KR20040105773A

KR20040105773A - 마이크로캡슐을 포함하는 변형 방출형 압축 정제

Info

Publication number: KR20040105773A
Application number: KR10-2004-7014579A
Authority: KR
Inventors: 라파엘 조르다; 피에르 오탕
Original assignee: 플라멜 테크놀로지스
Priority date: 2002-03-18
Filing date: 2003-03-14
Publication date: 2004-12-16
Also published as: FR2837100B1; CA2479057A1; US8507003B2; CA2479057C; AU2003242818A1; FR2837100A1; WO2003077888A3; MXPA04009010A; WO2003077888A2; AU2003242818B2; EP1485071A2; CN1642530A; JP2005527522A; IL163813A0; US20050266078A1; ZA200408412B; BR0308487A; IL163813A

Abstract

본 발명의 목적은 활성 성분 AP 의 기계적으로 변형불가능한 코어 (결정, 과립) 를 포함하는 멀티(마이크로)미립자 (압축에 대해 특정적으로 제형되는 마이크로입자) 로서, 압축에 의해 방출 프로파일을 변형시키지 않으면서 상기 활성 성분을 생체내 방출하도록 하는 멀티(마이크로)미립자를 제공하는 것이다. 이 목적은 활성 성분을 서방출시키는 막제어형 마이크로캡슐을 포함하는 본 발명에 따른 압축 정제에 의해 달성되며, 여기에서 상기 마이크로캡슐은 활성 성분을 포함하고, 활성 성분의 생체내 서방출을 조절하는 하나 이상의 필름 코팅으로 피복된 변형불가능한 코어로 각기 구성되고, 각기 50 내지 1,000 ㎛ 의 입자 크기를 가지고, 40 ℃ 내지 120 ℃ 의 융점을 가지는 하나 이상의 변형가능한 유기 구성성분 (폴리에틸렌 글리콜) 을 기재로 하는 하나 이상의 외부 오버코팅 외피를 포함한다. 본 발명은 또한 압축 내성을 갖는 오버코팅된 상기 마이크로캡슐에 관한 것이다.

Description

마이크로캡슐을 포함하는 변형 방출형 압축 정제 {Compressed Tablets Comprising Microcapsules with Modified Release}

본 발명은 활성 성분(AP)을, 바람직하게는 고용량으로 투여할 수 있도록 하는 멀티(마이크로)미립자, 바람직하게는 구강내 분산가능한 정제의 분야에 관한 것이다.

특히, 본 발명은 하나 이상의 의약적 및(또는) 영양적 활성 성분(AP)의 생체내 서방출을 허용하는 막제어형(reservoir type) 마이크로캡슐 기재의, 바람직하게 구강내 분산가능한 정제로서, 상기 정제-형성 마이크로캡슐이

- AP 의 생체내 서방출을 조절하는 하나 이상의 필름 코팅으로 각기 피복된 AP 의 경질 코어로 구성되고,

- 50 내지 1,000 마이크론, 바람직하게는 100 내지 750 마이크론, 특히 바람직하게는 200 내지 500 마이크론의 입자크기를 가지고, 또한 특정한 오버코팅을 가지는 유형의 것인 정제에 관한 것이다.

본 발명은 또한 바람직하게 급속히 구강내 분산가능하고, 고용량의 활성 성분을 함유하는, 서방출형 정제를 형성하는 상기 마이크로캡슐에 관한 것이다.

약물 투여를 위한 서방출형 멀티미립자 시스템이 공지되어 있다.

특히, 프랑스 특허 출원 FR-A-2 725 623 (FLAMEL TECHNOLOGIES) 는 AP 의 서방출을 위한 멀티마이크로미립자 생약 시스템에 관한 것이다. 이 시스템은 하나 이상의 활성 성분 (아세틸살리실산은 제외) 의 서방성 경구 투여를 위한 마이크로캡슐로 구성된다. 이 마이크로캡슐은 예컨대, 에틸 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 피마자유 및 마그네슘 스테아레이트를 기재로 하는 코팅으로 피복된 활성 성분의 코어로 구성된다. 이 마이크로캡슐은 AP 의 생체내 서방출을 완벽하게 수행한다.

그러나, 이 코팅은 그것의 서방출 기능을 완벽하게 수행함에도 불구하고, 그러한 마이크로캡슐의 압축성에 대해서는 아직 개량의 여지가 남아있다. 사실상, AP 의 서방출을 조절하기 위해 상기 코팅에 사용된 부형제는 압축 중에 부과된 기계적 응력을 잘 견디지 못한다. 그 결과, 상기 코팅이 열화(degradation)되고, 결과적으로 AP 의 서방출을 조절하는 기능이 방해된다.

이는, 그 반대 방향으로 변형된 유럽 특허 EP-B-0 548 356 의 주제를 이루는 발명으로서, 예컨대 맛을 마스킹하기 위한 코팅, 및 비등제, 유기산 및 물과 접촉 시 고점도화를 전개하는 제제가 없는 부형제들의 혼합물이 구비된 마이크로결정 또는 마이크로과립 형태의 활성 물질을 포함하는, 급속히 붕해하는 멀티미립자 정제에 관한 발명에도 마찬가지로 적용되는데, 상기 부형제들의 혼합물은 불용성 가교 폴리비닐피롤리돈 또는 카르복시메틸 셀룰로스와 같은 하나 이상의 붕해제 및 하나 이상의 팽창 또는 가용성 제제를 포함하고, 상기 팽창제는 예컨대 전분, 변성 전분 또는 마이크로결정성 셀룰로스이며, 상기 정제는 전혀 씹는 행동없이 입 안에 놓일 때 60 초 내에 분해되어, 입 안에 존재하는 침과 조합되어 삼키기 쉬운 현탁액을 생성한다.

EP-B-0 548 356 에 대응하는 특허 US-A-5,464,632 는,

- 활성 물질, 및 비-비등성 부형제들의 혼합물을 포함하고,

- 소화관 내의 pH 에 대한 영향을 감소시키고, 점도에 대한 영향을 감소시키는, 물의 사용 없이 구강내에서 급속히 붕해할 수 있는 정제로서,

상기 활성 물질이 코팅된 마이크로결정 또는 마이크로과립 형태의 멀티미립자이고, 상기 부형제들의 혼합물은 입 안에 존재하는 침으로 정제를 붕해시켜 60 초 이내에 삼키기 쉬운 현탁액을 생성시키는 작용을 하는 붕해제 및 팽창제를 포함하는 정제에 관한 것이다.

상기 특허들에 따른 구강내 분산가능한 정제는 AP 의 서방출 및(또는) 압축 중의 맛 마스킹의 기능들의 보존에 관해 매우 만족스럽게 보장하지 못한다.

AP 의 코팅된 마이크로입자의 압축성에 관한 상기 문제는 종래 기술에 공지되어 있다. 이는 특히 "International Journal of Pharmaceutics, no. 143, 13-23 (1996)" 및 PCT 국제 특허 출원 WO-99/26608 에 언급되어 있다. 상기 문헌들은, 코팅된 과립의 압축이 균열 또는 파열을 통해 필름 코팅의 구조를 변형시키고, 이에 의해 필름 코팅의 성질이 부분적으로 또는 전부 손실되게 된다는 것을 언급한다. 특히, 균열은 과립 내에 함유된 활성 성분(들)의 방출 프로파일을 비가역적으로 변형시킨다.

종래 기술의 상기 특허 출원 WO-99/26608 에 기재된 발명은, 보조 물질을 상당한 분율로 첨가하지 않고 (즉 5 중량％ 미만, 바람직하게는 1 중량％ 미만), 직접적으로 압축가능한, 티아가빈(tiagabine)을 제외한, 하나 이상의 활성 성분을 함유하는 압축가능한 구상체를 제공함에 의해 상기 문제를 해결하는 것을 제안한다.

이 구상체는 코팅층으로 피복된 코어를 포함한다. 코어 및(또는) 코팅층은 하나 이상의 활성 물질, 및 20 ℃의 온도에서 페이스트성 내지 반고체성 컨시스턴시를 가지고, 25 내지 100 ℃의 융점을 가지는 하나 이상의 열가소성 부형제를 함유한다.

활성 성분(들)을 함유하는 전체는 30 ℃ 미만의 유리 전이 온도를 가지는 중합체성 물질을 기재로 하는 변형가능한 유연성 필름으로 코팅되며, 이는 보호, 또는 맛 마스킹, 또는 활성 성분(들)의 변형 및 조절 방출을 제공한다.

WO-A-99/26608 의 실시예 2 는 하기 것들을 포함하는 구상체의 제조에 관한 것이다 :

- 당으로 된 중성 코어;

- 폴리에틸렌 글리콜 PEG 6000, 왁스, 계면활성제 TWEEN80, dl-α-토코페롤 및 탈크와 조합된 활성 성분 (코데인) 의 변형가능한 층;

- 폴리아크릴레이트 (eudragitNE 30 D : 폴리아크릴산 또는 폴리메타크릴산의 중성 에스테르) 및 폴리에틸렌 글리콜 PEG 6000 기재의 투과성 팽창 필름을 기재로 하는 변형가능한 코팅; 및

- OPADRYII (중합체 및 다당류의 조합물) 및 폴리에틸렌 글리콜 PEG 6000 을 포함하는 변형가능한 외부층.

이 구상체는 수 개의 연질 층으로 특수설계됨으로써, 용액 중에 분산가능한정제의 제조를 위해 더욱 확실하게 적당하게 되며, EP-B-0 548 356 에 정의된 유형의 구강내 분산가능한 정제는 제외된다.

