MXPA04009968A - Formulacion farmaceutica oral bajo forma de suspension acuosa de microcapsulas que permiten la liberacion modificada de principio (s) activo (s). - Google Patents
Formulacion farmaceutica oral bajo forma de suspension acuosa de microcapsulas que permiten la liberacion modificada de principio (s) activo (s).Info
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Abstract
La invencion se refiere a las formulaciones farmaceuticas liquidas, administrables oralmente, de liberacion modificada de principio(s) activo(s) con la exclusion de amoxicilina y constituidas por las suspensiones de particulas de principios activos revestidas (microcapsulas). Las microcapsulas que constituyen la fase dispersa de la suspension se conocen, conforme a la invencion, por permitir la liberacion modificada de principio(s) activo(s), segun un perfil que no evoluciona durante el almacenamiento de la suspension liquida. Por lo tanto, los inventores proponen seleccionar una composicion de revestimiento especifica para las microcapsulas, constituida de al menos cuatro componentes que permite conservar estas microcapsulas en el agua sin modificar sus propiedades de liberacion modificada de principio activo, esta fase liquida saturandose con principios(s) activo(s).
Description
FORMULACIÓN FARMACÉUTICA ORAL BAJO FORMA DE SUSPENSIÓN ACUOSA DE MICROCÁPSULAS QUE PERMITEN LA LIBERACIÓN MODIFICADA DE PRINCIPIO(S) ACTIVO(S)
El campo de la invención es aquel de la liberación modificada de principios activos farmacéuticos, con la exclusión de amoxicilina. En la presente exposición, la expresión "liberación modificada", designa indiferentemente una liberación de principio(s) activo(s) que debutan al poner en contacto la forma galénica con su medio de disolución {in vivo o in vitro) o bien aún una liberación de principio(s) activo(s) que no debutan más que después de una duración predeterminada que tiene por ejemplo de 0.5 a varías horas. En el sentido de la invención, el tiempo de liberación de 50% de principio(s) activo(s) es típicamente de varias horas, y puede variar entre 0.5 a 30 horas, por ejemplo. De manera más precisa, la invención se refiere a las formulaciones farmacéuticas líquidas, administrables oralmente, de liberación modificada de principio(s) activo(s) con la exclusión de amoxicilina. Estas formulaciones se constituyen por las suspensiones o dispersiones de microcápsulas formadas cada una por un núcleo que comprende amoxicilina y por una revestimiento que envuelve dicho núcleo. Las microcápsulas constituyendo la fase dispersa de la suspensión son conocidas, conforme a la invención, para permitir la liberación modificada de principio(s) activo(s) con la exclusión de amoxicilina. Más particularmente aún, la invención se refiere notablemente a suspensiones acuosas, "multimicrocapsulares", de principio(s) activo(s) administrable(s) oralmente, con la exclusión de amoxicilina, tales suspensiones son estables durante toda la duración del tratamiento y permiten la liberación modificada de principio activo (con ta exclusión de amoxicilina). Estas suspensiones son particularmente interesantes en el caso de: - formas de liberación modificada de principios activos que tienen dosis terapéuticas elevadas (por ejemplo de 500 a 1000 miligramos y más); - formas pediátricas o geriátricas líquidas de liberación modificada de principios activos (como por ejemplo, los sacos o suspensiones bebibles a reconstituirse en frasco); - el ocultamiento del sabor y/o la protección de principios activos frágiles. La invención comprende igualmente un método particular de preparación de microcápsulas destinadas a emplearse en suspensión acuosa. Las formulaciones farmacéuticas orales de liberación modificada de principio(s) activo(s), se conocen bien. Ciertas de estas formulaciones se constituyen por tabletas que comprende un centro terapéuticamente activo revestido con espesores variados de materiales no digeribles. Más recientemente aparecen microcápsulas o microesferas que comprenden un núcleo de principio(s) activo(s) revestido(s) en las capas de permeabilidad o solubilidad diferentes. Estas microcápsulas/microesfereas se colocan, por ejemplo, en las cápsulas de gelatina, a manera de formar sistemas galénicos de liberación modificada de principio(s) activo (s). La mayor parte de las formas farmacéuticas de liberación modificada que comprenden un núcleo de activo(s) revestido, se presentan bajo forma sólida: tabletas, cápsulas, microesferas o microcápsulas.
A manera de ilustración de microcápsulas bajo forma seca, se pueden citar en particular la patente EP-B-0 709 087 que describe un sistema galénico (farmacéutico o dietético), de preferencia bajo forma de tableta, ventajosamente deslechable, de polvo o de cápsula, caracterizado porque comprende microcápsulas, de tipo recipiente, que contiene al menos un Principio Activo medicamentoso y/o nutricional (PA), notablemente elegido entre los antibióticos, destinados a la administración por vía oral, caracterizados: - porque se constituyen por las partículas de PA recubiertas cada una de una película de revestimiento de la siguiente composición: 1 - al menos un polímero filmógeno (P1 ) insoluble en los líquidos del tracto, presente en razón de 50 a 90% en peso en seco con respecto a la masa total de la composición de revestimiento y constituido por al menos un derivado no hidrosoluble de la celulosa, la etilcelulosa y/o acetato de celulosa siendo particularmente preferidas; 2- al menos un polímero de nitrógeno (P2) presente en razón de 2 a 25% en peso en seco con respecto a la masa total de la composición de revestimiento y constituido por al menos una poliacrilamida y/o una poli-N-vinilamida y/o un poli-Nvinil- lactamo, la poliacrilamida y/o la polivinilpirrolidona siendo particularmente preferidas; 3- al menos un plastificante presente en razón de 2 a 20% en peso en seco con respecto a la masa total de la composición de revestimiento y constituido por al menos uno de los siguientes compuestos: los ésteres de glicerol, eftalatos, citratos, sebacatos, ésteres de alcohol cetílico, aceite de ricino, ácido salicílico y la cutina, aceite de ricino siendo particularmente preferido; 4- al menos un agente tensioactivo y/o lubricante, presente en razón de 2 a 20% en peso en seco con respecto a la masa total de la composición de revestimiento y elegido entre los tensioactivos aniónicos, de preferencia las sales alcalinas o alcalinotérreas de ácidos grasos, ácido esteárico y/o oleico siendo preferidos, y/o entre los tensioactivos no iónicos, de preferencia los ésteres de sorbitan polioxietilenos y/o los derivados de aceite de ricino polioxietilenos, y/o entre los agentes lubricantes como los estearatos, de preferencia calcio, magnesio, aluminio o zinc, o como estearilfumarato, de preferencia sodio y/o behenato de glicerol; dicho agente puede comprender uno solo o una mezcla de dichos productos; - porque poseen una granulometría comprendida entre 50 y 1000 micrones, - porque se conocen a manera de poder permanecer en el intestino delgado durante un tiempo de al menos 5 horas aproximadamente, y permitir así la absorción de PA durante al menos una parte de su tiempo de permanencia en el intestino delgado. Este documento no se refiere a las formas farmacéuticas secas a base de microcápsulas y no menciona nulamente las formas farmacéuticas líquidas orales a base de microcápsulas. Estas formulaciones farmacéuticas sólidas de liberación modificada no siempre son ventajosas, notablemente cuando se administran a infantes muy jóvenes o a pacientes de edad avanzada que tienden dificultades para tragar. También está el caso en donde los principios activos concernientes deben administrarse oralmente a dosificaciones elevadas, por ejemplo, 500 a 1000 miligramos y más, como es el caso, por ejemplo, para la metformina. Está claro que tales sistemas galénicos sólidos son inadecuados, debido a su gran volumen y muy difíciles de