JP2005500364A - オピオイドの乱用を防止する組成物と方法 - Google Patents
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Abstract
上記剤形の改造された形の静脈内、鼻腔内、および／または経口での投与から乱用者を抑止するのに有効な量でオピオイド鎮痛薬または乱用の対象である薬剤と少なくとも１つの嫌忌剤を含む剤形の乱用を防止する方法と組成物。
Description
【背景技術】
【０００１】
オピオイド鎮痛薬はしばしば乱用の対象となる。通常、オピオイド鎮痛薬の特定の服用は、経口投与される同一の服用に比較して非経口投与される場合に更に効能がある。それゆえ、経口用オピオイド製剤の乱用の一つの流行の方式は、この剤形からオピオイドを抽出し、そして「ハイな気分」に達するために、その後にオピオイドを注射（注射用の任意の「好適な」ビヒクルを用いて）することを伴う。また、その中に含有されるオピオイドアゴニストを違法使用に使用できるようにするために、一部の製剤を改造することができる。例えば、その中に含有されるオピオイドを経口あるいは鼻腔投与時に即時放出に使用できるようにするために、制御放出性オピオイドアゴニスト製剤を破砕することができる。オピオイド製剤も処方以上の用量の薬剤の投与により乱用性となり得る。
【０００２】
オピオイドアゴニストの非経口的乱用を抑止するために、オピオイドアンタゴニストがあるオピオイドアゴニストと組み合わさることが行われた。先行技術においては、即時放出性のペンタゾシンとナロキソンの組み合わせが米国において入手できる錠剤として使用され、Ｓａｎｏｆｉ−ＷｉｎｔｈｒｏｐからＴａ１ｗｉｎ（登録商標）Ｎｘとして市販されてきた。Ｔａｌｗｉｎ（登録商標）Ｎｘは、即時放出性の５０ｍｇ塩基に等量のペンタゾシンヒドロクロリドと０．５ｍｇ塩基に等量のナロキソンヒドロクロリドを含有する。ドイツでは、チリジン（５０ｍｇ）とナロキソン（４ｍｇ）を含む固定組み合わせ治療法が痛みの対応に１９７８年以来使用できる（Ｖａｌｏｒｏｎ（登録商標）Ｎ，Ｇｏｅｄｅｃｋｅ）。ニュージランドでは、ブプレノルフィンとナロキソンの固定組み合わせが痛みの治療に１９９１年に導入された（Ｔｅｍｇｅｓｉｃ（登録商標）Ｎｘ，Ｒｅｃｋｉｔｔ＆Ｃｏｌｍａｎ）。
【０００３】
Ｐｕｒｄｕｅ Ｐｈａｒｍａ Ｌ．Ｐは、現在、１０、２０、４０、および８０ｍｇオキシコドンヒドロクロリドを含有する剤形で商品名オキシコンチンにより徐放性オキシコドンを販売している。
【０００４】
米国特許第５，２６６，３３１号；第５，５０８，０４２号；第５，５４９，９１２号および第５，６５６，２９５号は徐放性オキシコドン製剤を開示している。
【０００５】
Ｋｒｅｅｋへの米国特許第４，７６９，３７２号および第４，７８５，０００号は、約１．５〜約１００ｍｇのオピオイド鎮痛薬または鎮咳薬および１日１〜５回経口投与した場合全身的なアンタゴニスト活性を殆どあるいは全く持たない約１〜約１８ｍｇのオピオイドアンタゴニストを含む１〜２用量単位を投与することにより、腸の運動性障害を引き起こさずに慢性的な痛みまたは慢性的な咳に苦しむ患者を治療する方法を記述している。
【０００６】
Ｐａｌｅｒｍｏらへの米国特許第６，２２８，８６３号はオピオイド剤形の乱用を防止する組成物と方法を記述している。
【０００７】
ＫａｉｋｏらへのＷＯ９９／３２１１９はオピオイド剤形の乱用を防止する組成物と方法を記述している。
【０００８】
Ｃｒａｉｎらへの米国特許第５，４７２，９４３号は、アゴニストをオピオイドアンタゴニストと共に投与することにより、二方式で作用するオピオイドアゴニストの鎮痛効能を増進する方法を記述している。
【０００９】
Ｓｈａｗらへの米国特許第３，９８０，７６６号は、経口使用による麻酔性薬剤の常習の治療における治療法に好適な薬剤、例えば、このような薬剤の固体剤形または錠剤の形にこれらの水性溶液の濃縮時に粘度の迅速な増加を生じる増粘性を有する経口摂取性固体を組み込むことによる水性溶液中の活性成分の濃縮により注射乱用を防止するように製剤されたメタドンに関する。
【００１０】
しかしながら、現行の治療法よりも乱用を受けることの少ないオピオイド鎮痛薬剤形により痛みを安全かつ有効に治療する方法の必要性がなお存在する。
【００１１】
前出を含めてこの明細書に引用したすべての文書は、引用によりすべての目的で全体で組み込まれている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
本発明の対象及び要約
本発明のある実施形態の目的は、他の剤形よりも非経口乱用を受けることが少ないオピオイド鎮痛薬の経口用剤形を提供することである。
【００１３】
本発明のある実施形態の目的は、他の剤形よりも鼻腔内乱用を受けることが少ないオピオイド鎮痛薬の経口用剤形を提供することである。
【００１４】
本発明のある実施形態の目的は、他の剤形よりも経口乱用を受けることが少ないオピオイド鎮痛薬の経口用剤形を提供することである。
【００１５】
本発明のある実施形態の更なる目的は、他の剤形よりも転用を受けることが少ないオピオイド鎮痛薬の経口用剤形を提供することである。
【００１６】
本発明のある実施形態の更なる目的は、この剤形の乱用潜在性を低減する一方でオピオイド鎮痛薬の経口用剤形でヒトの患者の痛みを治療する方法を提供することである。
【００１７】
本発明のある実施形態の更なる目的は、これが少ない乱用潜在性を有するようにオピオイド鎮痛薬の経口用剤形を製造する方法を提供することである。
【００１８】
これらおよび他の目的は、オピオイド鎮痛薬とオピオイド鎮痛薬の乱用を低減させるための少なくとも１つの嫌忌剤とを含む経口用剤形を一部指向する本発明により達成される。
【００１９】
本発明のある実施形態においては、オピオイド鎮痛薬；および嫌忌剤または薬剤を剤形の成分として含む本発明の経口用剤形は、潜在的な乱用者に対する剤形の「誘惑性」を低下させることにより、注射、吸入、および／または経口の乱用の防止を助ける。
【００２０】
本発明のある実施形態においては、この剤形は苦味剤などの嫌忌剤を含んで、乱用者が剤形を改造し、その後で改造された剤形を吸入あるいは嚥下する気を起こさせない。好ましくは、この苦味剤は剤形を改造した時に放出され、そして改造された剤形の吸入および／または嚥下時に乱用者に不快な味をもたらす。
【００２１】
本発明のある実施形態においては、この剤形は刺激剤などの嫌忌剤を含んで、乱用者が剤形を改造し、その後で改造された剤形を吸入、注射あるいは嚥下する気を起こさせない。好ましくは、この刺激剤は剤形を改造した時に放出され、そして改造された剤形の吸入、注射および／または嚥下時に乱用者に焦熱的あるいは刺激的な効果をもたらす。
【００２２】
本発明のある実施形態においては、この剤形はゲル化剤などの嫌忌剤を含んで、乱用者が剤形を改造し、その後で改造された剤形を吸入、注射及び／又は嚥下する気を起こさせない。好ましくは、このゲル化剤は剤形を改造した時に放出され、そして改造された剤形に乱用者が迅速な「ハイな気分」を得る可能性が少ないようにオピオイド鎮痛薬の吸収を遅くするゲル様品質をもたらす。ある好ましい実施形態においては、剤形を改造し、少量（例えば、約１０ｍｌ未満）の水性液体（例えば、水）に暴露した場合に、この剤形は注射および／または吸入に不適となる。水性液体の添加時、この改造された剤形は、好ましくは濃厚および粘稠となり、注射に不適となる。用語「注射に不適な」は、本発明の目的には、剤形に付与される粘度によりこの剤形を注射するのが実質的に困難（例えば、投与時の痛みまたは注射器により剤形を押し出すことの困難さにより）であり、それによりこの剤形におけるオピオイド鎮痛薬の乱用に対する潜在性を低減するということを意味すると定義される。ある実施形態においては、高濃度の治療剤を生成させようと努力して剤形を水性混合物に蒸発（加熱による）させる試みが注射に不適な極めて粘稠な物質を生じるような量でゲル化剤が剤形中に存在する。
【００２３】
改造された剤形を鼻腔吸入する場合、ゲル化剤は鼻孔への投与時に粘膜の水分によりゲル様になることができる。ゲルが鼻孔に粘着し、乱用性物質の吸収を最少とするので、このことによって、鼻腔投与に対してこのような製剤が嫌悪性なものとなる。本発明のある実施形態においては、この剤形は、前述の嫌忌剤（例えば、苦味剤、刺激剤、および／またはゲル化剤）のいずれかあるいはすべての組み合わせ物を含み、乱用者が剤形を改造し、その後で改造された剤形を吸入、注射あるいは嚥下する気を起こさせない。
【００２４】
特に考慮される実施形態は、苦味剤；ゲル化剤；刺激剤；苦味剤とゲル化剤；苦味剤と刺激剤；ゲル化剤と刺激剤；および苦味剤とゲル化剤と刺激剤を包含する。
【００２５】
ある好ましい実施形態においては、この剤形は、ヒトの患者に経口投与した場合に少なくとも約１２時間、あるいは少なくとも約２４時間有効な痛みの除去をもたらすように、１つ以上の上述の嫌忌剤と共に治療的に有効な量のオピオイド鎮痛薬を含む制御放出性経口用剤形である。
【００２６】
本発明のある実施形態においては、この剤形中に存在する嫌忌剤は、指示の通り剤形を原型のまま投与すると実質的に非放出性の形態（すなわち、「封鎖されている」）で存在する。好ましくは、嫌忌剤は、実質的に非放出性の形で剤形中に存在するために、剤形を原型のまま経口投与すると胃腸管中に実質的に放出されない。
【００２７】
他の実施形態においては、嫌忌剤は、上記に開示したように「封鎖」されていなくともよく、原型のままの剤形から嫌忌剤は放出されないか、あるいは最少で放出されるが、過度の刺激などの望まれない効果を引き起こす胃腸管の特定の区域、例えば胃では嫌忌剤を放出しないように、改変された放出性または徐放性を有してもよい。嫌忌剤を腸管キャリアーと組み合わせて、放出を遅延させるか、あるいはキャリアーと組み合わせて、嫌忌剤の徐放性をもたらすことができる。しかしながら、本発明においては原型のままの剤形を指示通り経口投与時に嫌忌剤のすべてを即時放出したとしても、嫌忌剤は好ましくはいかなる顕著な副作用（例えば、胃腸の副作用）も有さないと考えられる。
【００２８】
嫌忌剤は、また、いかなる組み合わせであれ放出性の形および非放出性の形で剤形中に存在可能である。例えば、剤形は、苦味剤、刺激剤、ゲルまたはこれらの組み合わせ物を放出性の形および非放出性の形態で有することができ、引用により全体がこの明細書に組み込まれている、「Pharmaceutical Formulations Containing Opioid Agonist, Releasable Antagonist,and Sequestered Antagonist」と題する２００２年８月６日出願の米国特許出願に開示されている通りである。
【００２９】
用語「嫌忌剤」は、本発明の目的には、苦味剤、刺激剤、ゲル化剤、またはこれらの組み合わせ物を意味すると定義される。
【００３０】
用語「改造された剤形」は、本発明の目的には、剤形の物理的性質を変える、機械的、熱的、および／または化学的な手段により剤形を細工して、例えば徐放性形の場合には即時放出するようにオピオイドアゴニストを遊離させるか、あるいは代替の経路、例えば非経口による投与など不適切な使用にオピオイドアゴニストを使用可能としたことを意味すると定義される。改造は、例えば破砕、せん断、磨り潰し、噛み砕き、溶剤中への溶解、加熱（例えば、約４５℃以上）、またはこれらの任意の組み合わせの手段によることができる。
【００３１】
本発明の目的のための用語「実質的に非放出性の形」は、オピオイドアゴニストと少なくとも１つの嫌忌剤を含有する原型のまま（すなわち、非改造）の剤形を経口投与した後１時間で放出されないか、あるいは実質的に放出されない嫌忌剤を指す。引用により全体がこの明細書に組み込まれている、オピオイドアンタゴニストを実質的に非放出性の形で含む剤形を記述している、「Ｔａｍｐｅｒ Ｒｅｓｉｓｔａｎｔ Ｏｒａｌ Ｏｐｉｏｉｄ Ａｇｏｎｉｓｔ Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ」と題する、２００１年２月８日出願の米国特許出願シリアル番号０９／７８１，０８１の教示により実質的に非放出性の形の嫌忌剤を製造してもよい。本発明の目的には、ＵＳＰタイプＩＩ（カイ型）装置を３７℃７５ｒｐｍで使用して剤形を９００ｍｌの模擬胃液中に溶解することにより、原型のままの剤形を経口投与した後放出される量を１時間でインビトロで測定してもよい。このような剤形は、放出されないかあるいは実質的に放出されない薬剤に依存して、「封鎖された嫌忌剤」を含むとも呼ばれる。本発明のある好ましい実施形態においては、嫌忌剤の実質的に非放出性の形は、遅延された結腸移行に対応するのに使用される下剤（例えば、鉱油）に抵抗性があり、そして無酸症状態に抵抗性がある。好ましくは、嫌忌剤は、経口投与後４、８、１２および／または２４時間で放出されないか、あるいは実質的に放出されない。
【００３２】
語句「鎮痛有効性」は、本発明の目的には、ヒトの患者により測定して副作用が許容レベルであるのと共に痛みが満足できる低減または消滅を示すことと定義される。
【００３３】
用語「徐放性」は、本発明の目的には、即時放出性の製品と比較して長期間、例えば約１２〜約２４時間にわたって血液（例えば、血漿）濃度（レベル）が治療に有効であるが、毒性レベル以下の範囲に維持される速度で経口用剤形からオピオイド鎮痛薬を放出することとして定義される。好ましくは、徐放性は１日２回あるいは１日１回の製剤の提供で充分である。
【００３４】
用語「嫌忌剤の粒子」は、この明細書で使用されるように、嫌忌剤を含む顆粒、球、ビーズまたはペレットを指す。ある好ましい実施形態においては、この嫌忌剤粒子は直径で約０．２〜約２ｍｍ、更に好ましくは直径で約０．５〜約２ｍｍである。
【００３５】
用語「非経口」は、この明細書で使用されるように、皮下注射、静脈注射、筋肉注射、胸骨内注射、点滴法、または当分野で既知の注射の他の方法を包含する。
【００３６】
用語「吸入」は、この明細書で使用されるように、粘膜経由、気管支経由、および鼻腔経由の乱用を包含する。
【００３７】
用語「苦味剤」は、この明細書で使用されるように、本発明の改造された剤形を投与する乱用者に苦い味、苦い風味などを付与するのに使用される化合物を包含する。
【００３８】
用語「刺激剤」は、この明細書で使用されるように、本発明の改造された剤形を投与する乱用者に刺激感あるいは焦熱感を付与するのに使用される化合物を包含する。
【００３９】
用語「ゲル化剤」は、この明細書で使用されるように、水分または液体の添加時に改造された剤形にゲル様あるいは増粘した品質を付与するのに使用される化合物または組成物を包含する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４０】
本発明の嫌忌剤は、価値のある鎮痛性をもたらすが、乱用を受け易いオピオイド鎮痛薬を含む経口用剤形と好ましくは共用するためのものである。このことは、各用量単位においてある期間にわたって放出が意図される大用量のオピオイド鎮痛薬を有する制御放出性オピオイド鎮痛薬製品について特に言えることである。薬剤乱用者は、剤形の全含量が注射、吸入、および／または経口の消費による即時吸収に使用可能となるように、通常、制御放出性製品を入手し、そして製品を破砕、せん断、磨り潰し、噛み砕き、溶解および／または加熱、抽出または他の方法で損傷する。
【００４１】
ある実施形態においては、本発明は、オピオイド鎮痛薬と共に少なくとも１つの嫌忌剤を剤形中に包含することにより、オピオイド鎮痛薬の乱用を防止あるいは抑止する方法を含む。
【００４２】
ある代替の実施形態においては、本発明は、乱用の対象であるオピオイド鎮痛薬以外の薬剤を含む剤形中にこの明細書中で述べる少なくとも１つの嫌忌剤を包含することにより、乱用の対象でもあるオピオイド鎮痛薬以外の薬剤の乱用を防止あるいは抑止する方法を含む。
【００４３】
この剤形が苦味剤を含む嫌忌剤を包含する本発明のある実施形態においては、例であり限定ではないが、天然、人工および合成のフレーバーオイルと風味付け芳香剤および／または油、オレオレジンおよび植物、葉、花、果実など由来の抽出物、およびこれらの組み合わせ物を包含する種々の苦味剤を使用することができる。非限定的な代表的なフレーバーオイルは、スペアミント油、ペッパーミント油、ユーカリ油、ナツメグ油、オールスパイス、メース、ビターアーモンド油、メントールなどを包含する。有用な苦味剤を人工、天然および合成の果実フレーバー、例えばレモン、オレンジ、ライム、グレープフルーツ、および果実エッセンスなどを包含する柑橘類油とすることができる。更なる苦味剤は、スクロース誘導体（例えば、スクロースオクタアセテート）、クロロスクロース誘導体、キニンサルフェートなどを包含する。本発明での使用に好ましい苦味剤は、商品名Ｂｉｔｒｅｘ（商標）（Ｍａｃｆａｒｌａｎ Ｓｍｉｔｈ Ｌｉｍｉｔｅｄ，Ｅｄｉｎｂｕｒｇｈ，ＵＫ）で販売されている無水デナトニウムベンゾエートＮＦである。
【００４４】
苦味剤を製剤中に包含することによって、改造された剤形の摂取は吸入または経口投与時に苦味を生じ、ある実施形態においては、改造された剤形からハイな気分を得る楽しみを損なうか、あるいは妨げ、好ましくはこの剤形の乱用を防止する。
【００４５】
剤形の約５０重量％未満の、好ましくは約１０重量％未満の、最も好ましくは約５重量％未満の量で、そして最も好ましくは使用される特定の苦味剤に依って剤形の約０．１〜１．０重量パーセントの範囲の量で苦味剤を製剤に添加してもよい。苦味剤を包含する剤形は、改造された剤形に不快な味または風味を付与することにより、改造された剤形の不適切な使用の気持ちを好ましくは起こさせない。
【００４６】
剤形が刺激剤を含む嫌忌剤を包含する本発明のある実施形態においては、例であり限定ではないが、カプサイシン、カプサイシンと類似の性質を持ったカプサイシン類似物などを包含する種々の刺激剤を使用することができる。一部のカプサイシン類似物あるいは誘導体は、例であり限定ではないが、レジニフェラトキシン(resiniferatoxin)、チンヤトキシン(tinyatoxin)、ヘプタノイルイソブチルアミド、ヘプタノイルグアイアシルアミド(heptanoyl guaiacylamide)、他のイソブチルアミドまたはグアイアシルアミド、ジヒドロカプサイシン、ホモバニリルオクチルエステル、ノナノイルバニリルアミド、またはバニロイドとして知られる類の他の化合物を包含する。レジニフェラトキシンは、例えば１９９４年３月１日公告の米国特許第５，２９０，８１６号（Ｂｌｕｍｂｅｒｇ）に記述されている。１９８９年３月１４日公告の米国特許第４，８１２，４４６号（Ｂｒａｎｄ）は、カプサイシン類似物とその製造方法を記述している。更に、１９８４年１月３日公告の米国特許第４，４２４，２０５号（ＬａＨａｎｎら）は、カプサイシン様類似物の表記辛味として１９５４年に刊行されたＮｅｗｍａｎ、「Natural and Synthetic Pepper-Flavored Substances」を引用している。Tonら、British Journal of Pharmacology,10,pp.175-182(1955)は、カプサイシンとその類似物の薬理学的作用を議論している。
【００４７】
刺激剤（例えば、カプサイシン）を剤形中に包含することによって、剤形を改造すると、カプサイシンは、乱用者に焦熱的な、あるいは不快な品質を与えて、改造された剤形の吸入、注射、または経口投与の気持ちを好ましくは起こさせず、好ましくはこの剤形の乱用を防止する。好適なカプサイシン組成物は、カプサイシン（トランス−８−メチル−Ｎ−バニリル−６−ノナアミド）またはこれらの類似物を剤形の約０．００１２５重量％と５０重量％の間の、好ましくは約１と約７．５重量％の間の、そして最も好ましくは約１と約５重量％の間の濃度で包含する。
【００４８】
この剤形がゲル化剤を含む嫌忌剤を包含する本発明のある実施形態においては、例であって限定ではないが、糖または糖由来のアルコール、例えばマンニトール、ソルビトールなど、デン粉およびデン粉誘導体、セルロース誘導体、例えば微結晶性セルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、およびヒドロキシプロピルメチルセルロース、アタパルガイト、ベントナイト、デキストリン、アルギネート、カラギーナン、トラガカントガム、アラビアゴム、グアールガム、キサンタンガム、ペクチン、ゼラチン、カオリン、レシチン、マグネシウムアルミニウムシリケート、カルボマーおよびカルボポル、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシド、ポリビニルアルコール、二酸化ケイ素、界面活性剤、混合界面活性剤／湿潤剤系、乳化剤、他のポリマー材料、およびこれらの混合物を含む種々のゲル化剤を使用することができる。ある好ましい実施形態においては、このゲル化剤はキサンタンガムである。他の好ましい実施形態においては、本発明のゲル化剤はペクチンである。本発明に有用なペクチンまたはペクチン系物質は、精製あるいは単離したペクテートのみならず、必要な場合には例えばアルカリまたは酵素によりエステル化または脱エステル化にかけられた粗製の天然ペクチン源、例えばリンゴ、柑橘類または甜菜残渣も包含する。好ましくは、本発明で使用されるペクチンは、柑橘類果実、例えばライム、レモン、グレープフルーツ、およびオレンジから誘導される。
【００４９】
ゲル化剤を剤形中に包含することによって、剤形を改造すると、ゲル化剤は好ましくは改造された剤形にゲル様品質を付与し、粘膜と接触するゲル様の稠度によって改造された剤形から迅速なハイな気分を得る楽しみを損なうか、あるいは妨げ、そしてある実施形態においては例えば鼻腔中で吸収を最少にすることにより好ましくはこの剤形の乱用を防止する。重量でオピオイドアゴニストの約１：４０〜約４０：１の、好ましくは約１：１〜約３０：１の、そして更に好ましくは約２：１〜約１０：１のオピオイドアゴニストに対するゲル化剤の比でゲル化剤をこの製剤に添加してもよい。ある代替の実施形態においては、ゲル化剤は、重量でオピオイドアゴニストの約１：１５〜約１５：１の、好ましくは約１：８〜約８：１の、そして更に好ましくは約１：３〜約３：１のオピオイドアゴニストに対するゲル化剤の比で存在してもよい。
【００５０】
ある他の実施形態においては、剤形を改造し、水性液体（約０．５〜約１０ｍｌ，好ましくは１〜約５ｍｌ）に溶解した後この剤形は粘稠なゲルを形成し、これにより生成する混合物が少なくとも約１０ｃＰの粘度を生じるようにさせる。最も好ましくは、生成する混合物は少なくとも約６０ｃＰの粘度を有する。
【００５１】
ある他の実施形態においては、剤形を改造し、水性液体（約０．５〜約１０ｍｌ、好ましくは１〜約５ｍｌ）に溶解し、次に加熱（例えば約４５℃以上）した後この剤形は粘稠なゲルを形成し、これにより生成する混合物が少なくとも約１０ｃＰの粘度を生じるようにさせる。最も好ましくは、生成する混合物は少なくとも約６０ｃＰの粘度を有する。
【００５２】
ある実施形態においては、この剤形は１つ以上の前述の嫌忌剤を包含してもよい。安全の理由により、本発明の製剤中の苦味剤、刺激剤、またはゲル化剤の量はヒトに対して毒性であってはならない。
【００５３】
ある実施形態においては、この剤形中に包含される嫌忌剤は実質的に非放出性の形態になっていてもよい。嫌忌剤が実質的に非放出性の形である場合には、嫌忌剤の実質的に非放出性の形は、１つ以上の薬学的に許容し得る疎水性材料により配合された嫌忌剤を含み、改造せずに意図したように経口投与した時嫌忌剤は胃腸管中での移動時に放出されないか、あるいは実質的に放出されない。
【００５４】
本発明のある実施形態においては、嫌忌剤の実質的に非放出性の形は、機械的、熱的および／または化学的な改造、例えば経口用剤形の破砕、せん断、磨り潰し、噛み砕き、および／または加熱（例えば約４５℃以上の）と組み合わせでの溶剤中での溶解による改造を受け易い。剤形を改造すると、嫌忌剤の実質的に非放出性の形の完全性は低下し、そして嫌忌剤は放出に供される。ある実施形態においては、剤形を噛み砕くか、破砕するかあるいは溶剤中に溶解、加熱した場合には、嫌忌剤の放出は、改造された剤形の投与を経口、鼻腔内、非経口および／または舌下的に妨げ、抑止あるいは防止する。
【００５５】
本発明で有用なオピオイドアゴニストは、限定ではないが、アルフェンタニル、アリルプロジン、アルファプロジン、アニレリジン、ベンジルモルヒネ、ベジトラミド、ブプレノルフィン、ブトルファノール、クロニタゼン、コデイン、デソモルヒネ、デクストロモラミド、デゾシン、ジアムプロミド、ジアモルホン、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアムブテン、ジオキサフェチルブチレート、ジピパノン、エプタゾシン、エトヘプタジン、エチルメチルチアムブテン、エチルモルヒネ、エトニタゼン、エトルフィン、ジヒドロエトルフィン、フェンタニルおよび誘導体、ヘロイン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、ヒドロキシペチジン、イソメタドン、ケトベミドン、レボルファノール、レボフェナシルモルファン、ロフェンタニル、メペリジン、メプタジゾノール、メタゾシン、メタドン、メトポン、モルヒネ、ミロフィン、ナルセイン、ニコモルヒネ、ノルレボルファノール、ノルメタドン、ナロルフィン、ナルブフェン、ノルモルヒネ、ノルピパノン、アヘン、オキシコドン、オキシモルホン、パパベレタム、ペンタゾシン、フェナドキソン、フェノモルファン、フェナゾシン、フェノペリジン、ピミノジン、ピリトラミド、プロフェプタジン、プロメドール、プロペリジン、プロポキシフェン、スフェンタニル、チリジン、トラマドール、前出のもののいずかの混合物、前出のもののいずかの塩、などを包含する。ある実施形態においては、請求されているオピオイド組成物中のオピオイドアゴニストの量は約７５ｎｇ〜約７５０ｍｇであってもよい。
【００５６】
ある好ましい実施形態においては、このオピオイドアゴニストは、ヒドロコドン、モルヒネ、ヒドロモルホン、オキシコドン、コデイン、レボルファノール、メペリジン、メタドン、オキシモルホン、ブプレノルフィン、フェンタニルとこれらの誘導体、ジピパノン、ヘロイン、トラマドール、エトルフィン、ジヒドロエトルフィン、ブトルファノール、レボルファノール、またはこれらの塩、またはこれらの混合物からなる群から選択される。ある好ましい実施形態においては、このオピオイドアゴニストはオキシコドンまたはヒドロコドンである。
【００５７】
オピオイド鎮痛薬がヒドロコドンを含む実施形態においては、剤形は、約２ｍｇ〜約５０ｍｇのヒドロコドンビタートレートの鎮痛薬用量を含んでもよい。オピオイド鎮痛薬がヒドロモルホンを含む実施形態においては、剤形は、約２ｍｇ〜約６４ｍｇのヒドロモルホンヒドロクロリドを含んでもよい。オピオイド鎮痛薬がモルヒネを含む実施形態においては、剤形は、重量で約２．５ｍｇ〜約８００ｍｇモルヒネサルフェートを含んでもよい。オピオイド鎮痛薬がオキシコドンを含む実施形態においては、剤形は、約２．５ｍｇ〜約３２０ｍｇオキシコドンヒドロクロリドを含んでもよい。この剤形は１つ以上のオピオイド鎮痛薬を含有して、治療効果をもたらしてもよい。別法としては、この剤形はモル当量の本発明で有用なオピオイドの他の塩を含有してもよい。
【００５８】
ヒドロコドンは、多中枢神経系および胃腸管の作用を持つ半合成の麻酔性鎮痛薬と鎮咳薬である。化学的には、ヒドロコドンは、４，５−エポキシ−３−メトキシ−１７−メチルモルフィナン−６−オンであり、ジヒドロコデイノンとしても知られている。他のオピオイドのように、ヒドロコドンは習慣形成性であり、モルヒネタイプの薬剤依存性を生じることもある。過剰用量では、ヒドロコドンは、他のアヘン誘導体のように呼吸を抑制する。
【００５９】
経口用ヒドロコドンも欧州（ベルギー、ドイツ、ギリシャ、イタリー、ルクセンブルグ、ノルウェーおよびスイス）において鎮咳薬として入手できる。非経口製剤も鎮咳剤としてドイツで入手できる。鎮痛薬としての使用に対して、ヒドロコドンビタートレートは、中程度あるいは中位にひどい痛みの除去に非オピエート薬剤（すなわち、イブプロフェン、アセトアミノフェン、アスピリンなど）との固定した組み合わせとしてのみ米国で市販されている。
【００６０】
ヒドロコドンの普通の剤形はアセトアミノフェンとの組み合わせであり、米国ではＵＣＢ Ｐｈａｒｍａ，Ｉｎｃ．から例えばＬｏｒｔａｂ（登録商標）として２．５／５００ｍｇ、５／５００ｍｇ、７．５／５００ｍｇおよび１０／５００ｍｇヒドロコドン／アセトアミノフェン錠剤として市販されている。錠剤も７．５ｍｇヒドロコドンビタートレートと６５０ｍｇアセトアミノフェン；そして７．５ｍｇヒドロコドンビタートレートと７５０ｍｇアセトアミノフェンの比で入手できる。ヒドロコドンは、アスピリンと組み合わせた痛みの軽減に必要に応じて概ね４〜６時間毎に１〜２錠剤、経口用剤形として成人に与えられる。この錠剤の形は５ｍｇヒドロコドンビタートレートと３２ｍｇカフェインを含む２２４ｍｇアスピリン；または５ｍｇヒドロコドンビタートレートと５００ｍｇアスピリンである。比較的新しい製剤はヒドロコドンビタートレートとイブプロフェンを含む。米国でＫｎｏｌｌ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓから市販されているＶｉｃｏｐｒｏｆｅｎ（登録商標）は、７．５ｍｇのヒドロコドンビタートレートと２００ｍｇのイブプロフェンを含有する錠剤である。本発明は、明細書で述べるような１つ以上の嫌忌剤を含むすべてのこのような製剤を包含すると考えられる。
【００６１】
オキシコドンは、化学的には４，５−エポキシ−１４−ヒドロキシ−３−メトキシ−１７−メチルモルフィナン−６−オンとして知られているが、主要な治療作用が鎮痛であるオピオイドアゴニストである。オキシコドンの他の治療効果は、抗不安、陶酔および弛緩感を包含する。この鎮痛作用の精確な機構は判っていないが、オピオイド様活性を持つ内因性の化合物に対する特異的なＣＮＳオピオイド受容体が脳と脊髄において同定されていて、この薬剤の鎮痛効果において役割を演じる。
【００６２】
オキシコドンは、１０ｍｇ、２０ｍｇ、４０ｍｇあるいは８０ｍｇのオキシコドンヒドロクロリドを含有する経口投与用の制御放出性の錠剤として例えば、Ｐｕｒｄｕｅ Ｐｈａｒｍａ Ｌ．Ｐ．からオキシコンチン（登録商標）として、また５ｍｇのオキシコドンヒドロクロリドを含有する即時放出性カプセルとしてまたＰｕｒｄｕｅ Ｐｈａｒｍａ．Ｌ．Ｐ．からＯｘｙＩＲ（商標）として米国で市販されている。本発明は明細書で述べるような１つ以上の嫌忌剤を含むすべてのこのような製剤を包含すると考えられる。
【００６３】
加えて、乱用を受け易いオピオイド鎮痛薬以外の薬剤をオピオイド鎮痛薬の代わりに本発明により剤形中で使用してもよい。ある薬剤は、例えばそして限定でなく、トランキライザー、ＣＮＳ抑制剤、ＣＮＳ刺激剤、鎮静催眠薬などを包含する。特に、バルビツレート、例えばフェノバルビタール、セコバルビタール、ペントバルビタール、ブタバルビタール、タルブタール、アプロバルビタール、メフォバルビタール、ブタルビタール、薬学的に許容し得るこれらの塩など；ベンゾジアゼピン、例えばジアゼパム、クロルジアゼポキシド、アルプラゾラム、トリアゾラム、エスタゾラム、クロナゼパム、フルニトラゼパム、薬学的に許容し得るこれらの塩など；刺激剤、例えばガンマ−ヒドロキシブチレート、デクストロアンフェタミン、メチルフェニデート、シブトラミン、メチレンジオキシメタンフェタミン、薬学的に許容し得るこれらの塩など；および他の薬剤、例えばマリノール、メプロバメート、カリソプロドール、薬学的に許容し得るこれらの塩など。
【００６４】
実質的に非放出性の形での嫌忌剤の作製
本発明のある実施形態においては、嫌忌剤を１つ以上の薬学的に許容し得る疎水性材料と組み合わせることにより、実質的に非放出性の形の嫌忌剤を作製してもよい。例えば、嫌忌剤の放出を実質的に妨げる疎水性材料を含むコーティングにより嫌忌剤粒子を被覆してもよい。もう一つの例は、嫌忌剤を実質的に非放出性とせしめる疎水性材料を含むマトリックス中に分散されている嫌忌剤である。ある実施形態においては、この薬学的に許容し得る疎水性材料は、エチルセルロース、セルロースアセテート、セルロースプロピオネート（低、中、あるいは高分子量）、セルロースアセテートプロピオネート、セルロースアセテートブチレート、セルロースアセテートフタレート、またはセルローストリアセテートからなる群から選択されるセルロースポリマーを含む。エチルセルロースの例は約４４〜５５％のエトキシ含量を有するものである。エチルセルロースをアルコール性溶液の形で使用してもよい。ある他の実施形態においては、この疎水性材料はポリ乳酸、ポリグリコール酸またはポリ乳酸とポリグリコール酸のコポリマーを含む。
【００６５】
ある実施形態においては、この疎水性材料は、セルロースエーテル、セルロースエステル、またはセルロースエステルエーテル、およびセルロースからなる群から選択されるセルロースポリマーを含んでもよい。このセルロースポリマーは、アンヒドログルコース単位上のゼロから３を含む置換度、Ｄ．Ｓを有する。「置換度」とは、置換基により置換されるものであって、セルロースポリマーを構成するアンヒドログルコース単位上に存在するヒドロキシル基の平均の数の意味である。代表的な材料は、限定ではないが、セルロースアシレート、セルロースジアシレート、セルローストリアシレート、セルロースアセテート、セルロースジアセテート、セルローストリアセテート、モノ、ジ、およびトリセルロースアルカニレート、モノ、ジ、およびトリセルロースアロイレート、およびモノ、ジ、およびトリセルロースアルケニレートからなる群から選択されるポリマーを包含する。例示のポリマーは、Ｄ．Ｓ．と２１％までのアセチル含量を有するセルロースアセテート；３２〜３９．８％までのアセチル含量を有するセルロースアセテート；１〜２のＤ．Ｓ．と２１〜３５％のアセチル含量を有するセルロースアセテート；２〜３のＤ．Ｓ．と３５〜４４．８％のアセチル含量を有するセルロースアセテートを包含する。
【００６６】
更に特定のセルロースポリマーは、１．８のＤ．Ｓ．、３９．２〜４５のプロピル含量および２．８〜５．４％のヒドロキシル含量を有するセルロースプロピオネート；１．８のＤ．Ｓ．、１３〜１５％のアセチル含量および３４〜３９％のブチリル含量を有するセルロースアセテートブチレート；２〜２９％のアセチル含量、１７〜５３％のブチリル含量および０．５〜４．７％ヒドロキシル含量を有するセルロースアセテートブチレート；２．９〜３のＤ．Ｓ．を有するセルローストリアシレート、例えばセルローストリアセテート、セルローストリバレレート、セルローストリラウレート、セルローストリパルミテート、セルローストリスクシネート、およびセルローストリオクタノエート；２．２〜２．６のＤ．Ｓ．を有するセルロースジアシレート、例えばセルロースジスクシネート、セルロースジパルミテート、セルロースジオクタノエート、セルロースジペンタノエート、およびセルロースのコエステル、例えばセルロースアセテートブチレート、セルロースアセテートオクタノエートブチレートおよびセルロースアセテートプロピオネートを包含する。
