)、
ポリアルキレンオキシド、好ましくは、ポリエチレンオキシド(PEO)、
ポリエチレングリコール(PEG)、
並びにそれらの混合物;
を含む群より選択され、
PVPが特に好ましく;
A3は以下:
セチルアルコールエステル、
好ましくは以下の下位群:アセチル化グリセリド、グリセリルモノステアレート、グリセリルトリアセテート、グリセリルトリブチレート
からの、グリセロールおよびそれらのエステル、
好ましくは以下の下位群:ジブチルフタレート、ジエチルフタレート、ジメチルフタレート、ジオクチルフタレート
からの、フタレート、
好ましくは以下の下位群:アセチルトリブチルシトレート、アセチルトリエチルシトレート、トリブチルシトレート、トリエチルシトレート
からの、シトレート、
好ましくは以下の下位群:ジエチルセバケート、ジブチルセバケート
からの、セバケート、
アジペート、
アゼレート、
ベンゾエート、
植物油、
フマレート、好ましくは、ジエチルフマレート、
マレエート、好ましくは、ジエチルマレエート、
オキサレート、好ましくは、ジエチルオキサレート、
スクシネート、好ましくは、ジブチルスクシネート、
ブチレート、
セチルアルコールエステル、
マロネート、好ましくは、ジエチルマロネート、
ヒマシ油(後者が特に好ましい)、
並びにそれらの混合物;
を含む群より選択され、
A4は以下:
好ましくは、脂肪酸(ステアリン酸および/またはオレイン酸が好ましい)のアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩の下位群からの、アニオン性表面活性剤、
および/または、好ましくは、ポリオキシエチル化油、好ましくは、ポリオキシエチル化水素化ヒマシ油の下位群からの、非イオン性表面活性剤、
ポリオキシエチレン/ポリオキシプロピレンコポリマー(ポロキサマー)、
ポリオキシエチル化ソルビタンエステル、
ポリソルベート、
ポリオキシエチル化ヒマシ油誘導体、
ステアレート、好ましくは、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸アルミニウムまたはステアリン酸亜鉛、
ステアリルフマレート、好ましくは、ナトリウムステアリルフマレート、
グリセロールベヘネート、
タルク、
コロイド状シリカ、
酸化チタン、酸化マグネシウム、
ベントナイト、
微結晶性セルロース、
カオリン、
ケイ酸アルミニウム、
並びにそれらの混合物
を含む群より選択される。
A1はセルロースの水不溶性誘導体、好ましくは、エチル−セルロースおよび/または酢酸セルロースを含む群より選択され、
A2は以下:
好ましくは、ポリアクリルアミド、ポリ−N−ビニルアミド、ポリビニルピロリドン(PVP)およびポリ−N−ビニルラクタムを含む群からの、窒素含有(コ)ポリマー、
セルロースの水溶性誘導体、
ポリエチレングリコール(PEG)、
並びにそれらの混合物;
を含む群より選択され、
A3は以下:トリエチルシトレート、ジブチルセバケート、植物油、ヒマシ油およびそれらの混合物;
を含む群より選択され、
A4は、好ましくは以下の下位群:
ポリオキシエチル化油、好ましくは、ポリオキシエチル化水素化ヒマシ油、
ポリオキシエチレン/ポリオキシプロピレンコポリマー(ポロキサマー)、
ポリオキシエチル化ソルビタンエステル、
ポリソルベート、
ステアレート、好ましくは、マグネシウムステアレート、
並びにそれらの混合物
からの、非イオン性表面活性剤を含む群より選択される。
A1については、10≦m≦90、好ましくは、15≦m≦80、より優先的には、60≦m≦80;
A2については、2≦m≦50、好ましくは、3≦m≦40、より優先的には、5≦m≦25;
A3については、1≦m≦30、好ましくは、2≦m≦20、より優先的には、5≦m≦15;
A4については、0≦m≦40、好ましくは、0≦m≦30、より優先的には、0≦m≦20、
を支持する。
本発明による医薬形態は、医薬的に許容し得る化合物である、少なくとも1種類の薬剤Dを含み、その水和または溶媒和の速度あるいは水和または溶媒和する能力はアルコール溶液中よりもアルコールを含まない水性媒体中で大きい。それは、
アルコール溶液中よりも水中で高い可溶化速度を有する組成物;
水中で可溶であり、アルコール溶液中で不溶である化合物;
または、水中またはアルコール溶液中で不溶であり、アルコール溶液中よりも水中で多く、または迅速に膨潤する化合物、
であり得る。
セルロース誘導体、例えば、
メチルセルロース、
(ヒドロキシ)(アルキル)セルロース、(例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース)、
カルボキシアルキルセルロース(例えば、カルボキシメチルセルロース)およびそれらの塩、
セルロース(粉末または微結晶性)、
架橋カルボキシアルキルセルロース、架橋カルボキシメチルセルロース(例えば、ナトリウムクロスカルメロース)、
ポリアルキレンオキシド(例えば、ポリエチレンオキシドまたはポリプロピレンオキシド)、
多糖、例えば、
天然デンプン(例えば、トウモロコシ、コムギまたはジャガイモの)または改変デンプン(例えば、ナトリウムグリコレートで改変された)、
アルギネートおよびそれらの塩、例えば、ナトリウムアルギネート、
ポラクリリンカリウム、
グアールガム、
カラゲナン、
プルラン、
ペクチン、
キトサンおよびそれらの誘導体、
並びにそれらの混合物、
タンパク質、例えば、
ゼラチン、
アルブミン、
カゼイン、
ラクトグロブリン、
およびそれらの混合物、
粘土、例えば、ベントナイト、ラポナイトおよびそれらの混合物
の群より選択される。
ヒドロキシアルキルセルロース、(例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース)、
メチルセルロース、
カルボキシ(アルキル)セルロースおよびそれらの塩、
グアールガム、
カラゲナン、
並びにそれらの混合物
の群より選択される。
AP(またはAPの非被覆微粒子)のコア、
微粒子の中性支持体中および/または
APを含有し、微粒子の中性支持体上に被着される層中および/または
APを含有する顆粒中;および/または
微粒子のコーティング;および/または
微粒子との混合物、
APの微粒子を含む顆粒、ペレット、錠剤のいずれかの結合相中および/または
または異なるタイプの微粒子中および/または
または異なるタイプの顆粒中;および/または
モノリス形態の外部構成要素のうちの1つ(例えば、ゼラチンカプセルの構成要素、錠剤またはゼラチンカプセルのコーティング)
の構成要素の1つであり得る。
粘性剤Vは、以下の溶媒、すなわち水、アルコール、ケトンおよびそれらの混合液のうちの少なくとも1つに可溶である粘性剤より選択され、この、またはこれらの薬剤は、特には注射による、乱用を妨げるため、抽出溶媒の粘度を高めることができる。「水」という用語は、ここでは、あらゆる水性溶媒、例えば、厳密な意味での水または、例えば有機酸(例えば、酢酸)の、あらゆる水溶液、生理食塩溶液、ソーダ水または飲料を意味することが意図される。「アルコール」という用語は、本明細書では、それら自体での、または互いの混合液としての、すべてのアルコールを意味することが意図され、「ケトン」という用語は、それら自体での、または互いの混合液としての、すべてのケトンを意味することが意図される。
ポリ(メタ)アクリル酸およびそれらの誘導体、および/または
ポリアルキレングリコール(例えば、ポリエチレングリコール)、および/または
ポリアルキレンオキシド(例えば、ポリエチレンオキシド)、および/または
ポリビニルピロリドン、および/または
ゼラチン、および/または
好ましくは、ナトリウムアルギネート、ペクチン、グアール、キサンタン、カラゲナン、ゲランおよびセルロース誘導体(特には、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース)を含む下位群からの、多糖、