tragar, notablemente para los infantes jóvenes o personas de edad avanzada. Aquello puede generar una mala observación para los pacientes y en seguida una postura en peligro de éxito de tratamiento farmacéutico. También en el caso en donde las formas pediátricas en donde la dosis terapéutica debe adaptarse en función de ia masa del infante, las suspensiones de la invención se adaptan a los frascos provistos de jeringas graduadas en kg ya existentes y no necesitan por lo tanto el empleo de un dispositivo nuevo. Las formas de liberación modificada hasta ahora poco empleadas por los infantes son por lo tanto en adelante accesibles gracias a la invención. Las ventajas de tales formas son la reducción del número de toma cotidiana y la optimización de la eficacia del tratamiento entre cada toma (como, por ejemplo, para los antibióticos, los anti-inflamatorios, los tratamientos cardiovasculares, ...). Así, una formulación farmacéutica líquida de liberación controlada, que sea fácil de preparar, constituirá un progreso significativo. En este caso, será aún más ventajoso emplear los sistemas galénicos de liberación modificada, constituidos de una pluralidad de microcápsulas de diámetro inferior a 1000 micrones. En efecto, en estos sistemas, la dosis de principio(s) activo(s) a administrar se reparte entre un gran número de microcápsulas (típicamente 10000 para una dosis de 500 mg) y presenta, de manera, las siguientes ventajas intrínsecas: • El empleo de una mezcla de microcápsulas de perfiles de liberación modificada diferentes, permite realizar perfiles de liberación que presentan varios vacíos de liberación o que aseguran un arreglo adecuado de diferentes fracciones, al nivel de concentración plasmático de PA constante. • Se evita la colocación en contacto de tejido con una dosis elevada en PA "dumping de dosis". Cada microcápsula no contiene en efecto, más que una dosis muy reducida de principio(s) activo(s). Se libra entonces el riesgo de deterioración de los tejidos por sobre concentración local de principio(s) activo(s) agresiva. • Es posible combinar varias formas galénicas (liberación inmediata o modificada) que comprende uno o varios principios activos, en estos sistemas "multimicrocapsulares". Se conocen las formas galénicas multiparticulares líquidas, más precisamente las suspensiones coloidales, que se prefieren a las formas sólidas para los principios activos fuertemente dosificados o para las aplicaciones pediátricas, administrables por vía oral. La realización de suspensiones líquidas de liberación modificada de principio(s) activo(s) es delicada. La dificultad principal a resolverse es evitar la libjj-ación del (los) principio(s) activo(s) en la fase líquida durante el almacenamiento de la suspensión, al permitir una liberación modificada de su entrada en el tracto gastrointestinal. Este objetivo es particularmente delicado de lograr ya que el(los) principio(s) activo(s) se conserva(n) en un líquido durante una duración muy larga con respecto al tiempo de liberación deseado en los fluidos del tracto gastrointestinal. Además, su permanencia prolongada en la fase liquida de almacenamiento no debe perturbar el sistema de liberación modificada al punto de ocasionar una alteración del perfil y del tiempo de liberación del(los) principio(s) activo(s). Además, para que estas formulaciones líquidas sean plenamente eficaces, sabemos que es importante que: o las microcápsulas sean de tamaño muy pequeño (<1000 micrones), o y que la fracción másica en excipientes de revestimiento sea limitada, esta modalidad siendo por lo tanto más delicada de obtener que, debido a su tamaño reducido, las microcápsulas tienen una gran superficie específica, lo que acelera la liberación. Se tratan en la técnica anterior las formas farmacéuticas líquidas, orales, de liberación modificada de principios activos, conviene mencionar la solicitud de patente francesa FR-A-2 634 377 que divulga una nueva forma farmacéutica de liberación modificada a base de un complejo de resina/principio activo, revestido por un polímero iónico de polaridad opuesta a aquella de la resina y fija a ella por enlace iónico. El principio activo es igualmente iónico y posee una polaridad opuesta a aquella de la resina. Esta última puede ser de políestiereno de sulfonato de sodio y el polímero iónico de revestimiento se elige entre los polímeros de éster de ácido acrilico y metacrílico (EUDRAGIT®). La resina se impregna por una solución acuosa de principio activo. Las partículas de resina impregnadas de principio activo se revisten enseguida por una solución orgánica de polímero iónico. Las microcápsulas así obtenidas pueden emplearse bajo forma de suspensión bebible (notablemente el ejemplo 2). La utilización de resina y de polímero de revestimiento iónicos, limita las posibilidades de aplicación a los principios activos iónicos. Las patentes americanas US-B-4,999, 189 y US-B-5, 186,930 conciemen a las composiciones farmacéuticas líquidas que comprenden complejos de resina iónica intercambiable de iones/principio activo en suspensión en una fase líquida. Estas partículas de complejo de resina/principio activo se revisten por una primer capa de cera farmacéuticamente aceptable y con un alto punto de fusión y por una segunda capa exterior de un polímero insoluble en el agua y farmacéuticamente aceptable (etilcelulosa o metilcelulosa de hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxietil-celulosa, Eudragit®...). Un plastificante tal como dibutilcebacato puede introducirse en la resina intercambiable de iones. La fase líquida se constituye por un jarabe de glucosa de fuerte contenido de fructosa y por varios otros ingredientes tales como glicerina o glicol de propileno. La patente US-B-5, 186,930 se distingue primero en que prevé una cantidad de primera capa (cera) suficiente para impedir el inflado y agrietamiento de partículas de complejos de resinas/principios activos. Estas patentes US no proporcionan ningún elemento que permita apreciar la calidad de la liberación modificada de principios activos. Además, el hecho de emplear las resinas intercambiables de iones como soporte de principio activo, es poco cómoda y limitante en términos de variedad de principios activos concernientes. Además, este sistema galénico no demuestra nada conveniente con respecto a la estabilidad y la conservación de propiedades de liberación modificada de principio activo. La solicitud de patente PCT WO-A-87/07833 y la patente US-B- 4,902,513 divulgan las suspensiones acuosas de microcápsulas de principio activo (por ejemplo, teofilina), de liberación modificada de principio activo (12h, por ejemplo). Estas suspensiones se preparan al saturar la fase acuosa con el principio activo, antes de incorporar las microcápsulas de principio activo en esta fase acuosa. La composición que revisten las microcápsulas, que permiten la liberación modificada de principio activo, no se describe en estos documentos. O, esta composición de revestimiento es determinante para garantizar el mantenimiento del perfil de liberación modificada de microcápsulas, después de la conservación en la fase acuosa. Aparecerá que la proposición técnica descrita no divulga los medios que permiten resolver eí doble problema de la realización de una suspensión líquida de una forma microcapsular de liberación modificada, sin perjudicar la estabilidad del perfil de liberación modificada de principio activo al final del almacenamiento de microcápsulas en fase líquida. La solicitud de patente europea EP-A-0 601 508 se refiere a una suspensión acuosa para la administración oral de naxopreno, según un perfil de liberación modificada. Esta suspensión comprende microgránulos de naxopreno revestidos, en suspensión en una fase líquida acuosa en jarabe. El problema técnico que subtiende esta invención es el suministro de una forma de liberación modificada de naxopreno, dosificado a 1000 mg y administra le en una sola toma cotidiana.
