KR101701013B1

KR101701013B1 - 부정조작 방지 즉각 방출 제형

Info

Publication number: KR101701013B1
Application number: KR1020147024480A
Authority: KR
Inventors: 아크웨트 엘. 아디에이; 시바오 첸; 로버트 조 쿠퍼; 빈센트 맨시넬리
Original assignee: 로도스 파머시티컬스 엘.피.
Priority date: 2012-03-02
Filing date: 2013-03-01
Publication date: 2017-01-31
Also published as: KR20140131943A

Abstract

복수의 입자들을 포함하는 즉각 방출 고형 경구 제형이 특정 실시예에 개시되며, 각각의 입자는 :
(i) 제 1 활성제를 포함하는 코어;
(ii) 코어 위에 적층된, 제 2 활성제를 포함하는 코팅; 및
(iii) 코팅된 코어 위에 적층된, 산성 pH에 민감한 물질;을 포함하고,
이때 제형은 37℃에서 500 ml 0.1 N HC1 중에서 50 rpm으로 USP 장치 2 (패들)에서의 시험관 용해에 의해 측정시, 45분 이내에 제 2 활성제의 적어도 약 70%를 방출한다.

Description

부정조작 방지 즉각 방출 제형{TAMPER RESISTANT IMMEDIATE RELEASE FORMULATIONS}

본 발명은 부정조작(부당변조) 및 남용을 방지하는 의약품 제형의 분야에 관한 것이다.

제약품은 때때로 남용의 대상이 된다. 예를 들면, 특정 용량의 오피오이드 작용제는 경구로 투여한 동일한 복용량에 비해, 비경구적으로 투여시, 보다 더 강력할 수 있다. 일부 제제는 부당변조되어, 그 안에 함유된 오피오이드 작용제를 제공하여 불법 사용될 수 있다. 경구 사용을 위한 오피오이드 작용제 제제는 때때로 약물 남용자들에 의해 파쇄되거나 용매(예를 들어, 에탄올)로 추출되어, 처방되지 않은 비규정의 불법 사용(예를 들어, 코 또는 비경구 투여)을 위하여 그 안에 함유된 오피오이드를 제공할 수 있다.

예전에도 본 기술분야에서 즉각 방출 오피오이드 진통제와 관련된 남용 잠재가능성을 제어하기 위한 시도가 있었다. 예를 들면, 미국에서 이용가능한 정제에 펜타조신과 낼럭손의 조합(병용)을 이용하여, Sanofi-Winthrop사의 Talwin® Nx 로 시판되었다. Talwin® Nx 는 50 mg 베이스에 해당하는 펜타조신 염화수소산염과 0.5 mg 베이스에 해당하는 낼럭손 염화수소산염을 함유한다. Talwin® Nx 은 경미한 통증부터 심한 통증까지의 완화에 권고된다. 이 조합에 존재하는 낼럭손의 양은 경구 복용시 낮은 활성을 가지며, 펜타조신의 약리학적 작용을 최소한으로 방해한다. 하지만, 비경구적으로 주어진 이 양의 낼럭손은 마약 진통제에 대해 엄청난 길항 작용을 갖는다. 그러므로, 낼럭손의 포함은 제형이 가용화되고 주사될 때 발생하는, 경구 펜타조신의 오용의 형태를 제한하려는 것이다. 따라서, 이 투약(복용량)은 이전의 경구 펜타조신 제제보다는 비경구적 오용에 대해 더 낮은 잠재가능성을 갖는다. 틸리딘 (50 mg)과 낼럭손 (4 mg)을 포함하는 고정 병용 요법은 1978 년 이후로 심한 통증의 관리를 위해 독일에서 이용되어왔다(Valoron® N, Goedecke). 이들 약물의 병용에 대한 이론적 근거는 모르핀 수용체에서의 낼럭손-유발 길항작용을 통한 효과적인 통증 완화와 틸리딘 중독의 예방이다. 부프레노르핀과 낼럭손의 고정 병용(조합)은 통증의 치료를 위해 1991년도에 뉴질랜드에서 도입되었다 (Temgesic® Nx, Reckitt & Colman).

당업계에는 비경구 및 코(비강)을 통한 남용을 방지하기 위한, 남용하기 쉬운 약물을 함유하는 즉각 방출 제형에 대한 요구가 존재한다. 오피오이드 진통제의 경우에는, 비경구 및 코를 통한 남용을 제지하기 위하여, 제제내에 길항제의 포함에만 전적으로 의존하지 않는, 부정조작 방지 즉각 방출 제제에 대한 필요성이 존재한다.
[선행기술문헌]
-국제공개공보 WO 2010/066034 (2010년 6월 17일 공개)
-국제공개공보 WO 2013/038267 (2013년 3월 21일 공개)

발명의 개요

본 발명의 특정 실시예의 목적은 부정조작을 방지하는 활성제 (예를 들어, 오피오이드 진통제)를 포함하는 즉각 방출 고형 경구 제형을 제공하는 것이다.

본 발명의 특정 실시예의 목적은 다른 제형보다 비경구적 남용의 대상이 더 적게 되는 활성제(예를 들어, 오피오이드 진통제)를 포함하는 즉각 방출 고형 경구 제형을 제공하는 것이다.

본 발명의 특정 실시예의 목적은 다른 제형보다 비강내 남용의 대상이 더 적게 되는 활성제 (예를 들어, 오피오이드 진통제)를 포함하는 즉각 방출 고형 경구 제형을 제공하는 것이다.

본 발명의 특정 실시예의 또다른 목적은 다른 제형보다 전환(전용)의 대상이 더 적게 되는 활성제 (예를 들어, 오피오이드 진통제)를 포함하는 즉각 방출 고형 경구 제형을 제공하는 것이다.

본 발명의 특정 실시예의 또다른 목적은 사람 환자에게서 그것을 필요로하는 환자에게 본원에 개시된 바와 같은 즉각 방출 고형 경구 제형을 투여함으로써, 질병 또는 상태 (예를 들어, 통증)을 치료하는 것이다.

본 발명의 특정 실시예의 또다른 목적은 제형의 남용 잠재가능성은 줄이면서, 오피오이드 진통제를 포함하는 즉각 방출 고형 경구 제형으로 사람 환자에서의 통증을 치료하는 방법을 제공하는 것이다.

본 발명의 특정 실시예의 또다른 목적은 본원에 개시된 바와 같은 활성제 (예를 들어, 오피오이드 진통제)의 즉각 방출 고형 경구 제형의 제조 방법을 제공하는 것이다.

본 발명의 특정 실시예의 또다른 목적은 질환 상태 (예를 들어, 통증)의 치료를 위해 본원에서 개시된 바와 같이, 변조 방지 제형의 제조에서의 의약 (예를 들어, 오피오이드 진통제)의 사용을 제공한다.

본 발명의 상기 목적들 및 기타는 특정 실시예에서 복수의 입자들을 포함하는 즉각 방출 고형 경구 제형을 겨냥하는 본 발명에 의해 달성될 수 있으며, 각각의 입자는

(i) 활성제; 그리고

(ii) 산성 pH에 민감한 물질을 포함하는데; 이때 제형은 37℃에서 500 ml 0. IN HC1 중의 50 rpm으로 USP 장치 2 (패들)에서 시험관 용해에 의해 측정시, 45분 내에 활성제의 적어도 약 70%를 방출한다.

특정 실시예에서는, 산성 pH에 민감한 물질은 약 1에서 약 5 사이의 pH 범위보다, 약 6에서 약 8.5 사이의 pH 범위에서 용해도가 더 낮다(가용성이 덜함).

특정 실시예에서는, 복수의 입자들이 매트릭스에 분산되어 있고 정제로 압축되거나 또는 약제학적으로 허용되는 캡슐내에 함유된다. 매트릭스는 겔화제, 붕괴제 또는 필러 중 적어도 한가지를 함유할 수 있다.

특정 실시예에서는, 본원에 개시된 고형 경구 제형은 37℃에서 500 ml 0.1 N HC1 중의 50 rpm 으로 USP 장치 2 (패들)에서 시험관 용해에 의해 측정시, 약물(예를 들어, 오피오이드 작용제)의 적어도 약 70중량%, 또는 적어도 약 75중량%, 또는 적어도 약 80중량%, 또는 적어도 약 85중량%, 또는 적어도 약 90중량%, 또는 적어도 약 95중량%을 45분 이내에 방출한다.

특정 실시예에서는, 본원에서 개시된 고형 경구 제형은 500 ml 0.1N HC1 중 50 rpm으로 37℃에서 USP 장치 2 (패들)에서의 시험관 용해에 의해 측정시, 60분 이내에 약물(예를 들어, 오피오이드 작용제)의 적어도 약 85중량%, 적어도 약 90중량%, 또는 적어도 약 95중량%, 또는 적어도 약 98중량% 을 방출한다

다른 실시예에서는, 단위 투여량의 제형을 약 0.5 내지 약 10 ml 의 증류수와 혼합함으로써 생기는 점도는 비경구적 또는 코(비강)을 통한 경로로 투여시, 약물 (예를 들어, 오피오이드 작용제)을 주사기 안으로 뽑아내지 못하게, 또는 약물이 전신에 흡수되지 못하도록 방지하거나 혹은 약물의 능력을 감소시킨다.

제 1 및 제 2 활성제를 이용한 실시예에서는, 단위 투여량의 제형을 약 0.5 내지 약 10 ml 의 증류수와 혼합함으로써 생기는 점도는 비경구적 또는 코를 통한 경로에 의해 투여시, 제 1 활성제, 제 2 활성제, 또는 양자 모두가 주사기 안으로 뽑아내어 지거나, 또는 전신에 흡수되지 못하게 방지하거나 혹은 그들의 능력을 감소시킨다.

특정 실시예에서는, 본 발명은 복수의 입자들을 포함하는 즉각 방출 고형 경구 제형에 관한 것이며, 각각의 입자는 (i)오피오이드 작용제; 및 (ii) 산성 pH에 민감한 물질을 포함하는데; 이때, 복수의 입자들은 (i) 겔화제; 및 (ii) 임의의 붕괴제를 포함하는, 매트릭스에 분산되어 있고 ; 이때 제형은 50 rpm으로 500 ml 0.1N HC1중 37℃에서 USP 장치 2 (패들)에서의 시험관 용해에 의해 측정시, 45분 이내에 오피오이드 작용제의 적어도 약 70% 를 방출하며 ; 이때 약 0.5 내지 약 10 ml 의 증류수와 혼합된 제형의 점도는 비경구적 또는 코를 통한 경로에 의해 투여시, 오피오이드 작용제가 주사기 안으로 뽑아내어 지거나, 또는 전신에 흡수되지 못하도록 방지하거나 그 능력을 감소시킨다.

특정 실시예에서는, 본 발명은 한가지 이상의 활성제를 포함하는 즉각 방출 고형 경구 제형에 관한 것이다. 예로서, 이러한 즉각 방출 고형 경구 제형은 복수의 입자들을 포함할 수 있고, 각각의 입자는 (i) 제 1 활성제를 포함하는 코어; (ii) 코어 위에 적층된 제 2 활성제를 포함하는 코팅; 및 (iii) 코팅된 코어 위에 적층된 산성 pH에 민감한 물질을 포함하며; 이때 제형은 500 ml 0.1N HC1 중 50 rpm으로 37℃에서 USP 장치 2 (패들)에서의 시험관 용해에 의해 측정시, 제 1 활성제, 제 2 활성제 또는 양자 활성제 모두의 적어도 약 70%를 45분 이내에 방출한다. 계획한 활성제 조합은 이들로 한정되지는 않지만, 오피오이드 진통제와 비-오피오이드 진통제를 포함한다. 조합의 예는 옥시코돈 또는 약제학적으로 허용되는 그것의 염과 아세트아미노펜; 옥시코돈 또는 약제학적으로 허용되는 그것의 염과 아스피린; 옥시코돈 또는 약제학적으로 허용되는 그것의 염과 이부프로펜; 하이드로코돈 또는 약제학적으로 허용되는 그것의 염과 아세트아미노펜; 및 하이드로코돈 또는 약제학적으로 허용되는 그것의 염과 이부프로펜을 포함한다.

특정 실시예에서는, 본 발명은 복수의 입자들을 포함하는 고형 경구 제형에 관한 것이며, 각각의 입자는 (i) 오피오이드 작용제; 및 (ii) 산성 pH에 민감한 물질을 포함하고; 이때, 복수의 입자들은 겔화제; 및 붕괴제를 로함하는 매트릭스에 분산되어 있고 ; 이때 제형은 500 ml 0.1N HC1 중 50 rpm으로 37℃에서 USP 장치 2 (패들)에서의 시험관 용해에 의해 측정시, 45분 이내에 오피오이드 작용제의 적어도 약 70%를 방출하며; 이때 약 0.5 내지 약 10 ml 의 증류수와 혼합된 제형의 점도는 비경구적 또는 코를 통한 경로에 의해 투여시, 오피오이드 작용제가 전신에 흡수되지 못하게 방지하거나, 또는 오피오이드 작용제가 전신으로 흡수되는 능력을 낮춰준다.

특정 실시예에서는, 본 발명은 복수의 입자들을 포함하는 고형 경구 제형에 관한 것인데, 각각의 입자는 (i) 제 1 활성제 (예를 들어, 비-오피오이드 진통제 이를테면, 아세트아미노펜, 이부프로펜 또는 아스피린)를 포함하는 코어; (ii) 코어 위에 적층된, 제 2 활성제 (예를 들어, 옥시코돈, 하이드로코돈 또는 약제학적으로 허용되는 그것의 염과 같은 오피오이드 작용제)를 포함하는 코팅; 및 (iii) 코팅된 코어 위에 적층된 산성 pH에 민감한 물질을 포함하는데; 이때 복수의 입자들은 겔화제; 및 붕괴제를 포함하는 매트릭스에 분산되어 있고 ; 이때 제형은 500 ml 0.1N HC1 중 50 rpm으로 37℃에서 USP 장치 2 (패들)에서의 시험관 용해에 의해 측정시, 45분 이내에 오피오이드 작용제의 적어도 약 70%를 방출하며; 이때 약 0.5 내지 약 10 ml의 증류수와 혼합된 제형의 점도는 오피오이드 작용제가 비경구적 또는 코를 통한 경로에 의해 투여시, 전신에 흡수되지 않도록 방지하거나, 또는 오피오이드 작용제가 전신으로 흡수되는 능력을 감소시킨다.

특정 실시예에서는, 본 발명은

(i) 각각의 입자가 활성제와 산성 pH에 민감한 물질을 포함하는, 복수의 입자들을 준비하는 단계 ; 및

(ii) 복수의 입자들을 매트릭스 안에 분산시키는 단계를 포함하는

즉각 방출 고형 경구 제형을 제조하기 위한 공정에 관한 것인데; 이때 제형은 500 ml 0.1N HC1 중 50 rpm으로 37℃에서 USP 장치 2 (패들)에서의 시험관 용해에 의해 측정시, 활성제의 적어도 약 70%를 45분 이내에 방출한다.

특정 실시예에서는, 본 발명은

(i) 활성제와 산성 pH에 민감한 물질을 과립화하여 과립을 얻는 단계;

(ii) 과립을 정제로 압축하거나 또는 과립을 캡슐 안에 포함시키는 단계; 를 포함하는 즉각 방출 고형 경구 제형의 제조 방법에 관한 것인데,

이때 제형은 500 ml 0.1N HC1 중에 50 rpm으로 37℃에서 USP 장치 2 (패들)에서의 시험관 용해에 의해 측정시, 활성제의 적어도 약 70%를 45분 이내에 방출한다.

특정 실시예에서는, 본 발명은 37℃에서 500 ml 0.1N HC1 중에 50 rpm으로 USP 장치 2 (패들)에서의 시험관 용해에 의해 측정시, 약물 (예를 들어, 오피오이드 작용제)의 적어도 약 70중량%, 또는 적어도 약 75중량%, 또는 적어도 약 80중량%, 또는 적어도 약 85중량%, 또는 적어도 약 90중량%, 또는 적어도 약 95중량% 을 45분 이내에 방출하는, 본원에 개시된 바와 같은 제형의 제조를 위한 방법에 관한 것이다.