並びにそれらの混合物
の群より選択される。
ポリアルキレンオキシド(例えば、ポリエチレンオキシド)、および/または
キサンタン、および/または
セルロース誘導体(特には、ヒドロキシプロピルセルロース)、
およびそれらの混合物。
微粒子の内部および/または表面上に、
および/または、遊離状態で、すなわち、微粒子内に含有されず、または微粒子によって支持されずに、
存在する。
マルチ微粒子状医薬形態が少なくとも1種類の活性成分の塩または溶液中でイオン化可能な官能基を担持する活性成分を含むとき、本発明の好ましい実施形態は該医薬形態に少なくとも1種類の失活剤Qを添加することからなる。後者は、抽出の試みの最中、それがAPと共に、水性または水性アルコール溶液中で、可溶性の乏しい錯体を形成するように選択される。
APを含まない微粒子中に、および/または
微粒子上に、および/または
遊離状態で、すなわち、微粒子中に含有されず、または微粒子によって支持されずに、
存在する。
アニオン性有機塩、例えば、ドデシル硫酸ナトリウムまたはナトリウムドクセート;
アニオン性ポリマー、例えば、(メタ)アクリルコポリマー(例えば、Eudragit(登録商標)SおよびEudragit(登録商標)L)、架橋ポリアクリル酸(例えば、Carbopol)、カルボキシメチルセルロースおよびその誘導体、架橋カルボキシメチルセルロースおよびその誘導体並びに他の多糖(例えば、アルギネート、キサンタンガムまたはアラビアゴム)、アルギネート(スルホネート)プロピレングリコール;
一価または多価塩、例えば、グルクロネート、シトレート、アセテート、カーボネート、グルコネート、スクシネート、ホスフェート、グリセロホスフェート、ラクテート、トリシリケート、フマレート、アジペート、ベンゾエート、サリチレート、タートレート、スルホンアミド、アセスルファム;
ケン化脂肪酸、例えば、酢酸、コハク酸、クエン酸、ステアリン酸、パルミチン酸の塩および自己乳化性グリセリルモノオレエート;
ポリアミノ酸、タンパク質またはペプチド、例えば、アルブミン、カゼイン、グロブリンおよび酵素;
並びにそれらの混合物。
カチオン性塩、例えば、アセスルファム、アセテート、アジペート、ベンゾエート、カーボネート、塩化物、シトレート、フッ化物、フマレート、グルコネート、グルクロネート、グリセロホスフェート、水酸化物、ヨーデート、ヨウ化物、ラクテート、酸化物、ホスフェート、トリシリケート、サリチレート、スクシネート、スルホンアミド、タートレートの形態にある金属Ca、Fe、MgまたはZnのカチオン塩;
有機カチオン性塩、例えば、四級アンモニウム塩、特には、臭化トリメチルテトラデシルアンモニウムまたは塩化ベンゾエトニウム;
カチオン性ポリマー、例えば、キトサンおよび(メタ)アクリルコポリマー(例えば、Eudragit(登録商標)RS、Eudragit(登録商標)RLまたはEudragit(登録商標)E);
ポリアミノ酸、タンパク質またはペプチド;
並びにそれらの混合物。
アニオン性有機塩、例えば、ドデシル硫酸ナトリウムまたはナトリウムドクセート;
カチオン性有機塩、例えば、四級アンモニウム塩、特には、臭化トリメチルテトラデシルアンモニウムまたは塩化ベンゾエトニウム;
APの極性に依存して、強酸性カチオン交換樹脂または強塩基性アニオン交換樹脂。
APがカチオン性であるとき、強酸性カチオン交換樹脂:Amberlite(登録商標)IRP69、Amberlite(登録商標)IR69F(Rohm and Haas);Amberlite(登録商標)200、Amberlite(登録商標)200C(Rohm and Haas)またはDowex(登録商標)88(Dow)およびそれらの混合物;
APがアニオン性であるとき、強塩基性アニオン交換樹脂:Duolite(登録商標)AP143(Rohm and Haas)、Amberlite(登録商標)IRA958、Amberlite(登録商標)IRP67(Rohm and Haas)およびDowex(登録商標)22(Dow)並びにそれらの混合物。
医薬形態は、場合により、1種類以上の医薬的に許容し得る賦形剤を遊離状態で、すなわち、APの微粒子中に含有されず、またはそれらによって支持されずに含有することができ、該賦形剤は粉砕に対するAPの被覆微粒子の耐性に寄与する。
ステアリン酸カルシウム;
パルミトステアリン酸グリセリル;
酸化マグネシウム;
ポリアルキレングリコール、例えば、ポリエチレングリコール;
ポリビニルアルコール;
安息香酸ナトリウム;
ステアリン酸;
コーンスターチ;
タルク
コロイド状シリカ;
ステアリン酸亜鉛/マグネシウム;
フマル酸ステアリル;
およびそれらの混合物。
好ましくは、水性溶解媒体およびアルコール溶液の両者における少なくとも1種類のAPの放出改変のための本発明による経口医薬形態で、アルコール溶液中でのAPの50%の放出の時間は、
アルコールを含まない水性媒体中で測定されるAPの50%の放出の時間と比較して、3倍を上回って減少することはなく;
好ましくは、アルコールを含まない水性媒体中で測定されるAPの50%の放出の時間と比較して、2倍を上回って減少することはなく;
好ましくは、アルコールを含まない水性媒体中で測定されるAPの50%の放出の時間と比較して、1.5倍を上回って減少することはなく;
好ましくは、上で定義される類似性因子f2に従い、水性媒体中で測定されるものに類似し;
または、アルコール溶液中でのAPの50%の放出の時間はアルコールを含まない水性媒体中でのAPの50%の放出の時間よりもさらに多い。
a)少なくともその一部が、コーティングRで個別に被覆微粒子中に含有されるAPであって、コーティングRはAPの放出改変を確実なものとし、APの被覆微粒子の粉砕に対する耐性を同時に付与するAP。コーティング層Rの構成要素A1、A2、A3およびA4は、合計質量A1+A2+A3+A4に対する質量基準のパーセンテージの観点で、上述の必要条件を満たす;
b)単位形態の合計質量の0.5%〜30%w/w、好ましくは0.5%〜25%w/w、さらにより優先的には1%〜20%w/wの割合で存在する、少なくとも1種類の薬剤D;
c)場合により、単位形態あたり2〜400mg、好ましくは5〜200mg、さらにより優先的には10〜100mgの割合で存在する、少なくとも1種類の粘性剤V;
d)場合により、少なくとも1種類の失活剤Qであって、その量が単位形態中に含まれるAPの用量のすべてまたは一部を捕捉するために調整される失活剤Q。
A1は、セルロースの水不溶性誘導体、好ましくは、エチルセルロースおよび/または酢酸セルロースを含む群より選択され、
A2は以下:
好ましくは、ポリアクリルアミド、ポリ−N−ビニルアミド、ポリビニルピロリドン(PVP)およびポリ−N−ビニルラクタムを含む群からの、窒素含有(コ)ポリマー、
セルロースの水溶性誘導体、
ポリエチレングリコール(PEG)、
並びにそれらの混合物;
を含む群より選択され、
A3は、トリエチルシトレート、ジブチルセバケート、植物油、ヒマシ油およびそれらの混合物を含む群より選択され;
A4は、非イオン性表面活性剤を含む群、好ましくは、以下の下位群:
ポリオキシエチル化油、好ましくは、ポリオキシエチル化水素化ヒマシ油、
ポリエチレンオキシド−ポリプロピレンオキシドコポリマー(ポロキサマー)、
ポリオキシエチル化ソルビタンエステル、
ポリソルベート、
ステアレート、好ましくは、マグネシウムステアレート、
およびそれらの混合物
より選択される。
ヒドロキシアルキルセルロース(例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース)、
メチルセルロース、
カルボキシ(アルキル)セルロースおよびそれらの塩、
グアールガム、
カラゲナン、
並びにそれらの混合物。
ポリアルキレンオキシド(例えば、ポリエチレンオキシド)、および/または
キサンタン、および/または
セルロース誘導体(特には、ヒドロキシプロピルセルロース)、