Los microgránulos se constituyen de naxopreno, polivinilpirrolidona, y lactosa (90-300 µp?). Su revestimiento se hace de 4 capas. La primera comprende: dietilcelulosa/dietileftalato/polietilenoglicol. La segunda es a base de copolímeros (met)acrilatos/(met)acrílicos EUDRAGIT. La tercera comprende estearato de glicerol/cera/alcoholes grasos. Y la cuarta se constituye por un revestimiento entérico a base de acetato/eftalato de celulosa. La liberación de naxopreno interviene de manera modificada en 24 horas. El ejemplo 22 de esta solicitud de patente europea EP-A-0601508 comprende una demostración de la estabilidad del perfil de liberación después de 30 días de almacenamiento de la suspensión líquida. Uno de los inconvenientes de esta suspensión resulta de la capa entérica que prohibe el uso de una suspensión de pH neutro ya que esta capa es conocida por su deslechado y conversión a líquido a este pH neutro. Otro inconveniente de esta capa entérica es que bloquea la liberación de principio activo en el estómago, a pH ácido. O, para los PA de los cuales la ventana de absorción se sitúa en las partes altas del tracto gastrointestinal, y es ventajoso de liberar el principio activo en el estómago, para aumentar la biodisponibilidad. Además, se trata de una solución de muiticapas muy compleja y de aumento específico de naproxeno. La solicitud de patente PCT WO-A-96/01628 divulga una formulación farmacéutica líquida para la administración oral, según un perfil de liberación modificada (12 horas), de un principio activo constituido por moguisteína. El objeto contemplado es proponer una formulación líquida de moguisteína de liberación modificada, que sea fácil de medir e ingerir, que tenga una duración de liberación que permite evitar las múltiples tomas, que sea estable en suspensión acuosa en el tiempo, que sea sabrosa para favorecer el respecto de observancia y del cual la fabricación no implica el recurso de materias tóxicas tales como los solventes. Para lograr este objeto, la invención según la solicitud de patente PCT WO-A-96/01628 propone una suspensión en una fase líquida deficientemente hidratada (esencialmente a base de sorbitol y glicerina), de microgránulos (90-300µ??) de moguisteína revestidos por una primer capa hidrofílica constituida de acetato/eftalato de celulosa y dietileftalato; por una segunda capa hidrofóbica que comprende estearato de glicerol/cera/alcoholes grasos; y por una tercer capa hidrofílica idéntica a la primera. Esta forma de múltiples capas es muy compleja de preparar y, además, es específica para moguisteína. En este estado de la técnica, la presente invención tiene por objetivo esencial proponer una suspensión acuosa, microcápsulas de principio(s) activo(s) con la exclusión de amoxicilina, para la administración oral de esta(s) última(s) según un perfil de liberación modificada, en la cual el revestimiento de las microcápsulas es conocido de manera que el perfil de liberación no se perturba y no depende del tiempo de maceración de microcápsulas en la fase líquida (de preferencia acuosa). Así, se evitará la liberación del(los) principio(s) activo(s) contenido(s) en las microcápsulas, en la fase líquida a lo largo del almacenamiento de la suspensión, ai permitir una liberación modificada del(los) principio(s) activo(s) desde sus entrada en un ambiente que permite el inicio de la liberación, es decir, in vivo en el tracto gastrointestinal e in vitro en las condiciones de una prueba de disolución realizada hasta después de la colocación en suspensión de microcápsulas en la fase solvente (de preferencia acuosa), con la ayuda de un aparato de tipo II, según la farmacopea europea 3era edición, en un medio de tampón de fosfato pH 6.8, para un volumen de 900 mi, a una temperatura de 37°C. Otro objetivo de la presente invención es proporcionar una suspensión líquida acuosa, de microcápsulas de principio(s) activo(s) (con la exclusión de amoxicilina) que comprende una película de revestimiento formada por una sola capa. Otro objetivo de la presente invención es proporcionar una suspensión líquida acuosa, de microcápsulas de principio(s) activo(s) (con la exclusión de amoxicilina), en la cual la fracción disuelta emitida de las microcápsulas es inferior o igual a 15%, de preferencia a 5% en peso de la masa total de principios activos presentes en las microcápsulas. Otro objetivo de la presente invención es proporcionar una suspensión líquida acuosa de microcápsulas de principio(s) activo(s) (con la exclusión de amoxicilina) en la cual una parte del(los) principio(s) activo(s) está bajo forma de liberación inmediata y la otra parte del(los) principio(s) activo(s) está bajo forma de liberación modificada (microcápsulas). Otro objetivo esencial de la presente invención es proporcionar una suspensión acuosa de microcápsulas de liberación modificada de principios activos (con la exclusión de amoxicilina) que permite liberar el principio activo según un perfil de liberación que no se altera por el tiempo de envejecimiento de la suspensión. Otro objetivo esencial de la presente invención es proporcionar una suspensión acuosa de microcápsulas hecha de partículas de principio(s) activo(s) (con la exclusión de amoxicilina) revestidas individualmente, y que permite la liberación de esta(s) última(s) según un perfil prolongado y/o eventualmente retardado, tal como el tiempo de semi-liberación t1 2 comprendido entre 0.5 y 30 horas. Otro objetivo de la presente invención es proponer una forma galénica oral que sea líquida y constituida de un gran número (por ejemplo, del orden de varios millares) de microcápsulas, esta multiplicidad asegurando estadísticamente una buena reproducción de la cinética de tránsito de PA en todo el tracto gastrointestinal, de manera que resulta en un mejor control de la biodisponibilidad y por lo tanto una mejor eficacia. Un objetivo esencial de la presente invención es proponer una forma galénica líquida, oral y formada de una pluralidad de microcápsulas revestidas que evitan el empleo de fuertes cantidades de revestimiento, la fracción másica de revestimiento siendo comparable con aquella de las formas monolíticas. Otro objetivo esencial de la presente invención es proporcionar una suspensión acuosa de liberación modificada en la cual el(los) principio(s) activo(s) (con la exclusión amoxicilina) está(n) bajo la forma de pluralidad de partículas revestidas individualmente para formar microcápsulas y que permiten la mezcla de varios principios activos, liberados según los tiempos de liberación respectivos diferentes. Otro objetivo esencial de la presente invención es proponer la utilización, a manera de medio de tratamiento de enfermedades humanas o veterinarias, de una suspensión (de preferencia acuosa) de microcápsulas constituidas por las partículas de principio(s) activo(s) (con la exclusión de amoxicilina) revestidas individualmente a manera de determinar la liberación modificada del(los) principio(s) activo(s), sin que el almacenamiento bajo esta forma líquida de microcápsulas en la suspensión, tenga incidencia sobre el perfil de liberación modificada. Otro objetivo esencial de la presente invención es proponer un medicamento a base de una suspensión de preferencia acuosa de microcápsulas constituidas por las partículas de principio(s) activo(s) (con la exclusión de amoxicilina) revestidas individualmente a manera de determinar la liberación modificada del(los) principio(s) activo(s), sin que el almacenamiento bajo esta forma líquida de microcápsulas en la suspensión, tenga incidencia en el perfil de liberación modificada. Habiéndose fijado todos los objetivos anteriores entre otros, los inventores tienen el mérito de emplear un sistema galénico multicapsular bajo forma de suspensión, de preferencia acuosa, de liberación modificada de princípio(s) activo (s) con la exclusión de amoxicilina. - que no altera el perfil de liberación modificada, eventualmente retardada, - y que sea estable, fácil de preparar, económico y realizado. Por esto, los inventores han propuesto: - seleccionar una composición de revestimiento particular para las microcápsulas, - y colocar las microcápsulas en suspensión en una fase líquida (de preferencia acuosa) saturada de principio(s) activo(s) o saturable de principio(s) activo(s) al contacto con las microcápsulas, al emplear una cantidad limitada de solvente (de preferencia agua), pero sin embargo suficiente para que la suspensión puede tragarse fácilmente. Así, la invención que satisface los objetivos expuestos anteriormente, entre otros, concierne a una suspensión de microcápsulas en una fase líquida acuosa, que permite la liberación modificada de al menos un principio activo (con la exclusión de amoxicilina) y destinada a administrarse por vía oral caracterizada: ¦ porque comprende una pluralidad de microcápsulas constituidas cada una por un núcleo que comprende al menos un principio activo (con la exclusión de amoxicilina) y por una película de revestimiento: • se aplica sobre el núcleo, • reactiva la liberación modificada del(los) principio(s) activo(s), • y tiene una composición que corresponde a una de las tres familias siguientes A, B C: > Familia A: ? 