또한, 외부층의 목적은 보조 물질의 첨가 없이 정제를 제조할 수 있도록 하는 것이며, 그것의 역할은 구상체의 상호 결착을 보장하고, 정제의 경도를 보장하며, 정제를 용액 내 침액 시에 붕해되도록 하는 것이다.

이 구상체는 정확히 8.2 중량％ 의 AP 코데인만을 함유하며, 20 N 의 경도를 갖는 정제로 전환될 수 있다.

게다가, WO-A-99/22608 에 따른 구상체 내의 활성 성분의 분율은 극히 제한된다는 것을 주목하여야 한다. 이는 당해 AP 가 그 구상체로부터 수득된 정제에서 고용량이어야 할 때, 환자 컴플라이언스 (투여의 준수) 에 관해 주요 장애 요소가 된다. 사실상, AP 의 적은 부하로, 정제 당 소정의 투여량을 달성하기 위해, 특히 고령 환자 및(또는) 약자 환자가 삼키기 힘든 극도로 큰 정제를 제조할 필요가 있다. 이러한 조건 하에서는, 치료의 성공이 매우 불확실하다.

마지막으로, 구상체의 용해를 열화시키지 않거나, 구상체의 용해를 최소한도로 열화시키면서 정제를 제조하는 것은, 상기 구상체 및 그것의 코팅의 특정 제형을 요하며, 사용된 마이크로캡슐이 본질적으로 필요 유연질 특성을 나타내지 않을 경우에 그 구상이 불가능하다.

기술 상태에 대한 상기 검토는, "압축 마이크로캡슐" 형태 및 "비압축 마이크로캡슐" 형태 간의 AP 의 방출 프로파일의 안정성과, 압축능을 부여하는 마이크로캡슐의 기계적 성질들의 유지를 모두 보장하는 기술적 절충안을 찾는 것이 어렵다는 것을 보여준다. 이미 제안된 해결책은 수 개의 변형가능한 층을 갖는 마이크로캡슐의 제작을 포함한다. 이는 방출 프로파일을 완벽하게 함을 어렵게 하고, 활성 성분의 측면에서 매우 희석된 생성물, 즉 낮은 AP 함량을 가지는 생성물을 제공한다.

더욱이, 현 지식과는 반대로, 문제에 대한 바람직한 접근법은, 총체적으로 마이크로캡슐 시스템을 고안하기 보다는, 어떠한 마이크로캡슐 또는 미소구에도 적용할 수 있는 간단한 기술적 해결책을 제안하는 것일 것이다.

이러한 기술 상태 하에서, 본 발명의 본질적 목적들 중 하나는, 고용량으로 존재할 수 있는 하나 이상의 활성 성분을 포함하고, 활성 성분(들)의 생체내 서방출을 허용하며, 마이크로입자가 활성 성분(들) 및 용해를 조절하는 코팅제를 함유하는 부분에 대해 압축을 위해 특별히 제형되지 않았으면서 압축에 의해 방출 프로파일이 상당히 변형되지 않는, 바람직하게 구강내 분산가능한 멀티(마이크로)미립자 정제를 제안하는 것이다.

본 발명의 또 다른 본질적 목적은, 활성 성분의 기계적으로 변형불가능한 코어 (결정, 과립) 를 포함하고, 상기 활성 성분(들)의 생체내 서방출을 허용하며, 압축에 의해 방출 프로파일이 상당히 변형되지 않는, 막제어형 마이크로캡슐 기재의, 바람직하게 구강내 분산가능한 정제를 제공하는 것이다.

본 발명의 또 다른 본질적 목적은, 활성 성분의 경질, 즉 기계적으로 변형불가능한 코어 (결정, 과립) 를 포함하고, 압축에 의해 방출 프로파일이 상당히 변형되지 않는, 막제어형 마이크로캡슐 기재의, 바람직하게 구강내 분산가능한 정제를제공하는 것이다.

본 발명의 또 다른 본질적 목적은, 활성 성분의 기계적으로 변형불가능한 코어 (결정, 과립) 를 포함하고, 상기 활성 성분(들)의 생체내 서방출을 허용하며, 압축에 의해 방출 프로파일이 상당히 변형되지 않고, 바람직하게 20 N 를 초과하는 적당한 경도를 가지는 막제어형 마이크로캡슐 기재의, 바람직하게 구강내 분산가능한 정제를 제공하는 것이다.

본 발명의 또 다른 본질적 목적은, 경구 투여가능한 하나 이상의 AP 를 포함하고, 상기 활성 성분(들)의 생체내 서방출을 허용하는 마이크로캡슐로서, 방출 프로파일의 변형 없이 직접적으로 압축될 수 있는 활성 성분의 기계적으로 변형불가능한 코어 (결정, 과립) 를 추가로 포함하는 마이크로캡슐을 제공하는 것이다.

본 발명의 또 다른 본질적 목적은, 약제학적 또는 식이적 형태 (바람직하게는 정제, 예를 들어 붕해하거나 구강내 분산가능한 정제) 의 제조를 위한, 상기 목적들에서 언급된 마이크로캡슐의 용도를 제공하는 것이다.

상기 목적들 및 기타 목적들은, 하나의 동일한 마이크로캡슐 내에서 조절 방출 기능과 압축 강도 기능을 분리하는 원리에 기초하는 본 발명에 의해 달성된다. 즉, 본 발명에 따라, 출발 물질로서 치료적 방출 프로파일 목적만을 위해 개발된 마이크로캡슐을 상기와 같이 사용하는 것과, 그것들을 압축 작업으로 인한 기계적 응력을 흡수하기 위한 보호층으로 피복하는 것이 유리하게 제안된다. 이 접근법은 하기 관점들을 다룬다 :

- 매우 특정한 방출 프로파일의 수득 가능성,

- 마이크로캡슐의 안정성 및 압축 후 그것들의 성질 유지의 최적화,

- 활성 성분의 고용량 투여 가능성.

그러므로 본 발명은, 무엇보다도 하나 이상의 의약적 및(또는) 영양적 활성 성분(AP)의 생체내 서방출을 허용하는, 막제어형 마이크로캡슐 기재의, 바람직하게 구강내 분산가능한 정제로서, 상기 정제-형성 마이크로캡슐이

- AP 를 포함하고, AP 의 생체내 서방출을 조절하는 하나 이상의 필름 코팅으로 피복된 변형불가능한 코어로 각기 구성되고,

- 50 내지 1,000 마이크론, 바람직하게는 100 내지 750 마이크론, 특히 바람직하게는 200 내지 500 마이크론의 입자 크기를 가지는 유형의 것인 정제에 관한 것으로서,

이는 상기 마이크로캡슐이 40 내지 120 ℃, 바람직하게는 45 내지 110 ℃의 융점을 가지는 하나 이상의 변형가능한 유기 구성성분을 기재로 하는 하나 이상의 외부 오버코팅 외피를 포함하는 것을 그 특징으로 한다.

비제한적으로, 상기 바람직하게 구강내 분산가능한 정제에 의해 형성되는 신규 서방출형 생약 시스템은 고용량으로 투여되는 활성 성분에 대해 특히 유리하다.

본 발명에 따른 정제를 형성하는 마이크로캡슐은, 약제학적 제형업자들에게 특히 임의의 수많은 AP 를 단일 고 24-h(주야) 용량으로 함유하는 정제를 제조할 수 있도록 하는 툴(도구)을 제공한다.

사실상, 본 발명의 정제에서 사용되는 마이크로캡슐의 본질적인 구조적 특성들 중 하나를 구성하는 오버코팅은, 압축 중에 기계적 강도를 제공하고, 이로써 상기 마이크로캡슐의 AP 의 코어의 코팅에 의해 부여되는 서방출 성질에 영향을 미치지 않게 된다.

마이크로캡슐의 상이한 층들 내에서의 AP 의 보호 기능과 방출 조절 기능들을 분리하는 것은, 압축 시의 상기 마이크로캡슐의 안정성에 대한 핵심 사항들 중 하나이다.

본 발명에 있어서,

- AP 를 포함하는 입자에 관한 수식어인 "변형불가능한" 또는 "경질의" 라는 표현은 특정 압축 시험 Tc 에서의 거동을 가리키는 것으로서, 이로써 방출율/용해율 (중량％) 는, 압축 시험 Tc 을 수행한 입자들이 압축 시험을 수행하지 않은 동일 입자들에 대해 관찰한 경우보다 20 ％ 이상 더 크다.

시험 Tc 은 이하, 실시예의 도입 단락에서 정의된다.

- "구강내 분산가능한" 이라는 용어는, 입안에서 단순히 침의 도움으로 급속히 붕해하여, 삼키기 쉬운 현탁액을 형성할 수 있도록 하는 정제의 성질을 의미한다.

- "마이크로캡슐" 이라는 용어는, 매트릭스 유형의 미소구와는 반대로, 막제어형의 밀리미터 이하 크기의 필름 코팅된 입자를 의미한다.

이 마이크로캡슐은 소장의 흡수창 내에서 하나 이상의 AP 의 운송 및 방출을 허용하는 비히클에 비유될 수 있다.

경질 코어의 필름 코팅 후에 수득되는 마이크로캡슐은 선험적(a priori)으로 변형불가능하다 (즉, 압축 내성이 없다). 이 경질 및 변형불가능한 특성은, 압축시험 Tc 에서, 그 마이크로캡슐의 압축 후에 주어진 시간에 방출되는 AP 의 양이 실질적으로 증가하는 사실에 의해 나타내어진다 (참고 : 실시예 도입부).