およびそれらの混合物。
アニオン性有機塩、例えば、ドデシル硫酸ナトリウムまたはナトリウムドクセート;
カチオン性有機塩、例えば、四級アンモニウム塩、特には、臭化トリメチルテトラデシルアンモニウムまたは塩化ベンゾエトニウム;
イオン交換樹脂、好ましくは、強酸性カチオン交換樹脂または強塩基性アニオン交換樹脂。
APがカチオン性であるとき、強酸性カチオン交換樹脂:Amberlite(登録商標)IRP69、Amberlite(登録商標)IR69F(Rohm and Haas);Amberlite 200、Amberlite 200C(Rohm and Haas)またはDowex 88(Dow)およびそれらの混合物;
APがアニオン性であるとき、強塩基性アニオン交換樹脂:Duolite(登録商標)AP143(Rohm and Haas)、Amberlite IRA958、Amberlite IRP67(Rohm and Haas)およびDowex 22(Dow)並びにそれらの混合物。
a)少なくともその一部が、コーティングRで個別に被覆された微粒子中に含有されるAPであって、コーティングRはAPの放出改変を確実なものとし、APの被覆微粒子の粉砕に対する耐性を同時に付与するAP。
A1については、10≦m≦90、好ましくは、15≦m≦80、より優先的には、60≦m≦80;
A2については、2≦m≦50、好ましくは、3≦m≦40、より優先的には、5≦m≦25;
A3については、1≦m≦30、好ましくは、2≦m≦20、より優先的には、5≦m≦15;
A4については、0≦m≦40、好ましくは、0≦m≦30、より優先的には、0≦m≦20、
を支持する;
b)少なくとも1種類の薬剤Dが、微粒子との混合物として、単位形態の合計質量の1%〜30%w/w、好ましくは2%〜25%w/w、さらにより優先的には2%〜20%w/wの割合で存在する;
c)少なくとも1種類の粘性剤VがAPの微粒子とは異なる微粒子中に含有される。粘性剤Vは、単位形態あたり2〜400mg、好ましくは5〜200mg、さらにより優先的には10〜100mgの割合で存在する;
d)場合により、少なくとも1種類の失活剤QがAPおよび粘性剤の微粒子とは異なる微粒子に含有される。失活剤Qの量は、単位形態中に含有されるAPの用量のすべてまたは一部を捕捉するために調整される;
e)場合により、圧縮賦形剤
を含む錠剤である。
a)少なくともその一部が、コーティングRで個別に被覆微粒子中に含有されるAPであって、コーティングRはAPの放出改変を確実なものとし、APの被覆微粒子の粉砕に対する耐性を同時に付与するAP。
A1については、10≦m≦90、好ましくは、15≦m≦80、より優先的には、60≦m≦80;
A2については、2≦m≦50、好ましくは、3≦m≦40、より優先的には、5≦m≦25;
A3については、1≦m≦30、好ましくは、2≦m≦20、より優先的には、5≦m≦15;
A4については、0≦m≦40、好ましくは、0≦m≦30、より優先的には、0≦m≦20、
を支持する;
b)単位形態の合計質量の0.5%〜20%w/w、好ましくは0.5%〜15%w/w、さらにより優先的には1%〜10%w/wの割合で存在する、少なくとも1種類の薬剤D;
c)場合より、単位形態あたり2〜400mg、好ましくは5〜200mg、さらにより優先的には10〜100mgの割合で存在する、少なくとも1種類の粘性剤V;
d)場合より、単位形態中に含有されるAPの用量のすべてまたは一部を捕捉するためにその量が調整される、少なくとも1種類の失活剤Q。
用いられるAPは、例えば、以下の活性物質のファミリーのうちの少なくとも1つに属し得る。アヘン剤、鎮痛剤(analgesics)、鎮痛剤(antalgics)、鎮咳剤、抗不安剤、ベンゾジアゼピン、食欲抑制剤、抗うつ剤、抗てんかん剤、抗偏頭痛剤、抗パーキンソン剤、バルビツール、睡眠剤、下剤、神経遮断剤、覚醒剤、向神経剤、鎮静剤、アンフェタミン、興奮剤。
a)APの非被覆微粒子を以下:
場合により、1またはそれ以上の薬剤Dまたは医薬的に許容し得る賦形剤を伴う、APの抽出/球状化、および/または;
場合により、1またはそれ以上の薬剤Dまたは医薬的に許容し得る賦形剤を伴う、APの湿式増粒、および/または;
場合により、1またはそれ以上の薬剤Dまたは医薬的に許容し得る賦形剤を伴う、APの圧縮、および/または;
場合により、1またはそれ以上の薬剤Dまたは医薬的に許容し得る賦形剤を伴う、水性または有機溶媒中の分散液または溶液での、中性支持体または薬剤Dの粒子上へのAPの噴霧、および/または;
APの粉末または結晶のふるい掛け;
によって調製する工程、
b)APのリザーバ微粒子を以下:
流動化空気床における、1またはそれ以上の化合物A1、A2およびA3、場合により、1またはそれ以上の化合物A4および/またはDを含有する溶液または分散液の、APの微粒子上への噴霧;APの微粒子は1またはそれ以上の薬剤Dで予め被覆されていてもよく;APの被覆微粒子は、場合により、1またはそれ以上の薬剤Dで被覆することができる;
によって調製する工程、
c)薬物の最終形態を以下:
ゼラチンカプセルまたはサシェイにおける配合には、薬剤D、VおよびQを伴うAPのリザーバ微粒子の造粒および/または抽出/球状化;または
錠剤を得るための、場合により、1またはそれ以上の薬剤D、VおよびQ並びに医薬的に許容し得る賦形剤との、APのリザーバ微粒子の混合;この錠剤は、場合により、コーティングドラムにおいて、薬剤Dおよび/または医薬的に許容し得る賦形剤を含有する1またはそれ以上の層で被覆することができる;または
APのリザーバ微粒子、VおよびQのゼラチンカプセル内での配合;このゼラチンカプセルは、場合により、ドラムまたは流動化空気床において、1またはそれ以上の薬剤Dおよび/または医薬的に許容し得る賦形剤で被覆することができる;または
場合により、1またはそれ以上の薬剤Dおよび/または医薬的に許容し得る賦形剤を伴う、APのリザーバ微粒子、VおよびQのサシェイ内での配合
によって調製する工程。
顆粒
1615gのオキシコドンHClを、85gのMethocel E5(ヒプロメロース/Dow)、2052gの脱塩水および1105gのエタノールを含有する溶液に添加する。その混合物を67℃で攪拌する。次に、その溶液を、Glatt GPCG 1.1流動化空気床装置において、50〜180μmでふるい掛けした300gのXantural 180(キサンタンガム/Danisco)の粒子上に噴霧する。次いで、回収された生成物を、80〜300μmを通してふるい掛けする。
495gの上で調製された顆粒を、次に、Glatt GPCG 1.1流動化空気床装置において、296gのEthocel 20 Premium(エチルセルロース/Dow)、24gのPlasdone K29/32(ポビドン/ISP)、49gのCremophor RH 40(PEG 40−水素化ヒマシ油/BASF)、41gのヒマシ油(Garbit huilerie)、2795gのアセトンおよび1863gのイソプロパノールを含有する溶液でフィルムコートする。
55gの実施例1において調製された微粒子を、150〜300μmでふるい掛けされた18gのPolyox WSR303(ポリエチレンオキシド/Dow)、粉砕して160〜300μmでふるい掛けした26gのAmberlite IR69F(Rhom & Haas)、0.5gのAerosil 200(コロイド状シリカ/Degussa)および1gのステアリン酸マグネシウムと混合する。
実施例1において調製した微粒子を1.0%のステアリン酸マグネシウムおよび0.5%のAerosilで潤滑化する。
混合
実施例1において調製した55gの微粒子を、150〜300μmでふるい掛けした18gのPolyox WSR303(ポリエチレンオキシド/Dow)、粉砕して160〜300μmでふるい掛けした26gのAmberlite IR69F(Rhom & Haas)、0.5gのAerosil 200(コロイド状シリカ/Degussa)および1gのステアリン酸マグネシウムと混合する。その混合物を15分間ホモジナイズする。