특정 실시예에서는, 본 발명은 37℃에서 500 ml 0.1N HC1 중에 50 rpm으로 USP 장치 2 (패들)에서의 시험관 용해에 의해 측정시, 약물 (예를 들어, 오피오이드 작용제) 의 적어도 약 85중량%, 또는 적어도 약 90중량%, 또는 적어도 약 95중량%, 또는 적어도 약 98중량% 을 60분 이내에 방출하는, 본원에 개시된 바와 같은 고형 경구 제형의 제조 방법에 관한 것이다.

특정 실시예에서는, 본 발명은 (a) 각각의 입자가 (i) 제 1 활성제 (예를 들어, 비-오피오이드 진통제)를 포함하는 코어; (ii) 제 2 활성제 (예를 들어, 오피오이드 진통제)를 포함하는 코팅; 및 (iii) 코팅된 코어 위에 적층된 산성 pH에 민감한 물질을 포함하는, 복수의 입자들을 준비하는 단계를 포함하는 본원에 개시된 바와 같은 고형 경구 제형의 제조 방법에 관한 것인데 ; 이때 제형은 37℃에서 500 ml 0.1N HC1 중에 50 rpm으로 USP 장치 2 (패들)에서의 시험관 용해에 의해 측정시, 제 1 활성제, 제 2 활성제 또는 양자 활성제 모두의 적어도 약 70%를 45분 이내에 방출한다.

다른 실시예에서는, 본 발명은 본원에서 개시된 바와 같은 제형의 제조 방법에 관한 것인데, 이때 단위 투여량의 제형(파쇄되거나 파쇄되지 않음)을 약 0.5 내지 약 10 ml 의 증류수와 혼합하여 생기는 점도가 약물 (예를 들어, 오피오이드 작용제)을 비경구적 또는 코를 통한 경로에 의해 투여시, 주사기 안으로 뽑아내어지거나, 또는 약물이 전신에 흡수되지 않도록 방지하거나 약물의 능력을 낮춰준다.

본 발명을 설명하는데 있어서, 하기의 용어들은 아래에 나타낸 바와 같이 사용된다. 본원에 사용된 바와 같이, 단수형 "하나(a)," "하나(an)," 및 "그(the)"는 문맥상 명백하게 별도의 표시가 없는 한은 복수형의 대상도 포함한다. 따라서, 예를 들면, "활성제"의 언급은 두개 또는 그 이상의 다른 활성제들의 혼합물은 물론이고, 단일 활성제를 포함하며, "겔화제" 의 언급은 두개 또는 그 이상의 다른 겔화제들의 혼합물은 물론이고, 단일 겔화제를 포함하는 등이다.

본원에 사용된 바와 같이, 용어 "활성제," "활성 성분," "약제," 및 "약물" 은 그 목적을 위해 정부기관에 의해 승인이 되건 안되건간에, 치료, 예방, 또는 다른 의도된 효과를 생산하기 위한 임의의 재료를 뜻한다. 특정 작용제에 관한 이들 용어는 그 형태가 약학적으로 활성인 작용제의 유리 염기 형태, 및 약제학적으로 허용되는 모든 염, 복합체, 입체이성질체, 결정질 형태, 공결정(co-crystals), 에테르, 에스테르, 수화물, 용매화합물, 및 그들의 혼합물을 포함하여, 작용제의 약학적으로 활성인 모든 형태를 포함한다.

본원에 사용된 바와 같이, 용어 "치료에 효과적인" 은 원하는 치료 결과를 만들기 위해 필요한 약물의 양 또는 약물 투여의 속도(비율)을 뜻한다.

본원에 사용된 바와 같이, 용어 "예방에 효과적인" 은 원하는 예방 결과를 만들기 위해 필요한 약물의 양 또는 약물 투여의 속도를 뜻한다.

본원에 사용된 바와 같이, 용어 "입체이성질체" 는 공간에서 그들의 원자의 배향에서만 차이가 나는, 개별 분자의 모든 이성질체에 대한 일반적인 용어이다. 이것은 서로 거울상이 아닌(부분입체이성질체), 하나 또는 그 이상의 키랄 중심을 갖는 화합물의 거울상이성질체 및 이성질체를 포함한다 .

용어 "거울상이성질체" 또는 "거울상이성질체의" 는 그것의 거울 상 위에 겹쳐질 수 없고 그러므로 광학적으로 활성인 분자를 뜻하는데, 이때 거울상이성질체는 특정 각도에 의해 한 방향으로 편광면을 회전시키며, 그것의 거울 상은 동일한 각도에 의해 하지만 반대 방향으로 편광의 면을 회전시킨다.

용어 "키랄 중심"은 4개의 다른 기가 부착되는 탄소 원자를 뜻한다.

용어 "라세미"는 거울상이성질체의 혼합물을 뜻한다.

용어 "분해" 는 분자의 두개의 거울상이성질체 형태 중 하나의 분리 또는 집중(농축) 또는 고갈을 뜻한다

용어 "환자" 는 특정 증상의 임상적 징후 또는 치료의 필요성을 제시하는 증상들을 나타내며, 상태를 방지하거나 예방하기 위해 치료되거나, 또는 치료 받아야하는 상태로 진단받은 대상, 특히 사람을 의미한다. 용어 "대상" 은 용어 "환자"의 정의를 포함하며, 모든 측면에서 또는 특정 상태에 대하여 완전히 정상인 개인을 배제하지 않는다.

"약제학적으로 허용되는 염" 은 이들로 한정되지는 않지만, 염화수소산염, 브롬화수소산염, 황산염, 인산염 등과 같은 무기산 염; 포름산염, 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 말레에이트, 타르타르산염 등과 같은 유기산 염 ; 메테인술폰산염, 벤젠술폰산염, p-톨루엔술폰산염 등과 같은 술폰산염; 아르기네이트, 아스파라기네이트, 글루타메이트 등과 같은 아미노산 염; 나트륨 염, 칼륨 염, 세슘 염 등과 같은 금속 염; 칼슘 염, 마그네슘 염 등과 같은 알칼리토 금속; 및 트리에틸아민 염, 피리딘 염, 피콜린 염, 에탄올아민 염, 트리에탄올아민 염, 디스사이클로헥실아민 염, Ν,Ν'-디벤질에틸렌디아민 염 등과 같은 유기 아민 염을 포함한다.

본원에서 사용된 바와 같이 용어 "ppm" 은 "백만분율"을 의미한다. 14- 하이드록시코데이논에 대해서, "ppm" 은 특정 샘플 제품에서 14-하이드록시코데이논의 백만분율을 의미한다. 14-하이드록시코데이논 수준은 당업계에 공지된 임의의 방법에 의해, 바람직하게는 UV 검출을 사용한 HPLC 분석에 의해 결정될 수 있다.

용어 "층을 이룬(층형성된,적층된)" 이란 기질 (예를 들어, 불활성 코어) 위에 완전히 또는 부분적으로 코팅되는 것을 의미한다.

용어 "생물학적 가용능" 은 본 발명의 목적을 위해, 약물 (예를 들어, 옥시코돈)이 단위 제형으로부터 흡수되는 관련 정도(규모)로서 정의된다. 생물학적 가용능은 또한 AUC (즉, 혈장 농도/시간 곡선 아래의 면적)이라고도 한다.

용어 "Cmax" 는 투여 간격 동안에 얻어진 최대 혈장 농도를 표시한다.

용어 "Tmax" 는 시간 대 최대 혈장 농도(Cmax)을 표시한다.

용어 "환자들의 모집단" 또는 "대상자의 모집단" 또는 "건강한 대상자의 모집단"은 논의(또는 청구)가 적어도 두명의 환자, 대상자, 또는 건강한 대상자; 적어도 6명의 환자들, 대상자 또는 건강한 대상자; 또는 적어도 12명의 환자들, 대상자 또는 건강한 대상자들의 평균 약물동태학적 파라미터에 관한 것임을 의미한다.

본 발명의 목적을 위해, 본원에 개시된 제제는 바람직하게는 투여량에 비례한다. 투여량 비례 제제에서, 약물동태학적 파라미터 (예를 들어, AUC 및 Cmax) 및/또는 시험관내(체외) 방출은 하나의 투약(복용량) 강도에서 또다른 강도까지 선형적으로 증가한다. 따라서, 특정 투여량의 약물동태학적 및 시험관내 파라미터 는 동일한 제제의 다른 투여량의 파라미터로부터 추론될 수 있다.

도면 1 은 본 발명에 따른 제제의 도식 묘사이다.
도면 2 는 본 발명에 따른 제제의 또다른 도식 묘사이다.
도면 3 은 본 발명의 실시양태를 제조하기 위한 방법의 도식 묘사이다.
도면 4 는 실시예 5로부터의 약물동태학적 결과의 도식 묘사이다.
도면 5 는 실시예 8로부터 제제 6B 의 용해 데이터의 도식 묘사이다.
도면 6 는 실시예 8로부터 제제 6C 의 용해 데이터의 도식 묘사이다.
도면 7 는 실시예 8로부터 제제 7 의 용해 데이터의 도식 묘사이다.
도면 8 는 제 1 활성제와 제 2 활성제의 층형성(적층)을 위한 제조 공정의 순서도이다.
도면 9 는 본 발명의 실시예에 따르는 기질 위에 산성 pH에 민감한 물질을 적층하기 위한 제조 공정의 순서도이다.
도면 10 는 본 발명의 실시예에 따르는 정제를 제조하기 위한 제조 공정의 순서도이다.
도면 11 는 실시예 10에 대한 용해 데이터의 도식 묘사이다.

상세한 설명

활성제들의 입자-기반 제제는 경구 투여 후에 활성제의 방출을 제어하기 위해 다양한 재료들을 이용해왔다. 예를 들면, 폴리머 기반 활성제 제제는 장시간에 걸쳐 활성제를 방출하거나 또는 pH 의존 차등 방출에 기반한 위장 계통에서의 특정 시점에서 활성제의 방출을 목표로 하도록 설계될 수 있다.

또한, 겔화제는 남용하기 쉬운 약물을 함유하는 제형의 남용을 저지할 목적으로, 약학 제제에 사용하기 위해 계획되었다. 남용의 한가지 형태는 이를테면 비경구적 투여 또는 점막 표면을 통한 흡수를 통한 불법 사용을 위해, 그 안에 함유된 약물을 유리시킬 목적으로 방출 조절(지효성) 제형을 파쇄하는 것이다. 겔화제를 갖는 제형을 파쇄한 후 용액과 혼합할 때, 약물이 주사바늘 안으로 뽑아지지 못하게 하는 점도가 얻어지는데, 그로인해 비경구적 남용을 저해할 수 있다. 유사하게는, 파쇄된 제형을 점막 표면 (예를 들어, 코를 통한 비강)에 도포할 때, 조성물은 점막의 수분과 접촉시 겔화하여, 그로인해 흡수를 제지할 것이다.

제형의 파쇄가 정상적으로는 장기간의 방출(예를 들어, 12 내지 24 시간)을 목적으로했던 상당한 양의 활성제를 유리시킬 수 있으므로, 남용의 약물의 방출 조절(지효성) 제형은 변조 방지 기술을 개발하려는 시도로 상당한 주목을 받았다.

즉각 방출 제형은 또한 의도된 경로 이외로 투여할 때 남용의 대상이며 공중의 안전 쟁점이다. 폴리머 및/또는 겔화제를 즉각 방출 제형 안으로 통합하는데 있어서 극복해야 하는 한가지 문제점은 부당변조를 방지하기에 충분한 양으로 포함될 때 이러한 작용제가 제형에 부과할 수 있는 방출 조절(지효성) 특성이다.

특정 상황에서, 즉각 방출 제형은 파쇄하지 않고 예를 들어, 그 온전한 제형을 그 안에 함유된 활성제를 용해시키는 액체와 접촉시킴으로써 남용될 수도 있다. 이는 그러한 제형의 더 큰 표면적과 증가된 용해를 가정하면, 미립자 형태인 온전한 즉각 방출 제형에 대해 특별한 문제가 될 수 있다.

즉각 방출 제형은 급성과 만성 상태 모두의 관리(예를 들어, 오피오이드 진통제로 통증 관리)에 있어서 중요한 역할을 한다. 따라서, 남용하기 쉬운 약물의 즉각 방출 프로파일을 유지하는 변조 방지 제형을 제공하는 것이 중요하다. 특정 실시예에서는, 즉각 방출 프로파일은 제형이 37℃에서 500 ml 0.1N HC1에서 또는 효소가 없는 모조 위액 (SGF)중에서 50 rpm 으로 USP 장치 2 (패들)에서의 시험관 용해에 의해 측정시, 45분 이내에 약물의 적어도 약 70% w/w 를 방출하는 것이다. 다른 실시예에서는, 즉각 방출 프로파일은 제형이 900 ml 증류수 중 50 rpm으로 37℃에서 USP 장치 1 (바스켓)에서 시험관 용해에 의해 측정시, 45분 이내에 약물의 적어도 약 70% w/w를 방출하는 것이다.

특정 실시예에서는, 본 발명은 복수의 입자들을 포함하는 즉각 방출 고형 경구 제형에 관한 것인데, 각각의 입자는 (i) 활성제; 그리고 (ii) 산성 pH에 민감한 물질을 포함하며; 이때 제형은 37℃에서 500 ml 모조 0.1N HC1 또는 효소가 없는 모조 위액 (SGF)중 50 rpm으로 USP 장치 2 (패들)에서의 시험관 용해에 의해 측정시 45분 이내에 활성제의 적어도 약 70% 를 방출한다. 양자택일로, 이러한 실시예는 37℃에서 900 ml 증류수 중 50 rpm으로 USP 장치 1 (바스켓)에서의 시험관 용해로 측정시, 45분 이내에 약물의 적어도 약 70% w/w 를 방출할 수 있다.

특정 실시예에서는, 본 발명은 복수의 입자들을 포함하는 즉각 방출 고형 경구 제형에 관한 것인데, 각각의 입자는 (i) 남용하기 쉬운 활성제 (예를 들어, 오피오이드 작용제); 그리고 (ii) 산성 pH에 민감한 물질을 포함하며; 이때 복수의 입자들은 (i) 겔화제;그리고 (ii) 임의의 붕괴제를 포함하는 매트릭스에 분산되어 있고 ; 이때 제형은 37℃에서 500 ml 0.1N HC1 또는 효소가 없는 모조 위액 (SGF)중 50 rpm으로 USP 장치 2 (패들)에서의 시험관 용해에 의해 측정시, 45분 이내에 활성제의 적어도 약 70% 를 방출한다. 양자택일로, 이러한 실시예는 37℃에서 900 ml 증류수 중 50 rpm으로 USP 장치 1 (바스켓)에서 시험관 용해에 의해 측정시 45분 이내에 약물의 적어도 약 70% w/w 를 방출할 수 있다.

특정 실시예에서는, 활성제 (예를 들어, 오피오이드 작용제)의 방출 속도가 0.1N HCL과 비교할 때 물에서 더 낮다. 예를 들면, 37℃에서 500 ml 의 증류수 중 50 rpm으로 USP 장치 2 (패들)에서의 시험관 용해에 의해 측정시, 5, 10, 15, 30, 45 또는 60 분 중에서 선택된 한가지 또는 그 이상의 시점에서 방출된 활성제의 양은 37℃에서 900 ml 의 0.1 N HC1 중 50 rpm으로 USP 장치 1 (바스켓)에서 시험관 용해에 의해 측정할 때, 동일한 시점(들)에서 방출된 활성제의 양보다 더 적다. 특정 실시예에서, 각각의 시점(들)에서 물에서 방출된 양 대 0.1N HC1 에서 방출된 양의 비는 약 1:10 내지 1 :1 미만 ; 약 1 :5 내지 약 9:10, 약 3:10 내지 약 4:5, 또는 약 2:5 내지 약 7: 10 또는 약 1 :2 내지 약 3:5 이다. 다른 실시예에서는, 비율은 약 1 : 10, 약 9:10, 약 3:10, 약 9:10, 약 1 :2, 약 9: 10, 약 7:10; 약 9:10 또는 약 4:5 내지 약 9:10 이다. 다른 실시예에서는, 비율은 약 1 :10, 약 1 :5, 약 3: 10, 약 2:5, 약 1 :2, 약 3:5, 약 7:10; 약 4:5 또는 약 9:10 이다.