【００６７】
実質的に非放出性の形で嫌忌剤を作製するのに有用な更なるセルロースポリマーは、アセトアルデヒドジメチルセルロースアセテート、セルロースアセテートエチルカーバメート、セルロースアセテートメチルカーバメート、およびセルロースアセテートジメチルアミノセルロースアセテートを包含する。
【００６８】
嫌忌剤を実質的に非放出性の形で作製するのに有用なアクリルポリマーは、限定ではないが、使用されるアクリルモノマーおよびメタクリルモノマー１モル当り約０．０２〜０．０３モルのトリ（低級アルキル）アンモニウム基を含有するアクリル酸およびメタクリル酸エステル（例えば、アクリル酸低級アルキルエステルとメタクリル酸低級アルキルエステルのコポリマー）から合成されるコポリマーを含むアクリル樹脂を包含する。好適なアクリル樹脂の例は、Ｒｏｈｍ Ｐｈａｒｍａ ＧｍｂＨにより製造され、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳの商品名で販売されているポリマーである。Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＲＳ３０Ｄが好ましい。Ｅｕｄｒａｇｉｔ（商標）ＲＳは、残余成分（ＥＡとＭＭ）に対するＴＡＭのモル比が１：４０である、エチルアクリレート（ＥＡ）、メチルメタクリレート（ＭＭ）およびトリメチルアンモニウムエチルメタクリレートクロリド（ＴＡＭ）の水不溶性コポリマーである。Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳなどのアクリル樹脂を水性懸濁液の形を使用してもよい。
【００６９】
本発明のある実施形態においては、このアクリルポリマーは、アクリル酸およびメタクリル酸のコポリマー、メチルメタクリレートコポリマー、エトキシエチルメタクリレート、シアノエチルメタクリレート、ポリ（アクリル酸）、ポリ（メタクリル酸）、メタクリル酸アルキルアミドコポリマー、ポリ（メチルメタクリレート）、ポリメタクリレート、ポリ（メチルメタクリレート）コポリマー、ポリアクリルアミド、アミノアルキルメタクリレートコポリマー、ポリ（メタクリル酸アンハイドライド）、およびグリシジルメタクリレートコポリマーからなる群から選択される。
【００７０】
実質的に非放出性の形の嫌忌剤が嫌忌剤を実質的に非放出性とせしめるコーティングにより被覆された嫌忌剤粒子を含み、そしてセルロースポリマーまたはアクリルポリマーがコーティング組成物の製造に使用される場合には、好適な可塑剤、例えば、アセチルトリエチルシトレートおよび／またはアセチルトリブチルシトレートもこのポリマーと混和してもよい。このコーティングは、コーティング業界でよく知られている着色剤、タルク、および／またはステアリン酸マグネシムなどの添加物も含有してもよい。
【００７１】
当分野で任意の既知の好適な噴霧装置を用いて粒子上にこのコーティング組成物を噴霧することにより、これを嫌忌剤粒子上に塗布してもよい。例えば、Ｗｕｓｔｅｒ流動床システムを使用してもよく、下方から注入される空気ジェットが被覆された材料を流動化し、そして不溶ポリマーコーティングを噴霧しながら、乾燥を行う。このコーティングの厚さは、使用対象の特定のコーティング組成物の特性に依存する。しかしながら、本発明の特定の剤形に必要とされる特定のコーティングのルーチン実験により最適厚さを求めることは当業者の能力の内である。
【００７２】
実質的に非放出性の形で嫌忌剤を作製するのに有用な薬学的に許容し得る疎水性材料は、ポリ（乳酸／グリコール酸）（「ＰＬＧＡ」）、ポリラクチド、ポリグリコリド、ポリアンハイドライド、ポリオルトエステル、ポリカプロラクトン、ポリホスファゼン、ポリサッカライド、タンパク質性(proteinaceous)ポリマー、ポリエステル、ポリジオキサノン、ポリグルコネート、ポリ乳酸−ポリエチレンオキシドコポリマー、ポリ（ヒドロキシブチレート）、ポリホスホエステル、またはこれらの混合物またはこれらのいずれかのブレンドを含む生物分解性ポリマーを包含する。
【００７３】
ある実施形態においては、生物分解性ポリマーは、約２，０００〜約５００，０００ダルトンの分子量を有するポリ（乳酸／グリコール酸）、乳酸とグリコール酸のコポリマーを含む。グリコール酸に対する乳酸の比は約１００：０〜約２５：７５であり、約６５：３５の比が好ましい。
【００７４】
開示が引用により全体がこの明細書に明確に組み込まれている、米国特許第４，２９３，５３９号（Ｌｕｄｗｉｇら）に記述されている方法によりポリ（乳酸／グリコール酸）を製造してもよい。簡単に述べると、Ｌｕｄｗｉｇは、容易に除去可能な重合触媒（例えば、Ｄｏｗｅｘ ＨＣＲ−Ｗ２−Ｈなどの強酸イオン交換樹脂）の存在下での乳酸とグリコール酸の縮合によりコポリマーを製造する。触媒の量は重合には決定的でないが、通常合体した乳酸とグリコール酸の全重量に対して約０．０１〜約２０重量部である。この重合反応を溶媒無しで約１００℃〜約２５０℃の温度で約４８〜約９６時間行って、好ましくは減圧下で水と副生成物の除去を容易にしてもよい。次に、有機溶剤、例えばジクロロメタンまたはアセトン中で融解反応混合物を濾過し、次に濾過して触媒を除去することにより、ポリ（乳酸／グリコール酸）を回収する。
【００７５】
実質的に非放出性の形の嫌忌剤を製造したならば、これを当分野で既知の慣用の賦型剤と一緒にオピオイドアゴニストと合体して、本発明の経口用剤形を製造してもよい。苦味剤またはカプサイシンは、封鎖された製剤中での包含の対象となる最も可能性のある嫌忌剤であると考えられる。上記のポリマーと他の成分を使用して、上記に開示したように嫌忌剤を遅放出または遅延放出するように製剤してもよい。
【００７６】
本発明のある好ましい実施形態においては、経口用剤形はカプセルまたは錠剤である。錠剤として製剤される場合には、嫌忌剤とオピオイドアゴニストを錠剤の製造に好適な１つ以上の不活性な非毒性の医薬用賦型剤と合体してもよい。このような賦型剤は、例えば、ラクトースなどの不活性希釈剤；コーンスターチなどの顆粒化および崩壊剤；デン粉などの結合剤；およびステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤を包含する。
【００７７】
本発明の経口用剤形を製剤して、その中に含有されるオピオイドアゴニストの即時放出性を得てもよい。しかしながら、本発明の他の実施形態においては、この経口用剤形はオピオイドアゴニストの徐放性をもたらす。
【００７８】
ある実施形態においては、実質的に非放出性の形の嫌忌剤をオピオイドアゴニストと所望の医薬用賦型剤と混和して、錠剤を準備し、次に錠剤を徐放性錠剤コーティングによりコーティングすることにより、オピオイドアゴニストの徐放性をもたらす経口用剤形を製造してもよい。
【００７９】
本発明のある実施形態においては、嫌忌剤の実質的に非放出性の形を嫌忌剤と錠剤に徐放性をもたらすマトリックス中で混和することにより、徐放性オピオイドアゴニスト錠剤を製造してもよい。
【００８０】
剤形
１つ以上の嫌忌剤と組み合わせたオピオイド鎮痛薬製剤を当業者に既知の任意の好適な錠剤、被覆錠剤または多粒子製剤で即時放出性製剤または制御放出性経口用製剤として製剤することができる。制御放出性剤形は、オピオイド鎮痛薬と一緒にマトリックスに組み込んだ制御放出性材料を包含してもよい。加えて、嫌忌剤をマトリックスから分離しても、あるいはマトリックスに組み込んでもよい。
【００８１】
制御放出性剤形はオピオイド鎮痛薬を含有するかあるいは包含する粒子であって、この粒子が約０．１ｍｍ〜約２．５ｍｍの、好ましくは約０．５ｍｍ〜約２ｍｍの直径を有するものを場合によっては含んでもよい。加えて、嫌忌剤をこれらの粒子に組み込むか、あるいはこれらの粒子を含有する錠剤またはカプセルに組み込んでもよい。好ましくは、使用環境中で制御された速度でオピオイド鎮痛薬を放出することを可能とする材料により粒子を膜被覆する。他の規定された性質と組み合わせて所望のインビトロ放出速度を得るように膜被覆が選ばれる。本発明の制御放出性コーティング製剤は、平滑で、美麗な強い連続膜を生成する能力があり、非毒性、不活性、および非粘着の顔料と他のコーティング添加物を支持する能力がなければならない。
【００８２】
ある実施形態においては、本発明の剤形はオピオイド鎮痛薬と嫌忌剤とを含有する通常の放出マトリックスを含む。
【００８３】
被覆ビーズ
本発明のある実施形態においては、疎水性材料を使用して、オピオイド鎮痛薬を含むノンパレイユ(nu pariel)１８／２０ビーズなどの不活性な医薬用ビーズを被覆し、そしてその後、複数の生成する固体制御放出性ビーズを、摂取され、環境液、例えば胃液または溶解媒体により接触された場合に、有効な制御放出性用量をもたらすのに充分な量でゼラチンカプセル中に入れてもよい。１つ以上の嫌忌剤をオピオイド鎮痛薬を含むビーズ上に被覆し、別々のビーズとして製造し、そして次にオピオイド鎮痛薬を含む制御放出性ビーズを包含する剤形中で合体するか、あるいは１つ以上の嫌忌剤をオピオイド鎮痛薬を含む制御放出性ビーズと剤形中で混合してもよい。オピオイド鎮痛薬と嫌忌剤とを異なるビーズとしてカプセル中で混合する好ましい実施形態においては、乱用前に嫌悪物質を避けるために乱用者がビーズを手で分けることのないようにするように、ビーズはそっくりな、あるいは類似の外観を有する。錠剤剤形においては、本発明はこの実施形態を包含しているが、好ましくは活性薬剤から分けることを更に容易とすることができる見分け可能な層として嫌忌剤を包含しない。
【００８４】
本発明の制御放出性ビーズ製剤は、例えば摂取され、胃液に、そして次に腸液に暴露されるとオピオイド鎮痛薬を緩慢に放出する。例えば、疎水性材料に可塑剤を添加する方法を変えて、疎水性材料のオーバーコーティングの量を変えること、更なる成分または賦型剤の包含により疎水性材料に対する可塑剤の量を変えること、あるいは製造方法を変えることなどにより、本発明の製剤の制御放出性プロフィールを変えることができる。例えば、遅延性コーティングの厚さを増加あるいは減少させることにより、最終製品の溶解プロフィールを改変してもよい。
【００８５】
例えば、オピオイド鎮痛薬を水中に溶解し、次にＷｕｓｔｅｒインサートを用いてこの溶液を基材、例えばノンパレイユ１８／２０ビーズ上に噴霧することにより、オピオイド鎮痛薬により被覆された球またはビーズを製造する。その後、コーティング前に１つ以上の嫌忌剤をビーズに場合によっては添加する。場合によっては、ビーズへのオピオイドの結合を助けるために、ビーズのコーティング前に更なる成分も添加する。例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなど（例えば、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標），Ｃｏｌｏｒｃｏｎ，Ｉｎｃ．から市販されている）を包含する製品をこの溶液に添加し、そしてビーズ上に塗布する前に、この溶液を混合（例えば、約１時間）する。次に、この例のビーズにおいては、この生成する被覆基材をバリアー剤により場合によってはオーバーコートして、オピオイド鎮痛薬を疎水性制御放出性コーティングから分離してもよい。好適なバリアー剤の例はヒドロキシプロピルメチルセルロースを含むものである。しかしながら、当分野で既知のいかなる膜形成体も使用してもよい。このバリアー剤は最終製品の溶解速度に影響しないことが好ましい。
【００８６】
次に、このビーズを疎水性材料の水性分散液によりオーバーコートしてもよい。疎水性材料の水性分散液は、好ましくは可塑剤、例えばトリエチルシトレートの有効量を更に含む。エチルセルロース、例えばＡｑｕａｃｏａｔ（登録商標）またはＳｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）の予め調合された水性分散液を使用してもよい。Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）を使用する場合には、可塑剤を別に添加することは必要でない。別法としては、アクリルポリマー、例えばＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）の予め調合された水性分散液を使用することができる。
【００８７】
当分野で既知の任意の好適な噴霧装置を用いて噴霧することにより、可塑化された疎水性材料をオピオイド鎮痛薬を含む基材上に塗布してもよい。好ましい方法においては、Ｗｕｒｓｔｅｒ流動床システムを使用し、下方から注入される空気ジェットがコア材料を流動化し、アクリルポリマーコーティングを噴霧しながら乾燥を行う。この被覆基材を水性溶液、例えば胃液に暴露する場合、前記オピオイド鎮痛薬の予め決められた制御放出性を得るのに充分な量の疎水性材料をオピオイド鎮痛薬の物理的特性、可塑剤などの組み込みの方法を考慮に入れて、好ましくは塗布する。疎水性材料によるコーティング後、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）などの膜形成体の更なるオーバーコートをビーズに場合によっては塗布する。このオーバーコートは、多少なりともビーズの凝集を実質的に低減させるために設けられる。
【００８８】
１つ以上の放出改変剤を添加することにより、あるいはコーティング中に１つ以上の通路を設けることにより、本発明の制御放出性製剤からのオピオイド鎮痛薬の放出を更に影響させること、すなわち所望の速度に調整することができる。水溶性材料に対する疎水性材料の比は、他の因子のなかでも必要とされる放出速度と選択される材料の溶解性特性により決定される。
【００８９】
細孔形成体として機能する放出改変剤は有機あるいは無機であってもよく、使用環境においてコーティングから溶解、抽出あるいは浸出可能である材料を包含する。この細孔形成体は１つ以上の親水性材料、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロースを含んでもよい。
【００９０】
本発明の制御放出性コーティングは、デン粉とガムなどの侵食促進剤も包含することができる。
【００９１】
本発明の制御放出性コーティングは、使用環境において微小多孔質薄層を作製するのに有用な材料、例えば、ポリマー鎖中でカーボネート基が再現する炭酸の線状ポリエステルから構成されるポリカーボネートも包含することができる。
【００９２】
放出改変剤は半透過性ポリマーも含んでもよい。
ある好ましい実施形態においては、この放出改変剤はヒドロキシプロピルメチルセルロース、ラクトース、金属ステアレート、および前出のいずれかの混合物から選択される。
【００９３】
本発明の制御放出性コーティングは、少なくとも１つの通路、オリフィスなどを含む出口手段も包含してもよい。米国特許第３，８４５，７７０号；第３，９１６，８８９号；第４，０６３，０６４号；および第４，０８８，８６４号に開示されているような方法により通路を形成してもよい。この通路は、円、三角、四角、楕円、不規則などのいかなる形状も有することができる。
【００９４】
マトリックス製剤
本発明のある実施形態においては、徐放性製剤は、この明細書で示すような制御放出性コーティングを場合によっては有するマトリックスにより得られる。本発明は、所望の範囲内のオピオイド鎮痛薬のインビトロの溶解速度を与え、そしてｐＨ依存性あるいはｐＨ非依存性の形でオピオイド鎮痛薬を放出する徐放性マトリックスを使用してもよい。
【００９５】
本発明による徐放性マトリックスに包含してもよい好適な徐放性材料の非限定的な一覧は、親水性および／または疎水性材料、例えばガム、セルロースエーテル、アクリル樹脂、タンパク質由来の材料、ワックス、シェラック、および水素化ヒマシ油および水素化植物油などの油を包含する。しかしながら、オピオイド鎮痛薬の徐放性を付与することのできる任意の薬学的に許容し得る疎水性あるいは親水性の徐放性材料を本発明により使用してもよい。好ましい徐放性ポリマーは、アルキルセルロース、例えばエチルセルロース、アクリル酸とメタクリル酸のポリマーおよびコポリマーと；セルロースエーテル、特にヒドロキシアルキルセルロース（特に、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）およびカルボキシアルキルセルロースを包含する。好ましいアクリル酸とメタクリル酸のポリマーおよびコポリマーは、メチルメタクリレート、メチルメタクリレートコポリマー、エトキシエチルメタクリレート、エチルアクリレート、トリメチルアンモニオエチルメタクリレート、シアノエチルメタクリレート、アミノアルキルメタクリレートコポリマー、ポリ（アクリル酸）、ポリ（メタクリル酸）、メタクリル酸アルキルアミンコポリマー、ポリ（メチルメタクリレート）、ポリ（メタクリル酸）（アンハイドライド）、ポリメタクリレート、ポリアクリルアミド、ポリ（メタクリル酸アンハイドライド）、およびグリシジルメタクリレートコポリマーを包含する。ある好ましい実施形態は、本発明のマトリックス中の前出の徐放性材料のいずれかの混合物を使用する。
【００９６】
このマトリックスはバインダーも包含してもよい。このような実施形態においては、バインダーは、好ましくは徐放性マトリックスからのオピオイド鎮痛薬または薬学的に許容し得るこれらの塩の徐放性に寄与する。
【００９７】
更なる疎水性バインダー材料を包含する場合には、これは好ましくは天然および合成のワックス、脂肪酸、脂肪アルコール、およびこれらの混合物から選択される。例は、蜜蝋、カルナウバワックス、ステアリン酸およびステアリルアルコールを包含する。この一覧は排他的であることを意味しない。ある好ましい実施形態においては、２つ以上の疎水性バインダー材料の組み合わせ物がマトリックス製剤中に包含される。
【００９８】
本発明により使用してもよい好ましい疎水性バインダー材料は、消化性の、長鎖（Ｃ8−Ｃ50、特にＣ12−Ｃ40）の置換あるいは非置換の炭化水素、例えば脂肪酸、脂肪アルコール、脂肪酸のグリセリルエステル、鉱物油と植物油、天然および合成のワックスおよびポリアルキレングリコールを包含する。２５°と９０℃の間の融点を有する炭化水素が好ましい。長鎖の炭化水素バインダー材料にうち、脂肪（脂肪族）アルコールがある実施形態においては好ましい。この経口用剤形は、８０重量％までの少なくとも１つの消化性の長鎖炭化水素を含有してもよい。
【００９９】
ある実施形態においては、この疎水性バインダー材料は、限定ではないが、脂肪酸エステル、脂肪酸グリセリド（モノ−、ジ−、およびトリグリセリド）、水素化脂肪、炭化水素、通常のワックス、ステアリン酸、ステアリルアルコールおよび炭化水素骨格を有する疎水性および親水性の材料を含む、天然および合成のワックス、脂肪アルコール（ラウリル、ミリスチル、ステアリル、セチルあるいは好ましくはセトステアリルアルコールなどの）、脂肪酸を含んでもよい。好適なワックスは、例えば、蜜蝋、グリコワックス、キャスターワックスおよびカルナウバワックスを包含する。本発明の目的には、ワックス様物質は室温で通常固体であり、そして約３０〜約１００℃の融点を有する任意の材料として定義される。ある好ましい実施形態においては、この剤形は、オピオイド鎮痛薬；１つ以上の嫌忌剤；および少なくとも１つの水溶性ヒドロキシアルキルセルロース、少なくとも１つのＣ12−Ｃ36、好ましくはＣ14−Ｃ22の脂肪族アルコールおよび、場合によっては少なくとも１つのポリアルキレングリコールからなる徐放性マトリックスを含む。このヒドロキシアルキルセルロースは、好ましくは、ヒドロキシ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルセルロース、例えばヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび特に、ヒドロキシエチルセルロースである。とりわけ、必要とされるオピオイド鎮痛薬放出の正確な速度により本発明の経口用剤形中の少なくとも１つのヒドロキシアルキルセルロースの量を決めてもよい。この脂肪族アルコールは、例えば、ラウリルアルコール、ミリスチルアルコールまたはステアリルアルコールであってもよい。しかしながら、本発明の経口用剤形の特に好ましい実施形態においては、少なくとも１つの脂肪族アルコールはセチルアルコールまたはセトステアリルアルコールである。上記のように、必要とされるオピオイド鎮痛薬放出の正確な速度により、本発明の経口用剤形中の脂肪族アルコールの量を決めてもよい。これは、少なくとも１つのポリアルキレングリコールが経口用剤形中に存在するか、あるいは存在しないかにも依存することもある。少なくとも１つのポリアルキレングリコールが存在しない場合には、経口用剤形は、好ましくは約２０重量％と約５０重量％の脂肪族アルコールを含有する。ポリアルキレングリコールが経口用剤形中に存在する場合には、脂肪族アルコールとポリアルキレングリコールの合体された重量は、合計剤形の約２０重量％と約５０重量％の間を好ましくは構成する。
【０１００】
一つの好ましい実施形態においては、例えば少なくとも１つの脂肪族アルコール／ポリアルキレングリコールに対する少なくとも１つのヒドロキシアルキルセルロースまたはアクリル樹脂の比が製剤からのオピオイド鎮痛薬の放出速度をかなりの程度で決定する。ある実施形態においては、１：１と１：４の間の脂肪族アルコール／ポリアルキレングリコールに対するヒドロキシルアルキルセルロースの比が好ましく、１：２とｌ：３の間の比が特に好ましい。
【０１０１】
ある実施形態においては、このポリアルキレングリコールは、例えばポリプロピレングリコールまたはポリエチレングリコールであっても、好ましい。少なくとも１つのポリアルキレングリコールの平均分子量は、好ましくは１，０００と１５，０００の間、特に１，５００と１２，０００の間である。
【０１０２】
もう一つの好適な徐放性マトリックスは、アルキルセルロース（特に、エチルセルロース）、Ｃ12〜Ｃ36脂肪族アルコールおよび場合によってはポリアルキレングリコールを含む。
【０１０３】
上記の成分に加えて、徐放性マトリックスは、好適な量の他の材料、医薬業界で慣用である、例えば希釈剤、潤滑剤、バインダー、顆粒化助剤、および滑剤も含有してもよい。
【０１０４】
本発明による固体の徐放性経口用剤形の製造を容易にするために、本発明の更なる局面においては、オピオイド鎮痛薬を徐放性マトリックス中に組み込むことを含む本発明による固体の徐放性経口用剤形の製造方法が提供される。マトリックス中への組み込みを、例えば
（ａ）上記で述べた少なくとも１つの疎水性および／または親水性材料（例えば、水溶性ヒドロキシアルキルセルロース）をオピオイド鎮痛薬と少なくとも１つの嫌忌剤と共に含む顆粒を形成し；
（ｂ）顆粒を含有する少なくとも１つの疎水性および／または親水性材料を少なくとも１つのＣ12−Ｃ36脂肪族アルコールと混合し、そして
（ｃ）場合によっては、この顆粒を圧縮し、そして賦型する
ことにより行ってもよい。
【０１０５】
医薬用製剤の業者によく知られた方法のいずれかにより顆粒を形成してもよい。例えば、一つの好ましい方法においては、ヒドロキシアルキルセルロース、オピオイド鎮痛薬および１つ以上の嫌忌剤を水により湿式顆粒化することにより、この顆粒を形成してもよい。この方法の特に好ましい実施形態においては、湿式顆粒化段階時に添加される水の量は、好ましくはオピオイド鎮痛薬の乾燥重量の１．５と５倍の間、特に１．７５と３．５倍の間である。場合によっては、オピオイド鎮痛薬および／または１つ以上の嫌忌剤を顆粒外に添加する。
【０１０６】
徐放性マトリックスを例えば、融解顆粒化または融解押し出し法によっても製造することができる。一般に、融解顆粒化法は、通常固体の疎水性バインダー材料、例えばワックスを融解し、そして粉末化薬剤をその中に組み込むことを伴う。徐放性剤形を得るためには、疎水性徐放性材料、例えば、エチルセルロースまたは水不溶性アクリルポリマーを融解されたワックス疎水性バインダー材料中に組み込むことが必要であることもある。融解顆粒化法により製造される徐放性製剤の例は、例えば米国特許第４，８６１，５９８号に見られる。
【０１０７】
更なる疎水性バインダー材料は、前記１つ以上の水不溶性ワックス様物質よりも低疎水性である１つ以上のワックス様の熱可塑性物質と可能ならば混合された１つ以上の水不溶性ワックス様の熱可塑性物質を含んでもよい。徐放性を得るには、製剤中の個別のワックス様物質は、実質的に非分解性であり、そして初期の放出相時には胃腸管液に不溶性でなければならない。有用な水不溶性のワックス様バインダー物質は、約１：５，０００（ｗ／ｗ）以下である水溶解性のものであってもよい。
【０１０８】
本発明による好適な融解押し出し(melt-extruded)マトリックスの製造は、例えばオピオイド鎮痛薬および少なくとも１つの嫌忌剤と徐放性材料および好ましくはバインダー材料とを一緒にブレンドして、均質の混合物を得る段階を包含してもよい。次に、混合物の押し出しに充分な程度に少なくとも軟化させる十分な温度までこの均質混合物を加熱する。次に、例えば２軸の押し出し機を用いて、この生成する均質混合物を押し出して、ストランドを形成する。この押し出し物を好ましくは冷却し、当分野で既知の任意の手段によって多粒子に切断する。次に、このマトリックス多粒子を単位用量に分割する。この押し出し物は、好ましくは約０．１〜約５ｍｍの直径を有し、そしてオピオイド鎮痛薬または薬学的に許容し得るこれらの塩を少なくとも約１２時間徐放する性質をもたらす。
【０１０９】
本発明の融解押し出し製剤のオプションの製造方法は、押し出し機の中に疎水性の徐放性材料、オピオイド鎮痛薬、１つ以上の嫌忌剤、および選択のバインダー材料を直接計量供給すること；均質の混合物を加熱すること；均質の混合物を押し出して、ストランドを形成すること；均質の混合物を含有するストランドを冷却すること；ストランドを約０．１ｍｍ〜約１２ｍｍの大きさを有するマトリックス多粒子に切断すること；そして前記粒子を単位用量に分割することを包含する。本発明のこの局面においては、比較的連続の製造方法が実現される。
【０１１０】
場合によっては、１つ以上の嫌忌剤をオピオイド鎮痛薬（１つ以上の嫌忌剤無しの）を含む多粒子を包含する剤形に添加してもよい。
【０１１１】
上述のものなどの可塑剤を融解押し出しマトリックス中に包含してもよい。可塑剤は、好ましくはマトリックスの約０．１〜約３０重量％として包含される。他の医薬用賦型剤、例えば、タルク、モノあるいはポリサッカライド、潤滑剤などを本発明の徐放性マトリックス中に所望のように包含してもよい。包含される量は到達すべき好ましい特性に依存する。
【０１１２】
押し出し機の開きまたは出口ポートの直径を調整して、押し出されたストランドの厚さを変更することができる。更には、押し出し機の出口ポートは円形である必要はなく、長円形、長方形とすることができる。熱ワイヤカッター、ギロチンカッターなどを用いて、出口のストランドを粒子に縮小することができる。
【０１１３】
融解押し出しのマトリックス多粒子系を押し出し機出口オリフィスに依って、例えば顆粒、球またはペレットの形態とすることができる。本発明の目的には、用語「融解押し出しマトリックス多粒子」および「融解押し出しマトリックス多粒子系」および「融解押し出しマトリックス粒子」は、好ましくはこの明細書で述べたような疎水性徐放性材料を包含する１つ以上の活性な薬剤と１つ以上の賦型剤を含有する類似の大きさおよび／または形状の好ましくは範囲内の複数の単位を指すものとする。好ましくは、融解押し出しのマトリックス多粒子は、約０．１〜約１２ｍｍの長さの範囲であり、約０．１〜約５ｍｍの直径を有する。加えて、融解押し出しのマトリックス多粒子をこの大きさの範囲内の任意の幾何学的な形状とすることができるということを理解すべきである。ある実施形態においては、この押し出し物を所望の長さに単純に切断し、そして球状化段階を必要とせずに治療的に活性な薬剤の単位用量に分割してもよい。
【０１１４】
一つの好ましい実施形態においては、有効量の融解押し出しのマトリックス多粒子をカプセル内に包含する経口用剤形を製造する。例えば、摂取され、胃腸液により接触された場合に有効な徐放性用量をもたらすのに充分な量で、複数の融解押し出しのマトリックス多粒子をゼラチンカプセル中に入れる。
【０１１５】
別の実施形態においては、標準的な方法を用いた慣用の錠剤化装置を使用して、好適な量の多粒子押し出し物を経口用錠剤に圧縮する。錠剤（圧縮および成形された）、カプセル（硬質および軟質ゼラチン）およびピルを製造するための方法と組成物は、Remington’s Pharmaceutical Sciences、(Arthur Osol,editor)、1553-1593(1980)にも記述されている。
【０１１６】
更に別の好ましい実施形態においては、押し出し物を米国特許第４，９５７，６８１号（Ｋｌｉｍｅｓｃｈら）に述べられているように錠剤に賦型することができる。
【０１１７】
場合によっては、徐放性マトリックス多粒子系、錠剤、またはカプセルを徐放性コーティング、例えばこの明細書で述べられている徐放性コーティングにより被覆することができる。例えば所望の放出速度に依ってオーバーコートを更に大きくしてもよいが、このようなコーティングは、約２〜約２５パーセントの重量増レベルを得るのに充分な量の疎水性および／または親水性徐放性材料を好ましくは包含する。このコーティングは１つ以上の嫌忌剤を場合によっては含有することができる。このような実施形態においては、オプションの第２のオーバーコートを塗布して、本発明の剤形を原型のまま投与した場合の嫌忌剤の知覚を最少とすることができる。
【０１１８】
本発明の剤形は、オピオイド鎮痛薬；１つ以上の嫌忌剤；またはこれらの混合物を含有する融解押し出しされたマトリックス多粒子の組み合わせ物を更に包含してもよい。更には、この剤形は、迅速な治療効果のための量の即時放出性オピオイド鎮痛薬も包含することができる。この即時放出性オピオイド鎮痛薬をゼラチンカプセル内で例えば分離した多粒子として包含してもよく、例えば融解押し出しのマトリックス多粒子の表面上に被覆してもよい。
【０１１９】
例えば徐放性材料の量を変えることにより、他のマトリックス成分に対して可塑剤の量を変えることにより、更なる成分または賦型剤の包含により疎水性材料の量を変えることにより、製造の方法を変えることなどにより、本発明の融解押し出しの製剤の徐放性プロフィールを変更することができる。
【０１２０】
本発明の他の実施形態においては、オピオイド鎮痛薬；１つ以上の嫌忌剤；またはその後押し出し物に添加されるこれらの混合物を包含せずに、融解押し出しの製剤を製造する。このような製剤は、通常、押し出されたマトリックス材料と一緒にブレンドされたオピオイド鎮痛薬；１つ以上の嫌忌剤；またはこれらの混合物を有し；そして遅放性製剤を提供するためには、次にこの混合物を錠剤化する。例えば、この製剤中に包含されるオピオイド鎮痛薬；１つ以上の嫌忌剤；またはこれらの混合物が疎水性材料および／または遅延性材料の軟化に必要とされる温度に敏感である場合には、このような製剤が有利であることもある。
【０１２１】
本発明による使用に好適な通常の融解押し出しの製造システムは、可変速度および一定トルクコントロール、スタート−ストップコントロール、および計器を有する好適な押し出し機駆動モーターを包含する。加えて、この製造システムは、押し出し機の長手に沿って温度センサー、冷却手段および温度指示計を含む温度コントロールコンソールを包含する。加えて、この製造システムは、出口において開口またはダイを有するシリンダーまたはバレル内に密閉された２つの逆転かみ合いスクリューからなる２軸スクリュー押し出し機などの押し出し機を包含する。フィード材料をフィードホッパーから入れ、そしてスクリューによりバレル中を移動させ、そしてダイからストランドとして押し出し、ストランドを連続移動型ベルトなどにより移動し、冷却し、ペレタイザーまたは他の好適な装置に通して、押し出されたロープをマトリックス多粒子系とする。ペレタイザーは、ローラー、固定ナイフ、回転カッターなどからなることができる。好適な装置とシステムはＣ．Ｗ．Ｂｒａｂｅｎｄｅｒ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｉｎｃ．（Ｓｏｕｔｈ Ｈａｃｋｅｎｓａｃｋ，Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ）などの流通業者から入手できる。他の好適な装置は当業者には明白であろう。
【０１２２】
本発明の更なる局面は、押し出された製品中に包含される空気の量を制御する方法で上記に述べたような融解押し出のマトリックス多粒子を製造することに関する。押し出し物中に包含される空気の量を制御することにより、オピオイド鎮痛薬、１つ以上の嫌忌剤、またはこれらの混合物の放出速度を変更してもよい。
【０１２３】
このように、本発明の更なる局面においては、この方法の押し出し段階時に空気を実質的に排除する方法で融解押し出しの製品を製造する。例えば真空アタッチメントを有するＬｅｉｓｔｒｉｔｚ押し出し機を使用することにより、このことを行ってもよい。Ｌｅｉｓｔｒｉｔｚ押し出し機を真空下で用いて本発明により製造される押し出されたマトリックス多粒子は、異なる物理的特性を有する融解押し出しの製品を提供する。特に、例えば、ＳＥＭ（走査電子顕微鏡写真）を提供する走査電子顕微鏡を用いて拡大した場合、この押し出し物は実質的に非多孔質である。このような実質的に非多孔質の製剤は、真空無しで製造された同一の製剤に対して治療的に活性な薬剤の急速な放出をもたらすことができる。押し出し機を真空下で使用して製造されるマトリックス多粒子のＳＥＭは極めて平滑に見え、そしてこの多粒子は真空無しで製造されたこれらの多粒子よりも壊れにくい傾向がある。少なくともある製剤においては、真空下での押し出しの使用は、真空無しで製造される相当品の製剤よりもｐＨ依存性が大きい、押し出されたマトリックス多粒子の製品を提供することが観察された。
【０１２４】
別法として、Ｗｅｒｎｅｒ−Ｐｆｅｉｄｅｒｅｒ２軸押し出し機を用いて融解押し出しの製品を製造する。
【０１２５】
ある実施形態においては、球状化剤を顆粒またはマトリックス多粒子に添加し、次に球状化して、徐放性球を製造する。次に、上述のものなどの方法によって、徐放性コーティングにより球を場合によってはオーバーコートする。
【０１２６】