본 발명의 한 바람직한 특성에 따라, 오버코팅 내 변형가능한 유기 구성성분의 농도가 10 중량％ 이상, 바람직하게는 20 내지 100 중량％ 이다.

본 발명에 따른 정제에서 사용되는 마이크로캡슐에 속하는 외부 오버코팅 외피는, 40 내지 120 ℃의 융점을 가지는, 하기 것들로부터 선택되는 유기 화합물들로부터 변형가능한 구성성분을 주의하여 선택함으로 비롯된다는 사실로부터, 그 본질의 일부를 유도한다 :

- 알킬렌 글리콜 기재의 중합체 및 공중합체, 특히 바람직하게는 폴리에틸렌 글리콜, 특히 6,000 내지 20,000 D 의 분자량을 가지는 폴리에틸렌 글리콜, 및(또는)

- 지방, 예컨대 수소첨가 식물성 오일, 지방산, 지방 알코올, 지방산 및(또는) 지방 알코올 에스테르, 폴리올레핀, 및 무기, 식물성, 동물성 또는 합성 왁스, 본 발명에 있어서 특히 바람직하게는 디글리세리드 및 트리글리세리드, 및 그것의 혼합물과 같은 지방산 에스테르, 글리세롤 베헤네이트 및 수소첨가된 오일, 수소첨가된 피마자유, 대두유, 면실유 및 팜유.

융점이 유리하게 40 내지 120 ℃인 상기 유기 오버코팅 구성성분(들)은 그 체만으로, 또는 상호 혼합되어 유리하게 사용될 수 있고, 임의적으로는 하기 것들과 함께 사용될 수 있다 :

- 무기 충진제, 예를 들어 실리카 또는 이산화티탄, 또는 유기 충진제, 예를들어 마이크로결정성 셀룰로스, 및(또는)

- 하나 이상의 윤활제, 예를 들어 마그네슘 스테아레이트 또는 나트륨 벤조에이트, 및(또는)

- 하나 이상의 친수성 중합체, 예컨대 히드록시프로필 셀룰로스 또는 히드록시프로필 메틸 셀룰로스와 같은 수용성 셀룰로스 유도체, 합성 중합체, 예컨대 폴리비닐피롤리돈 또는 폴리비닐 알코올(PVA), 또는 아크릴 및 메타크릴 유도체, 예를 들어 EUDRAGIT, 및(또는)

- 계면활성제, 예를 들어 폴리에톡실화 소르비탄에스테르.

이 가소적으로 변형가능한 오버코팅은 수가지 측면에서 유리하다.

첫 째, 그것은 바람직하게 통상적 약제학적 부형제, 또는 그 부형제들의 혼합물이다.

본 발명에 따른 오버코팅은 또한 점막의 어떠한 자극으로부터도 보호하고, 생산하기에 간단하고 경제적이라는 이점을 가진다.

본 발명의 정제에서 사용되는 마이크로캡슐은, 유기체, 특히 위장에 의해 완벽히 내성을 가지게 되고, 또한 제약 산업에서 통상적으로 사용되는 방법에 의해 제조될 수 있기 때문에 더욱 더 중요하다.

본 발명의 한 바람직한 특성에 따라, 외부 오버코팅 외피는 마이크로캡슐의 총 중량에 대해 5 내지 50 건조 중량％, 바람직하게는 10 내지 30 건조 중량％, 특히 바람직하게는 약 20 건조 중량％ 를 나타낸다.

본 발명의 한 바람직한 특성에 따라, AP 의 입자는 AP 의 기계적으로 변형불가능한 경질 코어로부터 선택되고, 상기 코어는 바람직하게 결정 및 과립으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

필름 코팅의 정량적 및 정성적 조성은 특히 다음과 같을 수 있다 :

1 - 코팅 조성물의 총 중량에 대해, 50 내지 90 건조 중량％, 바람직하게는 50 내지 80 건조 중량％ 의 양으로 존재하고, 하나 이상의 불수용성 셀룰로스 유도체, 특히 바람직하게는, 에틸 셀룰로스 및(또는) 셀룰로스 아세테이트로 구성되는, 관액 중에서 불용성인 하나 이상의 필름 형성 중합체 (P1);

2 - 코팅 조성물의 총 중량에 대해, 2 내지 25 건조 중량％, 바람직하게는 5 내지 15 건조 중량％ 의 양으로 존재하고, 하나 이상의 폴리아크릴아미드 및(또는) 폴리-N-비닐아미드 및(또는) 폴리-N-비닐락탐, 특히 바람직하게는 폴리아크릴아미드 및(또는) 폴리비닐피롤리돈으로 구성되는 하나 이상의 질소 함유 중합체 (P2);

3 - 코팅 조성물의 총 중량에 대해, 2 내지 20 건조 중량％, 바람직하게는 4 내지 15 건조 중량％ 의 양으로 존재하고, 글리세롤 에스테르, 프탈레이트, 시트레이트, 세바케이트, 세틸 알코올 에스테르, 피마자유, 살리실산 및 쿠틴 중 하나 이상의 화합물, 특히 바람직하게는 피마자유로 구성되는 하나 이상의 가소화제; 및

4 - 코팅 조성물의 총 중량에 대해, 2 내지 20 건조 중량％, 바람직하게는 4 내지 15 건조 중량％ 의 양으로 존재하고, 음이온성 계면활성제, 바람직하게는 지방산, 바람직하게는 지방산 (바람직하게는, 스테아르산 및(또는) 올레산) 의 알칼리 금속 염 또는 알칼리 토금속 염, 및(또는) 비이온성 계면활성제, 바람직하게는 폴리에톡실화 소르비탄 에스테르 및(또는) 폴리에톡실화 피마자유 유도체, 및(또는) 윤활제, 예컨대 스테아레이트, 바람직하게는 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 알루미늄 스테아레이트 또는 아연 스테아레이트, 또는 스테아릴푸마레이트, 바람직하게는 나트륨 스테아릴푸마레이트, 및(또는) 글리세롤 베헤네이트로부터 선택되며, 상기 언급된 생성물들 중 단지 하나 또는 그것들의 혼합물을 포함할 수 있는 하나 이상의 계면활성제 및(또는) 윤활제.

실제로, 마이크로캡슐의 필름 코팅의 조성물은 예컨대, 60 내지 80 ％ 의 에틸 셀룰로스, 5 내지 10 ％ 의 폴리비닐피롤리돈, 5 내지 10 ％ 의 피마자유, 및 2 내지 8 ％ 의 마그네슘 스테아레이트를 포함할 수 있다. AP 의 서방출을 조절하기 위한 상기 코팅에 대한 보다 상세한 내용은, 그 내용이 본 개시 내용의 일체적 부분을 형성하는 FR-A-2 725 623 을 참고로 하여 찾아볼 수 있다.

그러나 본 발명은 매우 다양한 조성물들의 마이크로캡슐, 특히 압축 측면에서 특별히 제형되지 않은 마이크로캡슐, 예컨대 구강내 분산가능한 정제 형태의 마이크로캡슐을 이용하여 유리하게 수행될 수 있다는 것을 주목하여야 한다.

본 발명의 한 바람직한 구현예에서, 마이크로캡슐은 하기 중량 조성 (건조 중량％) 을 가진다 :

- AP 기재의 입자 : 50 내지 80, 바람직하게는 55 내지 65,

- 필름 코팅 : 10 내지 30, 바람직하게는 15 내지 25,

- 오버코팅 외피 : 10 내지 30, 바람직하게는 15 내지 25.

본 발명의 한 유리한 변형 양태에서, 오버코팅된 마이크로캡슐은 AP 를 총 중량에 대해 ≥50 건조 중량％ 의 양으로 포함할 수 있다.

활성 성분의 그러한 하중으로 인해, 삼키기 쉬운 편리한 크기를 가지고, 각 단위체에서 환자에게 필요한 고용량의 AP 를 포함하는 정제를 제조하는 것을 구상할 수 있다. 이는 용량에 대한 환자 컴플라이언스를 크게 향상시키고, 이에 따라 치료 성공도 크게 향상시킨다.

본 발명에 따른 오버코팅된 마이크로캡슐의 압축능 특성은, 예를 들어 ≥20 N 의 경도 D 를 갖는 응착성의 깨지지 않는 정제를 제공하기 때문에, 더욱 더 중요하다.

본 발명에 따른 정제를 제조하는데 사용되는 AP 는 비제한적으로 하기 것들과 같은 매우 다양한 활성 물질들 중 하나 이상으로부터 선택될 수 있다 :

항궤양 약물, 항당뇨병제, 항응고제, 항혈전제, 강혈지(降血脂)제, 항부정맥제, 혈관확장제, 항협심증 약물, 항고혈압제, 혈관보호제, 수정촉진제, 분만 유도제 및 억제제, 피임제, 항생제, 항진균제, 항바이러스제, 항암 약물, 항염증제, 진통제, 항간질제, 항파킨슨 약물, 신경이완제, 최면제, 불안완화제, 정신자극제, 편두통 약물, 항우울제, 진해제, 항히스타민제 및 항알레르기제.