본 발명의 즉각 방출 제형의 단위 투여량은 제한없이, 약 2 내지 약 75 입자; 약 10 내지 약 50 입자; 또는 약 15 내지 약 25 입자를 포함할 수 있다. 다른 실시예에서는, 본 발명의 즉각 방출 제형의 단위 투여량은 제한없이, 약 50 내지 약 500 입자; 약 75 내지 약 350 입자; 약 100 내지 약 300 입자; 또는 약 150 내지 약 250 입자를 포함할 수 있다.

본 발명에 이용된 입자는 약 0.1 mm 내지 약 10 mm; 약 0.5 mm 내지 약 8 mm; 약 1 mm 내지 약 6 mm; 또는 약 2 mm 내지 약 4 mm의 평균 직경을 가질 수 있다.

겔화제를 포함하는 특정 실시예에서, 약 0.5 내지 약 10 ml 의 증류수와 혼합된 제형(파쇄 또는 온전한)의 점도는 비경구적 또는 코를 통한 경로에 의해 투여시, 활성제를 주사기 안으로 뽑아내거나 전신에 흡수되지 못하게 방지하거나 또는 그 능력을 낮춘다.

특정 실시예에서, 본 발명의 복수의 입자들에 관해서, 각각의 입자는 (i) 활성제를 포함하는 코어; 및 (ii) 코어 위에 적층된 산성 pH에 민감한 물질을 포함한다. 이러한 실시예에서, 코어는 (i) 활성제와 층을 이루는 불활성 부형제 (예를 들어, 설탕(당분) 구체) 또는 (ii) 약제학적으로 허용되는 부형제에 분산된 활성제를 포함할 수 있다. 양자택일로, 코어는 부형제 없이 또는 최소한의 부형제와 함께 활성제를 포함할 수 있다.

다른 실시예에서는, 복수의 입자들에 관해서, 각각의 입자는 (i) 불활성 부형제를 포함하는 코어; 및 (ii) 활성제와 코어 위에 적층된 산성 pH에 민감한 물질 둘다를 포함하는 코팅을 포함한다.

다른 실시예에서, 복수의 입자들에 관해서는, 각각의 입자는 산성 pH에 민감한 물질에 분산된 활성제(예를 들어, 블렌드 또는 과립화의 형태임)를 포함한다. 이러한 실시예에서, 입자는 필름 코팅과 같은 임의의 코팅을 가질 수 있다.

다른 실시예에서는, 복수의 입자들의 각각의 코어는 불활성 부형제 대신에, 또는 그 이외에도 추가의 활성제를 포함할 수 있다. 예를 들면, 제 1 활성제가 그 위에 제 2 활성제를 코팅하기 위한 기질로서 사용될 수 있다. 제 1 활성제는 실질적으로 순수한 활성 제약 성분이 될 수 있고 또는 제 2 활성제로 코팅하기 전에, 약제학적으로 허용되는 부형제와 혼합될 수 있다. 기질로서 이용되는 제 1 활성제는 예를 들어, 분말 또는 과립의 형태일 수 있다. 제 2 활성제는 스프레이 코팅과 같은 임의의 수단에 의해 제 1 활성제에 도포될 수 있다.

다른 실시예에서는, 코어는 불활성 부형제 위로 적층된 제 1 활성제와, 그 위에 적층된 제 2 활성제를 포함할 수 있다. 양자택일로, 제 1 활성제는 약제학적으로 허용되는 부형제에 분산되어 복수의 기질을 형성할 수 있고 제 2 활성제가 그위에 적층될 수 있다. 필름 형성 재료의 임의의 서브코트 (예를 들어, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 또는 폴리비닐 알코올)가 제 1 과 제 2 활성제 사이에 적층될 수 있다.

추가의 실시예에서는, 코어가 제 1 활성제와 제 2 활성제의 혼합물을 포함하는 코팅과 층을 이룬 불활성 부형제를 포함할 수 있다. 양자택일로, 제 1 활성제와 제 2 활성제는 둘다 약제학적으로 허용되는 부형제에 분산되어 복수의 기질을 형성할 수 있으며, 산성 pH에 민감한 물질을 그 위에 적층할 수 있다.

본 발명의 산성 pH에 민감한 물질은 폴리머일 수 있다. 특정 실시예에서, 폴리머는 약 1에서 약 5 사이의 pH에서 가용성이다. 다른 실시예에서, 폴리머는 약 6에서 약 8.5 사이의 pH에서 불용성이다. 다른 실시예에서, 폴리머는 약 1에서 약 5 사이의 pH 범위에서보다, 약 6에서 약 8.5 사이의 pH 범위에서 덜 가용성이다.

특정 실시예에서는, 산성 pH에 민감한 물질은 투여시 위 계통에서의 용해와 비교할 때, 불법 추출에 일반적으로 사용되는 상당한 양의 용매 (예를 들어, 0.5 내지 약 10 ml의 물) 중에서 활성제(예를 들어, 오피오이드 작용제)의 더 적은 용해를 제공한다. 이는 37℃에서 500 ml 의 증류수 중 50 rpm으로 USP 장치 2 (패들)에서의 시험관 용해와 37℃에서 900 ml의 0.1N HC1 중 50 rpm으로 USP 장치 1 (바스켓)에서의 시험관 용해에 의해 테스트될 수 있다. 5, 10, 15, 30, 45 또는 60 중에서 선택된 하나 또는 그 이상의 시점에서 물에서 방출된 양 대 0.1 N HC1에서 방출된 양의 비는 약 1 :10 내지 1 : 1 미만 ; 약 1 :5 내지 약 9: 10, 약 3: 10 내지 약 4:5, 또는 약 2:5 내지 약 7:10 또는 약 1 :2 내지 약 3:5 이다. 다른 실시예에서는, 그 비가 약 1 :10, 약 9: 10, 약 3:10, 약 9:10, 약 1 :2, 약 9: 10, 약 7:10; 약 9:10 또는 약 4:5 내지 약 9:10 이다. 다른 실시예에서는, 그 비가 약 1 :10, 약 1 :5, 약 3: 10, 약 2:5, 약 1 :2, 약 3:5, 약 7:10; 약 4:5 또는 약 9:10이다.

본 발명에서 이용된 폴리머는 예를 들어, 폴리아크릴레이트, 다당류, 이온 교환 수지, 또는 이들의 혼합물이 될 수 있다.

본 발명에서 이용된 폴리아크릴레이트의 예는 예컨대 메틸 메타크릴레이트와 디에틸아미노에틸 메타크릴레이트를 포함하는 코폴리머와 같은, 아미노 및/또는 알킬아미노 및/또는 디알킬아미노 기를 포함하는 코폴리머인데, 이를테면 BASF사의 Kollicoat Smartseal 30 D® 로 시판된다. 또다른 예는 예컨대 Evonik사의 Eudragit E 100® (과립) 또는 Eudragit E PO® (분말)로 시판되는 것과 같은, 메틸 메타크릴레이트, 부틸 메타크릴레이트 및 디메틸아미노에틸 메타크릴레이트를 포함하는 코폴리머이다. 특정 실시예에서는, 폴리아크릴레이트가 무게증가 약 10% (w/w) 내지 약 90%(w/w); 또는 약 20%(w/w) 내지 약 80%(w/w); 또는 약 30% (w/w) 내지 약 70%(w/w); 또는 약 40% (w/w) 내지 약 60%(w/w)를 제공하는 양으로 입자에 도포된다.

본 발명에 이용될 수 있는 다당류의 예는 키토산이다.

본 발명에 이용될 수 있는 이온 교환 수지의 예는 폴라크릴렉스 수지, 폴라크릴린 염, 소듐 폴리스티렌 술폰산염, 콜레스티라민 수지 또는 이들의 혼합물을 포함한다.

매트릭스에 겔화제를 포함하는 실시예에서, 겔화제는 전체 제형의 약 0.25% 내지 약 50% (w/w) 또는 약 0.25% 내지 약 10% (w/w)의 양으로 존재할 수 있다.

본 발명의 즉각 방출 제형에 이용된 겔화제는 당류, 당 유래 알코올 (예를 들어, 만니톨, 소르비톨, 등), 전분 및 전분 유도체, 셀룰로오스 유도체 (예를 들어, 미정질 셀룰로오스, 소듐 카복시메틸 셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스, 하이드록시에틸 셀룰로오스, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 및 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스), 에터펄자이트, 벤토나이트, 덱스트린, 알긴산염, 카라기난, 고무질(검) (예를 들어, 트라가칸트 검, 아카시아 검, 구아 검, 및 잔탄 검), 펙틴, 젤라틴, 카올린, 레시틴, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 카보머, 카보폴, 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리비닐 알코올, 실리콘 다이옥사이드, 커드란, 퍼셀러랜, 난백 분말, 락토 알부민, 콩단백, 키토산, 계면활성제, 혼합된 계면활성제/습윤제 계통, 유화제, 다른 폴리머 재료, 및 이들의 혼합물 중에서 선택될 수 있다. 특정 실시예에서는, 겔화제는 잔탄 검이다. 다른 실시예에서는, 겔화제는 펙틴이다. 펙틴 또는 펙트(펙틴) 물질은 필요하다면, 에스테르화 또는 탈-에스테르화 (예를 들어, 알칼리 또는 효소에 의해) 시킨 사과, 감굴류과일(시트러스) 또는 사탕무우 잔기와 같은 공급원으로부터 정제 또는 분리된 펙틴산염과 천연 그대로의 원 펙틴을 포함한다. 펙틴은 또한 라임, 레몬, 그레이프푸르트, 및 오렌지와 같은 감굴류과일로부터 유래될 수 있다. 특정 실시예에서는, 겔화제는 전호화분(전젤라틴화) 전분 (예를 들어, Asahi Kasei사의 Swelstar® ), 하이드록시에틸셀룰로오스 (예를 들어, Ashland Inc.사의 나트로솔®), 구아 검 (예를 들어, Ashland Inc.사의 수퍼컬®), 잔탄 검, 알긴산염, 카라기난, 폴리에티엘렌 옥사이드 및 이들의 혼합물으로 구성되는 그룹중에서 선택될 수 있다.

겔화제는 바람직하게는 약 0.5 내지 약 10 ml 의 증류수와 혼합된 (파쇄 또는 온전한) 제형의 점도가 비경구적 또는 코를 통한 경로에 의해 투여시, 활성제 (예를 들어, 오피오이드 작용제)를 주사기 안으로 뽑아내지 못하게하거나, 또는 전신에 흡수되지 못하도록 방지하거나 활성제의 능력을 감소시키도록 하는 그러한 제형내에 포함된다. 점도는 예를 들어, 약 10 cP 내지 약 100 cP; 약 25 cP 내지 약 75 cP; 적어도 약 20 cP; 적어도 약 40 cP 또는 적어도 약 60 cP 가 될 수 있다.

특정 실시예에서는, 본 발명의 즉각 방출 제형에 함유된 겔화제의 중량은 약물 (예를 들어, 오피오이드 작용제)의 중량보다 많지는 않다. 다른 실시예에서는, 본 발명의 즉각 방출 제형에 함유된 겔화제의 중량은 약물의 중량보다 적다. 다른 실시예에서는, 본 발명의 즉각 방출 제형에 함유된 겔화제의 중량이 약물의 중량보다 더 많다.

특정 실시예에서는, 본 발명의 즉각 방출 제형은 약 10:1 내지 약 1 :10; 약 5:1 내지 약 1 :5; 약 3:1 내지 약 1 :3; 약 1 :1 내지 약 1 :1.5; 약 1.5: 1 내지 약 1 : 1 ; 약 1 : 1.25; 또는 약 1.25:1의 겔화제 대 약물 (예를 들어, 오피오이드 작용제)의 중량 비를 함유한다.

매트릭스 내에 붕괴제를 포함하는 실시예에서는, 붕괴제는 전체 제형의 약 0.2% 내지 약 25% (w/w) 또는 약 1% 내지 약 10% (w/w)의 양으로 존재할 수 있다.

붕괴제는 가교결합 소듐 카복시메틸셀룰로오스, 전분, 소듐 전분 글리콜레이트, 가교결합 폴리비닐피롤리돈, 크로스포비돈 및 이들의 혼합물로 구성되는 그룹중에서 선택될 수 있다.

매트릭스 중에 필러를 포함하는 실시예에서는, 필러가 전체 제형의 약 15% 내지 약 95% (w/w) 또는 약 25% 내지 약 50% (w/w)의 양이 될 수 있다.

필러는 예를 들어, 수크로스, 덱스트로스, 락토오스, 프룩토오스, 만니톨, 셀룰오로스 유도체 및 이들의 혼합물로 구성되는 그룹중에서 선택된 단당류가 될 수 있다. 특정 실시예에서는, 필러는 락토오스 (예를 들어, Foremost Farms사의 Fast Flo®) 또는 미정질 셀룰로오스 (예를 들어, FMC BioPolymer사의 Avicel®)가 될 수 있다.

특정 실시예에서는, 제형의 입자는 장벽층으로 적층될 수 있다. 장벽층은 예를 들어, 안정성을 제공하기 위하여 또는 활성제가 매트릭스 안으로 이동하는 것을 방지하기 위하여 포함될 수 있다. 장벽층이 있는 실시예에서, 재료 및/또는 이용되는 재료의 양은 바람직하게는 제형으로부터 활성제의 방출 프로파일을 실질적으로 방해하지 않을 것이다. 장벽층을 위한 재료는 예를 들어, 아크릴 폴리머, 셀룰오로스 폴리머 또는 비닐 폴리머가 될 수 있다. 본 발명의 바람직한 장벽층에는 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리비닐 알코올, 포비돈 또는 이들의 혼합물이 포함된다. 특정 실시예에서는, 장벽층을 약 l%(w/w) 내지 약 10%(w/w); 또는 약 4%(w/w) 내지 약 7%(w/w)의 무게증가를 제공하는 양으로 입자에 도포한다.

본 발명의 제형은 그 안에 함유된 활성제의 불법 사용을 좀더 저지하기 위하여 혐오제(회피제)를 포함할 수 있다. 혐오제는 복수의 입자들, 매트릭스, 또는 제형의 두가지 성분 모두에 포함될 수 있다. 혐오제는 예를 들어, 구토제, 길항제, 매우 쓴 맛이나 냄새를 주는 작용제, 자극제, 또는 이들의 혼합물이 될 수 있다.

구토제는 예를 들어, 메틸 세파엘린, 세파엘린, 에메틴 염화수소산염, 사이코트린, O-메틸사이코트린, 에메타민, 이펙카민, 하이드로-이펙카민, 이펙카쿤힉산 및 이들의 혼합물로 구성되는 그룹 중에서 선택될 수 있다. 특정 실시예에서는, 구토제는 이페칵이다.

길항제는 예를 들어, 낼트렉손, 낼럭손, 날메펜, 시클라자신, 레발로판, 약제학적으로 허용되는 이들의 염 및 이들의 혼합물로 구성되는 그룹중에서 선택될 수 있다.