35個のサイズ0のゼラチンカプセル(白色/白色)に各々405mgの上記混合物を充填する。
次に、上記ゼラチンカプセルを、ゼラチンカプセルあたり16mgの、脱塩水中に6%(m/m)で予め溶解したBlanose 7LF(ナトリウムカルボキシメチルセルロース/Aqualon)で被覆する。
以下の乱用試験において、実施例4において記述されるゼラチンカプセルの内容物を、まずピル粉砕機(LGSピル粉砕機)によって粉砕し、次に10mlの溶媒と接触させて、周囲温度で120分間攪拌したままにする。
表1
10gの実施例1において調製したオキシコドンの微粒子、160〜300μmでふるい掛けした5gのAmberlite IR69F(Rhom & Haas)、2.5gのPolyox WSR 303、10gのAvicel PH 101(微結晶性セルロース/FMC)、5gのMethocel A15(メチルセルロース/Dow)および0.25gのステアリン酸マグネシウムを混合した後、錠剤に圧縮する。錠剤の質量は655mgである。
顆粒
1582.7gのオキシコドンHClを、83.3gのPlasdone K29/32(ポビドン/Dow)、2011.1gの脱塩水および1082.9gのエタノールを含有する溶液に添加する。その混合物を67℃で攪拌する。次に、その溶液を、Glatt GPCG 1.1流動化空気床装置において、300gのセルロース球(Asahi−Kasei)の粒子上に噴霧する。その後、回収された生成物を80〜300μmでふるい掛けする。
次に、上に示されるように調製した450gの顆粒を、Glatt GPCG 1.1流動化空気床装置において、315gのEthocel 20 Premium(エチルセルロース/Dow)、36gのPlasdone K29/32(ポビドン/ISP)、54gのLutrol F−68(ポロキサマー188/BASF)、45gのヒマシ油(Garbit huilerie)、3105gのアセトンおよび2070gのイソプロパノールを含有する溶液でフィルムコートする。コーティングの質量はオキシコドンHClのMR微粒子の合計質量の50%に相当する。
11gの実施例7において調製されたオキシコドンの微粒子、160〜300μmでふるい掛けされた4gのAmberlite IR69F(Rhom & Haas)、2gのPolyox WSR 303、8gのタルク(Luzenac 00)、4gのMethocel A15(メチルセルロース/Dow)および0.5gのステアリン酸マグネシウムを混合した後、錠剤に圧縮する。錠剤の質量は590mgである。
11gの実施例7において調製されたオキシコドンの微粒子、粉砕して160〜300μmでふるい掛けした4gのAmberlite IR69F(Rhom & Haas)、2gのポリエチレンオキシド(Polyox WSR 303/Sentry)、5gのタルク(Luzenac 00)、2gのメチルセルロース(Methocel A15/Dow)、2gのヒドロキシエチルセルロース(Natrosol 250G/Aqualon)、3gの微結晶性セルロース(Avicel PH200/FMC)および0.5gのステアリン酸マグネシウムを混合した後、錠剤に圧縮する。錠剤の質量は590mgである。
10gの実施例1において調製されたオキシコドンの微粒子、粉砕して160〜300μmでふるい掛けした5gのAmberlite IR69F(Rhom & Haas)、2.5gのポリエチレンオキシド(Polyox WSR 303/Sentry)、10gの微結晶性セルロース(Avicel PH101/FMC)、2.5gのヒプロメロース(Methocel E15/Dow)、2.5gのヒプロメロース(Methocel E5/Dow)および0.25gのステアリン酸マグネシウムを混合した後、錠剤に圧縮する。錠剤の質量は655mgである。
顆粒
1615gのオキシコドンHClを、85gのポビドン(Plasdone K29/32 /ISP)、2052gの脱塩水および1105gのエタノールを含有する溶液に添加する。その混合物を67℃で攪拌する。次に、その溶液を、Glatt GPCG 1.1流動化空気床装置において、300gのセルロース球(Cellets 90/Pharmatrans)の粒子上に噴霧する。その後、回収された生成物を80〜250μmでふるい掛けする。
次に、上に示されるように調製した450gの顆粒を、Glatt GPCG 1.1流動化空気床装置において、315gのエチルセルロース(Ethocel 20 Premium/Dow)、54gのポビドン(Plasdone K29/32 /ISP)、27gのPEG40水素化ヒマシ油(Cremophor RH 40/BASF)、54gのヒマシ油(Garbit huilerie)、3105gのアセトンおよび2070gのイソプロパノールを含有する溶液でフィルムコートする。コーティングの質量はオキシコドンHClのMR微粒子の合計質量の50%に相当する。
55mgの実施例11において調製されたオキシコドンの微粒子、160〜300μmでふるい掛けされた20mgのAmberlite IR69F(Rhom & Haas)、40mgのポリエチレンオキシド(Polyox WSR 303/Sentry)、120mgの微結晶性セルロース(Avicel PH301/FMC)、10mgのメチルセルロース(Methocel A15LV/Dow)、5mgのヒドロキシプロピルセルロース(Klucel HXF/Aqualon)、5mgのステアリン酸マグネシウム、185mgのマンニトール(Pearlitol SD200/Roquette)および25mgの重炭酸ナトリウム(Merck)を混合した後、Korsch XP−1プレスで錠剤に圧縮する。
Claims (69)
- 少なくとも1種類の活性成分(AP)の放出改変がなされた、リザーバ型の微粒子を含む経口医薬形態であって、アルコールの存在下での即時AP過量放出を阻止し、かつ乱用防止手段を含む、経口医薬形態。
- 前記乱用防止手段が少なくとも1つの抗粉砕手段を含む、請求項1に記載のマルチ微粒子状医薬形態。
- 請求項1または2に記載の医薬形態であって、
アルコールの存在下での即時AP過量放出を阻止する手段が医薬的に許容し得る化合物である薬剤Dを含み、その水和または溶媒和の速度あるいは水和または溶媒和する能力がアルコールを含まない水性媒体中でアルコール溶液中よりも大きく;かつ
APの少なくとも一部が、コーティング層Rを含む被覆微粒子中に含有されるものであり、前記コーティング層Rが、APの放出改変を確実なものとし、同時に、APの被覆微粒子に対して、粉砕に対する耐性を付与するものである、
医薬形態。 - APの放出改変がなされたAPの被覆微粒子中に含有されるAPの抽出を阻止することが可能な、少なくとも1種類の粘性剤Vをも含む、請求項1から3のいずれか一項に記載の医薬形態。
- 水性または水性アルコール溶液中で可溶性の少ない錯体をAPと形成する、少なくとも1種類の失活剤をも含む、請求項1から4のいずれか一項に記載の医薬形態。
- 薬剤Dが以下の生成物の群:
セルロース誘導体、例えば、
メチルセルロース、
(ヒドロキシ)(アルキル)セルロース、(例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース)、
カルボキシアルキルセルロース(例えば、カルボキシメチルセルロース)およびそれらの塩、
セルロース(粉末または微結晶性)、
架橋カルボキシアルキルセルロース、架橋カルボキシメチルセルロース(例えば、ナトリウムクロスカルメロース)、
ポリアルキレンオキシド(例えば、ポリエチレンオキシドまたはポリプロピレンオキシド)、
多糖、例えば、
(例えば、トウモロコシ、コムギまたはジャガイモの)天然デンプンまたは(例えば、ナトリウムグリコレートで改変された)改変デンプン、