본 발명에 따른 바람직한 의약적 AP 들 중에, 하기 것들을 들 수 있다 :

펜톡시필린(pentoxifylline), 프라조신(prazosin), 아시클로비르(aciclovir), 니페디핀(nifedipine), 딜티아젬(diltiazem), 나프록센(naproxen), 이부프로펜(ibuprofen), 플루르비프로펜(flurbiprofen), 케토프로펜(ketoprofen), 페노프로펜(fenoprofen), 인도메타신(indomethacin), 디클로페낙(diclofenac), 펜티아작(fentiazac), 오에스트라디올(oestradiol) 발레레이트, 메토프롤롤(metoprolol), 술피리드(sulpiride), 캅토프릴(captopril), 시메티딘(cimetidine), 지도부딘(zidovudine), 니카르디핀(nicardipine), 테르페나딘(terfenadine), 아테놀올(atenolol), 살부타몰(salbutamol), 카르바마제핀(carbamazepine), 라니티딘(ranitidine), 에날라프릴(enalapril), 심바스타틴(simvastatin), 플루옥세틴(fluoxetine), 알프라졸람(alprazolam), 파모티딘(famotidine), 간시클로비르(ganciclovir), 팜시클로비르(famciclovir), 스피로노락톤(spironolactone), 5-아사(5-asa), 퀴니딘(quinidine), 페린도프릴(perindopril), 모르핀(morphine), 펜타조신(pentazocine), 파라세타몰(paracetamol), 오메프라졸(omeprazole), 메토클로프라미드(metoclopramide), 아스피린(aspirin), 메트포르민(metformin) 및 그것들의 혼합물.

본 발명과 관련된 다른 활성 성분은 영양적 및(또는) 식이적 보충물 및 그것들의 혼합물, 예를 들어 비타민, 아미노산, 항산화제, 미량 원소 및 그것들의 혼합물로부터 선택될 수 있다.

일반적 관점에서, 본 발명에 따른 정제에서 사용되는 마이크로캡슐을 산출하는 기계적으로 변형가능한 오버코팅은, 통상적 기술에 의해, 예를 들어 유동화 공기 층 또는 필름 코팅 터빈과 같은 필름 코팅 기기에서 용액, 현탁액, 유화액 중, 또는 용융 상태로 오버코팅의 구성성분을 분무함으로써, 또는 예를 들어 구상화기기(spheronizer) 또는 혼련기와 같은 적당한 장치에서, 분쇄 형태로 취해지는, 오버코팅의 구성성분들과 마이크로입자들을 고온 혼합함으로써, 또는 예를 들어 코아세르베이션 및(또는) 상분리 기술로써 제조된다. 이러한 기술들 중 일부는 C.DUVERNEY 및 J. P. BENOIT 의 논문 ["L'actualite chimique", (1986년 12월)] 에 요약되어 있다.

본 발명에 따른 정제를 형성하는 오버코팅된 마이크로캡슐은, 심지어 고용량의 AP 에 대해서도, 압축 후에 방출 프로파일을 유지하도록 하는 기술적 특징을 가진다. 그러므로 그것은 본 발명의 본질적 주제를 형성한다. 이 오버코팅된 마이크로캡슐은 정제의 기재 내용을 참고로 하여 상기 정의된 바와 같다.

실시예의 도입 단락에서 정의된 바와 같은 경질의 변형불가능한 마이크로캡슐의 코팅 후에 수득되는 본 발명에 따른 오버코팅된 마이크로캡슐은 바람직하게 완벽하게 압축 내성을 가진다. 이 내성은, 이 마이크로캡슐의 압축 후에 주어진 시간에 방출된 AP 의 양이 변화하지 않음을 명백히 보여주는, 상기 유형의 오버코팅된 마이크로캡슐에 대해 수행된 압축 시험 Tc 로부터도 명백하다.

본 발명의 또 다른 주제는, 약제학적 또는 식이적 형태, 바람직하게는 유리하게 입안에서 붕해되는 (구강내 분산가능한) 정제, 필름 코팅된 정제, 분산가능한 정제 또는 비등성 정제의 제조를 위한, 상기 정의된 오버코팅된 마이크로캡슐의 용도이다.

유리하게는, 본 발명에 따른 구강내 분산가능한 정제는, 입안 내 정제의 급속한 붕해에 있어서의 기능적 부형제로서, 모든 팽창제를 제외하고 오직 붕해제를 포함하는 특유한 특성을 가진다.

그러한 정제는 경구적으로, 바람직하게는 하루에 일회 용량으로 투여될 수 있다.

하나의 동일 정제 내 2 가지 이상의 상이한 유형의 AP 를 혼합하는 것은 중요할 수 있음을 주목해야 하며, 이 때 상기 AP 중 하나 이상은 본 발명에 따른 오버코팅된 마이크로캡슐의 형태로 존재한다.

상이점은, 활성 성분의 본성 및(또는) 코팅에 의해 정해지는 방출 프로파일과 관련될 수 있다.

본 발명은 이하 실시예를 이용하여 더욱 명백하게 설명될 것이며, 본 실시예는 단지 설명을 위해 제공된 것으로서, 본 발명을 더욱 잘 이해시키고, 각종 이점은 물론 각종 변형 양태를 설명한다.

- 도 1 은 본 발명에 따라 오버코팅되지 않은 PR 마이크로캡슐에 대한 인가 압력과의 함수 관계인 용해율 변화 (용해 1 시간 후의 AP 의 방출 속도) 를 보여준다.

- 도 2 는 본 발명에 따라 사전에 오버코팅된 PR 마이크로캡슐에 대한 인가 압력과의 함수 관계인 용해율 변화를 보여준다 (실시예 2).

- 도 3 내지 7 은 본 발명에 따른 오버코팅의 존재 및 부재 하에서의 PR 마이크로캡슐 및 수득된 정제의 용해 프로파일을 보여준다.

- 도 3 : "서서히" 서방출되는 메트포르민 히드로클로라이드의 마이크로캡슐을 기재로 하는 구강내 분산가능한 정제

: 마이크로캡슐 (실시예 3)

: 오버코팅되지 않은 마이크로캡슐의 정제 (실시예 4)

: 오버코팅된 마이크로캡슐의 정제 (실시예 5)

- 도 4 : "급속히" 서방출되는 메트포르민 히드로클로라이드의 마이크로캡슐을 기재로 하는 구강내 분산가능한 정제

: 마이크로캡슐 (실시예 6)

: 오버코팅되지 않은 마이크로캡슐의 정제 (실시예 7)

: 오버코팅된 마이크로캡슐의 정제 (실시예 8)

: 오버코팅된 마이크로캡슐의 정제 (실시예 9)

: 오버코팅된 마이크로캡슐의 정제 (실시예 10)

- 도 5 : 서방출되는 아스피린의 마이크로캡슐을 기재로 하는 구강내 분산가능한 정제

: 마이크로캡슐 (실시예 11)

: 오버코팅되지 않은 마이크로캡슐의 정제 (실시예 12)

: 오버코팅된 마이크로캡슐의 정제 (실시예 13)

- 도 6 : 서방출되는 메트포르민 히드로클로라이드의 마이크로캡슐을 기재로 하는 삼키는 정제

: 마이크로캡슐 (실시예 6)

: 오버코팅되지 않은 마이크로캡슐의 정제 (실시예 14)

: 오버코팅된 마이크로캡슐의 정제 (실시예 15)

- 도 7 : 서방출되는 아시클로비르의 마이크로캡슐을 기재로 하는 정제

: 마이크로캡슐 (실시예 16)

: 오버코팅되지 않은 마이크로캡슐의 정제 (실시예 17)

: 오버코팅된 마이크로캡슐의 정제 (실시예 18)

실시예 1 :

아시클로비르의 과립을 3 ％ 의 포비돈(povidone)K30 의 존재 하에 습윤 과립화에 의해 제조한다. 과립을 등급화한 후, 유동화 공기층에서 건조시킨다. 200 내지 500 ㎛ 의 입자 크기 분획을 갖는, 4500 g 의 아시클로비르의 건조 과립을, 활성 성분의 서방출을 허용하고, 아세톤/이소프로필 알코올의 60/40 혼합물 내 용액 중, 에틸 셀룰로스/마그네슘 스테아레이트/피마자유/PVP의 73.1/9.86/7.90/7.90 혼합물로 구성되는 특허 FR-A-2 725 623 에 따른 조성물로 필름 코팅한다.

30 ％ w/w 의 상기 PR 마이크로캡슐을 70 ％ w/w 의 크로스포비돈[콜리돈(Kollidon)CL] 과 혼합한다. 그 혼합물을, 1500 내지 4500 N 의 조정가능한 힘을 발휘하는 잭을 이용하여 직경이 차례로 10.5 mm 및 6.5 mm 인 다이가 장착된 수동 프레스로 압축한다. 이로써 제조된 정제에 대해 18 내지 150 MPa 의 압력이 인가된다. 다이를 변화시킬 때 응력의 연속성을 보존하기 위해, 정제의 중량을 다이의 직경 제곱에 비례하도록 유지시킨다.

상이한 압력들에서 정제를 제조한다. 이 상이한 정제들에 대해 용해 시험을 실시하고, 압축 중에 인가된 압력과의 함수 관계인, 용해 1 시간 후의 용해율의 변화를 관찰한다 (용해 시험 : Pharm. Eur., 패들 믹서, 속도 100 rpm, 버퍼 1,000 ㎖ (pH = 6.8) 중) ww.

기록된 결과가 하기 표에 나와 있다.