매우 쓴 맛이나 냄새를 주는 작용제는 예를 들어, 향유, 향을 내는 향료, 함유수지(올레오레진), 식물 추출물, 잎 추출물, 꽃 추출물, 과일 추출물, 수크로스 유도체, 클로로수크로스 유도체, 퀴닌 설페이트, 데나토늄 벤조에이트 및 이들의 혼합물로 구성되는 그룹중에서 선택될 수 있다. 특정 실시예에서는, 매우 쓴 맛이나 냄새를 주는 작용제는 스페아민트 오일, 페퍼민트 오일, 유칼립투스 오일, 너트맥 오일, 올스파이스, 메이스, 고편도 오일, 멘톨 또는 이들의 혼합물이다.

다른 실시예에서는, 매우 쓴 맛이나 냄새를 주는 작용제는 레몬, 오렌지, 라임, 그레이프푸르트 및 이들의 혼합물로 구성되는 그룹중에서 선택된 과일로부터 추출된다. 특정 실시예에서, 매우 쓴 맛이나 냄새를 주는 작용제는 데나토늄 벤조에이트이다.

자극제는 예를 들어, 계면활성제, 캅사이신 또는 캅사이신 유사체 중에서 선택될 수 있다. 캅사이신 유사체는 레지니페라톡신, 티니아톡신, 헵타노일아이소부틸아미드, 헵타노일 과이아실아미드, 아이소부틸아미드, 과이아실아미드, 디하이드로캅사이신, 호모바닐릴 옥틸에스테르, 노나노일 바닐릴아미드 및 이들의 혼합물로 구성되는 그룹중에서 선택될 수 있다.

계면활성제는 폴록사머, 소르비탄 모노에스테르, 글리세릴 모노올레에이트, 소듐 라우릴 황산염 및 이들의 혼합물로 구성되는 그룹 중에서 선택될 수 있다.

특정 실시예에서는, 본 발명의 즉각 방출 고형 경구 제형은 예를 들어, 37℃에서 500 ml 0.1N HC1 또는 효소가 없는 모조 위액 (SGF)에서 50 rpm으로 USP 장치 2 (패들)에서의 시험관 용해에 의해 측정시, 45분 이내에 활성제 (예를 들어, 오피오이드 작용제)의 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%), 적어도 약 85%, 적어도 약 90% 또는 적어도 약 95% 를 방출한다.

특정 실시예에서는, 본 발명의 즉각 방출 고형 경구 제형은 예를 들어, 37℃에서 500 ml 0.1N HC1 또는 효소가 없는 모조 위액 (SGF)중의 50 rpm으로 USP 장치 2 (패들)에서의 시험관 용해에 의해 측정시, 60분 이내에 활성제 (예를 들어, 오피오이드 작용제) 의 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95% 또는 적어도 약 98% 를 방출한다.

특정 실시예에서는, 본 발명의 즉각 방출 고형 경구 제형은 예를 들어, 37℃에서900 ml 증류수 중 50 rpm으로 USP 장치 1 (바스켓)에서 시험관 용해에 의해 측정할 때, 활성제 (예를 들어, 오피오이드 작용제)의 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90% 또는 적어도 약 95% 를 45분 이내에 방출한다.

특정 실시예에서는, 본 발명의 즉각 방출 고형 경구 제형은 예를 들어, 37℃에서 900 ml 증류수 중 50 rpm으로 USP 장치 1 (바스켓)에서 시험관 용해에 의해 측정할 때, 활성제 (예를 들어, 오피오이드 작용제)의 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95% 또는 적어도 약 98% 를 60분 이내에 방출한다.

특정 실시예에서는, 본 발명의 즉각 방출 고형 경구 제형은 예를 들어, 37℃에서 500 ml 증류수 중 50 rpm으로 USP 장치 2 (패들)에서의 시험관 용해에 의해 측정시, 다음중 한가지 이상 (i) 15 분 시점에서 활성제(예를 들어, 오피오이드 작용제)의 적어도 약 15%, 적어도 약 25%, 또는 적어도 약 35%를 또는 (ii) 30 분 시점에서 활성제의 적어도 약 25%, 적어도 약 35% 또는 적어도 약 45%를 방출한다.

특정 실시예에서는, 본 발명의 즉각 방출 고형 경구 제형은 예를 들어, 37℃에서 500 ml 0.1N HC1 또는 효소가 없는 모조 위액 (SGF)중 50 rpm으로 USP 장치 2 (패들)에서의 시험관 용해에 의해 측정시, (i) 15 분에서 활성제 (예를 들어, 오피오이드 작용제)의 약 15% 내지 약 70% 를, (ii) 30 분 시점에서 활성제의 약 25% 내지 약 80%를, 그리고 45 분에서 활성제의 적어도 약 90% 를 방출한다.

특정 실시예에서는, 본 발명의 즉각 방출 고형 경구 제형은 예를 들어, 37℃에서 900 ml 증류수 중 50 rpm으로 USP 장치 1 (바스켓)에서 시험관 용해에 의해 측정할 때, (i) 15 분에서 활성제 (예를 들어, 오피오이드 작용제)의 적어도 약 15%, 적어도 약 25%, 또는 적어도 약 35% 또는 (ii) 30 분 시점에서 활성제의 적어도 약 25%, 적어도 약 35% 또는 적어도 약 45% 중의 한가지 이상을 방출한다.

특정 실시예에서는, 본 발명의 즉각 방출 고형 경구 제형은 예를 들어, 37℃에서 900 ml 증류수 중 50 rpm으로 USP 장치 1 (바스켓)에서 시험관 용해에 의해 측정할 때, (i) 15 분 시점에서 활성제 (예를 들어, 오피오이드 작용제)의 약 15% 내지 약 70%, (ii) 30 분 시점에서 활성제의 약 25% 내지 약 80%, 그리고 45 분 시점에서 활성제의 적어도 약 90%를 방출한다.

본 발명의 즉각 방출 제형은 압축 정제 또는 약제학적으로 허용되는 캡슐 내부에 함유되는 형태가 될 수 있다.

도면 1에 도시된 바와 같은 특정 실시예에서는, 본 발명의 즉각 방출 제형 (10)은 복수의 입자들 (11)을 포함할 수 있으며, 각각의 입자는 (i) 활성제 (12) (예를 들어, 오피오이드 작용제); 및 (ii) 산성 pH에 민감한 물질 (13) (예를 들어, 키토산, 폴리아크릴레이트 또는 이온 교환 수지)을 포함하며; 이때 복수의 입자들은 (i) 겔화제; (ii) 붕괴제; 및 (iii) 필러를 포함하는 매트릭스(14)에 분산되어 있고 ; 이때, 제형은 37℃에서 500 ml 0.1 N HC1 중 50 rpm 으로 USP 장치 2 (패들)에서의 시험관 용해에 의해 측정시, 45분 이내에 활성제의 적어도 약 85% 를 방출하며 ; 이때, 약 0.5 내지 약 10 ml 의 증류수와 혼합된제형의 점도는 비경구적 또는 코를 통한 경로에 의해 투여시, 활성제를 주사기 안으로 뽑아내지 못하게 방지하거나, 또는 활성제가 전신에 흡수되지 못하도록 막거나 또는 그러한 활성제의 능력을 낮춰준다.

특정 실시예에서는, 활성제 (예를 들어, 오피오이드 작용제)의 회수는 주사능 테스트를 기준으로 예를 들어, 약 10% 미만, 약 8% 미만, 약 6% 미만, 약 4% 미만, 약 2% 미만, 약 1% 미만, 약 0.8% 미만, 약 0.6% 미만, 약 0.4% 미만, 또는 약 0.2% 미만이며, 그로인해 제형이 5 mL 용매와 혼합되거나 또는 파쇄 및 혼합되고 결과로 생긴 용액은 27 1/2 게이지 바늘을 희망한다.

주사능 테스트에 이용된 용매는 예를 들어, 수도물, 증류수, 멸균 생리식염수, 식초 또는 40% 에탄올이 될 수 있다. 또한, 주사능 테스트 동안에, 용매 (제형과 혼합하기 전 또는 후에)는 예를 들어, 부테인 라이터를 사용함과 같은 임의의 공급원으로부터 가열될 수 있다.

본 발명의 특정 실시예에서는, 약물의 회수는 가열 및 무가온(가열안한) 주사능 테스트 모두를 기준으로, 예를 들어, 약 10% 미만, 약 8% 미만, 약 6% 미만, 약 4% 미만, 약 2% 미만, 약 1% 미만, 약 0.8% 미만, 약 0.6% 미만, 약 0.4% 미만, 또는 약 0.2% 미만이며, 이로인해 제형은 5 mL 용매와 혼합되거나 또는 파쇄 및 혼합되며 결과로 생기는 용액은 27 1/2 게이지 바늘을 희망한다.

특정 실시예에서는, 무가온 안정성 테스트로부터의 추출 대 가열 안정성 테스트로부터의 추출의 비는 약 1 :5 내지 약 5: 1 ; 약 1 :4 내지 약 4:1 ; 약 1 :3 내지 약 3:1; 약 1 :2 내지 약 2:1 ; 약 1 : 1.5 내지 약 1.5:1 ; 약 1 :1.3 내지 약 1.3:1 또는 약 1 : 1.1 내지 약 1.1 : 1 이다.

활성제

특정 실시예에서는, 본 발명의 고형 경구 제형에 사용된 활성제는 ACE 억제제, 아데노뇌하수체 호르몬, 아드레날린작용 뉴런 차단제, 부신피질 스테로이드, 부신피질 스테로이드의 생합성 억제제, 알파-아드레날린작용 작용제, 알파-아드레날린작용 길항제, 선택적 알파-2-아드레날린작용 작용제, 진통제, 해열제, 소염제, 안드로겐, 국소 및 일반 마취제, 항중독제, 항-안드로겐, 항부정맥약, 항천식약, 콜린억제제, 항콜린에스테라아제 작용제, 항응혈제, 항당뇨병약제, 지사제, 항이뇨제, 구토방지제, 프로키네틱 작용제, 항간질제, 항에스트로겐, 항진균제, 혈압강하제, 항균제, 편두통방지제, 항무스카린 제, 항종양제, 구충제, 항파킨슨제, 항혈소판제, 항프로게스틴, 항정신분열증제, 항갑상선제, 진해제, 항바이러스제, 비정형 항우울제, 아자스피로데케인데온, 바비튜레이트(신경안정제), 벤조디아제핀, 벤조티아디아지드, 베타-아드레날린작용 작용제, 베타- 아드레날린작용 길항제, 선택적 베타-원-아드레날린작용 길항제, 선택적 베타-2- 아드레날린작용 작용제, 담즙 염, 체액의 양과 조성에 영향을 주는 작용제, 부티로페논, 석회화에 영향을 주는 작용제, 칼슘 채널 차단제, 심혈관 약물, 칸나비노이드, 카테콜아민 및 교감신경흥분 약물, 콜린작동성 작용제, 콜린에스테라아제 부활(재가동)제, 피임제, 피부 작용제, 디페닐부틸피페리딘, 이뇨제, 에르곳(맥각) 알칼로이드, 에스트로겐, 신경절 차단제, 신경절 자극제, 히단토인, 위산 제어 및 위궤양 치료제, 조혈제, 히스타민, 히스타민 길항제, 호르몬, 5-하이드록시트립타민 길항제, 과지방단백혈증 치료 약물, 최면제, 진정제, 면역억제제, 완하제, 메틸잔틴, 몬카민 옥시다아제 억제제, 신경근 차단제, 유기 질산염, 오피오이드 작용제, 오피오이드 길항제, 췌장 효소, 페노티아진, 프로게스틴(황체호르몬), 프로스타글란딘, 정신 장애 치료제, 향정신제, 레티노이드, 소듐 채널 차단제, 경련 및 급성 근육경련 작용제, 석신이미드, 테스토스테론, 티오잔틴, 혈전용해제, 갑상선제, 삼환계 항우울제, 유기 화합물의 관형 수송의 억제제, 자궁 운동성에 영향을 주는 약물, 혈관확장제, 비타민, 및 그들의 혼합물로 구성되는 그룹중에서 선택된다.

특정 실시예에서, 활성제는 남용하기 쉽다 (예를 들어, 오피오이드 작용제와 같은 오피오이드 진통제). 이러한 실시예에서, 오피오이드 진통제는 알펜타닐, 알릴프로딘, 알파프로딘, 아닐레리딘, 벤질모르핀, 벤지트라미드, 부프레노르핀, 부토르파놀, 클로니타젠, 코데인, 데소모르핀, 덱스트로모라미드, 데조신, 디암프로미드, 디아모르폰, 디하이드로코데인, 디하이드로모르핀, 디메녹사돌, 디메펩탄올, 디메틸티암부텐, 다이옥사페틸 부티레이트, 디피파논, 엡타조신, 에토헵타진, 에틸메틸티암부텐, 에틸모르핀, 에토니타젠, 펜타닐, 헤로인, 하이드로코돈, 하이드로모르폰, 하이드록시페티딘, 아이소메타돈, 케토베미돈, 레보르파놀, 레보펜아크릴모르판, 로펜타닐, 메페리딘, 멥타지놀, 메타조신, 메타돈, 메토폰, 모르핀, 마이로핀, 날부핀, 나르세인, 니코모르핀, 노르레보르파놀, 노르메타돈, 날로르핀, 노르모르핀, 노르피파논, 아편, 옥시코돈, 옥시모르폰, 파파베레툼, 펜타조신, 페나독손, 페노모르판, 페나조신, 페노페리딘, 피미노딘, 피리트라미드, 프로헵타진, 프로메돌, 프로페리딘, 프로피람, 프로폭시펜, 서펜타닐, 틸리딘, 트라마돌, 약제학적으로 허용되는 이들의 염, 및 이들의 혼합물로 구성되는 그룹중에서 선택된다. 특정 실시예에서, 오피오이드 작용제는 코데인, 펜타닐, 하이드로모르폰, 하이드로코돈, 옥시코돈, 디하이드로코데인, 디하이드로모르핀, 모르핀, 트라마돌, 옥시모르폰, 약제학적으로 허용되는 이들의 염, 및 이들의 혼합물로 구성되는 그룹 중에서 선택된다.

특정 실시예에서는, 오피오이드 작용제는 예를 들어, 약 2.5 mg, 5 mg, 7.5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg 또는 30 mg의 양으로 옥시코돈 또는 약제학적으로 허용되는 이것의 염이다.

활성제가 옥시코돈 염화수소산염인 본 발명의 특정 실시예에서는, 약 25 ppm 미만, 약 15 ppm 미만, 약 10 ppm 미만, 약 5 ppm 미만, 약 2 ppm 미만, 약 1 ppm 미만, 약 0.5 ppm 미만 또는 약 0.25 ppm 미만의 14- 하이드록시코데이논 수준을 갖는 옥시코돈 염화수소산염이 사용된다.

WO 2005/097801 Al, 미국 특허 No. 7,129,248 B2 및 US 2006/0173029 Al에서는 (이들 모두 본원에 참조로 인용됨) 낮은 수준의 14-하이드록시코데이논을 갖는 옥시코돈 염화수소산염을 제조하기 위한 공정을 설명한다.

특정 실시예에서는, 본 발명의 경구 고형 제형은 오피오이드 길항제 (오피오이드 작용제가 있거나 없음)인 활성제를 포함한다. 이러한 실시예에서, 오피오이드 길항제는 아미페나졸, 낼트렉손, 메틸낼트렉손, 낼럭손, 날부핀, 날로르핀, 날로르핀 디니코티네이트, 날메펜, 나디드, 레발로판, 사이클로조신, 약제학적으로 허용되는 이들의 염 및 이들의 혼합물로 구성되는 그룹 중에서 선택된다.