1A - al menos un polímero filmógeno (P1 ) insoluble en los líquidos del tracto, presente en razón de 50 a 90, de preferencia 50 a 80 en peso en seco con respecto a la masa total de la composición de revestimiento y constituido por al menos un derivado no hidrosoluble de la celulosa; ? 2A - al menos un polímero de nitrógeno (P2) presente en razón de 2 a 25, de preferencia 5 a 15% en peso en seco con respecto a la masa total de la composición de revestimiento y constituido por al menos una poliacrilamida y/o una poli-N-vinilamida y/o un poliN- vinil-lactamo; ? 3A - al menos un plastificante presente en razón de 2 a 20, de preferencia de 4 a 15% en peso en seco con respecto a ta masa total de fa composición de revestimiento y constituido por al menos uno de los siguientes compuestos: los ásteres de glicerol, eftalatos, citratos, sebacatos, ésteres de alcohol cetílico, aceite de ricino; ? 4A - al menos un agente tensioactivo y/o lubricante, presente en razón de 2 a 20, de preferencia de 4 a 15% en peso en seco con respecto a la masa total de la composición de revestimiento y elegido entre los tensioactivos aniónicos, y/o entre los tensioactivos no iónicos, y/o entre los agentes lubricantes, dicho agente pudiendo comprender uno solo o una mezcla de dichos productos; > Familia B: ~ 1 B - al menos un polímero hidrofílico portador de grupos ionizados a pH neutro, de preferencia elegido entre los derivados de la celulosa; ~ 2B - al menos un compuesto hidrofóbico, diferente de A,
> Familia C: ? 1 C - al menos un polímero filmógeno insoluble en los líquidos del tracto gastrointestinal, ? 2C - al menos un polímero insoluble, ? 3C - al menos un plastificante, ? 4C - y eventualmente al menos un agente tensioactivo/lubrícante de preferencia seleccionado del grupo de productos siguientes; ~ tensioactivos aniónicos, ~ y/o los tensioactivos no iónicos; ¦ porque la fase líquida se satura o se satura de principio(s) activo(s) al contacto con las microcápsulas. En el sentido de la presente exposición, el término "microcápsulas de principio(s) activo(s)" designa microcápsulas de las cuales en núcleo comprende principio(s) activo(s) y eventualmente al menos un excipiente. Esta suspensión según la invención permite sobremontar los dos principales obstáculos a la realización de una suspensión acuosa de microcápsulas constituidas por las micropartículas de principios activos revestidas individualmente y que permiten la liberación modificada de esta última, estos dos obstáculos siendo para: a) limitar la fracción de principios activos liberables inmediatamente a partir de microcápsulas, a un valor inferior a 15%, y de preferencia a 5% en peso de la masa total de principios activos empleados en las microcápsulas, b) obtener un sistema de liberación modificada suficientemente robusto para evitar toda evolución o alteración del perfil de liberación del(los) principio(s) activo(s) durante la duración del almacenamiento de la suspensión acuosa. Por otro lado, esta suspensión permite facilitar la administración oral de medicamentos de los cuales las dosis terapéuticas son elevadas y, notablemente frente a personas de edad avanzada e infantes, la ganancia en términos de observancia y de éxito del tratamiento es significativamente elevada. Según una forma de realización preferida de la invención, las familias A, B, C en las cuales se eligen los constituyentes de la composición de revestimiento, son las siguientes: Familia A: ? 1A - etilcelulosa y/o acetato de celulosa; ? 2A - poliacrilamida y/o polivinil-pirrolidona; ? 3A - aceite de ricino; ? 4A - sal alcalina o alcalinotérrea de ácidos grasos, ácido esteárico y/u oleico siendo preferidos, éster de sorbitan de polioxietileno derivado del aceite de ricino de polioxietileno, estearato, de preferencia de calcio, magnesio, aluminio o zinc, esteariifumarato, de preferencia behenato de sodio de glicerol; tomados ellos solos o en mezcla entre ellos; Familia B: ? 1 B ~ acetato-eftalato de celulosa, ~ eftalato de hidroxipropil-metilcelulosa, ~ acetato-succinato de hidroxipropil-metilcelulosa; ~ copolímero de ácido (met)acrílico y de éster alquilo (metilo) de ácido (met) acrílico (EUDRAGIT® S o L); ~ y sus mezclas, ? 2B ~ ceras vegetales hidrogenadas (Dynasan® P60, Dynasan® 116) ~ triglicéridos (triestearina, tripalmitina, Lubritab®, Cutina HR, ...), ~ materias grasas animales y vegetales (cera de abeja, cera de carnauba, ...), ~ y sus mezclas. > Familia C: ? 1 C ~ los derivados no hidrosolubles de la celulosa, etilcelulosa y/o acetato de celulosa siendo particularmente preferidas, ~ los derivados acrílicos, ~ los polivinilacetatos, ~ y sus mezclas. ? 2C ~ los derivados hidrosolubles de la celulosa, ~ las poliacrilamidas, ~ los poli-N-vinilamidas, ~ las poli-N-vinil-lactamos, ~ los alcoholes polivinílicos (APV), ~ los polioxietilenos (POE), ~ las polivinilpirrolidonas (PVP) (estas últimas siendo preferidas), ~ y sus mezclas; ? 3C ~ el glicerol y sus ésteres, de preferencia en el siguiente subgrupo: glicéridos acetilos, glicerolmonoestearato, gliceril-triacetato, gliceroltributirato, ~ los eftalatos, de preferencia en el siguiente subgrupo: dibutileftalato, dietileftalato, dimetileftalato, dtoctileftalato, ~ los citratos, de preferencia en el siguiente subgrupo: acetiltributilcitrato, acetiltrietilcitrato, tributilcitrato, trietilcitrato, ~ los sebacatos, de preferencia en el siguiente subgrupo: dietilsebacato, dibutilsebacato, ~ los adipatos, ~ los azelatos, ~ los benzoatos, ~ los aceites vegetales; ~ los fumaratos de preferencia dietilfumarato, ~ los maleatos, de preferencia dietilmalato, ~ los oxalatos, de preferencia dietiloxalato, ~ los succinatos; de preferencia dibutilsuccinato, ~ los butiratos, ~ los ésteres de alcohol cetílico, ~ el ácido salicílico, ~ la triacetina, ~ los malonatos, de preferencia dietilmalonato, ~ la cutina, ~ el aceite dé ricino (siendo particularmente preferido), ~ y sus mezclas; ? 4C ~ las sales alcalinas o alcalinotérreas de ácidos graso, el ácido esteárico y/u oleico siendo preferidos, ~ los aceites de polioxietilenos de preferencia aceite de ricino hidrogenado de polioxietileno, ~ los copolímeros de polioxietileno-polioxipropileno, ~ los ésteres de sorbitan de polioxietilenos,, ~ los derivados de aceite de ricino de polioxietilenos, ~ los estearatos, de preferencia de calcio, magnesio, aluminio o zinc, ~ los estearilfumaratos, de preferencia de sodio, ~ el behenato de glicerol; ~ y sus mezclas; De preferencia, la película de revestimiento se constituye por una sola capa, de la cual la masa representa de 1 a 50% en peso, de preferencia de 5 a 40% en peso, de la masa total de microcápsulas. Siguiendo una característica preferida de la invención, la fase líquida es acuosa y más preferentemente aún, se constituye de al menos 20% de agua, y mejor aún de al menos 50% en peso de agua. Esta suspensión según la invención comprende, ventajosamente: - 30 a 95% en peso, de preferencia 60 a 85% en peso de fase líquida (ventajosamente de agua), - 5 a 70% en peso de preferencia 15 a 40% en peso de microcápsulas. Ventajosamente, la cantidad de fase líquida solvente (de preferencia agua) del(los) principio(s) activo(s) (con la exclusión de amoxicilína) es tal que la proporción del(los) principio(s) activo(s) dísuelto(s) y que proviene(n) de las microcápsulas sea inferior o igual a 15%, de preferencia a 5% en peso con respecto a la masa total