인가 압력 (MPa)	1 시간 후의 용해율 (％)
0	11.9
18.0	25.7
24.4	29.5
32.6	28.5
40.8	32.5
46.9	44.2
49.0	41.1
57.1	41.6
63.9	54.5
85.2	50.7
106.5	57.2
127.8	58.9
149.1	60.0

용해 속도가 압축에 따라 증가하는 것으로 나타나며, 이는 상기 마이크로캡슐의 낮은 압축 강도를 입증한다.

첨부된 도 1 은 수득된 용해 프로파일을 보여준다.

실시예 2 :

실시예 1 에 기재된, 200 g 의 PR 코팅된 입자를, 300 g 의 이소프로필 알코올 내 용액 중, 25 g 의 수소첨가 피마자유 [쿠티나(Cutina)HR] 및 25 g 의 폴리비닐피롤리돈 [플라스돈(Plasdone)K29-320] 으로 구성된 혼합물로 유동 공기층에서 필름 코팅함으로써 오버코팅한다. 필름 코팅 파라미터는 다음과 같다 :

장치 : 니로 콤비-코아타(Niro Combi-Coata)CCl

필름 코팅 용액의 온도 : 70 ℃

유동화 공기의 유속 : 15 m³/h

생성물의 온도 : 38 ℃

분무압 : 0.7 바

분무 공기의 온도 : 70 ℃

분무된 용액의 유속 : 3 g/분

실시예 1 에서와 같이, 오버코팅된 PR 입자를 70％ w/w 의 크로스포비돈과 혼합한 후, 상이한 압력에서 압축한다.

기록된 결과가 하기 표에 나와 있다.

인가 압력 (MPa)	1 시간 후의 용해율 (％)
0	11.9
46.8	9.3
63.9	7.7
85.2	9.7
106.5	9.3
127.8	11.2
149.1	11.2

첨부된 도 2 는 수득된 용해 프로파일을 보여준다.

용해 속도가 압축에 따라 증가하지 않는 것으로 나타나며, 이로써 본질적으로 압축 내성을 갖지 않은 마이크로캡슐은 (참고 : 실시예 1), 본 발명에 따라 오버코팅되었을 때, 내성을 가지게 됨을 입증한다.

실시예 3 :

본질적으로 양호한 압축 강도를 갖지 않는 PR 마이크로캡슐의 제조

이 입자는 경질이면서 깨지기 쉬운 단결정 형태의 코어를 가진다.

200 내지 500 마이크론의 입자 크기를 갖는, 1,000 g 의 메트포르민 히드로클로라이드의 결정을, 활성 성분의 서방출을 허용하고, 3717 g 의 아세톤 및 2476 g 의 이소프로필 알코올의 혼합물 중에 현탁된, 398.46 g 의 에틸 셀룰로스 [에토셀(Ethocel)7 프리미엄(premium)], 43.08 g 의 폴리비닐피롤리돈 (플라스돈K29-32), 43.08 g 의 피마자유 및 53.85 g 의 마그네슘 스테아레이트의 혼합물로 구성된 특허 FR-A 2 725 623 에 따른 조성물로 필름 코팅한다.

코팅을 하기 조건 하에서 유동 공기층에서 수행한다 :

장치: 에어로마틱(Aeromatic)MP1

필름 코팅 용액의 온도: 실온

유동화 공기의 속도 : 65 m³/h

생성물의 온도 : 40 ℃

분무압 : 2.3 바

분무 공기의 온도 : 실온

분무된 용액의 유속 : 30 g/분

1,000 ㎖ 의 완충액 (pH 6.8) 중에서 100 rpm 의 패들 믹서를 이용하여 유럽 약전의 방법에 의해 구해진 용해 프로파일은 다음과 같다 :

시간 (h)	용해율 (％)
0	0
3	41.8
9	81.5
15	93.7
22	98.4

첨부된 도 3 은 수득된 프로파일을 보여준다.

실시예 4 :

본 발명에 따른 오버코팅의 부재 하에 압축의 효과에 의한 용해 프로파일의 변형을 입증하는 대조예(negative example)

실시예 3 의 PR 코팅된 입자를, 후술되는 부형제와 혼합한 후 직접적으로 압축함으로써, 직경 18 mm 의 평평한 다이가 장착된 코쉬(Korsch) 교대 프레스를 이용하여 구강내 분산가능한 정제로 전환시킨다.

500 mg 용량의 메트포르민 HCl 을 함유하는 정제

정제 조성물	단위 제형물 (mg)
실시예 3 의 PR 마이크로캡슐만니톨 [퍼얼리톨(Pearlitol)200SD]크로스포비돈 (콜리돈CL)아스파탐(Aspartame)풍미제마그네슘 스테아레이트	769.23492.31230.7719.2316.237.69
총 중량	1538 mg
경도	30 N
분해	< 60 초

초기 입자에서와 동일한 조건 하에서 구해진, 수득된 정제의 용해 프로파일은 다음과 같다 :

시간 (h)	용해율 (％)
0	0
3	72.8
9	95.5
15	98.1
22	99.8

첨부된 도 3 은 수득된 프로파일을 보여준다.

실시예 3 의 마이크로캡슐과 실시예 4 의 정제를 비교하는 용해 유사성 시험으로, 50 미만의 계수 f2 가 산출된다. 용해 프로파일이 변형된다.

실시예 5 :

본 발명에 따른 오버코팅 및 오버코팅된 PR 마이크로캡슐의 압축의 실시예

실시예 3 에서 수득된, 200 g 의 PR 코팅된 입자를, 기계적 교반기가 장착된 1 리터 반응기 내에서, 분말 형태로 도입된 50 g 의 폴리에틸렌 글리콜 PEG 6000 과 함께 고온 (약 65 내지 70 ℃) 혼합함으로써, 오버코팅한다. 그 혼합물을 가열하여 PEG 를 용융시킨 후, 고체 플루이드 분말이 수득될 때까지 연속적으로 교반하면서, 점차 냉각시킨다.

오버코팅 후, 마이크로캡슐의 용해 프로파일은 다음과 같다 :

시간 (h)	용해율 (％)
0	0
3	36.6
9	80.9
15	94.7
22	99.6

상기 오버코팅된 입자를, 후술되는 부형제와 혼합한 후 직접적으로 압축함으로써, 직경 18 mm 의 평평한 다이가 장착된 코쉬 교대 프레스를 이용하여 구강내 분산가능한 정제로 전환시킨다.

500 mg 용량의 메트포르민 HCl 을 함유하는 정제

정제 조성물	단위 제형물 (mg)
PEG 로 오버코팅된 실시예 3 의 PR 마이크로캡슐만니톨 (퍼얼리톨200SD)크로스포비돈 (콜리돈CL)아스파탐풍미제마그네슘 스테아레이트	961.54615.38288.4624.0424.049.62
총 중량	1923 mg
경도	30 N
분해	< 60 초

시간 (h)	용해율 (％)
0	0
3	46.0
9	84.6
15	95.1
22	98.8

첨부된 도 3 은, 오버코팅된 마이크로캡슐의 정제에 관해 수득된 용해 프로파일을 보여준다.

실시예 3 의 마이크로캡슐과 실시예 5 의 정제를 비교하는 용해 유사성 시험으로, 50 초과의 계수 f2 가 산출된다. 용해 프로파일이 상당히 변형되지 않는다.

실시예 6 :

상기 입자는 경질이면서 부서지기 쉬운 단결정 형태의 코어를 가진다.

200 내지 500 마이크론의 입자 크기를 갖는, 4,000 g 의 메트포르민 히드로클로라이드를, 활성 성분의 서방출을 허용하고, 9700 g 의 아세톤 및 6464 g 의 이소프로필 알코올의 혼합물 중에 현탁된, 1040.0 g 의 에틸 셀룰로스 (에토셀 7 프리미엄), 112.4 g 의 폴리비닐피롤리돈 (플라스돈 K29-32), 112.4 g 의 피마자유 및 140.6 g 의 마그네슘 스테아레이트의 혼합물로 구성된 특허 FR-A 2 725 623 에 따른 조성물로 필름 코팅한다.

코팅을 하기 조건 하에서 유동 공기층에서 수행한다 :

장치: 에어로마틱MP2

필름 코팅 용액의 온도: 실온

유동화 공기의 속도 : 250 m³/h

생성물의 온도 : 40 ℃

분무압 : 2.5 바

분무 공기의 온도 : 실온

분무된 용액의 유속 : 150 g/분

시간 (h)	용해율 (％)
0	0
1	22.8
3	57.0
6	83.4
9	91.3
12	97.5

첨부된 도 4 는 수득된 용해 프로파일을 보여준다.

실시예 7 :

압축의 효과에 의한 용해 프로파일의 변형을 입증하는 대조예

실시예 6 의 PR 코팅된 입자를, 후술되는 부형제와 혼합한 후 직접적으로 압축함으로써, 직경 18 mm 의 평평한 다이가 장착된 코쉬 교대 프레스를 이용하여 구강내 분산가능한 정제로 전환시킨다.

500 mg 용량의 메트포르민 HCl 을 함유하는 정제

정제 조성물	단위 제형물 (mg)
실시예 6 의 PR 마이크로캡슐만니톨 (퍼얼리톨200SD)크로스포비돈 (콜리돈CL)아스파탐풍미제마그네슘 스테아레이트	675.68432.43202.7016.8916.896.76
총 중량	1351 mg
경도	30 N
분해	< 60 초

시간 (h)	용해율 (％)
0	0
1	82.4
3	95.7
6	98.6
9	99.2
12	99.4

첨부된 도 4 는 수득된 용해 프로파일을 보여준다.