アルギネートおよびそれらの塩、例えば、ナトリウムアルギネート、
ポラクリリンカリウム、
グアールガム、
カラゲナン、
プルラン、
ペクチン、
キトサンおよびそれらの誘導体、
並びにそれらの混合物、
タンパク質、例えば、
ゼラチン、
アルブミン、
カゼイン、
ラクトグロブリン、
およびそれらの混合物、
粘土、例えば、ベントナイト、ラポナイト
およびそれらの混合物
より選択される、請求項3、場合により、他の先行する請求項のいずれか一項に記載の医薬形態。 - 薬剤Dが以下の生成物の群:
ヒドロキシアルキルセルロース(例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース)、
メチルセルロース、
カルボキシ(アルキル)セルロースおよびそれらの塩、
グアールガム、
カラゲナン、
並びにそれらの混合物
より選択される、請求項6に記載の医薬形態。 - 薬剤Dが、以下:
各微粒子の中性支持体;および/または
APを含有し、微粒子の中性支持体上に被着される層;および/または
APを含有する顆粒
のいずれかにおいて、AP(またはAPの非被覆微粒子)のコアの構成要素であり;かつ/または
薬剤DがAPの微粒子のコーティングの構成要素であり;および/または
薬剤Dが微粒子との混合物中に存在し;および/または
薬剤Dがモノリス形態の外部構成要素のうちの1つである、
請求項6または7に記載の医薬形態。 - 薬剤DがAPのコア中に、APのコアの合計質量の5%〜70%w/w、好ましくは、15%〜60%w/wの割合で存在する、請求項8に記載の医薬形態。
- 薬剤Dが微粒子のコーティング中に、コーティングの合計質量の3%〜30%w/w、好ましくは、10%〜20%w/wの割合で存在する、請求項8または9に記載の医薬形態。
- 薬剤Dが微粒子との混合物として、その単位形態の合計質量の0.5%〜30%w/w、好ましくは0.5%〜25%w/w、さらにより優先的には1%〜20%w/wの割合で存在する、請求項8から10のいずれか一項に記載の医薬形態。
- コーティング層Rが以下:
消化管の流体中で不溶である、少なくとも1種類のフィルム形成性(コ)ポリマーA1;
消化管の流体中で可溶である、少なくとも1種類の(コ)ポリマーA2;
少なくとも1種類の可塑剤A3;
場合により、少なくとも1種類の表面活性剤および/または1種類の潤滑剤および/または1種類の無機充填剤および/または1種類の有機充填剤A4
を含む、請求項3に記載の、場合により、他の先行する請求項いずれか一項に記載の医薬形態。 - A1が以下を含む群:
セルロースの水不溶性誘導体、好ましくは、エチルセルロースおよび/または酢酸セルロース、
アクリルポリマー、例えば、(メタ)アクリル酸のコポリマーおよびアルキル(例えば、メチル)エステルのコポリマー、少なくとも1つの四級アンモニウム基を有するアクリル酸およびメタクリル酸のエステルのコポリマー(好ましくは、少なくとも1つの、アルキル(メタ)アクリレートのコポリマーおよび塩化トリメチルアンモニオエチルメタクリレートのコポリマー)並びに、より具体的には、商標Eudragit(登録商標)RSおよび/またはEudragit(登録商標)RLで販売される製品、
ポリ(ビニルアセテート)、
並びにそれらの混合物;
より選択され、
A2が以下を含む群:
好ましくはポリアクリルアミド、ポリ−N−ビニルアミド、ポリビニルピロリドン(PVP)およびポリ−N−ビニルラクタムを含む群からの窒素含有(コ)ポリマー、
セルロースの水溶性誘導体、
ポリビニルアルコール(PVA)、
ポリアルキレンオキシド、好ましくは、ポリエチレンオキシド(PEO)、
ポリエチレングリコール(PEG)、
並びにそれらの混合物;
より選択され、
A3が以下を含む群:
セチルアルコールエステル、
好ましくは以下の下位群:アセチル化グリセリド、グリセリルモノステアレート、グリセリルトリアセテート、グリセリルトリブチレートからの、グリセロールおよびそれらのエステル、
好ましくは以下の下位群:ジブチルフタレート、ジエチルフタレート、ジメチルフタレート、ジオクチルフタレートからの、フタレート、
好ましくは以下の下位群:アセチルトリブチルシトレート、アセチルトリエチルシトレート、トリブチルシトレート、トリエチルシトレートからの、シトレート、
好ましくは以下の下位群:ジエチルセバケート、ジブチルセバケートからの、セバケート、
アジペート、
アゼレート、
ベンゾエート、
植物油、
フマレート、好ましくは、ジエチルフマレート、
マレエート、好ましくは、ジエチルマレエート、
オキサレート、好ましくは、ジエチルオキサレート、
スクシネート、好ましくは、ジブチルスクシネート、
ブチレート、
セチルアルコールエステル、
マロネート、好ましくは、ジエチルマロネート、
ヒマシ油(後者が特に好ましい)、
並びにそれらの混合物;
より選択され、
A4が以下を含む群:
好ましくは、ステアリン酸および/またはオレイン酸が好ましい、脂肪酸のアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩の下位群からの、アニオン性表面活性剤、
および/または、好ましくは以下の下位群からの、非イオン性表面活性剤、
ポリオキシエチル化油、好ましくは、ポリオキシエチル化水素化ヒマシ油、
ポリオキシエチレン/ポリオキシプロピレンコポリマー(ポロキサマー)、
ポリオキシエチル化ソルビタンエステル、
ポリソルベート、
ポリオキシエチル化ヒマシ油誘導体、
ステアレート、好ましくは、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸アルミニウムまたはステアリン酸亜鉛、
ステアリルフマレート、好ましくは、ナトリウムステアリルフマレート、
グリセロールベヘネート、
タルク、
コロイド状シリカ、
酸化チタン、酸化マグネシウム、
ベントナイト、
微結晶性セルロース、
カオリン、
ケイ酸アルミニウム、
並びにそれらの混合物、
より選択される、請求項12に記載の医薬形態。 - A1がセルロースの水不溶性誘導体、好ましくは、エチル−セルロースおよび/または酢酸セルロースを含む群より選択され、
A2が以下:
好ましくは、ポリアクリルアミド、ポリ−N−ビニルアミド、ポリビニルピロリドン(PVP)およびポリ−N−ビニルラクタムを含む群からの、窒素含有(コ)ポリマー、
セルロースの水溶性誘導体、
ポリエチレングリコール(PEG)、
並びにそれらの混合物;
を含む群より選択され、
A3が以下:トリエチルシトレート、ジブチルセバケート、植物油、ヒマシ油およびそれらの混合物
を含む群より選択され;
A4が、好ましくは以下の下位群:
ポリオキシエチル化油、好ましくは、ポリオキシエチル化水素化ヒマシ油、
ポリオキシエチレン/ポリオキシプロピレンコポリマー(ポロキサマー)、
ポリオキシエチル化ソルビタンエステル、
ポリソルベート、
ステアレート、好ましくは、ステアリン酸マグネシウム、
並びにそれらの混合物
からの、非イオン性表面活性剤を含む群より選択される、請求項13に記載の医薬形態。 - コーティング層Rの各構成要素A1、A2、A3およびA4について、(合計質量A1+A2+A3+A4の%としての)その質量mが以下の必要条件、
A1については、10≦m≦90、好ましくは、15≦m≦80、より優先的には、60≦m≦80;
A2については、2≦m≦50、好ましくは、3≦m≦40、より優先的には、5≦m≦25;
A3については、1≦m≦30、好ましくは、2≦m≦20、より優先的には、5≦m≦15;
A4については、0≦m≦40、好ましくは、0≦m≦30、より優先的には、0≦m≦20
に従う、請求項12から14のいずれか一項に記載の医薬形態。 - コーティング層Rが、乾燥基準での重量%で表される、以下のような被覆微粒子の合計質量に対する質量分率Tp:Tp≧15;好ましくは30〜60、さらにより優先的には40〜60、さらに良好には45〜55、または約50に相当する、請求項12から15のいずれか一項に記載の医薬形態。