del(los) principio(s) activo(s) contenido(s) en las microcápsulas. Según un primer modo de realización de la invención, la fase líquida es al menos en parte, de preferencia totalmente, saturada de principio(s) activo(s) (con la exclusión de amoxicilina) consecutivamente con la incorporación de microcápsulas en esta fase líquida. Según este modo de realización, la saturación de principio(s) activo(s) se opera por medio del(los) principio(s) activo(s) contenido(s) en las microcápsulas. Según un segundo modo de realización de la invención, la fase líquida es al menos en parte, de preferencia totalmente, saturada de principio(s) activo(s) (con la exclusión de amoxicilina) con la ayuda de principio(s) activo(s) no encapsulado(s), antes de la incorporación de microcápsulas en esta fase líquida. Este modo de realización es particularmente interesante para la administración de amoxicilina, ya que permite asociar una fracción de liberación inmediata y una fracción de liberación modificada. En la práctica, esto viene de saturar la fase líquida de principio(s) activo (s) antes de la introducción de microcápsulas en la suspensión, de manera que el principio activo contenido en las microcápsulas no participa en, o casi, en la saturación de la fase líquida. La difusión del principio activo contenido en las microcápsulas es por lo tanto suprimida o casi suprimida. Siguiendo una característica preferida de la invención que permite a esta formulación oral líquida ser plenamente eficaz, las microcápsulas tienen una granulometría comprendida inferior o igual a 1 ,000 micrones, de preferencia comprendida entre 200 y 800 micrones, y más preferentemente aún, entre 200 y 600 micrones. Por "granulometría" se entiende en el sentido de la invención, una proporción de al menos 75% en peso de microcápsulas del diámetro comprendido entre los límites considerados de tamaño de reja de tamiz. Siempre en la búsqueda de mejorar la eficacia, la cantidad de revestimiento de las microcápsulas representa ventajosamente de 1 a 50%, de preferencia 5 a 40%, en peso de microcápsulas revestidas. Esta característica ventajosa es por lo tanto para adquirir que las microcápsulas, debido a su tamaño reducido, tienen una gran superficie específica, lo que acelera la liberación. Para controlar la liberación in vivo o in vitro del(los) principio(s) activo(s), es preferible, conforme a la invención, emplear una película de revestimiento para las microcápsulas, que viene de la familia A o C. Para proporcionar detalles adicionales en el plano cualitativo y cuantitativo, en lo que concierne a esta composición de revestimiento de la familia A, se referirá a la patente europea EP-B-0 709 087 de la cual el contenido es integro en la presente exposición para referencia. Otro medio de definición de la suspensión líquida según la invención puede consistir de un perfil de liberación in vivo realizado con la ayuda de un aparato de tipo II, según la farmacopea europea 3era edición, en un medio de tampón de fosfato pH 6.8, y a una temperatura de 37°C, tal que: > la proporción Pl del(los) principio(s) activo(s) liberado(s) de microcápsulas durante los 15 primero minutos de la prueba de disolución es tal como:
?? < 15 de preferencia Pl < 5, > la liberación del(Ios) principio(s) activo(s) restante(s) en las microcápsulas se efectúa en una duración tal que el tiempo de liberación de 50% en peso de PA (ti/2) se define como sigue (en horas): de preferencia 0.5 < /2 < 20. En lo que concierne a las propiedades de disolución in vitro, ia suspensión según la invención se caracteriza porque: - el perfil de liberación in vitro inicial Pfi, realizado justo después de la colocación en suspensión de microcápsulas en la fase solvente (de preferencia acuosa), con ia ayuda de un aparato de tipo II, según la farmacopea europea 3era edición, en un medio de tampón de fosfato pH 6.8, para un volumen de 900 mi, a una temperatura de 37°C. - el perfil de liberación in vitro Pf|0, realizado 10 días antes de la colocación en suspensión de microcápsulas en la fase solvente (de preferencia acuosa), con la ayuda de un aparato tipo II, según la farmacopea europea 3era edición, en un medio de tampón de fosfato pH 6.8, a una temperatura de 37°C son similares. Los perfiles de liberación comparados según las recomendaciones de la Agencia Europea para la Evaluación de productos medicinales, Unidad de evaluación de medicamentos humanos - "The European Agency for the Evaluation of Medicinal Products (EMEA)-Human Medicines Evaluation Unit-/Comité for propietary medicinal producís (CPMP) - Londres, 29 de Julio de 1999 CPMP/QWP/604/69; note for guidance on quality of modified reléase productos: A oral dosage forms B: transdermal dosage forms-section I (quality)-Annex 3:Similarity factor f2", que conduce a un valor de factores de similitud f2>50 y pueden entonces declararse similares. Estas características ventajosas de la suspensión según la invención permiten administrar oralmente, de manera fácil, las dosis elevadas de principio(s) activo(s) sin perjudicar el modo de liberación modificado y eventualmente retardado del principio activo. Siguiendo otras de las características fisico-químicas ventajosas, el pH de la suspensión líquida según la invención puede ser indiferentemente ácido o neutro. También es interesante agregar a la suspensión al menos un agente modificador de la reología. Se puede tratar en particular, de uno o varios agentes "viscosos" elegidos de aquellos comúnmente empleados en la industria farmacéutica y notablemente aquellos divulgados en "Handbook of pharmaceutical excipientes - 3rd Edition, Am, Pharmaceuticai Association, Arthur H KIBBE, 200, ISBN 091730-96-X, Europe. 0-85369-381-1 ". A manera de ejemplo, se pueden citar: - los derivados hidrosolubles de la celulosa (hidroxietil celulosa, hidroxopropil celulosa, carboximetil celulosa, hidroxipropilmetilc elulosa ...); - los polietileno glicoles; - los alguinatos y sus derivados; - los carraghenans; - agar-agar; - la gelatina;
- las maltodextrinas; - la poltdextrosa; - las gomas guar, camba, acacia, xantano, gelano, ... - el alcohol polivinílico; - la povidona; - las pectinas; - el gel de sílice; - los almidones nativos, modificados y sus derivados; - dextranos; - etc. También puede ser juicioso introducir en la suspensión al menos un agente modificador de la solubilidad del principio activo en la fase liquida-solvente (de preferencia acuosa) como por ejemplo de sales, azúcares, glicerol. En efecto, en el caso de principios activos muy solubles, estos solutos pueden limitar la salida del principio activo de las microcápsulas por disminución de la concentración con saturación del principio activo en fase acuosa. Para proporcionar a al suspensión todas las cualidades de una forma galénica oral, fácil de tragar, estable y apetitosa, es ventajoso que comprenda al menos otro aditivo elegido en el grupo que comprende: los tensioactivos, los colorantes, los agentes dispersantes, los conservadores, los agentes de sapidez, los aromas, los edulcorantes, los anti-oxidantes y sus mezclas. A manera de ejemplos de estos aditivos, se pueden citar aquellos comúnmente empleados en la industria farmacéutica y notablemente aquellos divulgados en "Handbook of pharmaceutical excipientes - 3rd Ediíion, Am, Pharmaceutical Association, Arthur H KIBBE, 200, ISBN 091730-96-X, Europe. 