本発明のマトリックス多粒子製剤の製造に使用してもよい球状化剤は、業界で既知のいかなる球状化剤も包含する。セルロース誘導体が好ましく、そして微結晶性セルロースが特に好ましい。好適な微結晶性セルロースは、例えばＡｖｉｃｅｌ ＰＨ １０１（ＴｒａｄｅＭａｒｋ，ＦＭＣ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）として販売されている材料である。球状化剤は、好ましくは約１〜約９９重量％のマトリックス多粒子として包含される。
【０１２７】
ある実施形態においては、オピオイド鎮痛薬、１つ以上の嫌忌剤、および球状化剤に加えて、この球はバインダーも含有してもよい。低粘度の水溶性ポリマーなどの好適なバインダーが医薬業者によく知られている。しかしながら、水溶性のヒドロキシ低級アルキルセルロース、例えばヒドロキシプロピルセルロースが好ましい。加えて（あるいは別法として）、この球は水不溶性ポリマー、特にアクリルポリマー、アクリルコポリマー、例えばメタクリル酸−エチルアクリレートコポリマー、またはエチルセルロースを含有してもよい。
【０１２８】
ある実施形態においては、徐放性コーティングを徐放性球、顆粒、またはマトリックス多粒子に塗布する。このような実施形態においては、この徐放性コーティングは、（ａ）単独あるいは脂肪アルコールとの混和物のワックス；または（ｂ）シェラックまたはゼインなどの水不溶性材料を包含してもよい。このコーティングは疎水性の徐放性材料の水性分散液から好ましくは誘導される。
【０１２９】
ある実施形態においては、徐放性製剤を得るためには、オピオイド鎮痛薬、１つ以上の嫌忌剤、および徐放性キャリアーを含む徐放性球、顆粒、またはマトリックス多粒子を例えばアルキルセルロースまたはアクリルポリマーの充分な量の水性分散液によりオーバーコートして、約２〜約５０％、例えば約２〜約２５％の重量増レベルを得ることが必要である。例えば所望の放出速度、水性分散液中の可塑剤の包含およびこれらの包含方法に依って、オーバーコートを少なくするか、あるいは多くしてもよい。アルキルセルロースを包含するセルロース材料とポリマーは、本発明による徐放性球、顆粒、またはマトリックス多粒子を被覆するのに極めて適した徐放性材料である。当業者は、他のセルロースおよび／またはアルキルセルロースポリマーを本発明による疎水性コーティングの全部または一部として単独あるいは任意の組み合わせで容易に使用してもよいことを認識しているが、単に例として、一つの好ましいアルキルセルロースポリマーはエチルセルロースである。
【０１３０】
エチルセルロースの一つの市販の水性分散液は、Ａｑｕａｃｏａｔ（登録商標）（ＦＭＣ Ｃｏｒｐ．，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ，Ｕ．Ｓ．Ａ．）である。Ａｑｕａｃｏａｔ（登録商標）は、エチルセルロースを水非混和性有機溶剤中に溶解し、次に界面活性剤と安定剤の存在下水中で乳化することにより製造される。均質化して、サブミクロン液滴を生成した後、有機溶剤を真空下で蒸発させて、擬似ラテックスを形成する。製造段階時に擬似ラテックスに可塑剤を組み込まない。このように、コーティングして使用する前に、Ａｑｕａｃｏａｔ（登録商標）を使用前に好適な可塑剤と緊密に混合することが必要である。
【０１３１】
エチルセルロースの別の水性分散液がＳｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）（Ｃｏｌｏｒｃｏｎ，Ｉｎｃ，Ｗｅｓｔ Ｐｏｉｎｔ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ，Ｕ．Ｓ．Ａ．）として市販されている。この製品は、製造工程時に可塑剤をこの分散液に組み込むことにより製造される。ポリマー、可塑剤（ジブチルセバケート）、および安定剤（オレイン酸）のホットメルトを均質混合物として製造し、次にこれをアルカリ性溶液により希釈して、徐放性球、顆粒、またはマトリックス多粒子に直接に塗布することができる水性分散液を得る。
【０１３２】
本発明の他の好ましい実施形態においては、徐放性コーティングを含む徐放性材料は、限定ではないが、アクリル酸とメタクリル酸のコポリマー、メチルメタクリレートコポリマー、エトキシエチルメタクリレート、シアノエチルメタクリレート、ポリ（アクリル酸）、ポリ（メタクリル酸）、メタクリル酸アルキルアミドコポリマー、ポリ（メチルメタクリレート）、ポリメタクリレート、ポリ（メチルメタクリレート）コポリマー、ポリアクリルアミド、アミノアルキルメタクリレートコポリマー、ポリ（メタクリル酸アンハイドライド）、およびグリシジルメタクリレートコポリマーを含む薬学的に許容し得るアクリルポリマーである。
【０１３３】
ある好ましい実施形態においては、このアクリルポリマーは１つ以上のアンモニオメタクリレートコポリマーからできている。アンモニオメタクリレートコポリマーは当分野でよく知られていて、そして低含量の４級アンモニウム基を持つアクリル酸およびメタクリル酸のエステルの完全に重合されたコポリマーとしてＮａｔｉｏｎａｌ Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ（ＮＦ）ＸＶＩＩにおいて記述されている。所望の溶解プロフィールを得るために、異なる物理的性質、例えば中性の（メタ）アクリルエステルに対する４級アンモニウム基の異なるモル比を有する２つ以上のアンモニオメタクリレートコポリマーを組み込むことが必要である。
【０１３４】
あるメタクリル酸エステル−タイプのポリマーは、本発明により使用してもよいｐＨ依存性コーティングの製造に有用である。例えば、Ｒｏｈｍ ＧＭＢＨ ａｎｄ Ｃｏ．（Ｋｇ Ｄａｒｍｓｔａｄｔ，Ｇｅｒｍａｎｙ）からＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）として市販され、メタクリル酸コポリマーまたはポリマー形メタクリレートとしても知られているジエチルアミノエチルメタクリレートと他の中性のメタクリルエステルから合成されるコポリマーの一群が存在する。いくつかの異なるタイプのＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）が存在する。例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｅは酸性媒体中で膨潤し、溶解するメタクリル酸コポリマーの例である。Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌは約ｐＨ＜５．７で膨潤せず、そして約ｐＨ＞６で可溶であるメタクリル酸コポリマーである。Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｓは約ｐＨ＜６．５で膨潤せず、そして約ｐＨ＞７で可溶である。Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＲＬとＥｕｄｒａｇｉｔ ＲＳは水膨潤性であり、そしてこれらのポリマーにより吸収される水の量はｐＨ依存性であるが；Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＲＬおよびＲＳにより被覆された剤形はｐＨ非依存性である。
【０１３５】
ある好ましい実施形態においては、このアクリルコーティングは、それぞれＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬ３０ＤとＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳ３０Ｄの商品名でＲｏｈｍから市販されている２つのアクリル樹脂ラッカーの混合物を含む。Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬ３０ＤとＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳ３０Ｄは、低含量の４級アンモニウム基を持つアクリル酸およびメタクリル酸のエステルコポリマーであり、残存する中性（メタ）アクリルエステルに対するアンモニウム基のモル比はＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬ３０Ｄにおいては１：２０であり、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳ３０Ｄにおいては１：４０である。平均の分子量は約１５０，０００である。コード表示ＲＬ（高透過性）およびＲＳ（低透過性）はこれらの薬剤の透過性を指す。Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬ／ＲＳ混合物は水および消化液に不溶である。しかしながら、これから形成されるコーティングは水溶液と消化液中で膨潤性かつ透過性である。
【０１３６】
所望の溶解プロフィールを有する徐放性製剤を最終的に得るために、本発明のＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬ／ＲＳ分散液を任意の所望の比で一緒に混合してもよい。例えば１００％Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬ、５０％Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬと５０％Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳ、および１０％Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬ：Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）９０％ＲＳから誘導される遅延性コーティングから所望の徐放性製剤を得てもよい。勿論、当業者ならば、例えばＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌなどの他のアクリルポリマーを使用してもよいことが判る。コーティングが疎水性徐放性材料の水性分散液を含む本発明の実施形態においては、疎水性材料の水性分散液中の有効量の可塑剤の包含は徐放性コーティングの物理的性質を更に改善する。例えば、エチルセルロースは比較的高いガラス転移温度を有し、そして通常のコーティング条件下で可撓性膜を形成しないために、コーティング材料として使用する前に徐放性コーティングを含有するエチルセルロースコーティングに可塑剤を組み込むことが好ましい。一般に、コーティング溶液中に包含される可塑剤の量は、膜形成体の濃度を基準とし、例えば、最も多くは膜形成体の約１〜約５０重量パーセントである。しかしながら、特定のコーティング溶液と塗布方法について注意深い実験を行った後に始めて、可塑剤の濃度を適当に決めることができる。
【０１３７】
他の水不溶性可塑剤（アセチル化モノグリセリド、フタレートエステル、ヒマシ油などの）を使用してもよいが、エチルセルロースに好適な可塑剤の例は、水不溶性可塑剤、例えばジブチルセバケート、ジエチルフタレート、トリエチルシトレート、トリブチルシトレート、およびトリアセチンを包含する。トリエチルシトレートは本発明のエチルセルロースの水性分散液に特に好ましい可塑剤である。
【０１３８】
本発明のアクリルポリマーに対する好適な可塑剤の例は、限定ではないが、トリエチルシトレートＮＦ ＸＶＩなどのクエン酸エステル、トリブチルシトレート、ジブチルフタレート、および可能性としては１，２−プロピレングリコールを包含する。Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬ／ＲＳラッカー溶液などのアクリル膜から形成される膜の弾性を増進させるのに好適であると判明した他の可塑剤は、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ジエチルフタレート、ヒマシ油、およびトリアセチンを包含する。トリエチルシトレートは本発明のエチルセルロースの水性分散液に特に好ましい可塑剤である。
【０１３９】
ある実施形態においては、徐放性球、顆粒、またはマトリックス多粒子がオピオイドの安定な溶解をもたらす終点に達するまで、オピオイド鎮痛薬と１つ以上の嫌忌剤を含有する非被覆／被覆の徐放性球、顆粒、またはマトリックス多粒子を硬化する(cured)。硬化した直後の剤形の溶解プロフィール（曲線）と４０℃の温度と７５％の相対湿度で例えば少なくとも１ケ月の加速保存条件に暴露した後の剤形の溶解プロフィール（曲線）とを比較することにより、硬化の終点を決めてもよい。硬化された製剤は、米国特許第５，２７３，７６０号；第５，２８６，４９３号；第５，５００，２２７号；第５，５８０，５７８号；第５，６３９，４７６号；第５，６８１，５８５号；および第６，０２４，９８２号に詳細に記述されている。本発明により使用してもよい徐放性製剤とコーティングの他の例は、米国特許第５，３２４，３５１号；第５，３５６，４６７号；および第５，４７２，７１２号に記述されているものを包含する。
【０１４０】
上記の成分に加えて、球、顆粒、またはマトリックス多粒子は、好適な量の他の材料、医薬業界で慣用である例えば希釈剤、潤滑剤、バインダー、顆粒化助剤、および滑剤を所望ならば製剤の約５０重量％までの量で含有してもよい。これらの更なる追加の材料の量は所望の製剤に所望の効果をもたらすのに充分なものである。
【０１４１】
経口用剤形の製剤に使用してもよい薬学的に許容し得るキャリアーおよび賦型剤の特定の例は、引用によりこの明細書に組み込まれている、「Handbook of Pharamaceutical Excipients」,American Pharmaceutical Association (1986)に記述されている。
【０１４２】
徐放性コーティングへの少量のタルクの添加は水性分散液が加工時に粘着する傾向を低減させ、そして研磨剤として作用することが更に判明した。
【０１４３】
浸透性剤形
本発明による徐放性剤形を浸透性製剤としても製造してもよい。浸透性剤形は、薬剤層（オピオイド鎮痛薬と場合によっては１つ以上の嫌忌剤を含有する）と送達層またはプッシュ（ｐｕｓｈ）層（１つ以上の嫌忌剤を含有してもよい）を含む二層コアであって、この二層コアが半透性壁により囲まれ、場合によってはその中に配設された少なくとも１つの通路を有するものを好ましくは包含してもよい。
【０１４４】
表現「通路」は、本発明の目的に使用されるように、オピオイド鎮痛薬を送出、拡散あるいは泳動させることができる開口、オリフィス、内腔、孔、多孔質要素をファイバー、毛細管、多孔質オーバーレイ、多孔質インサート、微小多孔質構成部材、または多孔質組成物中に包含する。通路は、侵食あるいは使用の液環境中で壁から浸出されて、少なくとも１つの通路を生じる化合物も包含することができる。通路を形成するための代表的な化合物は、壁中の侵食性のポリ（グリコール）酸、またはポリ（乳）酸；ゼラチン質フィラメント；水除去性ポリ（ビニルアルコール）；浸出性化合物、例えば液除去性孔形成性のポリサッカライド、酸、塩、または酸化物を包含する。化合物、例えばソルビトール、スクロース、ラクトース、マルトース、またはフルクトースを壁から浸出させて、徐放性寸法の孔通路を形成することにより、通路を形成することができる。通路は、剤形からのオピオイド鎮痛薬の持続計量型放出を助けるために任意の形状、例えば円、三角、四角および楕円の形状を有することができる。剤形の１つ以上の表面上に間隔を置いた関係の１つ以上の通路を持つ剤形を製造することができる。通路と通路を形成するための装置は、米国特許第３，８４５，７７０号；第３，９１６，８９９号；第４，０６３，０６４号および第４，０８８，８６４号に記述されている。徐放性速度の放出孔を設けるために水性浸出により形成される放出孔として寸法を決め、賦型し、そして適合させた徐放性寸法を含む通路が米国特許第４，２００，０９８号および４，２８５，９８７号に記述されている。
【０１４５】
ある実施形態においては、二層コアは、オピオイド鎮痛薬を含む薬剤層と場合によっては１つ以上の嫌忌剤とを含有する置換層またはプッシュ層を含む。プッシュ層中に包含する代わりに、あるいはそれに加えて、１つ以上の嫌忌剤を薬剤層中に場合によっては包含してもよい。ある実施形態においては、薬剤層は少なくとも１つのポリマーヒドロゲルも包含してもよい。ポリマーヒドロゲルは約５００と約６，０００，０００の間の平均分子量を有してもよい。ポリマーヒドロゲルの例は、限定ではないが、式（Ｃ6Ｈ12Ｏ5）n・Ｈ2Ｏ（ここで、ｎは３〜７，５００である）を含むマルトデキストリンポリマーを包含し、そしてこのマルトデキストリンポリマーは、例えば５０，０００〜７５０，０００重量平均分子量を有するポリ（エチレンオキシド）とポリ（プロピレンオキシド）により表され、特に１００，０００、２００，０００、３００，０００あるいは４００，０００の重量平均分子量の少なくとも１つのポリ（エチレンオキシド）により表される５００〜１，２５０，０００の数平均分子量のポリ（アルキレンオキシド）；１０，０００〜１７５，０００の重量平均分子量のアルカリカルボキシアルキルセルロース（ここで、アルカリはナトリウムまたはカリウムであり、アルキルはメチル、エチル、プロピル、またはブチルである）；および１０，０００〜５００，０００の数平均分子量のメタクリル酸およびエタクリル酸を含むエチレン−アクリル酸のコポリマーを含む。
【０１４６】
本発明のある実施形態においては、送達層またはプッシュ層は浸透性ポリマーを含む。浸透性ポリマーの例は、限定ではないが、ポリアルキレンオキシドおよびカルボキシアルキルセルロースからなる群から選択される構成員を包含する。このポリアルキレンオキシドは１，０００，０００〜１０，０００，０００の重量平均分子量を有する。このポリアルキレンオキシドは、１，０００，０００の平均分子量を有するポリエチレンオキシド、５，０００，０００の平均分子量からなるポリエチレンオキシド、７，０００，０００の平均分子量からなるポリエチレンオキシド、１，０００，０００の平均分子量を有する架橋ポリメチレンオキシド、および１，２００，０００の平均分子量のポリプロピレンオキシドを含む、ポリメチレンオキシド、ポリエチレンオキシド、ポリプロピレンオキシドからなる群から選択される構成員であってもよい。典型的な浸透性ポリマーのカルボキシアルキルセルロースは、アルカリカルボキシアルキルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、カリウムカルボキシメチルセルロース、ナトリウムカルボキシエチルセルロース、リチウムカルボキシメチルセルロース、ナトリウムカルボキシエチルセルロース、カルボキシアルキルヒドロキシアルキルセルロース、カルボキシメチルヒドロキシエチルセルロース、カルボキシエチルヒドロキシエチルセルロースおよびカルボキシメチルヒドロキシプロピルセルロースからなる群から選択される構成員を含む。置換層に使用される浸透性ポリマーは、半透性壁を横切る浸透圧勾配を呈する。浸透性ポリマーは、剤形の中に液を吸収し、それにより浸透性ヒドロゲル（浸透性ゲルとしても知られる）として膨潤および膨張し、それにより薬剤層の内容物を浸透性剤形から押し出す。
【０１４７】
プッシュ層は、浸透性剤および浸透性的に有効な溶質としても知られる１つ以上の浸透性的に有効な化合物も包含してもよい。これらは例えば胃腸管から剤形の中に環境の液を吸収し、置換層の送達速度に寄与する。浸透性的に活性な化合物の例は、浸透性塩と浸透性炭水化物からなる群から選択される構成員を含む。特定の浸透性剤の例は、限定ではないが塩化ナトリウム、塩化カリウム、硫酸マグネシウム、リン酸リチウム、塩化リチウム、リン酸ナトリウム、硫酸カリウム、硫酸ナトリウム、リン酸カリウム、グルコース、フルクトースおよびマルトースを包含する。
【０１４８】
プッシュ層は、９，０００〜４５０，０００数平均分子量を有するヒドロキシプロピルアルキルセルロースを場合によっては包含する。ヒドロキシプロピルアルキルセルロースは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルイソプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルブチルセルロース、およびヒドロキシプロピルペンチルセルロースからなる群から選択される構成員により代表される。
【０１４９】
プッシュ層は成分の酸化を防止するために酸化防止剤を場合によっては含んでもよい。酸化防止剤のいくつかの例は、限定ではないが、アスコルビン酸、アスコルビルパルミテート、ブチル化ヒドロキシアニソール、２および３ターシャリー−ブチル−４−ヒドロキシアニソールの混合物、ブチル化ヒドロキシトルエン、ナトリウムイソアスコルベート、ジヒドログアレチン酸（ｄｉｈｙｄｒｏｇｕａｒｅｔｉｃ ａｃｉｄ）、カリウムソルベート、ナトリウムビサルフェート、ナトリウムメタビサルフェート、ソルビン酸、カリウムアスコルベート、ビタミンＥ、４−クロロ−２，６−ジターシャリーブチルフェノール、アルファトコフェロール、およびプロピルガレートからなる群から選択される構成員を包含する。
【０１５０】
ある代替の実施形態においては、この剤形は、オピオイド鎮痛薬、１つ以上の嫌忌剤、薬学的に許容し得るポリマー（例えば、ポリエチレンオキシド）、場合によっては崩壊剤（例えば、ポリビニルピロリドン）、場合によっては吸収増進剤（例えば、脂肪酸、界面活性剤、キレート化剤、胆汁など）を含む実質的に均質なコアを含む。実質的に均質なコアは、オピオイド鎮痛薬、および１つ以上の嫌忌剤の放出のための通路（上記に定義したような）を有する半透性壁により囲まれている。
【０１５１】
ある実施形態においては、半透性壁は、セルロースエステルポリマー、セルロースエーテルポリマーおよびセルロースエステル−エーテルポリマーからなる群から選択される構成員を含む。代表的な壁ポリマーは、セルロースアシレート、セルロースジアシレート、セルローストリアシレート、セルロースアセテート、セルロースジアセテート、セルローストリアセテート、モノ−、ジ−およびトリセルロースアルケニレート、およびモノ−、ジ−およびトリセルロースアルキニレートからなる群から選択される構成員を含む。本発明に使用されるポリ（セルロース）は２０，０００〜７，５００，０００の数平均分子量を含む。
【０１５２】
本発明の目的の更なる半透性ポリマーは、アセトアルデヒドジメチルセルロースアセテート、セルロースアセテートエチルカーバメート、セルロースアセテートメチルカーバメート、セルロースジアセテート、プロピルカーバメート、セルロースアセテートジエチルアミノアセテート；半透性ポリアミド；半透性ポリウレタン；半透性スルホン化ポリスチレン；米国特許第３，１７３，８７６号；第３，２７６，５８６号；第３，５４１，００５号；第３，５４１，００６号および第３，５４６，８７６号に開示されているようなポリアニオンとポリカチオンの共沈澱により形成される半透性架橋ポリマー；ＬｏｅｂとＳｏｕｒｉｒａｊａｎにより米国特許第３，１３３，１３２号に開示されているような半透性ポリマー；半透性架橋ポリスチレン；半透性架橋ポリ（ナトリウムスチレンスルホネート）；半透性架橋ポリ（ビニルベンジルトリメチルアンモニウムクロリド）；および半透性壁を横切る静水圧あるいは浸透圧差の気圧当りで表される２．５×１０-8〜２．５×１０-2（ｃｍ2／時・気圧）の液透過性を有する半透性ポリマーを含む。本発明で有用な他のポリマーは、米国特許第３，８４５，７７０号；第３，９１６，８９９号および第４，１６０，０２０号；およびHandbook of Common Polymers,Scott,J.R.and W.J.Roff,1971,CRC Press,Cleveland,Ohioにおいて当分野で既知である。
【０１５３】
ある実施形態においては、好ましくは半透性壁は非毒性、不活性であり、そして薬剤の施薬寿命の間物理的および化学的完全性を維持する。ある実施形態においては、この剤形はバインダーを含む。バインダーの例は、限定ではないが、ビニルアセテート、ビニルアルコール、ビニルクロリド、ビニルフルオリド、ビニルブチレート、ビニルラウリエート、およびビニルステアレートからなる群から選択される構成員と共にポリ−ｎ−ビニルアミド、ポリ−ｎ−ビニルアセトアミド、ポリ−ｎ−ビニルピロリドンとしても知られているポリ（ビニルピロリドン）、ポリ−ｎ−ビニルカプロラクトン、ポリ−ｎ−ビニル−５−メチル−２−ピロリドン、およびポリ−ｎ−ビニル−ピロリドンとのコポリマーからなる群から選択される構成員により表される５，０００〜３５０，０００粘度平均分子量を有する治療的に許容されるビニルポリマーを包含する。他のバインダーは、例えば、アカシア、デン粉、ゼラチン、および９，２００〜２５０，０００平均分子量のヒドロキシプロピルアルキルセルロースを包含する。
【０１５４】
ある実施形態においては、この剤形は金型壁またはパンチ面への粘着を防止するために、剤形の製造時に使用される潤滑剤を含む。潤滑剤の例は、限定ではないが、ステアリン酸マグネシウム、ナトリウムステアレート、ステアリン酸、カルシウムステアレート、マグネシウムオレエート、オレイン酸、カリウムオレエート、カプリル酸、ナトリウムステアリルフマレート、およびマグネシウムパルミテートを包含する。
【０１５５】
経皮送達系
本発明の製剤を経皮用パッチなどの経皮送達系として製剤してもよい。本発明のある実施形態においては、経皮用パッチは、リザーバまたはマトリックス中に含有されるオピオイドアゴニストと経皮用器具が皮膚に貼り付くことを可能とする接着剤とを含み、剤形を原型のまま投与した場合には放出性でないが、剤形を破壊あるいは改造した場合には放出性である、この明細書で開示している嫌忌剤を包含すると共に経皮系からオピオイドを放出するために経皮用器具から患者の皮膚へと活性薬剤を通過させる。
【０１５６】
オピオイドアゴニストの制御放出をもたらす経皮送達系は既知である。例えば、Ｄｕｒａｇｅｓｉｃ（登録商標）パッチ（Ｊａｎｓｓｅｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌから市販されている）はオピオイドアゴニスト（フェンタニル）を含有し、そして４８〜７２時間（２〜３日）まで適切な鎮痛性をもたらすと言われている。この製剤をこの明細書で述べるような嫌忌剤と再製剤することができる。
【０１５７】
ブプレノルフィンのいくつかのタイプの経皮用製剤が文献に報告されている。例えば、引用によりこの明細書に組み込まれている全ての、米国特許第５，２４０，７１１号（Ｈｉｌｌｅら）、米国特許第５，２２５，１９９号（Ｈｉｄａｋａら）、米国特許第５，０６９，９０９号（Ｓｈａｒｍａら）、米国特許第４，８０６，３４１号（Ｃｈｉｅｎら）、および米国特許第５，０２６，５５６号（Ｄｒｕｓｔら）を参照のこと。これらの経皮用器具をこの明細書で述べるような嫌忌剤と再製剤することができる。
【０１５８】
本発明で使用される経皮送達系を引用によりこの明細書に組み込まれている米国特許第５，０６９，９０９号（Ｓｈａｒｍａら）によっても製造してもよい。この特許は、痛みを経皮的に治療するブプレノルフィンを投与するための積層複合物を記述している。本発明で使用される経皮的送達系を引用によりこの明細書に組み込まれている米国特許第４，８０６，３４１号（Ｃｈｉｅｎら）によっても製造してもよい。この特許は、ブプレノルフィンに対して実質的に不浸透性である裏打ち層と裏打ち層に接着され、そしてその中に有効投与量のブプレノルフィンを微細分散させたポリマーマトリックスディスク層を有する経皮的モルフィナン麻酔性鎮痛薬またはアンタゴニスト（ブプレノルフィンを含む）医薬用ポリマーマトリックス用量単位を記述している。
【０１５９】
本発明で使用される経皮的送達系は、引用によりこの明細書に組み込まれている米国特許第５，０２６，５５６（Ｄｒｕｓｔら）に記載されているものであってもよい。このなかで、ブプレノルフィンの経皮的送達のための組成物は、Ｃ3−Ｃ4ジオール、Ｃ3−Ｃ6トリオール、およびこれらの混合物からなる群から選択される極性溶媒材料および脂肪アルコールエステル、脂肪酸エステル、およびこれらの混合物からなる群から選択される極性脂質材料であって、極性溶媒材料と脂質材料が６０：４０〜約９９：１の溶媒材料：脂質材料の重量比で存在するキャリアー中にブプレノルフィンを含む。本発明で使用される経皮送達系は、引用によりこの明細書に組み込まれている米国特許第４，５８８，５８０号（Ｇａｌｅら）に記述されているものであってもよい。その系は、皮膚近位の、材料放出性の約５〜１００ｃｍ2の範囲の表面積を有し、０．１と５０重量％の間のブプレノルフィンの皮膚透過性の形を含有する薬剤用のリザーバを含む。このリザーバは、約４７〜９５％までのエタノール、１〜１０％ゲル化剤、０．１〜１０％ブプレノルフィン、および皮膚への薬剤の流れの経路に配設された放出速度制御手段であって、この系から皮膚へのブプレノルフィンの流束を制限するものを含む水性ゲルを含有する。
【０１６０】
本発明で使用される経皮送達系は、ＯｓｈｌａｃｋらへのＰＣＴ／ＵＳ０１／０４３４７に記述されているものであってもよい。
【０１６１】
本発明は、例えば、上記の技術、剤形がその中のオピオイドの乱用を抑止するように嫌忌剤を包含するすべての経皮的製剤を包含すると考えられる。
【０１６２】
原型のまま投与する場合の非放出性の形の嫌忌剤を引用によりこの明細書に組み込まれているＧｒａｎｇｅｒへの米国特許第５，１４９，５３８号により製剤することができる。別法としては、剤形を改造すると破壊状態となり、嫌忌剤をオピオイドアゴニストと混合する層によりオピオイドから嫌忌剤とオピオイドアゴニストを分離することができる。別法としては、両方の系の組み合わせ物を使用することができる。
【０１６３】
座薬
オピオイド鎮痛薬および制御放出性マトリックス中のたかだか１つの嫌忌剤と座薬ビヒクル（ベース）とを含む直腸投与用の医薬用座薬として本発明の制御放出性製剤を製剤してもよい。制御放出性座薬製剤の製造が例えば米国特許第５，２１５，７５８号に記述されている。
【０１６４】
選ばれる座薬ベースは本発明の薬剤と相溶性でなければならない。更に、座薬ベースは好ましくは非毒性および粘膜に非刺激性であり、直腸液中で融解あるいは溶解し、そして貯蔵時に安定である。
【０１６５】
水溶性および水不溶性薬剤用の本発明のある好ましい実施形態においては、この座薬ベースは、鎖長Ｃ12〜Ｃ18の飽和天然脂肪酸のモノ−、ジ−およびトリグリセリドからなる群から選択される脂肪酸ワックスを含む。
【０１６６】
本発明の座薬の製造において、他の賦型剤を使用してもよい。例えば、ワックスを使用して、直腸経路による投与に適当な形状を形成してもよい。この系もワックス無しであるが、直腸および経口投与用のゼラチンカプセル中に充填された希釈剤を添加して使用可能である。
【０１６７】
好適な市販のモノ−、ジ−およびトリグリセリドの例は、Ｈｅｎｋｅｌにより製造され、商品名Ｎｏｖａｔａ（商標）（タイプＡＢ，ＡＢ，Ｂ，ＢＣ，ＢＤ，ＢＢＣ，Ｅ，ＢＣＦ，Ｃ，Ｄおよび２９９）で販売され、またＤｙｎａｍｉｔ Ｎｏｂｅｌにより製造され、商品名Ｗｉｔｅｐｓｏｌ（商標）（タイプＨ５，Ｈ１２，Ｈ１５，Ｈ１７５，Ｈ１８５，Ｈ１９，Ｈ３２，Ｈ３５，Ｈ３９，Ｈ４２，Ｗ２５，Ｗ３１，Ｗ３５，Ｗ４５，Ｓ５５，Ｓ５８，Ｅ７５，Ｅ７６およびＥ８５）で販売されている１２−１８個の炭素原子鎖の飽和天然脂肪酸を包含する。
【０１６８】
上述のモノ−、ジ−およびトリグリセリドに対して全部あるいは一部他の薬学的に許容し得る座薬ベースを置換してもよい。座薬中のベースの量は、剤形の大きさ（すなわち、実際の重量）、ベース（例えば、アルギネート）の量および使用される薬剤により決定される。一般に、座薬ベースの量は、座薬の全重量の約２０重量パーセント〜約９０重量パーセントである。好ましくは、座薬ベースの量は、座薬の全重量の約６５重量パーセント〜約８０重量パーセントである。
【０１６９】
ある実施形態においては、本発明の剤形は界面活性剤も包含してもよい。本発明により有用な界面活性剤は、例えば、限定ではないが、ヒマシ油誘導体、コレステロール、ポリグリコール化グリセリド、アセチル化モノグリセリド、ソルビタン(sorbitan)脂肪酸エステル、ポロキサマー、ポリソルベート、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン化合物、これらのモノグリセリドまたはエトキシル化誘導体、これらのジグリセリドまたはポリオキシエチレン誘導体、ドキュセートナトリウム(sodium docusate)、ナトリウムラウリルサルフェート、コール酸またはこれらの誘導体、エトキシル化アルコール、エトキシル化エステル、エトキシル化アミド、ポリオキシプロピレン化合物、プロポキシル化アルコール、エトキシル化／プロポキシル化ブロックポリマー、プロポキシル化エステル、アルカノールアミド、アミンオキシド、多価アルコールの脂肪酸エステル、エチレングリコールエステル、ジエチレングリコールエステル、プロピレングリコールエステル、グリセロールエステル、ポリグリセロール脂肪酸エステル、ＳＰＡＮ（例えば、ソルビタンエステル）、ＴＷＥＥＮ（例えば、スクロースエステル）、グルコース（デクストロース）エステル、アルカリ金属サルフェート、４級アンモニウム化合物、アミドアミン、およびアミンイミド、シメチコン、レシチン、アルコール、ホスホリピッド、およびこれらの混合物を含む医薬の製剤で普通に使用されるイオン性および非イオン性の界面活性剤または湿潤剤を包含する。
【０１７０】
本発明により有用な混合界面活性剤／湿潤剤は、例えば、ナトリウムラウリルサルフェート／ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）６０００とナトリウムラウリルサルフェート／ＰＥＧ６０００／ステアリン酸などを包含する。
【０１７１】
本発明のある実施形態においては、この剤形は乳化剤も包含してもよい。本発明により有用な乳化剤は、例えば、モノグリセリド、スクロース／脂肪酸エステル、ポリグリセロール／脂肪酸エステル、ソルビタン／脂肪酸エステル、レシチン、ロジン酸と高級脂肪酸のカリウムおよびナトリウム塩、並びにこれらの酸のサルフェートとスルホネート、長鎖脂肪酸エステルのヒドロキシルアミンのアミン塩、ステアリルジメチルベンジルアンモニウムクロリドおよびトリデシルベンゼンヒドロキシエチルイミダゾールクロリドなどの４級アンモニウム塩、カプリルアルコールおよびオクチルアルコールなどの高級アルコールのリン酸エステル、およびソルビタンモノオレエートなどのオレイン酸とペンタエリスリトールのモノエステル、およびこれらの混合物を包含する。
【０１７２】