특정 실시예에서는, 본 발명의 고형 경구 제형은 비-오피오이드 진통제인 활성제를 포함한다. 이러한 실시예에서, 비-오피오이드 진통제는 아스피린, 셀레콕시브, 이부프로펜, 디클로페낙, 나프록센, 베녹사프로펜, 플루르비프로펜, 페노프로펜, 플루부펜, 케노프로펜, 인도프로펜, 피로프로펜, 카르프로펜, 옥사프로진, 프라모프로펜, 무로프로펜, 트리옥사프로펜, 서프로펜, 아미노프로펜, 티아프로펜산, 플루프로펜, 부클록스산, 인도메타신, 설린닥, 톨메틴, 조메피락, 티오피낙, 지도메타신, 아세메타신, 펜티아작, 클리다낙, 옥스피낙, 메페남산, 메클로페남산, 플루페남산, 니플룸산, 놀페남산, 디플루리살, 플루페니살, 피록시캄, 서독시캄, 아이소지캄, 약제학적으로 허용되는 이들의 염 및 이들의 혼합물로 구성되는 그룹 중에서 선택된, 아세트아미노펜 또는 비-스테로이드 소염제이다.

다른 실시예에서는, 본 발명은 벤조디아제핀, 바비튜레이트(신경안정제) 또는 암페타민, 그들의 길항제, 또는 이들의 조합과 같은 활성제를 이용하는 본원에 개시된 제형에 관한 것이다.

본 발명에 사용될 벤조디아제핀은 알프라졸람, 브롬아제팜, 클로르디아제폭사이드, 클로라제페이트, 디아제팜, 에스타졸람, 플루라제팜, 할라제팜, 케타졸람, 로라제팜, 니트라제팜, 옥사제팜, 프라제팜, 쿠아제팜, 테마제팜, 트리아졸람, 및 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 및 용매화합물 및 그들의 혼합물로부터 선택될 수 있다. 본 발명에 사용될 수 있는 벤조디아제핀 길항제는 이들로 한정되지는 않지만, 플루마제닐 및 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 및 용매화합물을 포함한다.

본 발명에서 사용될 바비튜레이트(신경안정제)는 이들로 한정되지는 않지만, 아모바르비탈, 아프로바르보탈, 부타바르비탈, 부탈비탈, 메토헥시탈, 메포바르비탈, 메타르비탈, 펜토바르비탈, 페노바르비탈, 세코바르비탈 및 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 및 용매화합물 그들의 혼합물을 포함한다. 본 발명에 사용될 수 있는 바비튜레이트 길항제는 이들로 한정되지는 않지만, 암페타민과 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 및 용매화합물을 포함한다.

본 발명에 사용되는 각성제는 이들로 한정되지는 않지만, 예컨대 암페타민, 덱스트로암페타민 수지 복합체, 덱스트로암페타민, 메탐페타민, 메틸페니데이트 및 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 및 용매화합물 및 그들의 혼합물과 같은 암페타민을 포함한다. 본 발명에 사용될 수 있는 각성제 길항제에는 이들로 한정되지는 않지만, 본원에 기재된 바와 같이 벤조디아제핀, 및 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 및 용매화합물이 포함된다.

본원에 개시된 바와같은 제 1 활성제 및 제 2 활성제를 포함하는 실시예에서 (예를 들어, 제 1 활성제가 그 위에 제 2 활성제 를 코팅하기 위한 기질이다), 제 1 활성제는 비-오피오이드 진통제일 수 있고, 제 2 활성제는 오피오이드 작용제일 수 있다. 양자택일로, 제 1 활성제는 오피오이드 작용제일 수 있고, 제 2 활성제는 비-오피오이드 진통제일 수 있다. 특정 실시예에서는, 비-오피오이드 진통제 는 아세트아미노펜 또는 비-스테로이드 소염제 (예를 들어, 이부프로펜, 아스피린 또는 디클로페낙)이고, 오피오이드 작용제는 옥시코돈, 하이드로코돈 또는 약제학적으로 허용되는 이들의 염 (예를 들어, 옥시코돈 염화수소산염 또는 하이드로코돈 바이타르타르산염(중주석산염))이다.

본 발명의 즉각 방출 고형 경구 제형은 예를 들어, 약 2.5 mg 내지 약 10 mg 옥시코돈 또는 약제학적으로 허용되는 그것의 염; 약 2.5 mg 내지 약 15 mg 하이드로코돈 또는 약제학적으로 허용되는 그것의 염; 약 325 mg 내지 약 650 mg 아세트아미노펜; 약 100 mg 내지 약 800 mg 이부프로펜, 또는 약 325 mg 내지 약 750 mg 아스피린을 포함할 수 있다.

특정 제제는 약 2.5 mg 옥시코돈 또는 약제학적으로 허용되는 그것의 염과 약 325 mg 아세트아미노펜; 약 5 mg 옥시코돈 또는 약제학적으로 허용되는 그것의 염과 약 325 mg 아세트아미노펜; 약 7.5 mg 옥시코돈 또는 약제학적으로 허용되는 그것의 염과 약 325 mg 아세트아미노펜; 약 10 mg 옥시코돈 또는 약제학적으로 허용되는 그것의 염과 약 325 mg 아세트아미노펜; 약 7.5 mg 옥시코돈 또는 약제학적으로 허용되는 그것의 염과 약 500 mg 아세트아미노펜; 약 10 mg 옥시코돈 또는 약제학적으로 허용되는 그것의 염과 약 650 mg 아세트아미노펜; 약 5 mg 옥시코돈 또는 약제학적으로 허용되는 그것의 염과 약 500 mg 아세트아미노펜; 약 2.5 mg 옥시코돈 또는 약제학적으로 허용되는 그것의 염과 약 300 mg 아세트아미노펜; 약 5 mg 옥시코돈 또는 약제학적으로 허용되는 그것의 염과 약 300 mg 아세트아미노펜; 약 7.5 mg 옥시코돈 또는 약제학적으로 허용되는 그것의 염과 약 300 mg 아세트아미노펜; 약 10 mg 옥시코돈 또는 약제학적으로 허용되는 그것의 염과 약 400 mg 아세트아미노펜; 약 2.5 mg 옥시코돈 또는 약제학적으로 허용되는 그것의 염과 약 400 mg 아세트아미노펜; 약 5 mg 옥시코돈 또는 약제학적으로 허용되는 그것의 염과 약 400 mg 아세트아미노펜; 또는 약 7.5 mg 옥시코돈 또는 약제학적으로 허용되는 그것의 염과 약 400 mg 아세트아미노펜을 포함할 수 있다.

다른 제제는 약 2.5 mg 옥시코돈 또는 약제학적으로 허용되는 그것의 염과 약 325 mg 아스피린; 약 5 mg 옥시코돈 또는 약제학적으로 허용되는 그것의 염과 약 325 mg 아스피린; 약 7.5 mg 옥시코돈 또는 약제학적으로 허용되는 그것의 염과 약 325 mg 아스피린; 약 10 mg 옥시코돈 또는 약제학적으로 허용되는 그것의 염과 약 325 mg 아스피린; 약 2.5 mg 옥시코돈 또는 약제학적으로 허용되는 그것의 염과 약 500 mg 아스피린; 약 5 mg 옥시코돈 또는 약제학적으로 허용되는 그것의 염과 약 500 mg 아스피린; 약 7.5 mg 옥시코돈 또는 약제학적으로 허용되는 그것의 염과 약 500 mg 아스피린; 약 10 mg 옥시코돈 또는 약제학적으로 허용되는 그것의 염과 약 500 mg 아스피린을 포함할 수 있다. 특정 실시예에서는, 제제가 약 4.8355 mg 옥시코돈 또는 약제학적으로 허용되는 그것의 염과 325 mg 아스피린을 포함한다.

또다른 제제는 약 5 mg 하이드로코돈 또는 약제학적으로 허용되는 그것의 염과 약 500 mg 아세트아미노펜; 약 10 mg 하이드로코돈 또는 약제학적으로 허용되는 그것의 염과 약 660 mg 아세트아미노펜; 약 7.5 mg 하이드로코돈 또는 약제학적으로 허용되는 그것의 염과 약 750 mg 아세트아미노펜; 약 5 mg 하이드로코돈 또는 약제학적으로 허용되는 그것의 염과 약 325 mg 아세트아미노펜; 약 7.5 mg 하이드로코돈 또는 약제학적으로 허용되는 그것의 염과 약 325 mg 아세트아미노펜; 약 10 mg 하이드로코돈 또는 약제학적으로 허용되는 그것의 염과 약 325 mg 아세트아미노펜; 약 7.5 mg 하이드로코돈 또는 약제학적으로 허용되는 그것의 염과 약 650 mg 아세트아미노펜; 약 10 mg 하이드로코돈 또는 약제학적으로 허용되는 그것의 염과 약 750 mg 아세트아미노펜; 약 10 mg 하이드로코돈 또는 약제학적으로 허용되는 그것의 염과 약 500 mg 아세트아미노펜; 약 5 mg 하이드로코돈 또는 약제학적으로 허용되는 그것의 염과 약 400 mg 아세트아미노펜; 약 7.5 mg 하이드로코돈 또는 약제학적으로 허용되는 그것의 염과 약 400 mg 아세트아미노펜; 약 10 mg 하이드로코돈 또는 약제학적으로 허용되는 그것의 염과 약 400 mg 아세트아미노펜을 포함할 수 있다.

추가적인 제제는 약 2.5 mg 하이드로코돈 또는 약제학적으로 허용되는 그것의 염과 약 200 mg 이부프로펜; 약 5 mg 하이드로코돈 또는 약제학적으로 허용되는 그것의 염과 약 200 mg 이부프로펜; 약 7.5 mg 하이드로코돈 또는 약제학적으로 허용되는 그것의 염과 약 200 mg 이부프로펜; 또는 약 10 mg 하이드로코돈 또는 약제학적으로 허용되는 그것의 염과 약 200 mg 이부프로펜을 포함할 수 있다.

약물동태학적 파라미터

바람직한 실시예에서는, 본 발명의 제제는 오피오이드 작용제 (예를 들어, 옥시코돈 염화수소산염)를 포함하고 바람직하게는 약 0.5 시간 내지 약 6 시간, 또는 약 1 시간 내지 약 5 시간, 또는 약 2 시간 내지 약 4 시간, 또는 약.2 시간 내지 약 3 시간, 또는 약 1 시간 내지 약 3 시간, 또는 약 2.5 시간의 Tmax 를 제공한다.

옥시코돈 또는 약제학적으로 허용되는 그것의 염 (예를 들어, 옥시코돈 염화수소산염)을 포함하는 실시예에서는, 제제가 바람직하게는 대상자에게 약 15 mg의 단일 투여량을 기준으로, 약 30 ng/mL 내지 약 50 ng/mL, 또는 약 35 ng/mL 내지 약 45 ng/mL, 또는 약 38 내지 약 42 ng/mL 의 Cmax ; 또는 대상자들의 모집단에게 약 15 mg 의 단일 투여량을 기준으로, 약 30 ng/mL 내지 약 50 ng/mL, 또는 약 35 ng/mL 내지 약 45 ng/mL, 또는 약 38 내지 약 38 ng/mL 의 평균 Cmax 를 제공한다.

옥시코돈 또는 약제학적으로 허용되는 그것의 염 (예를 들어, 옥시코돈 염화수소산염)을 포함하는 실시예에서, 제제는 바람직하게는 대상자에게 약 10 mg 의 단일 투여량을 기준으로, 약 20 ng/mL 내지 약 35 ng/mL, 또는 약 22 ng/mL 내지 약 32 ng/mL, 또는 약 25 내지 약 30 ng/mL의 Cmax; 또는 대상자들의 모집단에게 약 10 mg의 단일 투여량을 기준으로, 약 20 ng/mL 내지 약 35 ng/mL, 또는 약 22 ng/mL 내지 약 32 ng/mL, 또는 약 25 내지 약 30 ng/mL 의 평균 Cmax 를 제공한다.

옥시코돈 또는 약제학적으로 허용되는 그것의 염 (예를 들어, 옥시코돈 염화수소산염)을 포함하는 실시예에서는, 제제가 바람직하게는 대상자에게 약 5 mg의 단일 투여량을 기준으로, 약 8 ng/mL 내지 약 20 ng/mL, 또는 약 10 ng/mL 내지 약 18 ng/mL, 또는 약 12 내지 약 16 ng/mL 의 Cmax; 또는 대상자들의 모집단에게 약 5 mg의 단일 투여량을 기준으로, 약 8 ng/mL 내지 약 20 ng/mL, 또는 약 10 ng/mL 내지 약 18 ng/mL, 또는 약 12 내지 약 16 ng/mL 의 평균 Cmax 를 제공한다.

옥시코돈 또는 약제학적으로 허용되는 그것의 염 (예를 들어, 옥시코돈 염화수소산염)을 포함하는 실시예에서, 제제는 바람직하게는 대상자에게 약 2.5 mg의 단일 투여량을 기준으로, 약 4 ng/mL 내지 약 12 ng/mL, 또는 약 5 ng/mL 내지 약 10 ng/mL, 또는 약 6 내지 약 8 ng/mL 의 Cmax; 또는 대상자들의 모집단에게 약 2.5 mg의 단일 투여량을 기준으로, 약 4 ng/mL 내지 약 12 ng/mL, 또는 약 5 ng/mL 내지 약 10 ng/mL, 또는 약 6 내지 약 8 ng/mL 의 평균 Cmax 를 제공한다.

옥시코돈 또는 약제학적으로 허용되는 그것의 염 (예를 들어, 옥시코돈 염화수소산염)을 포함하는 실시예에서는, 제제가 바람직하게는 대상자에게 약 15 mg의 단일 투여량을 기준으로, 약 150 ng*h mL 내지 약 350 ng*h/mL, 또는 약 200 ng*h/mL 내지 약 300 ng*h/mL, 또는 약 225 ng*h mL 내지 약 275 ng*h/mL 의 AUC_O-t; 또는 대상자들의 모집단에게 약 15 mg의 단일 투여량을 기준으로, 약 150 ng*h/mL 내지 약 350 ng*h/mL, 또는 약 200 ng*h/niL 내지 약 300 ng*h/mL, 또는 약 225 ng*h/mL 내지 약 275 ng*h/mL 의 평균 AUC_0-t 을 제공한다.

옥시코돈 또는 약제학적으로 허용되는 그것의 염 (예를 들어, 옥시코돈 염화수소산염)을 포함하는 실시예에서, 제제는 바람직하게는 대상자에게 약 10 mg의 단일 투여량을 기준으로, 약 100 ng*h/mL 내지 약 300 ng*h/mL, 또는 약 120 ng*h/mL 내지 약 240 ng*h/mL, 또는 약 150 ng*h/mL 내지 약 200 ng*h/mL 의 AUC_O-t; 또는 대상자들의 모집단에게 약 10 mg의 단일 투여량을 기준으로, 약 100 ng*h/mL 내지 약 300 ng*h/mL, 또는 약 120 ng*h/mL 내지 약 240 ng*h/mL, 또는 약 150 ng*h/mL 내지 약 200 ng*h/mL 의 평균 AUC_0-t 을 제공한다.

옥시코돈 또는 약제학적으로 허용되는 그것의 염 (예를 들어, 옥시코돈 염화수소산염)을 포함하는 실시예에서는, 제제가 바람직하게는 대상자에게 약 5 mg의 단일 투여량을 기준으로, 약 50 ng*h/mL 내지 약 150 ng*h/mL, 또는 약 60 ng*h/mL 내지 약 120 ng*h/mL, 또는 약 75 ng*h/mL 내지 약 100 ng*h/mL 의 AUC_0-t ; 또는 대상자들의 모집단에게 약 5 mg의 단일 투여량을 기준으로, 약 50 ng*h/mL 내지 약 150 ng*h/mL, 또는 약 60 ng*h/mL 내지 약 120 ng*h/mL, 또는 약 75 ng*h/mL 내지 약 100 ng*h/mL 의 평균 AUC_0-t 을 제공한다.