0-85369-381-1" o que tratan de emulsíficantes, aquellos descritos en la página 5, línea 14 a 29 de EP-A- 0 273 890, o bien todavía tratándose de espesadores, aquellos indicados en la página 5 líneas 19 y 20 de EP-A-0 601 508. Los principios activos utilizados para la preparación de suspensiones de liberación controlada según la invención pueden elegirse entre al menos una de las grandes variedades de las siguientes substancias activas: antiulcerosas, antidiabéticas, anticoagulantes, antitrombóticas, hipolepemiantes, antiarrítmicos, vasodilatadores, antianginosos, antihipertensores, vaso protectores, promotres de fecundidad, inductores e inhibidores de trabajo uterino, contraceptivos, antibióticos, antifúngicos, antivirales, anticancerosos, anti-inflamatorios, analgésicos, antiepilépticos, antipaquinsonianos, neurolépticos, hipnóticos, ansiolíticos, psicoestimulantes, antimigrañas, antidepresores, antitusivos, antihistamínicos o antialérgicos. Sin que esto sea limitativo, la invención se aplica más particularmente a los principios activos farmacéuticos que deben administrarse oralmente, a dosis elevadas, por ejemplo, de 500 a 1000 miligramos o más y a las suspensiones pediátricas. De preferencia, el(los) principio(s) activo(s) se elige(n) entre los siguientes compuestos: pentoxifilina, prazosina, aciclovir, nifedipina, diltiazem, naproxen, ibuprofen, flurbiprofen, acetoprofen, fenoprofen, indometacina, diclofenac, fentiazac, oestradiol valerato, metoprolol, sulpirida, captopril, cimetidina, zidovudina, nicardipina, terfenadina, atenolol, salbutamoi, carbamazepina, ranitidina, enalapril, simvastatina, fluoxetina, alprazolam, famotidina, ganciclovir, famciclovir, espironoclactona, 5-asa, quinidinna, perindopril, morfina, pentazocina, metformina, paracetamol, omeoprazola, metoclopramida, atenolo, morfina sa!butamoi, verapamil, eritromicina, cafeína, furosemida, cefalosporinas, montelukasta, valaciclovir, sales de ácido ascórbico, diazepam, teofilina, ciprofloxacina, vancomicina, aminoglucosidos, penicilinas (con la excepción de amoxicilina) y sus mezclas. Según otro de sus aspectos, la presente invención se refiere a un medicamento caracterizado porque comprende la suspensión de microcápsulas del(los) principio(s) activo(s) de liberación modificada, tal como se define anteriormente. Más concretamente, la invención comprende igualmente un medicamento, o más exactamente un acondicionamiento galénico, caracterizado porque comprende un equipo de preparación de la suspensión tal como el definido anteriormente, el cual comprende: microcápsulas bajo forma sensiblemente seca que contienen el(los) principio(s) activo(s) para permitir la saturación de la fase líquida de principio(s) activo(s), una vez realizada la colocación en presencia de dos fases, sólida y líquida; y/o una mezcla de microcápsulas bajo forma sensiblemente seca que comprende la dosis de principio(s) activo(s) justo necesaria para la liberación modificada como una cantidad necesaria y suficiente de principio(s) activo(s) no revestido(s) de liberación inmediata, para permitir la saturación de la fase líquida de principio(s) activo(s), una vez realizada la colocación en presencia de la dosis de saturación de principio(s) activo(s) y de la fase líquida, y la fase líquida y/o al menos una parte de ingredientes útiles a su preparación y/o el procedimiento de preparación de la suspensión.
Este tipo de presentación de medicamento según ia invención, permite a los pacientes preparar fácilmente la suspensión de liberación modificada, bajo una forma estable, en particular en términos de liberación modificada, y durante, al menos varios días. El paciente garantiza entonces así colocar un medicamento fácilmente administrable oralmente, y perfectamente eficaz en el plano terapéutico. Se trata de la preparación de microcápsulas constituyendo la fase sólida de la suspensión según la invención, aquella enviada a las técnicas de microencapsulación accesibles para el experto en la materia, de las cuales los principios activos se resumen en el artículo de C. DUVERNEY y J.P. BENOIT en "L'actualité chimique", diciembre 1986. De manera más precisa, la técnica considerada es la microencapsulación por película, que conduce a los sistemas "receptores" individualizados por oposición a los sistemas de matriz. Para más detalles, se referirá a la patente EP-B-0 953 359 mencionada anteriormente. Para la realización del núcleo a base principio(s) activo(s) (con la exclusión de amoxícilína) las microcápsulas según la invención, es ventajoso utilizar como materiales primas, las partículas de principio(s) activo (s) puros y/o habiendo sometido un pretratamiento para una de las técnicas convencionales en la materia, como, por ejemplo, la granulación, en presencia de una poca cantidad de al menos un agente enlazador clásico y/o agente modificador de las características de solubilidad intrínseca de PA. La invención se comprenderá mejor en el plano de su composición de sus propiedades y de su obtención, con la lectura de los siguientes ejemplo, proporcionados únicamente a manera de ilustración y que permiten sacar las variantes de realización y las ventajas de la invención.
DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS La figura 1 muestra los perfiles de disolución inicial y después de 10 días de conservación de la suspensión según el ejemplo 1 , en % disuelto (D) en función del tiempo (t) en horas. La figura 2 muestra los perfiles de disolución inicial y después de 19 días de conservación de la suspensión según el ejemplo 2, en % disuelto (D) en función del tiempo (t) en horas. La figura 3 muestra los perfiles de disolución inicial y después de 12 horas de conservación de la suspensión según el ejemplo 3, en % de disolución (D) en función del tiempo (t) en horas. Esta suspensión asóció 29% de Metformina libre y 71 % de Metformina encapsulada. Ejemplo 1 Preparación de microcápsulas de aciclovir: 1000 g de aciclovir y 30 g de povidone® se mezclan en seco durante 5 minutos. La mezcla se granula con agua. Los granulos se secan a 40X en estufa ventilada, después se calibran en la reja de 500 µ??. Se selecciona la fracción 200-500 µp?. 700 g de gránulos obtenidos precedentemente se revisten por 27.3 g de etílcelulosa, 3.7 g de aceite de ricino, 3.7 g de estearato de magnesio y 2.9 g de povidone® disueltos en una mezcla de acetona/isopropanoi 60/40 m/m, en un aparato de lecho de aire fluidizado Glatt GPC-G1. Temperatura producto: 40°C. Preparación de suspensión: 0.58 g de microcápsulas obtenidas anteriormente se colocan en 37 mi de tampón de fosfato de pH 6.8. Prueba: La suspensión anterior se conserva durante 10 días a temperatura ambiente. Al cabo de 10 días, la suspensión se analiza en disolución. Aparato del tipo II según la farmacopea Europea 3era edición, medio de tampón de fosfato pH 6.8, volumen 900 mi, temperatura 37°C, plaquetas de agitación 100 vueltas/min, detección UV 252 nm. El resultado se representa en la figura 1 anexa. Aparecerá que los perfiles son idénticos; factor de similitud f2 superior a 50. Las microcápsulas conservan buen desempeño en suspensión acuosa. Ejemplo 2 Preparación de microcápsulas de espironolactona: Etapa 1: Granulo 45 g de espironolactona, 25 g de PEG 40-aceite de ricino hidrogenado y 30 g de Povidone se solubilizan previamente en una mezcla de agua/acetona/isopropanoi (5/57/38 m/m). Esta solución se pulveriza enseguida en 800 g de esferas de celulosa (de diámetro comprendido entre 300 y 500 µt?) en un aparato de lecho fluidizado Glatt GPC-G1. Etapa 2: Revestimiento 50 g de gránulos obtenidos precedentemente se revisten por 1.44 g de etilcelulosa, 0.16 g de aceite de ricino, 0.64 g de poloxámero 188 y 0.96 g de povidona disueltos en una mezcla de acetona/isopropanol (60/40 m/m), en un aparato de lecho de aire fluidizado miníGiatt. Preparación de la suspensión: 0.07 g de microcápsulas obtenidas anteriormente se colocan en 0.165 mi de tampón de fosfato pH 6.8. Prueba: La suspensión anterior se conserva durante 19 días a temperatura ambiente. Al cabo de 19 días, la suspensión se analiza en disolución. El aparato tipo II según la farmacopea europea 3era edición, el medio de tampón de fosfato pH 6.8, volumen 1000 mi, temperatura 37°C, plaquetas de agitación 100 vueltas/min, detección UV 240 nm. El resultado se representa en la figura 2 anexa. Aparecerá que los perfiles son idénticos: factor de similitud f2 superior a 50. Las microcápsulas conservan buen desempeño en suspensión acuosa. Ejemplo 3 Preparación de microcápsulas de Metformina: 740 g de cristales de Metformina (fracción 200-500 µG?) se revisten por 192.4 g de etilcelulosa, 26 g de aceite de ricino, 26 g de estearato de magnesio y 20.8 g de pividone® disueltos en una mezcla de acetona/isopropanol 60/40 m/m, en un aparato de lecho de aire fluidizado Glatt GPC-C1. Temperatura producto: 40°C. Preparación de la suspensión (29% forma libre y 71 % forma encapsulada): 50 g de microcápsulas obtenidas anteriormente se mezclan en seco con 15 g de cristales de Metformina y 0.7 g de goma xantano en un frasco de vidrio de 100 mi, 34.3 g de agua purificada se agregan enseguida en la mezcla de polvo. Después de la agitación manual, una suspensión que se sedimenta muy lentamente se obtiene.