실시예 6 의 마이크로캡슐과 실시예 7 의 정제를 비교하는 용해 유사성 시험으로, 50 미만의 계수 f2 가 산출된다. 용해 프로파일이 변형된다.

실시예 8 :

실시예 6 에 기재된, 200 g 의 PR 코팅된 입자를, 300 g 의 이소프로필 알코올 내 용액 중, 25 g 의 수소첨가 피마자유 (쿠티나HR) 및 25 g 의 폴리비닐피롤리돈 (플라스돈K29-320) 으로 구성된 혼합물로 유동 공기층에서 필름 코팅함으로써 오버코팅한다. 필름 코팅 파라미터는 다음과 같다 :

장치 : 니로 콤비-코아타CCl

필름 코팅 용액의 온도 : 70 ℃

유동화 공기의 유속 : 15 m³/h

생성물의 온도 : 38 ℃

분무압 : 0.7 바

분무 공기의 온도 : 70 ℃

분무된 용액의 유속 : 3 g/분

오버코팅된 마이크로캡슐의 용해 프로파일은 다음과 같다 :

시간 (h)	용해율 (％)
0	0
1	17.4
3	54.5
6	82.1
9	92.6
12	97.6

500 mg 용량의 메트포르민 HCl 을 함유하는 정제

정제 조성물	단위 제형물 (mg)
수소첨가 피마자유/PVP로 오버코팅된 실시예 6 의 PR 마이크로캡슐만니톨 (퍼얼리톨200SD)크로스포비돈 (콜리돈CL)아스파탐풍미제마그네슘 스테아레이트	844.59540.54253.3821.1121.118.45
총 중량	1689 mg
경도	30 N
분해	< 60 초

시간 (h)	용해율 (％)
0	0
1	29.8
3	64.8
6	87.0
9	93.1
12	97.3

첨부된 도 4 는 오버코팅된 마이크로캡슐의 상기 정제에 대해 수득된 용해 프로파일을 보여준다.

실시예 6 의 마이크로캡슐과 실시예 8 의 정제를 비교하는 용해 유사성 시험으로, 50 초과의 계수 f2 가 산출된다. 용해 프로파일이 상당히 변형되지 않는다.

실시예 9:

실시예 6 에 기재된, 200 g 의 PR 코팅된 입자를, 300 g 의 이소프로필 알코올 내 용액 중, 25 g 의 글리세롤 트리팔미테이트 [다이나산(Dynasan)116] 및 25 g 의 폴리비닐피롤리돈 (플라스돈K29-320) 으로 유동 공기층에서 필름 코팅함으로써 오버코팅한다. 필름 코팅 파라미터는 실시예 8 에서와 동일하다.

오버코팅된 마이크로캡슐의 용해 프로파일은 다음과 같다 :

시간 (h)	용해율 (％)
0	0
1	19.1
3	55.3
6	82.5
9	92.7
12	97.6

상기 오버코팅된 입자를, 실시예 8 에서와 동일한 방법 및 동일한 조성물을 이용하여, 500 mg 용량의 메트포르민 HCl 을 함유하는, 구강내 분산가능한 정제로전환시킨다.

시간 (h)	용해율 (％)
0	0
1	31.1
3	65.2
6	87.6
9	93.6
12	99.6

실시예 6 의 마이크로캡슐과 실시예 9 의 정제를 비교하는 용해 유사성 시험으로, 50 초과의 계수 f2 가 산출된다. 용해 프로파일이 상당히 변형되지 않는다.

실시예 10:

실시예 6 에 기재된, 200 g 의 PR 코팅된 입자를, 88 ％ 이소프로필 알코올 내 35 g 의 PEG 6000 의 용액 중의 15 g 의 마그네슘 스테아레이트 현탁액으로 유동 공기층에서 필름 코팅함으로써 오버코팅한다.

필름 코팅 조건은 실시예 8 에서와 동일하다.

오버코팅된 마이크로캡슐의 용해 프로파일은 다음과 같다 :

시간 (h)	용해율 (％)
0	0
1	18.4
3	54.8
6	82.2
9	90.3
12	95.5

상기 오버코팅된 입자를, 실시예 8 에서와 동일한 방법 및 동일한 조성물을 이용하여, 500 mg 용량의 메트포르민 HCl 을 함유하는, 구강내 분산가능한 정제로 전환시킨다.

시간 (h)	용해율 (％)
0	0
1	29.5
3	62.8
6	88.9
9	95.0
12	97.6

실시예 6 의 마이크로캡슐과 실시예 10 의 정제를 비교하는 용해 유사성 시험으로, 50 초과의 계수 f2 가 산출된다. 용해 프로파일이 상당히 변형되지 않는다.

실시예 11:

300 내지 500 마이크론의 입자 크기를 갖는, 18,000 g 의 아세틸살리실산(ASA)의 결정을, 활성 성분의 서방출을 허용하고, 15,746 g 의 아세톤 및 10,519 g 의 이소프로필 알코올의 혼합물 중에 현탁된, 1365.1 g 의 에틸 셀룰로스 (에토셀7 프리미엄), 77 g 의 폴리비닐피롤리돈 (플라스돈K29-32), 115.2 g 의 피마자유, 187.9 g 의 타르타르산 및 97.9 g 의 마그네슘 스테아레이트의 혼합물로 구성된 특허 FR-A 2 704 146 (출원 번호: 93 04560) 에 따른 조성물로 필름 코팅한다.

필름 코팅 파라미터는 다음과 같다 :

장치: 에어로마틱MP2

필름 코팅 용액의 온도: 실온

유동화 공기의 속도 : 350 m³/h

생성물의 온도 : 40 ℃

분무압 : 3.5 바

분무 공기의 온도 : 실온

분무된 용액의 유속 : 250 g/분

1,000 ㎖ 의 완충액 (pH 7.4) 중에서 100 rpm 의 패들 믹서를 이용하여 유럽 약전의 방법에 의해 구해진 용해 프로파일은 다음과 같다 :

시간 (h)	용해율 (％)
0	0
3	29.8
9	58.1
15	71.8
22	81.5

첨부된 도 5 는 오버코팅되지 않은 마이크로캡슐의 상기 정제에 대해 수득된 용해 프로파일을 보여준다.

실시예 12 :

실시예 11 의 PR 코팅된 입자를, 후술되는 부형제와 혼합한 후 직접적으로 압축함으로써, 직경 18 mm 의 평평한 다이가 장착된 코쉬 교대 프레스를 이용하여 구강내 분산가능한 정제로 전환시킨다.

500 mg 용량의 ASA 를 함유하는 정제

정제 조성물	단위 제형물 (mg)
실시예 11 의 PR 마이크로캡슐만니톨 (퍼얼리톨200SD)크로스포비돈 (콜리돈CL)아스파탐풍미제마그네슘 스테아레이트	551.27352.81165.3813.7813.785.51
총 중량	1102 mg
경도	30 N
분해	< 60 초

시간 (h)	용해율 (％)
0	0
3	64.0
9	91.8
15	96.5
22	97.5

실시예 11 의 마이크로캡슐과 실시예 12 의 정제를 비교하는 용해 유사성 시험으로, 50 미만의 계수 f2 가 산출된다. 용해 프로파일이 변형된다.

실시예 13:

실시예 11 에 기재된, 200 g 의 PR 코팅된 입자를, 300 g 의 이소프로필 알코올 내 용액 중, 30 g 의 수소첨가 피마자유 (쿠티나 HR) 및 20 g 의 폴리비닐피롤리돈 (플라스돈 K29-320) 으로 구성된 혼합물로 유동 공기층에서 필름 코팅함으로써 오버코팅한다.

필름 코팅 파라미터는 실시예 8 에서와 같다 :

오버코팅된 마이크로캡슐의 용해 프로파일은 다음과 같다 :

시간 (h)	용해율 (％)
0	0
3	23.5
9	59.2
15	75.3
22	85.5

상기 오버코팅된 입자를, 후술되는 부형제와 혼합한 후 직접적으로 압축함으로써, 직경 18 mm 의 평평한 다이가 장착된 코쉬 교대 프레스를 이용하여 구강내분산가능한 정제로 전환시킨다.

500 mg 용량의 ASA 를 함유하는 정제

정제 조성물	단위 제형물 (mg)
수소첨가 피마자유/PVP로 오버코팅된 실시예 11 의 PR 마이크로캡슐만니톨 (퍼얼리톨200SD)크로스포비돈 (콜리돈CL)아스파탐풍미제마그네슘 스테아레이트	689.08441.01206.7317.2317.236.89
총 중량	1378 mg
경도	30 N
분해	< 60 초

시간 (h)	용해율 (％)
0	0
3	30.6
9	61.2
15	78.4
22	89.5

첨부된 도 5 는 오버코팅된 마이크로캡슐의 상기 정제에 대해 수득된 용해 프로파일을 보여준다.

실시예 11 의 마이크로캡슐과 실시예 13 의 정제를 비교하는 용해 유사성 시험으로, 50 초과의 계수 f2 가 산출된다. 용해 프로파일이 상당히 변형되지 않는다.

실시예 14:

삼키는 정제에 대한 압축의 효과에 의한 용해 프로파일의 변형을 입증하는 대조예

실시예 6 의 PR 코팅된 입자를, 후술되는 부형제와 혼합한 후 직접적으로 압축함으로써, 19 x 9.5 mm 의 장방형 다이가 장착된 코쉬 교대 프레스를 이용하여, 삼키는 정제로 전환한다.