옥시코돈 또는 약제학적으로 허용되는 그것의 염 (예를 들어, 옥시코돈 염화수소산염)을 포함하는 실시예에서는, 제제가 바람직하게는 대상자에게 약 2.5 mg의 단일 투여량을 기준으로, 약 20 ng*h/mL 내지 약 100 ng*h/mL, 또는 약 25 ng*h/mL 내지 약 75 ng*h/mL, 또는 약 30 ng*h/mL 내지 약 50 ng*h/mL 의 AUC_0-t; 또는 대상자들의 모집단에게 약 2.5 mg의 단일 투여량을 기준으로, 약 20 ng*h/mL 내지 약 100 ng*h/mL, 또는 약 25 ng*h/mL 내지 약 75 ng*h/mL, 또는 약 30 ng*h/mL 내지 약 50 ng*h/mL 의 평균 AUC_0-t 을 제공한다.

제조 방법

본 발명은 또한 본원에 개시된 즉각 방출 고형 경구 제형의 제조 방법에 관한 것이다. 특정 실시예에서는, 방법은 (i) 각각의 입자가 활성제와 산성 pH에 민감한 물질을 포함하는, 복수의 입자들을 준비하는 단계; 및 (ii) 복수의 입자들을 매트릭스 안에 분산시키는 단계를 포함하며; 이때 제형은 500 ml 0.1 N HC1중 50 rpm 으로 37℃에서 USP 장치 2 (패들)에서의 시험관 용해에 의해 측정시, 45분 이내에 활성제의 적어도 약 85%를 방출한다.

또다른 실시예에서, 방법은 각각의 입자가 활성제와 산성 pH에 민감한 물질을 포함하는, 복수의 입자들을 매트릭스 안에 분산시키는 단계를 포함하며; 이때 제형은 37℃에서 500 ml 0.1N HC1중 50 rpm으로 USP 장치 1 (패들)에서의 시험관 용해에 의해 측정시, 45분 이내에 활성제의 적어도 약 85% 를 방출한다.

특정 실시예에서는, 매트릭스가 겔화제, 붕괴제 또는 필러 중 한가지 또는 그 이상을 포함할 수 있다.

입자는 활성제를 포함하는 코어를 산성 pH에 민감한 물질로 적층함으로서(덮음으로써) 제조할 수 있다. 코어는 불활성 부형제 (예를 들어, 미정질 셀룰로오스 비드 또는 설탕(당분) 구체)를 활성제로 적층하거나 또는 약제학적으로 허용되는 부형제에 활성제를 분산시킴으로써 제조할 수 있다. 양자택일로, 활성제 (예를 들어, 아세트아미노펜)는 그 위에 적층된 추가의 활성제 (예를 들어, 오피오이드 작용제)와 함께, 불활성 부형제 대신에 사용될 수 있다.

다른 실시예에서는, 입자는 불활성 부형제를 포함하는 코어를 활성제와 산성 pH에 민감한 물질을 포함하는 코팅으로 적층함으로써 제조할 수 있다. 대안적 실시예에서는, 입자는 산성 pH에 민감한 물질 중에 활성제를 분산시킴으로써 제조할 수 있다.

대안적 실시예에서는, 본 발명의 즉각 방출 제형은 (i) 활성제와 산성 pH에 민감한 물질을 알갱이로 만들어서 과립화하고; (ii) 과립을 정제로 압축 또는 과립을 캡슐 안에 포함시킴으로서 제조할 수 있으며; 이때 제형은 500 ml 0.1N HCl 중 50 rpm 으로 37℃에서 USP 장치 1 (패들)에서의 시험관 용해에 의해 측정시, 활성제의 적어도 약 85%를 45분 이내에 방출한다.

이 방법은 또한 겔화제, 붕괴제 또는 필러 중 한가지 또는 그 이상을 통합할 수 있다. 도면 2 와 3에 도시한 것처럼, 필러는 활성제와 산 pH 민감 물질을 포함하는 용액으로 스프레이 건조시켜, 스프레이 건조된 조성물을 얻을 수 있다. 도면 2 와 3에 더 도시한 바와 같이, 스프레이 건조된 과립은 그후 단위 제형으로 압축하기 전에, 겔화제 및 붕괴제와 다른 부형제들과 함께 과립화될 수 있다.

치료 방법

본 발명은 더나아가 본원에 개시된 즉각 방출 고형 경구 제형 중의 어떤 것을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 질병 또는 상태의 치료 방법에 관한 것이다. 특정 실시예에서, 환자는 통증, 설사, 또는 변비를 위해 치료된다.

본 발명의 즉각 방출 고형 경구 제형으로 치료될 수 있는 통증의 유형은 췌장염에 의한 통증, 신장 결석, 두통, 월경곤란증, 근골격 통증, 염좌, 내장 통증, 난소 낭종, 전립선염, 방광염, 간질성 방광염, 염증성 장 질환, 수술후 통증, 치아 통증, 외과수술 후 통증, 편두통, 삼차 신경통, 화상 및/또는 상해로부터의 통증, 트라우마(정신적 외상) 관련 통증, 신경병 통증, 대상포진 후 신경통, 근골격 질환 관련한 통증, 류마티스 관절염, 골관절염, 강직성 척추염, 관절주위 병리, 종양 통증, 뼈 전이로 인한 통증, HIV으로 인한 통증 또는 심근 경색으로 인한 통증을 포함한다. 특정 실시예에서는, 본 발명의 즉각 방출 고형 경구 제형은 "폭발적으로 심한(break through)" 통증 (즉, 짧은 시간에 갑자기 오며, 환자의 보통의 통증 관리에 의해 완화되지 않는 통증)을 치료하는데 사용될 수 있다.

본 발명의 치료 방법은 본원에 개시된 고형 경구 제형을 또다른 제약 조성물과 조합하여 투여하는 것을 포함할 수 있다. 특정 실시예에서는, 다른 제약 조성물을 투여하여, 동일한 상태 또는 질병을 치료한다. 다른 실시예에서는, 다른 제약 조성물을 투여하여, 다른 상태 또는 질병을 치료한다.

특정 실시예에서는, 본 발명의 치료 방법은 환자가 어떻게 활성제를 신진대사시키는지에 대해, 또는 환자가 어떻게 활성제에 대해 반응하는지에 대해 환자를 모니터링하는 단계를 더 포함한다. 특정 실시예에서는, 치료 방법은 고형 경구 제형의 투여량을 상기 모니터링에 대응하여 변경하는 것을 더 포함한다. 특정 실시예에서는, 환자에게 경구 고형 제형을 투여하기에 앞서, 환자로부터 특정 기준선 측정을 한다.

다음의 실시예는 본 발명의 이해를 돕기 위해 명시되어 있으며, 본원에서 설명하고 청구한 발명을 구체적으로 한정하는 것으로 해석되어서는 안된다. 현재 공지된 또는 나중에 개발된 모든 동등물의 치환을 포함하는, 본 발명의 이러한 변형과, 이는 당업자의 이해의 범위 내에 있을 것인데, 제제(조제화)의 변화 또는 실험적 설계에 있어서의 작은 변화는, 본원에 포함된 발명의 범위 내에 속하는 것으로 간주되어야 한다.

실시예

실시예 1

제제 1A 에서 10은 산성 pH에 민감한 물질을 포함하는 활성제 입자를 분산시키기 위해 본 발명에 이용될 수 있는 겔화하는 매트릭스이다. 제제는 다음과 같은 일반 절차에 따라 제조되었다 (절차는 낼럭손 대신에 본 발명의 입자를 사용하는 것으로 수정될 수 있다 ):

절차:

1. 아이템 #1-5 (각각 낼럭손, 락토오스, 미정질 셀룰로오스 (MCC), 겔화 폴리머 및 크로스포비돈)를 20 메쉬 스크린에 통과시키고 V-블렌더 안에 넣고 10분간 혼합한다.

2. 아이템 #6 (마그네슘 스테아레이트)를 30 메쉬 스크린에 통과시키고 상기 V- 블렌더 안에 넣고 3분간 혼합한다.

3. 상기 단계 2의 혼합물을 Stokes, Fette 또는 Killian 로터리 프레스를 사용하여 500 mg의 목표 중량 및 3-5 kp의 목표 경도로 정제(둥근 형태)로 압축한다.

표 1A 내지 lO은 실시예 1A 과 lO의 제제를 각각 보여준다.

[표 1A]

[표 1B]

[표 1C]

[표 1D]

[표 1E]

[표 1F]

[표 1G]

[표 1H]

[표 1I]

[표 1J]

[표 1K]

[표 1L]

[표 1M]

[표 1N]

[표 1O]

실시예 2

제제 2A (펠릿)와 2B (정제)를 다음과 같은 일반 절차에 따라 제조하였다:

2A & 2B를 위한 절차 :

1. 아이템 #2 (낼럭손) 및 아이템 #5 (탈크)을 아이템 #6 (물)에 추가하고, V-블렌더와 같은 혼합 용기에서 대략 30분동안 혼합한다.

2. 계속 교반하면서, 아이템 #3 (메틸 메타크릴레이트와 디에틸아미노에틸 메타크릴레이트를 포함하는 코폴리머의 수성 분산물 (Kollicoat Smartseal 30 D))과 아이템 #4 (트리에틸 시트레이트)을 상기 약물 현탁액 안에 첨가하고, 최소한 2시간동안 계속 혼합한다. 분무하기 전에, 5분간 균질화하고 200 메쉬 스크린을 통해 체질한다.

3. 아이템#1 (미정질 셀룰로오스 구체)을 분무 건조기 (GPCG-3 유동층 건조기)에 로딩한다. 기계를 셋업하고 단계 #2 코팅 현탁액을 약 5-15g/분으로 분무한다.

4. 분무 프로세스를 완료한 후에, 그 결과로 생긴 비드 또는 펠릿을 약 40±5℃에서 대략 30분 동안 계속해서 건조시킨다.

5. 40 메쉬 및 100　메쉬 스크린을 통과시키고 연이어 덩어리와 세립(fines)을 제거한 후에, 실시예 2A의 코팅된 비드를 수집한다.

6. 코팅된 비드를 실시예 2B에서의 다른 부형제 (락토오스, 미정질 셀룰로오스, 겔화 폴리머, 크로스포비돈, 및 마그네슘 스테아레이트)와 혼합하고, Stokes, Fette 또는 Killian 로터리 프레스를 사용하여 500 mg의 목표 중량과 3-5 kp의 목표 경도에서 정제로 압축한다.

표 2A 와 2B는 실시예 2A 및 2B의 제제를 각각 보여준다.

[표 2A]

[표 2B]

하기의 조건하에서 실시예 2B에 대해 용해를 테스트하였다:

방법: USP 장치 II (패들)

패들 속도: 75 rpm

매질: 증류수 또는 0.1N HCl

부피: 500 mL

샘플링 간격: 5, 10, 15, 30, 45 및 60 분

표 2C는 물과 0.1N　HCl 모두에서의 실시예 2B의 용해 데이터를 보여준다.

[표 2C]

실시예 3

제제 3A (펠릿) 과 3B (정제)를 다음과 같은 일반 절차에 따라 제조하였다:

3A & 3B을 위한 절차:

1. 아이템 #5 (탈크) 를 아이템 #6 (물)에 추가하고, V-블렌더와 같은 혼합 용기에서 대략 30분동안 혼합한다.

2. 교반하면서, 아이템 #3 (메틸 메타크릴레이트 및 디에틸아미노에틸 메타크릴레이트를 포함하는 코폴리머의 수성 분산물)과 아이템 #4 (트리에틸 시트레이트)을 상기 현탁액에 첨가한다. 최소한 2시간동안 계속해서 혼합한다.

3. 상기 코팅 현탁액을 두 파트로 나눈다(500 ml 파트 I, 및 2500 ml 파트 II). 아이템 #2 (낼럭손)을 파트 I에 첨가하고 계속 혼합한다.

4. 파트 I 과 II 코팅 현탁액 둘다를 대략 5 분간 균질화하고 분무하기 전에 200 메쉬를 통해 체질한다.

5. 아이템#1 (미정질 셀룰로오스 구체)을 분무 건조기 (GPCG-3 유동층 건조기) 안에 집어넣고, 적절한 프로세스 파라미터로 기계를 셋업한다. 처음에는 파트 I으로 시작하여, 그다음에는 파트 II로, 단계 4 코팅 현탁액을 대략 5-15g/분으로 분무한다.

6. 분무 프로세스를 완료한 후에, 대략 40±5℃에서 대략 30분 동안 펠릿을 계속하여 건조시킨다.

7. 각각 40　메쉬와 100 메쉬 시브(체)를 통과시켜 체질하여 덩어리와 세립을 제거한 후에, 실시예 3A의 코팅된 비드를 수집한다.

8. 코팅된 비드와 실시예 #3B에서의 다른 부형제(락토오스, 미정질 셀룰로오스, 겔화 폴리머, 크로스포비돈 및 마그네슘 스테아레이트)를 혼합시키고, Stokes, Fette 또는 Killian 로터리 프레스를 사용하여 압축시켜, 500 mg의 목표 중량과 대략 3-5 kp의 목표 경도로 정제를 만든다.

표 3A 와 3B는 실시예 3A 과 3B의 제제를 각각 보여준다.

[표 3A]

[표 3B]

다음의 조건하에서 실시예 3B에 대해 용해 테스트를 실시하였다:

방법: USP 장치 II (패들)

패들 속도: 75 rpm

매질: 증류수 또는 0.1N HCl

부피: 500 mL

샘플링 간격: 5, 10, 15, 30, 45 및 60 분

표 3C 는 물과 0.1N HCl 모두에서의 실시예 3B의 용해 데이터를 보여준다.

[표 3C]

실시예 4

제제 4A (약물 적층된 펠릿), 4B (Kollicoat Smartseal 30D를 이용한 아크릴 코팅된 펠릿), 4C (Eudragit E100를 이용한 아크릴 코팅된 펠릿), 4D (정제) 및 4E (정제)를 다음과 같은 일반 절차에 따라 제조하였다:

4A, 4B, 4C, 4D & 4E를 위한 절차:

4A: 약물 층 코팅

아이템 #3 (포비돈)을 아이템 #4 (물) 안에 용해시켜 바인더 용액을 만들고, 아이템 #2 (낼럭손)을 바인더 안에 추가하여 코팅 용액을 제조한다. GPCG-3를 사용하여 상기 코팅 용액을 아이템#1 (MCC 구체) 위에 분무한다. 하기의 실시예 4B 와 4C에는 더 코팅하기 위하여 약물 적층된 펠릿을 사용한다.

4B & 4D: Kollicoat Smartseal 30D 톱(top) 레이어드(적층) 펠릿과 정제

1. 아이템 #4 (탈크)를 아이템 #5 (물)에 추가하고 대략 30분 동안 혼합한다.

2. 교반하면서, 아이템 #2 (Kollicoat Smartseal 30D)와 #3 (트리에틸 시트레이트) 를 상기 현탁액에 추가하고, 최소한 2시간동안 계속해서 혼합한다.

3. 상기 코팅 현탁액을 약 5 분간 균질화하고 분무하기 전에 200 메쉬 스크린을 통해 체질한다.

4. 아이템 #1 약물 적층된 MCC 구체를 분무 건조기 (GPCG-3 유동층 건조기)에 집어넣는다. #3 코팅 현탁액을 대략 5-15g/분으로 분무한다.

5. 분무 작업을 완료한 후, 펠릿을 40±5℃에서 대략 30분 동안 계속하여 건조시킨다.

6. 연속적으로 40　메쉬와 100 메쉬 스크린을 통과시켜 체질하여 덩어리와 세립을 제거한 후에, 실시예 4B의 코팅된 비드를 수집한다.

7. 코팅된 비드를 실시예 4D 에서의 다른 부형제 (락토오스, 미정질 셀룰로오스, 겔화 폴리머, 크로스포비돈 및 마그네슘 스테아레이트)와 혼합하여, Stokes, Fette 또는 Killian 로터리 프레스를 사용하여 대략 500mg의 목표 중량과 대략 3-5 kp의 목표 경도로 정제를 만든다.

4C & 4E: Eudragit E 100 톱 레이어드 펠릿 및 정제

1. 아이템 #3, 4, 및 5 (IPA, 아세톤 및 물)을 혼합하여 용매 시스템을 만든다.