La concentración de Metformina total en la suspensión es de 0.52 g/ml. Prueba de estabilidad: La suspensión anterior se conserva durante 12 días, a temperatura ambiente. Al cabo de 12 días, la suspensión se analiza en disolución. El aparato de tipo II según la farmacopea europea 3era edición, medio de tampón de fosfato pH 6.8, volumen 900 mi, temperatura 37°C, plaquetas de agitación 100 vueltas/min, detección UV 232 nm. El resultado se representa en la figura 3 anexa. Aparecerá que los perfiles son idénticos: factor de similitud f2 superior a 50. Las microcápsulas conservan buen desempeño en suspensión acuosa. Prueba de homogeneidad: La suspensión anterior se agita manualmente después con la ayuda de una jeringa gradada, 6 muestras de 5 mi se toman. El contenido de Metformina de cada toma se determina por HPLC y reporta a continuación:
Se constata que ias tomas son homogéneas y que la dosificación corresponde al valor logrado de 2.60 g para 5 mi. Esta formulación puede entonces administrarse sin riesgo de exceso o falta de dosificación.
Claims (20)
- EIVINDICACIONES 1. Suspensión de microcápsulas en una fase líquida acuosa, que permite la liberación modificada de al menos un principio activo con la exclusión de amoxicilina, y destinada a administrarse por vía oral, caracterizada: ¦ porque comprende una pluralidad de microcápsulas constituidas cada una por un núcleo que comprende al menos un principio activo (con la exclusión de amoxicilina) y por una película de revestimiento: • se aplica sobre el núcleo, • reactiva la liberación modificada del(los) principio(s) activo(s), • y tiene una composición que corresponde a una de las tres familias siguientes A, B C: > Familia A: ? 1A - al menos un polímero filmógeno (P1) insoluble en los líquidos del tracto, presente en razón de 50 a 90, de preferencia 50 a 80 en peso en seco con respecto a la masa total de la composición de revestimiento y constituido por al menos un derivado no hidrosoluble de la celulosa; ? 2A - al menos un polímero de nitrógeno (P2) presente en razón de 2 a 25, de preferencia 5 a 15% en peso en seco con respecto a la masa total de la composición de revestimiento y constituido por al menos una poliacriiamida y/o una poli-N-vinilamida y/o un poliN- vinil-lactamo; ? 3A - al menos un plastificante presente en razón de 2 a 20, de preferencia de 4 a 15% en peso en seco con respecto a la masa total de la composición de revestimiento y constituido por al menos uno de los siguientes compuestos: los ásteres de glicerol, eftalatos, citratos, sebacatos, ésteres de alcohol cetílico, aceite de ricino; ? 4A - al menos un agente tensioactivo y/o lubricante, presente en razón de 2 a 20, de preferencia de 4 a 15% en peso en seco con respecto a la masa total de la composición de revestimiento y elegido entre ios tensioactivos aniónicos, y/o entre los tensioactivos no iónicos, y/o entre los agentes lubricantes, dicho agente pudiendo comprender uno solo o una mezcla de dichos productos; Familia B: 1 B - al menos un polímero hidrofílico portador de grupos ionizados a pH neutro, de preferencia elegido entre los derivados de la celulosa; 2B - al menos un compuesto hidrofóbico, diferente de
- A, Familia C: ? 1 C - al menos un polímero filmógeno insoluble en los líquidos del tracto gastrointestinal, ? 2C - al menos un polímero insoluble, ? 3C - al menos un plastificante, ? 4C - y eventualmente al menos un agente tensioactivo/lubricante de preferencia seleccionado del grupo de productos siguientes; tensioactivos amónicos, y/o los tensioactivos no iónicos; ¦ porque la fase líquida se satura o se satura de principio(s) activo(s) al contacto con las microcápsulas. 2. Suspensión según la reivindicación 1 , caracterizada porque ias familias A, B, C en las cuales se eligen los constituyentes de la composición de revestimiento son las siguientes: Familia A: ? 1A - etilcelulosa y/o acetato de celulosa; ? 2A - poliacrilamida y/o polivinil-pirrolidona; ? 3A - aceite de ricino; ? 4A - sal alcalina o alcalinotérrea de ácidos grasos, ácido esteárico y/u oteico siendo preferidos, éster de sorbitan de polioxietileno derivado del aceite de ricino de polioxietileno, este a rato, de preferencia de calcio, magnesio, aluminio o zinc, estearilfumarato, de preferencia behenato de sodio de glícerol; tomados ellos solos o en mezcla entre ellos; > Familia B: ? 1B ~ acetato-eftalato de celulosa, ~ eftalato de hidroxipropil-metilcelulosa, ~ acetato-succinato de hidroxipropil-metilcelulosa; ~ copolímero de ácido (met)acrílico y de éster alquilo (metilo) de ácido (met) acrílico; ~ y sus mezclas, ? 2B ~ ceras vegetales hidrogenadas; ~ trrglicéridos ; ~ materias grasas animales y vegetales (cera de abeja, cera de carnauba, ...), ~ y sus mezclas. Familia C: ? 1 C ~ los derivados no hidrosolubles de la celulosa, etilcelulosa y/o acetato de celulosa siendo particularmente preferidas, ~ los derivados acrílicos, ~ ios poiívinilacetatos, ~ y sus mezclas. ? 2C ~ los derivados hidrosolubles de ia celulosa, ~ las poliacrilamidas, ~ los poli-N-vinilamidas, ~ las poli-N-vinil-lactamos, ~ los alcoholes polivinílicos (APV), ~ los polioxietilenos (POE), ~ las polivinilpirrolidonas (PVP) (estas últimas siendo preferidas), ~ y sus mezclas; ? 3C ~ el glicerol y sus ésteres, de preferencia en el siguiente subgrupo: glicéridos acetilos, glicerolmonoestearato, gliceril-triacetato, gliceroltributirato, ~ los eftalatos, de preferencia en el siguiente subgrupo: dibutileftalato, dietileftalato, dimetileftalato, dioctileftalato, ~ los citratos, de preferencia en el siguiente subgrupo: acetiltributilcitrato, acetiltrietilcitrato, tributilcitrato, trietilcitrato, ~ los sebacatos, de preferencia en el siguiente subgrupo: dietilsebacato, dibutilsebacato, ~ los adipatos, ~ los azelatos, ~ los benzoatos, ~ los aceites vegetales; ~ los fumaratos de preferencia dietilfumarato, ~ los maleatos, de preferencia dietilmalato, ~ ios oxalatos, de preferencia dietiloxalato, ~ los succinatos; de preferencia dibutilsuccinato, ~ los butiratos, ~ los ésteres de alcohol cetílico, ~ el ácido salicílico, ~ la triacetina, ~ los malonatos, de preferencia dietilmalonato, ~ la cutina, ~ el aceite de ricino (siendo particularmente preferido), ~ y sus mezclas; ? 4C ~ las sales alcalinas o alcalinotérreas de ácidos grasos, el ácido esteárico y/u oleico siendo preferido, ~ los aceites de polioxietilenos de preferencia aceite de ricino hidrogenado de polioxietileno, ~ los copolímeros de polioxietileno-polioxipropileno, ~ los ésteres de sorbitan de polioxietilenos,, ~ los derivados de aceite de ricino de polioxietilenos, ~ los estearatos, de preferencia de calcio, magnesio, aluminio o zinc, ~ los estearilfumaratos, de preferencia de sodio, ~ el behenato de glicerol; ~ y sus mezclas
- 3. Suspensión según la reivindicación 1 ó 2, caracterizada porque la película de revestimiento se constituye por una sola capa.