500 mg 용량의 메트포르민 HCl 를 함유하는 정제

정제 조성물	단위 제형물 (mg)
실시예 6 의 마이크로캡슐마이크로결정성 셀룰로스 PH102글리세롤 베헤네이트	675.68165.738.50
총 중량	850 mg
경도	60 N
분해	약 5 분

시간 (h)	용해율 (％)
0	0
1	98.5
3	102.3
6	102.6
9	102.5
12	102.7

첨부된 도 6 은 오버코팅되지 않은 마이크로캡슐의 상기 정제에 대해 수득된 용해 프로파일을 보여준다.

실시예 6 의 마이크로캡슐과 실시예 14 의 정제를 비교하는 용해 유사성 시험으로, 50 미만의 계수 f2 가 산출된다. 용해 프로파일이 변형된다.

실시예 15:

본 발명에 따른 오버코팅된 PR 마이크로캡슐의 압축의 실시예

실시예 9 에 기재된 오버코팅된 입자를, 후술되는 부형제와 혼합한 후 직접적으로 압축함으로써, 19 x 9.5 mm 의 장방형 다이가 장착된 코쉬 교대 프레스를 이용하여, 삼키는 정제로 전환한다.

500 mg 용량의 메트포르민 HCl 를 함유하는 정제

정제 조성물	단위 제형물 (mg)
다이나산/PVP로 오버코팅된 실시예 9 의 마이크로캡슐마이크로결정성 셀룰로스 PH102글리세롤 베헤네이트	844.59207.1610.62
총 중량	1062 mg
경도	60 N
분해	약 5 분

시간 (h)	용해율 (％)
0	0
1	18.0
3	53.3
6	84.7
9	92.7
12	96.0

첨부된 도 6 은 오버코팅된 마이크로캡슐의 상기 정제에 대해 수득된 용해 프로파일을 보여준다.

실시예 6 의 마이크로캡슐과 실시예 15 의 정제를 비교하는 용해 유사성 시험으로, 50 초과의 계수 f2 가 산출된다. 용해 프로파일이 상당히 변형되지 않는다.

실시예 16 :

이 입자는 경질이면서 깨지기 쉬운 AP 과립 형태의 코어를 가진다.

필더(Fielder)PMA 과립화기에서 습윤 과립화로써 아시클로비르의 과립을 제조한다. 이 목적을 위해, 11,640 g 의 미분 아시클로비르를 360 g 의 폴리비닐피롤리돈 K30 과 혼합한 후, 정제수로 과립화하여, 그레인을 수득한다. 습윤 과립을 유동 공기층에서 건조시키고, 체질한다.

200 내지 500 마이크론의 입자 크기를 갖는, 4500 g 의 상기 체질된 아시클로비르 과립을, 아세톤/이소프로필 알코올의 60/40 혼합물 내 용액 중, 에틸 셀룰로스/마그네슘 스테아레이트/피마자유/PVP의 73.1/9.86/7.90/7.90 혼합물로 유동 공기층에서 필름 코팅한다.

필름 코팅 파라미터는 다음과 같다 :

장치: 에어로마틱MP2

필름 코팅 용액의 온도: 실온

유동화 공기의 속도 : 200 m³/h

생성물의 온도 : 40 ℃

분무압 : 2 바

분무 공기의 온도 : 실온

분무된 용액의 유속 : 100 g/분

용해 프로파일은 다음과 같다 :

시간 (h)	용해율 (％)
0	0
1	14.7
3	33.7
9	61.2
15	73.4
22	80.7

첨부된 도 7 은 코팅되지 않은 마이크로캡슐에 대해 수득된 용해 프로파일을 보여준다.

실시예 17 :

본 발명에 따른 오버코팅의 부재 하에 압축의 효과에 의한 용해 프로파일의 변형을 입증하는 대조예

실시예 16 의 PR 코팅된 입자를, 후술되는 부형제와 혼합한 후 직접적으로 압축함으로써, 직경 18 mm 의 평평한 다이가 장착된 코쉬 교대 프레스를 이용하여 구강내 분산가능한 정제로 전환시킨다.

500 mg 용량의 아시클로비르를 함유하는 정제

정제 조성물	단위 제형물 (mg)
실시예 16 의 PR 마이크로캡슐만니톨 (퍼얼리톨200SD)크로스포비돈 (콜리돈CL)아스파탐풍미제마그네슘 스테아레이트	571.43367.71171.4314.2914.295.71
총 중량	1142.86 mg
경도	30 N
분해	< 60 초

시간 (h)	용해율 (％)
0	0
1	57.0
3	87.5
9	100.0
15	101.0
22	100.5

첨부된 도 7 은 코팅되지 않은 마이크로캡슐의 정제에 대해 수득된 용해 프로파일을 보여준다.

실시예 16 의 마이크로캡슐과 실시예 17 의 정제를 비교하는 용해 유사성 시험으로, 50 미만의 계수 f2 가 산출된다. 용해 프로파일이 변형된다.

실시예 18 :

실시예 16 에 기재된, 200 g 의 PR 코팅된 입자를, 300 g 의 이소프로필 알코올 내 용액 중, 25 g 의 수소첨가 피마자유 (쿠티나HR) 및 25 g 의 폴리비닐피롤리돈 (플라스돈K29-320) 으로 구성된 혼합물로 유동 공기층에서 필름 코팅함으로써 오버코팅한다.

필름 코팅 파라미터는 실시예 8 에서와 같다 :

오버코팅된 마이크로캡슐의 용해 프로파일은 다음과 같다 :

시간 (h)	용해율 (％)
0	0
1	9.3
3	26.2
9	55.0
15	68.6
22	76.0

500 mg 용량의 아시클로비르를 함유하는 정제

정제 조성물	단위 제형물 (mg)
수소첨가 피마자유/PVP로 오버코팅된 실시예 16 의 PR 마이크로캡슐만니톨 (퍼얼리톨200SD)크로스포비돈 (콜리돈CL)아스파탐풍미제마그네슘 스테아레이트	714.29457.14214.2917.8617.867.14
총 중량	1428.57 mg
경도	30 N
분해	< 60 초

시간 (h)	용해율 (％)
0	0
1	11.4
3	28.4
9	60.2
15	75.0
22	82.0

첨부된 도 7 은 오버코팅된 마이크로캡슐에 대해 수득된 용해 프로파일을 보여준다.

실시예 16 의 마이크로캡슐과 실시예 18 의 정제를 비교하는 용해 유사성 시험으로, 50 초과의 계수 f2 가 산출된다. 용해 프로파일이 상당히 변형되지 않는다.

하기 실시예는, 비제한적으로 본 발명을 설명하기 위한 것이다.

대조군 정체에 대해 본 발명에 따른 정제를 특징화하는데 이용된 용해 시험 Tc 는 이하와 같다.

서방출형 (PR) 마이크로캡슐을, 본 발명에 따른 코팅 여부와 상관없이, 70 ％ w/w 붕해제 [크로스포비돈(crospovidone)] 와 혼합한 후, 그 혼합물을 증가하는 압축력을 인가함으로써 수동 프레스로 정제화한다. 다이를 통해 생성물로 전달된 압력은, 압축력이 정확하게 조정될 수 있도록 하는 공기압 잭(pneumatic jack)을 이용하여 제어된다. 사용된 다이는 깎아진 모서리로 평평하고, 분말로 전달된 압력에 따라서, 5 내지 20 mm 의 직경을 가진다. 이에 각 혼합물에 6 내지 150 MPa 범위의 압력을 인가한다. 제조된 정제의 용해 프로파일을 체크하고(유럽 약전 장치), 압축 중에 인가된 압력과의 함수 관계로서, 용해 1 시간 후에 방출된 활성성분의 양의 변화를, 오버코팅되지 않은 PR 마이크로캡슐 및 본 발명에 따른 오버코팅된 마이크로캡슐에 대해 비교한다. 혼합물 중 크로스포비돈의 존재는, 압축 중에 마이크로캡슐들이 상호 응집되는 것을 피할 수 있도록 하며, 그 결과, 용해 프로파일의 2 차 열화가 일어난다.

실시예 1 및 2 을 통해, 본 발명의 구성 내에서 사용될 수 있는 마이크로캡슐이, 그것이 미리 본 발명에 따라 오버코팅되지 않은 경우, 압축에 대해 내성을 가지지 못함을 입증할 수 있다.

실시예 3 내지 19 에서, 본질적으로 압축 내성을 가지지 않는 서방출형 (PR) 마이크로캡슐을 제조한 후, 본질적으로 구강내 분산가능한 유형인 정제로 전환시키고, 또한 본 발명에 따른 오버코팅의 존재 또는 부재 하에 삼키는 정제를 제조한다. 용해 프로파일의 유사성 또는 열화를 [SUPAC-MR, CMC 8, (1997년 9월)] 에 기재된 비교 방법을 이용함으로써 입증한다. 이는, 유사성 인자 f2 를 나타내도록 하는 계산의 최소 자승법이며, 이에 의해 f2 가 50 초과일 때는 기준 프로파일 및 피험물 프로파일 간의 동일성을, 또는 인자 f2 가 50 미만일 때는 상이성을 입증할 수 있다.

실시예 3 내지 19 는, 본질적으로 압축 내성을 가지지 않는 입자들이 본 발명에 따라 오버코팅된 경우, 정제화될 수 있음을 입증한다.