本発明の使用のための経口用剤形と方法は、オピオイド鎮痛薬と少なくとも１つの嫌忌剤に加えて、オピオイド鎮痛薬と相乗的に作用するか、あるいは作用しなくてもよい１つ以上の薬剤を更に包含してもよい。このように、ある実施形態においては、２つのオピオイド鎮痛薬の組み合わせを剤形中に包含してもよい。例えば、この剤形は、異なる性質、例えば半減期、溶解性、効能、および前出のいずれかの組み合わせを有する２つのオピオイド鎮痛薬を包含してもよい。
【０１７３】
なお更なる実施形態においては、１つ以上のオピオイド鎮痛薬が包含され、更なる非オピオイド薬剤も包含される。このような非オピオイド薬剤は好ましくは更なる鎮痛をもたらし、そして例えば、アスピリン、アセトアミノフェン；非ステロイド性抗炎症性薬剤（「ＮＳＡＩＤＳ」）、例えば、イブプロフェン、ケトプロフェンなど；Ｎ−メチル−Ｄ−アスパルテート（ＮＭＤＡ）受容体アンタゴニスト、例えば、デクストロメトルファンまたはデクストロルファンなどのモルフィナン、またはケタミン；シクロオキシゲナーゼ−ＩＩ阻害剤（「ＣＯＸ−ＩＩ阻害剤」）；および／またはグリシン受容体アンタゴニストを包含する。
【０１７４】
本発明のある好ましい実施形態においては、本発明によって、更なる非オピオイド鎮痛薬、例えばＮＳＡＩＤまたはＣＯＸ−２阻害剤を包含するために低用量のオピオイド鎮痛薬の使用が可能となる。少量の一方あるいは両方の薬剤を使用することにより、ヒトにおける痛みの有効な対応に関連する副作用が低減される。
【０１７５】
好適な非ステロイド性抗炎症剤は、イブプロフェン、ジシクロフェナック、ナプロキセン、ベノキサプロフェン、フルールビプロフェン(flurbiprofen)、フェノプロフェン、フルブフェン、ケトプロフェン、インドプロフェン、ピロプロフェン、カープロフェン(carprofen)、オキサプロジン、プラモプロフェン、ムロプロフェン、トリオキサプロフェン、スプロフェン、アミノプロフェン、チアプロフェン酸、フルプロフェン、ブクロキシ酸(bucloxic acid)、インドメタシン、スリンダック、トルメチン、ゾメピラック、チオピナック、ジドメタシン、アセメタシン、フェンチアザク、クリダナック(clidanac)、オキシピナック(oxpinac)、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、ニフルム酸、トルフェナム酸、ジフルリサル、フルフェニサル、ピロキシカム、スドキシカム、またはイソキシカムなどを包含する。これらの薬剤の有用な用量は当業者にはよく知られている。
【０１７６】
Ｎ−メチル−Ｄ−アスパルテート（ＮＭＤＡ）受容体アンタゴニストは当分野でよく知られていて、例えば、モルフィナン、例えばデクストロメトルファンまたはデクストロルファン、ケタミン、または薬学的に許容し得るこれらの塩を包含する。本発明の目的には、用語「ＮＭＤＡアンタゴニスト」は、ＮＭＤＡ受容体活性化の主要な細胞内の結果を遮断する薬剤、例えばＧＭ1またはＧＴ1bなどのガングリオシド、トリフルオペラジンなどのフェノチアジンまたはＮ−（６−アミノヘキシル）−５−クロロ−１−ナフタレンスルホンアミドなどのナフタレンスルホンアミドを包含するとみなされる。これらの薬剤は、米国特許第５，３２１，０１２号および第５，５５６，８３８号（両方ともＭａｙｅｒら）においては習慣性薬剤、例えばモルフィン、コデインなどの麻酔性鎮痛薬への寛容および／または依存の進行を阻害すること、および引用によりこの明細書に組み込まれている米国特許第５，５０２，０５８号（Ｍａｙｅｒら）においては慢性的な痛みを治療することが述べられている。ＮＭＤＡアンタゴニストをこれらのＭａｙｅｒらの特許に記述されているように単独で、あるいはリドカインなどの局所麻酔薬と組み合わせて包含してもよい。
【０１７７】
グリシン受容体アンタゴニストの使用による慢性の痛みの治療とこのような薬剤の同定は、米国特許第５，５１４，６８０号（Ｗｅｂｅｒら）に記述されている。
【０１７８】
ＣＯＸ−２阻害剤は当分野で報告されていて、多数の化学構造はシクロオキシゲナーゼ−２の阻害を生じることが知られている。ＣＯＸ−２阻害剤は、例えば引用によりこの明細書に組み込まれている、米国特許第５，６１６，６０１号；第５，６０４，２６０号；第５，５９３，９９４号；第５，５５０，１４２号；第５，５３６，７５２号；第５，５２１，２１３号；第５，４７４，９９５号；第５，６３９，７８０号；第５，６０４，２５３号；第５，５５２，４２２号；第５，５１０，３６８号；第５，４３６，２６５号；第５，４０９，９４４号；および第５，１３０，３１１号に記述されている。ある好ましいＣＯＸ−２阻害剤は、セレコキシブ（ＳＣ−５８６３５）、ＤＵＰ−６９７、フロスリド（ＣＧＰ−２８２３８）、メロキシカム、６−メトキシ−２−ナフチル酢酸（６−ＭＮＡ）、ＭＫ−９６６（Ｖｉｏｘｘとしても知られている）、ナブメトン（６−ＭＮＡのプロドラッグ）、ニメスリド、ＮＳ−３９８、ＳＣ−５７６６、ＳＣ−５８２１５、Ｔ−６１４またはこれらの組み合わせを包含する。１日当り体重１キログラム当り約０．００５ｍｇ〜約１４０ｍｇのオーダーのＣＯＸ−２阻害剤の用量レベルがオピオイド鎮痛薬との組み合わせで治療的に有効である。別法として、１日当り患者当り約０．２５ｍｇ〜約７ｇのＣＯＸ−２阻害剤をオピオイド鎮痛薬と組み合わせて投与する。
【０１７９】
なお更なる実施形態においては、鎮痛以外の望まれる効果、例えば、鎮咳、去痰、鬱血除去、抗ヒスタミン薬、局所麻酔などをもたらす非オピオイド薬剤を包含することができる。
【０１８０】
この明細書で開示される本発明は、開示されたオピオイド鎮痛薬の任意の薬学的に許容し得るこれらの塩の使用を包含することを意味する。薬学的に許容し得る塩は、限定ではないが、金属塩、例えばナトリウム塩、カリウム塩、セシウム塩など；アルカリ土類金属、例えばカルシウム塩、マグネシウム塩など；有機アミン塩、例えばトリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、エタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩など；無機酸塩、例えばヒドロクロリド、ヒドロブロミド、サルフェート、ホスフェートなど；有機酸塩、例えばホルメート、アセテート、トリフルオロアセテート、マレエート、タートレートなど；スルホネート、例えばメタンスルホネート、ベンゼンスルホネート、ｐ−トルエンスルホネートなど；アミノ酸塩、例えばアルギネート、アスパルギネート、グルタメートなどを包含する。
【０１８１】
この明細書で開示されるオピオイド鎮痛薬のあるものは、１つ以上の不斉中心を含有し、そしてエナンチオマー、ジアステレオマー、および他の立体異性体の形を生じてもよい。本発明は、また、任意の可能な形並びにこれらのラセミ体と分割体およびこれらの混合物の使用を包含することを意味している。この明細書で記述される化合物は、オレフィン型二重結合または幾何不斉の他の中心を含有する場合には、特記しない限り、ＥおよびＺの両方の幾何異性体を包含することを意図している。すべての互変異性体の使用は本発明により包含されることも意図している。
【０１８２】
本発明の経口用剤形は、錠剤、トローチ、菱形錠(lozenge)、粉末または顆粒、硬質あるいは軟質カプセル、マイクロ粒子（例えば、マイクロカプセル、ミクロスフェアなど）、バッカル錠などの形になっていてもよい。
【０１８３】
ある実施形態においては、本発明は、上述のような剤形を製造することを含むオピオイド鎮痛薬の経口用制御放出性剤形の乱用を防止する方法を提供する。
【０１８４】
ある実施形態においては、本発明は、上述のような剤形を製造することを含むオピオイド鎮痛薬の経口用制御放出性剤形の転用を防止する方法を提供する。
【０１８５】
ある実施形態においては、本発明は、ヒトの患者に上述の剤形を投与することにより、乱用の危険性を低減するのと同時に痛みを治療する方法を提供する。
【０１８６】
前に開示したように、本発明の嫌忌剤は、乱用の対象であることができる他の薬剤に対して使用可能である。オピオイド、例えば、オキシコドンは本発明の好ましい実施形態である。しかしながら、嫌忌剤を含有するオピオイド製剤に関するこの明細書での開示は全て、オピオイド以外の乱用の薬剤を含有する製剤に適用可能であると考えられる。
【０１８７】
次の実施例は本発明の種々の局面を例示する。これらは、特許請求の範囲をいかなる方法であれ制限すると解釈されるべきでない。
【実施例】
【０１８８】
実施例１
キサンタンガムを嫌忌剤として含有する２０ｍｇオキシコドン製剤を製造する。
この実施例においては、顆粒化工程時に少量のキサンタンガムをこのオキシコドン製剤に添加する。他のゲル化剤、例えばカードラン、カラギーナン、アルギネート、ペクチン、ゼラチン、フルセラーラン(furcelleran)、寒天、グアールガム、イナゴマメガム、タラガム、トラガカント、アカシア、グルコマンナン、カラヤ、デン粉およびデン粉誘導体、卵白粉、ラクトアルブミン、大豆タン白、ジャーゲル（Ｊａｒｇｅｌ）、ゲランガム、ウエランガム(welan gum)、ラムサンガムなどもゲル化剤として使用することができた。他の半合成材料、例えばキトサン、プルラン、ポリレブラン、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、エチルヒドロキシエチルセルロース、セルロースの全エーテル誘導体なども代替のゲル化剤として使用することができた。
【表１】
【０１８９】
工程
１．分散：Ｅｕｄｒａｇｉｔとトリアセチンを水性媒体中で分散して、Ｅｕｄｒａｇｉｔ／トリアセチン分散液を形成する。
２．顆粒化：Ｅｕｄｒａｇｉｔ／トリアセチン分散液をオキシコドンＨＣｌ、噴霧乾燥ラクトース、キサンタンガムおよびポビドンの上に、流動床顆粒化機を用いて噴霧する。
３．ミル掛け：顆粒を排出し、ミルを通す。
４．ワックス塗布：ステアリルアルコールを融解し、ミル掛けされた顆粒にミキサーを用いて添加する。
冷却する。
５．ミル掛け：冷却した顆粒をミルに通す。
６．潤滑剤塗布：ミキサーを用いて顆粒をタルクとステアリン酸マグネシウムにより潤滑剤塗布する。
７．圧縮：錠剤プレスを用いて顆粒を錠剤に圧縮する。
【０１９０】
実施例２
嫌忌剤としてキサンタンガムを含有する４０ｍｇオキシコドン製剤を製造した。
オキシコドン錠剤のゲル化性と溶解速度における種々の量のキサンタンガムの影響を求めるために、３レベルのキサンタンガムを４０ｍｇオキシコドン顆粒に添加し、錠剤に圧縮した。錠剤の水抽出物からのオキシコドン回収と薬剤放出速度を求めた。実施例２のオキシコドン顆粒化製剤を下記の表２に掲げた。
【表２】
【０１９１】
異なる量（３ｍｇ，５ｍｇ，および９ｍｇ）のキサンタンガムを実施例２の１２５ｍｇオキシコドン顆粒に添加することにより、実施例２Ａから２Ｃを製造した。
【表３】
【表４】
【表５】
【０１９２】
工程
１．分散：Ｅｕｄｒａｇｉｔとトリアセチンを水性媒体中で分散して、Ｅｕｄｒａｇｉｔ／トリアセチン分散液を形成する。
２．顆粒化：Ｅｕｄｒａｇｉｔ／トリアセチン分散液をオキシコドンＨＣｌ、噴霧乾燥ラクトース、キサンタンガムおよびポビドンの上に、流動床顆粒化機を用いて噴霧する。
３．ミル掛け：顆粒を排出し、ミルを通す。
４．ワックス塗布：ステアリルアルコールを融解し、ミル掛けされた顆粒にミキサーを用いて添加する。
冷却する。
５．ミル掛け：冷却した顆粒をミルに通す。
６．潤滑剤塗布：ミキサーを用いて顆粒をタルクとステアリン酸マグネシウムにより潤滑剤塗布する。
７．キサンタンガム（３レベル）をこの顆粒に添加し、よく混合する。
８．圧縮：錠剤プレスを用いて顆粒を錠剤に圧縮する。
【０１９３】
実施例３
増粘剤、柑橘類ペクチンをプラセボのオキシコンチン（登録商標）１０ｍｇの錠剤（存在する薬剤無しの錠剤）に添加し、そして少量の水（例えば、１ｍｌ，２ｍｌ，および３ｍｌ）を添加した。次の結果を得て、比較し、そして表３に掲げた。
【０１９４】
【表６】
【０１９５】
表３に要約されている結果は、すべての抽出物をインスリン注射器中に吸引することが努力を要する、または困難であるということを示す。ペクチンはこの賦型剤を水性混合物中で乳化することができ、これらの濾過を困難とする。この錠剤のコーティングをペーストに類似する混合物中に懸濁する。すべての試料はクリーム状の質感とミルク様の色を有する。加えて、木綿による濾過は懸濁材料を除去することができず、この混合物は常習者には魅力がない。
【０１９６】
この実験は、ペクチンなどの成分をオキシコンチン（登録商標）錠剤に添加して、オキシコドンの抽出を更に困難とし、乱用に対する潜在性を低減することができることを示す。この錠剤へのペクチンの添加は抽出を極めて困難とさせるように見える。
【０１９７】
実施例４
実施例４においては、オピオイドアゴニスト（オキシコドンＨＣｌ）とゲル化剤（微結晶性セルロース）を含有する制御放出性錠剤を製造する。この制御放出性錠剤は、オピオイドアゴニストと制御放出性マトリックス中に分散されたゲル化剤とを含む顆粒を包含する。この顆粒を融解ワックス（ステアリルアルコール）と合体して、ワックス塗布された顆粒を製造し、次にこれをミル掛けし、そして他の賦型剤と混合し、そして錠剤に圧縮する。
【表７】
【０１９８】
工程
１．顆粒化：オキシコドンＨＣｌ、噴霧乾燥ラクトース、水、ポビドン、微結晶性セルロース、およびトリアセチンを流動床顆粒化機中に入れる。
２．ミル掛け：この顆粒を回転インペラーミルに通す。
３．乾燥：水分含量が高過ぎる場合には顆粒を乾燥する。
４．ワックス塗布：ステアリルアルコールを融解し、そして混合しながら融解ステアリルアルコールを顆粒上に添加することにより、上記の顆粒にワックス塗布する。
５．冷却：ワックス塗布顆粒を流動床乾燥機中で冷却する。
６．ミル掛け：冷却されたワックス塗布顆粒を回転インペラーミルに通す。
７．ブレンド：ミル掛けされたワックス塗布顆粒、タルクおよびステアリン酸マグネシウムをブレンドする。
８．圧縮：錠剤プレスを用いて生成した顆粒を圧縮する。
９．コーティング：Ｏｐａｄｒｙを精製水中で分散し、これを錠剤コアに塗布することにより、膜コーティング溶液を作製する。
【０１９９】
実施例５
実施例５においては、オピオイドアゴニスト（モルヒネサルフェート）とゲル化剤（ヒドロキシエチルセルロース）を含有する制御放出性錠剤を製造する。この制御放出性錠剤は、オピオイドアゴニストとゲル化剤を制御放出性マトリックス中に含む顆粒を包含する。この顆粒を融解ワックス（セトステアリルアルコール）と合体して、ワックス塗布顆粒を製造し、次にこれをミル掛けし、そして他の賦型剤と混合し、そして錠剤に圧縮する。
【表８】
【０２００】
工程
１．顆粒化：モルヒネサルフェート、噴霧乾燥ラクトース、水、およびヒドロキシエチルセルロースをミキサーに入れ、顆粒化する。
２．乾燥：上記の顆粒を流動床乾燥機中で乾燥する。
３．ミル掛け：この顆粒をミルに通す。
４．乾燥：水分含量が高過ぎる場合には顆粒を乾燥する。
５．ワックス塗布：セトステアリルアルコールを融解し、混合しながら融解セトステアリルアルコールを顆粒上に添加することにより、そして上記の顆粒にワックス塗布する。
６．冷却：ワックス塗布顆粒を流動床乾燥機中で冷却する。
７．ミル掛け：冷却したワックス塗布顆粒をミルに通す。
８．ブレンド：ミル掛けされたワックス塗布顆粒、タルクおよびステアリン酸マグネシウムをブレンドする。
９．圧縮：錠剤プレスを用いて生成した顆粒を錠剤に圧縮する。
１０．コーティング：Ｏｐａｄｒｙを精製水中で分散し、これを錠剤コアに塗布することにより、膜コーティング溶液を作製する。
【０２０１】
実施例６〜８においては、１０ｍｇオキシコドンＨＣｌ錠剤を次のように製造する。
【０２０２】
実施例６
オキシコドンヒドロクロリド（２５．００ｇｍ）をラクトース一水和物（４１７．５ｇｍ）、およびヒドロキシエチルセルロース（１００．００ｇｍ）と湿式顆粒化することにより、下記に掲げた配合を有する制御放出性錠剤を製造する。この顆粒を１２メッシュのスクリーンによりふるい掛けする。次に、顆粒を流動床乾燥機中５０℃で乾燥し、１６メッシュのスクリーンによりふるい掛けする。
【０２０３】
融解セトステアリルアルコール（３００．０ｇｍ）を顆粒を含有する温オキシコドンに添加し、そして全体を充分に混合した。この混合物を空気中で冷却し、再顆粒化し、そして１６メッシュのスクリーンによりふるい掛けする。
【０２０４】
次に、精製タルク（１５．０ｇｍ）、ステアリン酸マグネシウム（７．５ｇｍ）、およびペクチン（６２．５ｇｍ）を添加し、この顆粒と混合する。次に、この顆粒を錠剤に圧縮する。
【表９】
【０２０５】
実施例７
１０ｍｇのオキシコドンと５０．００ｍｇのペクチンを含有し、次の配合を有する制御放出性錠剤を実施例６のように製造する。
【表１０】
【０２０６】
実施例８
１０ｍｇのオキシコドンと７５．００ｍｇのペクチンを含有し、次の配合を有する制御放出性錠剤を実施例６と同一方法で製造する。
【表１１】
【０２０７】
実施例９
苦味剤を含有する２０ｍｇオキシコドン製剤を製造する。
この実施例においては、少量のデナトニウムベンゾエートを顆粒化工程時にオキシコドン製剤に添加する。この苦味が経口あるいは鼻腔内経路でのオキシコドンの乱用を低減させる。実施例９のオキシコドン製剤を下記の表９に掲げる。
【表１２】
【０２０８】
工程
１．分散：デナトニウムベンゾエートを水中に溶解し、この溶液をＥｕｄｒａｇｉｔ／トリアセチン分散液に添加する。
２．顆粒化：Ｅｕｄｒａｇｉｔ／トリアセチン分散液をオキシコドンＨＣｌ、噴霧乾燥ラクトースとポビドン上に、流動床顆粒化機を用いて噴霧する。
３．ミル掛け：顆粒を排出し、ミルを通す。
４．ワックス塗布：ステアリルアルコールを融解し、ミル掛けされた顆粒にミキサーを用いて添加する。
冷却する。
５．ミル掛け：冷却した顆粒をミルに通す。
６．潤滑剤塗布：ミキサーを用いて顆粒をタルクとステアリン酸マグネシウムにより潤滑剤塗布する。
７．圧縮：錠剤プレスを用いて顆粒を錠剤に圧縮する。
【０２０９】
実施例１０
実施例１０においては、デナトニウムベンゾエートを実質的に非放出性とするコーティングによりデナトニウムベンゾエート粒子を被覆することにより、苦味剤（デナトニウムベンゾエート）の実質的に非放出性の形を製造する。実施例１０の配合を下記の表１０に掲げる。
【表１３】
【０２１０】
工程
１．溶液作製：デナトニウムベンゾエートを精製水に溶解する。溶解したならば、Ｏｐａｄｒｙ Ｗｈｉｔｅを添加し、均質な分散を得るまで混合し続ける。
２．装填：流動床コーティング機を用いて上記の分散液を糖球の上に塗布する。
３．オーバーコーティング：Ｏｐａｄｒｙ Ｗｈｉｔｅを精製水中に分散することにより、オーバーコーティング溶液を作製する。流動床コーティング機を用いてデナトニウムベンゾエートにより装填された糖球の上にこの分散液を塗布する。
４．遅延性コーティング：Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＲＳ３０Ｄ、トリエチルシトレート、タルクおよび精製水を混合することにより、非放出性コーティング溶液を作製する。流動床コーティング機を用いて装填され、オーバーコートされた糖球の上にこの分散液を塗布する。
５．オーバーコーティング：Ｏｐａｄｒｙ Ｗｈｉｔｅを精製水中に分散することにより、第２のオーバーコーティング溶液を作製する。流動床コーティング機を用いて非放出性の被覆されたデナトニウムベンゾエート球の上にこの分散液を塗布する。
６．硬化：この球を４５℃でほぼ４８時間硬化する。
【０２１１】
実施例１１
実施例１１においては、顆粒を含有するデナトニウムベンゾエートとして苦味剤（デナトニウムベンゾエート）の実質的に非放出性の形を製造する。この顆粒は、デナトニウムベンゾエートを実質的に非放出性とするマトリックス中に分散されたデナトニウムベンゾエートからなる。実施例１１に対する配合を下記の表１１に掲げる。
【表１４】
【０２１２】
工程
１．溶液製造：ＰＬＧＡを混合によりエチルアセテート中に溶解する。
２．顆粒化：デナトニウムベンゾエートとジカルシウムホスフェートを流動床コーティング機中に入れ、上記溶液を噴霧することにより顆粒化する。
【０２１３】
実施例１２
実施例１２においては、苦味剤（デナトニウムベンゾエート）の実質的に非放出性の形をデナトニウムベンゾエートの押し出されたペレットとして製造する。実施例１２に対する配合を下記の表１２に掲げる。
【表１５】
【０２１４】
工程
１．ミル掛け：ステアリルアルコールフレークをインパクトミルに通す。
２．ブレンド：デナトニウムベンゾエート、Ｅｕｄｒａｇｉｔ、およびミル掛けされたステアリルアルコールを双殻ブレンダー中で混合する。
３．押し出し：このブレンドされた材料を２軸スクリュー押し出し機に連続フィードし、コンベヤー上の生成ストランドを捕集する。
４．冷却：このストランドをコンベヤー上で冷却する。
５．ペレット化：ペレタイザーを用いて、冷却されたストランドをペレットに切断する。
６．スクリーニング：ペレットをスクリーニングし、所望の篩い部を捕集する。
【０２１５】
実施例１３
制御放出性オキシコドン２０ｍｇ
実施例１７においては、下記の表１３に掲げた配合を有する徐放性の２０ｍｇのオキシコドン製剤を製造する。
【表１６】
【０２１６】
工程
１．顆粒化：Ｅｕｄｒａｇｉｔ／トリアセチン分散液をオキシコドンＨＣｌ、噴霧乾燥ラクトースとポビドン上に、流動床顆粒化機を用いて噴霧する。
２．ミル掛け：顆粒を排出し、ミルを通す。
３．ワックス塗布：ステアリルアルコールを融解し、ミル掛けされた顆粒にミキサーを用いて添加する。
冷却する。
４．ミル掛け：冷却顆粒をミルに通す。
５．潤滑剤塗布：ミキサーを用いて顆粒をタルクとステアリン酸マグネシウムにより潤滑剤塗布する。
６．圧縮：錠剤プレスを用いて顆粒を錠剤に圧縮する。
７．膜コーティング：水性膜コートをこの錠剤に施す。
【０２１７】
この明細書で述べるような１つ以上の嫌忌剤を当業者によりオキシコドン錠剤に組み込むことができる。この１つ以上の嫌忌剤は、放出性、非放出性、あるいは実質的に非放出性の形またはこれらの組み合わせ物であってもよい。
【０２１８】
実施例１４
制御放出性ヒドロコドン
下記の表１４中の配合を有する徐放性ヒドロコドン製剤を製造する。
【表１７】
【０２１９】
工程
１．Ｈｏｂａｒｔミキサーを用いてミル掛けされたステアリルアルコール、Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＲＬＰＯ、ヒドロコドンビタートレート、およびＥｕｄｒａｇｉｔ ＲＳＰＯをブレンドする。
２．粉末フィーダー、融解押し出し機（６×１ｍｍダイヘッドを備えた）、コンベヤー、レーザーマイク、およびペレタイザーを用いて、顆粒を押し出す。
粉末フィード速度−４０ｇ／分；真空−〜９８０ミリバール。
コンベヤー−押し出し物の直径が１ｍｍであるようなもの。
ペレタイザー−ペレットを長さ１ｍｍに切断するようなもの。
３．＃１６メッシュおよび＃２０メッシュのスクリーンを用いて、ペレットをスクリーニングする。＃１６メッシュのスクリーンを通り、＃２０メッシュのスクリーン上に保持される材料を捕集する。
４．サイズ＃２のクリアーゼラチンカプセルをこのペレットにより充填する。範囲：ＮＬＴ（以上）１１４ｍｇおよびＮＭＴ（以下）１２６ｍｇ。
【０２２０】
この明細書で述べるような１つ以上の嫌忌剤を当業者によりヒドロコドンペレットを入れたカプセルに、ヒドロコドンペレットに、あるいはヒドロコドンペレット上に組み込むことができる。この１つ以上の嫌忌剤は、放出性、非放出性、あるいは実質的に非放出性の形またはこれらの組み合わせ物であってもよい。好ましくは、嫌忌剤を含むペレットをこのカプセルに組み込む場合には、これらはヒドロコドンペレットと区別がつかない。
【０２２１】
実施例１５
カプセル（Ｌｏｔ＃８１４−４０）用オキシコドンＨＣｌビーズ
下記の表１５中の配合を有する徐放性オキシコドンＨＣｌビーズ製剤を製造する。
【表１８】
【０２２２】
工程
１．オキシコドンＨＣｌとＯｐａｄｒｙ（ＨＰＭＣ）を水に溶解する。Ｗｕｒｓｔｅｒインサート付きの流動床コーター中でこの薬剤溶液をノンパレイユ(non-pareil)ビーズ上に噴霧する。
２．Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＲＳ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＲＬ、トリエチルシトレート、およびＣａｂｏｓｉｌを水中に分散する。この分散液を流動床コーター中でこのビーズ上に噴霧する。
３．Ｏｐａｄｒｙを水に溶解する。この溶液を流動床コーター中でこのビーズ上に噴霧する。
４．このビーズを６０℃で２４時間硬化する。
【０２２３】
この明細書で述べるような１つ以上の嫌忌剤を当業者によりオキシコドンビーズを入れたカプセルに、オキシコドンビーズに、あるいはオキシコドンビーズ上に組み込むことができる。この１つ以上の嫌忌剤は、放出性、非放出性、あるいは実質的に非放出性の形またはこれらの組み合わせ物であってもよい。好ましくは、嫌忌剤を含むビーズをこのカプセルに組み込む場合には、これらはオキシコドンビーズと区別がつかない。
【０２２４】
実施例１６
制御放出性ヒドロモルホン
下記の表１６中の配合を有する徐放性ヒドロモルホンＨＣｌ製剤を製造する。
【表１９】
【０２２５】
工程
１．Ｖブレンダーを用いて、ミル掛けされたステアリン酸、エトセル、ヒドロコドンビタートレート、およびＥｕｄｒａｇｉｔ ＲＳＰＯをブレンドする。
２．粉末フィーダー、融解押し出し機（６×１ｍｍダイヘッドを備えた）、コンベヤー、レーザーマイク、およびペレタイザーを用いて、混合物を押し出す。
粉末フィード速度−４．２ｋｇ／時；真空−〜９８０ミリバール。
コンベヤー−押し出し物の直径が１ｍｍであるようなもの。
ペレタイザー−ペレットを長さ１ｍｍに切断するようなもの。
３．＃１６メッシュおよび＃２０メッシュのスクリーンを用いて、ペレットをスクリーニングする。＃１６メッシュのスクリーンを通り、＃２０メッシュのスクリーン上に保持される材料を捕集する。
４．サイズ＃２のクリアーゼラチンカプセルをこのペレットにより充填する。範囲：ＮＬＴ（以上）１１４ｍｇおよびＮＭＴ（以下）１２６ｍｇ。
【０２２６】
この明細書で述べるような１つ以上の嫌忌剤を当業者によりヒドロモルホンペレットを入れたカプセルに、ヒドロモルホンペレットに、あるいはヒドロモルホンペレット上に組み込むことができる。この１つ以上の嫌忌剤は、放出性、非放出性、あるいは実質的に非放出性の形またはこれらの組み合わせ物であってもよい。好ましくは、嫌忌剤を含むペレットをこのカプセルに組み込む場合には、これらはヒドロモルホンペレットと区別がつかない。
【０２２７】
実施例１７〜２０
明細書で述べる嫌忌剤の代わりに、あるいは加えて充分な量のカプサイシンを用いて実施例９〜１２を繰り返すことができる。
【０２２８】
これらのある好ましい実施形態を参照しながら、本発明を述べ、例示したが当業者ならば、本発明の精神と範囲を逸脱することなく、明白な改変をこの明細書で行うことができることを理解するであろう。このようなバリエーションは添付の特許請求の範囲の範囲内であると考えられる。
【０００１】
オピオイド鎮痛薬はしばしば乱用の対象となる。通常、オピオイド鎮痛薬の特定の服用は、経口投与される同一の服用に比較して非経口投与される場合に更に効能がある。それゆえ、経口用オピオイド製剤の乱用の一つの流行の方式は、この剤形からオピオイドを抽出し、そして「ハイな気分」に達するために、その後にオピオイドを注射（注射用の任意の「好適な」ビヒクルを用いて）することを伴う。また、その中に含有されるオピオイドアゴニストを違法使用に使用できるようにするために、一部の製剤を改造することができる。例えば、その中に含有されるオピオイドを経口あるいは鼻腔投与時に即時放出に使用できるようにするために、制御放出性オピオイドアゴニスト製剤を破砕することができる。オピオイド製剤も処方以上の用量の薬剤の投与により乱用性となり得る。
【０００２】
オピオイドアゴニストの非経口的乱用を抑止するために、オピオイドアンタゴニストがあるオピオイドアゴニストと組み合わさることが行われた。先行技術においては、即時放出性のペンタゾシンとナロキソンの組み合わせが米国において入手できる錠剤として使用され、Ｓａｎｏｆｉ−ＷｉｎｔｈｒｏｐからＴａ１ｗｉｎ（登録商標）Ｎｘとして市販されてきた。Ｔａｌｗｉｎ（登録商標）Ｎｘは、即時放出性の５０ｍｇ塩基に等量のペンタゾシンヒドロクロリドと０．５ｍｇ塩基に等量のナロキソンヒドロクロリドを含有する。ドイツでは、チリジン（５０ｍｇ）とナロキソン（４ｍｇ）を含む固定組み合わせ治療法が痛みの対応に１９７８年以来使用できる（Ｖａｌｏｒｏｎ（登録商標）Ｎ，Ｇｏｅｄｅｃｋｅ）。ニュージランドでは、ブプレノルフィンとナロキソンの固定組み合わせが痛みの治療に１９９１年に導入された（Ｔｅｍｇｅｓｉｃ（登録商標）Ｎｘ，Ｒｅｃｋｉｔｔ＆Ｃｏｌｍａｎ）。
【０００３】
Ｐｕｒｄｕｅ Ｐｈａｒｍａ Ｌ．Ｐは、現在、１０、２０、４０、および８０ｍｇオキシコドンヒドロクロリドを含有する剤形で商品名オキシコンチンにより徐放性オキシコドンを販売している。
【０００４】
米国特許第５，２６６，３３１号；第５，５０８，０４２号；第５，５４９，９１２号および第５，６５６，２９５号は徐放性オキシコドン製剤を開示している。
【０００５】
Ｋｒｅｅｋへの米国特許第４，７６９，３７２号および第４，７８５，０００号は、約１．５〜約１００ｍｇのオピオイド鎮痛薬または鎮咳薬および１日１〜５回経口投与した場合全身的なアンタゴニスト活性を殆どあるいは全く持たない約１〜約１８ｍｇのオピオイドアンタゴニストを含む１〜２用量単位を投与することにより、腸の運動性障害を引き起こさずに慢性的な痛みまたは慢性的な咳に苦しむ患者を治療する方法を記述している。
【０００６】
Ｐａｌｅｒｍｏらへの米国特許第６，２２８，８６３号はオピオイド剤形の乱用を防止する組成物と方法を記述している。
【０００７】
ＫａｉｋｏらへのＷＯ９９／３２１１９はオピオイド剤形の乱用を防止する組成物と方法を記述している。
【０００８】
Ｃｒａｉｎらへの米国特許第５，４７２，９４３号は、アゴニストをオピオイドアンタゴニストと共に投与することにより、二方式で作用するオピオイドアゴニストの鎮痛効能を増進する方法を記述している。
【０００９】
Ｓｈａｗらへの米国特許第３，９８０，７６６号は、経口使用による麻酔性薬剤の常習の治療における治療法に好適な薬剤、例えば、このような薬剤の固体剤形または錠剤の形にこれらの水性溶液の濃縮時に粘度の迅速な増加を生じる増粘性を有する経口摂取性固体を組み込むことによる水性溶液中の活性成分の濃縮により注射乱用を防止するように製剤されたメタドンに関する。
【００１０】
しかしながら、現行の治療法よりも乱用を受けることの少ないオピオイド鎮痛薬剤形により痛みを安全かつ有効に治療する方法の必要性がなお存在する。
【００１１】
前出を含めてこの明細書に引用したすべての文書は、引用によりすべての目的で全体で組み込まれている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
本発明の対象及び要約
本発明のある実施形態の目的は、他の剤形よりも非経口乱用を受けることが少ないオピオイド鎮痛薬の経口用剤形を提供することである。
【００１３】
本発明のある実施形態の目的は、他の剤形よりも鼻腔内乱用を受けることが少ないオピオイド鎮痛薬の経口用剤形を提供することである。
【００１４】
本発明のある実施形態の目的は、他の剤形よりも経口乱用を受けることが少ないオピオイド鎮痛薬の経口用剤形を提供することである。
【００１５】
本発明のある実施形態の更なる目的は、他の剤形よりも転用を受けることが少ないオピオイド鎮痛薬の経口用剤形を提供することである。
【００１６】
本発明のある実施形態の更なる目的は、この剤形の乱用潜在性を低減する一方でオピオイド鎮痛薬の経口用剤形でヒトの患者の痛みを治療する方法を提供することである。
【００１７】
本発明のある実施形態の更なる目的は、これが少ない乱用潜在性を有するようにオピオイド鎮痛薬の経口用剤形を製造する方法を提供することである。
【００１８】
これらおよび他の目的は、オピオイド鎮痛薬とオピオイド鎮痛薬の乱用を低減させるための少なくとも１つの嫌忌剤とを含む経口用剤形を一部指向する本発明により達成される。
【００１９】
本発明のある実施形態においては、オピオイド鎮痛薬；および嫌忌剤または薬剤を剤形の成分として含む本発明の経口用剤形は、潜在的な乱用者に対する剤形の「誘惑性」を低下させることにより、注射、吸入、および／または経口の乱用の防止を助ける。
【００２０】
本発明のある実施形態においては、この剤形は苦味剤などの嫌忌剤を含んで、乱用者が剤形を改造し、その後で改造された剤形を吸入あるいは嚥下する気を起こさせない。好ましくは、この苦味剤は剤形を改造した時に放出され、そして改造された剤形の吸入および／または嚥下時に乱用者に不快な味をもたらす。
【００２１】
本発明のある実施形態においては、この剤形は刺激剤などの嫌忌剤を含んで、乱用者が剤形を改造し、その後で改造された剤形を吸入、注射あるいは嚥下する気を起こさせない。好ましくは、この刺激剤は剤形を改造した時に放出され、そして改造された剤形の吸入、注射および／または嚥下時に乱用者に焦熱的あるいは刺激的な効果をもたらす。
【００２２】
本発明のある実施形態においては、この剤形はゲル化剤などの嫌忌剤を含んで、乱用者が剤形を改造し、その後で改造された剤形を吸入、注射及び／又は嚥下する気を起こさせない。好ましくは、このゲル化剤は剤形を改造した時に放出され、そして改造された剤形に乱用者が迅速な「ハイな気分」を得る可能性が少ないようにオピオイド鎮痛薬の吸収を遅くするゲル様品質をもたらす。ある好ましい実施形態においては、剤形を改造し、少量（例えば、約１０ｍｌ未満）の水性液体（例えば、水）に暴露した場合に、この剤形は注射および／または吸入に不適となる。水性液体の添加時、この改造された剤形は、好ましくは濃厚および粘稠となり、注射に不適となる。用語「注射に不適な」は、本発明の目的には、剤形に付与される粘度によりこの剤形を注射するのが実質的に困難（例えば、投与時の痛みまたは注射器により剤形を押し出すことの困難さにより）であり、それによりこの剤形におけるオピオイド鎮痛薬の乱用に対する潜在性を低減するということを意味すると定義される。ある実施形態においては、高濃度の治療剤を生成させようと努力して剤形を水性混合物に蒸発（加熱による）させる試みが注射に不適な極めて粘稠な物質を生じるような量でゲル化剤が剤形中に存在する。
【００２３】
改造された剤形を鼻腔吸入する場合、ゲル化剤は鼻孔への投与時に粘膜の水分によりゲル様になることができる。ゲルが鼻孔に粘着し、乱用性物質の吸収を最少とするので、このことによって、鼻腔投与に対してこのような製剤が嫌悪性なものとなる。本発明のある実施形態においては、この剤形は、前述の嫌忌剤（例えば、苦味剤、刺激剤、および／またはゲル化剤）のいずれかあるいはすべての組み合わせ物を含み、乱用者が剤形を改造し、その後で改造された剤形を吸入、注射あるいは嚥下する気を起こさせない。