- 4. Suspensión según la reivindicación 1 , caracterizada porque comprende: - 30 a 95% en peso, de preferencia 60 a 85% en peso de fase líquida (ventajosamente de agua), - 5 a 70% en peso de preferencia 15 a 40% en peso de microcápsulas.
- 5. Suspensión según ta reivindicación 1 , caracterizada porque la cantidad de fase líquida solvente (de preferencia agua) del(los) principio(s) activo(s) es tal la proporción del(los) principio(s) activo(s) disuelto(s) y que provienen de microcápsulas ya sea inferior o igual a 15%, de preferencia a 5% en peso con respecto a la masa total del(los) principio(s) activo(s) contenido(s) en las microcápsulas.
- 6. Suspensión según la reivindicación 1 , caracterizada porque la fase líquida es al menos en parte, de preferencia totalmente saturada de principio(s) activo(s) consecutivamente a la incorporación de microcápsulas en esta fase líquida.
- 7. Suspensión según la reivindicación 6, caracterizada porque la saturación del(los) principio(s) activo(s) se opera por medio de principio(s) activo(s) contenido(s) en las microcápsulas.
- 8. Suspensión según la reivindicación 1 , caracterizada porque la fase líquida es al menos en parte, de preferencia totalmente, saturada de principio(s) activo(s) con la ayuda de principio(s) activo(s) no encapsulado(s), antes de la incorporación de microcápsulas en esta fase líquida.
- 9. Suspensión según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizada porque las microcápsulas tienen una granulometría inferior o igual a 1 ,000 micrones, de preferencia comprendida entre 200 y 800 micrones, y, más preferentemente aún, entre 200 y 600 micrones.
- 10. Suspensión según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizada porque la película de revestimiento representa 1 a 50% en peso, de preferencia de 5 a 40% en peso, de la masa total de microcápsulas revestidas.
- 1 1. Suspensión según la reivindicación 10, caracterizada porque un perfil de liberación in vitro realizada con la ayuda de un aparato de tipo II, según la farmacopea europea 3era edición, en un medid de tampón de fosfato pH 6.8, y a una temperatura de 37°C, tal que: > la proporción Pl del(los) principio(s) activo(s) liberado(s) durante los 15 primero minutos de la prueba de disolución es tal como: Pl < 15 de preferencia Pl < 5, > la liberación del(los) principio(s) activo(s) restante(s) se efectúa en una duración tal que el tiempo de liberación de 50% en peso de PA (t 2) se define como sigue (en horas): 0.5 < t1/2 < 30 de preferencia 0.5 < ti/2 < 20.
- 12. Suspensión según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 1 1 , caracterizada porque: - el perfil de liberación in vitro inicial Pfi, realizado justo después de la colocación en suspensión de microcápsulas en la fase solvente (de preferencia acuosa), con la ayuda de un aparato de tipo II, según la farmacopea europea 3era edición, en un medio de tampón de fosfato pH 6.8, a una temperatura de 37°C. - el perfil de liberación in vitro Pfi0, realizado 10 días antes de la colocación en suspensión de microcápsulas en la fase solvente (de preferencia acuosa), con la ayuda de un aparato tipo II, según la farmacopea europea 3era edición, en un medio de tampón de fosfato pH 6.8, a una temperatura de 37°C son similares.
- 13. Suspensión según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizada porque su pH es indiferentemente ácido o neutro.
- 14. Suspensión según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, caracterizada porque comprende al menos un agente modificador de ta reología.
- 15. Suspensión según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, caracterizada porque comprende al menos un agente modificador de la solubilidad del(los) principio(s) activo(s) en la fase liquida-solvente (de preferencia acuosa).
- 16. Suspensión según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, caracterizada porque comprende al menos un aditivo elegido del grupo que comprende: los tensioactivos, los colorantes, los agentes dispersantes, los conservadores, los agentes de sapidez, los aromas, los edulcorantes, los anti-oxidantes y sus mezclas.
- 17. Suspensión según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, caracterizada porque el(los) principio(s) activo(s) pertenece(n) a al menos una de las siguientes familias de substancias activas: antiulcerosas, antidiabéticas, anticoagulantes, antitrombóticas, hipolepemiantes, antiarrítmicos, vasodilatadores, antianginosos, antiftipertensores, vasoprotectores, promotres de fecundidad, inductores e inhibidores de trabajo uterino, contraceptivos, antibióticos, antifúngicos, antivirales, anticancerosos, anti-inflamatorios, analgésicos, antiepilépticos, antipaquinsonianos, neurolépticos, hipnóticos, ansiolíticos, psicoestimulantes, antimigrañas, antidepresores, antitusivos, antihistamínicos o antialérgicos,
- 18. Suspensión según la reivindicación 17, caracterizada porque PA se elige entre los siguientes compuestos: pentoxifilina, prazosina, aciclovir, nifedipina, diltiazem, naproxen, ibuprofen, flurbiprofen, acetoprofen, fenoprofen, indometacina, diclofenac, fentiazac, oestradiol valerato, metoprolol, sulpirida, captopril, cimetidina, zidovudina, nicardipina, terfenadina, atenolol, salbutámol, carbamazepina, ranitidina, enalapril, simvastatina, fluoxetina, alprazolam, famotidina, ganciclovir, famciclovir, espironoclactona, 5-asa, quinidinna, perindopril, morfina, pentazocina, metformina, paracetamol, omeoprazola, metoclopramida, atenolo, morfina salbutámol, verapamil, eritromicina, cafeína, furosemida, cefalosporinas, montelukasta, valaciclovir, sales de ácido ascórbico, diazepam, teofilina, ciprofloxacina, vancomicina, aminoglucósidos, penicilinas (con la excepción de amoxicilina) y sus mezclas.
- 19. Medicamento caracterizado porque comprende la suspensión según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18.
- 20. Medicamento caracterizado porque comprende un equipo de preparación de la suspensión según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, el cual comprende: microcápsulas bajo forma sensiblemente seca que contienen el(los) principio(s) activo(s) para permitir la saturación de la fase líquida de principio(s) activo(s), una vez realizada la colocación en presencia de dos fases, sólida y líquida; - y/o una mezcla de microcápsulas bajo forma sensiblemente seca que comprende la dosis de principio(s) activo(s) justo necesaria para la liberación modificada como una dosis necesaria y suficiente de príncipio(s) activo(s) no revestido(s) de liberación inmediata, para permitir la saturación de la fase líquida de principio(s) activo(s), una vez realizada la colocación en presencia de la dosis de saturación de principio(s) activo(s) y de la fase líquida, y la fase líquida y/o al menos una parte de ingredientes útiles a su preparación y/o el procedimiento de preparación de la suspensión.
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