2. 아이템 #2 Eudragit E 100 을 단계 1로부터의 용매 시스템의 절반 안에 첨가한다. 용해될 때까지 계속 혼합한다.

3. 아이템 #6 과 #7 (트리에틸 시트레이트 및 탈크)를 단계 #1로부터의 용매 시스템의 남아있는 절반 안에 첨가하고, 대략 10 분간 균질화한다.

4. 단계 #3 현탁액을 단계 #2 용액에 첨가하고 계속해서 혼합한다. 현탁액 을 분무하기 전에 0.5 mm 체에 통과시킨다.

5. 아이템 #1 (약물 적층된 MCC 구체)를 분무 건조기 (GPCG-3 유동층 건조기)안에 집어넣는다. 단계 #4 코팅 현탁액을 대략 5-15g/분으로 분무한다.

6. 분무 프로세스를 완료한 후에, 비드를 대략 30분 동안 40±5℃에서 계속 건조시킨다.

7. 실시예 4C 의 코팅된 비드를 40 메쉬와 100 메쉬 스크린에 연이어 통과시켜 덩어리와 세립을 제거한 후에 수집한다.

8. 코팅된 비드는 실시예 4E에서의 다른 부형제(락토오스, 미정질 셀룰로오스, 겔화 폴리머, 크로스포비돈 및 마그네슘 스테아레이트)와 혼합하고, Stokes, Fette 또는 Killian 로터리 프레스를 사용하여 500 mg의 목표 중량과 대략 3-5 kp의 목표 경도에서 정제로 압축시킨다.

표 4A 내지 4E는 각각 실시예 4A 내지 4E의 제제를 보여준다.

[표 4A]

[표 4B]

[표 4C]

[표 4D]

[표 4E]

하기의 조건 하에서 실시예 4D 및 4E에 대해 용해 테스트를 수행하였다:

방법: USP 장치 II (패들)

패들 속도: 75 rpm

매질: 증류수 또는 0.1N HCl

부피: 500 mL

샘플링 간격: 5, 10, 15, 30, 45 및 60 분

표 4F 는 실시예 4D에 대한 용해 데이터를 보여주고, 표 4G는 실시예 4E에 대한 용해 데이터를 보여준다.

[표 4F]

[표 4G]

실시예 5A

처방 5A (옥시코돈 HCl 정제, USP (5 mg 및 10 mg)) 및 5B (옥시코돈 HCl 정제, USP (20 mg 및 30 mg))의 제제는 다음과 같은 일반 절차에 따라 제조하였다:

1.: 약물 층:

옥시코돈 HCl 과 포비돈 (PVP)을 50-Gallon 스테인레스 스틸 탱크 안에서 오버헤드 믹서를 사용하여 정제수에 용해시켜, 약물 적층된 코팅 용액을 만들었다. 이 용액을 18" Wurster 인서트가 있는 GPCG-60 를 사용하여 MCC 구체에 도포한다. 결과로 생긴 약물 적층된 펠릿을 US 140 메쉬와 US 50　메쉬 스크린으로 구성된 Sweco 작은 체(sifter)를 사용하여 체질한다.

2.: 폴리머 코팅:

100-Gallon 스테인레스 스틸 탱크에서 오버헤드 믹서를 사용하여 제조된 폴리머 코팅 현탁액 (Eudragit E PO, 소듐 라우릴 황산염 (SLS), 스테아르산 및 탈크)은 18" Wurster 인서트가 있는 GPCG-60 을 사용하여 옥시코돈 HCl 약물 적층된 펠릿 위에 도포한다. 폴리머 코팅이 완료된 후에, US 140 메쉬 및 US 40 메쉬 스크린으로 구성된 Sweco 작은 체(sifter)를 사용하여 펠릿을 체질한다.

3.: 블렌딩:

폴리머 코팅된 펠릿과 부형제 (락토오스 모노하이드레이트, 크로스포비돈, 전호화분 전분 (Swelstar MX-1), FD&C No. 6 Yellow (20 mg 및 30 mg 용량만))를 US 25 메쉬 스크린에 통과시켜 10 Cu. Ft. V-블렌더 안에 넣고 10 분간 혼합한다. 마그네슘 스테아레이트는 US 30 메쉬 스크린을 통과해 V-블렌더 안으로 가서 3 분동안 윤활하게 하여 최종 블렌드를 만든다.

4.: 압축:

최종 블렌드는 Manesty 700 Rotary Tablet Press 를 사용하여 원하는 정제 강도로 압축시킨다.

표 5A 와 5B 는 각각 제제 5A 및 5B에 대한 배합을 보여준다.

[표 5A]

[표 5B]

실시예 5B

제제 5A (15 mg 정제)에 대하여 하기의 조건하에서 용해 테스트를 진행하였다:

방법: USP 장치 II (패들)

패들 속도: 50 rpm

매질: 0.1N HCl

부피: 900 mL

샘플링 간격: 5, 10, 15, 30, 45 및 60 분

하기 표 5C 는 0.1N HCl 중의 제제 5A (15 mg)의 용해 데이터를 보여준다.

[표 5C]

실시예 5C

18명의 건강한 대상자들 (남성 8명, 여성 10명)을 등록시키고 무작위로 제제 5A (15mg)를 수령하도록 하여, 17명 (94.4 %)의 대상자들이 계획대로 연구를 완료하였다. 17 명 (94.4%)의 대상자들은 그들에게 할당된 용량의 시험 연구 약물 약물을 받았고, 18 명(100%)의 대상자들은 그들에게 할당된 용량의 참조 연구 약물을 받았다. 18 명의 대상자들은 안전 모집단에 포함되었고, 17 명은 약물동태학적 (PK) 모집단에 포함되었다.

인구통계: 대상자들은 18 세에서 43 세 사이의 건강한 성인 남성 및 여성 모집단의 대표였다. 전체 평균 (SD) 나이는 29.6 (7.78) 세였고, 평균 (SD) 체질량지수 (BMI)는 26.5 (2.64) kg/m²였다. 인종 구성은 흑인 10명 (55.6 %) 과 백인 8 명(44.4%)이었다.

방법론: 이는 공급 조건하에서 건강한 성인 남성과 여성 대상자들에서의 옥시코돈 HCl 즉각 방출 (IR) 15 mg 정제 (처방 5A) 및 Roxicodone^®15 mg 정제 (참조 약물) (R)의 단일 투여량의 테스트 (T) 제제의 약물동태학적 (PK) 및 상대적 생물학적 가용능을 평가하기 위한단일센터, 무작위, 오픈라벨, 단일(일회) 투여, 2-주기, 교차 연구였다. 각각의 대상자는 연구를 시작하기 전에 준비된 무작위 일정에 따라, 무작위로 2가지 치료 순서 중 한가지 (T-R, R-T)를 받았다.

각각의 단일 투여 투여 사이에는 7일의 세척(washout)이 있었다. 대상자들은 주기 1의 제 1일에 해당하는 같은 당일날에 투여되었고, 교체 제제로 교차(cross-over)되어 주기 2의 8일째에 해당하는 같은날 당일에 투여되었다.

대상자들은 주기 1 과 2 동안에 각각의 연구 약물 투약을 받기 12 시간 (±1시간)과 1 시간 (±10 분) 전에, 그리고 연구 약물을 받고 12 시간 (±30 분)후에, 대략 240 mL 상온의 물과 함께 단일 투여량의 낼트렉손 50 mg을 수령하였다.

최소한 10시간의 밤새 금식 후, 투약전, 대상자들은 대략 5 분 내에 고지방 아침식사를 끝냈다. 그다음 대상자들은 대략 0800 시간 (±1 시간)때, 대략 240 mL 상온의 물과 함께 단일 경구 투여량의 참조 또는 테스트 제제를 수령하였다.

옥시코돈 혈장 농도의 결정 및 PK 분석을 위한 일련의 혈액 샘플을 1일째의 시간 0 시점(투약 전 90 분 이내)에서와 투약후 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 24 및 36 시간때 입수하였다. 대상자들은 연구 약물의 그들의 투여량을 받은지 대략 36 시간 후에, 연구소로부터 퇴원하였다. 주기 2 동안에는, 7 일의 세척 기간 후 8일째, 대상자들은 교체 제제로 교차(cross-over)되어 동일한 절차를 수행하였다.

중대한 프로토콜 위반이 없이 2가지의 치료 주기를 완료하고 혈장 약물 농도 데이터를 제공한 대상자들은 PK 분석 모집단에 포함되었다. 기술 통계학을 사용하여 혈장 옥시코돈 농도 수준을 나열하고 요약한다. 치료에 의한 혈장 옥시코돈의 PK 파라미터 (AUC_0-t, AUC_0-inf, C_max, t_max, t_1/2및 K_el)을 열거하고 요약한다. 테스트 및 참조 제제의 상대적 생물학적 가용능은 옥시코돈의 AUC_0-, AUC_0-inf 및 C_max를 기반으로 결정되었다. 고정 효과로서 서열, 제제, 및 주기의 조항을 포함하는 분산 (ANOVA)의 분석을 사용하여, 로그-변환 PK 파라미터 AUC_0-, AUC_0-inf및 C_max 를 분석하였고, 대상자는 랜덤(무선) 효과로서 서열 내에 내포되었다. 테스트 대 참조 연구 약물의 비에 대한 산술 평균, 기하 평균, 기하 평균의 비 그리고 90% 신뢰 구간 (CIs)이 나와있다.

혈장 옥시코돈의 평균 농도 수준 대(vs)시간의 도면이 각각의 치료 그룹에 대해 만들어졌고 아래의 도면 4 와 표 5D에 나와있다.

[표 5D]

PK 모집단에 대한 약물동태학적 파라미터로부터의 결과는 아래 표 5E 에 나와있다.

[표 5E]

용해 및 약물동태학적 결과는 제형이 참조 약물 제품과 비교할때, 약물 방출률에서 동일하다는 것을 시사한다.

실시예 6

제제 6A (약물 적층된 과립), 6B (Eudragit E PO®코팅된 과립), 및 6C (정제)를 다음과 같은 일반 절차에 따라 제조하였다:

제제 6A에 대한 절차: 약물 층 코팅

아이템 #3 (포비돈)을 아이템 #4 (물) 안에 용해시켜 바인더 용액을 만들고, 아이템 #2 (낼럭손)을 바인더 용액에 첨가하여, 코팅 용액을 제조한다. Glatt Techniques사의 Model GPCG-3 과 같은 적절한 분무 건조기를 사용하여, 상기 코팅 용액을 아이템# 1 (아세트아미노펜 (APAP) 과립) 위에 분무한다.

제제 6B를 위한 절차: Eudragit E PO 톱 레이어드 낼럭손-APAP 과립 (45% 무게증가)

1. 5A 에서 설명한 바와 같이 추가의 코팅을 위하여 약물 적층된 APAP 과립을 사용한다.

2. 아이템 #3 및 4 (소듐 라우릴 황산염 (SLS) 및 스테아르산) 를 아이템　#6 (물) 안에 첨가하고 용해될 때까지 계속 혼합한다.

3. 아이템 #2 (Eudragit E PO)을 상기 용액 안에 첨가하고, 황색 용액이 형성될 때까지 계속 혼합한다.

4. 아이템 #5 (탈크)를 상기 폴리머 용액 안에 첨가하고 최소한 30 분동안 계속 혼합한다.

5. 아이템#1 (약물 적층된 APAP 과립)을 GPCG-3 유동층 건조기 안에 넣고, 기계를 셋업하고 단계 #3 (코팅 현탁액)을 5-15 g/분으로 분무한다. 필요에 따라 샘플을 수집한다.

6. 분무 프로세스를 완료한 후에, 대략 40±5℃에서 대략 15　분간 과립을 계속해서 건조시킨다.

7. 40 메쉬와 140 메쉬 스크린을 통과시켜 덩어리와 세립을 제거한 후에, 코팅된 과립을 수집한다.

제제 6C를 위한 절차: Eudragit E PO 톱 레이어드 낼럭손-APAP 과립을 함유하는 정제

1. 아이템 #1-4 (코팅된 낼럭손-APAP 과립, 락토오스, 전호화분 전분 및 크로스포비돈)를 20 메쉬 스크린에 통과시키고 10분간 혼합한다.

2. 아이템 #5 (마그네슘 스테아레이트)를 30 메쉬 스크린을 통해 상기 블렌드 안으로 통과시켜 약 3 분동안 혼합한다.

3. 약 750 mg 의 목표 중량과 약 5-10 kp의 목표 경도에서 당의정 형태의 정제로 압축한다.

표 6A 내지 6C는 각각 제제 6A 내지 6C에 대한 배합을 보여준다. 표 6D는 실시예 6C에 따라 제조된 다양한 제제에 있어서 전호화분 전분과 크로스포비돈의 양을 보여준다.

[표 6A]

[표 6B]

[표 6C]

[표 6D]

실시예 7

다음과 같은 일반 절차에 따라 제제 7를 제조하였다:

절차:

1. 아이템 #1-5 (낼럭손, APAP, 락토오스, 전호화분 전분과 크로스포비돈) 을 20 메쉬 스크린에 통과시키고 약 10 분간 혼합한다.

2. 아이템 #6 (마그네슘 스테아레이트)을 30 메쉬 스크린을 통해 상기 블렌드 안으로 통과시키고 약 3 분간 혼합한다.

3. 약 750 mg의 목표 중량과 약 5-10 kp의 목표 경도로 당의정 형태의 정제로 압축한다.

표 7 은 제제 7에 대한 배합을 보여준다. 표 7A 은 실시예 7에 따라 제조된 다양한 제제에서의 전호화분 전분 및 크로스포비돈의 양을 보여준다.

[표 7]

[표 7A]

실시예 8

하기의 조건하에서 제제 6B, 제제 6C 및 제제 7에 대해서 용해 테스트를 하였다 :

방법: USP 장치 2 (패들)

패들 속도: 50 rpm

매질: 증류수 또는 0.1N HCl

부피: 900 mL

샘플링 간격: 5, 10, 15, 30, 및 45 분

아래 표 8A, 8B 및 8C (및 도면 5, 6 및 7)는 물과 0.1N HCl 에서의 제제 6B, 6C 및 7의 용해 데이터를 보여준다.

[표 8A]

(제제 6B: Eudragit E PO 코팅된 낼럭손-APAP 과립)

폴리머 Eudragit E PO 코팅된 낼럭손 로딩된 APAP 과립 (제제 6B)는 변화하는 용해 매질중에서 낼럭손에 대한 pH 의존적 용해 프로파일을 보여주었다. 0.1N HCl 에서의 용해는 5　분 이내에 >80% 의 낼럭손을 방출한다. 물에 대한 용해는 낼럭손에 대해 0.1N HCl에서보다 더욱 느리다.

[표 8B]

(제제 6C: Eudragit E PO 코팅된 낼럭손-APAP 과립, 1% Swelstar 및 5% 크로스포비돈을 함유하는 제제)

제제 6C은 코팅된 낼럭손-APAP 비드 (제제 6B), 1% Swelstar, 5% 크로스포비돈 및 다른 부형제를 사용하여 제조되었다. 0.1N HCl 중의 용해는 45 분에서 94%의 낼럭손에 도달한다. 하지만, 물에서의 용해 연구는 45 분에 9%의 낼럭손 방출을 보여준다.

[표 8C]

(제제 7: 코팅되지않은 낼럭손, APAP 과립, 5% Swelstar 및 5% 크로스포비돈을 함유하는 제제)

코팅되지않은 활성제 (낼럭손과 APAP), 5% Swelstar, 5% 크로스포비돈 및 다른 부형제를 사용하여 제제 7 을 제조하였다. 낼럭손에 대해서 0.1N HCl 에서의 용해는 물에서보다 더 느리며, 겔화 폴리머 단독만으로는 우선적 용해에 기반하여 남용 억제(제지) 성질을 오피오이드 조합 약물 제품에 부여하기에는 충분히 만족스럽지 않을 수 있다는 것을 시사한다.