【００２４】
特に考慮される実施形態は、苦味剤；ゲル化剤；刺激剤；苦味剤とゲル化剤；苦味剤と刺激剤；ゲル化剤と刺激剤；および苦味剤とゲル化剤と刺激剤を包含する。
【００２５】
ある好ましい実施形態においては、この剤形は、ヒトの患者に経口投与した場合に少なくとも約１２時間、あるいは少なくとも約２４時間有効な痛みの除去をもたらすように、１つ以上の上述の嫌忌剤と共に治療的に有効な量のオピオイド鎮痛薬を含む制御放出性経口用剤形である。
【００２６】
本発明のある実施形態においては、この剤形中に存在する嫌忌剤は、指示の通り剤形を原型のまま投与すると実質的に非放出性の形態（すなわち、「封鎖されている」）で存在する。好ましくは、嫌忌剤は、実質的に非放出性の形で剤形中に存在するために、剤形を原型のまま経口投与すると胃腸管中に実質的に放出されない。
【００２７】
他の実施形態においては、嫌忌剤は、上記に開示したように「封鎖」されていなくともよく、原型のままの剤形から嫌忌剤は放出されないか、あるいは最少で放出されるが、過度の刺激などの望まれない効果を引き起こす胃腸管の特定の区域、例えば胃では嫌忌剤を放出しないように、改変された放出性または徐放性を有してもよい。嫌忌剤を腸管キャリアーと組み合わせて、放出を遅延させるか、あるいはキャリアーと組み合わせて、嫌忌剤の徐放性をもたらすことができる。しかしながら、本発明においては原型のままの剤形を指示通り経口投与時に嫌忌剤のすべてを即時放出したとしても、嫌忌剤は好ましくはいかなる顕著な副作用（例えば、胃腸の副作用）も有さないと考えられる。
【００２８】
嫌忌剤は、また、いかなる組み合わせであれ放出性の形および非放出性の形で剤形中に存在可能である。例えば、剤形は、苦味剤、刺激剤、ゲルまたはこれらの組み合わせ物を放出性の形および非放出性の形態で有することができ、引用により全体がこの明細書に組み込まれている、「Pharmaceutical Formulations Containing Opioid Agonist, Releasable Antagonist,and Sequestered Antagonist」と題する２００２年８月６日出願の米国特許出願に開示されている通りである。
【００２９】
用語「嫌忌剤」は、本発明の目的には、苦味剤、刺激剤、ゲル化剤、またはこれらの組み合わせ物を意味すると定義される。
【００３０】
用語「改造された剤形」は、本発明の目的には、剤形の物理的性質を変える、機械的、熱的、および／または化学的な手段により剤形を細工して、例えば徐放性形の場合には即時放出するようにオピオイドアゴニストを遊離させるか、あるいは代替の経路、例えば非経口による投与など不適切な使用にオピオイドアゴニストを使用可能としたことを意味すると定義される。改造は、例えば破砕、せん断、磨り潰し、噛み砕き、溶剤中への溶解、加熱（例えば、約４５℃以上）、またはこれらの任意の組み合わせの手段によることができる。
【００３１】
本発明の目的のための用語「実質的に非放出性の形」は、オピオイドアゴニストと少なくとも１つの嫌忌剤を含有する原型のまま（すなわち、非改造）の剤形を経口投与した後１時間で放出されないか、あるいは実質的に放出されない嫌忌剤を指す。引用により全体がこの明細書に組み込まれている、オピオイドアンタゴニストを実質的に非放出性の形で含む剤形を記述している、「Ｔａｍｐｅｒ Ｒｅｓｉｓｔａｎｔ Ｏｒａｌ Ｏｐｉｏｉｄ Ａｇｏｎｉｓｔ Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ」と題する、２００１年２月８日出願の米国特許出願シリアル番号０９／７８１，０８１の教示により実質的に非放出性の形の嫌忌剤を製造してもよい。本発明の目的には、ＵＳＰタイプＩＩ（カイ型）装置を３７℃７５ｒｐｍで使用して剤形を９００ｍｌの模擬胃液中に溶解することにより、原型のままの剤形を経口投与した後放出される量を１時間でインビトロで測定してもよい。このような剤形は、放出されないかあるいは実質的に放出されない薬剤に依存して、「封鎖された嫌忌剤」を含むとも呼ばれる。本発明のある好ましい実施形態においては、嫌忌剤の実質的に非放出性の形は、遅延された結腸移行に対応するのに使用される下剤（例えば、鉱油）に抵抗性があり、そして無酸症状態に抵抗性がある。好ましくは、嫌忌剤は、経口投与後４、８、１２および／または２４時間で放出されないか、あるいは実質的に放出されない。
【００３２】
語句「鎮痛有効性」は、本発明の目的には、ヒトの患者により測定して副作用が許容レベルであるのと共に痛みが満足できる低減または消滅を示すことと定義される。
【００３３】
用語「徐放性」は、本発明の目的には、即時放出性の製品と比較して長期間、例えば約１２〜約２４時間にわたって血液（例えば、血漿）濃度（レベル）が治療に有効であるが、毒性レベル以下の範囲に維持される速度で経口用剤形からオピオイド鎮痛薬を放出することとして定義される。好ましくは、徐放性は１日２回あるいは１日１回の製剤の提供で充分である。
【００３４】
用語「嫌忌剤の粒子」は、この明細書で使用されるように、嫌忌剤を含む顆粒、球、ビーズまたはペレットを指す。ある好ましい実施形態においては、この嫌忌剤粒子は直径で約０．２〜約２ｍｍ、更に好ましくは直径で約０．５〜約２ｍｍである。
【００３５】
用語「非経口」は、この明細書で使用されるように、皮下注射、静脈注射、筋肉注射、胸骨内注射、点滴法、または当分野で既知の注射の他の方法を包含する。
【００３６】
用語「吸入」は、この明細書で使用されるように、粘膜経由、気管支経由、および鼻腔経由の乱用を包含する。
【００３７】
用語「苦味剤」は、この明細書で使用されるように、本発明の改造された剤形を投与する乱用者に苦い味、苦い風味などを付与するのに使用される化合物を包含する。
【００３８】
用語「刺激剤」は、この明細書で使用されるように、本発明の改造された剤形を投与する乱用者に刺激感あるいは焦熱感を付与するのに使用される化合物を包含する。
【００３９】
用語「ゲル化剤」は、この明細書で使用されるように、水分または液体の添加時に改造された剤形にゲル様あるいは増粘した品質を付与するのに使用される化合物または組成物を包含する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４０】
本発明の嫌忌剤は、価値のある鎮痛性をもたらすが、乱用を受け易いオピオイド鎮痛薬を含む経口用剤形と好ましくは共用するためのものである。このことは、各用量単位においてある期間にわたって放出が意図される大用量のオピオイド鎮痛薬を有する制御放出性オピオイド鎮痛薬製品について特に言えることである。薬剤乱用者は、剤形の全含量が注射、吸入、および／または経口の消費による即時吸収に使用可能となるように、通常、制御放出性製品を入手し、そして製品を破砕、せん断、磨り潰し、噛み砕き、溶解および／または加熱、抽出または他の方法で損傷する。
【００４１】
ある実施形態においては、本発明は、オピオイド鎮痛薬と共に少なくとも１つの嫌忌剤を剤形中に包含することにより、オピオイド鎮痛薬の乱用を防止あるいは抑止する方法を含む。
【００４２】
ある代替の実施形態においては、本発明は、乱用の対象であるオピオイド鎮痛薬以外の薬剤を含む剤形中にこの明細書中で述べる少なくとも１つの嫌忌剤を包含することにより、乱用の対象でもあるオピオイド鎮痛薬以外の薬剤の乱用を防止あるいは抑止する方法を含む。
【００４３】
この剤形が苦味剤を含む嫌忌剤を包含する本発明のある実施形態においては、例であり限定ではないが、天然、人工および合成のフレーバーオイルと風味付け芳香剤および／または油、オレオレジンおよび植物、葉、花、果実など由来の抽出物、およびこれらの組み合わせ物を包含する種々の苦味剤を使用することができる。非限定的な代表的なフレーバーオイルは、スペアミント油、ペッパーミント油、ユーカリ油、ナツメグ油、オールスパイス、メース、ビターアーモンド油、メントールなどを包含する。有用な苦味剤を人工、天然および合成の果実フレーバー、例えばレモン、オレンジ、ライム、グレープフルーツ、および果実エッセンスなどを包含する柑橘類油とすることができる。更なる苦味剤は、スクロース誘導体（例えば、スクロースオクタアセテート）、クロロスクロース誘導体、キニンサルフェートなどを包含する。本発明での使用に好ましい苦味剤は、商品名Ｂｉｔｒｅｘ（商標）（Ｍａｃｆａｒｌａｎ Ｓｍｉｔｈ Ｌｉｍｉｔｅｄ，Ｅｄｉｎｂｕｒｇｈ，ＵＫ）で販売されている無水デナトニウムベンゾエートＮＦである。
【００４４】
苦味剤を製剤中に包含することによって、改造された剤形の摂取は吸入または経口投与時に苦味を生じ、ある実施形態においては、改造された剤形からハイな気分を得る楽しみを損なうか、あるいは妨げ、好ましくはこの剤形の乱用を防止する。
【００４５】
剤形の約５０重量％未満の、好ましくは約１０重量％未満の、最も好ましくは約５重量％未満の量で、そして最も好ましくは使用される特定の苦味剤に依って剤形の約０．１〜１．０重量パーセントの範囲の量で苦味剤を製剤に添加してもよい。苦味剤を包含する剤形は、改造された剤形に不快な味または風味を付与することにより、改造された剤形の不適切な使用の気持ちを好ましくは起こさせない。
【００４６】
剤形が刺激剤を含む嫌忌剤を包含する本発明のある実施形態においては、例であり限定ではないが、カプサイシン、カプサイシンと類似の性質を持ったカプサイシン類似物などを包含する種々の刺激剤を使用することができる。一部のカプサイシン類似物あるいは誘導体は、例であり限定ではないが、レジニフェラトキシン(resiniferatoxin)、チンヤトキシン(tinyatoxin)、ヘプタノイルイソブチルアミド、ヘプタノイルグアイアシルアミド(heptanoyl guaiacylamide)、他のイソブチルアミドまたはグアイアシルアミド、ジヒドロカプサイシン、ホモバニリルオクチルエステル、ノナノイルバニリルアミド、またはバニロイドとして知られる類の他の化合物を包含する。レジニフェラトキシンは、例えば１９９４年３月１日公告の米国特許第５，２９０，８１６号（Ｂｌｕｍｂｅｒｇ）に記述されている。１９８９年３月１４日公告の米国特許第４，８１２，４４６号（Ｂｒａｎｄ）は、カプサイシン類似物とその製造方法を記述している。更に、１９８４年１月３日公告の米国特許第４，４２４，２０５号（ＬａＨａｎｎら）は、カプサイシン様類似物の表記辛味として１９５４年に刊行されたＮｅｗｍａｎ、「Natural and Synthetic Pepper-Flavored Substances」を引用している。Tonら、British Journal of Pharmacology,10,pp.175-182(1955)は、カプサイシンとその類似物の薬理学的作用を議論している。
【００４７】
刺激剤（例えば、カプサイシン）を剤形中に包含することによって、剤形を改造すると、カプサイシンは、乱用者に焦熱的な、あるいは不快な品質を与えて、改造された剤形の吸入、注射、または経口投与の気持ちを好ましくは起こさせず、好ましくはこの剤形の乱用を防止する。好適なカプサイシン組成物は、カプサイシン（トランス−８−メチル−Ｎ−バニリル−６−ノナアミド）またはこれらの類似物を剤形の約０．００１２５重量％と５０重量％の間の、好ましくは約１と約７．５重量％の間の、そして最も好ましくは約１と約５重量％の間の濃度で包含する。
【００４８】
この剤形がゲル化剤を含む嫌忌剤を包含する本発明のある実施形態においては、例であって限定ではないが、糖または糖由来のアルコール、例えばマンニトール、ソルビトールなど、デン粉およびデン粉誘導体、セルロース誘導体、例えば微結晶性セルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、およびヒドロキシプロピルメチルセルロース、アタパルガイト、ベントナイト、デキストリン、アルギネート、カラギーナン、トラガカントガム、アラビアゴム、グアールガム、キサンタンガム、ペクチン、ゼラチン、カオリン、レシチン、マグネシウムアルミニウムシリケート、カルボマーおよびカルボポル、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシド、ポリビニルアルコール、二酸化ケイ素、界面活性剤、混合界面活性剤／湿潤剤系、乳化剤、他のポリマー材料、およびこれらの混合物を含む種々のゲル化剤を使用することができる。ある好ましい実施形態においては、このゲル化剤はキサンタンガムである。他の好ましい実施形態においては、本発明のゲル化剤はペクチンである。本発明に有用なペクチンまたはペクチン系物質は、精製あるいは単離したペクテートのみならず、必要な場合には例えばアルカリまたは酵素によりエステル化または脱エステル化にかけられた粗製の天然ペクチン源、例えばリンゴ、柑橘類または甜菜残渣も包含する。好ましくは、本発明で使用されるペクチンは、柑橘類果実、例えばライム、レモン、グレープフルーツ、およびオレンジから誘導される。
【００４９】
ゲル化剤を剤形中に包含することによって、剤形を改造すると、ゲル化剤は好ましくは改造された剤形にゲル様品質を付与し、粘膜と接触するゲル様の稠度によって改造された剤形から迅速なハイな気分を得る楽しみを損なうか、あるいは妨げ、そしてある実施形態においては例えば鼻腔中で吸収を最少にすることにより好ましくはこの剤形の乱用を防止する。重量でオピオイドアゴニストの約１：４０〜約４０：１の、好ましくは約１：１〜約３０：１の、そして更に好ましくは約２：１〜約１０：１のオピオイドアゴニストに対するゲル化剤の比でゲル化剤をこの製剤に添加してもよい。ある代替の実施形態においては、ゲル化剤は、重量でオピオイドアゴニストの約１：１５〜約１５：１の、好ましくは約１：８〜約８：１の、そして更に好ましくは約１：３〜約３：１のオピオイドアゴニストに対するゲル化剤の比で存在してもよい。
【００５０】
ある他の実施形態においては、剤形を改造し、水性液体（約０．５〜約１０ｍｌ，好ましくは１〜約５ｍｌ）に溶解した後この剤形は粘稠なゲルを形成し、これにより生成する混合物が少なくとも約１０ｃＰの粘度を生じるようにさせる。最も好ましくは、生成する混合物は少なくとも約６０ｃＰの粘度を有する。
【００５１】
ある他の実施形態においては、剤形を改造し、水性液体（約０．５〜約１０ｍｌ、好ましくは１〜約５ｍｌ）に溶解し、次に加熱（例えば約４５℃以上）した後この剤形は粘稠なゲルを形成し、これにより生成する混合物が少なくとも約１０ｃＰの粘度を生じるようにさせる。最も好ましくは、生成する混合物は少なくとも約６０ｃＰの粘度を有する。
【００５２】
ある実施形態においては、この剤形は１つ以上の前述の嫌忌剤を包含してもよい。安全の理由により、本発明の製剤中の苦味剤、刺激剤、またはゲル化剤の量はヒトに対して毒性であってはならない。
【００５３】
ある実施形態においては、この剤形中に包含される嫌忌剤は実質的に非放出性の形態になっていてもよい。嫌忌剤が実質的に非放出性の形である場合には、嫌忌剤の実質的に非放出性の形は、１つ以上の薬学的に許容し得る疎水性材料により配合された嫌忌剤を含み、改造せずに意図したように経口投与した時嫌忌剤は胃腸管中での移動時に放出されないか、あるいは実質的に放出されない。
【００５４】
本発明のある実施形態においては、嫌忌剤の実質的に非放出性の形は、機械的、熱的および／または化学的な改造、例えば経口用剤形の破砕、せん断、磨り潰し、噛み砕き、および／または加熱（例えば約４５℃以上の）と組み合わせでの溶剤中での溶解による改造を受け易い。剤形を改造すると、嫌忌剤の実質的に非放出性の形の完全性は低下し、そして嫌忌剤は放出に供される。ある実施形態においては、剤形を噛み砕くか、破砕するかあるいは溶剤中に溶解、加熱した場合には、嫌忌剤の放出は、改造された剤形の投与を経口、鼻腔内、非経口および／または舌下的に妨げ、抑止あるいは防止する。
【００５５】
本発明で有用なオピオイドアゴニストは、限定ではないが、アルフェンタニル、アリルプロジン、アルファプロジン、アニレリジン、ベンジルモルヒネ、ベジトラミド、ブプレノルフィン、ブトルファノール、クロニタゼン、コデイン、デソモルヒネ、デクストロモラミド、デゾシン、ジアムプロミド、ジアモルホン、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアムブテン、ジオキサフェチルブチレート、ジピパノン、エプタゾシン、エトヘプタジン、エチルメチルチアムブテン、エチルモルヒネ、エトニタゼン、エトルフィン、ジヒドロエトルフィン、フェンタニルおよび誘導体、ヘロイン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、ヒドロキシペチジン、イソメタドン、ケトベミドン、レボルファノール、レボフェナシルモルファン、ロフェンタニル、メペリジン、メプタジゾノール、メタゾシン、メタドン、メトポン、モルヒネ、ミロフィン、ナルセイン、ニコモルヒネ、ノルレボルファノール、ノルメタドン、ナロルフィン、ナルブフェン、ノルモルヒネ、ノルピパノン、アヘン、オキシコドン、オキシモルホン、パパベレタム、ペンタゾシン、フェナドキソン、フェノモルファン、フェナゾシン、フェノペリジン、ピミノジン、ピリトラミド、プロフェプタジン、プロメドール、プロペリジン、プロポキシフェン、スフェンタニル、チリジン、トラマドール、前出のもののいずかの混合物、前出のもののいずかの塩、などを包含する。ある実施形態においては、請求されているオピオイド組成物中のオピオイドアゴニストの量は約７５ｎｇ〜約７５０ｍｇであってもよい。
【００５６】
ある好ましい実施形態においては、このオピオイドアゴニストは、ヒドロコドン、モルヒネ、ヒドロモルホン、オキシコドン、コデイン、レボルファノール、メペリジン、メタドン、オキシモルホン、ブプレノルフィン、フェンタニルとこれらの誘導体、ジピパノン、ヘロイン、トラマドール、エトルフィン、ジヒドロエトルフィン、ブトルファノール、レボルファノール、またはこれらの塩、またはこれらの混合物からなる群から選択される。ある好ましい実施形態においては、このオピオイドアゴニストはオキシコドンまたはヒドロコドンである。
【００５７】
オピオイド鎮痛薬がヒドロコドンを含む実施形態においては、剤形は、約２ｍｇ〜約５０ｍｇのヒドロコドンビタートレートの鎮痛薬用量を含んでもよい。オピオイド鎮痛薬がヒドロモルホンを含む実施形態においては、剤形は、約２ｍｇ〜約６４ｍｇのヒドロモルホンヒドロクロリドを含んでもよい。オピオイド鎮痛薬がモルヒネを含む実施形態においては、剤形は、重量で約２．５ｍｇ〜約８００ｍｇモルヒネサルフェートを含んでもよい。オピオイド鎮痛薬がオキシコドンを含む実施形態においては、剤形は、約２．５ｍｇ〜約３２０ｍｇオキシコドンヒドロクロリドを含んでもよい。この剤形は１つ以上のオピオイド鎮痛薬を含有して、治療効果をもたらしてもよい。別法としては、この剤形はモル当量の本発明で有用なオピオイドの他の塩を含有してもよい。
【００５８】
ヒドロコドンは、多中枢神経系および胃腸管の作用を持つ半合成の麻酔性鎮痛薬と鎮咳薬である。化学的には、ヒドロコドンは、４，５−エポキシ−３−メトキシ−１７−メチルモルフィナン−６−オンであり、ジヒドロコデイノンとしても知られている。他のオピオイドのように、ヒドロコドンは習慣形成性であり、モルヒネタイプの薬剤依存性を生じることもある。過剰用量では、ヒドロコドンは、他のアヘン誘導体のように呼吸を抑制する。
【００５９】
経口用ヒドロコドンも欧州（ベルギー、ドイツ、ギリシャ、イタリー、ルクセンブルグ、ノルウェーおよびスイス）において鎮咳薬として入手できる。非経口製剤も鎮咳剤としてドイツで入手できる。鎮痛薬としての使用に対して、ヒドロコドンビタートレートは、中程度あるいは中位にひどい痛みの除去に非オピエート薬剤（すなわち、イブプロフェン、アセトアミノフェン、アスピリンなど）との固定した組み合わせとしてのみ米国で市販されている。
【００６０】
ヒドロコドンの普通の剤形はアセトアミノフェンとの組み合わせであり、米国ではＵＣＢ Ｐｈａｒｍａ，Ｉｎｃ．から例えばＬｏｒｔａｂ（登録商標）として２．５／５００ｍｇ、５／５００ｍｇ、７．５／５００ｍｇおよび１０／５００ｍｇヒドロコドン／アセトアミノフェン錠剤として市販されている。錠剤も７．５ｍｇヒドロコドンビタートレートと６５０ｍｇアセトアミノフェン；そして７．５ｍｇヒドロコドンビタートレートと７５０ｍｇアセトアミノフェンの比で入手できる。ヒドロコドンは、アスピリンと組み合わせた痛みの軽減に必要に応じて概ね４〜６時間毎に１〜２錠剤、経口用剤形として成人に与えられる。この錠剤の形は５ｍｇヒドロコドンビタートレートと３２ｍｇカフェインを含む２２４ｍｇアスピリン；または５ｍｇヒドロコドンビタートレートと５００ｍｇアスピリンである。比較的新しい製剤はヒドロコドンビタートレートとイブプロフェンを含む。米国でＫｎｏｌｌ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓから市販されているＶｉｃｏｐｒｏｆｅｎ（登録商標）は、７．５ｍｇのヒドロコドンビタートレートと２００ｍｇのイブプロフェンを含有する錠剤である。本発明は、明細書で述べるような１つ以上の嫌忌剤を含むすべてのこのような製剤を包含すると考えられる。
【００６１】
オキシコドンは、化学的には４，５−エポキシ−１４−ヒドロキシ−３−メトキシ−１７−メチルモルフィナン−６−オンとして知られているが、主要な治療作用が鎮痛であるオピオイドアゴニストである。オキシコドンの他の治療効果は、抗不安、陶酔および弛緩感を包含する。この鎮痛作用の精確な機構は判っていないが、オピオイド様活性を持つ内因性の化合物に対する特異的なＣＮＳオピオイド受容体が脳と脊髄において同定されていて、この薬剤の鎮痛効果において役割を演じる。
【００６２】
オキシコドンは、１０ｍｇ、２０ｍｇ、４０ｍｇあるいは８０ｍｇのオキシコドンヒドロクロリドを含有する経口投与用の制御放出性の錠剤として例えば、Ｐｕｒｄｕｅ Ｐｈａｒｍａ Ｌ．Ｐ．からオキシコンチン（登録商標）として、また５ｍｇのオキシコドンヒドロクロリドを含有する即時放出性カプセルとしてまたＰｕｒｄｕｅ Ｐｈａｒｍａ．Ｌ．Ｐ．からＯｘｙＩＲ（商標）として米国で市販されている。本発明は明細書で述べるような１つ以上の嫌忌剤を含むすべてのこのような製剤を包含すると考えられる。
【００６３】
加えて、乱用を受け易いオピオイド鎮痛薬以外の薬剤をオピオイド鎮痛薬の代わりに本発明により剤形中で使用してもよい。ある薬剤は、例えばそして限定でなく、トランキライザー、ＣＮＳ抑制剤、ＣＮＳ刺激剤、鎮静催眠薬などを包含する。特に、バルビツレート、例えばフェノバルビタール、セコバルビタール、ペントバルビタール、ブタバルビタール、タルブタール、アプロバルビタール、メフォバルビタール、ブタルビタール、薬学的に許容し得るこれらの塩など；ベンゾジアゼピン、例えばジアゼパム、クロルジアゼポキシド、アルプラゾラム、トリアゾラム、エスタゾラム、クロナゼパム、フルニトラゼパム、薬学的に許容し得るこれらの塩など；刺激剤、例えばガンマ−ヒドロキシブチレート、デクストロアンフェタミン、メチルフェニデート、シブトラミン、メチレンジオキシメタンフェタミン、薬学的に許容し得るこれらの塩など；および他の薬剤、例えばマリノール、メプロバメート、カリソプロドール、薬学的に許容し得るこれらの塩など。
【００６４】
実質的に非放出性の形での嫌忌剤の作製
本発明のある実施形態においては、嫌忌剤を１つ以上の薬学的に許容し得る疎水性材料と組み合わせることにより、実質的に非放出性の形の嫌忌剤を作製してもよい。例えば、嫌忌剤の放出を実質的に妨げる疎水性材料を含むコーティングにより嫌忌剤粒子を被覆してもよい。もう一つの例は、嫌忌剤を実質的に非放出性とせしめる疎水性材料を含むマトリックス中に分散されている嫌忌剤である。ある実施形態においては、この薬学的に許容し得る疎水性材料は、エチルセルロース、セルロースアセテート、セルロースプロピオネート（低、中、あるいは高分子量）、セルロースアセテートプロピオネート、セルロースアセテートブチレート、セルロースアセテートフタレート、またはセルローストリアセテートからなる群から選択されるセルロースポリマーを含む。エチルセルロースの例は約４４〜５５％のエトキシ含量を有するものである。エチルセルロースをアルコール性溶液の形で使用してもよい。ある他の実施形態においては、この疎水性材料はポリ乳酸、ポリグリコール酸またはポリ乳酸とポリグリコール酸のコポリマーを含む。
【００６５】
ある実施形態においては、この疎水性材料は、セルロースエーテル、セルロースエステル、またはセルロースエステルエーテル、およびセルロースからなる群から選択されるセルロースポリマーを含んでもよい。このセルロースポリマーは、アンヒドログルコース単位上のゼロから３を含む置換度、Ｄ．Ｓを有する。「置換度」とは、置換基により置換されるものであって、セルロースポリマーを構成するアンヒドログルコース単位上に存在するヒドロキシル基の平均の数の意味である。代表的な材料は、限定ではないが、セルロースアシレート、セルロースジアシレート、セルローストリアシレート、セルロースアセテート、セルロースジアセテート、セルローストリアセテート、モノ、ジ、およびトリセルロースアルカニレート、モノ、ジ、およびトリセルロースアロイレート、およびモノ、ジ、およびトリセルロースアルケニレートからなる群から選択されるポリマーを包含する。例示のポリマーは、Ｄ．Ｓ．と２１％までのアセチル含量を有するセルロースアセテート；３２〜３９．８％までのアセチル含量を有するセルロースアセテート；１〜２のＤ．Ｓ．と２１〜３５％のアセチル含量を有するセルロースアセテート；２〜３のＤ．Ｓ．と３５〜４４．８％のアセチル含量を有するセルロースアセテートを包含する。
【００６６】
更に特定のセルロースポリマーは、１．８のＤ．Ｓ．、３９．２〜４５のプロピル含量および２．８〜５．４％のヒドロキシル含量を有するセルロースプロピオネート；１．８のＤ．Ｓ．、１３〜１５％のアセチル含量および３４〜３９％のブチリル含量を有するセルロースアセテートブチレート；２〜２９％のアセチル含量、１７〜５３％のブチリル含量および０．５〜４．７％ヒドロキシル含量を有するセルロースアセテートブチレート；２．９〜３のＤ．Ｓ．を有するセルローストリアシレート、例えばセルローストリアセテート、セルローストリバレレート、セルローストリラウレート、セルローストリパルミテート、セルローストリスクシネート、およびセルローストリオクタノエート；２．２〜２．６のＤ．Ｓ．を有するセルロースジアシレート、例えばセルロースジスクシネート、セルロースジパルミテート、セルロースジオクタノエート、セルロースジペンタノエート、およびセルロースのコエステル、例えばセルロースアセテートブチレート、セルロースアセテートオクタノエートブチレートおよびセルロースアセテートプロピオネートを包含する。
【００６７】
実質的に非放出性の形で嫌忌剤を作製するのに有用な更なるセルロースポリマーは、アセトアルデヒドジメチルセルロースアセテート、セルロースアセテートエチルカーバメート、セルロースアセテートメチルカーバメート、およびセルロースアセテートジメチルアミノセルロースアセテートを包含する。
【００６８】
嫌忌剤を実質的に非放出性の形で作製するのに有用なアクリルポリマーは、限定ではないが、使用されるアクリルモノマーおよびメタクリルモノマー１モル当り約０．０２〜０．０３モルのトリ（低級アルキル）アンモニウム基を含有するアクリル酸およびメタクリル酸エステル（例えば、アクリル酸低級アルキルエステルとメタクリル酸低級アルキルエステルのコポリマー）から合成されるコポリマーを含むアクリル樹脂を包含する。好適なアクリル樹脂の例は、Ｒｏｈｍ Ｐｈａｒｍａ ＧｍｂＨにより製造され、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳの商品名で販売されているポリマーである。Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＲＳ３０Ｄが好ましい。Ｅｕｄｒａｇｉｔ（商標）ＲＳは、残余成分（ＥＡとＭＭ）に対するＴＡＭのモル比が１：４０である、エチルアクリレート（ＥＡ）、メチルメタクリレート（ＭＭ）およびトリメチルアンモニウムエチルメタクリレートクロリド（ＴＡＭ）の水不溶性コポリマーである。Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳなどのアクリル樹脂を水性懸濁液の形を使用してもよい。
【００６９】
本発明のある実施形態においては、このアクリルポリマーは、アクリル酸およびメタクリル酸のコポリマー、メチルメタクリレートコポリマー、エトキシエチルメタクリレート、シアノエチルメタクリレート、ポリ（アクリル酸）、ポリ（メタクリル酸）、メタクリル酸アルキルアミドコポリマー、ポリ（メチルメタクリレート）、ポリメタクリレート、ポリ（メチルメタクリレート）コポリマー、ポリアクリルアミド、アミノアルキルメタクリレートコポリマー、ポリ（メタクリル酸アンハイドライド）、およびグリシジルメタクリレートコポリマーからなる群から選択される。
【００７０】
実質的に非放出性の形の嫌忌剤が嫌忌剤を実質的に非放出性とせしめるコーティングにより被覆された嫌忌剤粒子を含み、そしてセルロースポリマーまたはアクリルポリマーがコーティング組成物の製造に使用される場合には、好適な可塑剤、例えば、アセチルトリエチルシトレートおよび／またはアセチルトリブチルシトレートもこのポリマーと混和してもよい。このコーティングは、コーティング業界でよく知られている着色剤、タルク、および／またはステアリン酸マグネシムなどの添加物も含有してもよい。
【００７１】
当分野で任意の既知の好適な噴霧装置を用いて粒子上にこのコーティング組成物を噴霧することにより、これを嫌忌剤粒子上に塗布してもよい。例えば、Ｗｕｓｔｅｒ流動床システムを使用してもよく、下方から注入される空気ジェットが被覆された材料を流動化し、そして不溶ポリマーコーティングを噴霧しながら、乾燥を行う。このコーティングの厚さは、使用対象の特定のコーティング組成物の特性に依存する。しかしながら、本発明の特定の剤形に必要とされる特定のコーティングのルーチン実験により最適厚さを求めることは当業者の能力の内である。
【００７２】
実質的に非放出性の形で嫌忌剤を作製するのに有用な薬学的に許容し得る疎水性材料は、ポリ（乳酸／グリコール酸）（「ＰＬＧＡ」）、ポリラクチド、ポリグリコリド、ポリアンハイドライド、ポリオルトエステル、ポリカプロラクトン、ポリホスファゼン、ポリサッカライド、タンパク質性(proteinaceous)ポリマー、ポリエステル、ポリジオキサノン、ポリグルコネート、ポリ乳酸−ポリエチレンオキシドコポリマー、ポリ（ヒドロキシブチレート）、ポリホスホエステル、またはこれらの混合物またはこれらのいずれかのブレンドを含む生物分解性ポリマーを包含する。
【００７３】
ある実施形態においては、生物分解性ポリマーは、約２，０００〜約５００，０００ダルトンの分子量を有するポリ（乳酸／グリコール酸）、乳酸とグリコール酸のコポリマーを含む。グリコール酸に対する乳酸の比は約１００：０〜約２５：７５であり、約６５：３５の比が好ましい。
【００７４】
開示が引用により全体がこの明細書に明確に組み込まれている、米国特許第４，２９３，５３９号（Ｌｕｄｗｉｇら）に記述されている方法によりポリ（乳酸／グリコール酸）を製造してもよい。簡単に述べると、Ｌｕｄｗｉｇは、容易に除去可能な重合触媒（例えば、Ｄｏｗｅｘ ＨＣＲ−Ｗ２−Ｈなどの強酸イオン交換樹脂）の存在下での乳酸とグリコール酸の縮合によりコポリマーを製造する。触媒の量は重合には決定的でないが、通常合体した乳酸とグリコール酸の全重量に対して約０．０１〜約２０重量部である。この重合反応を溶媒無しで約１００℃〜約２５０℃の温度で約４８〜約９６時間行って、好ましくは減圧下で水と副生成物の除去を容易にしてもよい。次に、有機溶剤、例えばジクロロメタンまたはアセトン中で融解反応混合物を濾過し、次に濾過して触媒を除去することにより、ポリ（乳酸／グリコール酸）を回収する。
【００７５】
実質的に非放出性の形の嫌忌剤を製造したならば、これを当分野で既知の慣用の賦型剤と一緒にオピオイドアゴニストと合体して、本発明の経口用剤形を製造してもよい。苦味剤またはカプサイシンは、封鎖された製剤中での包含の対象となる最も可能性のある嫌忌剤であると考えられる。上記のポリマーと他の成分を使用して、上記に開示したように嫌忌剤を遅放出または遅延放出するように製剤してもよい。
【００７６】
本発明のある好ましい実施形態においては、経口用剤形はカプセルまたは錠剤である。錠剤として製剤される場合には、嫌忌剤とオピオイドアゴニストを錠剤の製造に好適な１つ以上の不活性な非毒性の医薬用賦型剤と合体してもよい。このような賦型剤は、例えば、ラクトースなどの不活性希釈剤；コーンスターチなどの顆粒化および崩壊剤；デン粉などの結合剤；およびステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤を包含する。
【００７７】
本発明の経口用剤形を製剤して、その中に含有されるオピオイドアゴニストの即時放出性を得てもよい。しかしながら、本発明の他の実施形態においては、この経口用剤形はオピオイドアゴニストの徐放性をもたらす。
【００７８】
ある実施形態においては、実質的に非放出性の形の嫌忌剤をオピオイドアゴニストと所望の医薬用賦型剤と混和して、錠剤を準備し、次に錠剤を徐放性錠剤コーティングによりコーティングすることにより、オピオイドアゴニストの徐放性をもたらす経口用剤形を製造してもよい。
【００７９】
本発明のある実施形態においては、嫌忌剤の実質的に非放出性の形を嫌忌剤と錠剤に徐放性をもたらすマトリックス中で混和することにより、徐放性オピオイドアゴニスト錠剤を製造してもよい。
【００８０】
剤形
１つ以上の嫌忌剤と組み合わせたオピオイド鎮痛薬製剤を当業者に既知の任意の好適な錠剤、被覆錠剤または多粒子製剤で即時放出性製剤または制御放出性経口用製剤として製剤することができる。制御放出性剤形は、オピオイド鎮痛薬と一緒にマトリックスに組み込んだ制御放出性材料を包含してもよい。加えて、嫌忌剤をマトリックスから分離しても、あるいはマトリックスに組み込んでもよい。
【００８１】
制御放出性剤形はオピオイド鎮痛薬を含有するかあるいは包含する粒子であって、この粒子が約０．１ｍｍ〜約２．５ｍｍの、好ましくは約０．５ｍｍ〜約２ｍｍの直径を有するものを場合によっては含んでもよい。加えて、嫌忌剤をこれらの粒子に組み込むか、あるいはこれらの粒子を含有する錠剤またはカプセルに組み込んでもよい。好ましくは、使用環境中で制御された速度でオピオイド鎮痛薬を放出することを可能とする材料により粒子を膜被覆する。他の規定された性質と組み合わせて所望のインビトロ放出速度を得るように膜被覆が選ばれる。本発明の制御放出性コーティング製剤は、平滑で、美麗な強い連続膜を生成する能力があり、非毒性、不活性、および非粘着の顔料と他のコーティング添加物を支持する能力がなければならない。