Claims

정제-형성 마이크로캡슐이

- AP 를 포함하고, AP 의 생체내 서방출을 조절하는 하나 이상의 필름 코팅으로 피복된 변형불가능한 코어로 각기 구성되고,

- 50 내지 1,000 마이크론, 바람직하게는 100 내지 750 마이크론, 특히 바람직하게는 200 내지 500 마이크론의 입자 크기를 가지는 유형의 것이고,

상기 마이크로캡슐이 40 내지 120 ℃, 바람직하게는 45 내지 100 ℃의 융점을 가지는 하나 이상의 변형가능한 유기 구성성분을 기재로 하는 하나 이상의 외부 오버코팅 외피를 포함하는 것을 특징으로 하는, 하나 이상의 의약적 및(또는) 영양적 활성 성분(AP)의 생체내 서방출을 허용하는, 막제어형(reservoir type) 마이크로캡슐 기재의, 바람직하게 구강내 분산가능한 정제.
제1항에 있어서, 마이크로캡슐의 외부 오버코팅 외피가 10 중량％ 이상의 변형가능한 유기 구성성분을 포함하는 것을 특징으로 하는 정제.
제1항에 있어서, 마이크로캡슐을 오버코팅하기 위한 변형가능한 유기 구성성분이 폴리알킬렌 글리콜, 특히 바람직하게는 6,000 내지 20,000 D 의 분자량을 가지는 폴리에틸렌 글리콜로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 정제.
제1항에 있어서, 마이크로캡슐을 오버코팅하기 위한 변형가능한 유기 구성성분이 지방, 또는 지방들의 혼합물인 것을 특징으로 하는 정제.
제4항에 있어서, 마이크로캡슐을 오버코팅하기 위한 변형가능한 유기 구성성분이 수소첨가 식물성 오일, 지방산, 지방 알코올, 지방산 및(또는) 지방 알코올 에스테르, 폴리올레핀, 및 무기, 식물성, 동물성 또는 합성 왁스, 특히 바람직하게는 디글리세리드 및 트리글리세리드, 및 그것의 혼합물과 같은 지방산 에스테르, 글리세롤 베헤네이트 및 수소첨가된 피마자유, 대두유, 면실유 및 팜유를 포함하는 지방들의 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 정제.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 오버코팅이 하기 것들을 포함하는 것을 특징으로 하는 정제 :

- 무기 충진제, 예를 들어 실리카 또는 이산화티탄, 또는 유기 충진제, 예를 들어 마이크로결정성 셀룰로스, 및(또는)

- 하나 이상의 윤활제, 예를 들어 마그네슘 스테아레이트 또는 나트륨 벤조에이트, 및(또는)

- 하나 이상의 친수성 중합체, 예를 들어 수용성 셀룰로스 유도체, 합성 중합체, 바람직하게는 폴리비닐피롤리돈, 아크릴 및 메타크릴 유도체, 또는 폴리비닐 알코올(PVA), 및(또는)

- 하나 이상의 계면활성제.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 외부 오버코팅 외피가 마이크로캡슐의 총 중량에 대해 5 내지 50 건조 중량％, 바람직하게는 10 내지 30 건조 중량％, 특히 바람직하게는 약 20 건조 중량％ 를 나타내는 것을 특징으로 하는 정제.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 마이크로캡슐의 필름 코팅이 하기 조성을 가지는 것을 특징으로 하는 정제 :

1 - 코팅 조성물의 총 중량에 대해, 50 내지 90 건조 중량％, 바람직하게는 50 내지 80 건조 중량％ 의 양으로 존재하고, 하나 이상의 불수용성 셀룰로스 유도체, 특히 바람직하게는, 에틸 셀룰로스 및(또는) 셀룰로스 아세테이트로 구성되는, 관액 중에서 불용성인 하나 이상의 필름 형성 중합체 (P1);

2 - 코팅 조성물의 총 중량에 대해, 2 내지 25 건조 중량％, 바람직하게는 5 내지 15 건조 중량％ 의 양으로 존재하고, 하나 이상의 폴리아크릴아미드 및(또는) 폴리-N-비닐아미드 및(또는) 폴리-N-비닐락탐, 특히 바람직하게는 폴리아크릴아미드 및(또는) 폴리비닐피롤리돈으로 구성되는 하나 이상의 질소 함유 중합체 (P2);

3 - 코팅 조성물의 총 중량에 대해, 2 내지 20 건조 중량％, 바람직하게는 4 내지 15 건조 중량％ 의 양으로 존재하고, 글리세롤 에스테르, 프탈레이트, 시트레이트, 세바케이트, 세틸 알코올 에스테르, 피마자유, 살리실산 및 쿠틴 중 하나 이상의 화합물, 특히 바람직하게는 피마자유로 구성되는 하나 이상의 가소화제; 및

4 - 코팅 조성물의 총 중량에 대해, 2 내지 20 건조 중량％, 바람직하게는 4 내지 15 건조 중량％ 의 양으로 존재하고, 음이온성 계면활성제, 바람직하게는 지방산 (바람직하게는, 스테아르산 및(또는) 올레산) 의 알칼리 금속 염 또는 알칼리 토금속 염, 및(또는) 비이온성 계면활성제, 바람직하게는 폴리에톡실화 소르비탄 에스테르 및(또는) 폴리에톡실화 피마자유 유도체, 및(또는) 윤활제, 예컨대 스테아레이트, 바람직하게는 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 알루미늄 스테아레이트 또는 아연 스테아레이트, 또는 스테아릴푸마레이트, 바람직하게는 나트륨 스테아릴푸마레이트, 및(또는) 글리세롤 베헤네이트로부터 선택되며, 상기 언급된 생성물들 중 단지 하나 또는 그것들의 혼합물을 포함할 수 있는 하나 이상의 계면활성제 및(또는) 윤활제.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 마이크로캡슐의 필름 코팅의 조성물이 60 내지 80 ％ 의 에틸 셀룰로스, 5 내지 10 ％ 의 폴리비닐피롤리돈, 5 내지 10 ％ 의 피마자유, 및 2 내지 8 ％ 의 마그네슘 스테아레이트를 포함하는 것을 특징으로 하는 정제.
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 마이크로캡슐이 하기 중량 기준의 조성 (건조 중량％) 을 가지는 것을 특징으로 하는 정제 :

- AP 기재의 입자 : 50 내지 80, 바람직하게는 55 내지 65,

- 필름 코팅 : 10 내지 30, 바람직하게는 15 내지 25,

- 오버코팅 외피 : 10 내지 30, 바람직하게는 15 내지 25.
제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 오버코팅된 마이크로캡슐이 AP 를 총 중량에 대해 ≥50 건조 중량％ 의 양으로 포함하는 것을 특징으로 하는 정제.
제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, ≥20 N 의 경도 D 를 가지는 것을 특징으로 하는 정제.
제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 사용되는 AP 가 하기 부류의 활성 물질들 중 하나 이상에 속하는 것을 특징으로 하는 정제 :

항궤양 약물, 항당뇨병제, 항응고제, 항혈전제, 강혈지(降血脂)제, 항부정맥제, 혈관확장제, 항협심증 약물, 항고혈압제, 혈관보호제, 수정촉진제, 분만 유도제 및 억제제, 피임제, 항생제, 항진균제, 항바이러스제, 항암 약물, 항염증제, 진통제, 항간질제, 항파킨슨 약물, 신경이완제, 최면제, 불안완화제, 정신자극제, 편두통 약물, 항우울제, 진해제, 항히스타민제 또는 항알레르기제.
제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, AP 가 하기 화합물들로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 정제 :

펜톡시필린(pentoxifylline), 프라조신(prazosin), 아시클로비르(aciclovir), 니페디핀(nifedipine), 딜티아젬(diltiazem), 나프록센(naproxen), 이부프로펜(ibuprofen), 플루르비프로펜(flurbiprofen), 케토프로펜(ketoprofen), 페노프로펜(fenoprofen), 인도메타신(indomethacin), 디클로페낙(diclofenac), 펜티아작(fentiazac), 오에스트라디올(oestradiol) 발레레이트, 메토프롤롤(metoprolol), 술피리드(sulpiride), 캅토프릴(captopril), 시메티딘(cimetidine), 지도부딘(zidovudine), 니카르디핀(nicardipine), 테르페나딘(terfenadine), 아테놀올(atenolol), 살부타몰(salbutamol), 카르바마제핀(carbamazepine), 라니티딘(ranitidine), 에날라프릴(enalapril), 심바스타틴(simvastatin), 플루옥세틴(fluoxetine), 알프라졸람(alprazolam), 파모티딘(famotidine), 간시클로비르(ganciclovir), 팜시클로비르(famciclovir), 스피로노락톤(spironolactone), 5-아사(5-asa), 퀴니딘(quinidine), 페린도프릴(perindopril), 모르핀(morphine), 펜타조신(pentazocine), 파라세타몰(paracetamol), 아스피린(aspirin), 메트포르민(metformin), 오메프라졸(omeprazole), 메토클로프라미드(metoclopramide) 및 그것들의 혼합물.
제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, AP 가 바람직하게 비타민, 아미노산, 미량 원소, 항산화제 및 그것들의 혼합물로부터 선택되는 하나 이상의 영양적 및(또는) 식이적 보충물로 구성되는 것을 특징으로 하는 정제.
제1항 내지 제11항, 및 제13항 내지 제15항 중 어느 한 항에서 정의된 마이크로캡슐.
약제학적 또는 식이적 형태, 바람직하게는 입안에서 유리하게 분산되는 정제의 제조를 위한, 제16항에 따른 마이크로캡슐의 용도.