- 少なくとも1つの粘性剤Vが以下の溶媒:すなわち水、アルコール、ケトンおよびそれらの混合液のうちの少なくとも1つに可溶である粘性剤より選択され、この粘性剤Vは、特には注射による、乱用を妨げるため、抽出溶媒の粘度を高めることができる、請求項4に記載の、場合により、他の先行する請求項のいずれか一項に記載の医薬形態。
- 粘性剤Vが以下のポリマー:
ポリ(メタ)アクリル酸およびそれらの誘導体、および/または
ポリアルキレングリコール(例えば、ポリエチレングリコール)、および/または
ポリアルキレンオキシド(例えば、ポリエチレンオキシド)、および/または
ポリビニルピロリドン、および/または
ゼラチン、および/または
好ましくは、ナトリウムアルギネート、ペクチン、グアール、キサンタン、カラゲナン、ゲランおよびセルロース誘導体(例えば、ヒプロメロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース)を含む下位群からの、多糖、
並びにそれらの混合物
の群より選択される、請求項4に記載の、場合により、他の先行する請求項のいずれか一項に記載の医薬形態。 - 粘性剤Vが以下のポリマー:
ポリアルキレンオキシド(例えば、ポリエチレンオキシド)、および/または
キサンタン、および/または
セルロース誘導体(特には、ヒドロキシプロピルセルロース)、
およびそれらの混合物
の群より選択される、請求項18に記載の医薬形態。 - 少なくとも1種類の粘性剤Vが、
微粒子中に、および/または
微粒子上に、および/または
遊離状態で、すなわち、微粒子中に含有されず、またはそれによって支持されずに、
存在する、請求項17から19のいずれか一項に記載の医薬形態。 - 粘性剤Vが、少なくとも部分的に、APの微粒子とは異なるがそれらから分離することはできない微粒子の形態にある、請求項17から20のいずれか一項に記載の医薬形態。
- 薬剤Vの量が、2.5mlの抽出溶媒の100mPa.s以上の粘度が得られるように調整される、請求項17から21のいずれか一項に記載の医薬形態。
- 粘性剤Vが、高分子量を有する、例えば、100万g/mol〜800万g/molの分子量を有するポリオキシエチレンである、請求項17から22のいずれか一項に記載の医薬形態。
- 失活剤Qが、溶液中に抽出されたAPの塩と錯体を形成することができるイオンを含有する塩を含む、請求項5に記載の、場合により、他の先行する請求項のいずれか一項に記載の医薬形態。
- 失活剤Qのイオンが、溶液中のAPのイオンと反対の極性の有機イオンであって、溶液中に抽出されたAPの塩と錯体を形成する、請求項24に記載の医薬形態。
- 失活剤Qが少なくとも第2相から分離される第1相中に存在し、前記第2相が少なくとも1種類のAPの塩を含有する、請求項24または25に記載の医薬形態。
- APの塩の微粒子および失活剤Qの微粒子を含む、請求項24から26のいずれか一項に記載の医薬形態。
- 前記微粒子が類似するサイズ分布および類似する密度を有し、ふるい掛けによって互いに分離することが不可能である、請求項27に記載の医薬形態。
- 溶液中でAPのイオンとは反対の極性のイオンが有機アニオンである、請求項25に記載の医薬形態。
- 失活剤Qが以下:
アニオン性有機塩、例えば、ドデシル硫酸ナトリウムまたはナトリウムドクセート;
アニオン性ポリマー、例えば、(メタ)アクリルコポリマー(例えば、Eudragit(登録商標)SおよびEudragit(登録商標)L)、架橋ポリアクリル酸(例えば、Carbopol)、カルボキシメチルセルロースおよびその誘導体、架橋カルボキシメチルセルロースおよびその誘導体並びに他の多糖(例えば、アルギネート、キサンタンガムまたはアラビアゴム)、アルギネート(スルホネート)プロピレングリコール;
一価または多価塩、例えば、グルクロネート、シトレート、アセテート、カーボネート、グルコネート、スクシネート、ホスフェート、グリセロホスフェート、ラクテート、トリシリケート、フマレート、アジペート、ベンゾエート、サリチレート、タートレート、スルホンアミド、アセスルファム;
ケン化脂肪酸、例えば、酢酸、コハク酸、クエン酸、ステアリン酸、パルミチン酸の塩および自己乳化性グリセリルモノオレエート;
ポリアミノ酸、タンパク質またはペプチド、例えば、アルブミン、カゼイン、グロブリンおよび酵素;
並びにそれらの混合物
を含む群より選択される塩を含む、請求項24から28のいずれか一項に記載の医薬形態。 - 溶液中でAPのイオンとは反対の極性のイオンが、金属カチオン、有機カチオンまたはそれらの混合物である、請求項24または25に記載の医薬形態。
- 失活剤Qが以下:
カチオン性塩、例えば、アセスルファム、アセテート、アジペート、ベンゾエート、カーボネート、塩化物、シトレート、フッ化物、フマレート、グルコネート、グルクロネート、グリセロホスフェート、水酸化物、ヨーデート、ヨウ化物、ラクテート、酸化物、ホスフェート、トリシリケート、ホスフェート、サリチレート、スクシネート、スルホンアミド、タートレートの形態にある金属Ca、Fe、MgまたはZnのカチオン塩;
有機カチオン性塩、例えば、四級アンモニウム塩、特には、臭化トリメチルテトラデシルアンモニウムまたは塩化ベンゾエトニウム;
カチオン性ポリマー、例えば、キトサンおよび(メタ)アクリルコポリマー(例えば、Eudragit(登録商標)RS、Eudragit(登録商標)RLまたはEudragit(登録商標)E);
ポリアミノ酸、タンパク質またはペプチド;
並びにそれらの混合物
を含む群より選択される塩を含む、請求項24から28のいずれか一項に記載の医薬形態。 - 失活剤Qがイオン交換樹脂、好ましくは、APがカチオン性であるときに強酸性カチオン交換樹脂、またはAPがアニオン性であるときに強塩基性アニオン交換樹脂の塩である、請求項24から28のいずれか一項に記載の医薬形態。
- 失活剤Qがスチレン/ジビニルベンゼンコポリマーの誘導体である、請求項33に記載の医薬形態。
- 失活剤Qがスルホン酸スチレン/ジビニルベンゼンコポリマーの誘導体である、請求項33に記載の医薬形態。
- 失活剤Qが四級アンモニウム官能基を担持するスチレン/ジビニルベンゼンコポリマーの誘導体である、請求項33に記載の医薬形態。
- 失活剤がメタクリル酸およびジビニルベンゼンの架橋コポリマーまたはそれらの塩である、請求項33に記載の医薬形態。
- イオン交換樹脂がフェノール性ポリアミンである、請求項33に記載の医薬形態。
- 失活剤Qが以下:
アニオン性有機塩、例えば、ドデシル硫酸ナトリウムまたはナトリウムドクセート;
カチオン性有機塩、例えば、四級アンモニウム塩、特には、臭化トリメチルテトラデシルアンモニウムまたは塩化ベンゾエトニウム;
APの極性に依存して、強酸性カチオン交換樹脂または強塩基性アニオン交換樹脂
より選択される、請求項24から38のいずれか一項に記載の医薬形態。 - 少なくとも1種類の失活剤Qが、
APを含まない微粒子中に、および/または
微粒子上に、および/または
遊離状態で、すなわち、微粒子中に含有されず、または微粒子によって支持されずに、
存在する、請求項24から39のいずれか一項に記載の医薬形態。 - 失活剤の量が、単位形態中に含有されるAPの用量のすべてまたは一部が錯化されるように調整される、請求項24から40のいずれか一項に記載の医薬形態。
- 少なくとも1種類の賦形剤を遊離状態で、すなわち、APの微粒子中に含有されず、またはそれらによって支持されずに含み、前記賦形剤がAPの被覆微粒子の粉砕に対する耐性に寄与する、先行する請求項のいずれか一項に記載の医薬形態。
- 以下:
a)少なくともその一部が、コーティングRで個別に被覆された微粒子中に含有されるAPであって、コーティングRはAPの放出改変を確実なものとし、APの被覆微粒子の粉砕に対する耐性を同時に付与し、コーティング層Rの各構成要素A1、A2、A3およびA4については、(合計質量A1+A2+A3+A4の%としての)その質量mが以下の必要条件:
A1については、10≦m≦90、好ましくは、15≦m≦80、より優先的には、60≦m≦80;
A2については、2≦m≦50、好ましくは、3≦m≦40、より優先的には、5≦m≦25;
A3については、1≦m≦30、好ましくは、2≦m≦20、より優先的には、5≦m≦15;
A4については、0≦m≦40、好ましくは、0≦m≦30、より優先的には、0≦m≦20;
に従うAP;
b)単位形態の合計質量の0.5%〜30%w/w、好ましくは0.5%〜25%w/w、さらにより優先的には1%〜20%w/wの割合で存在する、少なくとも1種類の薬剤D;
c)場合により、単位形態あたり2〜400mg、好ましくは5〜200mg、さらにより優先的には10〜100mgの割合で存在する、少なくとも1種類の粘性剤V;
d)場合により、少なくとも1種類の失活剤Qであって、その量が単位形態中に含有されるAPの用量のすべてまたは一部を捕捉するために調整され、APの塩を含有する相とは異なる別の相に含まれる失活剤Q
を含む、先行する請求項のいずれか一項に記載の医薬形態。 - APの微粒子とは異なる粘性剤Vの微粒子を含む、請求項43に記載の医薬形態。
- 粘性剤Vの微粒子およびAPの微粒子を含み、前記微粒子は類似するサイズ分布および類似する密度を有し、ふるい掛けによって互いに分離することが不可能である、請求項43または44に記載の医薬形態。
- コーティング層Rが以下の成分を含有するものであって、
A1は、セルロースの水不溶性誘導体、好ましくは、エチルセルロースおよび/または酢酸セルロースを含む群より選択され、
A2は以下:
好ましくは、ポリアクリルアミド、ポリ−N−ビニルアミド、ポリビニルピロリドン(PVP)およびポリ−N−ビニルラクタムを含む群からの、窒素含有(コ)ポリマー、
セルロースの水溶性誘導体、
ポリエチレングリコール(PEG)、
並びにそれらの混合物;
を含む群より選択され、
A3は、トリエチルシトレート、ジブチルセバケート、植物油、ヒマシ油およびそれらの混合物を含む群より選択され;
A4は、非イオン性表面活性剤を含む群、好ましくは、以下の下位群:
ポリオキシエチル化油、好ましくは、ポリオキシエチル化水素化ヒマシ油、
ポリエチレンオキシド−ポリプロピレンオキシドコポリマー(ポロキサマー)、
ポリオキシエチル化ソルビタンエステル、
ポリソルベート、
ステアレート、好ましくは、ステアリン酸マグネシウム、
およびそれらの混合物
より選択される、請求項43から45のいずれか一項に記載の医薬形態。 - 薬剤Dが以下の生成物:
ヒドロキシアルキルセルロース(例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース)、
メチルセルロース、
カルボキシ(アルキル)セルロースおよびそれらの塩、
グアールガム、
カラゲナン、
並びにそれらの混合物
の群より選択される、請求項43から46のいずれか一項に記載の医薬形態。 - 粘性剤Vが以下:
ポリアルキレンオキシド(例えば、ポリエチレンオキシド)、および/または
キサンタン、および/または
セルロース誘導体(特には、ヒドロキシプロピルセルロース)、
およびそれらの混合物
より選択される、請求項43から47のいずれか一項に記載の医薬形態。 - 失活剤Qが以下:
アニオン性有機塩、例えば、ドデシル硫酸ナトリウムまたはナトリウムドクセート;
カチオン性有機塩、例えば、四級アンモニウム塩、特には、臭化トリメチルテトラデシルアンモニウムまたは塩化ベンゾエトニウム;
イオン交換樹脂、好ましくは、強酸性カチオン交換樹脂または強塩基性アニオン交換樹脂
より選択される、請求項43から48のいずれか一項に記載の医薬形態。 - 失活剤Qが以下:
APがカチオン性であるとき、強酸性カチオン交換樹脂およびそれらの混合物;
APがアニオン性であるとき、強塩基性アニオン交換樹脂およびそれらの混合物
より選択される、請求項43から49のいずれか一項に記載の医薬形態。 - 以下:
a)少なくともその一部が、コーティングRで個別に被覆された微粒子中に含有されるAPであって、コーティングRはAPの放出改変を確実なものとし、およびAPの被覆微粒子の粉砕に対する耐性を同時に付与し、コーティング層Rの各構成要素A1、A2、A3およびA4については、(合計質量A1+A2+A3+A4の%としての)その質量mは以下の必要条件:
A1については、10≦m≦90、好ましくは、15≦m≦80、より優先的には、60≦m≦80;
A2については、2≦m≦50、好ましくは、3≦m≦40、より優先的には、5≦m≦25;
A3については、1≦m≦30、好ましくは、2≦m≦20、より優先的には、5≦m≦15;
A4については、0≦m≦40、好ましくは、0≦m≦30、より優先的には、0≦m≦20、
に従うAP;
b)少なくとも1種類の薬剤Dは、微粒子との混合物として、単位形態の合計質量の1%〜30%w/w、好ましくは2%〜25%w/w、さらにより優先的には2%〜20%w/wの割合で存在する;
c)単位形態あたり2〜400mg、好ましくは5〜200mg、さらにより優先的には10〜100mgの割合の、APの微粒子とは異なる微粒子中に含有される少なくとも1種類の粘性剤V;
d)場合により、APおよび粘性剤の微粒子とは異なる微粒子に含有される少なくとも1種類の失活剤Q;失活剤の量は、単位形態中に含有されるAPの用量のすべてまたは一部を捕捉するため、イオン電荷の観点で調整される;
e)場合により、圧縮賦形剤
を含む、錠剤単位形態にある、請求項43から50のいずれか一項に記載の医薬形態。 - 少なくとも1種類の失活剤Qを含む、請求項51に記載の医薬形態。
- 以下:
a)少なくともその一部が、コーティングRで個別に被覆された微粒子中に含有されるAPであって、コーティングRはAPの放出改変を確実なものとし、およびAPの被覆微粒子の粉砕に対する耐性を同時に付与し、コーティング層Rの各構成要素A1、A2、A3およびA4については、(合計質量A1+A2+A3+A4の%としての)その質量mが;
A1については、10≦m≦90、好ましくは、15≦m≦80、より優先的には、60≦m≦80;
A2については、2≦m≦50、好ましくは、3≦m≦40、より優先的には、5≦m≦25;
A3については、1≦m≦30、好ましくは、2≦m≦20、より優先的には、5≦m≦15;
A4については、0≦m≦40、好ましくは、0≦m≦30、より優先的には、0≦m≦20;
を支持するAP;
b)単位形態の合計質量の0.5%〜20%w/w、好ましくは0.5%〜15%w/w、さらにより優先的には1%〜10%w/wの割合で存在する、少なくとも1種類の薬剤D;
c)場合により、単位形態あたり2〜400mg、好ましくは5〜200mg、さらにより優先的には10〜100mgの割合で、APの微粒子とは異なる微粒子中に含有される少なくとも1種類の粘性剤V;
d)場合により、APおよび粘性剤の微粒子とは異なる微粒子中に含有される少なくとも1種類の失活剤Q;失活剤の量は、単位形態中に含有されるAPの用量のすべてまたは一部を捕捉するため、イオン電荷の観点で調整されること
を含む、ゼラチンカプセル単位形態にある、請求項43から50のいずれか一項に記載の医薬形態。 - 少なくとも1種類の粘性剤Vを含む、請求項53に記載の医薬形態。
- 少なくとも1種類の失活剤Qを含む、請求項53または54に記載の医薬形態。
- 粘性剤Vの微粒子および/または失活剤Qの微粒子を含み、粘性剤Vの微粒子および失活剤Qの微粒子はAPの微粒子とは異なる、請求項53から55のいずれか一項に記載の医薬形態。
- APの微粒子並びに、粘性剤Vの微粒子および/または失活剤Qの微粒子をさらに含み、前記微粒子は類似するサイズ分布および類似する密度を有し、ふるい掛けによって互いに分離することが不可能である、請求項53から56のいずれか一項に記載の医薬形態。