【００８２】
ある実施形態においては、本発明の剤形はオピオイド鎮痛薬と嫌忌剤とを含有する通常の放出マトリックスを含む。
【００８３】
被覆ビーズ
本発明のある実施形態においては、疎水性材料を使用して、オピオイド鎮痛薬を含むノンパレイユ(nu pariel)１８／２０ビーズなどの不活性な医薬用ビーズを被覆し、そしてその後、複数の生成する固体制御放出性ビーズを、摂取され、環境液、例えば胃液または溶解媒体により接触された場合に、有効な制御放出性用量をもたらすのに充分な量でゼラチンカプセル中に入れてもよい。１つ以上の嫌忌剤をオピオイド鎮痛薬を含むビーズ上に被覆し、別々のビーズとして製造し、そして次にオピオイド鎮痛薬を含む制御放出性ビーズを包含する剤形中で合体するか、あるいは１つ以上の嫌忌剤をオピオイド鎮痛薬を含む制御放出性ビーズと剤形中で混合してもよい。オピオイド鎮痛薬と嫌忌剤とを異なるビーズとしてカプセル中で混合する好ましい実施形態においては、乱用前に嫌悪物質を避けるために乱用者がビーズを手で分けることのないようにするように、ビーズはそっくりな、あるいは類似の外観を有する。錠剤剤形においては、本発明はこの実施形態を包含しているが、好ましくは活性薬剤から分けることを更に容易とすることができる見分け可能な層として嫌忌剤を包含しない。
【００８４】
本発明の制御放出性ビーズ製剤は、例えば摂取され、胃液に、そして次に腸液に暴露されるとオピオイド鎮痛薬を緩慢に放出する。例えば、疎水性材料に可塑剤を添加する方法を変えて、疎水性材料のオーバーコーティングの量を変えること、更なる成分または賦型剤の包含により疎水性材料に対する可塑剤の量を変えること、あるいは製造方法を変えることなどにより、本発明の製剤の制御放出性プロフィールを変えることができる。例えば、遅延性コーティングの厚さを増加あるいは減少させることにより、最終製品の溶解プロフィールを改変してもよい。
【００８５】
例えば、オピオイド鎮痛薬を水中に溶解し、次にＷｕｓｔｅｒインサートを用いてこの溶液を基材、例えばノンパレイユ１８／２０ビーズ上に噴霧することにより、オピオイド鎮痛薬により被覆された球またはビーズを製造する。その後、コーティング前に１つ以上の嫌忌剤をビーズに場合によっては添加する。場合によっては、ビーズへのオピオイドの結合を助けるために、ビーズのコーティング前に更なる成分も添加する。例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなど（例えば、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標），Ｃｏｌｏｒｃｏｎ，Ｉｎｃ．から市販されている）を包含する製品をこの溶液に添加し、そしてビーズ上に塗布する前に、この溶液を混合（例えば、約１時間）する。次に、この例のビーズにおいては、この生成する被覆基材をバリアー剤により場合によってはオーバーコートして、オピオイド鎮痛薬を疎水性制御放出性コーティングから分離してもよい。好適なバリアー剤の例はヒドロキシプロピルメチルセルロースを含むものである。しかしながら、当分野で既知のいかなる膜形成体も使用してもよい。このバリアー剤は最終製品の溶解速度に影響しないことが好ましい。
【００８６】
次に、このビーズを疎水性材料の水性分散液によりオーバーコートしてもよい。疎水性材料の水性分散液は、好ましくは可塑剤、例えばトリエチルシトレートの有効量を更に含む。エチルセルロース、例えばＡｑｕａｃｏａｔ（登録商標）またはＳｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）の予め調合された水性分散液を使用してもよい。Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）を使用する場合には、可塑剤を別に添加することは必要でない。別法としては、アクリルポリマー、例えばＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）の予め調合された水性分散液を使用することができる。
【００８７】
当分野で既知の任意の好適な噴霧装置を用いて噴霧することにより、可塑化された疎水性材料をオピオイド鎮痛薬を含む基材上に塗布してもよい。好ましい方法においては、Ｗｕｒｓｔｅｒ流動床システムを使用し、下方から注入される空気ジェットがコア材料を流動化し、アクリルポリマーコーティングを噴霧しながら乾燥を行う。この被覆基材を水性溶液、例えば胃液に暴露する場合、前記オピオイド鎮痛薬の予め決められた制御放出性を得るのに充分な量の疎水性材料をオピオイド鎮痛薬の物理的特性、可塑剤などの組み込みの方法を考慮に入れて、好ましくは塗布する。疎水性材料によるコーティング後、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）などの膜形成体の更なるオーバーコートをビーズに場合によっては塗布する。このオーバーコートは、多少なりともビーズの凝集を実質的に低減させるために設けられる。
【００８８】
１つ以上の放出改変剤を添加することにより、あるいはコーティング中に１つ以上の通路を設けることにより、本発明の制御放出性製剤からのオピオイド鎮痛薬の放出を更に影響させること、すなわち所望の速度に調整することができる。水溶性材料に対する疎水性材料の比は、他の因子のなかでも必要とされる放出速度と選択される材料の溶解性特性により決定される。
【００８９】
細孔形成体として機能する放出改変剤は有機あるいは無機であってもよく、使用環境においてコーティングから溶解、抽出あるいは浸出可能である材料を包含する。この細孔形成体は１つ以上の親水性材料、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロースを含んでもよい。
【００９０】
本発明の制御放出性コーティングは、デン粉とガムなどの侵食促進剤も包含することができる。
【００９１】
本発明の制御放出性コーティングは、使用環境において微小多孔質薄層を作製するのに有用な材料、例えば、ポリマー鎖中でカーボネート基が再現する炭酸の線状ポリエステルから構成されるポリカーボネートも包含することができる。
【００９２】
放出改変剤は半透過性ポリマーも含んでもよい。
ある好ましい実施形態においては、この放出改変剤はヒドロキシプロピルメチルセルロース、ラクトース、金属ステアレート、および前出のいずれかの混合物から選択される。
【００９３】
本発明の制御放出性コーティングは、少なくとも１つの通路、オリフィスなどを含む出口手段も包含してもよい。米国特許第３，８４５，７７０号；第３，９１６，８８９号；第４，０６３，０６４号；および第４，０８８，８６４号に開示されているような方法により通路を形成してもよい。この通路は、円、三角、四角、楕円、不規則などのいかなる形状も有することができる。
【００９４】
マトリックス製剤
本発明のある実施形態においては、徐放性製剤は、この明細書で示すような制御放出性コーティングを場合によっては有するマトリックスにより得られる。本発明は、所望の範囲内のオピオイド鎮痛薬のインビトロの溶解速度を与え、そしてｐＨ依存性あるいはｐＨ非依存性の形でオピオイド鎮痛薬を放出する徐放性マトリックスを使用してもよい。
【００９５】
本発明による徐放性マトリックスに包含してもよい好適な徐放性材料の非限定的な一覧は、親水性および／または疎水性材料、例えばガム、セルロースエーテル、アクリル樹脂、タンパク質由来の材料、ワックス、シェラック、および水素化ヒマシ油および水素化植物油などの油を包含する。しかしながら、オピオイド鎮痛薬の徐放性を付与することのできる任意の薬学的に許容し得る疎水性あるいは親水性の徐放性材料を本発明により使用してもよい。好ましい徐放性ポリマーは、アルキルセルロース、例えばエチルセルロース、アクリル酸とメタクリル酸のポリマーおよびコポリマーと；セルロースエーテル、特にヒドロキシアルキルセルロース（特に、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）およびカルボキシアルキルセルロースを包含する。好ましいアクリル酸とメタクリル酸のポリマーおよびコポリマーは、メチルメタクリレート、メチルメタクリレートコポリマー、エトキシエチルメタクリレート、エチルアクリレート、トリメチルアンモニオエチルメタクリレート、シアノエチルメタクリレート、アミノアルキルメタクリレートコポリマー、ポリ（アクリル酸）、ポリ（メタクリル酸）、メタクリル酸アルキルアミンコポリマー、ポリ（メチルメタクリレート）、ポリ（メタクリル酸）（アンハイドライド）、ポリメタクリレート、ポリアクリルアミド、ポリ（メタクリル酸アンハイドライド）、およびグリシジルメタクリレートコポリマーを包含する。ある好ましい実施形態は、本発明のマトリックス中の前出の徐放性材料のいずれかの混合物を使用する。
【００９６】
このマトリックスはバインダーも包含してもよい。このような実施形態においては、バインダーは、好ましくは徐放性マトリックスからのオピオイド鎮痛薬または薬学的に許容し得るこれらの塩の徐放性に寄与する。
【００９７】
更なる疎水性バインダー材料を包含する場合には、これは好ましくは天然および合成のワックス、脂肪酸、脂肪アルコール、およびこれらの混合物から選択される。例は、蜜蝋、カルナウバワックス、ステアリン酸およびステアリルアルコールを包含する。この一覧は排他的であることを意味しない。ある好ましい実施形態においては、２つ以上の疎水性バインダー材料の組み合わせ物がマトリックス製剤中に包含される。
【００９８】
本発明により使用してもよい好ましい疎水性バインダー材料は、消化性の、長鎖（Ｃ8−Ｃ50、特にＣ12−Ｃ40）の置換あるいは非置換の炭化水素、例えば脂肪酸、脂肪アルコール、脂肪酸のグリセリルエステル、鉱物油と植物油、天然および合成のワックスおよびポリアルキレングリコールを包含する。２５°と９０℃の間の融点を有する炭化水素が好ましい。長鎖の炭化水素バインダー材料にうち、脂肪（脂肪族）アルコールがある実施形態においては好ましい。この経口用剤形は、８０重量％までの少なくとも１つの消化性の長鎖炭化水素を含有してもよい。
【００９９】
ある実施形態においては、この疎水性バインダー材料は、限定ではないが、脂肪酸エステル、脂肪酸グリセリド（モノ−、ジ−、およびトリグリセリド）、水素化脂肪、炭化水素、通常のワックス、ステアリン酸、ステアリルアルコールおよび炭化水素骨格を有する疎水性および親水性の材料を含む、天然および合成のワックス、脂肪アルコール（ラウリル、ミリスチル、ステアリル、セチルあるいは好ましくはセトステアリルアルコールなどの）、脂肪酸を含んでもよい。好適なワックスは、例えば、蜜蝋、グリコワックス、キャスターワックスおよびカルナウバワックスを包含する。本発明の目的には、ワックス様物質は室温で通常固体であり、そして約３０〜約１００℃の融点を有する任意の材料として定義される。ある好ましい実施形態においては、この剤形は、オピオイド鎮痛薬；１つ以上の嫌忌剤；および少なくとも１つの水溶性ヒドロキシアルキルセルロース、少なくとも１つのＣ12−Ｃ36、好ましくはＣ14−Ｃ22の脂肪族アルコールおよび、場合によっては少なくとも１つのポリアルキレングリコールからなる徐放性マトリックスを含む。このヒドロキシアルキルセルロースは、好ましくは、ヒドロキシ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルセルロース、例えばヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび特に、ヒドロキシエチルセルロースである。とりわけ、必要とされるオピオイド鎮痛薬放出の正確な速度により本発明の経口用剤形中の少なくとも１つのヒドロキシアルキルセルロースの量を決めてもよい。この脂肪族アルコールは、例えば、ラウリルアルコール、ミリスチルアルコールまたはステアリルアルコールであってもよい。しかしながら、本発明の経口用剤形の特に好ましい実施形態においては、少なくとも１つの脂肪族アルコールはセチルアルコールまたはセトステアリルアルコールである。上記のように、必要とされるオピオイド鎮痛薬放出の正確な速度により、本発明の経口用剤形中の脂肪族アルコールの量を決めてもよい。これは、少なくとも１つのポリアルキレングリコールが経口用剤形中に存在するか、あるいは存在しないかにも依存することもある。少なくとも１つのポリアルキレングリコールが存在しない場合には、経口用剤形は、好ましくは約２０重量％と約５０重量％の脂肪族アルコールを含有する。ポリアルキレングリコールが経口用剤形中に存在する場合には、脂肪族アルコールとポリアルキレングリコールの合体された重量は、合計剤形の約２０重量％と約５０重量％の間を好ましくは構成する。
【０１００】
一つの好ましい実施形態においては、例えば少なくとも１つの脂肪族アルコール／ポリアルキレングリコールに対する少なくとも１つのヒドロキシアルキルセルロースまたはアクリル樹脂の比が製剤からのオピオイド鎮痛薬の放出速度をかなりの程度で決定する。ある実施形態においては、１：１と１：４の間の脂肪族アルコール／ポリアルキレングリコールに対するヒドロキシルアルキルセルロースの比が好ましく、１：２とｌ：３の間の比が特に好ましい。
【０１０１】
ある実施形態においては、このポリアルキレングリコールは、例えばポリプロピレングリコールまたはポリエチレングリコールであっても、好ましい。少なくとも１つのポリアルキレングリコールの平均分子量は、好ましくは１，０００と１５，０００の間、特に１，５００と１２，０００の間である。
【０１０２】
もう一つの好適な徐放性マトリックスは、アルキルセルロース（特に、エチルセルロース）、Ｃ12〜Ｃ36脂肪族アルコールおよび場合によってはポリアルキレングリコールを含む。
【０１０３】
上記の成分に加えて、徐放性マトリックスは、好適な量の他の材料、医薬業界で慣用である、例えば希釈剤、潤滑剤、バインダー、顆粒化助剤、および滑剤も含有してもよい。
【０１０４】
本発明による固体の徐放性経口用剤形の製造を容易にするために、本発明の更なる局面においては、オピオイド鎮痛薬を徐放性マトリックス中に組み込むことを含む本発明による固体の徐放性経口用剤形の製造方法が提供される。マトリックス中への組み込みを、例えば
（ａ）上記で述べた少なくとも１つの疎水性および／または親水性材料（例えば、水溶性ヒドロキシアルキルセルロース）をオピオイド鎮痛薬と少なくとも１つの嫌忌剤と共に含む顆粒を形成し；
（ｂ）顆粒を含有する少なくとも１つの疎水性および／または親水性材料を少なくとも１つのＣ12−Ｃ36脂肪族アルコールと混合し、そして
（ｃ）場合によっては、この顆粒を圧縮し、そして賦型する
ことにより行ってもよい。
【０１０５】
医薬用製剤の業者によく知られた方法のいずれかにより顆粒を形成してもよい。例えば、一つの好ましい方法においては、ヒドロキシアルキルセルロース、オピオイド鎮痛薬および１つ以上の嫌忌剤を水により湿式顆粒化することにより、この顆粒を形成してもよい。この方法の特に好ましい実施形態においては、湿式顆粒化段階時に添加される水の量は、好ましくはオピオイド鎮痛薬の乾燥重量の１．５と５倍の間、特に１．７５と３．５倍の間である。場合によっては、オピオイド鎮痛薬および／または１つ以上の嫌忌剤を顆粒外に添加する。
【０１０６】
徐放性マトリックスを例えば、融解顆粒化または融解押し出し法によっても製造することができる。一般に、融解顆粒化法は、通常固体の疎水性バインダー材料、例えばワックスを融解し、そして粉末化薬剤をその中に組み込むことを伴う。徐放性剤形を得るためには、疎水性徐放性材料、例えば、エチルセルロースまたは水不溶性アクリルポリマーを融解されたワックス疎水性バインダー材料中に組み込むことが必要であることもある。融解顆粒化法により製造される徐放性製剤の例は、例えば米国特許第４，８６１，５９８号に見られる。
【０１０７】
更なる疎水性バインダー材料は、前記１つ以上の水不溶性ワックス様物質よりも低疎水性である１つ以上のワックス様の熱可塑性物質と可能ならば混合された１つ以上の水不溶性ワックス様の熱可塑性物質を含んでもよい。徐放性を得るには、製剤中の個別のワックス様物質は、実質的に非分解性であり、そして初期の放出相時には胃腸管液に不溶性でなければならない。有用な水不溶性のワックス様バインダー物質は、約１：５，０００（ｗ／ｗ）以下である水溶解性のものであってもよい。
【０１０８】
本発明による好適な融解押し出し(melt-extruded)マトリックスの製造は、例えばオピオイド鎮痛薬および少なくとも１つの嫌忌剤と徐放性材料および好ましくはバインダー材料とを一緒にブレンドして、均質の混合物を得る段階を包含してもよい。次に、混合物の押し出しに充分な程度に少なくとも軟化させる十分な温度までこの均質混合物を加熱する。次に、例えば２軸の押し出し機を用いて、この生成する均質混合物を押し出して、ストランドを形成する。この押し出し物を好ましくは冷却し、当分野で既知の任意の手段によって多粒子に切断する。次に、このマトリックス多粒子を単位用量に分割する。この押し出し物は、好ましくは約０．１〜約５ｍｍの直径を有し、そしてオピオイド鎮痛薬または薬学的に許容し得るこれらの塩を少なくとも約１２時間徐放する性質をもたらす。
【０１０９】
本発明の融解押し出し製剤のオプションの製造方法は、押し出し機の中に疎水性の徐放性材料、オピオイド鎮痛薬、１つ以上の嫌忌剤、および選択のバインダー材料を直接計量供給すること；均質の混合物を加熱すること；均質の混合物を押し出して、ストランドを形成すること；均質の混合物を含有するストランドを冷却すること；ストランドを約０．１ｍｍ〜約１２ｍｍの大きさを有するマトリックス多粒子に切断すること；そして前記粒子を単位用量に分割することを包含する。本発明のこの局面においては、比較的連続の製造方法が実現される。
【０１１０】
場合によっては、１つ以上の嫌忌剤をオピオイド鎮痛薬（１つ以上の嫌忌剤無しの）を含む多粒子を包含する剤形に添加してもよい。
【０１１１】
上述のものなどの可塑剤を融解押し出しマトリックス中に包含してもよい。可塑剤は、好ましくはマトリックスの約０．１〜約３０重量％として包含される。他の医薬用賦型剤、例えば、タルク、モノあるいはポリサッカライド、潤滑剤などを本発明の徐放性マトリックス中に所望のように包含してもよい。包含される量は到達すべき好ましい特性に依存する。
【０１１２】
押し出し機の開きまたは出口ポートの直径を調整して、押し出されたストランドの厚さを変更することができる。更には、押し出し機の出口ポートは円形である必要はなく、長円形、長方形とすることができる。熱ワイヤカッター、ギロチンカッターなどを用いて、出口のストランドを粒子に縮小することができる。
【０１１３】
融解押し出しのマトリックス多粒子系を押し出し機出口オリフィスに依って、例えば顆粒、球またはペレットの形態とすることができる。本発明の目的には、用語「融解押し出しマトリックス多粒子」および「融解押し出しマトリックス多粒子系」および「融解押し出しマトリックス粒子」は、好ましくはこの明細書で述べたような疎水性徐放性材料を包含する１つ以上の活性な薬剤と１つ以上の賦型剤を含有する類似の大きさおよび／または形状の好ましくは範囲内の複数の単位を指すものとする。好ましくは、融解押し出しのマトリックス多粒子は、約０．１〜約１２ｍｍの長さの範囲であり、約０．１〜約５ｍｍの直径を有する。加えて、融解押し出しのマトリックス多粒子をこの大きさの範囲内の任意の幾何学的な形状とすることができるということを理解すべきである。ある実施形態においては、この押し出し物を所望の長さに単純に切断し、そして球状化段階を必要とせずに治療的に活性な薬剤の単位用量に分割してもよい。
【０１１４】
一つの好ましい実施形態においては、有効量の融解押し出しのマトリックス多粒子をカプセル内に包含する経口用剤形を製造する。例えば、摂取され、胃腸液により接触された場合に有効な徐放性用量をもたらすのに充分な量で、複数の融解押し出しのマトリックス多粒子をゼラチンカプセル中に入れる。
【０１１５】
別の実施形態においては、標準的な方法を用いた慣用の錠剤化装置を使用して、好適な量の多粒子押し出し物を経口用錠剤に圧縮する。錠剤（圧縮および成形された）、カプセル（硬質および軟質ゼラチン）およびピルを製造するための方法と組成物は、Remington’s Pharmaceutical Sciences、(Arthur Osol,editor)、1553-1593(1980)にも記述されている。
【０１１６】
更に別の好ましい実施形態においては、押し出し物を米国特許第４，９５７，６８１号（Ｋｌｉｍｅｓｃｈら）に述べられているように錠剤に賦型することができる。
【０１１７】
場合によっては、徐放性マトリックス多粒子系、錠剤、またはカプセルを徐放性コーティング、例えばこの明細書で述べられている徐放性コーティングにより被覆することができる。例えば所望の放出速度に依ってオーバーコートを更に大きくしてもよいが、このようなコーティングは、約２〜約２５パーセントの重量増レベルを得るのに充分な量の疎水性および／または親水性徐放性材料を好ましくは包含する。このコーティングは１つ以上の嫌忌剤を場合によっては含有することができる。このような実施形態においては、オプションの第２のオーバーコートを塗布して、本発明の剤形を原型のまま投与した場合の嫌忌剤の知覚を最少とすることができる。
【０１１８】
本発明の剤形は、オピオイド鎮痛薬；１つ以上の嫌忌剤；またはこれらの混合物を含有する融解押し出しされたマトリックス多粒子の組み合わせ物を更に包含してもよい。更には、この剤形は、迅速な治療効果のための量の即時放出性オピオイド鎮痛薬も包含することができる。この即時放出性オピオイド鎮痛薬をゼラチンカプセル内で例えば分離した多粒子として包含してもよく、例えば融解押し出しのマトリックス多粒子の表面上に被覆してもよい。
【０１１９】
例えば徐放性材料の量を変えることにより、他のマトリックス成分に対して可塑剤の量を変えることにより、更なる成分または賦型剤の包含により疎水性材料の量を変えることにより、製造の方法を変えることなどにより、本発明の融解押し出しの製剤の徐放性プロフィールを変更することができる。
【０１２０】
本発明の他の実施形態においては、オピオイド鎮痛薬；１つ以上の嫌忌剤；またはその後押し出し物に添加されるこれらの混合物を包含せずに、融解押し出しの製剤を製造する。このような製剤は、通常、押し出されたマトリックス材料と一緒にブレンドされたオピオイド鎮痛薬；１つ以上の嫌忌剤；またはこれらの混合物を有し；そして遅放性製剤を提供するためには、次にこの混合物を錠剤化する。例えば、この製剤中に包含されるオピオイド鎮痛薬；１つ以上の嫌忌剤；またはこれらの混合物が疎水性材料および／または遅延性材料の軟化に必要とされる温度に敏感である場合には、このような製剤が有利であることもある。
【０１２１】
本発明による使用に好適な通常の融解押し出しの製造システムは、可変速度および一定トルクコントロール、スタート−ストップコントロール、および計器を有する好適な押し出し機駆動モーターを包含する。加えて、この製造システムは、押し出し機の長手に沿って温度センサー、冷却手段および温度指示計を含む温度コントロールコンソールを包含する。加えて、この製造システムは、出口において開口またはダイを有するシリンダーまたはバレル内に密閉された２つの逆転かみ合いスクリューからなる２軸スクリュー押し出し機などの押し出し機を包含する。フィード材料をフィードホッパーから入れ、そしてスクリューによりバレル中を移動させ、そしてダイからストランドとして押し出し、ストランドを連続移動型ベルトなどにより移動し、冷却し、ペレタイザーまたは他の好適な装置に通して、押し出されたロープをマトリックス多粒子系とする。ペレタイザーは、ローラー、固定ナイフ、回転カッターなどからなることができる。好適な装置とシステムはＣ．Ｗ．Ｂｒａｂｅｎｄｅｒ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｉｎｃ．（Ｓｏｕｔｈ Ｈａｃｋｅｎｓａｃｋ，Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ）などの流通業者から入手できる。他の好適な装置は当業者には明白であろう。
【０１２２】
本発明の更なる局面は、押し出された製品中に包含される空気の量を制御する方法で上記に述べたような融解押し出のマトリックス多粒子を製造することに関する。押し出し物中に包含される空気の量を制御することにより、オピオイド鎮痛薬、１つ以上の嫌忌剤、またはこれらの混合物の放出速度を変更してもよい。
【０１２３】
このように、本発明の更なる局面においては、この方法の押し出し段階時に空気を実質的に排除する方法で融解押し出しの製品を製造する。例えば真空アタッチメントを有するＬｅｉｓｔｒｉｔｚ押し出し機を使用することにより、このことを行ってもよい。Ｌｅｉｓｔｒｉｔｚ押し出し機を真空下で用いて本発明により製造される押し出されたマトリックス多粒子は、異なる物理的特性を有する融解押し出しの製品を提供する。特に、例えば、ＳＥＭ（走査電子顕微鏡写真）を提供する走査電子顕微鏡を用いて拡大した場合、この押し出し物は実質的に非多孔質である。このような実質的に非多孔質の製剤は、真空無しで製造された同一の製剤に対して治療的に活性な薬剤の急速な放出をもたらすことができる。押し出し機を真空下で使用して製造されるマトリックス多粒子のＳＥＭは極めて平滑に見え、そしてこの多粒子は真空無しで製造されたこれらの多粒子よりも壊れにくい傾向がある。少なくともある製剤においては、真空下での押し出しの使用は、真空無しで製造される相当品の製剤よりもｐＨ依存性が大きい、押し出されたマトリックス多粒子の製品を提供することが観察された。
【０１２４】
別法として、Ｗｅｒｎｅｒ−Ｐｆｅｉｄｅｒｅｒ２軸押し出し機を用いて融解押し出しの製品を製造する。
【０１２５】
ある実施形態においては、球状化剤を顆粒またはマトリックス多粒子に添加し、次に球状化して、徐放性球を製造する。次に、上述のものなどの方法によって、徐放性コーティングにより球を場合によってはオーバーコートする。
【０１２６】
本発明のマトリックス多粒子製剤の製造に使用してもよい球状化剤は、業界で既知のいかなる球状化剤も包含する。セルロース誘導体が好ましく、そして微結晶性セルロースが特に好ましい。好適な微結晶性セルロースは、例えばＡｖｉｃｅｌ ＰＨ １０１（ＴｒａｄｅＭａｒｋ，ＦＭＣ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）として販売されている材料である。球状化剤は、好ましくは約１〜約９９重量％のマトリックス多粒子として包含される。
【０１２７】
ある実施形態においては、オピオイド鎮痛薬、１つ以上の嫌忌剤、および球状化剤に加えて、この球はバインダーも含有してもよい。低粘度の水溶性ポリマーなどの好適なバインダーが医薬業者によく知られている。しかしながら、水溶性のヒドロキシ低級アルキルセルロース、例えばヒドロキシプロピルセルロースが好ましい。加えて（あるいは別法として）、この球は水不溶性ポリマー、特にアクリルポリマー、アクリルコポリマー、例えばメタクリル酸−エチルアクリレートコポリマー、またはエチルセルロースを含有してもよい。
【０１２８】
ある実施形態においては、徐放性コーティングを徐放性球、顆粒、またはマトリックス多粒子に塗布する。このような実施形態においては、この徐放性コーティングは、（ａ）単独あるいは脂肪アルコールとの混和物のワックス；または（ｂ）シェラックまたはゼインなどの水不溶性材料を包含してもよい。このコーティングは疎水性の徐放性材料の水性分散液から好ましくは誘導される。
【０１２９】
ある実施形態においては、徐放性製剤を得るためには、オピオイド鎮痛薬、１つ以上の嫌忌剤、および徐放性キャリアーを含む徐放性球、顆粒、またはマトリックス多粒子を例えばアルキルセルロースまたはアクリルポリマーの充分な量の水性分散液によりオーバーコートして、約２〜約５０％、例えば約２〜約２５％の重量増レベルを得ることが必要である。例えば所望の放出速度、水性分散液中の可塑剤の包含およびこれらの包含方法に依って、オーバーコートを少なくするか、あるいは多くしてもよい。アルキルセルロースを包含するセルロース材料とポリマーは、本発明による徐放性球、顆粒、またはマトリックス多粒子を被覆するのに極めて適した徐放性材料である。当業者は、他のセルロースおよび／またはアルキルセルロースポリマーを本発明による疎水性コーティングの全部または一部として単独あるいは任意の組み合わせで容易に使用してもよいことを認識しているが、単に例として、一つの好ましいアルキルセルロースポリマーはエチルセルロースである。
【０１３０】
エチルセルロースの一つの市販の水性分散液は、Ａｑｕａｃｏａｔ（登録商標）（ＦＭＣ Ｃｏｒｐ．，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ，Ｕ．Ｓ．Ａ．）である。Ａｑｕａｃｏａｔ（登録商標）は、エチルセルロースを水非混和性有機溶剤中に溶解し、次に界面活性剤と安定剤の存在下水中で乳化することにより製造される。均質化して、サブミクロン液滴を生成した後、有機溶剤を真空下で蒸発させて、擬似ラテックスを形成する。製造段階時に擬似ラテックスに可塑剤を組み込まない。このように、コーティングして使用する前に、Ａｑｕａｃｏａｔ（登録商標）を使用前に好適な可塑剤と緊密に混合することが必要である。
【０１３１】
エチルセルロースの別の水性分散液がＳｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）（Ｃｏｌｏｒｃｏｎ，Ｉｎｃ，Ｗｅｓｔ Ｐｏｉｎｔ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ，Ｕ．Ｓ．Ａ．）として市販されている。この製品は、製造工程時に可塑剤をこの分散液に組み込むことにより製造される。ポリマー、可塑剤（ジブチルセバケート）、および安定剤（オレイン酸）のホットメルトを均質混合物として製造し、次にこれをアルカリ性溶液により希釈して、徐放性球、顆粒、またはマトリックス多粒子に直接に塗布することができる水性分散液を得る。
【０１３２】
本発明の他の好ましい実施形態においては、徐放性コーティングを含む徐放性材料は、限定ではないが、アクリル酸とメタクリル酸のコポリマー、メチルメタクリレートコポリマー、エトキシエチルメタクリレート、シアノエチルメタクリレート、ポリ（アクリル酸）、ポリ（メタクリル酸）、メタクリル酸アルキルアミドコポリマー、ポリ（メチルメタクリレート）、ポリメタクリレート、ポリ（メチルメタクリレート）コポリマー、ポリアクリルアミド、アミノアルキルメタクリレートコポリマー、ポリ（メタクリル酸アンハイドライド）、およびグリシジルメタクリレートコポリマーを含む薬学的に許容し得るアクリルポリマーである。
【０１３３】
ある好ましい実施形態においては、このアクリルポリマーは１つ以上のアンモニオメタクリレートコポリマーからできている。アンモニオメタクリレートコポリマーは当分野でよく知られていて、そして低含量の４級アンモニウム基を持つアクリル酸およびメタクリル酸のエステルの完全に重合されたコポリマーとしてＮａｔｉｏｎａｌ Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ（ＮＦ）ＸＶＩＩにおいて記述されている。所望の溶解プロフィールを得るために、異なる物理的性質、例えば中性の（メタ）アクリルエステルに対する４級アンモニウム基の異なるモル比を有する２つ以上のアンモニオメタクリレートコポリマーを組み込むことが必要である。
【０１３４】
あるメタクリル酸エステル−タイプのポリマーは、本発明により使用してもよいｐＨ依存性コーティングの製造に有用である。例えば、Ｒｏｈｍ ＧＭＢＨ ａｎｄ Ｃｏ．（Ｋｇ Ｄａｒｍｓｔａｄｔ，Ｇｅｒｍａｎｙ）からＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）として市販され、メタクリル酸コポリマーまたはポリマー形メタクリレートとしても知られているジエチルアミノエチルメタクリレートと他の中性のメタクリルエステルから合成されるコポリマーの一群が存在する。いくつかの異なるタイプのＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）が存在する。例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｅは酸性媒体中で膨潤し、溶解するメタクリル酸コポリマーの例である。Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌは約ｐＨ＜５．７で膨潤せず、そして約ｐＨ＞６で可溶であるメタクリル酸コポリマーである。Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｓは約ｐＨ＜６．５で膨潤せず、そして約ｐＨ＞７で可溶である。Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＲＬとＥｕｄｒａｇｉｔ ＲＳは水膨潤性であり、そしてこれらのポリマーにより吸収される水の量はｐＨ依存性であるが；Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＲＬおよびＲＳにより被覆された剤形はｐＨ非依存性である。
【０１３５】
ある好ましい実施形態においては、このアクリルコーティングは、それぞれＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬ３０ＤとＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳ３０Ｄの商品名でＲｏｈｍから市販されている２つのアクリル樹脂ラッカーの混合物を含む。Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬ３０ＤとＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳ３０Ｄは、低含量の４級アンモニウム基を持つアクリル酸およびメタクリル酸のエステルコポリマーであり、残存する中性（メタ）アクリルエステルに対するアンモニウム基のモル比はＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬ３０Ｄにおいては１：２０であり、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳ３０Ｄにおいては１：４０である。平均の分子量は約１５０，０００である。コード表示ＲＬ（高透過性）およびＲＳ（低透過性）はこれらの薬剤の透過性を指す。Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬ／ＲＳ混合物は水および消化液に不溶である。しかしながら、これから形成されるコーティングは水溶液と消化液中で膨潤性かつ透過性である。