실시예 9

참조 열거된 약물 (RLD) 제품, Roxicodone^®정제 (15mg)에 대한, 본 발명의 옥시코돈 HCl 남용-억제(제지) 즉각 방출 정제 (실시예 5A)의 주사능 및 추출능 을 평가하였다. Roxicodone 은 시중에 시판되는 옥시코돈 염화수소산염 즉각 방출 정제이다.

재료 및 장비:

소중량 보트

5 mL 주사기

20 mL 섬광(scintillation) 유리병

솜

27&1/2 G 바늘

투명유리 막자사발 & 막자

타이머

절차:

하기의 방법을 사용하여 정제를 분쇄/블렌딩하였다:

1. 하나의 정제에 해당하는 하나의 (1) 정제 또는 분말 블렌드를 2 oz. 유리 막자사발 안에 넣는다.

2. 정제 또는 블렌드를 작은 조각들로 분쇄하기 위해 유리 막자를 사용하여 정제를 6-7 시간 파쇄 및 분쇄하거나 또는 블렌딩하였다.

3. 타이머를 시작하고 격렬한 원을 그리며 조각들을 분쇄한다.

4. 분쇄하면서, 카운터 위에서 막자사발을 가볍게 두드려서 막자사발의 측면으로부터 물질을 바닥으로 보낸다.

5. 1 분 동안 분쇄를 계속하여 균일한 미세 분말을 형성한다.

5 mL의 적절한 추출 용매를 유리병에 추가하고 30 초간 손으로 흔들어 섞으면서 타이머를 작동시킨 후, 완두콩 사이즈 조각의 솜을 함유하는 소중량 보트 안에 붓는다. 27&1/2 게이지 바늘과 5 mL 주사기를 사용하여, 가능한 많은 액체를 솜을 통해 주사하려는 시도를 수행하였고 5 분 시간(T0 샘플)동안 흡인된 부피를 기록하였다. 흡인된 샘플을 분석을 위해 제출하였다. 가열/끓인 샘플의 경우에는, 상기와 동일한 지시사항을 따라, 그것이 막 끓기 시작할때까지 흔들면서 용액을 가열하고, 그다음 솜을 함유하는 중량 보트 안에 부었다.

10 분 시점에 대해서(T10 샘플): 상기와 동일한 절차를 따랐고 샘플을 끓였다. 흡인하기 전에, 샘플을 유리병 안에 10　분 동안 유지시켰다.

사용된 추출 용매는 수도물, 식초, 0.9% 식염수 및 40% 에탄올이었다.

결과:

하기의 표는 다른 매질에서의 옥시코돈 HCl 정제 15mg에 대한 주사능과 추출 연구 결과를 보여준다.

[표 9A]

수도물중의 옥시코돈 HCl 정제에 대한 주사능과 추출 연구 (n=2)

[표 9B]

식초중의 옥시코돈 HCl 정제에 대한 주사능 및 추출 연구 (n=2)

[표 9C]

40% EtOH 중의 옥시코돈 HCl 정제에 대한 주사능 및 추출 연구 (n=2)

[표 9D]

0.9% 식염수 중의 옥시코돈 HCl 정제에 대한 주사능 및 추출 연구 (n=2)

테스트 제제 (실시예 5A, 15mg)는 참조 제품 (Roxicodone 15mg)과 비교할때, T0 시점에서 주사능과 추출능 모두 상당히 개선되었다. 다른 매질 중의 추출 부피는 약 3.6-4.6 ml 에서 0.15-1.4ml의 범위로 감소되었다. 옥시코돈 추출 또한 약 59.7-80.0%의 범위로부터 3.36-8.44%의 범위로 감소되었다.

실시예 10

최적화 실험

실시예 10A

15mg 낼럭손 HCl 블렌드 (1% Swelstar 및 0.5% 잔탄 검을 갖는 고용량 낼럭손 펠릿)의 주사능 및 추출능을 평가하였다. 제제는 상기 절차에 따라(Swelstar의 일부분을 잔탄 검으로 교체함) 제조하였고 아래의 표 10에 설명되어있다.

[표 10]

결과는 아래 표 10A에 나와있다.

[표 10A]

T0시점에서 다른 추출 매질에서의 낼럭손 HCl 정제(Eudragit EPO 및 0.5% 잔탄 검의 60% 무게증가)에 대한 주사능 및 추출 연구 (n=2)

본 제제에서 대용으로서의 낼럭손의 용해 프로파일은 도면 11에 나와있다. 용해 매질과 조건은 다음과 같았다: 500 ml 매질, USP 장치 2 (패들), 50 RPM. 약물 로딩은 정제에 있어서 이론적인 양의 대략 90% 였다.

제제는 표준 1% Swelstar와 병용하여, 산에 민감한 폴리머 Eudragit EPO의 로딩을 60%로 더 높여 사용하고 0.5% 잔탄 검의 포함한 것이, 오피오이드 약물의 추출 양을 급격히 감소시킨다는 것을 증명하는 결과를 산출하며, 아래에서 요약한 바와 같이 다른 제제와 비교할 때 매우 낮은 주사능 결과와 일치한다.

실시예 10B

20mg 옥시코돈 HCl 블렌드(다른 농도의 Swelstar을 갖는 고용량 옥시코돈 펠릿)의 주사능 및 추출능을 평가하였다. 결과는 하기 표 10B-10E 에 나와있다. 블렌드는 압축(압착) 단계를 제외하고, 실시예 5B에 따라 제조하였다.

[표 10B]

수도물 중의 20mg 옥시코돈 HCl 블렌드에 대한 주사능 및 추출 연구 (n=2)

[표 10C]

식초 중의 20mg 옥시코돈 HCl 블렌드에 대한 주사능 및 추출 연구 (n=2)

[표 10D]

40% EtOH 중의 20mg 옥시코돈 HCl 블렌드의 주사능 및 추출(n=2)

[표 10E]

0.9% 식염수 중의 20mg 옥시코돈 HCl 블렌드의 주사능 및 추출 연구(n=2)

실시예 10C

다음의 표들, 표 10F-10I 는 다른 추출 매질에서의 옥시코돈 HCl 정제에 대한 주사능과 추출 결과를 보여준다. 정제는 0.5% 실리콘 다이옥사이드 (Cab-o-Sil^®)의 추가와 마그네슘 스테아레이트에서의 상응하는 감소와 함께, 실시예 5B에 따라 제조하였다.

[표 10F]

수도물에서의 옥시코돈 HCl 정제에 대한 주사능 및 추출 연구(n=2)

[표 10G]

식초 중의 옥시코돈 HCl 정제에 대한 주사능 및 추출 연구(n=2)

[표 10H]

40% EtOH 중의 옥시코돈 HCl 정제에 대한 주사능 및 추출 연구(n=2)

[표 10I]

본 발명은 본 발명의 몇가지 양태의 실례로서 마련된 실시예에 개시된 특정 구체예에 의해 그 범위가 제한되지 않으며, 기능적으로 동등한 임의의 실시예들은 본 발명의 범위 내에 속한다. 사실상, 본원에 도시되고 설명된 것들 이외에도 본 발명의 다양한 변형들이 당업자들에게는 명백할 것이며, 첨부된 청구항의 범위 내에 속하는 것으로 의도된다.

Claims

복수의 입자들을 포함하는 즉각 방출 고형 경구 제형으로서, 각각의 입자는:
(i) 낼럭손, 코데인, 모르핀, 옥시코돈, 옥시모르폰, 하이드로코돈, 하이드로모르폰, 약제학적으로 허용되는 이들의 염 및 이들의 혼합물로 구성되는 그룹 중에서 선택된 활성제; 및
(ii) 폴리아크릴레이트, 다당류, 이온 교환 수지 또는 이들의 혼합물, 또는 메틸 메타크릴레이트, 부틸 메타크릴레이트 및 디메틸아미노에틸 메타크릴레이트 중 적어도 2개를 포함하는 코폴리머로 구성되는 그룹 중에서 선택된, 산성 pH에 민감한 물질;을 포함하며,
여기서, 상기 복수의 입자들은 겔화제를 포함하는 매트릭스에 분산되어 있고, 상기 겔화제는 당류, 당 유래 알코올, 전분, 셀룰로오스, 에터펄자이트, 벤토나이트, 덱스트린, 알긴산염, 카라기난, 검(gums), 펙틴, 젤라틴, 카올린, 레시틴, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 카보머, 카보폴, 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리비닐 알코올, 실리콘 다이옥사이드, 커드란, 퍼셀러랜, 난백 분말, 락토 알부민, 콩단백, 키토산, 계면활성제, 유화제 및 이들의 혼합물로 구성되는 그룹 중에서 선택되고,
여기서, 0.5 내지 10 ml의 증류수와 혼합된 제형의 점도는 비경구적 또는 코를 통한 경로에 의해 투여시, 활성제가 전신에 흡수되지 못하게 방지하거나, 또는 활성제가 전신에 흡수되는 능력을 감소시키고,
여기서, 상기 제형은 37℃에서 500 ml 0.1 N HCl 중에서 50rpm으로 USP 장치 2 (패들)에서의 시험관 용해에 의해 측정시, 45분 이내에 활성제의 적어도 70%를 방출하는 것을 특징으로 하는 즉각 방출 고형 경구 제형.
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제 1항에 있어서, 상기 매트릭스는 가교결합 소듐 카복시메틸셀룰로오스, 전분, 소듐 전분 글리콜레이트, 가교결합 폴리비닐피롤리돈 및 이들의 혼합물로 구성되는 그룹 중에서 선택되는 붕괴제를 포함하는 것을 특징으로 하는 즉각 방출 고형 경구 제형.
제 1항에 있어서, 상기 매트릭스는 수크로스, 덱스트로스, 락토오스 , 프룩토오스, 만니톨 및 이들의 혼합물로 구성되는 그룹 중에서 선택되는 단당류를 포함하는 필러를 포함하는 것을 특징으로 하는 즉각 방출 고형 경구 제형.
제 1항에 있어서, 각각의 입자는
(I) 상기 활성제를 포함하는 코어와 그 코어 위에 적층된 상기 산성 pH에 민감한 물질; 또는 (II) 제 1 활성제를 포함하는 코어, 코어 위에 적층된 제 2 활성제를 포함하는 코팅, 및 코팅된 코어 위에 적층된 상기 산성 pH에 민감한 물질;중의 한가지를 포함하고,
여기서, 제 1 활성제는 아세트아미노펜, 아스피린, 이부프로펜, 약제학적으로 허용되는 이들의 염 및 이들의 혼합물로 구성되는 그룹 중에서 선택되고,
여기서, 제 2 활성제는 낼럭손, 코데인, 모르핀, 옥시코돈, 옥시모르폰, 하이드로코돈, 하이드로모르폰, 약제학적으로 허용되는 이들의 염 및 이들의 혼합물로 구성되는 그룹 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 즉각 방출 고형 경구 제형.
제 6항에 있어서, 코어는 활성제와 함께 적층된 불활성 부형제를 포함하고, 여기서 상기 불활성 부형제는 설탕 구체 및 미정질 셀룰로오스 비드로 구성되는 그룹 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 즉각 방출 고형 경구 제형.
제 6항에 있어서, 코어는 락토오스, 락토오스 모노하이드레이트, 미정질 셀룰로오스, 크로스포비돈, 마그네슘 스테아레이트, 전호화분 전분 및 FD&C No. 6 Yellow로 구성되는 그룹 중에서 선택되는, 약제학적으로 허용되는 부형제에 분산되어 있는 상기 활성제를 포함하는 것을 특징으로 하는 즉각 방출 고형 경구 제형.
제 1항에 있어서, 각각의 입자는
(i) 설탕 구체 및 미정질 셀룰로오스 비드로 구성되는 그룹 중에서 선택되는 불활성 부형제를 포함하는 코어; 및
(ii)상기 활성제와 코어 위에 적층된 상기 산성 pH에 민감한 물질 둘다를 포함하는 코팅을 포함하는 것을 특징으로 하는 즉각 방출 고형 경구 제형.
제 1항에 있어서, 각각의 입자는 상기 산성 pH에 민감한 물질에 분산되는 상기 활성제를 포함하는 것을 특징으로 하는 즉각 방출 고형 경구 제형.
제 10항에 있어서, 복수의 입자들은 과립의 형태인 것을 특징으로 하는 즉각 방출 고형 경구 제형.
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제 1항에 있어서, 산성 pH에 민감한 물질은 1 내지 5의 pH에서 가용성인 것을 특징으로 하는 즉각 방출 고형 경구 제형.
제 13항에 있어서, 산성 pH에 민감한 물질은 6 내지 8.5의 pH에서 불용성인 것을 특징으로 하는 즉각 방출 고형 경구 제형.
제 1항에 있어서, 산성 pH에 민감한 물질은 1 내지 5의 pH 범위에서보다, 6 내지 8.5의 pH 범위에서 덜 용해되는 것을 특징으로 하는 즉각 방출 고형 경구 제형.
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제 1항에 있어서, 폴리아크릴레이트는 메틸 메타크릴레이트와 디에틸아미노에틸 메타크릴레이트를 포함하는 코폴리머인 것을 특징으로 하는 즉각 방출 고형 경구 제형.
제 1항에 있어서, 폴리아크릴레이트는 메틸 메타크릴레이트, 부틸 메타크릴레이트 및 디메틸아미노에틸 메타크릴레이트를 포함하는 코폴리머인 것을 특징으로 하는 즉각 방출 고형 경구 제형.
제 1항에 있어서, 산성 pH에 민감한 물질은 다당류인 것을 특징으로 하는 즉각 방출 고형 경구 제형.
제 20항에 있어서, 다당류는 키토산인 것을 특징으로 하는 즉각 방출 고형 경구 제형.
제 1항에 있어서, 산성 pH에 민감한 물질은 이온 교환 수지인 것을 특징으로 하는 즉각 방출 고형 경구 제형.
제 22항에 있어서, 이온 교환 수지는 폴라크릴렉스 수지, 폴라크릴린 염, 소듐 폴리스티렌 술폰산염, 콜레스티라민 수지 또는 이들의 혼합물인 것을 특징으로 하는 즉각 방출 고형 경구 제형.
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제 1항에 있어서, 겔화제는 전호화분 전분, 하이드록시에틸셀룰로오스, 구아 검, 잔탄 검, 알긴산염, 카라기난 및 이들의 혼합물로 구성되는 그룹 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 즉각 방출 고형 경구 제형.
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제 1항에 있어서, 0.5 내지 10 ml의 증류수와 혼합한 후의 점도는 10 cP 내지 100 cP 인 것을 특징으로 하는 즉각 방출 고형 경구 제형.
제 1항에 있어서, 0.5 내지 10 ml의 증류수와 혼합한 후의 점도는 25 cP 내지 75 cP 인 것을 특징으로 하는 즉각 방출 고형 경구 제형.
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제 5항에 있어서, 단당류는 수크로스, 덱스트로스, 락토오스 , 프룩토오스, 만니톨, 셀룰오로스 유도체 및 이들의 혼합물로 구성되는 그룹 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 즉각 방출 고형 경구 제형.
제 5항에 있어서, 단당류는 락토오스 또는 미정질 셀룰로오스인 것을 특징으로 하는 즉각 방출 고형 경구 제형.
제 1항에 있어서, 각각의 입자는 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리비닐 알코올, 포비돈 및 그들의 혼합물로 구성되는 그룹 중에서 선택된 장벽층으로 적층되는 것을 특징으로 하는 즉각 방출 고형 경구 제형.
제 34항에 있어서, 장벽층은 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리비닐 알코올, 포비돈 및 그들의 혼합물로 구성되는 그룹 중에서 선택된 물질을 포함하는 것을 특징으로 하는 즉각 방출 고형 경구 제형.
제 1항에 있어서, 복수의 입자들은 치료에 효과적인 양의 상기 활성제를 포함하는 것을 특징으로 하는 즉각 방출 고형 경구 제형.
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