- 遊離状態にある賦形剤が以下:
ステアリン酸カルシウム;
グリセリルベヘネート;
パルミトステアリン酸グリセリル;
酸化マグネシウム;
ポリアルキレングリコール、好ましくは、ポリエチレングリコール;
ポリビニルアルコール;
安息香酸ナトリウム;
ステアリン酸;
コーンスターチ;
タルク;
コロイド状シリカ;
ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸マグネシウム;
フマル酸ステアリル;
およびそれらの混合物
を含む群より選択される、請求項42に記載の医薬形態。 - APの被覆微粒子が1000μm以下、好ましくは50〜800μm、より好ましくは100〜600μm、さらに良好には100〜400μmの体積平均直径を有する、先行する請求項のいずれか一項に記載の医薬形態。
- 少なくとも、
粉砕に耐性を有するコーティングで被覆されたAPの微粒子;
イオン交換樹脂;
ポリオキシエチレン;
メチルセルロース、
を含む、先行する請求項のいずれか一項に記載の医薬形態。 - 少なくとも、
粉砕に耐性を有するコーティングで被覆されたAPの微粒子;
イオン交換樹脂;
ポリオキシエチレン;
メチルセルロース;
ヒドロキシエチルセルロース、
を含む、先行する請求項のいずれか一項に記載の医薬形態。 - 前記医薬形態がナトリウムカルボキシメチルセルロースを基礎とする薬剤Dで被覆されたゼラチンカプセルの形態にある、請求項53に記載の医薬形態。
- 前記医薬形態がヒドロキシエチルセルロースを基礎とする薬剤Dで被覆されたゼラチンカプセルの形態にある、請求項53に記載の医薬形態。
- APの放出改変微粒子およびAPの即時放出微粒子を含む、先行する請求項のいずれか一項に記載の医薬形態。
- APの被覆微粒子の複数の集団を含み、前記集団はそれらの放出動力学および/またはそれらが含有するAPによって互いに異なる、先行する請求項のいずれか一項に記載の医薬形態。
- 活性成分が以下のファミリー:アヘン剤、鎮痛剤(analgesics)、鎮痛剤(antalgics)、鎮咳剤、抗不安剤、ベンゾジアゼピン、食欲抑制剤、抗うつ剤、抗てんかん剤、抗偏頭痛剤、抗パーキンソン剤、バルビツール、睡眠剤、下剤、神経遮断剤、覚醒剤、向神経剤、鎮静剤、アンフェタミン、興奮剤より選択される、先行する請求項のいずれか一項に記載の医薬形態。
- 活性成分が以下:アセトルフィン、アセチル−α−メチルフェンタニル、アセチルジヒドロコデイン、アセチルメタドール、アルフェンタニル、アリルプロジン、α−セチルメタドール、αメプロジン、αメタドール、α−メチルフェンタニル、α−メチルチオフェンタニル、αプロジン、アニレリジン、アトロピン、ブトルファノール、ベンゼチジン、ベンジルモルフィン、β−ヒドロキシフェンタニル、β−ヒドロキシメチル−3−フェンタニル、β−セチルメタドール、βメプロジン、βメタドール、βプロジン、ベジトラミド、ブプレノルフィン、ジオキサフェチルブチレート、シクラゾシン、カンナビス、セトベミドン、クロニタゼン、コデイン、コカ、コカイン、コドキシム、デゾシン、ジメノキサドール、ジオキサフェチルブチレート、デソモルフィン、デクストロモラミド、デクストロプロポキシフェン、ジアンプロミド、ジエチルチアムブテン、ジフェノキシン、ジヒドロコデイン、ジヒドロエトルフィン、ジヒドロモルフィン、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアムブテン、ジフェノキシレート、ジピパノン、ドロテバノール、エプタゾシン、エトヘプタジン、エチルメチルチアムブテン、エトニタゼン、エクゴニン、エフェドリン、エチルメチルチアムブテン、エチルモルフィン、エトニタゼン、エトルフィン、エトキセリジン、フェンタニル、フレチジン、ヘロイン、ヒドロコドン、ヒドロモルフィノール、ヒドロモルホン、ヒドロキシペチジン、イソメタドン、ケトベミドン、レバロルファン、ロフェンタニル、レボメトルファン、レボモラミド、レボフェナシルモルファン、レボルファノール、メプタジノール、メペリジン、メタゾシン、メタドン、メチルデソルフィン、メチルジヒドロモルフィン、メチルフェニデート、メチル−3−チオフェンタニル、メチル−3−フェンタニル、メトポン、モラミド、モルフェリジン、モルヒネ、ミロフィン、ナルブフィン、ナルセイン、ニコモルフィン、ノルレボルファノール、ノルメタドン、ナロルフィン、ノルモルフィン、ニココデイン、ニコジコデイン、ニコモルフィン、ノルアシメタドール、ノルコデイン、ノルレボルファノール、ノルメタドン、ノルモルフィン、ノルピパノン、アヘン、オキシコドン、オキシモルホン、パパベレツム、フェナドキソン、フェノペリジン、プロメドール、プロペリジン、プロピラム、プロポキシフェン、パラ−フルオロフェンタニル、ペンタゾシン、ペチジン、フェナムプロミド、フェナゾシン、フェノモルファン、フェノペリジン、ホルコジン、ピミノジン、ピリトラミド、プロヘプタジン、プロプラノロール、プロペリジン、プロピラム、ラセメトルファン、ラセモラミド、ラセモルファン、レミフェンタニル、スフェンタニル、テバコン、テバイン、チオフェンタニル、チリジン、トリメペリジン、トラマドール並びにそれらの薬理学的に許容し得る塩、エステル、水和物、多形および異性体並びにそれらの混合物からなる群より選択される、先行する請求項のいずれか一項に記載の医薬形態。
- 鎮痛性APが、塩酸オキシコドン、硫酸モルヒネ、塩酸オキシモルホン、塩酸ヒドロモルホン、塩酸ヒドロコドンおよび塩酸トラマドールからなる群より選択される、先行する請求項のいずれか一項に記載の医薬形態。
- 先行する請求項のいずれか一項に記載の医薬形態を、本質的に以下:
a)APのコア(非被覆微粒子)を以下:
場合により、1またはそれ以上の薬剤Dまたは医薬的に許容し得る賦形剤を伴う、APの抽出/球状化、および/または;
場合により、1またはそれ以上の薬剤Dまたは医薬的に許容し得る賦形剤を伴う、APの湿式増粒、および/または;
場合により、1またはそれ以上の薬剤Dまたは医薬的に許容し得る賦形剤を伴う、APの圧縮、および/または;
場合により、1またはそれ以上の薬剤Dまたは医薬的に許容し得る賦形剤を伴う、水性または有機溶媒中の分散液または溶液での、中性支持体または薬剤Dの粒子上へのAPの噴霧、および/または;
APの粉末または結晶のふるい掛け;
によって調製する工程、
b)APのリザーバ微粒子を以下:
流動化空気床における、1またはそれ以上の化合物A1、A2およびA3、場合により、1またはそれ以上の化合物A4および/またはDを含有する溶液または分散液の、APの微粒子上への噴霧;APの微粒子は1またはそれ以上の薬剤Dで予め被覆されていてもよく;APの被覆微粒子は、場合により、1またはそれ以上の薬剤Dで被覆することができる;
によって調製する工程、
c)薬物の最終形態を以下:
ゼラチンカプセルまたはサシェイにおける配合には、薬剤D、VおよびQを伴うAPのリザーバ微粒子の造粒および/または抽出/球状化;または
錠剤を得るための、場合により、1またはそれ以上の薬剤D、VおよびQ並びに医薬的に許容し得る賦形剤との、APのリザーバ微粒子の混合;この錠剤は、場合により、コーティングドラムにおいて、薬剤Dおよび/または医薬的に許容し得る賦形剤を含有する1またはそれ以上の層で被覆することができる;または
APのリザーバ微粒子、VおよびQのゼラチンカプセル内での配合;ゼラチンカプセルは、場合により、ドラムまたは流動化空気床において、1またはそれ以上の薬剤Dおよび/または医薬的に許容し得る賦形剤で被覆することができる;または
場合により、1またはそれ以上の薬剤Dおよび/または医薬的に許容し得る賦形剤を伴う、APのリザーバ微粒子、VおよびQのサシェイ内での配合
によって調製する工程
からなるいくつかの工程で得るための方法。
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