【０１３６】
所望の溶解プロフィールを有する徐放性製剤を最終的に得るために、本発明のＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬ／ＲＳ分散液を任意の所望の比で一緒に混合してもよい。例えば１００％Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬ、５０％Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬと５０％Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳ、および１０％Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬ：Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）９０％ＲＳから誘導される遅延性コーティングから所望の徐放性製剤を得てもよい。勿論、当業者ならば、例えばＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌなどの他のアクリルポリマーを使用してもよいことが判る。コーティングが疎水性徐放性材料の水性分散液を含む本発明の実施形態においては、疎水性材料の水性分散液中の有効量の可塑剤の包含は徐放性コーティングの物理的性質を更に改善する。例えば、エチルセルロースは比較的高いガラス転移温度を有し、そして通常のコーティング条件下で可撓性膜を形成しないために、コーティング材料として使用する前に徐放性コーティングを含有するエチルセルロースコーティングに可塑剤を組み込むことが好ましい。一般に、コーティング溶液中に包含される可塑剤の量は、膜形成体の濃度を基準とし、例えば、最も多くは膜形成体の約１〜約５０重量パーセントである。しかしながら、特定のコーティング溶液と塗布方法について注意深い実験を行った後に始めて、可塑剤の濃度を適当に決めることができる。
【０１３７】
他の水不溶性可塑剤（アセチル化モノグリセリド、フタレートエステル、ヒマシ油などの）を使用してもよいが、エチルセルロースに好適な可塑剤の例は、水不溶性可塑剤、例えばジブチルセバケート、ジエチルフタレート、トリエチルシトレート、トリブチルシトレート、およびトリアセチンを包含する。トリエチルシトレートは本発明のエチルセルロースの水性分散液に特に好ましい可塑剤である。
【０１３８】
本発明のアクリルポリマーに対する好適な可塑剤の例は、限定ではないが、トリエチルシトレートＮＦ ＸＶＩなどのクエン酸エステル、トリブチルシトレート、ジブチルフタレート、および可能性としては１，２−プロピレングリコールを包含する。Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬ／ＲＳラッカー溶液などのアクリル膜から形成される膜の弾性を増進させるのに好適であると判明した他の可塑剤は、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ジエチルフタレート、ヒマシ油、およびトリアセチンを包含する。トリエチルシトレートは本発明のエチルセルロースの水性分散液に特に好ましい可塑剤である。
【０１３９】
ある実施形態においては、徐放性球、顆粒、またはマトリックス多粒子がオピオイドの安定な溶解をもたらす終点に達するまで、オピオイド鎮痛薬と１つ以上の嫌忌剤を含有する非被覆／被覆の徐放性球、顆粒、またはマトリックス多粒子を硬化する(cured)。硬化した直後の剤形の溶解プロフィール（曲線）と４０℃の温度と７５％の相対湿度で例えば少なくとも１ケ月の加速保存条件に暴露した後の剤形の溶解プロフィール（曲線）とを比較することにより、硬化の終点を決めてもよい。硬化された製剤は、米国特許第５，２７３，７６０号；第５，２８６，４９３号；第５，５００，２２７号；第５，５８０，５７８号；第５，６３９，４７６号；第５，６８１，５８５号；および第６，０２４，９８２号に詳細に記述されている。本発明により使用してもよい徐放性製剤とコーティングの他の例は、米国特許第５，３２４，３５１号；第５，３５６，４６７号；および第５，４７２，７１２号に記述されているものを包含する。
【０１４０】
上記の成分に加えて、球、顆粒、またはマトリックス多粒子は、好適な量の他の材料、医薬業界で慣用である例えば希釈剤、潤滑剤、バインダー、顆粒化助剤、および滑剤を所望ならば製剤の約５０重量％までの量で含有してもよい。これらの更なる追加の材料の量は所望の製剤に所望の効果をもたらすのに充分なものである。
【０１４１】
経口用剤形の製剤に使用してもよい薬学的に許容し得るキャリアーおよび賦型剤の特定の例は、引用によりこの明細書に組み込まれている、「Handbook of Pharamaceutical Excipients」,American Pharmaceutical Association (1986)に記述されている。
【０１４２】
徐放性コーティングへの少量のタルクの添加は水性分散液が加工時に粘着する傾向を低減させ、そして研磨剤として作用することが更に判明した。
【０１４３】
浸透性剤形
本発明による徐放性剤形を浸透性製剤としても製造してもよい。浸透性剤形は、薬剤層（オピオイド鎮痛薬と場合によっては１つ以上の嫌忌剤を含有する）と送達層またはプッシュ（ｐｕｓｈ）層（１つ以上の嫌忌剤を含有してもよい）を含む二層コアであって、この二層コアが半透性壁により囲まれ、場合によってはその中に配設された少なくとも１つの通路を有するものを好ましくは包含してもよい。
【０１４４】
表現「通路」は、本発明の目的に使用されるように、オピオイド鎮痛薬を送出、拡散あるいは泳動させることができる開口、オリフィス、内腔、孔、多孔質要素をファイバー、毛細管、多孔質オーバーレイ、多孔質インサート、微小多孔質構成部材、または多孔質組成物中に包含する。通路は、侵食あるいは使用の液環境中で壁から浸出されて、少なくとも１つの通路を生じる化合物も包含することができる。通路を形成するための代表的な化合物は、壁中の侵食性のポリ（グリコール）酸、またはポリ（乳）酸；ゼラチン質フィラメント；水除去性ポリ（ビニルアルコール）；浸出性化合物、例えば液除去性孔形成性のポリサッカライド、酸、塩、または酸化物を包含する。化合物、例えばソルビトール、スクロース、ラクトース、マルトース、またはフルクトースを壁から浸出させて、徐放性寸法の孔通路を形成することにより、通路を形成することができる。通路は、剤形からのオピオイド鎮痛薬の持続計量型放出を助けるために任意の形状、例えば円、三角、四角および楕円の形状を有することができる。剤形の１つ以上の表面上に間隔を置いた関係の１つ以上の通路を持つ剤形を製造することができる。通路と通路を形成するための装置は、米国特許第３，８４５，７７０号；第３，９１６，８９９号；第４，０６３，０６４号および第４，０８８，８６４号に記述されている。徐放性速度の放出孔を設けるために水性浸出により形成される放出孔として寸法を決め、賦型し、そして適合させた徐放性寸法を含む通路が米国特許第４，２００，０９８号および４，２８５，９８７号に記述されている。
【０１４５】
ある実施形態においては、二層コアは、オピオイド鎮痛薬を含む薬剤層と場合によっては１つ以上の嫌忌剤とを含有する置換層またはプッシュ層を含む。プッシュ層中に包含する代わりに、あるいはそれに加えて、１つ以上の嫌忌剤を薬剤層中に場合によっては包含してもよい。ある実施形態においては、薬剤層は少なくとも１つのポリマーヒドロゲルも包含してもよい。ポリマーヒドロゲルは約５００と約６，０００，０００の間の平均分子量を有してもよい。ポリマーヒドロゲルの例は、限定ではないが、式（Ｃ6Ｈ12Ｏ5）n・Ｈ2Ｏ（ここで、ｎは３〜７，５００である）を含むマルトデキストリンポリマーを包含し、そしてこのマルトデキストリンポリマーは、例えば５０，０００〜７５０，０００重量平均分子量を有するポリ（エチレンオキシド）とポリ（プロピレンオキシド）により表され、特に１００，０００、２００，０００、３００，０００あるいは４００，０００の重量平均分子量の少なくとも１つのポリ（エチレンオキシド）により表される５００〜１，２５０，０００の数平均分子量のポリ（アルキレンオキシド）；１０，０００〜１７５，０００の重量平均分子量のアルカリカルボキシアルキルセルロース（ここで、アルカリはナトリウムまたはカリウムであり、アルキルはメチル、エチル、プロピル、またはブチルである）；および１０，０００〜５００，０００の数平均分子量のメタクリル酸およびエタクリル酸を含むエチレン−アクリル酸のコポリマーを含む。
【０１４６】
本発明のある実施形態においては、送達層またはプッシュ層は浸透性ポリマーを含む。浸透性ポリマーの例は、限定ではないが、ポリアルキレンオキシドおよびカルボキシアルキルセルロースからなる群から選択される構成員を包含する。このポリアルキレンオキシドは１，０００，０００〜１０，０００，０００の重量平均分子量を有する。このポリアルキレンオキシドは、１，０００，０００の平均分子量を有するポリエチレンオキシド、５，０００，０００の平均分子量からなるポリエチレンオキシド、７，０００，０００の平均分子量からなるポリエチレンオキシド、１，０００，０００の平均分子量を有する架橋ポリメチレンオキシド、および１，２００，０００の平均分子量のポリプロピレンオキシドを含む、ポリメチレンオキシド、ポリエチレンオキシド、ポリプロピレンオキシドからなる群から選択される構成員であってもよい。典型的な浸透性ポリマーのカルボキシアルキルセルロースは、アルカリカルボキシアルキルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、カリウムカルボキシメチルセルロース、ナトリウムカルボキシエチルセルロース、リチウムカルボキシメチルセルロース、ナトリウムカルボキシエチルセルロース、カルボキシアルキルヒドロキシアルキルセルロース、カルボキシメチルヒドロキシエチルセルロース、カルボキシエチルヒドロキシエチルセルロースおよびカルボキシメチルヒドロキシプロピルセルロースからなる群から選択される構成員を含む。置換層に使用される浸透性ポリマーは、半透性壁を横切る浸透圧勾配を呈する。浸透性ポリマーは、剤形の中に液を吸収し、それにより浸透性ヒドロゲル（浸透性ゲルとしても知られる）として膨潤および膨張し、それにより薬剤層の内容物を浸透性剤形から押し出す。
【０１４７】
プッシュ層は、浸透性剤および浸透性的に有効な溶質としても知られる１つ以上の浸透性的に有効な化合物も包含してもよい。これらは例えば胃腸管から剤形の中に環境の液を吸収し、置換層の送達速度に寄与する。浸透性的に活性な化合物の例は、浸透性塩と浸透性炭水化物からなる群から選択される構成員を含む。特定の浸透性剤の例は、限定ではないが塩化ナトリウム、塩化カリウム、硫酸マグネシウム、リン酸リチウム、塩化リチウム、リン酸ナトリウム、硫酸カリウム、硫酸ナトリウム、リン酸カリウム、グルコース、フルクトースおよびマルトースを包含する。
【０１４８】
プッシュ層は、９，０００〜４５０，０００数平均分子量を有するヒドロキシプロピルアルキルセルロースを場合によっては包含する。ヒドロキシプロピルアルキルセルロースは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルイソプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルブチルセルロース、およびヒドロキシプロピルペンチルセルロースからなる群から選択される構成員により代表される。
【０１４９】
プッシュ層は成分の酸化を防止するために酸化防止剤を場合によっては含んでもよい。酸化防止剤のいくつかの例は、限定ではないが、アスコルビン酸、アスコルビルパルミテート、ブチル化ヒドロキシアニソール、２および３ターシャリー−ブチル−４−ヒドロキシアニソールの混合物、ブチル化ヒドロキシトルエン、ナトリウムイソアスコルベート、ジヒドログアレチン酸（ｄｉｈｙｄｒｏｇｕａｒｅｔｉｃ ａｃｉｄ）、カリウムソルベート、ナトリウムビサルフェート、ナトリウムメタビサルフェート、ソルビン酸、カリウムアスコルベート、ビタミンＥ、４−クロロ−２，６−ジターシャリーブチルフェノール、アルファトコフェロール、およびプロピルガレートからなる群から選択される構成員を包含する。
【０１５０】
ある代替の実施形態においては、この剤形は、オピオイド鎮痛薬、１つ以上の嫌忌剤、薬学的に許容し得るポリマー（例えば、ポリエチレンオキシド）、場合によっては崩壊剤（例えば、ポリビニルピロリドン）、場合によっては吸収増進剤（例えば、脂肪酸、界面活性剤、キレート化剤、胆汁など）を含む実質的に均質なコアを含む。実質的に均質なコアは、オピオイド鎮痛薬、および１つ以上の嫌忌剤の放出のための通路（上記に定義したような）を有する半透性壁により囲まれている。
【０１５１】
ある実施形態においては、半透性壁は、セルロースエステルポリマー、セルロースエーテルポリマーおよびセルロースエステル−エーテルポリマーからなる群から選択される構成員を含む。代表的な壁ポリマーは、セルロースアシレート、セルロースジアシレート、セルローストリアシレート、セルロースアセテート、セルロースジアセテート、セルローストリアセテート、モノ−、ジ−およびトリセルロースアルケニレート、およびモノ−、ジ−およびトリセルロースアルキニレートからなる群から選択される構成員を含む。本発明に使用されるポリ（セルロース）は２０，０００〜７，５００，０００の数平均分子量を含む。
【０１５２】
本発明の目的の更なる半透性ポリマーは、アセトアルデヒドジメチルセルロースアセテート、セルロースアセテートエチルカーバメート、セルロースアセテートメチルカーバメート、セルロースジアセテート、プロピルカーバメート、セルロースアセテートジエチルアミノアセテート；半透性ポリアミド；半透性ポリウレタン；半透性スルホン化ポリスチレン；米国特許第３，１７３，８７６号；第３，２７６，５８６号；第３，５４１，００５号；第３，５４１，００６号および第３，５４６，８７６号に開示されているようなポリアニオンとポリカチオンの共沈澱により形成される半透性架橋ポリマー；ＬｏｅｂとＳｏｕｒｉｒａｊａｎにより米国特許第３，１３３，１３２号に開示されているような半透性ポリマー；半透性架橋ポリスチレン；半透性架橋ポリ（ナトリウムスチレンスルホネート）；半透性架橋ポリ（ビニルベンジルトリメチルアンモニウムクロリド）；および半透性壁を横切る静水圧あるいは浸透圧差の気圧当りで表される２．５×１０-8〜２．５×１０-2（ｃｍ2／時・気圧）の液透過性を有する半透性ポリマーを含む。本発明で有用な他のポリマーは、米国特許第３，８４５，７７０号；第３，９１６，８９９号および第４，１６０，０２０号；およびHandbook of Common Polymers,Scott,J.R.and W.J.Roff,1971,CRC Press,Cleveland,Ohioにおいて当分野で既知である。
【０１５３】
ある実施形態においては、好ましくは半透性壁は非毒性、不活性であり、そして薬剤の施薬寿命の間物理的および化学的完全性を維持する。ある実施形態においては、この剤形はバインダーを含む。バインダーの例は、限定ではないが、ビニルアセテート、ビニルアルコール、ビニルクロリド、ビニルフルオリド、ビニルブチレート、ビニルラウリエート、およびビニルステアレートからなる群から選択される構成員と共にポリ−ｎ−ビニルアミド、ポリ−ｎ−ビニルアセトアミド、ポリ−ｎ−ビニルピロリドンとしても知られているポリ（ビニルピロリドン）、ポリ−ｎ−ビニルカプロラクトン、ポリ−ｎ−ビニル−５−メチル−２−ピロリドン、およびポリ−ｎ−ビニル−ピロリドンとのコポリマーからなる群から選択される構成員により表される５，０００〜３５０，０００粘度平均分子量を有する治療的に許容されるビニルポリマーを包含する。他のバインダーは、例えば、アカシア、デン粉、ゼラチン、および９，２００〜２５０，０００平均分子量のヒドロキシプロピルアルキルセルロースを包含する。
【０１５４】
ある実施形態においては、この剤形は金型壁またはパンチ面への粘着を防止するために、剤形の製造時に使用される潤滑剤を含む。潤滑剤の例は、限定ではないが、ステアリン酸マグネシウム、ナトリウムステアレート、ステアリン酸、カルシウムステアレート、マグネシウムオレエート、オレイン酸、カリウムオレエート、カプリル酸、ナトリウムステアリルフマレート、およびマグネシウムパルミテートを包含する。
【０１５５】
経皮送達系
本発明の製剤を経皮用パッチなどの経皮送達系として製剤してもよい。本発明のある実施形態においては、経皮用パッチは、リザーバまたはマトリックス中に含有されるオピオイドアゴニストと経皮用器具が皮膚に貼り付くことを可能とする接着剤とを含み、剤形を原型のまま投与した場合には放出性でないが、剤形を破壊あるいは改造した場合には放出性である、この明細書で開示している嫌忌剤を包含すると共に経皮系からオピオイドを放出するために経皮用器具から患者の皮膚へと活性薬剤を通過させる。
【０１５６】
オピオイドアゴニストの制御放出をもたらす経皮送達系は既知である。例えば、Ｄｕｒａｇｅｓｉｃ（登録商標）パッチ（Ｊａｎｓｓｅｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌから市販されている）はオピオイドアゴニスト（フェンタニル）を含有し、そして４８〜７２時間（２〜３日）まで適切な鎮痛性をもたらすと言われている。この製剤をこの明細書で述べるような嫌忌剤と再製剤することができる。
【０１５７】
ブプレノルフィンのいくつかのタイプの経皮用製剤が文献に報告されている。例えば、引用によりこの明細書に組み込まれている全ての、米国特許第５，２４０，７１１号（Ｈｉｌｌｅら）、米国特許第５，２２５，１９９号（Ｈｉｄａｋａら）、米国特許第５，０６９，９０９号（Ｓｈａｒｍａら）、米国特許第４，８０６，３４１号（Ｃｈｉｅｎら）、および米国特許第５，０２６，５５６号（Ｄｒｕｓｔら）を参照のこと。これらの経皮用器具をこの明細書で述べるような嫌忌剤と再製剤することができる。
【０１５８】
本発明で使用される経皮送達系を引用によりこの明細書に組み込まれている米国特許第５，０６９，９０９号（Ｓｈａｒｍａら）によっても製造してもよい。この特許は、痛みを経皮的に治療するブプレノルフィンを投与するための積層複合物を記述している。本発明で使用される経皮的送達系を引用によりこの明細書に組み込まれている米国特許第４，８０６，３４１号（Ｃｈｉｅｎら）によっても製造してもよい。この特許は、ブプレノルフィンに対して実質的に不浸透性である裏打ち層と裏打ち層に接着され、そしてその中に有効投与量のブプレノルフィンを微細分散させたポリマーマトリックスディスク層を有する経皮的モルフィナン麻酔性鎮痛薬またはアンタゴニスト（ブプレノルフィンを含む）医薬用ポリマーマトリックス用量単位を記述している。
【０１５９】
本発明で使用される経皮的送達系は、引用によりこの明細書に組み込まれている米国特許第５，０２６，５５６（Ｄｒｕｓｔら）に記載されているものであってもよい。このなかで、ブプレノルフィンの経皮的送達のための組成物は、Ｃ3−Ｃ4ジオール、Ｃ3−Ｃ6トリオール、およびこれらの混合物からなる群から選択される極性溶媒材料および脂肪アルコールエステル、脂肪酸エステル、およびこれらの混合物からなる群から選択される極性脂質材料であって、極性溶媒材料と脂質材料が６０：４０〜約９９：１の溶媒材料：脂質材料の重量比で存在するキャリアー中にブプレノルフィンを含む。本発明で使用される経皮送達系は、引用によりこの明細書に組み込まれている米国特許第４，５８８，５８０号（Ｇａｌｅら）に記述されているものであってもよい。その系は、皮膚近位の、材料放出性の約５〜１００ｃｍ2の範囲の表面積を有し、０．１と５０重量％の間のブプレノルフィンの皮膚透過性の形を含有する薬剤用のリザーバを含む。このリザーバは、約４７〜９５％までのエタノール、１〜１０％ゲル化剤、０．１〜１０％ブプレノルフィン、および皮膚への薬剤の流れの経路に配設された放出速度制御手段であって、この系から皮膚へのブプレノルフィンの流束を制限するものを含む水性ゲルを含有する。
【０１６０】
本発明で使用される経皮送達系は、ＯｓｈｌａｃｋらへのＰＣＴ／ＵＳ０１／０４３４７に記述されているものであってもよい。
【０１６１】
本発明は、例えば、上記の技術、剤形がその中のオピオイドの乱用を抑止するように嫌忌剤を包含するすべての経皮的製剤を包含すると考えられる。
【０１６２】
原型のまま投与する場合の非放出性の形の嫌忌剤を引用によりこの明細書に組み込まれているＧｒａｎｇｅｒへの米国特許第５，１４９，５３８号により製剤することができる。別法としては、剤形を改造すると破壊状態となり、嫌忌剤をオピオイドアゴニストと混合する層によりオピオイドから嫌忌剤とオピオイドアゴニストを分離することができる。別法としては、両方の系の組み合わせ物を使用することができる。
【０１６３】
座薬
オピオイド鎮痛薬および制御放出性マトリックス中のたかだか１つの嫌忌剤と座薬ビヒクル（ベース）とを含む直腸投与用の医薬用座薬として本発明の制御放出性製剤を製剤してもよい。制御放出性座薬製剤の製造が例えば米国特許第５，２１５，７５８号に記述されている。
【０１６４】
選ばれる座薬ベースは本発明の薬剤と相溶性でなければならない。更に、座薬ベースは好ましくは非毒性および粘膜に非刺激性であり、直腸液中で融解あるいは溶解し、そして貯蔵時に安定である。
【０１６５】
水溶性および水不溶性薬剤用の本発明のある好ましい実施形態においては、この座薬ベースは、鎖長Ｃ12〜Ｃ18の飽和天然脂肪酸のモノ−、ジ−およびトリグリセリドからなる群から選択される脂肪酸ワックスを含む。
【０１６６】
本発明の座薬の製造において、他の賦型剤を使用してもよい。例えば、ワックスを使用して、直腸経路による投与に適当な形状を形成してもよい。この系もワックス無しであるが、直腸および経口投与用のゼラチンカプセル中に充填された希釈剤を添加して使用可能である。
【０１６７】
好適な市販のモノ−、ジ−およびトリグリセリドの例は、Ｈｅｎｋｅｌにより製造され、商品名Ｎｏｖａｔａ（商標）（タイプＡＢ，ＡＢ，Ｂ，ＢＣ，ＢＤ，ＢＢＣ，Ｅ，ＢＣＦ，Ｃ，Ｄおよび２９９）で販売され、またＤｙｎａｍｉｔ Ｎｏｂｅｌにより製造され、商品名Ｗｉｔｅｐｓｏｌ（商標）（タイプＨ５，Ｈ１２，Ｈ１５，Ｈ１７５，Ｈ１８５，Ｈ１９，Ｈ３２，Ｈ３５，Ｈ３９，Ｈ４２，Ｗ２５，Ｗ３１，Ｗ３５，Ｗ４５，Ｓ５５，Ｓ５８，Ｅ７５，Ｅ７６およびＥ８５）で販売されている１２−１８個の炭素原子鎖の飽和天然脂肪酸を包含する。
【０１６８】
上述のモノ−、ジ−およびトリグリセリドに対して全部あるいは一部他の薬学的に許容し得る座薬ベースを置換してもよい。座薬中のベースの量は、剤形の大きさ（すなわち、実際の重量）、ベース（例えば、アルギネート）の量および使用される薬剤により決定される。一般に、座薬ベースの量は、座薬の全重量の約２０重量パーセント〜約９０重量パーセントである。好ましくは、座薬ベースの量は、座薬の全重量の約６５重量パーセント〜約８０重量パーセントである。
【０１６９】
ある実施形態においては、本発明の剤形は界面活性剤も包含してもよい。本発明により有用な界面活性剤は、例えば、限定ではないが、ヒマシ油誘導体、コレステロール、ポリグリコール化グリセリド、アセチル化モノグリセリド、ソルビタン(sorbitan)脂肪酸エステル、ポロキサマー、ポリソルベート、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン化合物、これらのモノグリセリドまたはエトキシル化誘導体、これらのジグリセリドまたはポリオキシエチレン誘導体、ドキュセートナトリウム(sodium docusate)、ナトリウムラウリルサルフェート、コール酸またはこれらの誘導体、エトキシル化アルコール、エトキシル化エステル、エトキシル化アミド、ポリオキシプロピレン化合物、プロポキシル化アルコール、エトキシル化／プロポキシル化ブロックポリマー、プロポキシル化エステル、アルカノールアミド、アミンオキシド、多価アルコールの脂肪酸エステル、エチレングリコールエステル、ジエチレングリコールエステル、プロピレングリコールエステル、グリセロールエステル、ポリグリセロール脂肪酸エステル、ＳＰＡＮ（例えば、ソルビタンエステル）、ＴＷＥＥＮ（例えば、スクロースエステル）、グルコース（デクストロース）エステル、アルカリ金属サルフェート、４級アンモニウム化合物、アミドアミン、およびアミンイミド、シメチコン、レシチン、アルコール、ホスホリピッド、およびこれらの混合物を含む医薬の製剤で普通に使用されるイオン性および非イオン性の界面活性剤または湿潤剤を包含する。
【０１７０】
本発明により有用な混合界面活性剤／湿潤剤は、例えば、ナトリウムラウリルサルフェート／ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）６０００とナトリウムラウリルサルフェート／ＰＥＧ６０００／ステアリン酸などを包含する。
【０１７１】
本発明のある実施形態においては、この剤形は乳化剤も包含してもよい。本発明により有用な乳化剤は、例えば、モノグリセリド、スクロース／脂肪酸エステル、ポリグリセロール／脂肪酸エステル、ソルビタン／脂肪酸エステル、レシチン、ロジン酸と高級脂肪酸のカリウムおよびナトリウム塩、並びにこれらの酸のサルフェートとスルホネート、長鎖脂肪酸エステルのヒドロキシルアミンのアミン塩、ステアリルジメチルベンジルアンモニウムクロリドおよびトリデシルベンゼンヒドロキシエチルイミダゾールクロリドなどの４級アンモニウム塩、カプリルアルコールおよびオクチルアルコールなどの高級アルコールのリン酸エステル、およびソルビタンモノオレエートなどのオレイン酸とペンタエリスリトールのモノエステル、およびこれらの混合物を包含する。
【０１７２】
本発明の使用のための経口用剤形と方法は、オピオイド鎮痛薬と少なくとも１つの嫌忌剤に加えて、オピオイド鎮痛薬と相乗的に作用するか、あるいは作用しなくてもよい１つ以上の薬剤を更に包含してもよい。このように、ある実施形態においては、２つのオピオイド鎮痛薬の組み合わせを剤形中に包含してもよい。例えば、この剤形は、異なる性質、例えば半減期、溶解性、効能、および前出のいずれかの組み合わせを有する２つのオピオイド鎮痛薬を包含してもよい。
【０１７３】
なお更なる実施形態においては、１つ以上のオピオイド鎮痛薬が包含され、更なる非オピオイド薬剤も包含される。このような非オピオイド薬剤は好ましくは更なる鎮痛をもたらし、そして例えば、アスピリン、アセトアミノフェン；非ステロイド性抗炎症性薬剤（「ＮＳＡＩＤＳ」）、例えば、イブプロフェン、ケトプロフェンなど；Ｎ−メチル−Ｄ−アスパルテート（ＮＭＤＡ）受容体アンタゴニスト、例えば、デクストロメトルファンまたはデクストロルファンなどのモルフィナン、またはケタミン；シクロオキシゲナーゼ−ＩＩ阻害剤（「ＣＯＸ−ＩＩ阻害剤」）；および／またはグリシン受容体アンタゴニストを包含する。
【０１７４】
本発明のある好ましい実施形態においては、本発明によって、更なる非オピオイド鎮痛薬、例えばＮＳＡＩＤまたはＣＯＸ−２阻害剤を包含するために低用量のオピオイド鎮痛薬の使用が可能となる。少量の一方あるいは両方の薬剤を使用することにより、ヒトにおける痛みの有効な対応に関連する副作用が低減される。
【０１７５】
好適な非ステロイド性抗炎症剤は、イブプロフェン、ジシクロフェナック、ナプロキセン、ベノキサプロフェン、フルールビプロフェン(flurbiprofen)、フェノプロフェン、フルブフェン、ケトプロフェン、インドプロフェン、ピロプロフェン、カープロフェン(carprofen)、オキサプロジン、プラモプロフェン、ムロプロフェン、トリオキサプロフェン、スプロフェン、アミノプロフェン、チアプロフェン酸、フルプロフェン、ブクロキシ酸(bucloxic acid)、インドメタシン、スリンダック、トルメチン、ゾメピラック、チオピナック、ジドメタシン、アセメタシン、フェンチアザク、クリダナック(clidanac)、オキシピナック(oxpinac)、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、ニフルム酸、トルフェナム酸、ジフルリサル、フルフェニサル、ピロキシカム、スドキシカム、またはイソキシカムなどを包含する。これらの薬剤の有用な用量は当業者にはよく知られている。
【０１７６】
Ｎ−メチル−Ｄ−アスパルテート（ＮＭＤＡ）受容体アンタゴニストは当分野でよく知られていて、例えば、モルフィナン、例えばデクストロメトルファンまたはデクストロルファン、ケタミン、または薬学的に許容し得るこれらの塩を包含する。本発明の目的には、用語「ＮＭＤＡアンタゴニスト」は、ＮＭＤＡ受容体活性化の主要な細胞内の結果を遮断する薬剤、例えばＧＭ1またはＧＴ1bなどのガングリオシド、トリフルオペラジンなどのフェノチアジンまたはＮ−（６−アミノヘキシル）−５−クロロ−１−ナフタレンスルホンアミドなどのナフタレンスルホンアミドを包含するとみなされる。これらの薬剤は、米国特許第５，３２１，０１２号および第５，５５６，８３８号（両方ともＭａｙｅｒら）においては習慣性薬剤、例えばモルフィン、コデインなどの麻酔性鎮痛薬への寛容および／または依存の進行を阻害すること、および引用によりこの明細書に組み込まれている米国特許第５，５０２，０５８号（Ｍａｙｅｒら）においては慢性的な痛みを治療することが述べられている。ＮＭＤＡアンタゴニストをこれらのＭａｙｅｒらの特許に記述されているように単独で、あるいはリドカインなどの局所麻酔薬と組み合わせて包含してもよい。
【０１７７】
グリシン受容体アンタゴニストの使用による慢性の痛みの治療とこのような薬剤の同定は、米国特許第５，５１４，６８０号（Ｗｅｂｅｒら）に記述されている。
【０１７８】
ＣＯＸ−２阻害剤は当分野で報告されていて、多数の化学構造はシクロオキシゲナーゼ−２の阻害を生じることが知られている。ＣＯＸ−２阻害剤は、例えば引用によりこの明細書に組み込まれている、米国特許第５，６１６，６０１号；第５，６０４，２６０号；第５，５９３，９９４号；第５，５５０，１４２号；第５，５３６，７５２号；第５，５２１，２１３号；第５，４７４，９９５号；第５，６３９，７８０号；第５，６０４，２５３号；第５，５５２，４２２号；第５，５１０，３６８号；第５，４３６，２６５号；第５，４０９，９４４号；および第５，１３０，３１１号に記述されている。ある好ましいＣＯＸ−２阻害剤は、セレコキシブ（ＳＣ−５８６３５）、ＤＵＰ−６９７、フロスリド（ＣＧＰ−２８２３８）、メロキシカム、６−メトキシ−２−ナフチル酢酸（６−ＭＮＡ）、ＭＫ−９６６（Ｖｉｏｘｘとしても知られている）、ナブメトン（６−ＭＮＡのプロドラッグ）、ニメスリド、ＮＳ−３９８、ＳＣ−５７６６、ＳＣ−５８２１５、Ｔ−６１４またはこれらの組み合わせを包含する。１日当り体重１キログラム当り約０．００５ｍｇ〜約１４０ｍｇのオーダーのＣＯＸ−２阻害剤の用量レベルがオピオイド鎮痛薬との組み合わせで治療的に有効である。別法として、１日当り患者当り約０．２５ｍｇ〜約７ｇのＣＯＸ−２阻害剤をオピオイド鎮痛薬と組み合わせて投与する。
【０１７９】
なお更なる実施形態においては、鎮痛以外の望まれる効果、例えば、鎮咳、去痰、鬱血除去、抗ヒスタミン薬、局所麻酔などをもたらす非オピオイド薬剤を包含することができる。
【０１８０】
この明細書で開示される本発明は、開示されたオピオイド鎮痛薬の任意の薬学的に許容し得るこれらの塩の使用を包含することを意味する。薬学的に許容し得る塩は、限定ではないが、金属塩、例えばナトリウム塩、カリウム塩、セシウム塩など；アルカリ土類金属、例えばカルシウム塩、マグネシウム塩など；有機アミン塩、例えばトリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、エタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩など；無機酸塩、例えばヒドロクロリド、ヒドロブロミド、サルフェート、ホスフェートなど；有機酸塩、例えばホルメート、アセテート、トリフルオロアセテート、マレエート、タートレートなど；スルホネート、例えばメタンスルホネート、ベンゼンスルホネート、ｐ−トルエンスルホネートなど；アミノ酸塩、例えばアルギネート、アスパルギネート、グルタメートなどを包含する。
【０１８１】
この明細書で開示されるオピオイド鎮痛薬のあるものは、１つ以上の不斉中心を含有し、そしてエナンチオマー、ジアステレオマー、および他の立体異性体の形を生じてもよい。本発明は、また、任意の可能な形並びにこれらのラセミ体と分割体およびこれらの混合物の使用を包含することを意味している。この明細書で記述される化合物は、オレフィン型二重結合または幾何不斉の他の中心を含有する場合には、特記しない限り、ＥおよびＺの両方の幾何異性体を包含することを意図している。すべての互変異性体の使用は本発明により包含されることも意図している。
【０１８２】
本発明の経口用剤形は、錠剤、トローチ、菱形錠(lozenge)、粉末または顆粒、硬質あるいは軟質カプセル、マイクロ粒子（例えば、マイクロカプセル、ミクロスフェアなど）、バッカル錠などの形になっていてもよい。
【０１８３】
ある実施形態においては、本発明は、上述のような剤形を製造することを含むオピオイド鎮痛薬の経口用制御放出性剤形の乱用を防止する方法を提供する。
【０１８４】
ある実施形態においては、本発明は、上述のような剤形を製造することを含むオピオイド鎮痛薬の経口用制御放出性剤形の転用を防止する方法を提供する。
【０１８５】
ある実施形態においては、本発明は、ヒトの患者に上述の剤形を投与することにより、乱用の危険性を低減するのと同時に痛みを治療する方法を提供する。
【０１８６】
前に開示したように、本発明の嫌忌剤は、乱用の対象であることができる他の薬剤に対して使用可能である。オピオイド、例えば、オキシコドンは本発明の好ましい実施形態である。しかしながら、嫌忌剤を含有するオピオイド製剤に関するこの明細書での開示は全て、オピオイド以外の乱用の薬剤を含有する製剤に適用可能であると考えられる。
【０１８７】
次の実施例は本発明の種々の局面を例示する。これらは、特許請求の範囲をいかなる方法であれ制限すると解釈されるべきでない。
【実施例】
【０１８８】
実施例１
キサンタンガムを嫌忌剤として含有する２０ｍｇオキシコドン製剤を製造する。
この実施例においては、顆粒化工程時に少量のキサンタンガムをこのオキシコドン製剤に添加する。他のゲル化剤、例えばカードラン、カラギーナン、アルギネート、ペクチン、ゼラチン、フルセラーラン(furcelleran)、寒天、グアールガム、イナゴマメガム、タラガム、トラガカント、アカシア、グルコマンナン、カラヤ、デン粉およびデン粉誘導体、卵白粉、ラクトアルブミン、大豆タン白、ジャーゲル（Ｊａｒｇｅｌ）、ゲランガム、ウエランガム(welan gum)、ラムサンガムなどもゲル化剤として使用することができた。他の半合成材料、例えばキトサン、プルラン、ポリレブラン、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、エチルヒドロキシエチルセルロース、セルロースの全エーテル誘導体なども代替のゲル化剤として使用することができた。
【表１】
工程
１．分散：Ｅｕｄｒａｇｉｔとトリアセチンを水性媒体中で分散して、Ｅｕｄｒａｇｉｔ／トリアセチン分散液を形成する。
２．顆粒化：Ｅｕｄｒａｇｉｔ／トリアセチン分散液をオキシコドンＨＣｌ、噴霧乾燥ラクトース、キサンタンガムおよびポビドンの上に、流動床顆粒化機を用いて噴霧する。
３．ミル掛け：顆粒を排出し、ミルを通す。
４．ワックス塗布：ステアリルアルコールを融解し、ミル掛けされた顆粒にミキサーを用いて添加する。
冷却する。
５．ミル掛け：冷却した顆粒をミルに通す。
６．潤滑剤塗布：ミキサーを用いて顆粒をタルクとステアリン酸マグネシウムにより潤滑剤塗布する。
７．圧縮：錠剤プレスを用いて顆粒を錠剤に圧縮する。
【０１９０】
実施例２
嫌忌剤としてキサンタンガムを含有する４０ｍｇオキシコドン製剤を製造した。
オキシコドン錠剤のゲル化性と溶解速度における種々の量のキサンタンガムの影響を求めるために、３レベルのキサンタンガムを４０ｍｇオキシコドン顆粒に添加し、錠剤に圧縮した。錠剤の水抽出物からのオキシコドン回収と薬剤放出速度を求めた。実施例２のオキシコドン顆粒化製剤を下記の表２に掲げた。
【表２】
異なる量（３ｍｇ，５ｍｇ，および９ｍｇ）のキサンタンガムを実施例２の１２５ｍｇオキシコドン顆粒に添加することにより、実施例２Ａから２Ｃを製造した。
【表３】
工程
１．分散：Ｅｕｄｒａｇｉｔとトリアセチンを水性媒体中で分散して、Ｅｕｄｒａｇｉｔ／トリアセチン分散液を形成する。
２．顆粒化：Ｅｕｄｒａｇｉｔ／トリアセチン分散液をオキシコドンＨＣｌ、噴霧乾燥ラクトース、キサンタンガムおよびポビドンの上に、流動床顆粒化機を用いて噴霧する。
３．ミル掛け：顆粒を排出し、ミルを通す。
４．ワックス塗布：ステアリルアルコールを融解し、ミル掛けされた顆粒にミキサーを用いて添加する。
冷却する。
５．ミル掛け：冷却した顆粒をミルに通す。
６．潤滑剤塗布：ミキサーを用いて顆粒をタルクとステアリン酸マグネシウムにより潤滑剤塗布する。
７．キサンタンガム（３レベル）をこの顆粒に添加し、よく混合する。
８．圧縮：錠剤プレスを用いて顆粒を錠剤に圧縮する。
【０１９３】
実施例３
増粘剤、柑橘類ペクチンをプラセボのオキシコンチン（登録商標）１０ｍｇの錠剤（存在する薬剤無しの錠剤）に添加し、そして少量の水（例えば、１ｍｌ，２ｍｌ，および３ｍｌ）を添加した。次の結果を得て、比較し、そして表３に掲げた。
【０１９４】
【表６】
表３に要約されている結果は、すべての抽出物をインスリン注射器中に吸引することが努力を要する、または困難であるということを示す。ペクチンはこの賦型剤を水性混合物中で乳化することができ、これらの濾過を困難とする。この錠剤のコーティングをペーストに類似する混合物中に懸濁する。すべての試料はクリーム状の質感とミルク様の色を有する。加えて、木綿による濾過は懸濁材料を除去することができず、この混合物は常習者には魅力がない。
【０１９６】
この実験は、ペクチンなどの成分をオキシコンチン（登録商標）錠剤に添加して、オキシコドンの抽出を更に困難とし、乱用に対する潜在性を低減することができることを示す。この錠剤へのペクチンの添加は抽出を極めて困難とさせるように見える。
【０１９７】
実施例４
実施例４においては、オピオイドアゴニスト（オキシコドンＨＣｌ）とゲル化剤（微結晶性セルロース）を含有する制御放出性錠剤を製造する。この制御放出性錠剤は、オピオイドアゴニストと制御放出性マトリックス中に分散されたゲル化剤とを含む顆粒を包含する。この顆粒を融解ワックス（ステアリルアルコール）と合体して、ワックス塗布された顆粒を製造し、次にこれをミル掛けし、そして他の賦型剤と混合し、そして錠剤に圧縮する。
【表７】
工程
１．顆粒化：オキシコドンＨＣｌ、噴霧乾燥ラクトース、水、ポビドン、微結晶性セルロース、およびトリアセチンを流動床顆粒化機中に入れる。
２．ミル掛け：この顆粒を回転インペラーミルに通す。
３．乾燥：水分含量が高過ぎる場合には顆粒を乾燥する。
４．ワックス塗布：ステアリルアルコールを融解し、そして混合しながら融解ステアリルアルコールを顆粒上に添加することにより、上記の顆粒にワックス塗布する。
５．冷却：ワックス塗布顆粒を流動床乾燥機中で冷却する。
６．ミル掛け：冷却されたワックス塗布顆粒を回転インペラーミルに通す。
７．ブレンド：ミル掛けされたワックス塗布顆粒、タルクおよびステアリン酸マグネシウムをブレンドする。
８．圧縮：錠剤プレスを用いて生成した顆粒を圧縮する。
９．コーティング：Ｏｐａｄｒｙを精製水中で分散し、これを錠剤コアに塗布することにより、膜コーティング溶液を作製する。
【０１９９】
実施例５
実施例５においては、オピオイドアゴニスト（モルヒネサルフェート）とゲル化剤（ヒドロキシエチルセルロース）を含有する制御放出性錠剤を製造する。この制御放出性錠剤は、オピオイドアゴニストとゲル化剤を制御放出性マトリックス中に含む顆粒を包含する。この顆粒を融解ワックス（セトステアリルアルコール）と合体して、ワックス塗布顆粒を製造し、次にこれをミル掛けし、そして他の賦型剤と混合し、そして錠剤に圧縮する。
【表８】
工程
１．顆粒化：モルヒネサルフェート、噴霧乾燥ラクトース、水、およびヒドロキシエチルセルロースをミキサーに入れ、顆粒化する。
２．乾燥：上記の顆粒を流動床乾燥機中で乾燥する。
３．ミル掛け：この顆粒をミルに通す。
４．乾燥：水分含量が高過ぎる場合には顆粒を乾燥する。
５．ワックス塗布：セトステアリルアルコールを融解し、混合しながら融解セトステアリルアルコールを顆粒上に添加することにより、そして上記の顆粒にワックス塗布する。
６．冷却：ワックス塗布顆粒を流動床乾燥機中で冷却する。
７．ミル掛け：冷却したワックス塗布顆粒をミルに通す。
８．ブレンド：ミル掛けされたワックス塗布顆粒、タルクおよびステアリン酸マグネシウムをブレンドする。
９．圧縮：錠剤プレスを用いて生成した顆粒を錠剤に圧縮する。
１０．コーティング：Ｏｐａｄｒｙを精製水中で分散し、これを錠剤コアに塗布することにより、膜コーティング溶液を作製する。
【０２０１】
実施例６〜８においては、１０ｍｇオキシコドンＨＣｌ錠剤を次のように製造する。
【０２０２】
実施例６
オキシコドンヒドロクロリド（２５．００ｇｍ）をラクトース一水和物（４１７．５ｇｍ）、およびヒドロキシエチルセルロース（１００．００ｇｍ）と湿式顆粒化することにより、下記に掲げた配合を有する制御放出性錠剤を製造する。この顆粒を１２メッシュのスクリーンによりふるい掛けする。次に、顆粒を流動床乾燥機中５０℃で乾燥し、１６メッシュのスクリーンによりふるい掛けする。
【０２０３】
融解セトステアリルアルコール（３００．０ｇｍ）を顆粒を含有する温オキシコドンに添加し、そして全体を充分に混合した。この混合物を空気中で冷却し、再顆粒化し、そして１６メッシュのスクリーンによりふるい掛けする。
【０２０４】
次に、精製タルク（１５．０ｇｍ）、ステアリン酸マグネシウム（７．５ｇｍ）、およびペクチン（６２．５ｇｍ）を添加し、この顆粒と混合する。次に、この顆粒を錠剤に圧縮する。
【表９】
実施例７
１０ｍｇのオキシコドンと５０．００ｍｇのペクチンを含有し、次の配合を有する制御放出性錠剤を実施例６のように製造する。
【表１０】
実施例８
１０ｍｇのオキシコドンと７５．００ｍｇのペクチンを含有し、次の配合を有する制御放出性錠剤を実施例６と同一方法で製造する。
【表１１】
実施例９
苦味剤を含有する２０ｍｇオキシコドン製剤を製造する。
この実施例においては、少量のデナトニウムベンゾエートを顆粒化工程時にオキシコドン製剤に添加する。この苦味が経口あるいは鼻腔内経路でのオキシコドンの乱用を低減させる。実施例９のオキシコドン製剤を下記の表９に掲げる。
【表１２】
工程
１．分散：デナトニウムベンゾエートを水中に溶解し、この溶液をＥｕｄｒａｇｉｔ／トリアセチン分散液に添加する。
２．顆粒化：Ｅｕｄｒａｇｉｔ／トリアセチン分散液をオキシコドンＨＣｌ、噴霧乾燥ラクトースとポビドン上に、流動床顆粒化機を用いて噴霧する。
３．ミル掛け：顆粒を排出し、ミルを通す。
４．ワックス塗布：ステアリルアルコールを融解し、ミル掛けされた顆粒にミキサーを用いて添加する。
冷却する。
５．ミル掛け：冷却した顆粒をミルに通す。
６．潤滑剤塗布：ミキサーを用いて顆粒をタルクとステアリン酸マグネシウムにより潤滑剤塗布する。
７．圧縮：錠剤プレスを用いて顆粒を錠剤に圧縮する。
【０２０９】
実施例１０
実施例１０においては、デナトニウムベンゾエートを実質的に非放出性とするコーティングによりデナトニウムベンゾエート粒子を被覆することにより、苦味剤（デナトニウムベンゾエート）の実質的に非放出性の形を製造する。実施例１０の配合を下記の表１０に掲げる。
【表１３】
工程
１．溶液作製：デナトニウムベンゾエートを精製水に溶解する。溶解したならば、Ｏｐａｄｒｙ Ｗｈｉｔｅを添加し、均質な分散を得るまで混合し続ける。
２．装填：流動床コーティング機を用いて上記の分散液を糖球の上に塗布する。
３．オーバーコーティング：Ｏｐａｄｒｙ Ｗｈｉｔｅを精製水中に分散することにより、オーバーコーティング溶液を作製する。流動床コーティング機を用いてデナトニウムベンゾエートにより装填された糖球の上にこの分散液を塗布する。
４．遅延性コーティング：Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＲＳ３０Ｄ、トリエチルシトレート、タルクおよび精製水を混合することにより、非放出性コーティング溶液を作製する。流動床コーティング機を用いて装填され、オーバーコートされた糖球の上にこの分散液を塗布する。
５．オーバーコーティング：Ｏｐａｄｒｙ Ｗｈｉｔｅを精製水中に分散することにより、第２のオーバーコーティング溶液を作製する。流動床コーティング機を用いて非放出性の被覆されたデナトニウムベンゾエート球の上にこの分散液を塗布する。
６．硬化：この球を４５℃でほぼ４８時間硬化する。
【０２１１】
実施例１１
実施例１１においては、顆粒を含有するデナトニウムベンゾエートとして苦味剤（デナトニウムベンゾエート）の実質的に非放出性の形を製造する。この顆粒は、デナトニウムベンゾエートを実質的に非放出性とするマトリックス中に分散されたデナトニウムベンゾエートからなる。実施例１１に対する配合を下記の表１１に掲げる。
【表１４】
工程
１．溶液製造：ＰＬＧＡを混合によりエチルアセテート中に溶解する。
２．顆粒化：デナトニウムベンゾエートとジカルシウムホスフェートを流動床コーティング機中に入れ、上記溶液を噴霧することにより顆粒化する。
【０２１３】
実施例１２
実施例１２においては、苦味剤（デナトニウムベンゾエート）の実質的に非放出性の形をデナトニウムベンゾエートの押し出されたペレットとして製造する。実施例１２に対する配合を下記の表１２に掲げる。
【表１５】
工程
１．ミル掛け：ステアリルアルコールフレークをインパクトミルに通す。
２．ブレンド：デナトニウムベンゾエート、Ｅｕｄｒａｇｉｔ、およびミル掛けされたステアリルアルコールを双殻ブレンダー中で混合する。
３．押し出し：このブレンドされた材料を２軸スクリュー押し出し機に連続フィードし、コンベヤー上の生成ストランドを捕集する。
４．冷却：このストランドをコンベヤー上で冷却する。
５．ペレット化：ペレタイザーを用いて、冷却されたストランドをペレットに切断する。
６．スクリーニング：ペレットをスクリーニングし、所望の篩い部を捕集する。
【０２１５】
実施例１３
制御放出性オキシコドン２０ｍｇ
実施例１７においては、下記の表１３に掲げた配合を有する徐放性の２０ｍｇのオキシコドン製剤を製造する。
【表１６】
工程
１．顆粒化：Ｅｕｄｒａｇｉｔ／トリアセチン分散液をオキシコドンＨＣｌ、噴霧乾燥ラクトースとポビドン上に、流動床顆粒化機を用いて噴霧する。
２．ミル掛け：顆粒を排出し、ミルを通す。
３．ワックス塗布：ステアリルアルコールを融解し、ミル掛けされた顆粒にミキサーを用いて添加する。
冷却する。
４．ミル掛け：冷却顆粒をミルに通す。
５．潤滑剤塗布：ミキサーを用いて顆粒をタルクとステアリン酸マグネシウムにより潤滑剤塗布する。
６．圧縮：錠剤プレスを用いて顆粒を錠剤に圧縮する。
７．膜コーティング：水性膜コートをこの錠剤に施す。
【０２１７】
この明細書で述べるような１つ以上の嫌忌剤を当業者によりオキシコドン錠剤に組み込むことができる。この１つ以上の嫌忌剤は、放出性、非放出性、あるいは実質的に非放出性の形またはこれらの組み合わせ物であってもよい。
【０２１８】
実施例１４
制御放出性ヒドロコドン
下記の表１４中の配合を有する徐放性ヒドロコドン製剤を製造する。
【表１７】
工程
１．Ｈｏｂａｒｔミキサーを用いてミル掛けされたステアリルアルコール、Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＲＬＰＯ、ヒドロコドンビタートレート、およびＥｕｄｒａｇｉｔ ＲＳＰＯをブレンドする。
２．粉末フィーダー、融解押し出し機（６×１ｍｍダイヘッドを備えた）、コンベヤー、レーザーマイク、およびペレタイザーを用いて、顆粒を押し出す。
粉末フィード速度−４０ｇ／分；真空−〜９８０ミリバール。
コンベヤー−押し出し物の直径が１ｍｍであるようなもの。
ペレタイザー−ペレットを長さ１ｍｍに切断するようなもの。
３．＃１６メッシュおよび＃２０メッシュのスクリーンを用いて、ペレットをスクリーニングする。＃１６メッシュのスクリーンを通り、＃２０メッシュのスクリーン上に保持される材料を捕集する。
４．サイズ＃２のクリアーゼラチンカプセルをこのペレットにより充填する。範囲：ＮＬＴ（以上）１１４ｍｇおよびＮＭＴ（以下）１２６ｍｇ。
【０２２０】
この明細書で述べるような１つ以上の嫌忌剤を当業者によりヒドロコドンペレットを入れたカプセルに、ヒドロコドンペレットに、あるいはヒドロコドンペレット上に組み込むことができる。この１つ以上の嫌忌剤は、放出性、非放出性、あるいは実質的に非放出性の形またはこれらの組み合わせ物であってもよい。好ましくは、嫌忌剤を含むペレットをこのカプセルに組み込む場合には、これらはヒドロコドンペレットと区別がつかない。
【０２２１】
実施例１５
カプセル（Ｌｏｔ＃８１４−４０）用オキシコドンＨＣｌビーズ
下記の表１５中の配合を有する徐放性オキシコドンＨＣｌビーズ製剤を製造する。
【表１８】
工程
１．オキシコドンＨＣｌとＯｐａｄｒｙ（ＨＰＭＣ）を水に溶解する。Ｗｕｒｓｔｅｒインサート付きの流動床コーター中でこの薬剤溶液をノンパレイユ(non-pareil)ビーズ上に噴霧する。
２．Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＲＳ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＲＬ、トリエチルシトレート、およびＣａｂｏｓｉｌを水中に分散する。この分散液を流動床コーター中でこのビーズ上に噴霧する。
３．Ｏｐａｄｒｙを水に溶解する。この溶液を流動床コーター中でこのビーズ上に噴霧する。
４．このビーズを６０℃で２４時間硬化する。
【０２２３】
この明細書で述べるような１つ以上の嫌忌剤を当業者によりオキシコドンビーズを入れたカプセルに、オキシコドンビーズに、あるいはオキシコドンビーズ上に組み込むことができる。この１つ以上の嫌忌剤は、放出性、非放出性、あるいは実質的に非放出性の形またはこれらの組み合わせ物であってもよい。好ましくは、嫌忌剤を含むビーズをこのカプセルに組み込む場合には、これらはオキシコドンビーズと区別がつかない。
【０２２４】
実施例１６
制御放出性ヒドロモルホン
下記の表１６中の配合を有する徐放性ヒドロモルホンＨＣｌ製剤を製造する。
【表１９】
工程
１．Ｖブレンダーを用いて、ミル掛けされたステアリン酸、エトセル、ヒドロコドンビタートレート、およびＥｕｄｒａｇｉｔ ＲＳＰＯをブレンドする。
２．粉末フィーダー、融解押し出し機（６×１ｍｍダイヘッドを備えた）、コンベヤー、レーザーマイク、およびペレタイザーを用いて、混合物を押し出す。
粉末フィード速度−４．２ｋｇ／時；真空−〜９８０ミリバール。
コンベヤー−押し出し物の直径が１ｍｍであるようなもの。
ペレタイザー−ペレットを長さ１ｍｍに切断するようなもの。
３．＃１６メッシュおよび＃２０メッシュのスクリーンを用いて、ペレットをスクリーニングする。＃１６メッシュのスクリーンを通り、＃２０メッシュのスクリーン上に保持される材料を捕集する。
４．サイズ＃２のクリアーゼラチンカプセルをこのペレットにより充填する。範囲：ＮＬＴ（以上）１１４ｍｇおよびＮＭＴ（以下）１２６ｍｇ。
【０２２６】
この明細書で述べるような１つ以上の嫌忌剤を当業者によりヒドロモルホンペレットを入れたカプセルに、ヒドロモルホンペレットに、あるいはヒドロモルホンペレット上に組み込むことができる。この１つ以上の嫌忌剤は、放出性、非放出性、あるいは実質的に非放出性の形またはこれらの組み合わせ物であってもよい。好ましくは、嫌忌剤を含むペレットをこのカプセルに組み込む場合には、これらはヒドロモルホンペレットと区別がつかない。
【０２２７】
実施例１７〜２０
明細書で述べる嫌忌剤の代わりに、あるいは加えて充分な量のカプサイシンを用いて実施例９〜１２を繰り返すことができる。
【０２２８】
これらのある好ましい実施形態を参照しながら、本発明を述べ、例示したが当業者ならば、本発明の精神と範囲を逸脱することなく、明白な改変をこの明細書で行うことができることを理解するであろう。このようなバリエーションは添付の特許請求の範囲の範囲内であると考えられる。
Claims (92)
- １つ以上の薬学的に許容し得る賦型剤と一緒に乱用を受け易い治療的に有効な量の薬剤を含む制御放出性経口用剤形であって、
前記剤形を破砕し、そして約０．５〜約１０ｍｌの水性液体と混合した場合に形成される可溶化混合物に、非経口および鼻腔投与からなる群から選択される投与に不適な粘度を付与するのに有効な量で前記剤形がゲル化剤を更に包含し；
ヒトの患者に経口投与した場合に前記剤形が少なくとも約１２時間治療効果をもたらす前記剤形。 - 前記賦型剤が制御放出性材料を含む、請求項１に記載の制御放出性経口用剤形。
- 前記ゲル化剤が制御放出性材料を含む、請求項１に記載の制御放出性経口用剤形。
- 前記薬剤が、レボルファノール、メペリジン、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、オキシモルホン、薬学的に許容し得るこれらの塩、およびこれらの混合物からなる群から選択されるオピオイド鎮痛薬である、請求項１に記載の制御放出性経口用剤形。
- 前記薬剤がオピオイド鎮痛薬である、請求項１に記載の制御放出性経口用剤形。
- 前記オピオイド鎮痛薬がモルヒネまたは薬学的に許容し得るこれらの塩である、請求項５に記載の制御放出性経口用剤形。
- 前記オピオイド鎮痛薬がヒドロモルホンまたは薬学的に許容し得るこれらの塩である、請求項５に記載の制御放出性経口用剤形。
- 前記オピオイド鎮痛薬がヒドロコドンまたは薬学的に許容し得るこれらの塩である、請求項５に記載の制御放出性経口用剤形。
- 前記オピオイド鎮痛薬がオキシコドンまたは薬学的に許容し得るこれらの塩である、請求項５に記載の制御放出性経口用剤形。
- 前記オピオイド鎮痛薬がコデインまたは薬学的に許容し得るこれらの塩である、請求項５に記載の制御放出性経口用剤形。
- 前記薬剤が、トランキライザー、ＣＮＳ抑制剤、ＣＮＳ刺激剤（例えば、メチルフェニデートまたは薬学的に許容し得るこれらの塩）、鎮静催眠剤、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１に記載の経口用剤形。
- 前記薬剤に対する前記ゲル化剤の前記比が約１：４０〜約４０：１である、請求項１に記載の制御放出性経口用剤形。
- 前記薬剤に対する前記ゲル化剤の前記比が約１：１〜約３０：１である、請求項１に記載の制御放出性経口用剤形。
- 前記薬剤に対する前記ゲル化剤の前記比が約２：１〜約１０：１である、請求項１に記載の制御放出性経口用剤形。
- 前記ゲル化剤が、糖、糖由来のアルコール、セルロース誘導体、ガム、界面活性剤、乳化剤、およびこれらの混合物からなる群から選択される、請求項１に記載の制御放出性経口用剤形。
- 前記ゲル化剤が、ペクチン、キサンタンガムおよびこれらの組み合わせ物からなる群から選択される、請求項１に記載の制御放出性経口用剤形。
- 前記水性液体が水である、請求項１に記載の制御放出性経口用剤形。
- 約１〜約３ｍｌの水性液体を破砕された剤形と混合する場合に前記不適な粘度が得られる、請求項１に記載の制御放出性経口用剤形。
- 約０．５〜約１０ｍｌの前記水性液体の添加によって、前記可溶化混合物が少なくとも約１０ｃＰの粘度を有するようになる、請求項１に記載の制御放出性経口用剤形。
- 約０．５〜約１０ｍｌの前記水性液体の添加によって、前記可溶化混合物が少なくとも約６０ｃＰの粘度を有するようになる、請求項１に記載の制御放出性経口用剤形。
- ＮＳＡＩＤ、ＣＯＸ−２阻害剤、アセトアミノフェン、アスピリン、ＮＭＤＡ受容体抗鎮痛薬、ＮＭＤＡ受容体活性化の主要な細胞内の結果を遮断する薬剤、鎮咳薬、去痰薬、鬱血除去薬、抗ヒスタミン剤およびこれらの混合物からなる群から選択される更なる薬剤を更に含む、請求項４〜ｌ０に記載の制御放出性経口用剤形。
- 薬剤の制御放出性経口用剤形の乱用を防止する方法であって、
１つ以上の薬学的に許容し得る賦型剤と一緒に乱用を受け易い治療的に有効な量の薬剤を含む剤形を製造することと；
前記剤形を破砕し、そして約０．５〜約１０ｍｌの水性液体と混合した場合に形成される可溶化混合物に、非経口および鼻腔投与からなる群から選択される投与に不適な粘度を付与するのに有効な量で前記剤形がゲル化剤を更に包含することと；
ヒトの患者に経口投与した場合に前記剤形が少なくとも約１２時間治療効果をもたらすこととを含む前記方法。 - 前記賦型剤が制御放出性材料を含む、請求項２２に記載の方法。
- 前記ゲル化剤が制御放出性材料を含む、請求項２２に記載の方法。
- 約０．５〜約１０ｍｌの前記水性液体の添加によって、前記可溶化混合物が少なくとも約１０ｃＰの粘度を有するようになる、請求項２２に記載の方法。
- 約０．５〜約１０ｍｌの前記水性液体の添加によって、前記可溶化混合物が少なくとも約２５ｃＰの粘度を有するようになる、請求項２２に記載の方法。
- 約０．５〜約１０ｍｌの前記水性液体の添加によって、前記可溶化混合物が少なくとも約６０ｃＰの粘度を有するようになる、請求項２２に記載の方法。
- 前記薬剤が、モルヒネ、ヒドロモルホン、ヒドロコドン、オキシコドン、コデイン、レボルファノール、メペリジン、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、オキシモルホン、薬学的に許容し得るこれらの塩およびこれらの混合物からなる群から選択されるオピオイド鎮痛薬である、請求項２２に記載の方法。
- 前記ゲル化剤が、糖、糖由来のアルコール、セルロース誘導体、ガム、界面活性剤、乳化剤、およびこれらの混合物からなる群から選択され、制御放出性材料を含む、請求項２２に記載の方法。
- １つ以上の薬学的に許容し得る賦型剤と一緒に乱用を受け易い治療的に有効な量の薬剤を含む制御放出性経口用剤形であって、
前記剤形を破砕し、そして約０．５〜約１０ｍｌの水性液体と混合し、そしてその後加熱した場合に形成される可溶化混合物に、非経口および鼻腔投与からなる群から選択される投与に不適な粘度を付与するのに有効な量で前記剤形がゲル化剤を更に包含し；
ヒトの患者に経口投与した場合に前記剤形が少なくとも約１２時間治療効果をもたらす前記剤形。 - 薬剤の制御放出性経口用剤形の乱用を防止する方法であって、
１つ以上の薬学的に許容し得る賦型剤と一緒に乱用を受け易い治療的に有効な量の薬剤を含む剤形を製造することと；
前記剤形を破砕し、そして約０．５〜約１０ｍｌの水性液体と混合し、そしてその後加熱した場合に形成される可溶化混合物に、非経口および鼻腔投与からなる群から選択される投与に不適な粘度を付与するのに有効な量で前記剤形がゲル化剤を更に包含することと；
ヒトの患者に経口投与した場合に前記剤形が少なくとも約１２時間治療効果をもたらすこととを含む前記方法。 - 薬剤の制御放出性経口用剤形の転用を防止する方法であって、１つ以上の薬学的に許容し得る賦型剤と一緒に乱用を受け易い治療的に有効な量の薬剤を含む剤形を製造することと；
前記剤形を破砕し、そして約０．５〜約１０ｍｌの水性液体と混合した場合に形成される可溶化混合物に、非経口および鼻腔投与からなる群から選択される投与に不適な粘度を付与するのに有効な量で前記剤形がゲル化剤を更に包含することと；
ヒトの患者に経口投与した場合に前記剤形が少なくとも約１２時間治療効果をもたらすこととを含む前記方法。 - 前記賦型剤が制御放出性材料を含む、請求項３２に記載の方法。
- 前記ゲル化剤が制御放出性材料を含む、請求項３２に記載の方法。
- 約０．５〜約１０ｍｌの前記水性液体の添加によって、前記可溶化混合物が少なくとも約１０ｃＰの粘度を有するようになる、請求項３２に記載の方法。
- 約０．５〜約１０ｍｌの前記水性液体の添加によって、前記可溶化混合物が少なくとも約２５ｃＰの粘度を有するようになる、請求項３２に記載の方法。
- 前記薬剤がモルヒネ、ヒドロモルホン、ヒドロコドン、オキシコドン、コデイン、レボルファノール、メペリジン、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、オキシモルホン、薬学的に許容し得るこれらの塩およびこれらの混合物からなる群から選択されるオピオイド鎮痛薬である、請求項３２に記載の方法。
- 前記ゲル化剤が糖、糖由来のアルコール、セルロース誘導体、ガム、界面活性剤、乳化剤、およびこれらの混合物からなる群から選択される、請求項３２に記載の方法。
- 薬学的に許容し得る賦型剤と一緒に、治療的に有効な量のオピオイド鎮痛薬を患者に投与し、ヒトの患者に経口投与した場合に前記剤形が少なくとも約１２時間有効な痛みの緩和をもたらすこと；
前記剤形を破砕し、そして約０．５〜約１０ｍｌの水性液体と混合した場合に形成される可溶化混合物に注射に不適な粘度を付与するのに有効な量で前記剤形がゲル化剤を更に包含することとを含む、痛みを治療する方法。 - １つ以上の薬学的に許容し得る賦型剤と一緒に、乱用を受け易い治療的に有効な量の薬剤と；
改造後、投与時に前記薬剤の鼻腔吸収に不適な粘度を鼻腔に付与するのに有効な量でのゲル化剤とを含み、
ヒトの患者に経口投与した場合に前記剤形が少なくとも約１２時間治療効果をもたらす制御放出性経口用剤形。 - 乱用を受け易い治療的に有効な量の薬剤と；
改造後、前記薬剤の投与時に乱用者に刺激感を付与するのに有効な量の刺激剤とを含む経口用剤形。 - 前記刺激剤が、カプサイシン、カプサイシン類似物、およびこれらの混合物からなる群から選択される、請求項４１に記載の経口用剤形。
- 前記刺激剤がレジニフェラトキシン(resiniferatoxin)、チンヤトキシン(tinyatoxin)、ヘプタノイルイソブチルアミド、ヘプタノイルグアイアシルアミド(heptanoyl guaiacylamide)、他のイソブチルアミドまたはグアイアシルアミド、ジヒドロカプサイシン、ホモバニリルオクチルエステル、ノナノイルバニリルアミド、およびこれらの混合物からなる群から選択されるカプサイシン類似物である、請求項４１に記載の経口用剤形。
- 前記刺激剤がカプサイシンである、請求項４１に記載の経口用剤形。
- 前記刺激剤がバニリルアミドである、請求項４１に記載の経口用剤形。
- 前記刺激剤が封鎖された形になっている、請求項４１に記載の経口用剤形。
- 前記封鎖された刺激剤が封鎖された刺激剤の放出を防止する材料により個別に被覆されている多粒子の形態になっている、請求項４６に記載の経口用剤形。
- 前記封鎖された刺激剤が前記刺激剤の放出を実質的に防止する封鎖材料を含むマトリックス中に分散されている、請求項４６に記載の経口用剤形。
- 前記薬剤がオピオイド鎮痛薬である、請求項４１に記載の経口用剤形。
- 前記オピオイド鎮痛薬が、モルヒネ、コデイン、トラマドール、または薬学的に許容されるこれらの塩である、請求項４９に記載の経口用剤形。
- 前記オピオイド鎮痛薬がヒドロモルホンまたは薬学的に許容されるこれらの塩である、請求項４９に記載の経口用剤形。
- 前記オピオイド鎮痛薬がヒドロコドンまたは薬学的に許容されるこれらの塩である、請求項４９に記載の経口用剤形。
- 前記オピオイド鎮痛薬がオキシコドンまたは薬学的に許容されるこれらの塩である、請求項４９に記載の経口用剤形。
- 前記薬剤が、トランキライザー、ＣＮＳ抑制剤、ＣＮＳ刺激剤（例えば、メチルフェニデートまたは薬学的に許容し得るこれらの塩）、鎮静催眠剤、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項４１に記載の経口用剤形。
- 前記投与が経口投与である、請求項４１に記載の経口用剤形。
- 前記投与が鼻腔投与である、請求項４１に記載の経口用剤形。
- 前記投与が非経口投与である、請求項４１に記載の経口用剤形。
- 前記刺激剤が前記剤形の約０．００１２５重量％〜約５０重量％の量になっている、請求項４１に記載の経口用剤形。
- 前記刺激剤が前記剤形の約１重量％〜約７．５重量％の量になっている、請求項４１に記載の経口用剤形。
- 前記刺激剤が前記剤形の約１重量％〜約５重量％の量になっている、請求項４１に記載の経口用剤形。
- 薬学的に許容される賦型剤を更に含む、請求項４１に記載の経口用剤形。
- 前記賦型剤が徐放性賦型剤である、請求項６１に記載の経口用剤形。
- 前記剤形がヒト患者に経口投与後少なくとも約１２時間鎮痛効果をもたらす、請求項６２に記載の経口用剤形。
- 前記刺激剤が前記オピオイド鎮痛薬と少なくとも部分的に相互分散している、請求項４１〜６３に記載の経口用剤形。
- 請求項４１〜６４に記載の経口用剤形を患者に投与することを含む、痛みを治療する方法。
- 乱用を受け易い治療的に有効な量の薬剤と改造後前記剤形の投与時に乱用者に刺激感を付与するのに有効な量の刺激剤とを剤形中で合体することを含む、医薬用剤形を製造する方法。
- 前記刺激剤が乱用を受け易い薬剤と少なくとも部分的に相互分散している、請求項６６に記載の経口用剤形。
- 乱用を受け易い治療的に有効な量の薬剤；および改造後の前記剤形の投与時に乱用者に刺激感を付与するのに有効な量の刺激剤により剤形を製造することを含む、乱用を受け易い薬剤の経口用剤形の乱用を防止する方法。
- 乱用を受け易い治療的に有効な量の薬剤；および改造後の前記剤形の投与時に乱用者に苦味を付与するのに有効な量の苦味剤を含む経口用剤形。
- 前記苦味剤が、フレーバーオイル；風味付け芳香剤；オレオレジン；植物、葉、花由来の抽出物；果実フレーバー；スクロース誘導体；クロロスクロース誘導体；キニンサルフェート；デナトニウムベンゾエート；およびこれらの組み合わせ物からなる群から選択される、請求項６９に記載の経口用剤形。
- 前記苦味剤が、スペアミント油、ペッパーミント油、ユーカリ油、ナツメグ油、オールスパイス、メース、ビターアーモンド油、苦扁桃油、メントールおよびこれらの組み合わせ物からなる群から選択されるフレーバーオイルである、請求項６９に記載の経口用剤形。
- 前記苦味剤が、レモン、オレンジ、ライム、グレープフルーツおよびこれらの混合物からなる群から選択される果実フレーバーである、請求項６９に記載の経口用剤形。
- 前記苦味剤がデナトニウムベンゾエートである、請求項６９に記載の経口用剤形。
- 前記苦味剤が封鎖された形になっている、請求項６９に記載の経口用剤形。
- 前記封鎖された苦味剤が、封鎖された刺激剤の放出を防止する材料により個別に被覆されている多粒子の形態になっている、請求項７４に記載の経口用剤形。
- 前記封鎖された刺激剤が、前記刺激剤の放出を実質的に防止する封鎖材料を含むマトリックス中に分散されている、請求項７４に記載の経口用剤形。
- 前記薬剤がオピオイド鎮痛薬である、請求項６９に記載の剤形。
- 前記オピオイド鎮痛薬がモルヒネ、コデイン、トラマドール、または薬学的に許容されるこれらの塩である、請求項７７に記載の経口用剤形。
- 前記オピオイド鎮痛薬がヒドロモルホンまたは薬学的に許容されるこれらの塩である、請求項７７に記載の経口用剤形。
- 前記オピオイド鎮痛薬がヒドロコドンまたは薬学的に許容されるこれらの塩である、請求項７７に記載の経口用剤形。
- 前記オピオイド鎮痛薬がオキシコドンまたは薬学的に許容されるこれらの塩である、請求項７７に記載の経口用剤形。
- 前記薬剤が、トランキライザー、ＣＮＳ抑制剤、ＣＮＳ刺激剤（例えば、メチルフェニデートまたは薬学的に許容し得るこれらの塩）、鎮静催眠剤、およびこれらの組み合わせ物からなる群から選択される、請求項６９に記載の経口用剤形。
- 前記投与が経口投与である、請求項６９に記載の経口用剤形。
- 前記投与が鼻腔投与である、請求項６９に記載の経口用剤形。
- 前記苦味剤が前記剤形の約５０重量％未満の量になっている、請求項６９に記載の経口用剤形。
- 前記苦味剤が前記剤形の約１０重量％未満の量になっている、請求項６９に記載の経口用剤形。
- 前記苦味剤が前記剤形の約５重量％未満の量になっている、請求項６９に記載の経口用剤形。
- 前記苦味剤が前記剤形の約０．１〜１．０重量％の量になっている、請求項６９に記載の経口用剤形。
- 薬学的に許容される賦型剤を更に含む、請求項６９に記載の経口用剤形。
- 前記賦型剤が徐放性賦型剤である、請求項８９に記載の経口用剤形。
- 前記剤形がヒト患者に経口投与後少なくとも約１２時間鎮痛効果をもたらす、請求項９０に記載の経口用剤形。
- 前記苦味剤が前記オピオイド鎮痛薬と少なくとも部分的に相互分散している、請求項６９〜９１に記載の経口用剤形。
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